• Historie geneesmiddelen • Nieuwe geneesmiddelen • Spanningsveld in het onderzoek
Dr. Dave Schweitzer, internist-endocrinoloog Reinier de Graaf Groep, Delft
Groeimarkten
3-3-2013
Dit is de voettekst
4
Pfizer Stock History
• Farmacologie tegen obesitas historie • 1947 Amfetamine en desoxefedrine • 1950 Amfetamine ‘congeners’ • 1962 Mazindol (remmer van NA opname) • 1962 Fenfluramine (serotonine uitscheiding) • 1970 Recreation drugs • 1996 Pulmomale hypertensie (Abenhaim, ea: 1996)
• Farmacologie tegen obesitas historie • 1990 ‘Phen/fen’ • 5 Kg gewichtsreductie; 121 patienten in 4 jaar 43% complete data. (Weintraub ea, 1992)
• Fibrosering van hartkleppen (Connoly ea, 1997)
• 1995 Dexfenfluramine • 5% gewichtsreductie vergeleken met placebo: FDA-eis ( (Guy-Grand ea, 1985)
• Gunstige effecten op hypertensie dyslipidemia en hyperglycemia
• Farmacologie tegen obesitas • • • • •
Na 1997 phentermine en diethylpropion Phenylpropanolamine Ephedrine Caffeine Schildklierhormoon » Aanjagen van het sympathisch ZS. » Geen lange termijn effectiviteit » Geen lange termijn veiligheid
• Effecten van gewichtsreductie • 5-10% gewichtsreductie » Diabetes type 2 » Hart en vaatziekten » (Diabetes program and Research Group 2002)
• 10% gewichtsreductie » Zinvolle HbA1c daling » Zoals met orale antidiabetica » (Wing ea, 1989)
• 15-25% gewichtsreductie » Chirurgie » 80-90% reductie van type 2 diabetes » (Kushner and Noble, 2006)
• Effecten van gewichtsreductie • gewichtsreductie » H en V ziekten >5% duurzaam » Kanker risico >10% duurzaam
(Williamson 1995) (Williamson 1995/ Parker en Folsom 2003)
» Risicofactoren reductie ong. 4% duurzaam » Lipiden » Hypertensie » Nieuwe diabetes casus »
leefstijlstudies
• Eisen aan medicijnontwikkeling » FDA 5% reductie t.o.v. placebo; 12 maanden ‘run in’ die niet meetelt » 2 jaar effectiviteit » Secundaire eindpunten » Onderzoek in subgroepen » Veiligheid
Brein
Darm
• Beschikbaar tot 2012 » Orlistat
• Teruggetrokken » Sibutramine » Rimonabant
• Prove of Principle – Orlistat (Lipase inhibitor van darm en pancreas) » NICE (UK 2 jaar) » XENDOS (4 jaar Zweden)
Davidson 1997
Reductil
Sibutramine 2- jaar STORM studie Bray GA ea, 1996
Figure 2 The multi-national SCOUT will be the first study to report the potential benefits of weight management on cardiovascular outcomes in overweight and obese patients at high risk for cardiovascular events.
James W P T Eur Heart J Suppl 2005;7:L44-L48 © The European Society of Cardiology 2005. All rights reserved. For Permissions, please e-mail:
[email protected]
SCOUT: Hazard ratios for primary outcome events and death from any cause
• Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial » 10.744 patiënten ouder dan 55 jaar » Aanwezige risicofactoren » - CVA » - Perifeer vaatlijden » - Type 2 Diabetes mellitus » 16% meer relevante bijwerkingen
James WP, ea. New Engl J Med 2010
• Rimonabant In Obesity (RIO) » 6500 ouder dan 55 jaar » Obesitas en meer complexe obesitas » 2 maal zoveel suicide pogingen
Mean change during run-in (before visit 0) and from baseline (visit 0) (± SE) in body weight (A), waist circumference (B), HDL cholesterol (C), triglycerides (D), total cholesterol (TC)–to– HDL cholesterol (HDL-C) ratio (E), LDL cholesterol (LDL-C) (F), fasting glucose (G), fasting insulin (H), and insulin resistance (HOMA-IR) (I) in a pooled nondiabetic population during 1 year of treatment with 20 mg rimonabant or placebo (ITT population, last observation carried forward [LOCF]).
