geneesmiddelen bulletin

geneesmiddelen bulletin

november 2008 jaargang 42, nummer 11

99

Redactie-adres: postbus 320, 1110 AH Diemen, telefoon 020-797 8 6 79

Literatuurreferenties zijn te vinden op de website www.geneesmiddelenbulletin.nl

P . R . I . K . B . O . R . D

Op het redactiebureau is een vacature voor redactieassistent. Zie pag. 110.

Opnieuw bezien

Prof dr FM Helmerhorst, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Ontwikkelingen in anticonceptie

Dextromethorfan Patiënten en de farmaceutische industrie: ’Direct-to-consumer-advertising’

Reclamecampagne Yaz ®

108

Boekenplank Openheid van Zaken

duceerd. Het betreft het gestageen drospirenon in combinatie met ethinylestradiol 20 µg, de pilpleister, het gestageenimplantaat met etonogestrel, de vaginaalring en de hysteroscopische sterilisatietechniek. In dit artikel wordt onderzocht of deze alternatieven beter werken dan de standaardbehandeling met de anticonceptiepil van 30 µg ethinylestradiol en levonorgestrel (Gebu 2008; 42: 99-105).

In 1987 is voor het laatst uitgebreid aandacht besteed aan anticonceptie (Gebu 1987; 19: 23-30). Op de Nederlandse markt zijn alternatieven geïntroduceerd voor de standaardbehandeling van orale anticonceptiva, de anticonceptiepil die 30 µg ethinylestradiol en het tweedegeneratiegestageen levonorgestrel bevat. Dat zijn onder meer de combinatiepil met het nieuwe gestageen drospirenon (zie pag. 108-109 van dit nummer), andere combinatiepillen met slechts 20 µg ethinylestradiol, de pilpleister met ethinylestradiol en norelgestromine, en de vaginaalring met ethinylestradiol en etonogestrel. Nieuw zijn ook het gestageenimplantaat met alleen het derdegeneratiegestageen etonogestrel (de actieve metaboliet van desogestrel) en een nieuwe hysteroscopische sterilisatietechniek. Een gestageen of progestativum is een hormoon dat overeenkomt met een aantal eigenschappen van progesteron. Nu deze alternatieven enige tijd op de markt zijn, kan een balans worden opgemaakt: zijn de nieuwe anticonceptiva even effectief dan wel effectiever in het voorkomen van zwangerschap, komen bijwerkingen minder frequent voor en zijn deze van minder ernstige aard dan de standaardtherapie? Daarnaast worden andere werkingen dan de anticonceptieve, zoals een gunstig effect op acne,

106

Promotionele activiteiten

In de afgelopen decennia zijn diverse alternatieven voor de orale anticonceptiva geïntro-

Inleiding

106

gepropageerd en de vraag is of de nieuwe middelen ten aanzien daarvan net zo effectief zijn als de standaardbehandeling. De behandeling waarmee het gestageenimplantaat moet worden vergeleken is de prikpil, en voor de nieuwe vaginale sterilisatietechniek is dat de laparoscopische sterilisatie van de tubae dan wel het hormoonafgevend spiraal. Achtereenvolgens komen in dit artikel aan de orde alternatieven voor de combinatiepil: ethinylestradiol/ drospirenon, combinatiepillen met 20 µg ethinylestradiol, de pilpleister, de vaginaalring en het gestagene implantaat. Daarna komen aan de orde de sterilisatietechniek en nieuwe gegevens uit systematische literatuuroverzichten over het continu gebruik van de combinatiepil, de driefasenpil, de koperhoudende spiralen en postcoïtale anticonceptie (morning-after methode). Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

Alternatieven voor de combinatiepil Ethinylestradiol/drospirenon. Algemeen. In 1999 is in Nederland het anticonceptivum met het nieuwe gestageen drospirenon 3 mg gecombineerd met 30 µg ethinylestradiol geregistreerd voor de indicatie anticonceptie. Effectiviteit. In een systematisch literatuuroverzicht uit

109

gebu 2008; 42: 100 de Cochrane-bibliotheek werden anticonceptiva die ethinylestradiol en verschillende gestagenen bevatten, met elkaar vergeleken.1 Daarin zijn geen dubbelblinde onderzoeken opgenomen, maar slechts twee gerandomiseerde open onderzoeken waarin ethinylestradiol/drospirenon werd vergeleken met een derdegeneratie combinatiepil (ethinylestradiol/desogestrel), gedurende een periode van 262 en van 13 maanden3. Er werden respectievelijk 900 en 2.098 vrouwen gerandomiseerd waarvan er 627 respectievelijk 1.615 het onderzoek afmaakten. Na respectievelijk 26 en 13 maanden was het totale zwangerschapscijfer in de groepen ethinylestradiol/drospirenon en ethinylestradiol/desogestrel niet-significant verschillend (3/310 vs. 3/317 resp. 10/1.680 vs. 1/418). Hierbij moet worden opgemerkt dat de eerste analyse2 niet volgens het ’intention-to-treat’-principe was, en dat beide onderzoeken niet uitgingen van ’typical use’ (zie kader). Daarnaast gaven deze artikelen zwangerschapscijfers waarin alleen zwangerschappen werden meegerekend die volgens de onderzoekers te wijten waren aan een falende anticonceptiemethode (’method failure’). Uitval wegens bijwerkingen, zoals hoofdpijn, gevoelige borsten en misselijkheid, was in beide onderzoeken ongeveer even groot (264/900 resp. 442/2.098) en de uitval was vergelijkbaar voor beide behandelingen. ’Typical use’ en ’perfect use’. Het zwangerschapscijfer bij typical use is het (jaarlijkse) percentage ongeplande zwangerschappen bij gebruik van de anticonceptiemethode in de dagelijkse praktijk. Bij perfect use gaat het om het percentage ongeplande zwangerschappen bij correct en consistent gebruik. Naarmate de therapietrouw aan een anticonceptiemethode geringer is, bijvoorbeeld doordat vergeten wordt het in te nemen of vanwege bijwerkingen, zal de kans op zwangerschap bij typical use groter zijn. Het vermelden van alleen het zwangerschapscijfer bij perfect use kan verhullen dat de betrouwbaarheid in de dagelijkse praktijk geringer is. In het eerste jaar van gebruik van orale anticonceptiva werd 8% van vrouwen in een bepaalde populatie ongepland zwanger bij typical use, vergeleken met 0,3% bij perfect use in een andere populatie.4 Dezelfde percentages werden gevonden bij respectievelijk typical use en perfect use van de vaginale ring met ethinylestradiol/etonogestrel, en ook van de pilpleister met ethinylestradiol/norelgestromine. Voor het koperhoudende spiraal was het zwangerschapscijfer bij typical use (incl. expulsies) en perfect use 0,8% en 0,6%, en voor het levonorgestrel afgevend spiraal 0,2% en 0,2%.4

Andere effecten en bijwerkingen. Sinds de introductie van de combinatiepil heeft de fabrikant een aantal andere toepassingen gepropageerd die het welzijn van de vrouw zou kunnen verhogen. Effecten op gewicht. Aanvankelijk werd gewichtsdaling door de fabrikant aangegeven, maar later werd gesteld dat er ten opzichte van de andere onderzochte combinatiepillen geen gewichtsstijging van de gebruiksters van de combinatiepil drospirenon/ethinylestradiol werd gevonden. In de praktijk menen veel gebruiksters bij gebruik van de pil in gewicht te zullen toenemen. In een systematisch literatuuroverzicht uit de Cochrane-bibliotheek uit 2006 naar de effecten van combinatie-anticonceptiva op het gewicht werd geconcludeerd dat met de beschikbare gegevens geen significant effect op het gewicht aantoonbaar was.5 In een gerandomiseerd dubbelblind en beoordelaarsgeblindeerd onderzoek met 40 patiënten waarin ethinylestradiol 30 µg/drospirenon 3 mg werd vergeleken

Begrippenlijst. ’Weighted Mean Difference’ (WMD): het gewogen gemiddelde van de risicoreductie in verschillende onderzoeken, een uitkomstmaat in meta-analysen. Van het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep minus het risico in de behandelde groep dat in de ingesloten onderzoeken is gevonden, wordt het gemiddelde berekend en gewogen naar de omvang van de onderzoeken. Odds Ratio (OR): associatiemaat die het relatieve risico (RR) benadert, gedefinieerd als de kans dat een gebeurtenis optreedt gedeeld door de kans dat deze niet optreedt. Relatief risico (RR): het risico van een bepaalde gebeurtenis in de behandelde groep (Y) Ry gedeeld door het risico in de controlegroep (X) Rx. Formule: RR=Ry/Rx. 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI): interval waartussen, met 95% waarschijnlijkheid, de uitkomst zou liggen als het onderzoek zeer vaak en op identieke wijze zou worden herhaald. Zwangerschapscijfer (Pearl index): 13 maal het aantal zwangerschappen in de teller gedeeld door het aantal cycli in de noemer.

met ethinylestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg werden geen significante effecten op het gewicht vastgesteld.6 Voorts is in twee bovengenoemde gerandomiseerde onderzoeken de invloed van de nieuwe pil op gewicht onderzocht.2 3 Omdat dit open onderzoeken betreft met gewichtsverandering als secundaire uitkomstmaat worden deze verder niet besproken. Effecten op acne en hirsutisme. In een systematisch literatuuroverzicht werd het effect van gecombineerde orale anticonceptiva bij de behandeling van faciale acne onderzocht.7 In totaal werden 23 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten. Twee hiervan betroffen onderzoeken met samen 1.282 patiënten waarin ethinylestradiol 30 µg/drospirenon 3 mg werd vergeleken met andere orale anticonceptiva. Het betrof ethinylestradiol 35 µg/cyproteron 2 mg en trifasisch ethinylestradiol 35 µg/norgestimaat 180-215-250 µg, doch niet de standaardbehandeling.7 In beide onderzoeken was de wijze van blindering niet beschreven, en in één van beide ontbrak naast een beschrijving van de wijze van randomisatie ook adequate intention-to-treat analyse.7 Verder bleken alle onderzochte combinatiepreparaten (incl. de standaardbehandeling en de combinatiepil met cyproteron) even effectief in het verminderen van de verschijnselen van acne en hirsutisme.7 De kans op veneuze trombo-embolieën bij gebruik van anticonceptiva die cyproteron bevatten, was in een patiëntcontrole-onderzoek met 24.401 vrouwen van 16-39 jaar in een gegevensbestand uit Britse huisartsenpraktijken hoger dan bij andere combinatiepreparaten (OR 3,9 [95% BI=1,1-13,4]).8 Effecten op premenstruele klachten en premenstrueel syndroom. In een systematisch literatuuroverzicht zijn vijf gerandomiseerde onderzoeken opgenomen naar de effecten op het premenstruele syndroom van orale anticonceptiva die drospirenon bevatten.9 Vier van de vijf onderzoeken waren gesponsord door de fabrikant en in de tekst van de vijfde werd over sponsoring geen uitsluitsel gegeven. De kwaliteit van de onderzoeken liet nogal te wensen over. Zo werden de internationale aanbevelingen voor adequate methodologie en rapportage van

gebu 2008; 42: 101 gerandomiseerd onderzoek, de ’Consolidated Standards of Reporting Trials’ (CONSORT)10 niet of gebrekkig opgevolgd. Het betreft de methode van randomisatie, het ’intention-to-treat’-principe, ’loss-to-follow-up’-aantal en blindering. In totaal waren 1.600 vrouwen ingesloten in de onderzoeken. In twee van de gerandomiseerde open onderzoeken werd ethinylestradiol/drospirenon vergeleken met andere orale anticonceptiva. In één hiervan werd niet gespecificeerd hoe de premenstruele klachten waren gemeten anders dan met een dagboekje.2 In het resterende gerandomiseerde open onderzoek werd een significante verbetering van de score gerapporteerd op een ingekorte versie van een gevalideerde vragenlijst bij vrouwen zonder premenstrueel syndroom die zes maanden ethinylestradiol 30 µg/drospirenon 3 mg hadden gebruikt, vergeleken met vrouwen die de standaardbehandeling hadden gebruikt.11 Overigens bleek er geen verschil te zijn tussen de twee soorten pillen wat betreft vijf van de zes categorieën van de gebruikte vragenlijst over klachten van het premenstruele syndroom.11 In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 82 vrouwen die voldeden aan de diagnostische criteria voor ’premenstrual dysphoric disorder’, een ernstige vorm van premenstrueel syndroom, bleek een drospirenonpreparaat met 30 µg ethinylestradiol gedurende drie cycli geen significant verschil op te leveren in klachtenverbetering (gemeten met 22 items van een specifieke vragenlijst) in vergelijking met placebo, en wel in één van de vier symptoomscores.12 Het placeboeffect bedroeg 43% en het aantal uitvallers was 50% in de groep met ethinylestradiol/drospirenon en 30% in die met placebo12, waardoor de validiteit van de uitkomsten sterk wordt verminderd.

De pil met 30 µg ethinylestradiol en levonorgestrel is de standaard anticonceptiepil. Veneuze trombose. In een door een fabrikant gesponsord internationaal cohortonderzoek met 58.674 vrouwen en 2,4% uitvallers werd geen verhoogd relatief risico gevonden van veneuze trombose van drospirenon bevattende anticonceptiva in vergelijking met levonorgestrel bevattende anticonceptiva.13 Starters en vrouwen die van middel veranderden, werden ingesloten zonder enig verder insluitcriterium. Dit betekent dat er grote kans bestaat op ’confounding by indication’ (preferentieel voorschrijven aan vrouwen met een verwacht hoog of juist laag risico) (Gebu 1999; 33: 130-131). In een ander door de fabrikant gesponsord cohortonderzoek met 67.287 vrouwen werd eveneens geen verhoogd relatief risico gevonden van veneuze trombo-embolie bij gebruik van ethinylestradiol/drospirenon vergeleken met andere anticonceptiva, ook derdegeneratie anticonceptiva die zelf al een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie geven (Gebu 2001; 35: 129-130).14 In beide onderzoeken waren de uitkomsten gebaseerd op een klein aantal gevallen in een zeer groot cohort.

Hysteroscopische sterilisatie. Essure® is een flexibel implantaat, een legering van nikkel en titanium met polyethyleentereftalaat, dat zonder narcose door middel van een hysteroscopie via de cervix en uterus in de eileider wordt geplaatst. Hiermee wordt een irreversibele sterilisatie bereikt. Er zijn meer dan 60 onderzoeken met het implantaat opgenomen in de elektronische zoekmachine Pubmed, waarvan geen enkel gerandomiseerd onderzoek met een adequate controlegroep en het zwangerschapscijfer als primaire uitkomstmaat. Als controlegroepen zouden bijvoorbeeld vrouwen die een laparoscopische sterilisatie ondergaan of vrouwen met het levonorgestrel afgevend spiraal in aanmerking komen. Van de artikelen in PubMed gaan de meeste over de techniek, bijwerkingen, of patiënttevredenheid. Er is geen systematisch overzichtsartikel over Essure® verschenen, wel zeven verhalende overzichtsartikelen. Langetermijneffecten van het middel zijn onbekend. Van de laparoscopische tubaire sterilisatie kon eerder worden vastgesteld dat daar het risico op zwangerschap circa tien maal hoger lag dan tijdens decennia van gebruik werd aangenomen.27 Dat risico bleef ook jaren na de ingreep aanwezig.

Combinatiepillen met 20 µg ethinylestradiol. Algemeen. Er is geprobeerd de dosis ethinylestradiol in orale anticonceptiva te verlagen met het oog op de oestrogene bijwerkingen (misselijkheid, hoofdpijn, gevoelige of gespannen of pijnlijke borsten, en doorbraakbloedingen ofwel ’spotting’). Effectiviteit. Er is slechts één vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit van een monofasische combinatiepil met 20 µg ethinylestradiol en 30 µg ethinylestradiol gepubliceerd.15 Dit gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek betrof een oraal combinatie-anticonceptivum met desogestrel, wat niet de standaardbehandeling is, en was te kort van duur (12 cycli) om een verschil in effectiviteit tussen beide middelen definitief vast te kunnen stellen (zwangerschapscijfer 0,41 [0,04-1,5] vs. 0,6 [0,1-1,6]).15 Desondanks concluderen de auteurs dat de cycluscontrole van de combinatie met ethinylestradiol 20 µg minder effectief is. Een directe vergelijking tussen een monofasische pil van ethinylestradiol 20 µg met levonorgestrel en een monofasische combinatiepil is niet gepubliceerd.16 De Wereldgezondheidsorganisatie had geen gegevens over de effectiviteit van deze combinatiepillen. Bijwerkingen. Verschillende combinatiepillen die ethinylestradiol 20 µg bevatten, gaven vaker aanleiding tot het vroeg staken van deelname aan de klinische onderzoeken in vergelijking met combinatiepillen met ethinylestradiol 30 µg.16 Dit kwam onder meer vanwege bijwerkingen. Gebruiksters van ethinylestradiol 20 µg/norethindron1 mg staakten het gebruik ruim vijf keer vaker dan gebruiksters van ethinylestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg wegens onregelmatig bloedverlies (OR 5,38 [1,82-15,91]). Ook was er een grotere kans op cyclusstoornissen, zoals amenorroe of oligomenorroe, onregelmatige of frequente bloedingen, en doorbraakbloedingen of spotting,16 wat de acceptatie van een hormonaal anticonceptivum sterk beinvloedt17. Voor combinatiepillen met 20 µg ethinylestradiol/150 µg desogestrel kwam staken van deelname aan het onderzoek wegens onregelmatige bloeding 2,59 keer vaker voor (1,35–5,00).16 Over het verschil in kans op veneuze trombose bij vrouwen die combinatiepillen met ethinylestradiol 20 µg gebruiken ten opzichte van combinatiepillen met ethinylestradiol 30 µg zijn geen klinische onderzoeksgegevens gepubliceerd. De pilpleister. Algemeen. De pilpleister bevat ethinylestradiol 600 µg en het gestageen norelgestromine

