geneesmiddelen bulletin

geneesmiddelen bulletin

oktober 2011 jaargang 45, nummer 10

109

Redactieadres: Geneesmiddelenbulletin, Mercatorlaan 1200, 3528 B L Utrecht

Literatuurreferenties zijn te vinden op de website www.geneesmiddelenbulletin.nl dr D. Bijl, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie

P . R . I . K . B . O . R . D Let op! Infusiegerelateerde bijwerkingen bij gemcitabineconcentraat door aanwezigheid van alcohol Varenicline: risico op cardiovasculaire bijwerkingen

117 118

Richtlijnen farmacotherapie Leidraad doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen

119

In Gebu 2010; 44: 121-130 is in drie artikelen teruggeblikt op de pandemie in 20092010 van het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus, ook wel aangeduid als de Mexicaanse griep. Toen werd reeds vermeld dat er nieuwe gegevens beschikbaar waren gekomen over de werkzaamheid van de jaarlijkse vaccinatie tegen de seizoensgriep. In dit artikel zullen die worden besproken (Gebu 2011; 45: 109-117).

Inleiding Adviezen over influenzavaccinatie zijn onder meer gebaseerd op de resultaten van observationeel onderzoek. Observationeel onderzoek geeft een risico op vertekening van de resultaten door bias (vertekening of systematische fout) of confounding (verstorende factor). In het verleden is vaker gebleken dat conclusies gebaseerd op observationeel onderzoek niet konden worden bevestigd of zelfs werden tegengesproken door de resultaten van gerandomiseerd onderzoek. De observationele onderzoeksgegevens over influenzavaccinatie hebben aanleiding gegeven tot een controverse over het nut van vaccinatie. Het bleek echter dat ook het gerandomiseerde onderzoek niet vrij was van methodologische beperkingen. Het bleek echter dat ook het gerandomiseerde onderzoek niet vrij was van methodologische beperkingen. Op het gebied van influenza verscheen in 2008 een Standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)1 en publiceerde de Gezondheidsraad diverse rapporten, waarvan een belangrijk advies dateert uit 2007 (www.gezondheidsraad.nl).2 In dit artikel zal nader worden ingegaan op de werkzaamheid van de jaarlijkse vaccinatie tegen de seizoensgriep, zoals die uit gerandomiseerd onderzoek of meta-analysen daarvan naar voren komt. In Gebu 2010; 44: 121-124 is uitgebreid ingegaan op de werkzaamheid en bijwerkingen van de neuraminidaseremmers oseltamivir en zanamivir en daarom blijven deze in dit artikel buiten beschouwing. Achtereenvolgens komen nu aan de orde de influenzavirussen, klinisch beeld, influenzavaccins, geregistreerde indicaties en bijwerkingen, controverse rondom de zinvolheid van vaccinatie, de werkzaamheid, effectiviteit en bijwerkingen bij

33720_GEBU.indd 109

gezonde personen en bij risicopatiënten. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.

Influenzavirussen, klinisch beeld, influenzavaccins, geregistreerde indicaties en bijwerkingen Influenzavirussen. Influenzavirussen worden op grond van hun antigene, genetische en structurele verschillen onderverdeeld in drie typen: influenza-A, influenzaB en influenza-C. Influenzavirussen bestaan uit zeven (influenza-C) of acht (influenza-A en -B) enkelstrengs RNA-segmenten die coderen voor virale eiwitten. Dit gesegmenteerde karakter vergemakkelijkt uitwisseling van genetisch materiaal tussen verschillende influenzavirussen als deze gelijktijdig een cel infecteren. Bij de mens is influenza-A de voornaamste en virulentste verwekker van de griep. Influenza-B veroorzaakt eveneens griep en de mens is de enige bekende gastheer voor influenza-B. Watervogels zijn de natuurlijke gastheer van influenza-A.3 Influenzavirussen bevatten twee belangrijke glycoproteïnen: hemagglutinine (H) en neuraminidase (N). Hemagglutinine is een oppervlakte-eiwit waarmee het virus zich kan hechten aan de gastheercel. Neuraminidase bezit enzymatische activiteit die van belang is voor de vermenigvuldiging en verspreiding van zowel het influenza A- als B-virus. Vooral tegen hemagglutinine en neuraminidase worden neutraliserende eiwitten opgewekt. Thans zijn er 16 verschillende hemagglutininen (H1-H16) en negen verschillende neuraminidasen (N1-N9) bekend, waarmee diverse subtypen van influenzavirussen kunnen worden gekarakteriseerd.3 Tot nu toe is alleen van de subtypen

03-10-2011 16:17:28

gebu 2011; 45: 110

H1, H2 en H3, en de subtypen N1 en N2 efficiënte overdracht van mens op mens bekend. Doordat er frequent kleine veranderingen in de antigene structuur van hemagglutininen en neuraminidasen optreden, kunnen virusvarianten ontstaan die ontsnappen aan de tegen een eerdere variant opgewekte immuunrespons. Dit proces wordt antigene drift genoemd en verklaart waarom elk jaar in de wintermaanden een epidemische toename van influenzavirusinfecties plaatsvindt. Voorts vormt de antigene drift de reden waarom het seizoensgriepvaccin regelmatig dient te worden aangepast.3 Klinisch beeld. Influenza is bij gezonde personen over het algemeen een onschuldige aandoening die vanzelf geneest. Lokale symptomen van de luchtwegen, zoals rinitis, hoesten en keelpijn, gaan gepaard met algemene symptomen, zoals koorts, lethargie, hoofdpijn en spierpijn.3 Patiënten zijn in wisselende mate niet of onvoldoende in staat de gewone dagelijkse activiteiten uit te voeren. De complicaties van influenza kunnen soms ernstig zijn: een virale of bacteriële pneumonie (van met name S. pneumoniae, H. influenzae en S. aureus) of beide en otitis media. Voorts kunnen chronische cardiopulmonale aandoeningen en andere chronische aandoeningen, zoals diabetes mellitus, verergeren. Complicaties treden met name op bij patiënten die tot de risicogroepen behoren. Op basis van de anamnese en symptomen is influenza moeilijk te onderscheiden van andere virale infecties die tezelfdertijd circuleren en daarom influenza-achtige aandoeningen worden genoemd. Dit is één van de problemen bij de interpretatie van observationeel onderzoek naar influenzavaccinatie als daarin geen viruskweken ter bevestiging van de diagnose zijn verricht. Influenzavaccins. De vaccins worden elk jaar samengesteld op basis van de recentste epidemiologische gegevens volgens aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). In Nederland zijn vaccins in de handel die bestaan uit bestanddelen van geïnactiveerd ofwel dood influenzavirus, met name hemagglutinine- en neuraminidaseantigenen (gesplitst virusvaccin en subunit- of oppervlakteantigeenvaccin), in de vorm van twee stammen van type A en één stam van type B, gekweekt in bevruchte kippeneieren.4 In andere landen worden ook vaccins van levende verzwakte virussen of (dode) intactvirusvaccinatie gebruikt. Geregistreerde indicaties en adviezen over risicogroepen. Influenzavaccins zijn geregistreerd voor de preventie van influenza, vooral bij personen die een verhoogd risico lopen op complicaties. In het kader van het Nationaal Programma Grieppreventie (NPG) wordt in Nederland influenzavaccinatie (met Influvac® of Vaxigrip®, zie tab. 1, pag. 117) aangeboden aan risicogroepen die door de Gezondheidsraad zijn gedefinieerd (zie kader, Afbeelding 1. Reclame voor influenzavaccinatie in de Verenigde Staten.




