geneesmiddelen bulletin
49
mei 2012 jaargang 46, nummer 5
Redactieadres: Geneesmiddelenbulletin, Mercatorlaan 1200, 3528 B L Utrecht
P.r.i.k.b.o.r.d Let op! Overlijden door fingolimod
Allerlei 55
Nieuwe onderzoeken Heeft behandeling van hypertensie bij mensen van tachtig jaar en ouder ook invloed op de totale sterfte? Een nieuwe meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken 56 Het verlaten van gangbaar medisch handelen 57
Openheid bij de European Medicines Agency
58
Promotionele activiteiten Nieuwe orale anticoagulantia: niet vergoed, wel voorgeschreven
58
Boekenplank Zakboek Verminderde nierfunctie
60
drs H.A.W. van Onzenoort, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie
Therapietrouw Patiënten kunnen bewust of onbewust afwijken van het met de zorgverlener afgesproken behandeltraject. De oorzaken van deze therapieontrouw kunnen zowel bij de patiënt als bij de zorgverleners liggen. Verschillende maatregelen, waaronder begeleiding door artsen en apothekers, kunnen bijdragen aan een verbeterde therapietrouw met als doel gezondheidswinst (Gebu 2012; 46: 49-55).
Inleiding Therapietrouw is een begrip dat op meerdere manieren kan worden uitgelegd. Thans ligt de nadruk bij therapietrouw op de mate waarin het gedrag van de patiënt overeenkomt met de afspraak tussen de patiënt en de behandelaar, ofwel ’adherence’ (zie kader, pag. 50). Verondersteld wordt dat een verminderde therapietrouw kan leiden tot een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit en hogere zorgkosten.1 Therapietrouwbevorderende maatregelen beogen dit verhoogde risico te verlagen en de zorgkosten terug te dringen. Aangenomen wordt dat het niet alleen noodzakelijk is dat patiënten het afgesproken behandeltraject volgen, maar dit ook volhouden. Gezien de toenemende incidentie en prevalentie van chronische aandoeningen,2 is het belangrijk dat patiënten niet alleen voldoende toegang hebben tot behandelingen, maar daarbij ook worden begeleid. In dit laatste ligt de uitdaging voor zowel artsen als apothekers. In dit artikel zullen praktische handvatten worden gegeven hoe in de praktijk therapieontrouw kan worden onderkend en aangepakt en zal tevens aandacht zijn voor klinisch onderzoek naar de effecten van therapietrouw-bevorderende maatregelen. Allereerst worden de verschillende definities van therapietrouw uiteengezet.
Daarna worden de factoren besproken die van invloed zijn op niet-intentionele en intentionele therapieontrouw, de voorspellers van therapieontrouw en interventies om therapietrouw te bevorderen. Vervolgens komen aan de orde de verschillende methoden om therapietrouw te meten, de werkzaamheid van interventies en therapietrouw in geneesmiddelenonderzoek, en de recente ontwikkelingen. Afsluitend volgt een plaatsbepaling.
Definities van therapietrouw Definities therapietrouw.
Adherence: de mate waarin het gedrag van de patiënt overeenkomt met de aanbevelingen van de voorschrijver die met de patiënt zijn afgesproken. Compliance: de mate waarin de patiënt de aanbevelingen van de voorschrijver opvolgt. In deze situatie vertelt de zorgverlener de patiënt wat hij zou moeten doen. Concordance: het bereiken van overeenstemming tussen de patiënt en de zorgverlener over de behandeling. Persistence: de mate van continuïteit van het gebruik van een geneesmiddel.
Het begrip therapietrouw kan op verschillende manieren worden uitgelegd. Waar vroeger de nadruk lag op het correct uitvoeren van het voorgeschreven doseerschema (compliance),3 is de nadruk verschoven naar de overeenstemming (concordance) die tussen de patiënt en
gebu 2012; 46: 50 de behandelaar is bereikt over het te volgen behandeltraject. Deze overeenstemming is een voorwaarde voor therapietrouw.4 Acceptatie en bereidheid van de patiënt spelen hierin een belangrijke rol.5 In de internationale literatuur worden verschillende termen gebruikt voor therapietrouw (zie kader pag. 49). De term ’adherence’ is thans het meest geaccepteerd. Adherence geeft de mate aan waarin de afspraken tussen de patiënt en zorgverlener worden nageleefd. Figuur 1. Onderscheid tussen therapietrouw en de continuïteit van een doseringsregime.6 1 2 3 4 5
1. Voorgeschreven doseerschema. 2. Perfecte uitvoering en volledige continuïteit doseerschema. 3. Onjuiste uitvoering doseerschema: patiënt mist doseringen. 4. Voortijdig staken. 5. Onjuiste uitvoering doseerschema en voortijdig staken.
Voor de interpretatie van gegevens over de therapietrouw is het bovendien belangrijk om onderscheid te maken tussen het correct uitvoeren van de afspraak (doseerschema) tussen de patiënt en de behandelaar en de continuïteit (persistence), ofwel de tijdsperiode tussen het beginnen en staken van de behandeling (zie fig. 1 hierboven). Beide aspecten bepalen de effectiviteit van een geneesmiddel. Echter het effect van het niet correct uitvoeren van een doseerschema gedurende de voorgeschreven periode zal anders zijn dan het voortijdig beëindigen maar wel juist uitvoeren van het doseerschema. In de literatuur wordt dit onderscheid in zeer beperkte mate gemaakt.
Niet-intentionele en intentionele therapieontrouw Diverse factoren kunnen van invloed zijn op de therapietrouw (zie tab. 1, pag. 51). Onderscheiden worden nietintentionele en intentionele therapieontrouw.4 Men dient zich te realiseren dat de oorzaken zowel bij de patiënt als bij de zorgverleners kunnen liggen. Niet-intentionele therapieontrouw. Bij niet-intentionele therapieontrouw zijn er barrières voor patiënten waardoor ze hun geneesmiddelen niet conform de gemaakte afspraak gebruiken.7 Een oorzaak kan vergeetachtigheid zijn.7 Dit hangt onder meer samen met de complexiteit van het doseerschema.4 Zorgverleners kunnen therapieontrouw in de hand werken door complexe doseerschema’s voor te schrijven. Ingewikkelde doseerschema’s kunnen ook voorkomen bij polyfarmacie, waaronder in de praktijk veelal het gebruik van vijf of meer geneesmiddelen wordt verstaan (Gebu 2011; 45: 85-90). Daarnaast kan het omzeilen van
interacties gecompliceerde innameschema’s opleveren. Hierbij kan worden gedacht aan het gescheiden moeten innemen van tetracyclinen en calciumzouten of bisfosfonaten die minstens een half uur voor calcium-, ijzer- of magnesiumzouten en het ontbijt moeten worden ingenomen. Andere geneesmiddelen moeten juist bij de maaltijd worden ingenomen.8 Zorgverleners dienen zich te allen tijde af te vragen of een behandeling haalbaar is, of een behandeling past bij de dagelijkse routine van een patiënt en bij diens verwachtingen en voorkeuren.4 Langwerkende preparaten kunnen daarentegen het aantal innamemomenten terugdringen en in theorie therapietrouw bevorderen, maar het is onbekend of dit de werkzaamheid van de behandeling op harde eindpunten verbetert. Een beperkt vermogen om de behandeling te begrijpen kan eveneens een oorzaak zijn voor therapieontrouw.4 7 Met andere woorden, weet de patiënt waarom en hoe hij het geneesmiddel moet gebruiken? Voorlichting door zorgverleners over de aandoening en de effecten en de bijwerkingen van de behandeling kan daarbij van belang zijn. Onherkenbaarheid van het geneesmiddel, zowel wat betreft de verpakking als het uiterlijk van de tablet of capsule, kan eveneens leiden tot therapieontrouw. Het preferentiebeleid kan een oorzaak hiervan zijn. Dit beleid houdt in dat zorgverzekeraars alleen het door hun aangewezen merk van voorkeur van een bepaald geneesmiddel (preferente middel), doorgaans een generieke variant, vergoeden (Gebu 2010; 44: 133-141). Aangezien dit beleid onderhevig is aan veranderingen en het voorkeursmiddel door de individuele zorgverzekeraar nogal eens wordt gewijzigd, betekent dit in de praktijk dat patiënten te maken hebben met merkwisselingen. Andere redenen voor therapieontrouw kunnen zijn analfabetisme, slechtziendheid of de kosten van een behandeling.4 Therapietrouw in de spreekkamer.