gebu 2008; 42: 102 6 mg. Per 24 uur wordt 20 µg ethinylestradiol en 150 µg norelgestromine afgegeven. De pleister wordt in totaal drie weken gebruikt waarna een pleistervrije week volgt. Effectiviteit. In een recent systematisch literatuuroverzicht naar de effectiviteit van de pilpleister in vergelijking met orale combinatie-anticonceptiva zijn drie gerandomiseerde en door de fabrikant gesponsorde onderzoeken ingesloten.19 In geen van de onderzoeken werd de pilpleister vergeleken met de standaardbehandeling, maar met ethinylestradiol 20 µg en desogestrel gedurende 13 cycli, met ethinylestradiol 35 µg en norelgestromine gedurende vier cycli en een driefasencombinatiepil met levonorgestrel gedurende 13 cycli. In deze drie onderzoeken kon, tijdens een relatief korte tijd, slechts de effectiviteit tijdens perfect use worden vergeleken (zie kader pag. 100). Er werd geen significant verschil in effectiviteit tussen de middelen gevonden.19 Bijwerkingen. In 2006 berichtte de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) dat gebruiksters van de anticonceptiepleisters aan een hogere hoeveelheid oestrogeen worden blootgesteld dan wanneer zij orale anticonceptiva gebruiken (Gebu 2006; 40: 47-48). Een Amerikaanse onderzoeksgroep rapporteerde in februari 2007 dat gebruiksters van de pilpleister een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van veneuze trombo-embolie in vergelijking met gebruiksters van orale anticonceptiva die norgestimaat bevatten.20 De Boston Collaborative Drug Surveillance Program, een onderzoeksgroep die onder meer gegevens van Amerikaanse zorgorganisaties gebruikt voor onderzoek, vond later dat jaar overigens geen verhoogd risico bij gebruik van de pilpleister.21 Sindsdien heeft de FDA inzage gekregen in nieuwe, overigens niet-gepubliceerde, gegevens van deze laatste onderzoeksgroep. In januari 2008 waarschuwde de FDA naar aanleiding daarvan dat gebruiksters van de pilpleister een hoger risico hebben dan gebruiksters van orale anticonceptiva (Gebu 2008; 42: 24).22 De vaginaalring. Algemeen. De vaginale ring is gemaakt van flexibele kunststof, 4 mm dik en 5,4 cm in doorsnee. De ring bevat ethinylestradiol en etonogestrel en is geregistreerd als anticonceptivum voor vaginaal gebruik bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (Gebu 2001; 35: 116). Elke dag wordt 15 µg ethinylestradiol en 120 µg etonogestrel afgegeven aan het vaginaslijmvlies. De vrouw brengt de ring zelf in, deze blijft drie weken in situ en wordt daarna verwijderd, waarna de onttrekkingsbloeding kan plaats hebben. Effectiviteit. De betrouwbaarheid van de vaginale ring is gelijk aan die van de orale anticonceptiva (Gebu 2003; 37: 101-102). Gezien de wijze van toepassing is de kans op onjuist gebruik echter mogelijk groter. In het bovengenoemde literatuuroverzicht werden acht gerandomiseerde onderzoeken, waarvan vijf door de farmaceutische industrie gesponsord, ingesloten.19 Het percentage vrouwen dat deelname in vijf van de onderzoeken staakte, liep uiteen van 22 tot 32%. In twee van de gesponsorde onderzoeken werden ongeveer evenveel zwangerschappen waargenomen (0,0 en 0,5%) in vergelijking met orale anticonceptiva.19 Dit werd gevonden tijdens respectievelijk 6 en 13 cycli en respectievelijk

85 en 1.030 deelneemsters. De effectiviteit van de vaginale ring verschilde niet van die van de pilpleister en de orale anticonceptiva. In een gerandomiseerd en gekruist onderzoek waarin de vaginaalring werd vergeleken met een combinatiepil, rapporteerde een groter aantal ringgebruiksters onjuist gebruik van het anticonceptivum dan pilgebruiksters (OR 3,99 [1,87-8,52]).19 Bijwerkingen. Het totaal aantal gebruiksters van de vaginale ring met bijwerkingen als misselijkheid (OR uiteenlopend van 0,26 tot 1,14) was kleiner dan dat bij gebruiksters van orale anticonceptiva.19 Gebruiksters van de vaginale ring hadden, in het enige onderzoek dat hen op klinische uitkomsten vergeleek met gebruiksters van ethinylestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg, significant meer bijwerkingen (28,9 vs. 22,1%), zoals vaginitis (OR 3,46 [1,56 – 7,64]), genitale jeuk (OR 4,58 [1,14 – 18,41]) en witte afscheiding (OR 6,25 [2,52 – 15,50]).23 Eerder is bericht dat onderzoek in de richting wijst van een verlaagd risico van mamma-, ovarium- en uteruscarcinoom bij gebruik van hormonale anticonceptiva (Gebu 2008; 42: 1-11 en Gebu 2002; 36: 115116). Of het gebruik van anticonceptiva op dit punt gezondheidswinst oplevert, is echter mede afhankelijk van de duur van het pilgebruik, de achtergrondincidentie van diverse vormen van kanker, de pariteit, en gelijktijdig bevolkingsonderzoek naar bijvoorbeeld cervixcarcinoom.24 Indien daar aanleiding toe bestaat, zal in het bulletin op deze zaken worden teruggekomen.

Gestageen implantaat. Algemeen. In 1998 werd het subdcutaan toe te dienen gestagene implantaat op de Nederlandse markt gebracht. Het staafje met een lengte van 40 mm en een diameter van 2 mm bevat etonogestrel, de biologisch actieve metaboliet van het derdegeneratiegestageen desogestrel. Etonogestrel is geregistreerd voor hormonale anticonceptie, al dan niet in combinatie met ethinylestradiol. Het implantaat dient aan de binnenzijde van de niet-dominante bovenarm subcutaan te worden ingebracht. Effectiviteit. De effectiviteit en mogelijke bijwerkingen van het gestagene implantaat kunnen het beste worden vergeleken met de sinds enige decennia op de markt zijnde prikpil, waaruit het gestageen medroxyprogesteron langzaam wordt afgegeven. In een systematisch literatuuroverzicht werden acht gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met in totaal 1.578 vrouwen. Hierin werd het etonogestrelimplantaat vergeleken met het, niet in Nederland verkrijgbare, implantaat dat alleen het tweedegeneratiegestageen levonorgestrel bevat (Norplant®, veel gebruikt in andere landen).25 Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de effectiviteit van het etonogestrelimplantaat en medroxyprogesterondepot (de prikpil) zijn vergeleken. Het gerapporteerde percentage vrouwen met een ongeplande zwangerschap tijdens het eerste jaar van gebruik van de prikpil bedraagt drie bij typical use (bij de therapietrouw zoals die in de praktijk is, zie kader pag. 100).4 Praktische problemen zijn de insertie en de juiste planning van een insertie in de cyclus. Het verwijderen van anticonceptieve implantaten vereist een kleine chirurgische procedure.26 Bijwerkingen. De meest voorkomende klachten bij preparaten met alleen gestagenen zijn onregelmatig vaginaal bloedverlies (afhankelijk van de behandelduur, uiteenlo-

gebu 2008; 42: 103 pend van ca. 7 tot 25% van de onderzochte vrouwen) en later amenorroe (tot 35% van de vrouwen).25 Het beschikbare onderzoek liet geen definitief antwoord toe op de vraag naar relatieve effectiviteit, bijwerkingen en acceptatie van implantaten in vergelijking met andere anticonceptieve methoden. Diverse vraagtekens kunnen worden opgeroepen: het gebrek aan vergelijkende onderzoeken met medroxyprogesterondepot, zeer beperkte informatie over mislukte verwijdering van de implantaten, achterwege blijven van blindering bij op één na alle onderzoeken, en het feit dat acht van de negen onderzoeken in het overzicht gesponsord zijn door de fabrikant.

Nieuwe gegevens uit systematische literatuuroverzichten Continu gebruik van de combinatiepil. Het is de vraag of vrouwen die tijdens de pilvrije periode ernstige klachten ondervinden, zoals spanningshoofdpijn of dysmenorroe, veilig kunnen overgaan tot continu pilgebruik (zonder pilvrije periode). In een systematisch literatuuroverzicht van zes gerandomiseerde onderzoeken waarbij de discontinu methode (21 dagen pil en 7 pilvrije dagen) met de continu methode werd vergeleken, was er geen verschil in zwangerschapspercentage en bijwerkingen, noch in therapietrouw tussen de discontinu en continu methode.28 Patiënten rapporteerden een hoge mate van tevredenheid met beide methoden. In de meeste onderzoeken verschilden de groepen niet significant wat betreft het percentage dat het onderzoek voortijdig beëindigde. Bloedingspatronen waren gelijk (vier onderzoeken) tussen beide groepen dan wel verbeterd (twee onderzoeken, OR 3,0 [1,5- 5,9] en OR 3,6 [1,6 – 8,2]) bij de continu methode. In de drie onderzoeken waarin menstruele symptomen werden gerapporteerd, hadden vrouwen die de continu methode gebruikten significant minder hoofdpijn, genitale irritatie, gespannen of pijnlijke borsten en menstruatiepijn.

Er is geen bewijs dat de nieuwe alternatieven even betrouwbaar en veilig zijn als de standaardbehandeling. Meerfasepreparaten. In twee literatuuroverzichten zijn de bi- en trifasische combinatiepillen vergeleken met monofasische.29 30 De meerfasepreparaten zijn op de markt gebracht om spotting en doorbraakbloedingen te voorkomen. De wijze van randomisatie in de onderzoeken was niet beschreven, de blindering van de toewijzing van de behandeling ontbrak en het percentage patiënten dat niet kon worden gevolgd was dusdanig dat er eerder sprake was van observationeel onderzoek. Er is dus geen wetenschappelijke basis voor de veronderstelling dat meerfasepreparaten minder klachten van spotting en doorbraakbloedingen geven dan monofasische pillen. Een monofasisch preparaat blijft derhalve de pil van eerste keuze. Overigens zijn over de zwangerschapskans bij trifasische preparaten ten opzichte van monofasische geen gegevens bekend.