33720_GEBU.indd 110

hieronder). In 2007 heeft de Gezondheidsraad op grond van de beschikbare gegevens drie nieuwe doelgroepen toegevoegd aan de lijst en van de reeds bestaande risicogroep ouderen de leeftijd verlaagd van 65 naar 60 jaar. Deze vier risicogroepen zijn in het kader gecursiveerd.2 Eén risicogroep is geschrapt, namelijk patiënten met furunculose. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) beslist mede op grond van het advies van de Gezondheidsraad over de risicogroepen van het NPG. Risicogroepen waarbij jaarlijkse actieve immunisatie tegen influenza wordt aanbevolen.2 1. Patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen. 2. Patiënten met een chronische stoornis van de hartfunctie. 3. Patiënten met diabetes mellitus. 4. Patiënten met chronische nierinsufficiëntie 5. Patiënten die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan. 6. Personen die met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) zijn geinfecteerd. 7. Kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar die langdurig salicylaten gebruiken. 8. Personen van 60 jaar en ouder. 9. Personen met verminderde weerstand tegen infecties (bv. door levercirrose, (functionele) asplenie, auto-immuunziekten, immunosuppressieve medicatie of chemotherapie). 10. Verstandelijk gehandicapten in intramurale voorzieningen. Verder wordt jaarlijkse influenzavaccinatie door de Gezondheidsraad aanbevolen voor: 11. Bewoners van verpleeghuizen. 12. Personeel in verpleeghuizen, verzorgingshuizen en ziekenhuizen. 13. Overig gezondheidszorgpersoneel met direct patiëntencontact. 14. Gezinsleden van personen met een zeer hoog risico op ernstige aandoeningen en sterfte bij griep, zoals patiënten met ernstige stoornissen van hart- of longfunctie, ernstig nierfalen of een onvoldoende functionerend immuunsysteem.

De Gezondheidsraad adviseert dus sinds 2007 ook gezonde personen van 60 tot 65 jaar tot de risicogroepen te rekenen waarvoor vaccinatie is geïndiceerd.2 Dat advies is gebaseerd op een retrospectief cohortonderzoek gedurende de periode 1997-2003 waaruit naar voren kwam dat extra sterfte door influenza vooral werd gezien bij ouderen van 60 tot 65 jaar.2 Deze bevindingen werden geacht relevant te zijn ondanks de beperkingen en onzekerheden die aan dit type onderzoek verbonden zijn. De groep werd toegevoegd aan de risicogroepen omdat vaccinatie kosteneffectief zou zijn.2 Bijwerkingen van vaccinatie. Bijwerkingen die zeer vaak (>10%) voorkomen zijn: pijn, erytheem, zwelling en verharding op de injectieplaats, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, malaise, rillingen, prikkelbaarheid, verlies van eetlust, spierpijn en gewrichtspijn.4 Bijwerkingen die vaak (1-10%) voorkomen zijn: ecchymosen, warm gevoel en jeuk op de injectieplaats, griepachtige verschijnselen, zweten, duizeligheid, maagdarmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree en buikpijn), nasofaryngitis, faryngolaryngeale pijn en lymfadenopathie.4 Bijwerkingen die soms (<1%) voorkomen zijn: algemene huidreacties (waaronder huiduitslag, jeuk en urticaria), paresthesie, dysesthesie (onaangename sensatie bij aanraking van een




03-10-2011 16:17:28

gebu 2011; 45: 111

huidgebied), slaperigheid, slapeloosheid, rusteloosheid, gehoorverlies, dyspneu, hoesten, droge keel, rinorroe, verstopte neus, conjunctivitis en hypotensie.4 Ten slotte komen de volgende bijwerkingen zelden (<0,1%) voor: neuralgie, convulsies, oorpijn, zwelling van de oogleden, allergische reacties (in zeldzame gevallen leidend tot anafylactische shock), angio-oedeem, trombocytopenie, vasculitis en neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis, neuritis en het guillain-barrésyndroom.4 Met name het voorkomen van deze laatste aandoening heeft internationaal en in de lekenpers veel aandacht getrokken (zie kader hieronder). Verder zijn gemeld syncope, hartkloppingen, tachycardie, asthenie, spierzwakte en pijn in de extremiteiten.4 De meeste gevaccineerden zullen echter slechts een dag een gevoelige musculus deltoideus hebben. Risico op guillain-barrésyndroom. In 1976 was er een beperkte uitbraak van influenza in de Verenigde Staten (VS) veroorzaakt door een virus dat sterk leek op het varkensgriepvirus, waartegen een dood varkensinfluenzavirusvaccin werd ontwikkeld. Nadat circa 45 miljoen vaccins waren toegediend, werd de vaccinatie gestaakt omdat er aanwijzingen waren voor een associatie tussen vaccinatie en het optreden van polyneuropathie van het guillainbarrétype. Analyse van de gegevens leidde tot de conclusie dat er een associatie was tussen vaccinatie en uitgebreide paralyse, maar niet tussen vaccinatie en beperkte motorische laesies.5 Sindsdien wordt door middel van surveillancesystemen wereldwijd de associatie tussen influenzavaccinatie en het optreden van het guillainbarrésyndroom gevolgd. In een overzichtsartikel uit 2004 zijn diverse casuïstische mededelingen met een positieve associatie onderzocht uit de periode 1990-2003, maar werd geconcludeerd dat dergelijke berichten onvoldoende informatief zijn voor een causale gevolgtrekking.5

Controverse rondom de zinvolheid van vaccinatie De vaccinatieadviezen van de Gezondheidsraad dateren uit 2007 en zijn vooral gebaseerd op resultaten van observationeel en gerandomiseerd onderzoek en metaanalysen daarvan. Inherent aan observationeel onderzoek is de kans op vertekening van de resultaten door bias of confounding. Conclusies gebaseerd op observationeel onderzoek konden in het verleden nogal eens niet worden bevestigd of werden zelfs tegengesproken door de resultaten van gerandomiseerd onderzoek. Een duidelijk voorbeeld waarbij dit ook het geval is geweest is het onderzoek naar de werkzaamheid van hormonale suppletietherapie (Gebu 2001; 35: 71-77). Ook de resultaten van observationeel onderzoek naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie lijken vertekend.6 Met name is dat het geval bij de vermindering van mortaliteit bij gevaccineerde ouderen. Influenzagerelateerde mortaliteit wordt op een indirecte wijze bepaald, namelijk als het extra aantal sterfgevallen bovenop het verwachte totale aantal sterfgevallen in een winter. Het gaat hier dus om het aantal extra sterfgevallen, ongeacht de oorzaak en deze bedraagt circa 5%.7 Van influenzavaccinatie kan worden verwacht dat het niet meer dan deze extra mortaliteit reduceert. In een meta-analyse van cohortonderzoeken die waren gepubliceerd voor 1990 werd gevonden dat influenza-

