Chemotherapie en nieuwe geneesmiddelen presentatie Naam: prof dr M.J. van den Bent Functie: hoofd neuro-oncologie unit Daniel den Hoed Oncologisch Centrum Rotterdam
Wat is chemotherapie? • De behandeling van kanker met medicijnen • Die schade aan delende cellen veroorzaakt – Cytostatica: cellen tot stilstand brengen
• Niet alle medicijnen tegen kanker zijn als chemotherapie te beschouwen – Hormonale behandelingen, bijv bij borst en prostaat kanker – Zogenaamde ‘targeted treatments’, gericht tegen specifieke afwijking in de tumorcel
De kern van kanker cellen • Kanker cellen zijn cellen die zich niet meer aan de regels houden: de rem is eraf • Daardoor gaan ze zich delen en uitzwermen naar plaatsen waar ze niet horen • Door die groei en vermenigvuldiging verstoren de kanker cellen normale functies • Doel van de anti-kanker behandeling: vernietiging van de kanker cellen • Probleem: kanker cellen zitten te midden van gezonde cellen …
Kanker en DNA: runaway train • Chromosomen: bevatten het DNA • DNA controleert en regelt de cel – Regelt aanmaak eiwitten – Regelt daarmee reactie op de cel zelf en de buitenwereld
• Celdeling vereist DNA deling
Kanker is een ziekte van het DNA • Kanker is een ziekte van het DNA: het DNA functioneert niet goed meer – Verandering = mutatie in het DNA
• Beschadigd DNA kan de cel kapot maken en stoppen – Resulteert in of reparatie of cel dood
• Maar ook: – Als de rem op de cel beschadigd is kan dat ongecontroleerde activiteit veroorzaken – Beschadigd DNA kan de cel ook aanzetten tot delen
De kern van chemotherapie met cytostatica • De werking berust over het algemeen op het ingrijpen op de moleculaire processen in de cel die nodig zijn voor de DNA verdubbeling en celdeling • Hierbij worden vooral snelgroeiende cellen beschadigd. • Aangezien de tumorcellen gekenmerkt worden door een versnelde celdeling, vaak in combinatie met beschadigde celreparatie mechanismen, zijn ze een stuk gevoeliger voor de cytostatica dan gezonde cellen. • Dit onderscheid maakt behandeling met deze zeer toxische stoffen mogelijk.
Kortom • Klassieke chemotherapeutica remmen delende cellen • Die actief DNA aanmaken • Bijwerkingen komen dan ook van de kant van andere actief delende cellen in het lichaam: – Beenmerg: te weinig bloedplaatjes, witte bloedcellen – Maag darm kanaal – Haargroei
• Er zijn veel verschillende soorten chemotherapie
Nieuwere medicijnen tegen kanker • Stoffen die interferen met de tumor stofwisseling – Bijv antihormoon behandeling bij tumoren die hormoon receptoren hebben
• Stoffen die specifieke tumor eiwitten in tumorcellen remmen, en die daarbuiten niet voorkomen – Prototype: Glivec: leukemie, darmtumoren
• Stoffen die de uitgroei van tumoren remmen • Stoffen die de afweer tegen tumoren stimuleren – immunotherapie
Voorbeeld van stoffen die interferen met de uitgroei van tumoren • Groter wordende tumoren hebben bloedvaten nodig • Gedachte: remming van de bloedvatvorming remt de uitgroei van tumoren • Uitvoering: stoffen die de signaal doorgave die nodig is voor de aanleg van bloedvaten onderbreekt • ‘Angiogenese’ remming
In het algemeen: hoe specifieker voor tumor cellen hoe beter • Bijwerkingen vaak het gevolg van soortgelijke processen in gezonde cellen • Indien het aangrijpingspunt van het medicijn ook in gezonde cellen voorkomt, worden deze ook geremd • Echter: indien slechts 1 eiwit wordt stil gelegd is er ook de kans dat de tumor cel een parallel proces ontwikkeld met hetzelfde effect op de groei • Dan wordt de tumor cel immuun voor die behandeling
Chemotherapeutica die gebruikt worden bij hersentumoren • Lomustine of CCNU, onderdeel van het PCV schema – Procarbazine, CCNU, vincristine – Variant: carmustine, ACNU
• Temozolomide • Irinotecan
Manieren om chemotherapie te geven • Bij nieuwe tumoren – (neo) adjuvante behandeling – Upfront chemotherapie: als eerse andere behandeling
• Bij recidief tumoren – Als ‘redding’ ofwel salvage na optreden recidief – Vaak geduid als eerste, tweede etc lijn
• Verschillende toedieningsroutes – Tablet/capsule: oraal – In een bloedvat, infuus: intraveneus – Rechtstreeks in de tumor: intratumoraal
Doelstelling chemotherapie hersentumoren • De hersentumor bestaat niet • De chemotherapie bestaat niet • Voor de meeste hersentumoren geldt: genezing is met de momenteel beschikbare behandelingen niet mogelijk • Doelstelling is dan: de tumor zo lang mogelijk stil zetten • Er zijn uitzonderingen: – Centraal zenuwstelsel lymfomen – Kiemceltumoren
De voornaamste typen hersentumoren en chemotherapie • Glioblastomen ofwel graad 4 tumoren – Gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide
• Graad 2, 3 astrocytomen: laaggradige en anaplastische astrocytomen – Temozolomide vooral in recidief situatie
• Graad 2,3 oligodendrogliomen – Vooral bij gecombineerd 1p/19q verlies: meer chemotherapie gevoeligheid – Maar ook meer radiotherapie gevoeligheid
Gecombineerde chemo-radiotherapie met temozolomide bij het glioblastoom 100
Treatment
RT n = 286
90
2-year OS (%)
10.9
27.2
80
3-year OS (%)
4.4
16.4
70
4-year OS (%)
3.0
12.1
60
Hazard ratio
50
RT+TMZ n = 287
0.63 [0.53 - 0.75] P < 0.0001
40 30 20 10 0
0
O N 278 286 254 287
1
2
3
Number of patients at risk: 144 31 11 175 76 39
Stupp et al, Lancet Oncology 2009;10;459-66
4 6 23
5 3 14
6
7 Years
0 6
Treatment RT RT+TMZ
1 5
glioblastomen • Rol van het MGMT eiwit: belangrijk voor de resistentie tegen temozolomide – Niet aanwezig bij methylering van het MGMT gen
• Beperkte aanwijzingen dat dit eiwit cruciaal is: indien aanwezig temozolomide minder werkzaam? – Echter: moeilijke assay, lastige cut off, onvoldoende biologische kennis – Niet bepalen!!