Koperhoudende spiralen. In een systematisch literatuuroverzicht zijn gegevens gepresenteerd betreffende circa 48.000 vrouwen in 35 gerandomiseerde onderzoeken met tien verschillende soorten koperhoudende spiralen.31 Het meest effectieve en veilige koperhoudende spiraal bleek de TCu380A te zijn, een spiraal dat niet in Nederland verkrijgbaar is. TCu380A was effectiever in het voorkomen van zwangerschap dan de wel verkrijg-bare MultiLoad Cu375 (MLCu375) (jaarlijks 1,70% minder zwangerschappen [0,07-2,95%] na vier jaren gebruik). Met de TCu380 Slimline (TCu380S), een aangepast spiraal waarbij het koper is verwerkt in de uiteinden in plaats van rondom de stam, traden minder zwangerschappen op dan met TCu380A na het eerste gebruiksjaar. Dit verschil was echter pas na vier gebruiksjaren statistisch significant: de TCu380S gaf 1,62% minder zwangerschappen (-3,00 - -0,24%). Desondanks werd de TCu380S vaker uitgestoten (risicoverschil 3,50% [0,36-6,63%] na vier jaar). In vergelijking met TCu380A of TCu380S had geen van de spiralen enig voordeel wat betreft bloeding of pijn, of andere redenen voor vroegtijdig staken, noch ten aanzien van pijnklachten bij insertie of het gemak van de insertie. Er is geen bewijs voor een verschil in kans op uterusperforaties tussen de verschillende spiralen. De weinige gegevens over nullipara tonen dat er geen bewijs is dat een bepaald type spiraal geschikter is voor nullipara. TCu380A is effectief gedurende tenminste 12 jaar gebruik. Ondanks de potentiële gebruiksvriendelijkheid die het raamwerkloze spiraal (GyneFix) aanvankelijk leek te hebben (met name bij nullipara),32 is gebleken dat expulsies en stoppen wegens bloeding of pijn juist vaker voorkwamen bij GyneFix dan bij TCu380A (na 1 jaar RR 2,48 [1,89 – 3,26]).33 Met de FlexiT300 of FlexiT380 is nimmer een gerandomiseerd onderzoek gedaan, noch zijn deze in gerandomiseerd onderzoek vergeleken met het raamwerkloze spiraal. Over de vermeende nadelen van het spiraal is eerder bericht (Gebu 2001; 35: 141). De effectiviteit is niet geringer dan van orale anticonceptiva en het risico op opstijgende infecties bij het spiraal is, zoals eerder bericht, niet verhoogd. Infectie met Chlamydia trachomatis dient wel te worden uitgesloten. Ook is het risico op infertiliteit niet verhoogd na verwijdering van het spiraaltje in geval van kinderwens, en bij vrouwen die het spiraal gebruiken, is het risico op extra-uteriene zwangerschap zelfs verlaagd in vergelijking met vrouwen die geen anticonceptie gebruiken.32 Het levonorgestrel afgevend spiraal. Het levonorgestrel afgevend spiraal (LNG-spiraal) is in Nederland geregistreerd voor anticonceptie, versterkt menstrueel bloedverlies of menorragie, en als gestageenadjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie tijdens oestrogeentherapie in de peri- en postmenopauze. Van deze indicaties wordt alleen anticonceptie hier besproken. Tijdens het eerste jaar van gebruik van het LNG-spiraal treden twee op de 1.000 ongeplande zwangerschappen op, bij een koperhoudend spiraal tussen de zes en acht op de 1.000.4 De werkzaamheid van het LNG-spiraal bedraagt vijf jaar, die van koperhoudende spiralen tenminste 10 jaar.31 In een systematisch literatuuroverzicht werden acht gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met het LNG-spiraal met als primaire uitkomstmaten ongeplande

gebu 2008; 42: 104 zwangerschap tijdens (al dan niet correct) gebruik van het anticonceptivum of het staken van het gebruik.34 In een meta-analyse van deze onderzoeken werden géén aanwijzingen gevonden voor een verschil in zwangerschapskans tussen LNG-spiraal en koperhoudende spiralen met een koperoppervlak >250 mm2. Voorts verschilde de kans om de anticonceptiemethode te continueren na vijf jaar niet significant tussen gebruiksters van het LNG-spiraal en die van andere spiralen. Wel was de kans op amenorroe en expulsie van het spiraal groter bij gebruiksters van het LNG-spiraal dan van koperhoudende spiralen met een koperoppervlak >250 mm2, terwijl de kans om te stoppen wegens pijn of bloeding juist groter was bij de koperhoudende spiralen. De kans op andere ongewenste effecten, zoals acne of opstijgende infecties verschilde voor deze groepen niet significant. Postcoïtale anticonceptie. In een overzichtsartikel naar postcoïtale anticonceptie zijn 81 gerandomiseerde onderzoeken opgenomen met in totaal meer dan 45.000 vrouwen.35 De meeste onderzoeken zijn in China verricht. Levonorgestrel, het in Nederland meest gebruikte middel, is effectief als postcoïtale anticonceptie in de eerste dagen na coïtus. De betrouwbaarheid van levonorgestrel neemt na enkele dagen snel af. In twee van de ingesloten onderzoeken werd geen significant verschil in effectiviteit gevonden tussen tweemaal 0,75 mg met een tussenpoos van twaalf uur en éénmaal 1,5 mg levonorgestrel. Ten opzichte van levonorgestrel blijkt het in Nederland vooral buiten de eerste lijn toegepaste mifepriston met een dosis van 25-50 mg effectiever te zijn (RR 2,01 [1,27-3,17]) en even effectief bij een dosis van <25 mg. Een nadeel van mifepriston is dat het begin van de verwachte menstruatie wordt vertraagd en dit zo aanleiding kan geven tot meer medische zorg omdat het onduidelijk is of het heeft gewerkt. Het koperspiraaltje blijft een werkzame postcoïtale anticonceptiemethode, ook al omdat de werkzaamheid aanwezig is tot vijf dagen na het seksuele contact. Bovendien kan het daarna zeer betrouwbaar worden gebruikt voor de continuering van de anticonceptie. Het LNG-spiraal is niet geschikt voor postcoïtale anticonceptie volgens de huidige richtlijnen, en postcoïtale anticonceptie blijft uiteraard veel minder effectief dan gewone anticonceptie.4

Plaatsbepaling De door de fabrikanten gepropageerde voordelen van de nieuwe anticonceptieve middelen blijken teleurstellend te zijn. Ofschoon de veiligheid en de effectiviteit van de nieuwe methoden bij registratie zijn beoordeeld, geldt dit niet altijd voor de betekenis van deze methoden voor de praktijk. Registratiedossiers baseren zich bovendien vooral op nietgepubliceerd open onderzoek. Het nieuwe gestageen drospirenon dat in combinatie met ethinylestradiol 20 µg thans als Yaz® naast het reeds beschikbare Yasmin® wordt aangeprezen, is nimmer adequaat vergeleken met de standaardbehandeling. Slechts één ander combinatiepreparaat met 20 µg ethinylestradiol, namelijk

met desogestrel, is vergeleken met ethinylestradiol 30 µg en niet met levonorgestrel, wat geen aanleiding geeft om de behandeling van eerste voorkeur te wijzigen. Er is onvoldoende onderzoek verricht om te kunnen beoordelen of de effectiviteit van de pilpleister verschilt van andere orale combinatiepreparaten. Het is niet vergeleken met de standaardbehandeling. Er is wel een groter risico op trombo-embolie. De vaginale ring, systemisch werkend, biedt wel vergelijkbare effectiviteit bij correct en consistent gebruik, maar geeft aanleiding tot meer lokale klachten. Het gestageenimplantaat met etonogestrel is niet vergeleken met de standaardtherapie, de prikpil. De hysteroscopische sterilisatietechniek is niet in gerandomiseerd onderzoek vergeleken met andere behandelingen. Van beide therapieën kan dus geen plaatsbepaling worden gegeven. In het geval van klachten tijdens de pilvrije periode blijft het continu gebruik van monofasisch ethinylestradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg aangewezen, totdat doorbraakbloedingen te veel klachten geven. In dat geval kan een pilvrije periode van vijf dagen worden ingelast. Overigens is deze methode al jaren in gebruik en niet duur. Er is geen wetenschappelijke basis voor de veronderstelling dat meerfasepreparaten minder spotting en doorbraakbloedingen geven dan monofasische. Het meest effectieve en veilige koperspiraal is in Nederland helaas niet verkrijgbaar. Bewijs voor verschil tussen de alternatieve koperhoudende spiralen is er niet, behalve dat het raamwerkloze spiraal vaker aanleiding geeft tot expulsies en stoppen met het gebruik. Er is geen bewijs voor de vermeende risico’s verbonden aan het gebruik van spiralen, zoals het risico op opstijgende infecties en infertiliteit. Bij gebruik van het LNG-spiraal dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van onregelmatig vaginaal bloedverlies, indien de normale cyclus regelmatig is. Aan de andere kant kan het LNG-spiraal van voordeel zijn als er juist een onregelmatige cyclus is voordat het LNG-spiraal wordt geplaatst, zoals bijvoorbeeld na het stoppen van de combinatiepil na het 40e levensjaar. Voorts is het LNG-spiraal ook een beter alternatief voor sterilisatie bij de vrouw gezien de lagere zwangerschapscijfers. Postcoïtale anticonceptie kan nog steeds het beste worden verricht met levonorgestrel (1,5 mg in één dosis). Samenvattend blijft eerstekeuze de anticonceptiepil die 30 µg ethinylestradiol en levonorgestrel bevat. Een alternatief is een koperhoudend spiraal. Bij onregelmatige cyclus en in situaties waarin sterilisatie van de vrouw ongewenst is, is het LNGspiraal een goed alternatief. Voor diverse groepen (bijvoorbeeld vrouwen die in goede gezondheid niet dagelijks een pil willen slikken, en zij die daar niet goed toe in staat zijn zoals sommige psychiatrische patiënten) bestaat er behoefte aan alternatieven. Hoe wenselijk ook, er is geen bewijs dat de nieuwe alternatieven even betrouwbaar en veilig zijn als de standaardbehandeling.