In de praktijk kan de mate van therapietrouw worden ingeschat door op een neutrale wijze vragen aan de patiënt te stellen. Verschillende vragenlijsten kunnen daarbij behulpzaam zijn, echter zorgverleners dienen zich te realiseren dat patiënten waarschijnlijk sociaal wenselijke antwoorden zullen geven. Zorgverleners zouden kunnen vragen of een patiënt zijn geneesmiddelen volgens het voorschrift inneemt en of hij ze wel eens vergeet? Aanvullend zou kunnen worden gevraagd of de patiënt andere doseringen inneemt of de frequentie van inname heeft gewijzigd. Doorvragen over de motieven van de patiënt kan daarbij belangrijk zijn.9 10 Meer informatie hierover kan bijvoorbeeld worden verkregen met de ’Beliefs about Medicines Questionaire’ (BMQ), een lijst met stellingen die inzichten geeft in de attitude van patiënten ten aanzien van geneesmiddelen.11 De lijst bestaat uit twee delen. De stellingen in het eerste deel van de lijst gaan in op het geloof in het belang van geneesmiddelen, bijvoorbeeld: mijn leven zou erg moeilijk zijn zonder mijn geneesmiddelen. De vragen in het tweede deel hebben betrekking op de bezorgdheid over geneesmiddelengebruik (bv. bijwerkingen, afhankelijkheid of verslaving: soms ben ik bang dat ik afhankelijk word).11
Intentionele therapieontrouw. Bij intentionele therapieontrouw nemen patiënten doelbewust de geneesmiddelen niet in conform het voorschrift, bijvoorbeeld als zij alleen geneesmiddelen innemen bij klachten. Deze acties worden gevoed door subjectieve normen en de attitude die patiënten hebben ten aanzien van de aandoening en de behandeling.4 7 De afweging tussen de noodzaak om het geneesmiddel te gebruiken, met name bij chronisch
gebu 2012; 46: 51 gebruik, en de zorgen om mogelijke bijwerkingen (bv. door de bijsluiter) en nadelige effecten van de behandeling, zoals afhankelijkheid, verslaving, maskering van andere aandoeningen of afname van effectiviteit op de lange termijn spelen daarbij een rol.4 Voorts kan geneesmiddelengebruik door de patiënt worden beschouwd als stigmatiserend of kan het de patiënt herinneren aan het ziek zijn. Contact tussen de patiënt en de zorgverleners kan inzicht verschaffen in de subjectieve normen en voorlichting kan de therapietrouw bevorderen. De behandeling van asymptomatische aandoeningen of primaire preventieve behandelingen kunnen als minder noodzakelijk worden beschouwd, zodat patiënten minder trouw hun geneesmiddelen gebruiken. Dat bleek uit een literatuuroverzicht van 139 onderzoeken (32% hypertensie, 27% diabetes mellitus en 13% dyslipidemie).12 Gedurende een jaar gebruikten patiënten gemiddeld op ruim 260 dagen (72%) het geneesmiddel.12 De continuïteit van het gebruik gedurende één jaar varieerde van 35 tot 92% (gem. 63%).12 Dat therapietrouw moeilijk te handhaven is bij asymptomatisch verlopende aandoeningen werd eveneens geconcludeerd in een onderzoek, gebaseerd op de gegevens van 21 fase IV-onderzoeken en de medicatiehistorie van 4.783 patiënten die éénmaal daags een antihypertensivum (44% angiotensine II-antagonist, 20% calciumantagonist, 14% ACE-remmer, 4% β-blokker en 3% diuretium) gebruikten.13 De resultaten van het onderzoek toonden dat slechts 5% van de patiënten met hypertensie daadwerkelijk dagelijks de geneesmiddelen innam. Daarnaast vergat 8 tot 10% van de patiënten een dosering in te nemen op een willekeurige dag. Binnen een jaar staakte ongeveer 50% van de patiënten de behandeling.13 Tabel 1. Voorbeelden van niet-intentionele en intentionele factoren voor therapieontrouw. 4 7 Niet-intentionele factoren
intentionele factoren
vergeetachtigheid (bv. door complexe doseerschema’s, polyfarmacie)
patiënt ervaart behandeling als niet-noodzakelijk (bv. asymptomatische aandoening)
beperkt vermogen om de behandeling te begrijpen
negatieve attitude ten aanzien van specifiek voorgeschreven geneesmiddel
onherkenbaarheid geneesmiddel
zorgen om geneesmiddel (bijwerkingen, afhankelijkheid, verslaving)
kosten behandeling (bijbetaling)
gebrek aan vertrouwen in behandeling
analfabetisme
kennisgebrek
slechtziendheid
aandoening wordt als stigmatiserend gezien
Voorspellers van therapieontrouw. Voorspellers van therapieontrouw kunnen behulpzaam zijn bij de opsporing ervan. De eerder beschreven factoren (zie tab. 1 hierboven) kunnen als voorspeller van therapieontrouw dienen. Daarnaast kunnen psychische problemen, zoals depressie, cognitieve beperkingen, gemiste afspraken en een slechte relatie tussen de zorgverlener en de patiënt van voorspellende waarde zijn.7 Thans lijken het geslacht, het ras en de sociaaleconomische status van de patiënt geen invloed te hebben op therapietrouw.4
Interventies om therapietrouw te bevorderen De therapietrouw kan op verschillende manieren worden verbeterd. Veel interventies zijn voornamelijk gericht op niet-intentionele therapieontrouw. Deze functionele interventies zijn bijvoorbeeld gericht op het vereenvoudigen van doseerschema’s. Interventies om intentionele therapieontrouw te verminderen, spelen in op het gedrag van patiënten (gedragsinterventies), bijvoorbeeld door de communicatie tussen de zorgverlener en de patiënt te verbeteren of door de patiënt voor te lichten.7
Een eenvoudige manier om therapietrouw te bevorderen is vereenvoudiging van het doseerschema. Functionele interventies. Een eenvoudige manier om therapietrouw te bevorderen is vereenvoudiging van het doseerschema.7 In een literatuuroverzicht werden 76 onderzoeken ingesloten waarin de therapietrouw werd gemeten met elektronische systemen.14 De therapietrouw, gemeten als het percentage ingenomen tabletten of capsules per dag, verslechterde significant met een toenemend aantal innamemomenten: 72% van de patiënten was therapietrouw bij één innamemoment per dag, 69% bij twee innamemomenten, 65% bij drie innamemomenten en 51% bij vier innamemomenten.14 Als men in het uiterste geval niet uitkomt met afzonderlijke preparaten, zou kunnen worden gekozen voor combinatiepreparaten om het aantal innamemomenten terug te dringen en de therapietrouw te verbeteren (Gebu 2007; 41: 125-131). Therapietrouw is geen klinische maat en van dit veronderstelde voordeel is vooralsnog niet in gerandomiseerd onderzoek onderzocht of het de werkzaamheid verbetert. Voorts kan de therapietrouw worden bevorderd door geneesmiddelen te verpakken in speciale geneesmiddelenpotten, weekdozen, verpakkingen voor eenmalig gebruik met daarbij eventueel onderscheid in dag, dagdeel en tijdstip. Dit was de conclusie van een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek van 12 gerandomiseerde onderzoeken (n=2.196).15 Uit vier onderzoeken met zes interventies (n=772), waarin de therapietrouw werd gemeten door het aantal tabletten te tellen, bleek dat het percentage ingenomen tabletten significant hoger was in de interventiegroep dan in de controlegroep (verschil 11%). De therapietrouw verbeterde niet volgens de uitkomsten van metingen met patiëntenrapportages (2 ond., 339 pat.).15 In een gerandomiseerd onderzoek (n=200) dat niet was opgenomen in het bovenstaande literatuuroverzicht werd gevonden dat het afleveren van geneesmiddelen in een speciale stripverpakking (blister) door de openbare apotheek de therapietrouw, gemeten als het percentage ingenomen tabletten, verhoogde van 61,2% naar 96,9%. Daarnaast was de mate van continuïteit bij de patiënten die de blister kregen zes maanden na randomisatie nog 95,5%, vergeleken met
gebu 2012; 46: 52 69,1% in de populatie zonder blister.16 Gedragsinterventies. Bij gedragsinterventies is het belangrijk om te weten wat de perceptie is van patiënten ten aanzien van (het effect van) geneesmiddelen en de aandoening. Aangenomen wordt dat een individuele benadering met op de patiënt toegespitste interventies intentionele therapieontrouw kan verminderen. Dit houdt in dat de betrokkenheid van patiënten bij hun behandeling van belang is. In een recent uitgevoerd onderzoek bleek dat op de individuele patiënt gerichte internetinterventies (o.a. met sms-berichten, voorlichting via het internet) effectief zijn in het verhogen van de therapietrouw.17
Methoden om therapietrouw te meten Algemeen. Ruim 30 jaar geleden werden de eisen beschreven waaraan een methode om therapietrouw te meten, moet voldoen. Allereerst dient de methode onopvallend te zijn, zodat het innamegedrag van patiënten niet wordt beïnvloed door de meetmethode. Daarnaast dient de methode een objectief resultaat te geven en praktisch in gebruik te zijn.18 Op dit moment zijn verschillende methoden beschikbaar om therapietrouw inzichtelijk te maken (zie tab. 2 en 3 hiernaast).7 Geen enkele methode voldoet echter aan alle eisen, namelijk onopvallend, objectief en praktisch. Directe en indirecte methoden. Er worden directe en indirecte meetmethoden onderscheiden. Directe methoden (zie tab. 2), zoals het meten van geneesmiddelenconcentraties of biologische merkstoffen in het bloed, geven objectieve uitkomsten, maar zijn vaak kostbaar, onderhevig aan interindividuele variatie en kunnen worden beïnvloed door de zogenoemde ’witte jassen’-therapietrouw, waarmee wordt bedoeld dat de therapietrouw verbetert vlak voor het geplande artspatiëntcontact.7 Elektronische meetsystemen.