33720_GEBU.indd 111

vaccinatie het risico op overlijden ongeacht de oorzaak gedurende de winterperiode bij opgenomen ouderen met 68% verminderde.8 In recenter gepubliceerde cohortonderzoeken naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie bij zelfstandig levende ouderen van 65 jaar en ouder werd gevonden dat influenzavaccinatie het risico op overlijden ongeacht de oorzaak gedurende de winter met circa 50% verminderde.9 10 In deze onderzoeken werd geen gebruik gemaakt van in het laboratorium bevestigde influenzadiagnosen en was overlijden ongeacht de oorzaak het primaire eindpunt. De controverse rond de werkzaamheid van influenzavaccinatie berust onder meer op de (onmogelijke) aanname dat vaccinatie circa tienmaal (5% extra sterfgevallen door influenza in het seizoen tegenover een bescherming tegen overlijden van 50%) meer sterfgevallen zou voorkomen dan de aandoening veroorzaakt.6 Diverse onderzoekers hebben hiernaar nader onderzoek gedaan. De controverse heeft met name te maken met de selectiebias, de eindpunten in de onderzoeken en de onderzoeksperioden die in de onderzoeken werden gebruikt. Nieuwe onderzoeken maakten een aantal zaken duidelijk. Indien de mortaliteit van ouderen werd vergeleken in de periode voor de vaccinatie met die na de vaccinatie, dan vonden onderzoekers die gebruik maakten van gegevens uit het ’United Kingdom General Practice Research’-bestand geen verschil.11 Andere onderzoekers onderzochten opnieuw gegevens uit een bestand waarin een 50% mortaliteitsreductie werd gevonden van vaccinatie, en deden nieuwe analysen van de periode voor, tijdens en na de vaccinatie. Toen bleek dat de mortaliteitsreductie optrad voordat de vaccinaties waren toegediend en dat deze afnam gedurende het influenzaseizoen.12 De besproken onderzoeksgegevens wijzen op bias waarvoor in oudere onderzoeken niet is gecorrigeerd.6 Voor het optreden van deze bias zijn twee belangrijke verklaringen. De eerste is selectie op basis van fragiliteit. De meeste sterfgevallen door influenza traden op in kleine groepen niet-gevaccineerde fragiele ouderen met een korte levensverwachting die in het ziekenhuis waren opgenomen.12-15 De coderingen die in de geautomatiseerde gegevensbestanden waren gebruikt, maakten geen onderscheid tussen fragiele en niet-fragiele ouderen, terwijl deze de associatie tussen vaccinatie en overlijdensrisico in belangrijke mate vertekenen (confounder). De tweede verklaring is de lage specificiteit van het eindpunt ’overlijden ongeacht de oorzaak’ die deze associatie nog eens extra vertekende.12 De auteurs die een deel van de hierboven geschetste controverse hebben beschreven, geven aan dat als in toekomstige cohortonderzoeken niet of onvoldoende gecorrigeerd kan worden voor selectiebias, additionele gerandomiseerde onderzoeken bij ouderen nodig zijn.6 Rondom de controverse zijn diverse interessante discussies ontstaan, met ingezonden brieven, waaronder ook Nederlandse bijdragen, waarin de conclusies van de genoemde auteurs worden bekritiseerd of ondersteund.16-22 Een ander probleem bij onderzoeken naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie is de slechte methodologische kwaliteit ervan en de discrepanties tussen de gepresenteerde gegevens, conclusies en aanbevelingen van de onderzoekers. In 2009 werd een meta-

03-10-2011 16:17:28

gebu 2011; 45: 112

analyse gepubliceerd waarin de relatie werd onderzocht tussen sponsoring, onderzoekskwaliteit en publicatie in toonaangevende tijdschriften van onderzoeken naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie (Gebu 2009; 43: 53-54).23 Dit onderzoek droeg bij aan de groeiende controverse over de zinvolheid van vaccinatie. In meer dan de helft van de onderzoeken was er een hoog risico op bias. Onderzoeken met positieve conclusies over influenzavaccinatie waren geassocieerd met een hoger risico op bias. Terwijl in 70% van de onderzoeken gunstige conclusies werden gerapporteerd over de vaccinaties, was de kans op positieve conclusies klein in onderzoeken met hoge kwaliteit. Onderzoeken met positieve conclusies over de werkzaamheid van vaccinatie hadden een hogere ’impactfactor’ of citatie-index en waren vaker gesponsord door de industrie.23 Met deze inzichten werden de conclusies van de meest recente meta-analysen naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie uit de Cochrane-bibliotheek dan ook veel minder positief dan die uit het begin van deze eeuw. Hier worden alleen de resultaten van de meest recente meta-analysen gepresenteerd. Er zijn, naast het bestaan van methodologische beperkingen, meerdere verklaringen voor negatieve onderzoeksuitkomsten van observationeel onderzoek. Zo kan er sprake zijn van een lage influenzaprevalentie in het onderzoeksseizoen, waardoor een eventueel effect van vaccinatie moeilijker aantoonbaar is. Er kunnen logistieke moeilijkheden zijn bij laboratoriumdiagnostiek, waardoor er onderdiagnostiek kan optreden. En in sommige onderzoeken is sprake van een lage vaccinatiegraad van de onderzoekspopulatie. Deze problemen maken de interpretatie van de uitkomsten van observationeel onderzoek extra moeilijk. Ook als de door de WHO vastgestelde vaccinsamenstelling afwijkt van de uiteindelijk circulerende influenzastammen tijdens de epidemie, kan dat de werkzaamheid ongunstig beïnvloeden. Begrippenlijst. Risicoratio (RR): de verhouding van twee risico’s. Werkzaamheid: de mate waarin de vaccins (in het laboratorium aangetoonde) influenza A of B of de complicaties daarvan kunnen voorkomen, uitgedrukt als risicoratio (RR), hetgeen door een relatief risico kan worden benaderd. In recente literatuur wordt hiervoor de formule VE = 1 – RR gebruikt. Effectiviteit: de mate waarin vaccins influenza-achtige aandoeningen of de complicaties daarvan kunnen voorkomen, uitgedrukt als risicoratio (RR). ’Number Needed to treat/vaccinate’ (NNT/V): het aantal personen dat men moet behandelen/vaccineren om één bepaalde gebeurtenis, zoals influenza of een influenza-achtig ziektebeeld, te voorkomen. De NNV’s in dit artikel zijn schattingen: ze zijn berekend uit de gesommeerde absolute aantallen influenzagevallen gedeeld door het totale aantal gevaccineerden van de afzonderlijke onderzoeken zonder correctie. Influenza: acute (lage) luchtweginfectie veroorzaakt door het influenzavirus, synoniem griep.1 Influenza-achtig ziektebeeld: acute infectieziekte gepaard gaande met algemene (koorts, malaise, hoofdpijn en/of spierpijn) en respiratoire (hoest, keelpijn, kortademigheid en/of neusverkoudheid) symptomen, veroorzaakt door onder meer het adenovirus, het influenzavirus, het para-influenzavirus, het respiratoir-syncytieel virus of het rinovirus.1

33720_GEBU.indd 112

Werkzaamheid, effectiviteit en bijwerkingen Hieronder worden de wetenschappelijke bewijzen uit vooral gerandomiseerd onderzoek of meta-analysen daarvan, van de werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie op een rij gezet. Deze zijn vooral afkomstig uit de Cochrane-bibliotheek en dateren veelal uit de periode 2008-2011. De conclusies van diverse meta-analysen zijn in de laatste versies aangepast, met name op grond van de gegevens die in de vorige paragraaf zijn beschreven (zie tevens kader, pag. 113). Bij het beoordelen van de uitkomsten valt op dat er nogal verschillende uitkomstmaten worden gebruikt, afhankelijk van de beschikbare gegevens. Behalve de risicoratio’s worden ook relatieve risicoreductie (RRR) en odds ratio’s (OR) gebruikt. Na publicatie van de meta-analysen zijn van bepaalde risicogroepen nog enkele gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd. Deze blijven onbesproken omdat zij geen wezenlijk nieuwe gezichtspunten bevatten. Hieronder worden vrijwel uitsluitend onderzoeken besproken die klinische uitkomstmaten als eindpunten hanteren. Het is van belang om ook bijwerkingen te onderzoeken, aangezien nieuwe gegevens over bijwerkingen meestal niet in de productinformatie worden opgenomen. Een nadeel van het gebruik van alleen gerandomiseerd onderzoek is dat het aantal ingesloten patiënten vaak te klein is om uitspraken te kunnen doen over zeldzame bijwerkingen. Daarvoor kan beter gebruik worden gemaakt van observationeel onderzoek (cohortonderzoek of patiëntcontrole-onderzoek). Ook gerandomiseerd onderzoek kan onderhevig zijn aan bias of confounding. Soms kan hiervoor worden gecorrigeerd in de analysefase. Bias en confounding in gerandomiseerd onderzoek leidt veelal tot een vermindering van het contrast tussen de experimentele conditie en de controleconditie in het onderzoek, met andere woorden tot een grotere kans op het vinden van niet-significante uitkomsten. Naast bias en confounding kent het gerandomiseerde onderzoek andere methodologische tekortkomingen, zoals kleine patiëntenaantallen, korte duur van de periode waarin patiënten zijn gevolgd en het gebruik van niet-klinische uitkomstmaten. Alle genoemde beperkingen van zowel het observationele als het gerandomiseerde onderzoek gaven aanleiding tot herziening van de conclusies van eerdere metaanalysen. Gezonde volwassenen. In de Cochrane-bibliotheek verscheen in 2010 een meta-analyse van de werkzaamheid en bijwerkingen van influenzavaccinatie tegen de natuurlijk voorkomende influenza bij gezonde volwassenen van 16 tot 65 jaar.24 Gerandomiseerde of quasigerandomiseerde onderzoeken werden opgenomen waarin werd vergeleken met placebo of geen interventie. Bij quasigerandomiseerd onderzoek wordt de toewijzing aan de experimentele behandelconditie ofwel de randomisatie niet aselect maar op basis van geboortedatum of alternerend gedaan. In totaal werden 50 artikelen ingesloten, waarvan er 40 klinische onderzoeken met ruim 70.000 personen betrof-