Triodeen

trifasisch: ethinylestradiol/gestodeen

Yaz

ethinylestradiol 20 µg/ drospirenon 50 30 µg

GyneFix ML Cu375/ ML Cu375 SL

koperoppervlak: 375 mm2

22.200e

15.800f

15.800f

15.800f

15.800f

diverse

75.800

3.500

51.400

89.900b

89.900b

} 195.100c

1.400b

4.600

4.300d

11.000

} 88.600b

196.700b

1.125.500b

} 125.300d

} 1.125.500b

gebruiksters/ jaara

14,95e

34,24e/ 34,24e

106,00e

37,40e

36,78e/ 36,17e

diverse

140,38e

126,71e

9,33

8,78

6,93

3,35/ 3,35/ 3,35

4,11

2,67

4,05

3,71

2,51/ 3,55/ 2,44

3,77

3,41/ 4,48

2,43/ 2,43

1,35/ 1,74/ 1,31

kosten/ 28 d (`)

minder dan mifepriston

TCu 380A meest effectief

even effectief als met stopweek

vergelijkbaar met OAC

niet vergeleken met standaard, applicatie/verwijdering lastig

lage statistische zeggingskracht, gelijkwaardigheid aan standaard niet bewezen

gelijkwaardigheid aan standaard niet bewezen

lage statistische zeggingskracht, gelijkwaardigheid aan standaard niet bewezen

vergelijkbaar met standaardbehandeling

even effectief als standaardbehandeling

gelijkwaardigheid aan standaard niet bewezen

gelijkwaardigheid trifasische preparaten aan standaard niet bewezen

even effectief als standaardbehandeling

even effectief als standaardbehandeling

gelijkwaardigheid trifasische preparaten aan standaard niet bewezen

standaardbehandeling optimaal gebruik: 3 zwangerschappen/1000 vrouwen/jaar dagelijks gebruik: 3-80/1000 vrouwen/jaar

effectiviteit zwangerschap

minder bijwerkingen dan mifepriston

TCu 380A het vaakst uitgestoten en in Nederland niet verkrijgbaar

klachtenverbetering niet bewezen

(gewenste) amenorroe: risico DVT theoretisch laag

onvoldoende duidelijk

risico DVT theoretisch verhoogd, meer vaginale afscheiding gemeld

preventie van overgewicht, acne, premenstrueel syndroom en lager risico DVT niet bewezen

preventie van overgewicht, acne, premenstrueel syndroom en lager risico DVT niet bewezen

risico DVT ca. viervoudig verhoogd

lager risico DVT niet bewezen, spotting/cyclusproblemen: staken gebruik

FDA*** verhoogde kans DVT/embolie

klachtenverbetering bij trifasische preparaten niet bewezen

risico van DVT 25 a 40/100.000 vrouwen/jaar, hierin geen verschillen tussen derdegeneratie anticonceptiva onderling, klachtenverbetering bij meerfasepillen niet bewezen

surrogaatparameters, lager risico DVT niet bewezen, spotting/ cyclusproblemen: staken

klachtenverbetering bij trifasische preparaten niet bewezen

risico DVT** 15-20/100.000 vrouwen/jaar, t.a.v. acne niet inferieur aan cyproteron/ethinylestradiol

overige effecten/bijwerkingen

* OAC: Orale anticonceptiva. ** DVT: Diepveneuze trombose. *** FDA: Food and Drug Administration. Ethinylestradiol/norethisteron (Trinovum®), ethinylestradiol/lynestrenol (Ministat®) en ethinylestradiol/ norethisteron (Modicon®, Neocon®) blijven buiten beschouwing. a. Aantal vrouwelijke gebruiksters van 15 t/m 59 jaar, bij benadering (ontleend aan Stichting Farmaceutische Kengetallen, gebaseerd op geregistreerde verstrekkingen via openbare apotheken ongeacht ziektekostenverzekeringsstatus, naar stofnaam) tenzij anders vermeld. b. Gezamenlijke schatting voor alle orale monofasische preparaten van deze samenstelling en ongeacht de dosis. c. Op basis van schatting van het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP). d. Gezamenlijke schatting voor alle orale sequentiële preparaten (meerfasenpillen) van deze samenstelling en ongeacht de dosis. e. Verkoopprijs incl. BTW per stuk. Levonorgestrelafgevend spiraal kan minimaal 5 jaar gedragen worden, koperhoudende spiralen minimaal twaalf jaar. f. Gezamenlijke schatting voor alle typen koperhoudend spiraal.

levonorgestrel (oraal 1,5 mg)

Norlevo

Flexi-T Plus 380

koperoppervlak: 380 mm2

koperoppervlak: 330 mm2

Postcoïtale anticonceptie

Flexi-T 300/ Flexi-T Plus 300

diverse

koperoppervlak: 300 mm2

Koperhoudend spiraal

diverse

Continu inname van combinatiepil

Implanon Mirena

gestageen implantaat etonogestrel (subcutaan)

levonorgestrel afgevend spiraal levonorgestrel

Gestagenen

ethinylestradiol/etonogestrel

Nuvaring

Yasmin

ethinylestradiol 30 µg/ drospirenon 50 30 µg

Vaginale ring

merkloos/ Minerva/ Diane

Mercilon

ethinylestradiol/cyproteronacetaat

Overige OAC

monofasisch: ethinylestradiol/desogestrel

Derdegeneratie OAC met <30 µg ethinylestradiol

ethinylestradiol/norelgestromin

Evra

Cilest

ethinylestradiol/norgestimaat

pleister (transdermaal)

Marvelon merkloos/ Femodeen/ Minulet

monofasisch: ethinylestradiol/desogestrel

ethinylestradiol/gestodeen

Derdegeneratie OAC met 30-50 µg ethinylestradiol

monofasisch: ethinylestradiol/levonorgestrel

Microgynon 20/ Lovette

Trigynon/ Trinordiol

trifasisch: ethinylestradiol/levonorgestrel

Tweedegeneratie OAC met <30 µg ethinylestradiol

merkloos/ Microgynon 30/ Stediril 30

merknaam®

monofasisch: ethinylestradiol/levonorgestrel

Tweedegeneratie OAC* met 30-50 µg ethinylestradiol

Methode, stofnaam

Tabel. Anticonceptiemethoden, stof- en merknamen, aantal gebruiksters, kosten, effectiviteit en bijwerkingen.

gebu 2008; 42: 105

Trefwoorden: anticonceptie, drosperinon, combinatiepil, sub-30 pil, pilpleister, Literatuurreferenties: deze zijn te vinden op de website www.geneesmidde-

vaginaalring, gestageenimplantaat, hormoon afgevend spiraal, koperhoudende

spiralen, sterilisatietechniek, postcoïtale anticonceptie lenbulletin.nl

Stof- en merknamen: deze zijn opgenomen in de tabel

gebu 2008; 42: 106

P . R . I . K . B . O . R . D

geneesmiddelen bulletin Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.

Opnieuw bezien Dextromethorfan Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft besloten geneesmiddelen die het hoestprikkeldempende middel dextromethorfan (merkloos, Bisotussin®, Dampo bij droge hoest®, Darolan hoestprikkeldempend®, Pectofree® en Vicks vaposiroop®) bevatten voortaan in de categorie Uitsluitend Apotheek (UA) in te delen. Dit betekent dat deze geneesmiddelen zonder recept uitsluitend in de apotheek verkrijgbaar zijn.1 Met de inwerkingtreding van de herziene Geneesmiddelenwet per 1 juli 2007 vallen zelfzorggeneesmiddelen in de categorie Uitsluitend Apotheek (UA), Uitsluitend Apotheek of Drogist (UAD) of Algemene Verkoop (AV) (Gebu 2008; 42: 4). De afleverstatus van dextromethorfan bevattende geneesmiddelen is gewijzigd van UAD naar UA op basis van een afweging van de risico’s voor de volksgezondheid, zo geeft het CBG aan.1 Tot 1 maart 2009 geldt een overgangsregeling om de status van de middelen aan te passen en daarna mogen bij de drogist geen geneesmiddelen worden verkocht die dextromethorfan bevatten.1 De discussie over de werkzaamheid en bijwerkingen van dextromethorfan krijgt hiermee een interessante wending. Overigens heeft de Amerikaanse registratieautoriteit de leeftijd voor hoest- en verkoudheidmiddelen die ’over the counter’ verkrijgbaar zijn verhoogd naar vier jaar.2 In Gebu 2006; 40: 54-55 werd de vraag gesteld waarom dextromethorfan, waarvan de werkzaamheid bij de behandeling van hoestklachten bij kinderen niet of onvoldoende is aangetoond, nog in de vrije verkoop is, terwijl wel ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen bekend waren geworden (Gebu 2005; 39: 142-143). Hierover zijn toen kamervragen gesteld en de minister van VWS gaf het CBG de opdracht deze vraag nader te onderzoeken. In september 2007 kwam dextromethorfan niet voor op de AV-lijst, maar was het middel nog wel UAD verkrijgbaar (Gebu 2008; 42: 4). In het televisieprogramma Tros Radar is in februari 2008 aandacht besteed aan het gebrek aan bewijs voor werkzaamheid van dextromethorfan en de ernstige bijwerkingen die kunnen optreden.3 Naar aanleiding hiervan zijn toen opnieuw Kamervragen gesteld.4 Nu kan worden vastgesteld dat het CBG de afleverstatus van dextromethorfan heeft gewijzigd van UAD naar UA. Bij deze wijziging van de afleverstatus heeft het CBG nagelaten haar beslissing openlijk en inhoudelijk te motiveren. Het zou het CBG sieren in-