Met elektronische meetsystemen kan het innamegedrag van patiënten inzichtelijk worden gemaakt. Een systeem met een geneesmiddelenverpakking met dop die de datum en het tijdstip van openen en sluiten registreert, wordt nogal eens beschouwd als de gouden standaard.19-22 Het wordt echter in beperkte mate ingezet bij klinisch onderzoek en in de reguliere patiëntenzorg vanwege de relatief hoge kosten. Een ander nadeel van het systeem is de mogelijkheid op fout-positieve en fout-negatieve resultaten. Deze metingen zouden kunnen worden gecombineerd met het tellen van tabletten.23 24 Om de inname van het geneesmiddel te kunnen verifiëren, zijn in de afgelopen jaren verschillende systemen ontwikkeld en onderzocht.25-27 Deze gebruiken bijvoorbeeld de (originele) medicatiestrip als gegevensdrager. Het moment van doordrukken van de tablet uit de strip wordt in deze systemen geregistreerd. Een voordeel van dit systeem is dat direct zou kunnen worden ingegrepen als therapieontrouw wordt geconstateerd. Dit is echter arbeidsintensief.
Met behulp van vragenlijsten, een patiëntendagboek of door het aantal tabletten te tellen kan op een indirecte manier (zie tab. 3) de therapietrouw worden gemeten. Ofschoon deze methoden betrekkelijk eenvoudig zijn uit te voeren, kunnen de uitkomsten worden gemanipuleerd door de patiënt en een overschatting van de therapietrouw geven.19-21 28 29 Om op een relatief eenvoudige manier inzicht te krijgen in het medicatiegebruik van alle geneesmiddelen die een patiënt gebruikt, kunnen de aflevergegevens van de
openbare apotheek worden gebruikt.30 31 Een dergelijke methode kan voor de praktijk nuttig zijn en heeft als bijkomend voordeel dat over een lange periode en bij grote patiëntengroepen therapietrouw kan worden gemeten, met name ook de continuïteit. Een maat hiervoor is de zogenoemde ’Medication Possession Ratio’ (MPR), ofwel het aantal dagen waarvoor medicatie is afgehaald bij de apotheek gedeeld door het aantal dagen waarop de medicatie zou moeten worden gebruikt. Doorgaans wordt een MPR van 80% of hoger als therapietrouw beschouwd, een percentage dat op basis van consensus is gekozen. Tabel 2. Overzicht van directe methoden om therapietrouw te meten.7 Methode om therapietrouw te meten
voordelen
nadelen
bloedconcentratiebepaling van geneesmiddel
objectieve maat
interindividuele variatie, overschatting effect door witte jassen-therapietrouw, kostbare en invasieve methode
meten van biologische markers
objectieve maat, kan in klinische onderzoeken ook placebo meten
kostbare en invasieve methode
Tabel 3. Overzicht van indirecte methoden om therapietrouw te meten.7 Methode om therapietrouw te meten
voordelen
nadelen
vragenlijsten/patiëntenrapportages
eenvoudige en goedkope methode
resultaten zijn eenvoudig te manipuleren
patiëntendagboek
aanvullende inzichten bij therapieontrouw
resultaten zijn eenvoudig te manipuleren
tabletten tellen
objectieve methode, kwantificeerbaar en eenvoudig uit te voeren
resultaten zijn eenvoudig te manipuleren
aflevergegevens van openbare apotheek
objectieve en eenvoudig uit te voeren methode
aflevering betekent niet dat doseerschema wordt gevolgd, vereist een gesloten apotheeksysteem.
bepaling van klinische respons
eenvoudig uit te voeren methode
factoren anders dan therapietrouw kunnen klinische respons beïnvloeden
meten van fysiologische parameters (bv. bloeddruk)
eenvoudig uit te voeren methode
factoren anders dan therapietrouw kunnen parameter beïnvloeden
elektronische systemen
precies, eenvoudig kwantificeerbaar en kan innamepatronen onderscheiden, direct interveniëren is mogelijk
relatief kostbare methode, vereist infrastructuur
meet-
De klinische respons en fysiologische parameters (bv. bloeddruk) kunnen ook aanwijzingen geven voor eventuele therapieontrouw. Alvorens een dosering te verhogen of een andere behandeling te beginnen in geval van onvoldoende werkzaamheid of onwerkzaamheid, zouden zorgverleners zich moeten realiseren dat therapieontrouw de oorzaak zou kunnen zijn. Onwerkzaamheid wil daarentegen niet altijd zeggen dat de patiënt therapieontrouw
gebu 2012; 46: 53 is. Ongeacht of er een effect wordt waargenomen, zouden zorgverleners op neutrale wijze moeten vragen naar de wijze van geneesmiddelengebruik. Voor alle indirecte meetmethoden geldt dat de inname van het geneesmiddel niet kan worden geverifieerd.
Werkzaamheid van interventies Algemeen. In 2006 verscheen een meta-analyse waarin de associatie tussen therapietrouw en mortaliteit werd onderzocht.32 Acht gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (n=37.701, vervolgduur 10 mnd. tot 5 jr.), waarin de relatie tussen therapietrouw en mortaliteit in secundaire analysen werd beschreven, en 13 cohortonderzoeken (n=9.146, vervolgduur 6 mnd. tot 11 jr.) werden ingesloten. Therapietrouw werd in de ingesloten onderzoeken op verschillende manieren geduid, maar voornamelijk als een MPR van meer dan 75% of 80%. Het betrof acht onderzoeken bij patiënten met een recent doorgemaakt myocardinfarct, zeven bij patiënten met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) en verder met name onderzoeken bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. 1.462 van de 31.439 (4,7%) therapietrouwe patiënten overleden, vergeleken met 1.317 van de 15.408 (8,5%) patiënten met een verminderde therapietrouw (odds ratio OR 0,56 [95%BI=0,500,63]), een significant verschil. In de placebogroepen van de gerandomiseerde onderzoeken werd therapietrouw eveneens geassocieerd met een significant lagere mortaliteit (OR 0,56 [0,43-0,74). De auteurs concludeerden dat therapietrouw mogelijk is geassocieerd met gezond gedrag, het zogenoemde ’healthy adherer effect’.32 In een begeleidend commentaar wordt gesteld dat het aannemelijk is dat patiënten met een gezonde leefstijl ook therapietrouw(er) zijn.33 Voorts is het niet onwaarschijnlijk dat therapietrouw bij bepaalde geneesmiddelen geen gezondheidswinst oplevert en zelfs schadelijk kan zijn,4 bijvoorbeeld bij het in 2011 van de markt gehaalde thiazolidinedionderivaat rosiglitazon, waarvan is aangetoond dat het hartaandoeningen veroorzaakt (Gebu 2010; 44: 132) of sibutramine, een middel ter behandeling van overgewicht waarvan in 2010 de handelsvergunning werd geschorst vanwege een verhoogd cardiovasculair risico (Gebu 2010; 44: 34-35). Trouw gebruik van bijvoorbeeld NSAID’s kan bij risicogroepen (bv. ouderen) maagbloedingen geven (Gebu 2005; 39: 58-59). Antihypertensiva. In een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek werd de werkzaamheid van interventies ter verbetering van de therapietrouw van gebruikers van antihypertensiva geëvalueerd.34 Er werden 38 gerandomiseerde onderzoeken (tot. 58 interventies) met 15.519 patiënten ingesloten met een vervolgduur variërend van twee tot zes maanden. De gegevens over therapietrouw konden niet statistisch worden samengevat (gepooled) omdat de therapietrouw op verschillende manieren werd gemeten (bv. patiëntenrapportages, tellen van tabletten). Behalve de therapietrouw werd in enkele onderzoeken ook het effect op het surrogaateindpunt bloeddruk onderzocht, maar in geen enkel onderzoek op cardiovas-
culaire morbiditeit en mortaliteit.34 Vereenvoudiging van het doseerschema verbeterde in zeven van de negen onderzoeken de therapietrouw en slechts in één onderzoek werd daarbij een significante verlaging van de systolische bloeddruk waargenomen. Patiëntenvoorlichting verbeterde slechts in één van de zes onderzoeken de therapietrouw. In 24 onderzoeken (vervolgduur 2-60 mnd.) werd het effect van gedragsinterventies (motivatie, steun en geheugenondersteuning) gemeten en in tien onderzoeken verbeterden deze interventies de therapietrouw.34 Lipidenverlagende geneesmiddelen. In een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek werden 11 gerandomiseerde onderzoeken (n=29-4.548) ingesloten naar de werkzaamheid van therapietrouwbevorderende interventies bij patiënten die lipidenverlagende geneesmiddelen (8 ond. met statinen, vervolgduur 2-24 mnd.) gebruikten.35 De onderzoeken varieerden sterk wat betreft de patiëntenpopulatie, interventies en de manier waarop therapietrouw werd gemeten (patiëntenrapportages, apotheekgegevens en tellen van tabletten), waardoor het statistisch samenvatten van de onderzoeken niet mogelijk was. Met name gedragsinterventies (motivatie en geheugenondersteuning) bleken effectief. Deze gaven in vier van de zes onderzoeken een significante verbetering van de therapietrouw.35 De serumcholesterolconcentratie, een surrogaateindpunt, was een secundair eindpunt in zes van de 11 onderzoeken en een daling van de serumcholesterolconcentratie werd in drie onderzoeken waargenomen.29 Gegevens over de mortaliteit en morbiditeit waren niet gemeten.