03-10-2011 16:17:28

gebu 2011; 45: 113

fen. De kwaliteit van de onderzoeken was matig tot slecht. Voor geïnactiveerde vaccins was de werkzaamheid (tegen influenzasymptomen) uitgedrukt als risicoratio: RR 0,27 (95%BI=0,16-0,46) (gebaseerd op 8 ond., n=11.285) in het geval het vaccin overeenkwam met het circulerende influenzatype (’Number Needed to Vaccinate’ (NNV) 37). De werkzaamheid bedroeg 0,56 (0,41-0,77) (gebaseerd op 6 ond., n=10.331) als het vaccin slecht overeenkwam met het circulerende influenzatype (NNV 78). De effectiviteit bedroeg RR 0,70 (0,59-0,83) (10 ond., 6.984 pat.) (NNV 8). Vaccinatie had een matig effect op arbeidsverzuim zoals de auteurs aangeven (0,13 gewonnen werkdagen, een niet-significant effect) en had geen effect op ziekenhuisopnamen of complicaties. In geen van de onderzoeken werden gegevens vermeld over de vermindering van de virale transmissie door de vaccinatie. De vaccins gaven vooral lokale bijwerkingen. De auteurs concluderen dat influenzavaccinatie slechts een matig effect had op het verminderen van influenzasymptomen en het verlies van werkdagen, en dat de uitkomsten van deze meta-analyse het routinematig toedienen van influenzavaccinatie aan gezonde volwassenen ontmoedigen. Er werd geen preventief effect aangetoond op complicaties, zoals pneumonie, of de overdracht van influenza. Voorts waarschuwen de auteurs om de resultaten van deze meta-analyse niet te generaliseren naar alle andere leeftijdsgroepen en de uitkomsten niet te generaliseren naar alle uitkomstmaten.24 Waarschuwing van de auteurs van de meta-analyse.24 15 van de 36 onderzoeken in deze meta-analyse zijn gesponsord door de farmaceutische industrie. Van vier onderzoeken is onbekend hoe deze zijn gefinancierd. In een eerdere meta-analyse uit 2007 waarin 274 onderzoeken naar influenzavaccinatie waren opgenomen, werd gevonden dat door de industrie gesponsord onderzoek vaker in toonaangevender tijdschriften werd gepubliceerd en vaker geciteerd dan andere onderzoeken, onafhankelijk van de kwaliteit en de omvang. In onderzoeken die werden gefinancierd met publieke middelen werden minder vaak conclusies getrokken die in het voordeel van de vaccins uitvielen. Er is weinig betrouwbaar bewijs over influenzavaccinatie, maar er is wel bewijs van grootschalige manipulatie van conclusies en van verdachte onderzoeken. De inhoud en de conclusies van deze meta-analyse moeten in dat kader worden gezien.24

33720_GEBU.indd 113

De waarschuwingen van de auteurs in het kader hierboven duiden er op dat de werkelijke werkzaamheid van influenzavaccinatie waarschijnlijk lager ligt dan de huidige cijfers nu aangeven. Gezonde kinderen. In een literatuuroverzicht en metaanalyse, verschenen in de Cochrane-bibliotheek, werden zowel gerandomiseerde als observationele onderzoeken verzameld waarin de werkzaamheid, effectiviteit en veiligheid van vaccinatie bij gezonde kinderen jonger dan 16 jaar werd onderzocht.25 Uit vijf gerandomiseerde onderzoeken met 1.628 kinderen bleek dat de werkzaamheid (afname van in het laboratorium bevestigde influenza) RR 0,41 (0,29-0,59) was (NNV 5). Uit vijf gerandomiseerde onderzoeken met 19.388 kinderen bleek de effectiviteit (van influenza-achtige aandoening) RR 0,64 (0,54-0,76) (NNV 11), beide bij gebruik van een geïnactiveerd vaccin vergeleken met placebo of geen interventie. Er waren slechts beperkte gegevens over ziekenhuisopnamen en de preventie van complicaties waardoor hieromtrent geen valide conclusies konden worden getrokken. Over de veiligheid konden de auteurs geen conclusie trekken omdat deze gegevens niet uniform werden gepresenteerd en de onderzoeksopzetten sterk uiteen liepen. Zij benadrukken dat gegevens over de effectiviteit ontbreken bij kinderen jonger dan twee jaar. De kwaliteit van de onderzoeken was over het algemeen slecht. De auteurs stellen vast dat het beleid om in bepaalde landen gezonde jonge kinderen te vaccineren op heel weinig wetenschappelijk bewijs is gebaseerd. Meer gerandomiseerd onderzoek is nodig naar de werkzaamheid en bijwerkingen van geïnactiveerd influenzavaccin.25 Ouderen. In een ander systematisch literatuuroverzicht werden de werkzaamheid en effectiviteit van vaccinatie in vergelijking met placebo of geen interventie onderzocht bij de preventie van influenza en influenza-achtige aandoening bij ouderen (>65 jaar).26 Ziekenhuisopnamen, complicaties, mortaliteit en ook bijwerkingen werden in kaart gebracht. Zowel gerandomiseerd onderzoek als cohort- en patiëntcontrole-onderzoek kwam in aanmerking voor opname in