P . R . I . K . B . O . R . D dien zij haar beslissing transparant zou maken door deze op haar website te plaatsen. 1. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/people/actueel/20080829-domperidon-dextromethorfan/default.htm. 2. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2008/NEW01899.html. 3. Tros Radar, uitzending 4 februari 2008. www.trosradar.nl. 4. Handelingen II, vergaderjaar 2007-2008, ingezonden 6 februari 2008.

dr D. Bijl

Patiënten en de farmaceutische industrie: ’direct-to-consumer-advertising’ In Gebu 2007; 41: 79-81 is aandacht besteed aan ’direct-to-consumer-advertising’ (DTCA) ofwel patiëntenvoorlichting door de farmaceutische industrie, alsmede aan patiëntveiligheid. De Europese Commissie (EC) wil de industrie toestaan patiënten rechtstreeks te benaderen met voorlichtingsmateriaal over ziekte en gezondheid, door middel van onder meer advertenties, ’advertorials’ en sponsoring. Nadat in 2002 een soortgelijk voorstel met een overweldigende meerderheid door het Europese parlement werd weggestemd, komt de EC met een nieuw voorstel. Voorts wil de EC de farmaceutische industrie een grotere rol geven bij de registratie en controle van bijwerkingen. In 2005 concludeerde een Britse parlementaire onderzoekscommissie over de invloed van de farmaceutische industrie: ’Today the industry has got a very bad name. That is very unfortunate for an industry that we should look up to and believe in, and that we should be supporting. I think there have to be some big changes.’ 1 Zaken die in de laatste jaren het vertrouwen in de farmaceutische industrie grote schade toebrachten waren onder meer de antidepressiva bij kinderen (Gebu 2004; 38: 81-84 en Gebu 2005; 39: 2-3), COX-2-remmers (Gebu 2003; 37: 6-7, Gebu 2005; 39: 3 en 121-129) en cholesterolsyntheseremmers (Gebu 2003; 37: 6-7 en Gebu 2005; 39: 3-5). In de VS hebben vooraanstaande wetenschappers bij congresleden aangedrongen op de noodzaak wezenlijke veranderingen door te voeren in het proces van registratie van nieuwe geneesmiddelen en de controle op bijwerkingen.2 In de VS zijn de zorgen omtrent DTCA sterk toegenomen, omdat in de afgelopen jaren geneesmiddelen, zoals rofecoxib, van de markt zijn gehaald die ernstige bijwerkingen bleken te hebben en waarvoor zeer veel reclame was gemaakt.3 In Nederland heeft zeer recent de promotiecampagne voor het vaccin Gardasil® veel vragen opgeroepen.

P . R . I . K . B . O . R . D

Zeer recent is in een observationeel onderzoek de invloed van DTCA onderzocht.4 In Canada, waar DTCA niet is toegestaan, komt via de televisie en tijdschriften DTCA uit de VS toch bij haar burgers terecht. Dit geldt vooral voor het Engelssprekende deel van het land. In een representatieve steekproef van 2.700 Canadese apotheken en 50 gegevensbestanden van ziekenfondsen werden de verschillen onderzocht tussen Engels- en Franssprekende (die als controlegroep dienden) Canadese provincies wat betreft het aantal afgegeven voorschriften voor en na de introductie van DTCA in de VS.4 De effecten van DTCA werden op drie geneesmiddelen onderzocht: de TNF-Bremmer etanercept (onder meer voor reumatoïde artritis), het inhalatiecorticosteroïde mometason (voor rinitis) en de 5-HT4-agonist tegaserod (voor prikkelbare darmsyndroom). Etanercept wordt in geringe mate in een beperkte groep patiënten gebruikt en wordt alleen vergoed nadat daarvoor toestemming is gegeven. Mometason wordt niet overal in Canada vergoed, in tegenstelling tot bijvoorbeeld beclomethason. De resultaten toonden dat het aantal voorschriften van etanercept en mometason in Engelstalige provincies in vergelijking met Franstalige niet was toegenomen nadat DTCA voor deze middelen was begonnen. Daarentegen was in Engelstalige provincies het aantal voorschriften van tegaserod significant meer toegenomen dan in de Franstalige provincies nadat met DTCA was begonnen in de VS. In de eerste maand na de DTCA-campagne bedroeg de toename van het aantal voorschriften in Canada 42%. In de VS was in die periode het aantal voorschriften met 56% toegenomen. De onderzoekers concluderen dat blootstelling aan DTCA uit de VS zowel het aantal voorschriften van tegaserod in de VS als die in Canada beïnvloedde. Dit middel werd later van de markt gehaald vanwege twijfel over de veiligheid. De effecten van DTCA zijn sterk variabel en afhankelijk van het desbetreffende middel.4 In een begeleidend ’editorial’ in de British Medical Journal wordt ingegaan op de invloed van DTCA op de volksgezondheid en dat de registratieautoriteiten meer toezicht hierop zouden moeten hebben.5 Met name geldt dit voor een middel, zoals tegaserod, dat een minimale werkzaamheid paart aan een slecht veiligheidsprofiel en dat daarom van de markt werd gehaald. Centraal staat de zorg dat DTCA de grenzen van behandelen van aandoeningen opschuift in de richting van lichtere vormen van die aandoeningen. Lichtere vormen van aandoeningen die mogelijk even goed met geruststelling behandeld kunnen worden vanwege een gunstig natuurlijk beloop. DTCA kan er toe bijdragen dat lichte vormen van al dan niet functionele aandoeningen, zoals het prikkelbare darmsyndroom, als serieuze aandoening worden voorgesteld met een diagnostisch etiket en een geneesmiddel.5 Van tegaserod is in Gebu 2002; 36: 20 bericht dat het middel niet in Nederland op de markt zal worden gebracht. Sinds de conclusies van de Britse parlementaire onderzoekscommissie zijn gepubliceerd, zijn er geen belangrijke wetswijzigingen in de EU geweest waarmee de controle op het handelen van de farmaceutische industrie kon worden verscherpt. Integendeel, de EC wil de wetgeving en de regels juist versoepelen. Medicines in Europe Forum, de International Society of Drug Bulletins (ISDB)

gebu 2008; 42: 107 en Health Action International (HAI) hebben naar aanleiding van gebeurtenissen in de afgelopen jaren voorstellen aangeboden aan de EC voor versterkte geneesmiddelenbewaking met als gevolg een verbeterde patiëntveiligheid.6 Ten eerste dienen marketingcriteria verscherpt te worden, van nieuwe geregistreerde geneesmiddelen dient daadwerkelijk de therapeutische waarde aangetoond te zijn. Ten tweede moet de transparantie van alle gegevens, informatie en beslissingen op het gebied van geneesmiddelenbewaking, worden gegarandeerd. Ten derde hebben de registratieautoriteiten middelen nodig om financieel en moreel onafhankelijk te zijn van de farmaceutische industrie. Als laatste dienen middelen beschikbaar te worden gesteld om geneesmiddelenbewakingssystemen effectief te laten functioneren, moeten patiënten worden aangemoedigd om bijwerkingen direct aan de gezondheidsautoriteiten kenbaar te maken en moeten uitwisselingen tussen de autoriteiten en netwerken die zijn gespecialiseerd in het registreren van medische fouten en bijwerkingen worden gestimuleerd.6 De recente voorstellen van de EC ten aanzien van DTCA zijn door vele betrokkenen, waaronder de International Society of Drug Bulletins (ISDB), veroordeeld.7 Zij zijn van mening dat indien deze plannen worden gerealiseerd Europese burgers worden blootgesteld aan excessieve promotie van nieuwe geneesmiddelen en dat dit zal leiden tot een toegenomen vraag naar geneesmiddelen die zij niet nodig hebben. De risico’s van nieuwe geneesmiddelen, de vermindering van patiëntveiligheid en de ongerechtvaardigd hoge kosten (namelijk het afhandelen van bijwerkingen) die ten laste gaan komen van de gezondheidszorg en die door de maatschappij moeten worden betaald. Artsen en apothekers kunnen nauwelijks weerstand bieden tegen marketingactiviteiten van de industrie. Nieuwe geneesmiddelen, zoals statinen of angiotensineII-receptorantagonisten, worden keer op keer massaal voorgeschreven terwijl een rationele (doelmatige) onderbouwing op klinisch relevante eindpunten ontbreekt. Daarbij komt de geringe ervaring met nieuwe middelen en de hoge kosten. Als de industrie patiënten met eenzijdige informatie direct mag benaderen, laat de uitkomst zich raden. Voorts zal het voorkomen dat artsen of apothekers aan hun patiënten moeten gaan uitleggen waarom het middel dat de patiënt via reclame heeft leren kennen, niet het meest doelmatige is. Artsen en apothekers worden al in ruime mate bestookt met reclame. Nu komt er nog een kanaal bij dat de ondoelmatigheid van het voorschrijven alleen maar verder zal vergroten. DTCA staat haaks op het beleid van de Nederlandse overheid om patiëntveiligheid centraal te stellen. Een belangrijk onderdeel van patiëntveiligheid is ook medicatieveiligheid. Medicatieveiligheid is synoniem met verstandig en doelmatig gebruik van geneesmiddelen. Door deze achterdeur voor onveilig geneesmiddelengebruik wagenwijd open te zetten, zullen ook de kosten in de zorg enorm oplopen. Het Geneesmiddelenbulletin roept de leden van het Nederlandse parlement op ernstig bezwaar te maken tegen de voorgestelde plannen bij de Europese collega’s.