Diabetes mellitus type 2. 21 gerandomiseerde en observationele onderzoeken (vervolgduur >3 mnd.) naar de effectiviteit van therapietrouwbevorderende interventies bij patiënten met diabetes mellitus type 2 werden ingesloten in een systematisch literatuuroverzicht in de Cochranebibliotheek.36 Uiteenlopende interventies, waaronder een vereenvoudiging van het doseerschema en verschillende gedragsmatige interventies, verbeterden de therapietrouw en verlaagden het geglycolyseerde hemoglobine (HbA1c)gehalte, een surrogaateindpunt, in geringe mate. Gegevens over de mortaliteit en morbiditeit waren niet gemeten.36 HIV. Twee literatuuroverzichten zijn verschenen in de Cochrane-bibliotheek naar de effectiviteit van therapietrouw-
gebu 2012; 46: 54 bevorderende interventies bij patiënten met een infectie met HIV.37 38 In het eerste literatuuroverzicht werden 19 gerandomiseerde onderzoeken (n=22-367 pat. per onderzoek, tot. 2.159 pat., vervolgduur 1,5-15 mnd.) ingesloten.37 De onderzoeken konden niet statistisch worden samengevat. Uiteenlopende gedragsinterventies, waaronder cognitieve gedragstherapie en het motiveren van patiënten, werden toegepast. Individuele en langdurige interventies bleken het effectiefst.37 In het tweede literatuuroverzicht werden vier onderzoeken bij met HIV geïnfecteerde kinderen ingesloten.38 Alleen de twee gerandomiseerde onderzoeken worden hier besproken.39 40 In één gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek (n=37) verbeterden voorlichting en geïndividualiseerde zorg (o.a. geneesmiddelendoosjes, dagboeken) de therapietrouw gemeten aan de hand van de aflevergegevens, maar niet als deze met patiëntenrapportages werd gemeten.39 In een tweede onderzoek (n=99) bleek dat met behulp van dagboeken de therapietrouw niet verbeterde.40 In beide onderzoeken werd geen significante verbetering gevonden van klinische (surrogaat)parameters, zoals de plasmavirusconcentratie en het aantal CD4+-cellen, dat een indicatie geeft van het stadium van de infectie (Gebu 2010; 44: 13-21). 39 40
de meeste interventies en het onvoorspelbare effect op de therapietrouw en op klinische uitkomsten blijkt het lastig interventies te vinden die over een lange periode effectief zijn. De auteurs van een systematisch literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek concludeerden dat interventies ter verbetering van de therapietrouw bij chronische aandoeningen met name complex zijn en uiteenlopende resultaten geven.35 Nieuwe interventies die mogelijk langdurig effectief zijn, maar vooralsnog beperkt zijn onderzocht, richten zich op sms-signalering. Hierbij krijgen patiënten een sms-bericht op het moment dat ze geneesmiddelen moeten innemen.43 44 Methodologische beperkingen. Het vergelijken en interpreteren van resultaten uit therapietrouwonderzoek wordt bemoeilijkt door de keuzen die zijn gemaakt in de desbetreffende onderzoeken. Niet alleen de verschillende methoden om therapietrouw te meten, maar ook het type onderzoek met de daarbij behorende specifieke in- en uitsluitcriteria bemoeilijken de generaliseerbaarheid. Andere beperkingen in de onderzoeken naar de effectiviteit van therapietrouwbevorderende interventies zijn de kleine patiëntenaantallen en de doorgaans korte onderzoeksduur, waardoor onduidelijk is of de eventuele verbetering van de therapietrouw ook aanhoudt.
Thans is het onduidelijk of therapietrouwbevorderende maatregelen op de lange termijn de mortaliteit en morbiditeit verlagen.
Therapietrouw in geneesmiddelenonderzoek en recente ontwikkelingen
Epilepsie. Zes gerandomiseerde onderzoeken werden in een literatuuroverzicht in de Cochrane-bibliotheek ingesloten.41 In deze onderzoeken werden interventies ter bevordering van de therapietrouw van patiënten met epilepsie onderzocht. Vijf onderzoeken (tot. 222 pat.) waren gericht op volwassen patiënten en één onderzoek (n=51) op de ouders van kinderen met epilepsie. De vervolgduur varieerde van één tot zes maanden. Vanwege heterogeniteit van de interventies en meetmethoden (bv. percentage ingenomen tabletten, plasmaconcentratie geneesmiddel) konden de onderzoeken niet statistisch worden samengevat. Voorlichting en begeleiding van patiënten gaven wisselende resultaten, gedragsinterventies (bv. intensieve geheugenondersteuning) hadden positievere effecten op de therapietrouw.41 Antidepressiva. In een systematisch literatuuroverzicht werden 26 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten (n=45-1.801, vervolgduur >6 mnd.) naar de effectiviteit van therapietrouwbevorderende interventies bij gebruikers van antidepressiva.42 Toegepaste interventiemethoden waren voorlichting, gedragsinterventies en gecombineerde interventies. 16 van de 28 (57%) interventies verbeterden de therapietrouw significant. 12 interventies (43%) verbeterden zowel de therapietrouw als depressiegerelateerde uitkomsten significant. De auteurs concludeerden dat met name gecombineerde maatregelen effectief waren.42 Chronische aandoeningen. Naast de complexiteit van
Verondersteld wordt dat de therapietrouw in klinisch onderzoek relatief hoog is,45 het zogenoemde ’Hawthorne’effect. Dit kan worden verklaard doordat het specifieke onderzoeksprotocol patiënten stimuleert geneesmiddelen trouwer in te nemen omdat zij extra aandacht krijgen. Door frequenter contact tussen de arts en de patiënt kan er sprake zijn van witte jassen-therapietrouw.46 47 Dit kan mogelijk leiden tot een overschatting van het effect van de behandeling in de algemene populatie. Het uitsluiten van therapieontrouwe patiënten kan hier ook aan bijdragen. Recente ontwikkelingen. Zowel op Europees (Ascertaining Barriers for Compliance (ABC)-project, via http:// abcproject.eu)48 als nationaal niveau, met de introductie van de therapietrouwmonitor (www.therapietrouwmonitor. nl) door het Nederlands Instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg (NIVEL) zijn recentelijk initiatieven begonnen op therapietrouw te bevorderen.49
Plaatsbepaling Met therapietrouw wordt thans bedoeld de mate waarin de patiënt zich houdt aan de afspraak die hij met de zorgverlener heeft gemaakt over het te volgen behandeltraject, ook wel ’adherence’ genoemd. Therapietrouwbevorderende maatregelen zouden gezondheidswinst moeten opleveren en verondersteld wordt dat therapietrouw mortaliteit en morbiditeit verlaagt. In de praktijk kan het voor patiënten lastig zijn om therapietrouw te zijn. De patiënt kan zowel onbewuste (niet-intentionele) als bewuste (intentionele)
gebu 2012; 46: 55
motieven hebben of gedrag vertonen die leiden tot therapieontrouw. Zorgverleners dienen zich bewust te zijn dat ook zij hier (onbewust) aan kunnen bijdragen. Bij niet-intentionele therapieontrouw beletten barrières, zoals vergeetachtigheid of een gebrek aan kennis over de aandoening, de patiënt geneesmiddelen volgens voorschrift en afspraak te gebruiken. Het gebruik van meerdere geneesmiddelen en complexe doseerschema’s kan dit versterken. Zorgverleners zouden zich daarom altijd moeten afvragen of een behandeling haalbaar is. Intentionele therapieontrouw wordt gevoed door subjectieve normen en de attitude van patiënten ten aanzien van de aandoening en de behandeling. Zo kan de patiënt de behandeling als niet noodzakelijk zien, bijvoorbeeld omdat deze asymptomatisch verloopt of wanneer het een primaire preventieve behandeling betreft, of kan de patiënt bezorgd zijn om (langetermijn)bijwerkingen, afhankelijkheid of andere nadelige effecten van de behandeling. Andere voorspellers voor therapieontrouw zijn onder meer psychische aandoeningen en analfabetisme. Voor de praktijk is het van belang dat zorgverleners op neutrale wijze vragen naar het geneesmiddelengebruik zodat zij een indruk kunnen krijgen van de perceptie van de patiënt ten aanzien van de aandoening en behandeling en hierover uitleg kunnen geven. Methoden die kunnen worden gebruikt om in de praktijk de mate van therapietrouw te meten, zijn bijvoorbeeld de aflevergegevens van de apotheek maar ook de klinische respons (bv. bloeddruk). Alvorens een dosering te verhogen of over te gaan op een andere behandeling vanwege het uitblijven van een effect, zou een zorgverlener therapieontrouw moeten overwegen als oorzaak.