03-10-2011 16:17:29

gebu 2011; 45: 114

de meta-analyse. Er werden 75 onderzoeken gevonden, maar hiervan waren slechts vijf gerandomiseerde onderzoeken. De kwaliteit van het gerandomiseerde onderzoek was matig. De uitkomsten van drie (n=2.217) van de vijf onderzoeken bij zelfstandig wonende en geïnstitutionaliseerde personen samen toonden een werkzaamheid van RR 0,42 (0,27-0,66) (NNV 30). De resultaten van vier placebogecontroleerde onderzoeken met 6.894 patiënten toonden dat geïnactiveerde vaccins effectiever waren dan placebo (RR 0,59 [0,47-0,73) (NNV 53). Er was geen significant effect op de mortaliteit en preventie van pneumonie.26 Er was één dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met 1.348 zelfstandig wonende deelnemers van 60 jaar en ouder, onafhankelijk uitgevoerd in Nederland.27 De resultaten toonden een significant effect van influenzavaccinatie op het verminderen van symptomen van serologisch bevestigde influenza in vergelijking met placebo (relatief risico RR 0,42 [0,23-0,74]) (NNV 41)). Het onderzoek had te weinig statistische zeggingskracht om een verschil in complicaties en mortaliteit te kunnen laten zien. De werkzaamheid van vaccinatie bij personen van zeventig jaar en ouder (ca. 30% van het totaal) was nietsignificant (RR 0,77 [0,39-1,51]). Ook was er geen significant effect op het eindpunt influenza-achtige ziekte. De externe validiteit van het onderzoek is enigszins beperkt, aangezien personen die tot een hoogrisicogroep behoorden en voorheen waren gevaccineerd, waren uitgesloten van het onderzoek.27 De overige onderzoeken waren niet gerandomiseerd en hadden een te geringe methodologische kwaliteit, en er waren duidelijke aanwijzingen van bias. De auteurs geven aan dat de uitkomsten moeilijk te interpreteren zijn omdat de kwaliteit van de onderzoeken slecht was en er sprake was van aanzienlijke heterogeniteit, en mogelijke conclusies derhalve misleidend zouden zijn. Derhalve trekken de auteurs geen conclusies over de effecten van vaccins bij ouderen, ook niet uit de gerandomiseerde onderzoeken. De auteurs bevelen aan om de onzekerheid op te lossen door een publiek gefinancierd, gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek over meerdere seizoenen op te zetten en uit te voeren.26 Gezondheidszorgpersoneel dat met ouderen werkt. In een systematisch literatuuroverzicht werd onderzocht wat de effecten zijn van vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel op de incidentie van (in het laboratorium bevestigde) influenza, de complicaties (vooral pneumonie en overlijden daardoor) en influenza-achtige aandoeningen bij ouderen in verpleeg- of verzorgingshuizen en ziekenhuisafdelingen.28 Er werd gezocht naar zowel gerandomiseerde als niet-gerandomiseerde onderzoeken waarin influenza werd vastgesteld door viruskweken of serologisch onderzoek. In totaal werden vier gerandomiseerde onderzoeken met 7.558 personen gevonden en één cohortonderzoek met 12.742 personen. De gegevens van drie gerandomiseerde onderzoeken konden statistisch worden samengevat en het resultaat was dat er geen effect op de genoemde uitkomstmaten aantoonbaar was. Als de gegevens van drie gerandomiseerde onderzoeken met 7.031 patiënten werden samengevat op het eindpunt influenza-achtige aandoening dan was er een significante vermindering aantoonbaar

33720_GEBU.indd 114

(RR 0,71 [0,55-0,90]) (NNV 30). Uit één gerandomiseerd onderzoek met 2.572 patiënten kwam naar voren dat vaccinatie het aantal huisartsenbezoeken voor influenza-achtige aandoeningen verminderde (RR 0,48 [0,38-0,61]) (NNV 12). Uit drie gerandomiseerde onderzoeken kwam naar voren dat vaccinatie van gezondheidswerkers de mortaliteit, ongeacht de oorzaak, verminderde bij door hen verzorgde personen ouder dan 60 jaar (OR 0,66 [0,55-0,79]) (NNV 25). De auteurs van het systematische literatuuroverzicht concluderen dat er geen effect van vaccinatie aantoonbaar is op specifieke uitkomsten (in het laboratorium bevestigde influenza, pneumonie en overlijden door pneumonie), maar wel op niet-specifieke uitkomsten (influenza-achtige aandoening, huisartsbezoeken hiervoor en overlijden ongeacht de oorzaak). Deze effecten op niet-specifieke uitkomsten zijn moeilijk te interpreteren, zo geven de auteurs aan, omdat influenza-achtige aandoeningen door diverse soorten pathogene micro-organismen kunnen worden veroorzaakt en seizoensinfluenza slechts in geringe mate bijdraagt aan het totale overlijden ongeacht de oorzaak. De auteurs concluderen dat er geen bewijs is dat vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel influenza, lage luchtweginfecties, ziekenhuisopnamen en overlijden door pneumonie voorkomt bij oudere bewoners in verpleeg- en/of verzorgingshuizen.28 Belangenverstrengeling. In Gebu 2010; 44: 121-130 is gemeld dat de scheiding van verantwoordelijkheden rondom beslissingen en uitvoering bij een gemelde pandemie beter kan. Het bleek soms dat deskundigen zitting hadden in commissies van meerdere instanties en/of richtlijnenmakers. Helaas moet worden vastgesteld dat dit ook het geval is bij advisering omtrent influenzavaccinaties. Ook was er in de Gezondheidsraad sprake van belangenverstrengeling met de farmaceutische industrie.

Coronaire hartziekten. Er zijn aanwijzingen uit observationeel onderzoek dat patiënten met influenza een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten hebben29 en dat influenzavaccinatie kan beschermen tegen acute coronaire syndromen30. In een systematisch literatuuroverzicht is daarom onderzocht wat de effecten zijn van influenzavaccinatie op de primaire en secundaire preventie van coronaire hartziekten.31 Er werden twee gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 778 deelnemers met acuut myocardinfarct of coronairlijden ingesloten. De resultaten toonden dat 11 van de 476 gevaccineerde deelnemers waren overleden ten gevolge van cardiovasculaire oorzaken, tegenover 28 van 483 die een placebo-injectie hadden gekregen, een significant verschil (RR 0,39 [0,200,77]) (NNV 29). 35 deelnemers maakten een acuut myocardinfarct door, maar er was geen significant verschil tussen beide groepen. De auteurs concluderen dat ondanks de significante effecten van influenzavaccinatie op de preventie van coronaire hartziekten, er te weinig gegevens zijn om de effecten van vaccinatie op coronaire hartziekten op een betrouwbare wijze vast te kunnen stellen.31 Er zijn namelijk geen onderzoeken opgenomen waarin het effect van vaccinatie bij primaire preventie is onderzocht en bij één van de ingesloten onderzoeken bij secundaire preventie was sprake van methodologische tekortkomingen die de resultaten kunnen hebben vertekend.

03-10-2011 16:17:29

gebu 2011; 45: 115

Respiratoire aandoeningen. COPD. In een systematisch literatuuroverzicht naar behandeleffecten van influenzavaccinatie bij patiënten met ’chronic obstructive pulmonary disease’ (COPD) is gezocht naar bewijzen uit gerandomiseerd onderzoek.32 Uitkomstmaten waren exacerbaties, ziekenhuisopnamen, overlijden, longfunctie en bijwerkingen. Er werden 11 onderzoeken (waarvan 9 dubbelblind) opgenomen in de meta-analyse, maar hiervan waren slechts zes uitsluitend bij patiënten met COPD (n=2.469) verricht en de overige bij ouderen of patiënten met een hoog risico op COPD. De kwaliteit van de onderzoeken werd door de auteurs over het algemeen als voldoende beoordeeld. De resultaten, gebaseerd op slechts twee onderzoeken met in totaal 180 patiënten toonden dat geïnactiveerd vaccin bij patiënten met COPD gemiddeld 0,37 minder exacerbaties per patiënt (spreiding 0,38-1,35 per patiënt) gaf in vergelijking met placebo. Dit betrof vooral late exacerbaties die drie of meer weken na de vaccinatie optraden. Op de uitkomstmaten ziekenhuisopname (2 ond., n=180), mortaliteit (2 ond., n=180) en longfunctie (1 ond., n=55) was er geen significant effect in vergelijking met placebo. Dit kan echter te wijten zijn aan het geringe aantal patiënten in de onderzoeken. Bij patiënten met COPD was sprake van een significante toename van lokale bijwerkingen, maar de effecten waren over het algemeen licht en voorbijgaand. De auteurs concluderen dat influenzavaccinatie bij patiënten met COPD een significant en klinisch relevant effect heeft op het verminderen van influenzagerelateerde exacerbaties.32 Astma bronchiale. In een systematisch literatuuroverzicht is de werkzaamheid onderzocht van influenzavaccinatie bij volwassenen en kinderen ouder dan twee jaar met stabiel astma bronchiale, zoals die uit gerandomiseerd onderzoek naar voren komt.33 Er werden 16 onderzoeken ingesloten waarvan er acht dubbelblind waren uitgevoerd. Een kwantitatieve analyse kon niet worden gemaakt, omdat de ingesloten patiënten, de soort influenzavaccinatie en de plaatsen van onderzoek sterk uiteenliepen. Ook werd veelal niet gerapporteerd over het gebruik van luchtwegverwijders en verergering van astmasymptomen. De auteurs concluderen dat onzekerheid blijft bestaan over de mate van bescherming van influenzavaccinatie tegen exacerbaties. Uit recent gepubliceerde onderzoeken komen aanwijzingen dat er direct na de vaccinatie geen significante toename van het aantal exacerbaties is, zoals ooit in de lekenpers wel werd gesuggereerd. Daarentegen zijn er zorgen over een mogelijke toename van ’wheezing’ ofwel een piepende ademhaling en ziekenhuisopnamen bij kinderen die een levend intranasaal vaccin (niet in Nederland beschikbaar) kregen. De auteurs geven aan dat er grote gerandomiseerde onderzoeken nodig zijn om vast te stellen of influenzavaccinatie een beschermend effect heeft bij patiënten met stabiel astma. Met name dient daarin de exacerbatiefrequentie op een valide wijze te worden onderzocht.33 Bronchiëctasieën. Er werden geen gerandomiseerde onderzoeken gevonden bij een poging een systematisch literatuuroverzicht te maken over de effectiviteit van influenzavaccinatie bij kinderen en volwassenen met bronchiectasieën.34 De auteurs concluderen dat er geen bewijs