gebu 2008; 42: 108

1. Sykes R. The influence of the Pharmaceutical Industry. House of Commons, Health Committee. Fourth report of session 2004-5, volume 1, p. 101. 2. Furberg CD, et al. The FDA and drug safety: a proposal for sweeping changes. Arch Intern Med 2006; 166: 1938-1942. 3. Donohie JM, et al. A decade of direct-to-consumer advertising of prescription drugs. N Engl J Med 2007; 357: 673-681. 4. Law MR, et al. Effect of illicit direct to consumer advertising on use of etanercept, mometasone, and tegaserod in Canada: controlled longitudinal study. BMJ 2008; 337: a1055. 5. Mintzes B. Direct to consumer advertising of prescription drugs. [editorials] BMJ 2008; 337: a985. 6. http://66.71.191.169/isdbweb/pag/documents/2_001.pdf. 7. http://66.71.191.169/isdbweb/pag/documents/1.pdf.

dr D. Bijl, met dank aan mw R. Vasbinder

Promotionele activiteiten Reclamecampagne Yaz® Recent is een nieuw oraal anticonceptivum bestaande uit 20 µg ethinylestradiol en 3 mg drospirenon (Yaz®) in de handel gebracht. De pil bevat geen nieuwe bestanddelen, wel is het innameschema anders. De gebruikelijke innamecyclus van 21 dagen is gewijzigd in 24 dagen, waarna gedurende vier dagen een placebo wordt gebruikt. Deze ’24+4-combinatie zet de nieuwe standaard in anticonceptie’ zo valt te lezen in de reclamefolder. De fabrikant claimt langere onderdrukking van ovariële activiteit, kortere pilpauze met minder hormoonschommelingen, reductie van premenstruele klachten en effectiviteit tegen acne. Hoe worden deze claims door de fabrikant onderbouwd? In een door de fabrikant gesponsord, gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 104 gezonde vrouwen is in één behandelcyclus gevonden dat de variatie in de endogene estradiolconcentratie minder was bij de 24+4-combinatie dan bij combinaties die drie weken worden geslikt.1 Er wordt gesuggereerd dat dit de anticonceptieve werkzaamheid ten goede zou komen. Vastgesteld moet echter worden dat deze claim onbewezen is omdat die betere anticonceptieve werkzaamheid op de Pearl index niet is aangetoond. Voorts ontbreekt onderzoek op langere termijn. De claim van de kortere pilpauze die gepaard gaat met minder hormoonschommelingen wordt met ditzelfde onderzoek onderbouwd1 en met een open en nietvergelijkend onderzoek2 waaruit geen conclusies kunnen worden getrokken. Verdere onderbouwing volgt met een niet-gerandomiseerd, niet-geblindeerd onderzoek bij subgroepen van vrouwen in de VS in de periode 19961997.3 Ten aanzien van de mogelijke klinische betekenis van deze onderzoeken kunnen echter geen conclusies worden getrokken. Het had voor de hand gelegen om de hormoonschommelingen te vergelijken met de standaard anticonceptiepil: ethinylestradiol 30 µg en levonorgestrel 150 µg (Microgynon 30® of Stederil 30®).4 Reductie van premenstruele klachten bij gebruik van de nieuwe pil wordt onderbouwd met twee door de fabrikant gesponsorde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij respectievelijk 4505 en 646 vrouwen. Beide onderzoeken duurden drie maanden, waren placebogecontroleerd (terwijl de vrouwen barriére-anticonceptie gebruikten) en toonden dat de nieuwe pil een significante verbetering van de klachten passend bij de diagnose ’premenstrual dysphoric disorder (PMDD)’, een ernstige vorm

P . R . I . K . B . O . R . D

van premenstrueel syndroom, geeft.5 6 Het placebo-effect was echter ook groot.7 Gegevens over klachtenreductie van minder ernstige, meer voorkomende premenstruele klachten in de eerste lijn ontbreken.7 Ten slotte wordt geclaimd dat de combinatie effectief is tegen acne, hetgeen wordt onderbouwd met twee posters, die geen wetenschappelijk bewijs vertegenwoordigen, de tekst van de productinformatie8 en een door de fabrikant gesponsord, gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek9. Voor de gebruikster is echter een vergelijking met de standaard anticonceptiepil van meer betekenis, maar dat onderzoek is niet verricht.10 Vastgesteld kan worden dat de wetenschappelijke onderbouwing van de claims van de fabrikant uiterst twijfelachtig is. Er is alleen door de fabrikant gesponsord onderzoek beschikbaar. Daar komt nog bij dat de bewijsvoering voor de effectiviteit op de hoofdindicatie van het middel, namelijk het voorkomen van zwangerschappen, niet is gedocumenteerd in de productinformatie. Het is daarom dubieus dat op grond van deze twijfelachtige gegevens registratie van het middel is verkregen. Voor vrouwen die bijvoorbeeld premenstruele klachten hebben of problemen ervaren met hormoonschommelingen in de pauzeweek, is het alternatief om de standaard anticonceptiepil enkele maanden achtereen zonder pauzeweek te gebruiken waardoor zij de klachten enkele malen per jaar induceren in plaats van 12 maal per jaar. Voorts roept de samenstelling van dit anticonceptivum twijfels op. Van de laaggedoseerde combinatiepillen met ethinylestradiol, is bekend dat ze zijn geassocieerd met doorbraakbloedingen.11 De combinatie ethinylestradiol en drospirenon zou hetzelfde risico van veneuze trombo-embolie als tweede generatiecombinatiepillen geven, althans in door de fabrikant gesponsord onderzoek,12 13 hoewel er aanwijzingen zijn voor juist een verhoogde kans hierop14. Een stevige promotiecampagne voor Yaz® moet waarschijnlijk het gebrek aan solide en onafhankelijk wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit compenseren. 1. Klipping C, et al. Suppression of ovarian activity with a drosperinone containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008; 78: 16-25. 2. Bachmann G, et al. Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 micrograms ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Contraception 2004; 70: 191-198. 3. Sulak PJ, et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol 2000; 95: 261-266. 4. Edelman A, et al. Continuous or extended cycle versus cyclic use of combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD004695. DOI: 10.1002/14651858.CD004695. 5. Yonkers KA, et al. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder. Obstet Gynecol 2005; 106: 492-501. 6. Pearlstein TB, et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception 2005; 72: 414-421. 7. Lopez LM, et al. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD006586. DOI:10.1002/14651858.CD006586. pub2. 8. Productinformatie Yaz, via: www.emea-europe.eu, human medicines, EPAR’s. 9. Koltun W, et al. Efficacy and safety of 3 mg drosperinone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008; 77: 249256. 10. Arowojolu AO, et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004425. DOI: 10.1002/14651858.CD004425. 11. Gallo MF, et al. 20 µg versus >20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD003989. DOI: 10.1002/14651858.CD003989. pub2. 12. Dinger JC, et al. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007; 75: 344-354. 13. Seeger JD, et al. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/

gebu 2008; 42: 109

P . R . I . K . B . O . R . D

drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007; 110: 587-593. 14. Vliet HA van, et al. Association between sex hormone-binding globulin levels and activated protein C resistance in explaining the risk of thrombosis in users of oral contraceptives containing different progestogens. Hum Reprod 2005; 20: 563-568.

dr D. Bijl

Boekenplank Openheid van Zaken Onlangs verscheen het boek ’Openheid van Zaken’ op initiatief en onder verantwoordelijkheid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).1 Het boek is samengesteld uit bijdragen van een aantal wetenschappelijke medewerkers van dit college. De titel van het boek is veelbelovend: van een tot voor kort gesloten organisatie, tracht het CBG met dit boek een uitstraling van openheid te verwerven. Die openheid is wenselijk omdat beoordelingsrapporten van geneesmiddelen tot nu toe niet werden gepubliceerd, zodat het voor artsen en apothekers niet duidelijk was waarom een geneesmiddel werd geregistreerd. In het boek wordt uitvoerig beschreven de ontwikkeling, de werkwijze en de verwevenheid van dit college met de Europese registratieautoriteit. Achtereenvolgens wordt eerst een samenvatting van het boek gegeven en daarna een kritisch commentaar. Samenvatting. In 1963 heeft de centrale overheid naar aanleiding van het softenondrama het CBG ingesteld, met als taak de beoordeling van humane geneesmiddelen op werkzaamheid en veiligheid alvorens ze op de Nederlandse markt komen (de zogenoemde handelsvergunning). Het huidige werkterrein van het CBG omvat niet alleen humane geneesmiddelen, maar ook diergeneesmiddelen en andere geneesmiddelen, waaronder homeopathische en antroposofische medicatie en kruiden. Door de zich uitbreidende activiteiten en werkdruk van het CBG, is in 1995 het Agentschap hieraan toegevoegd. Het Agentschap bestaat uit medewerkers (momenteel ongeveer 275 rijksambtenaren) die beschikken over specifieke deskundigheden en werkzaam zijn in ziekenhuizen en andere instituten. Ook op Europees niveau is in 1963, na de softenonaffaire, de geneesmiddelencontrole ter hand genomen en in 1995 werd de European Medicines Agency (EMEA), gevestigd in London, opgericht. Aan de EMEA werden vijf wetenschappelijke comités gekoppeld. De ’Committee for Human Medicinal Products’ (CHMP) is het wetenschappelijke comité voor geneesmiddelengebruik bij mensen, samengesteld uit deskundigen van de lidstaten en benoemd door de nationale geneesmiddelenautoriteiten. De adviezen van de CHMP worden aan de Europese Commissie voorgelegd voor besluitvorming. Steeds vaker vindt de beoordeling van nieuwe geneesmiddelen op Europees niveau plaats volgens de Centrale Procedure, waaraan in principe alle lidstaten participeren. Daarnaast bestaat de Decentrale Procedure, waarbij één lidstaat door een fabrikant wordt verzocht om het ontwerpbeoordelingsrapport over het registratiedossier op te stellen. In het boek wordt uitvoerig ingegaan op de ontwikkeling van meer openheid zowel door de EMEA als door