Tegelijkertijd betekent het uitblijven van een effect niet dat een patiënt ook daadwerkelijk therapieontrouw is. In klinisch onderzoek zijn er tal van andere methoden om therapietrouw te meten. De directe methoden (bv. bloedconcentratiebepaling) zijn het betrouwbaarst maar kostbaar. Indirecte methoden, zoals vragenlijsten of het tellen van tabletten, zijn vaak eenvoudig toe te passen, goedkoop, maar de uitkomsten kunnen zijn vertekend of kunnen worden gemanipuleerd door de patiënt. Thans zijn veel onderzoeksgegevens beschikbaar over therapietrouwbevorderende interventies bij een aantal chronische aandoeningen waaronder hypertensie, diabetes mellitus type 2 en epilepsie. De interpretatie en generaliseerbaarheid van deze gegevens worden beperkt door de verschillende gehanteerde definities van therapietrouw, de verschillende methoden om therapietrouw te meten, de verschillende (complexe) interventies en enkele methodologische aspecten. Zo is de duur van de onderzoeken vaak kort. Ofschoon er wisselende maar overwegend positieve effecten op de therapietrouw worden waargenomen, en in sommige gevallen ook op fysiologische surrogaatparameters (bv. bloeddruk, serumcholesterolconcentratie), ontbreken gegevens op harde eindpunten. Vooralsnog kan met de thans beschikbare onderzoeksgegevens de belangrijkste vraag niet worden beantwoord, namelijk of therapietrouwbevorderende maatregelen op de lange termijn de mortaliteit en morbiditeit verlagen. Trefwoorden: therapietrouw, intentionele therapieontrouw, niet-intentionele therapieontrouw Literatuurreferenties: deze zijn te vinden op de website www.geneesmiddelenbulletin.nl
geneesmiddelen bulletin Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.
Let op! Overlijden door fingolimod Het immunosuppressivum fingolimod (Gilenya®) is in 2011 geregistreerd voor de behandeling van zeer actieve ’relapsing-remitting’ multiple sclerose. Het middel vermindert de aanvalsfrequentie, maar heeft geen invloed op de ziekteprogressie.1 Het bijwerkingenpatroon is zeer uitgebreid.1 Recent is fingolimod in verband gebracht met plotseling overlijden. Nadat in december 2011 een Ame-
P . r . i . k . b . o . r . d rikaanse vrouw binnen 24 uur na inname van de eerste dosis fingolimod overleed, heeft de Food and Drug Administration (FDA) een nader onderzoek aangekondigd naar de veiligheid van het geneesmiddel.2 Een maand later kondigde ook de European Medicines Agency (EMA) een dergelijk onderzoek aan.3 Het is bekend dat bij aanvang van een behandeling met fingolimod een tijdelijke afname van de hartfrequentie en een vertraging van de atrioventriculaire (AV)-geleiding voorkomt.4 Daarom moeten alle patiënten gedurende een periode van zes uur na de eerste inname worden geob-
gebu 2012; 46: 56
P . r . i . k . b . o . r . d
serveerd op verschijnselen en klachten van bradycardie. De afname van de hartfrequentie begint binnen één uur na de eerste dosis en is maximaal na ongeveer vier tot vijf uur. Ook bij een onderbreking van de behandeling van twee weken kunnen deze effecten opnieuw voorkomen. In de productinformatie is opgenomen dat fingolimod niet is onderzocht bij patiënten met een hartfrequentie in rust van minder dan 55 slagen per minuut, patiënten die gelijktijdig worden behandeld met β-blokkers, patiënten met een voorgeschiedenis van syncope, patiënten met tweedegraads of hoger AV-blok, sicksinussyndroom, ischemische hartziekte, congestief hartfalen of een ernstige hartaandoening. Ook is het middel niet onderzocht bij patiënten met aritmieën die behandeling vereisen met anti-aritmica. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen, zoals β-blokkers, cholinesteraseremmers, digoxine (Lanoxin®) of verapamil (merkloos, Isoptin®).4 Alleen het gelijktijdig gebruik van klasse Ia (bv. kinidine (merkloos), disopyramide (merkloos, Ritmoforine®)) en klasse III (bv. amiodaron (merkloos, Cordarone®), sotalol (merkloos, Sotacor®)) anti-aritmica wordt in de productinformatie afgeraden. Op 19 januari 2012 waren 11 onverklaarde sterfgevallen bekend, waarvan vier plotselinge.3 De EMA geeft verder aan dat ruim 30.000 patiënten fingolimod gebruiken. De EMA beveelt aan bij alle patiënten die fingolimod gaan gebruiken een elektrocardiogram (ECG) te maken. Gedurende de eerste zes uur na inname moet bij alle patiënten elk uur de bloeddruk en de hartfrequentie worden gemeten en continu een ECG worden gemaakt. Indien zich cardiale problemen voordoen, moet de observatieperiode worden verlengd tot de situatie zich heeft verbeterd.3 Ofschoon de EMA dit niet aangeeft, zouden deze maatregelen ook behoren te gelden voor het opnieuw beginnen met de behandeling na een onderbreking van meer dan twee weken. De Franse registratieautoriteit heeft verdergaande maatregelen genomen dan de EMA en heeft de observatieperiode van zes uur uitgebreid naar 24 uur. 1. CFH-rapport fingolimod (Gilenya®), via: www.cvz.nl, CFH-rapporten. 2. http:// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm284240.htm. 3. http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/human/002202/ WC500120704.pdf 4. Productinformatie fingolimod (Gilenya®), via: www.ema. europa.eu, EPARs.
dr D. Bijl
Nieuwe onderzoeken Heeft behandeling van hypertensie bij mensen van tachtig jaar en ouder ook invloed op de totale sterfte? Een nieuwe meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken Achtergrond. De resultaten van alle gerandomiseerde onderzoeken tonen dat de medicamenteuze behandeling van systolische hypertensie bij zeer oude patiënten CVA’s, hartfalen en cardiovasculaire incidenten kan helpen uit-
stellen. Over het effect van de behandeling op de totale sterfte lopen de conclusies uiteen. Dat laatste is dan ook de vraagstelling van een nieuwe meta-analyse. Hierin werden zowel subgroepen van patiënten ouder dan 80 jaar uit oudere onderzoeken, als de twee grote recentere ’HYpertension in the Very Elderly Trial’ (HYVET)-onderzoeken samengevat (Gebu 2008; 42: 67-68). Methode. Alle beschikbare gegevens uit onderzoeken, waarin de totale mortaliteit als primaire uitkomstmaat werd gehanteerd, bij patiënten met hypertensie van 80 jaar en ouder werden verzameld. Met behulp van metaregressie trachtte men in de afzonderlijke onderzoeken de relatie te analyseren tussen het sterfterisico en de intensiteit van de behandeling (aantal middelen en de gebruikte dosering vergeleken met de begindosering) en de bereikte bloeddrukdaling. Secundaire uitkomstmaten waren coronaire en cardiovasculaire incidenten, CVA’s, hartfalen en vasculaire sterfte per orgaansysteem. Resultaat. In totaal werden acht onderzoeken ingesloten met in totaal 6.701 patiënten, waarin antihypertensieve behandelingen werden vergeleken met placebo of geen behandeling. Er was sprake van aanzienlijke heterogeniteit tussen HYVET en de andere onderzoeken die mogelijk het gevolg is van het feit dat in het HYVET-onderzoek meer relatief gezonde ouderen waren ingesloten. De gemiddelde leeftijd was 83 jaar en 35% was man. De gemiddelde systolische bloeddruk aan het begin van het onderzoek bedroeg 173 mm Hg (HYVET) en 180 mm Hg (overig onderzoek). Het behandelschema varieerde per onderzoek, maar bevatte meestal een thiazidediureticum als eerste keuze. De observatieduur was gemiddeld 1,8 en 1,1 jaar in de HYVET-onderzoeken en 3,5 jaar in de overige onderzoeken. De patiënten uit de HYVET-onderzoeken hadden minder vaak diabetes mellitus, maar waren in het verleden vaker met antihypertensiva behandeld en hadden meer CVA’s doorgemaakt dan patiënten in de andere onderzoeken. Het primaire eindpunt, het relatieve risico (RR) op sterfte ongeacht de oorzaak, bleek in de samengevoegde behandelde groepen niet-significant verhoogd (RR 1,06 [95%BI=0,89-1,25]), maar verschilde per onderzoek. Deze heterogeniteit werd niet verklaard door verschillen in observatieduur. De metaregressieanalyse gaf aan dat in het HYVET-onderzoek met de geringste gemiddelde bloeddrukverlaging (-12 mm Hg vergeleken met -23 mm Hg in andere onderzoeken) en de minst intensieve en laagst gedoseerde behandeling met het aan thiazidediuretica verwante indapamide (merkloos), een significante mortaliteitsreductie werd bewerkstelligd. De secundaire uitkomstmaten gaven de verwachte significante vermindering van RR’s op CVA met 35%, hartfalen met 50% en cardiovasculaire incidenten met 27%. Per orgaansysteem werden geen significante verschillen in sterfte gezien. Conclusie onderzoekers. Behandeling van hypertensie bij zeer oude patiënten vermindert de kans op CVA’s en hartfalen, maar heeft geen invloed op de sterfte. De verstandigste behandeling (minst intensief en laagst gedoseerd) bestaat uit een thiazidediureticum als eerste keuze en er dient nooit meer dan één ander middel te worden toegevoegd.