33720_GEBU.indd 115

is voor of tegen influenzavaccinatie van patiënten met bronchiëctasieën. Het is wenselijk dat er grote gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken worden uitgevoerd naar influenzavaccinatie bij patiënten met bronchiëctasieën, zo geven de auteurs aan.34 Cystische fibrose. In een systematisch literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van influenzavaccinatie bij patiënten met cystische fibrose werden vier onderzoeken, waarvan twee dubbelblind, met in totaal 268 patiënten ingesloten.35 De kwaliteit van de onderzoeken was over het algemeen voldoende. De uitsluitcriteria van de onderzoeken werden niet gespecificeerd. Het bijwerkingenpercentage liep uiteen van 24% bij het levende intranasale vaccin tot 43% bij het gesplitste virusvaccin. Belangrijke klinische voordelen, zoals effecten op de longfunctie, antibioticagebruik en overlijden, werden in geen van de onderzoeken besproken. De effecten op ziekenhuisopnamen werden onvoldoende gespecificeerd om conclusies uit te kunnen trekken. In geen van de onderzoeken gaf vaccinatie aanleiding tot een acute respiratoire exacerbatie. De auteurs concluderen dat er geen bewijs is uit gerandomiseerd onderzoek dat influenzavaccinatie voordelen oplevert voor patiënten met cystische fibrose. Ook geven zij aan dat het nodig is goed opgezet gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek uit te voeren bij patiënten met cystische fibrose op klinisch relevante uitkomstmaten.35 Hematologische maligniteiten. In een systematisch literatuuroverzicht naar de effectiviteit en veiligheid van vaccinatie ter preventie van virale infecties bij patiënten met hematologische maligniteiten, werden vijf gerandomiseerde onderzoeken opgenomen.36 Vaccinatie ging gepaard met een lager risico op infecties van de lagere luchtwegen (RR 0,39 [0,19-0,78]) (NNV 8) en met een lager risico op ziekenhuisopnamen (RR 0,17 [0,09-0,31]) (NNV 2) bij vergelijking van intactvirusvaccin en geen interventie in twee onderzoeken met 232 patiënten. De onderzoeken hadden methodologische beperkingen en het is onduidelijk of de gerapporteerde effecten op de uitkomstmaten waren gerelateerd aan influenza. Gevaccineerde patiënten hadden vaker last van lokale bijwerkingen en prikkelbaarheid. De onderzochte patiënten waren volwassenen met multiple myeloom en kinderen met leukemie of lymfoom. De auteurs concluderen dat de kwaliteit van de onderzoeken laag is en dat meer gerandomiseerde onderzoeken van adequate omvang nodig zijn om de werkzaamheid van vaccinatie te evalueren. Deze onderzoeken zouden bovendien uitkomstmaten moeten omvatten die voor de patiënt van belang zijn, zoals complicaties, ziekenhuisopnamen en mortaliteit.36 Chemotherapie voor kinderen met kanker. In een systematisch literatuuroverzicht naar de effecten van influenzavaccinatie bij kinderen die worden behandeld met chemotherapie werden acht vergelijkende, niet-gerandomiseerde klinische onderzoeken en één gerandomiseerd onderzoek opgenomen met in totaal 708 patiënten.37 Alle onderzoeken hadden een gering aantal patiënten. In geen van de onderzoeken werden klinische uitkomstmaten genoemd en er is geen placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd. Wel werd de immuunrespons gemeten aan de

03-10-2011 16:17:29

gebu 2011; 45: 116

hand van de stijging van de concentratie van antilichamen. Deze respons was lager bij kinderen die chemotherapie kregen dan bij kinderen die de behandeling al achter de rug hadden (resp. toename van 50 en 86%) of bij gezonde kinderen (resp. toename van 71 en 89%). De bijwerkingen waren lichte lokale reacties en een geringe toename van de lichaamstemperatuur. De auteurs concluderen dat kinderen die chemotherapie ontvangen in staat zijn een immuunrespons op te wekken tegen het influenzavaccin, maar dat het onduidelijk is of deze respons hen beschermt tegen een infectie met het influenzavirus of de complicaties daarvan. Om de klinische uitkomsten van influenzavaccinatie bij kinderen die chemotherapie krijgen te kunnen beoordelen, is een goed opgezet en uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek nodig, zo geven de auteurs aan.37 HIV-infecties. In internationale behandelrichtlijnen wordt geadviseerd patiënten die zijn besmet met het humane immunodeficiëntievirus (HIV) te vaccineren tegen influenza. Onderzoekers gingen via een meta-analyse na wat het bewijs voor dit advies is.38 Eén gerandomiseerd onderzoek, twee cohortonderzoeken en één patiëntcontroleonderzoek met in totaal 716 patiënten werden ingesloten in de meta-analyse. De resultaten toonden dat de relatieve risicoreductie (RRR) van het krijgen van influenzasymptomen door het influenzavaccin met 66% (36-82%) werd verlaagd. Het onderzoek met de hoogste methodologische kwaliteit, het gerandomiseerde onderzoek, gaf de laagste effectschatting, namelijk 41% (2-55%). De auteurs concluderen dat uit deze gegevens geen zinvolle schatting van de effectiviteit van influenzavaccinatie bij patiënten die zijn besmet met HIV kan worden getrokken.38 Overige risicogroepen. Van de niet besproken risicogroepen die door de Gezondheidsraad zijn vastgesteld, zijn geen gerandomiseerde onderzoeken met klinische eindpunten gepubliceerd. Dit betreft patiënten die immunosuppresieve medicatie of chemotherapie gebruiken, patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan, patiënten met diabetes mellitus, asplenie, nierinsufficiëntie of auto-immuunziekten. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd met 311 patiënten met levercirrose waaruit een significant beschermend effect van influenzavaccinatie bleek op het krijgen van influenza in vergelijking met geen vaccinatie (4 vs. 8 pat.).39