de nationale registratieautoriteiten, waaronder het CBG. Beoordelingsrapporten worden weliswaar niet integraal gepubliceerd, maar er wordt voortaan wel een openbaar rapport gemaakt. Het CBG gaat hierbij nog een stapje verder door ook bij weigering van een aanvraag dit rapport vrij te geven. Een moeilijk punt blijft het openbaar maken van commercieel vertrouwelijke informatie. Hier ligt een spanningsveld tussen enerzijds het belang voor de volksgezondheid van objectieve en volledige informatie aan beroepsbeoefenaars en publiek en anderzijds de commerciële belangen van de farmaceutische industrie. Naast de beoordeling van de ingediende registratiedossiers ter verkrijging van handelsvergunningen, heeft de registratieautoriteit als taak de bewaking van de veiligheid en de geregistreerde toepassing van de geneesmiddelen nadat ze in de handel zijn gekomen. Veelal openbaren zich nog niet bekende bijwerkingen na de registratieprocedure, doordat ze grootschalig aan een brede patiëntengroep en niet langer onder gecontroleerde omstandigheden van een klinisch onderzoek worden toegepast. Geneesmiddelenbewaking vindt derhalve zowel op centraal Europees niveau plaats als op nationaal niveau. Voor ons land registreert en evalueert het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb in opdracht van het CBG vermoede bijwerkingen. Commentaar. De rode draad van het boek is de informatieverschaffing en de openheid van het CBG over de organisatie, over de verwevenheid met de Europese geneesmiddelencontrole en over verandering en modernisering van de eigen werkwijze. Tevens wordt benadrukt dat de beslissingen over (de registratie en) de veilige toepassing van geneesmiddelen in toenemende mate op Europees niveau worden genomen en dat Nederland in dit proces een vooraanstaande wetenschappelijke positie inneemt. De oud-voorzitter van het CBG, dr Lekkerkerker, beklemtoont in zijn slothoofdstuk ’Haalt het huidige CBG 2025?’ dat de maatschappelijke gerichtheid van het CBG een vereiste is voor het voortbestaan ervan in de huidige tijd. De nieuwe website, de openbaarheid van de agenda en van de notulen van de collegevergaderingen evenals het beschikbaar stellen van de beoordelingsrapporten zijn uitingen van transparantie. Dit is een goede ontwikkeling om inzicht te krijgen op welke wijze en waarop geneesmiddelen worden getoetst, alvorens ze in de handel mogen worden gebracht. De neutraliteit van de beoordeling wordt echter door een aantal punten nog steeds negatief beïnvloed. Financiële afhankelijkheid. Afgezien van het streven van het CBG naar grotere openheid, is het jammer dat deze beleidslijn zich onvoldoende vertaalt in de noodzakelijke structurele onafhankelijkheid van dit publieke orgaan. De heer Schobben verwoordt in zijn hoofdstuk over de relatie van het CBG met de farmaceutische industrie dat deze industrie opdrachtgever is voor het CBG en in feite de werkzaamheden financiert. Deze financiële afhankelijkheid is hoe dan ook een beletsel voor de vereiste autonomie van het CBG. Benoemd door de overheid, beoordeeld en bewaakt het CBG geneesmiddelen zodat veilige middelen ter beschikking komen van de burgers. Het zou wenselijker zijn dat de financiering ervan geschiedt door middel van overheidsgeld. In dit kader kan ook worden

gebu 2008; 42: 110

P . R . I . K . B . O . R . D

overwogen dat de industrie geld aan de overheid ter beschikking stelt als compensatie. Registratiedossiers. Een tweede structureel punt in aansluiting op de openbaarheid van de beoordelingrapporten is de professionele en publieke toegang tot alle gegevens van de registratiedossiers. De aanspraak van de farmaceutische industrie op bescherming van commercieel vertrouwelijke informatie in registratiedossiers is in strijd met de Wet Openbaarheid van Bestuur. Alle onderzoeksgegevens uit de klinische onderzoeksfase in de registratiedossiers moeten voor inzage openbaar zijn. Alleen op deze voorwaarde kunnen de beoordelingsrapporten op hun werkelijke waarde worden getoetst door medische wetenschappers, praktiserende artsen en apothekers, en patiëntenorganisaties. De patentregeling ter compensatie van hoge ontwikkelingskosten biedt de industrie voldoende waarborg voor productbescherming gedurende een aantal jaren na toekenning van de handelsvergunning. Biotechnologische gegevens uit de preklinische fase kunnen worden aangemerkt als vertrouwelijke commerciële informatie. Onderzoeksresultaten. Er zou een verplichting moeten komen dat de farmaceutische industrie ook negatieve resultaten van klinisch onderzoek in de registratiedossiers insluit. Het achterhouden hiervan is vanuit het oogmerk van veiligheid in de huidige tijd onverantwoord en ontoelaatbaar. Onafhankelijke registratieautoriteiten hebben de mogelijkheid om deze verplichting op te leggen. Contact van het CBG met de medische en farmaceutische beroepsgroep. Door meer openheid te betrachten heeft het CBG zeker een stap in de goede richting gezet voor de toekomst. De contacten met patientenorganisaties zijn geïntensiveerd. De verwachting is dat de discussie over de patiëntenvertegenwoordiging in het CBG op gang gaat komen naar het voorbeeld van de

Engelse registratieautoriteit. Ook de wisselwerking met de medische en farmaceutische beroepsgroepen kan worden verstevigd. Farmacovigilantie. Zoals al eerder vermeld valt de geneesmiddelenbewaking na toekenning van de handelsvergunning onder verantwoordelijkheid van het CBG. Lareb neemt een belangrijk deel van de uitvoerende taken voor haar rekening. Behalve als meldpunt voor vermoede bijwerkingen zou actieve gegevensverzameling via vragenlijsten kunnen worden uitgebouwd tot een netwerk van beroepsbeoefenaren die volgens een protocol observationeel geneesmiddelenonderzoek doen. Het boek ’Openheid van Zaken’ van het CBG zet het venster van een voorheen te veel gesloten vesting open en draagt zeker bij tot het vergroten van de maatschappelijke betrokkenheid bij het proces van geneesmiddelencontrole. Een informatief boek voor de geïnteresseerde lezer dat uitnodigt voor discussie met de maatschappij. Het valt te betreuren dat door de vormgeving van het boek, een groot aantal bijdragen geschreven door verschillende auteurs, de samenhang niet altijd duidelijk is en de leesbaarheid wordt bemoeilijkt. Het boek heeft hierdoor meer het karakter van een informatief overzichtswerk. 1. Slijkerman DS, et al. Openheid van zaken. Den Haag: Sdu Uitgevers, 2008.

drs C.J. Overdijk

CORRECTIE In Gebu 2008; 42: 98 dient in de negende regel van de tweede alinea van de rechter kolom ’salicylzuur’ te worden vervangen door ’acetylsalicylzuur’.

Redactieassistent Geneesmiddelenbulletin De functie U gaat werken op de afdeling Pakket bij het Geneesmiddelenbulletin (Gebu). Het Gebu geeft onafhankelijke en kritische informatie over geneesmiddelen aan allen die deze voorschrijven of afleveren. Het Gebu verschijnt maandelijks en is sinds januari 2005 ondergebracht bij het CVZ. Tot uw takenpakket behoren secretariële werkzaamheden, archiveren, voorbereiden van vergaderingen, het beheren van de hoofdartikelen en prikbordartikelen, waaronder het kritisch lezen, controleren van spelling en terminologie, verzenden en verzamelen van commentaren. Ook het meewerken aan de drukproeven behoort tot de taken. De vraag De collega die wij zoeken: - heeft interesse in taal en geneesmiddelen - heeft bij voorkeur een opleiding voor apothekersassistente gedaan - is kritisch, nauwgezet en flexibel - schrikt niet terug van regelmatige deadlines - beheerst standaard softwareprogramma’s (Word, Excel) - heeft minimaal een MBO-opleiding. Het aanbod Het salaris is afhankelijk van opleiding en ervaring en bedraagt maximaal ` 2.519,97 bruto per maand (schaal 7) bij een fulltime dienstverband. Verder biedt het CVZ flexibele werktijden, bij een fulltime aanstelling: 23 vakantiedagen, 26 ATV dagen, een vaste eindejaarsuitkering (8,33%) en een ABP-pensioenvoorziening. De omvang van de functie is minimaal 0,6 fte. Na gebleken geschiktheid wordt een vast dienstverband in het vooruitzicht gesteld. Meer informatie Voor meer informatie kunt u contact opnemen met Dick Bijl, hoofdredacteur Geneesmiddelenbulletin 020-7978830 of 06 538 06 548, of met Renée Vasbinder, tekstredacteur, tel. 020-7978679. Procedure U kunt uw schriftelijke sollicitatie binnen twee weken na verschijning van deze advertentie sturen aan het CVZ, t.a.v. de afdeling P&F, postbus 320, 1110 AH Diemen onder vermelding van vacaturenummer 28094365. U kunt ook reageren per e-mail: [email protected].