gebu 2012; 46: 57
P . r . i . k . b . o . r . d
Plaatsbepaling De uitkomsten van dit onderzoek tonen dat behandeling van hypertensie bij relatief gezonde hoogbejaarden zinvol is: minder CVA’s en hartfalen, maar geen effect op mortaliteit. Dit geldt zowel voor patiënten die reeds voor hypertensie worden behandeld als voor nieuwe patiënten met hypertensie. In de praktijk lijkt het grootste probleem het correct identificeren van een ’relatief gezonde hoogbejaarde’.2 De uitkomsten van dit onderzoek komen overeen met de resultaten van de laatste meta-analyse over dit onderwerp dat in de Cochrane-bibliotheek verscheen.3 Het is jammer dat de onderzoekers geen analyse hebben verricht naar het effect van het type antihypertensivum of combinaties van antihypertensiva, aangezien bepaalde middelen meer effect lijken te hebben dan andere. Enig houvast bij de keuze kan worden gevonden in het feit dat de behandeling in de meeste onderzoeken werd begonnen met een thiazidediureticum. Voor ouderen met multimorbiditeit zijn geen richtinggevende gegevens voorhanden. In deze categorie patiënten zijn inmiddels wel aanwijzingen dat behandeling van (langbestaande) hypertensie, die al tot vasculaire schade aan de witte stof in de hersenen heeft geleid, tot een toename van schade kan leiden.4 Het is onduidelijk welke drempelwaarde bij de behandeling moet worden aangehouden (>150 mm Hg of >160 mm Hg). De na te streven bloeddrukdaling lijkt dichter bij 10 dan bij 20 mm Hg te liggen en de streefwaarde mag wat hoger zijn dan die voor lagere leeftijd geldt. Bij de behandeling dient te worden gewaakt voor te grote bloeddrukdaling. Een diastolische bloeddruk lager dan 70 mm Hg bij mensen van middelbare en hoge leeftijd leidt tot een hoger cardiovasculair risico.5 6 1. Bejan-Angoulvant T, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years and older: the lower the better? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2010; 28: 1366-1372. 2. Engelaer FM, et al. Hypotension is more risky than hypertension in very old people [letters]. BMJ 2012; 344: e721. 3. Musini VM, et al. Pharmacotherapy for hypertension in the elderly. Cochrane Datab Syst Rev 2009: CD000028. 4. Kuller LH, et al. Relationship of hypertension, blood pressure, and blood pressure control with white matter abnormalities in the Women’s health Initiative Memory Study (WHIMS) - MRI trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12: 203-212. 5. Franklin SS, et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart Disease? The Framingham heart study. Circulation 1999; 100: 354-360. 6. Messerli FH, et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144: 884-893.
dr A.J.F.A. Kerst
Het verlaten van gangbaar medisch handelen Achtergrond. Het veranderen van de gangbare praktijk, ondanks dat daar wetenschappelijk gefundeerde argumenten voor zijn, is lastig. Er zijn genoeg voorbeelden van redelijk gefundeerde richtlijnen voor diagnostiek en behandeling die na beter onderzoek niet rotsvast blijken
en moeten worden herzien. Voorbeelden hiervan zijn routinematige screening op prostaatspecifiek antigeen van gezonde niet-erfelijk belaste mannen op prostaatkanker,1 hormonale suppletietherapie voor postmenopauzale vrouwen (Gebu 2001; 35: 71-77),2 influenzavaccinatie van ouderen (Gebu 2011; 45: 109-117),3 (in de Verenigde Staten (VS)) coronaire stents bij stabiel coronairlijden4. Herzieningen kunnen de geloofwaardigheid van medisch handelen bij het publiek ondermijnen. Richtlijnen en gangbaar medisch handelen komen voort uit pathofysiologische en farmacologische redeneringen, persoonlijke waarnemingen, consensus van deskundigen en vooral uit gerandomiseerd onderzoek of meta-analyse daarvan. De geloofwaardigheid van dergelijke onderzoeken hangt onder meer af van de omvang van het gevonden effect in combinatie met de onderzoeksgrootte (power), de kwaliteit en validiteit van de controlegroep, en het uitsluiten van mogelijk verstorende factoren. Het blijkt soms zinvol om onderzoek te herhalen, omdat het later bijvoorbeeld beter kan worden opgezet en conclusies daarmee steviger kunnen worden gefundeerd. Recent werd onderzocht hoe vaak door een nieuwe publicatie een bestaande handelwijze moest worden verlaten en waarom die kennelijk niet goed was geweest.5 6 Methode. Daartoe werden alle oorspronkelijke artikelen geanalyseerd die in 2009 in de ’New England Journal of Medicine’ waren gepubliceerd. Uit de 212 gevonden artikelen werden de 35 onderzoeken geselecteerd, waarin een bestaande medische handelwijze nog eens werd getoetst. Als de uitkomsten van het nieuwe onderzoek strijdig waren met de gangbare praktijk (niet of minder effectief dan aangenomen of zelfs schadelijk), ging men na hoe deze praktijk tot stand was gekomen. Resultaat. Van de 35 geselecteerde onderzoeken werden 16 uitkomsten gerapporteerd die overeenkwamen met de gangbare handelwijze en van 16 kon worden vastgesteld dat eerdere onderzoeksresultaten onjuist waren en dat de betrokken handelwijze moest worden verlaten. In drie was hierover geen conclusie mogelijk. De te verlaten handelwijzen betroffen geneesmiddelen, zoals prednison voor kleuters met een piepende ademhaling bij een virale infectie, scherpe bloedglucosecontrole bij intensive care-patiënten, routinematig geven van statinen aan hemodialysepatiënten, esomeprazol bij slecht gecontroleerde astma bronchiale, maar ook invasieve ingrepen en diagnostische onderzoeken. Hoe waren eerdere en nu te verlaten handelwijzen tot stand gekomen? De auteurs concludeerden dat te groot vertrouwen in de achterliggende pathofysiologische grondslag (kwam het vaakst voor), het extrapoleren van onderzoeksuitkomsten naar een andere leeftijdsgroep, een slechte controlegroep en het afgaan op kortetermijnresultaten of surrogaateindpunten mogelijke oorzaken zijn voor de discrepantie tussen de gangbare praktijk, en in sommige gevallen ook richtlijnen, en de resultaten van nieuwe onderzoeken. Conclusie onderzoekers. Gangbaar medisch handelen moet nogal eens worden verlaten, niet omdat er iets beters is gevonden, maar omdat het bij nader inzien niet werkzaam is. Voor patiënten kan dat betekenen, dat een
gebu 2012; 46: 58
P . r . i . k . b . o . r . d
bestaande behandeling wordt afgebroken en dat kan het vertrouwen in de geneeskunde ondermijnen.