• In de recidief situatie: over het algemeen beperkte activiteit van de momenteel beschikbare middelen
Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren • Meest gebruikte middel: temozolomide – Meest gebruikte schema: dag 1-5 elke vier weken
• Andere middelen: combinatie schema PCV, lomustine – Verschil: minder malaise klachten met temozolomide – Populariteit PCV vastgesteld bij studies naar oligodendrogliale tumoren – Laatse tijd: neiging om alleen lomustine (CCNU) te geven
Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren Vastgesteld: • adjuvant PCV na radiotherapie bij oligodendrogliomen verlengt tijd tot progressie optreedt – Maar is niet beter dan PCV bij progressie na radiotherapie – Vroeg PCV lijkt niet beter dan laat PCV
• Bij graad III tumoren kan waarschijnlijk net zo goed met radiotherapie als met chemotherapie worden begonnen – En de andere behandeling bij progressie – Temozolomide lijkt net zo effectief als PCV
Planning van chemotherapeutische behandeling • Reactie van de tumor wordt vervolgd met MRI scans na contrast toediening – Actieve deel hooggradige tumor kleurt aan na contrast toediening
• Tolerantie van de patiënt wordt vastgesteld aan de hand van klachten en bloeduitslagen • Indien a) de tumor niet groeit en b) de patient de behandeling goed verdraagt wordt de behandeling voortgezet – Voor het vooraf vastgestelde aantal kuren
Response evaluatie met MRI scan na contrast toediening • Patiente, 24 jaar, recidief glioblastoom na radiotherapie in combinatie met temozolomide • Behandeling in studie verband • Tijdens behandeling wordt het tumor deel dat contrast opneemt (witte deel) duidelijk kleiner
09/0
24/1
16/0
Nieuwere middelen in de strijd tegen hersentumoren • Er is de laatste jaren veel nieuwe kennis opgedaan over de moleculaire afwijkingen van hersentumoren • Er zijn veel studies verricht met medicijnen die aan zouden moeten grijpen op die afwijkingen • Helaas zijn er weinig studies ‘positief’ gebleken • uitzondering: remmers van vaatnieuwvorming? – Op dit moment nog onvoldoende onderzocht
Vaatnieuwvorming remmers ofwel angiogenese remmers • Aparte klasse van medicijnen die de signaalketen die aanzet tot het vormen van nieuwe vaten remmen – Oa het VEGF eiwit en de VEGF receptor – Remmers: bevacizumab (eiwit) en cediranib (receptor) – Werken niet tegen tumor cellen
• Bevacizumab: wordt momenteel uitgebreid onderzocht • Cediranib bleek onvoldoende effectief in grote studie • Beide maken MRI scans moeilijk te interpreteren
Studies naar bevacizumab • Twee grote internationale studies naar overlevingswinst van bevacizumab bij nieuw gediagnosticeerde glioblastomen • Nederlandse studie naar bevacizumab bij recidief glioblastomen • Europese studie naar bevacizumab bij recidief graad II en graad III tumoren
Wat niet voldoet om een behandeling aan te bevelen • Een simpel succes verhaal van een paar patiënten op een internet site is niet genoeg – Oncontroleerbaar – Onduidelijk hoeveel patienten zijn behandeld – Vaak een mengelmoes aan ziektes
• De meeste ongecontroleerde studies voldoen ook niet voor definitieve conclusie – ‘bias’ kan interpretatie onmogelijk maken
Jan Steen - De Kwakzalver: van alle tijden?
Conclusie • Er is de laatste jaren veel vooruitgang geboekt met de introductie van chemotherapie bij hersentumoren • Wat nu dringend nodig is is de identificatie van nieuwe actieve geneesmiddelen • En dat vraagt veel –o.a. klinisch- onderzoek
De toekomst? • Eerst een biopt nemen • Moleculaire afwijkingen vast stellen • Daarop gerichte behandeling instellen • Vereist (nieuw) biopt voorafgaand aan de behandeling