Plaatsbepaling Vaccinatie tegen de jaarlijkse seizoensinfluenza wordt op grote schaal in Nederland en andere landen toegepast bij gezonde ouderen en risicopatiënten. Aangenomen wordt dat vaccinatie de morbiditeit en mortaliteit van de seizoensinfluenza vermindert. Dat is gebaseerd op de resultaten van meta-analysen van observationeel en gerandomiseerd onderzoek. Observationeel onderzoek is vatbaar voor vertekening van de resultaten door bias of confounding. Conclusies gebaseerd op observationeel onderzoek konden in het verleden niet altijd worden bevestigd of werden zelfs tegengesproken door de resultaten van gerandomiseerd onderzoek. Er zijn meerdere aanwijzingen dat het observationele onderzoek naar de werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie eveneens methodologische

33720_GEBU.indd 116

tekortkomingen toont die hebben geleid tot een overschatting van het effect van vaccinatie. Selectiebias (fragiele ouderen met een korte levensverwachting werden niet gevaccineerd), de keuze van de eindpunten in de onderzoeken (niet-specifieke uitkomstmaten, zoals mortaliteit ongeacht de oorzaak, in plaats van specifieke door influenza veroorzaakte mortaliteit) en de onderzoeksperioden die in de onderzoeken werden gebruikt, alsmede de invloed van industriegesponsorde onderzoeken, zijn hiervoor verantwoordelijk. Derhalve is het aangewezen om te onderzoeken wat de resultaten van influenzavaccinatie in gerandomiseerd onderzoek tonen. De resultaten van gerandomiseerd onderzoek bij gezonde volwassenen tonen dat influenzavaccinatie slechts een matig effect heeft op het verminderen van influenzasymptomen en het verlies van werkdagen. Het is niet aangetoond dat vaccinatie een effect heeft op complicaties, zoals pneumonie, of de overdracht van influenza. Bij personen ouder dan 65 jaar konden geen conclusies worden getrokken over de werkzaamheid van influenzavaccinatie op het voorkomen van symptomen, ziekenhuisopnamen, complicaties en mortaliteit. Ook is niet aangetoond dat vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel influenza voorkomt bij bewoners van verpleeg- en verzorgingshuizen. Het gebruik dat nu in vele ziekenhuizen is doorgevoerd om het personeel influenzavaccinatie aan te bieden, wordt niet door bewijs uit gerandomiseerd onderzoek ondersteund. De verlaging van de vaccinatieleeftijd van gezonde ouderen van 65 naar 60 jaar in Nederland is onder meer gebaseerd op de resultaten van een retrospectief cohortonderzoek en op één gerandomiseerd onderzoek waarin werd gevonden dat vaccinatie bij personen van 60 tot 70 jaar de symptomen van influenza vermindert. Er was geen effect op complicaties en overlijden, en bij personen ouder dan 70 jaar was geen effect aantoonbaar. Er zijn te weinig gegevens om de effecten van vaccinatie op de preventie van coronaire hartziekten op een betrouwbare wijze vast te kunnen stellen. Bij patiënten met COPD gaf vaccinatie een significante reductie van het aantal exacerbaties in vergelijking met placebo. Er was bij hen sprake van een significante toename van lokale bijwerkingen, maar de effecten waren over het algemeen licht en voorbijgaand. De onderzoeken waren te klein om een effect op mortaliteit te kunnen tonen. Over de effecten van influenzavaccinatie bij patiënten met astma bronchiale blijft onzekerheid bestaan. Hetzelfde geldt voor patiënten met bronchiëctasieën of cystische fibrose. Bij patiënten met hematologische maligniteiten is een effect gevonden op het verminderen van infecties van de lagere luchtwegen en ziekenhuisopnamen. De effecten bij kinderen met kanker die chemotherapie ondergaan zijn niet duidelijk. Eveneens is niet duidelijk wat de effecten zijn van vaccinatie van patiënten met een infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV). Bijwerkingen van vaccinatie zijn over het algemeen gering en bestaan vooral uit lokale reacties.

03-10-2011 16:17:29

P . R . I . K . B . O . R . D

De besproken gerandomiseerde onderzoeken hebben eveneens beperkingen en de methodologische kwaliteit is niet altijd voldoende. Het betreft vaak onderzoeken met kleine aantallen patiënten waarin soms belangrijke gegevens over de wijze van randomisatie, blindering en de vervolgduur ontbreken. Terwijl slechte methodologische kwaliteit van gerandomiseerd onderzoek in het algemeen leidt tot overschatting van de effecten van interventies, is dat bij de gerandomiseerde onderzoeken met slechte kwaliteit naar influenzavaccinatie niet het geval. Deze onderzoeken tonen namelijk nauwelijks een effect van influenzavaccinatie. Voor influenzavaccinatie zou behoren te gelden dat de werkzaamheid en veiligheid moeten worden aangetoond met onderzoeken van de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs, namelijk het gerandomiseerde onderzoek of meta-analysen daarvan. Een groot deel van het bewijs over de werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie is afkomstig uit een lagere categorie van wetenschappelijk bewijs, waarvan de conclusies grotendeels lijken te zijn vertekend door verstorende factoren. Dat geldt overigens ook voor de meta-analysen waarvan in de meeste na 2007 verschenen versies andere en minder positieve conclusies worden getrokken dan die uit de periode daarvoor. Derhalve kan worden vastgesteld dat er geen valide bewijs is uit gerandomiseerd onderzoek of meta-analysen daarvan dat de jaarlijkse influenzavaccinatie bij ouderen en risicopatiënten werkzaam en effectief is. Dat geldt ook voor de in 2007 door de

gebu 2011 45: 117

Gezondheidsraad toegevoegde doelgroepen. Vrijwel alle auteurs van de besproken systematische literatuuroverzichten en meta-analysen geven aan dat meer en grotere gerandomiseerde onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid en effectiviteit van influenzavaccinatie bij verschillende risicogroepen vast te stellen. Deze vaststelling onderstreept de noodzaak de indicaties voor influenzavaccinatie beter te funderen dan de huidige die zijn gebaseerd op onderzoek uit de periode voor 2007.

Trefwoorden: seizoensgriep, influenzavaccinatie, werkzaamheid, effectiviteit, bijwerkingen Tabel 1. Stof- en merknamen influenzavaccins. Stofnaam merknaam® jaar influenzavaccin

prijs (`)*

Inflexal V

2011/2012

9,41

Influvac

2011/2012

9,41**

Vaxigrip

2011/2012

9,41**

* Vergoedingsprijs (excl. BTW). ** Op kosten van het NPG dat wordt gefinancierd door het ministerie van VWS, worden deze vaccins gratis ter beschikking gesteld aan de artsen die de vaccinaties toedienen aan de risicogroepen van het NPG. Als een arts meer dan 5% extra vaccins heeft besteld boven het aantal vaccins dat wordt toegediend, worden die meerdere vaccins bij de arts in rekening gebracht á `4,04 per vaccin (prijs 2011). Tabel 2. Overige stof- en merknamen. Stofnaam merknaam® oseltamivir

Tamiflu

zanamivir

Relenza

Literatuurreferenties: deze zijn te vinden op de website www.geneesmiddelenbulletin.nl

geneesmiddelen bulletin Alle prikbordartikelen worden gepubliceerd onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.

Let op! Van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb kregen wij deze maand de volgende informatie over bijwerkingen.