Plaatsbepaling De auteurs van het besproken onderzoek concluderen dat gangbaar medisch handelen in de VS nogal eens moet worden herzien. Zij baseren zich daarbij op een analyse van artikelen gepubliceerd in één tijdschrift. De kans dat in dat toonaangevende tijdschrift vaker artikelen worden opgenomen die aanleiding geven tot wijziging van gangbaar medisch handelen of richtlijnen, is uiteraard groter dan in tijdschriften met een geringere invloed of reikwijdte. Het is onbekend hoeveel richtlijnen drastisch moesten worden gewijzigd. Of men na publicatie van één artikel in de New England Journal of Medicine zeker weet dat een handelwijze of richtlijn moet worden gewijzigd, is onderwerp van discussie. Wetenschap gaat over accumulatie van kennis, niet over gelijk krijgen middels één onderzoek. De kans op wijziging wordt wel groter als het nieuwe onderzoek een betere controlegroep, meer statistische zeggingskracht en minder kans op vertekening heeft dan het oudere onderzoek of duidelijk toont dat het gangbare medische handelen ongefundeerd is. De auteurs geven terecht aan dat veel basale richtlijnen of gangbaar medisch handelen nooit goed zijn onderzocht en alleen zijn gefundeerd op de mening van deskundigen. Nieuwe handelwijzen moeten alleen worden toegelaten en ingevoerd als ze zijn gebaseerd op meerdere adequate onderzoeken met harde klinische uitkomsten, uitgevoerd door onderzoekers zonder belangenverstrengeling. Het is inderdaad lastig ingewortelde patronen kwijt te raken. 1. Andriole GL, et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 125-132. 2. Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-333. 3. Jefferson T, et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD004876. 4. Boden WE, et al. Courage Trial Research Group. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med 2007; 356: 1503-1516. 5. Prasad V, et al. The frequency of medical reversal. Arch Intern Med 2011; 171: 16751676. 6. Prasad V, et al. Reversals of established medical practises: Evidence to abandon ship. JAMA 2012; 307: 37-38.
dr A.J.F.A. Kerst
ondanks het feit dat er honderdduizenden gerandomiseerde onderzoeken zijn verricht. Eén van de belangrijkste redenen hiervoor is selectieve publicatie van onderzoeksresultaten. Uit vergelijkingen van gepubliceerde en niet-gepubliceerde onderzoeksgegevens die beschikbaar waren bij de registratieautoriteiten, blijkt dat de voordelen van geneesmiddelen sterk worden overschat terwijl de nadelen juist worden onderschat. Een voorbeeld is de werkzaamheid van antidepressiva (Gebu 2008; 42: 26-27 en 45-46).2 Ook uit vergelijkingen van onderzoeksprotocollen en gepubliceerde artikelen blijkt dezelfde discrepantie. Selectieve rapportage van onderzoeksresultaten kan zeer ernstige gevolgen hebben, zoals bleek bij rofecoxib (ca. 100.000 onnodige myocardinfarcten in de Verenigde Staten, voorheen in de handel als Vioxx®) en anti-aritmica (voortijdig overlijden van ca. 50.000 Amerikanen in de jaren tachtig). Twee onderzoekers vroegen in juni 2007 aan de EMA alle onderzoeksgegevens en onderzoeksprotocollen van rimonabant (voorheen in de handel als Acomplia®) en orlistat (merkloos, Alli®, Xenical®). Zij gaven bij de EMA aan dat zij onderzoek wilden doen naar selectieve publicatie en ook naar de robuustheid van de onderzoeksresultaten van deze middelen. De EMA gaf aan dat zij de documenten niet vrij kon geven vanwege commerciële belangen van de fabrikanten. De onderzoekers schakelden daarop de Europese ombudsman in en deze concludeerde, na inzage in de desbetreffende documenten, dat deze geen commercieel vertrouwelijke informatie bevatten. Terwijl de EMA bij haar standpunt blijft na herhaalde vragen van de ombudsman, komt deze ombudsman in juni 2010 met een persbericht waarin hij de EMA beschuldigt van slecht bestuur omdat zij weigert inzage te geven. Op 31 augustus 2010 geeft de EMA bij de ombudsman alsnog aan dat zij de gegevens zal overleggen. Op 1 februari 2011 krijgen de onderzoekers na 3,5 jaar uiteindelijk de gegevens. Zij concluderen dat de EMA meer waarde toekent aan de belangen van de industrie dan aan die van patiënten. En dit strookt niet met het in een persbericht van de EMA aangegeven beleid om de publieke toegankelijkheid tot documenten te verbeteren.3 Ook strookt het niet met het recht van Europese burgers op toegang tot documenten van de Europese Unie.4 1. Hampton T. European drug agency under fire: critics charge that trial data are too inaccessible. JAMA 2011; 306: 593-595. 2. Gøtzsche PC, et al. Opening up data at the European Medicines Agency. BMJ 2011; 342: d2686. 3. http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2010/1/ news_detail_001158.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1. 4. http://www.europarl.europa.eu/RegData/PDF/r1049_en.pdf.
dr D. Bijl
Allerlei Openheid bij de European Medicines Agency
Promotionele activiteiten
Openheid en transparantie zijn kernbegrippen die de European Medicines Agency (EMA) hoog in het vaandel heeft staan. Hoe het hier thans mee is gesteld, blijkt onder meer hieronder.1 Het is voor artsen en richtlijnenmakers soms moeilijk de beste behandeling voor hun patiënten te kiezen,
Nieuwe orale anticoagulantia: niet vergoed, wel voorgeschreven Achtergrond werkzaamheid en bijwerkingen. Sinds enkele jaren zijn nieuwe orale antistollingsmiddelen geregistreerd die de stolling tegengaan via directe remming
P . r . i . k . b . o . r . d
van trombine (dabigatran (Pradaxa®) (Gebu 2008; 42: 120-121)) of door aan factor Xa te binden (rivaroxaban (Xarelto®) (Gebu 2008; 42: 121-122), apixaban (Eliquis®) (Gebu 2012; 46: 19-21)). Apixaban, dabigatran en rivaroxaban zijn geregistreerd voor de profylactische behandeling van veneuze trombo-embolie bij electieve totale heupvervangende of knievervangende operaties. Voor geen van deze middelen is momenteel een specifiek antidotum beschikbaar. Deze drie middelen zijn in gerandomiseerde industriegesponsorde onderzoeken vergeleken met enoxaparine (Clexane®). Van dabigatran zijn met betrekking tot de geregistreerde indicatie vier onderzoeken gepubliceerd.1-4 Ofschoon de onderzoekers in deze vier onderzoeken concluderen dat dabigatran niet minder werkzaam is dan enoxaparine en geen aanleiding geeft tot meer ernstige bloedingen, moeten de resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege belangrijke methodologische beperkingen. Allereerst kunnen de resultaten niet worden geëxtrapoleerd naar de algemene populatie, omdat de onderzoekers zeer strikte uitsluitcriteria (bv. bloedingsneiging, verminderde nierfunctie, geneesmiddelen die het bloedingsrisico vergroten) hanteerden. Deze uitsluitcriteria leiden niet alleen tot een onderzoekspopulatie die niet lijdt aan aandoeningen waarvoor de hierboven genoemde operaties zijn geïndiceerd, maar ook tot een jongere onderzoekspopulatie dan de populatie die in de dagelijkse praktijk deze gewrichtsvervangende ingrepen ondergaat. Het primaire eindpunt in deze onderzoeken was een samengesteld eindpunt, waarvan het geschatte effect nogal eens afwijkt van de effecten op de afzonderlijke eindpunten (Gebu 2009; 43: 33-34). Bovendien is het onwenselijk om zowel surrogaateindpunten (asymptomatische trombose) en klinisch relevante (symptomatische trombose) te combineren in één eindpunt. Deze dienen afzonderlijk te worden geanalyseerd (Gebu 2005; 39: 25-32). Apixaban is in drie gerandomiseerde onderzoeken bij deze indicatie onderzocht.5-7 Ook hierin wordt geconcludeerd dat het nieuwe orale antistollingsmiddel niet minder werkzaam is dan en net zo veilig is als enoxaparine (Gebu 2012; 46: 19-21). Ook hier gelden dezelfde methodologische tekortkomingen. Van rivaroxaban zijn vier onderzoeken gepubliceerd bij deze indicatie.8-11 In deze onderzoeken golden wederom de bovengenoemde beperkingen. Recent is rivaroxaban ook geregistreerd voor de preventie van CVA en systemische embolie ten gevolge atriumfibrilleren bij patiënten zonder hartklepafwijkingen met één of meer risicofactoren. Dabigatran is recent, evenals rivaroxaban, ook geregistreerd voor de preventie van CVA en systemische embolie bij volwassen patiënten met atriumfibrilleren zonder hartklepafwijkingen maar met risicofactoren. Dabigatran bleek in een niet-geblindeerd onderzoek niet minder werkzaam dan het niet in Nederland geregistreerde warfarine om een beroerte of systemische embolie te voorkomen (Gebu 2009; 43: 116-117).12 Dat de gehanteerde uitsluitcriteria van de onderzoeken kunnen leiden tot problemen bij de generaliseerbaarheid van onderzoeksresultaten, bleek zeer recent toen er aanwijzingen kwamen dat een onevenredig hoog aantal personen van 80 jaar en