Van Gaal L et al. Dia Care 2008;31:S229-S240
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Placebo
Placebo
afgetrokken gewichtsverlies
afgetrokken gewichtsverlies
Orlistat
2.7 kg
-0.4%
Sibutramine Rimonabant
4.5 kg 4.2 kg
-0.3% -0.7%
gewichtstoename
Alternatief
» Antiepileptica
Topiramaat
» Antidepressiva
Fluoxetine
» Antipsychotica
Quetiapine
» Beta blokkers
Alt. antihypertensiva
» Corticosteroiden
----
» Insuline
Insuline determir
» Progestagenendepots
Andere anticonceptica
» Orale antidiabetica
GLP1analogen/ Metformine
GLP-1 analogen • Exenatide (Extended) • Liraglutide
Gila monster
Astrup A, ea Lancet 2010/Int J Obes 2012
Astrup A, ea Lancet 2010/Int J Obes 2012
» Afgewezen door de FDA
Goed gekeurd of in behandeling
Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist – Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM en BLOSSOM) – – – – –
BLOOM 3281 patienten 2dd10 mg Gemiddeld gewichtsverlies na 1 jaar: 3.6% t.ov placebo Handhaving gewichts verlies bij 69.9 vs 50.3% » Smith SR, ea. New Engl J Med 2010
– – – –
BLOSSOM 4008 1dd10mg en 2dd10mg Gemiddeld gewichtsverlies na 1 jaar 5.9% en 4.8% vs 2.8% placebo » Fidler MC, ea. J Clin Endocrinol Med 2011
Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist – Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM en BLOSSOM) – – – – – –
Vermoeidheid Hoofdpijn Duizeligheid Droge mond Misselijkheid Geen hartklepafwijkingen na 2 jaar
– 2009 indienen dossier FDA – 2010 afwijzing FDA – 2011BLOOM-DM » O’Neil PM Obesity 2012
Lorcasrin (5-HT2C) receptor agonist – Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus – 604 patienten met overgewicht en obesitas en diabetes – 2dd10mg, 1dd10mg, placebo, 12 maanden – Gewichtsverlies > 5 % – Gewichtsverlies >10 % » HbA1c lager » Lipiden beter » Bloeddruk lager » Bodycomposition….. » Quality of life…….
37.5% vs. placebo 16.3% 16.3% vs. placebo 4.4.%
2011 Afwijzing FDA toename over borstkanker in ratten 2013 Approval FDA Prescription Drug User Free Act Belviq
Phentermine IR en Topiramaat CR
Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308
Mean (95% CI) percentage weight loss from baseline to week 108. 2487
CONQUER
Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308
©2012 by American Society for Nutrition
676
SEQUEL
530 (31.3%)
Garvey W T et al. Am J Clin Nutr 2011;95:297-308
©2012 by American Society for Nutrition
Phentermine IR en Topiramaat CR Bijwerkingen dosis afhankelijk
– Lage dosering, gecontroleerde-afgifte, phentermine plus topiramate combinatie op gewicht en geassocieerde co-morbiditeiten bij patiënten met overgewicht en obesitas: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase 3 studie (CONQUER). – – – – – –
Droge mond Tintelingen Obstipatie Slecht slapen Duizeligheid Depressieve klachten
– 2013 Approval Gadde ea, Lancet 2011
FDA aproval
• Indicaties om medicijnen voor te schrijven • BMI ≥30 kg/m2, of • BMI ≥25 kg/m2 en tenminste 1 aan obesitas gerelateerde comorbiditeit • Indien leefstijlinterventie gedurende 3 tot 6 maanden niet werkt » < 1 kg » Bereidwilligheid om leefstijlinterventie voort te zetten • • • •
Bereidheid om medicijnen te slikken Doel 5% gewichtsreductie gedurende de eerste 3 maanden Revaluatie Maximaal behandelen gedurende 2 jaar
• Historie geneesmiddelen • Nieuwe geneesmiddelen • Spanningsveld in het onderzoek • Voor de praktijk » » » » »
Deskundig dieetadvies Bewegen Meedenken over co-medicatie Volg de nieuwe ontwikkelingen Medicamenteuze ondersteuning wordt een optie in de nabije toekomst