gebu 2012; 46: 59 ouder bloedingcomplicaties kregen bij gebruik van dabigatran bij de indicatie preventie CVA bij atriumfibrilleren.13 Samengevat kan worden gesteld dat de nieuwe orale antistollingsmiddelen op basis van gegevens over de werkzaamheid geen eerstekeuzemiddelen zijn. De thans gepubliceerde onderzoeken hebben evidente methodologische beperkingen. Voorts ontbreken langetermijngegevens, zijn de kosten hoog vergeleken met bijvoorbeeld de cumarinederivaten en is er geen antidotum beschikbaar. Artsenverklaringen en terugbetalingsregelingen. Tussen de fabrikanten van de genoemde middelen is een strijd ontstaan om de gunst van de voorschrijver. In meerdere promotionele campagnes worden de voordelen van de middelen gepresenteerd, zoals het ontbreken van de noodzaak van controle van de protrombinetijd en financiële besparing doordat minder gebruik wordt gemaakt van de trombosedienst. Over bijwerkingen worden weinig gegevens getoond. Inzet van de strijd lijkt ook de toepassing van deze middelen buiten de trombosediensten om. In Gebu 2005; 39: 25-32 is al gezinspeeld op een mogelijke heroverweging van de rol van deze diensten. De discussie daarover moest echter al snel worden gestaakt, omdat het door de fabrikant als ’veelbelovend’ gepresenteerde ximelagatran (voorheen in de handel als Exanta®) al vrij snel vanwege het potentiële risico van ernstige leverbeschadiging (Gebu 2006; 40: 69) van de markt moest worden gehaald. Of de bijwerkingen van de hier besproken middelen minder zijn dan de thans toegepaste cumarinederivaten, kan op grond van het gepubliceerde onderzoek niet worden vastgesteld. Wel is duidelijk dat in de marketing geen aandacht is voor direct vergelijkend onderzoek met de in ons land gebruikte cumarinederivaten, dat ontbreekt namelijk. Er is voor de indicatie atriumfibrilleren alleen vergelijkend onderzoek met warfarine. Inzet van de promotionele campagnes. Apixaban, dabigatran en rivaroxaban worden alleen gedurende een korte periode vergoed door de zorgverzekeraar als de voorschrijver een artsenverklaring heeft ingevuld waaruit blijkt dat het middel voor de geregistreerde indicatie is voorgeschreven. Voor dabigatran, en inmiddels ook rivaroxaban, is door de fabrikant voor de indicatie preventie CVA bij atriumfibrilleren een terugbetalingsregeling in het leven geroepen. Door de factuur op te sturen naar HEVO Consult of Terugbetaalregeling Nederland, krijgt de patiënt het aankoopbedrag teruggestort. Om de apotheker te compenseren, die immers de kosten heeft voorgeschoten, krijgt deze een bedrag van € 3 per patiënt voor de eerste aflevering van het middel. Met deze regeling en de artsenverklaring wordt voorkomen dat de nieuwe orale anticoagulantia ten onrechte op grond van niet-geregistreerde indicaties off label worden voorgeschreven en inzet worden van een strijd tussen voorstanders van nieuwe middelen en voorstanders van de trombosediensten. Ofschoon dit suggereert dat deze regeling hiermee een voordeel oplevert, is het in feite een ongepaste strategie om vroegtijdig de markt te infiltreren. 1. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370: 949-956. 2. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous
gebu 2012; 46: 60
P . r . i . k . b . o . r . d
thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 2178-2185. 3. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). Thromb Haemost 2011; 105: 721-729. 4. Ginsberg JS, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 24: 1-9. 5. Lassen MR, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604. 6. Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815. 7. Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med 2010 Dec 23; 363: 2487-2498. 8. Eriksson BI, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765-2775. 9. Kakkar AK, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 31-39. 10. Lassen MR, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786. 11. Turpie AG, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673-1680. 12. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151. 13. Harper P, et al.Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly [correspondence]. N Engl J Med 2012; 366: 864-866.
dr D. Bijl
Boekenplank Zakboek Verminderde nierfunctie Achtergrond. Een verminderde nierfunctie kan een belangrijke oorzaak zijn voor problemen bij het gebruik van geneesmiddelen. Bij een verminderde nierfunctie is het wenselijk de dosering van sommige middelen te verlagen, de frequentie van toediening te verminderen of zelfs naar een alternatief te zoeken. Toegenomen therapeutische mogelijkheden bij veel aandoeningen en vergrijzing van de bevolking zullen steeds vaker kunnen leiden tot polyfarmacie en toenemend gebruik van geneesmiddelen door met name ouderen met een verminderde nierfunctie. Bij toename van de leeftijd is afname van de nierfunctie gebruikelijk. Deze afname van de nierfunctie wordt deels gemaskeerd door de afname van spiermassa, waardoor de serumcreatinineconcentratie relatief stabiel blijft en geen goede reflectie geeft van de nierfunctie. Een nierfunctiestoornis kan hierdoor bij ouderen makkelijk worden onderschat. Nauwkeurige bepaling van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), de beste maat voor de werkelijke nierfunctie, via het meten van de klaring van een stof is te bewerkelijk voor de dagelijkse praktijk. In de praktijk wordt op basis van de serumcreatinineconcentratie met behulp van een rekenformule de GFR bepaald. Deze formule, de ’Modification of Diet in Renal Disease’ (MDRD)-formule, geeft doorgaans een redelijke benadering van de GFR
en ook de creatinineklaring, de geschatte GFR (eGFR) (de formule is beschikbaar in een rekenmodule op http:// www2.winap.nl/knmp/rekenschemata/creatinine). De MDRD wordt door de meeste laboratoria automatisch berekend als een creatininebepaling wordt aangevraagd. De formule is echter niet gevalideerd voor personen boven de 70 jaar, niet voor mensen met een zeer hoog of zeer laag gewicht en niet voor mensen met een verlaagd albumine (zoals mensen met acute of ernstige chronische ziekten).1 Dit leidt ertoe dat de GFR van met name hoogbejaarden en ernstig zieke mensen doorgaans wordt overschat. De formule werkt vooral goed bij patiënten met een gemiddelde lichaamsbouw, maar bij een (zeer) forse spiermassa kan de nierfunctie worden onderschat. Gevaarlijker is dat bij cachectische patiënten (extreme vermagering met atrofie van spierweefsel) deze kan worden overschat. Zakboek verminderde nierfunctie. De derde editie van het zakboek ’Verminderde nierfunctie. Doseringsadviezen voor geneesmiddelen 2012’ is een uitgave van de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP).2 Ten opzichte van de voorgaande edities zijn ruim 100 nieuwe adviezen toegevoegd en een aantal adviezen herzien door de werkgroep Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie van het KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum (KNMP-GIC). Het is bedoeld als hulpmiddel voor artsen, apothekers en andere zorgverleners die zijn betrokken bij de zorg voor patiënten met een verminderde nierfunctie. De adviezen zijn opgesteld voor volwassenen en niet voor kinderen, en er worden geen adviezen gegeven voor patiënten met een creatinineklaring kleiner dan 10 ml/min. De laatste groep wordt in principe behandeld door een nefroloog en is vaak dialyseafhankelijk. In alfabetische volgorde worden ruim 550 geneesmiddelen beschreven, adviezen gegeven, mogelijke gevolgen van over- of onderdosering vermeld, de belangrijkste literatuurverwijzingen gegeven op grond waarvan het advies is opgesteld en de datum van de beoordeling. Op de laatste bladzijden staat een tabel die een overzicht geeft van de geneesmiddelen en geneesmiddelengroepen waarvoor een advies is opgesteld. De doseringsadviezen zijn ook opgenomen in de G-Standaard, evenals in apotheekinformatiesystemen, en daardoor in veel geautomatiseerde voorschrijfmodules die frequent in huisartsenpraktijken worden gebruikt. Conclusie. Het zakboek ’Verminderde nierfunctie. Doseringsadviezen voor geneesmiddelen’ is een handzaam en overzichtelijk hulpmiddel voor de afleveraar, maar ook voor de voorschrijver van geneesmiddelen. Aandacht voor een verminderde nierfunctie zal mogelijk leiden tot minder ongewenste gevolgen van het gebruik van geneesmiddelen. Uiteraard blijft overleg tussen voorschrijver en afleveraar van geneesmiddelen van onmisbare waarde, zeker in complexe gevallen. 1. Levey AS, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461-470. 2. Verminderde nierfunctie. Doseringsadviezen voor geneesmiddelen 2012. Den Haag: KNMP/WINAp, 2012.
dr N.H. Schut