Infusiegerelateerde bijwerkingen bij gemcitabineconcentraat door aanwezigheid van alcohol Achtergrond. Gemcitabine (merkloos, Gemzar®) is een pyrimidine-antagonist die is geregistreerd voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom, adenocarcinoom

33720_GEBU.indd 117

P . R . I . K . B . O . R . D

van de pancreas, blaascarcinoom, mammacarcinoom en epitheliaal ovariumcarcinoom. De cytotoxische werking berust op remming van de DNA-synthese, gevolgd door celdood. Meldingen. In de maanden februari tot augustus 2011 heeft Lareb uit diverse ziekenhuizen 31 meldingen gekregen van infusiegerelateerde reacties na toediening van gemcitabineconcentraat voor infusieoplossing. Deze reacties waren deels gerelateerd aan de infusie zelf, zoals pijn bij het inlopen van de infusievloeistof en tromboflebitis. Anderzijds traden meer algemene verschijnselen op, zoals misselijkheid, dronken gevoel, duizeligheid en tintelingen of branderig gevoel. Alle ziekenhuizen gaven aan deze bijwerkingen niet gezien te hebben bij gemcitabinepoeder

03-10-2011 16:17:29

P . R . I . K . B . O . R . D

gebu 2011; 45: 118

voor infusieoplossing. Misselijkheid, rillingen en lichte reacties op de toedienplaats zijn bekende bijwerkingen van gemcitabine voor infusie (zowel poeder als concentraat).1 2 De genoemde bijwerkingen vielen op in een aantal instellingen, waar men was overgestapt van gemcitabinepoeder voor oplossing naar concentraat voor infusieoplossing. Gemcitabineconcentraat bevat bij een aantal fabrikanten een alcoholconcentratie van ongeveer 400 mg/ml. In de productinformatie staat vermeld dat de totaal toe te dienen dosering dient te worden verdund in ten minste 500 ml fysiologische zoutoplossing en dat de infusiesnelheid minimaal 30 minuten dient te zijn.1 2 Bij een deel van de patiënten bleek de infusievloeistof niet te zijn bereid volgens de aanwijzingen van de fabrikant. De uiteindelijke oplossing was verdund in een te klein volume, resulterend in relatief hoge concentraties alcohol. Hoewel werd aangegeven dat bij een aantal patiënten de infusievloeistof wel juist was bereid, is het niet uit te sluiten dat de lokale infusiegerelateerde reacties zijn veroorzaakt door de hoeveelheid alcohol in de oplossing. Duizeligheid en ’dronken gevoel’ zijn door de totale hoeveelheid alcohol ook te verklaren. De hoeveelheid alcohol die men gemiddeld krijgt toegediend per infusie komt ongeveer overeen met twee standaardglazen alcoholische drank.3 Bij intraveneuze toediening kan daarnaast in korte tijd een relatief hoge concentratie worden bereikt. Conclusie. Een juiste bereiding van de infusievloeistof kan lokale reacties beperken. De fabrikanten zijn aangesproken om de juiste bereidingswijze duidelijk te vermelden in de productinformatie.4 Voor de desbetreffende producten zal alcohol op korte termijn worden vervangen door macrogol. Een waarschuwing voor de invloed op de rijvaardigheid is opgenomen in de productinformatie van alcoholbevattende gemcitabineproducten. Het belang om patiënten hierover te informeren is evident. Niet alle gemcitabineconcentraatpreparaten bevatten overigens alcohol en ook de poederpreparaten zijn alcoholvrij. 1. Productinformatie gemcitabineconcentraat voor oplossing voor infusie (diverse fabrikanten), via http://www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. 2. Productinformatie gemcitabinepoeder voor oplossing voor infusie (diverse fabrikanten), via http://www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank. 3. Website alcoholinfo Trimbosinstituut, via http://www.alcoholinfo.nl/. 4. http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Report/2011/06/WC500108098.pdf.

Lareb U wordt verzocht bijwerkingen te melden aan het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Meldingsformulieren kunt u vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas, op www.lareb.nl en als bijlage bij het Geneesmiddelenbulletin.

Varenicline: risico op cardiovasculaire bijwerkingen De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft werkers in de gezondheidszorg en patiënten er op geattendeerd dat het gebruik van varenicline (Champix®), dat is geregistreerd als hulpmiddel bij het stoppen met roken, gepaard gaat met een gering ver-

33720_GEBU.indd 118

hoogd risico op bepaalde cardiovasculaire bijwerkingen bij patiënten die al cardiovasculaire aandoeningen hebben.1 Deze gegevens zullen in de Verenigde Staten worden toegevoegd aan de paragraaf Waarschuwingen en voorzorgen in de productinformatie van het middel. De FDA baseert zich op de resultaten van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 714 rokers met cardiovasculaire aandoeningen die werden behandeld met varenicline of placebo.3 Ofschoon cardiovasculaire bijwerkingen weinig voorkwamen (7,1 bij varenicline en 5,7% bij placebo), kwamen bepaalde aandoeningen, zoals niet-fataal myocardinfarct (7 bij varenicline vs. 3 bij placebo), noodzaak voor coronaire revascularisatieprocedure (8 vs. 3) en een nieuwe diagnose perifeer vaatlijden (5 vs. 3) vaker voor bij personen die varenicline gebruikten dan bij placebo. De FDA geeft aan dat zij van de fabrikant verlangt dat deze een meta-analyse uitvoert van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken waarin de cardiovasculaire veiligheid van varenicline wordt onderzocht.1 Inmiddels is er wel een meta-analyse gepubliceerd, maar deze is niet door de fabrikant uitgevoerd maar door onafhankelijke onderzoekers.4 Hierin werden de resultaten van 14 gerandomiseerde dubbelblinde en voor het grootste deel placebogecontroleerde onderzoeken met in totaal 8.219 rokende patiënten samengevat. Het betrof zowel patiënten met als zonder cardiovasculaire aandoeningen. Het primaire eindpunt bestond uit cardiovasculaire incidenten (ischemie, aritmie, hartfalen, plotse dood of cardiovasculair gerelateerd overlijden) en deze traden significant vaker op bij varenicline dan bij placebo (1,06 vs. 0,82%, odds ratio OR 1,72 [95%BI=1,09-2,71]). Er waren te weinig gegevens over het effect van varenicline op overlijden, zodat hierover geen verantwoorde uitspraak kon worden gedaan.4 In diverse ingezonden brieven en commentaren wordt gewezen op methodologische beperkingen van de metaanalyse.5-7 Deze zijn onder meer afkomstig van een medewerker en subsidieontvanger van de fabrikant.6 7 De auteurs rekenen met een deel van de commentaren af, wel geven zij aan dat het risico klein is. Uiteraard is nader onderzoek aangewezen, maar dat dient wel bij voorkeur door onafhankelijke onderzoekers te worden gedaan.6 In het Geneesmiddelenbulletin is al diverse malen aandacht besteed aan de bijwerkingen van varenicline. In Gebu 2008; 42: 25 en Gebu 2011; 45: 55-56 zijn psychiatrische bijwerkingen, zoals suïcidale gedachten, suïcide, depressie, agitatie, angst, agressie en agressief of labiel gedrag, besproken. In Gebu 2008; 42: 78 zijn vermoedelijke bijwerkingen, zoals epileptische aanvallen, myocardinfarcten en visusproblemen, aan de orde gesteld. Ook zijn meldingen van verwondingen door (verkeers)ongelukken en valincidenten, hartritmestoornissen, tremoren, spasmen, (allergische) huidreacties en ernstige huidreacties, zoals het stevens-johnsonsyndroom, besproken. Varenicline heeft in (een addendum op) de NHGStandaard ’Stoppen met roken’ een vergelijkbare plaats gekregen als nortriptyline (Nortrilen®) of bupropion (Wellbutrin®, Zyban®) als tweedekeuzemiddel na nicotinevervangende middelen.2 Varenicline is, evenals andere ’stop-

03-10-2011 16:17:29

P . R . I . K . B . O . R . D

gebu 2011 45: 119

pen-met-roken’-middelen niet meer opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingsysteem (GVS). Varenicline komt bij de meeste zorgverzekeraars pas voor vergoeding in aanmerking als andere nicotinevervangende middelen en ook bupropion niet effectief zijn gebleken of zijn gecontraïndiceerd. Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn van varenicline tot medio september 2011 in totaal 11 meldingen geregistreerd die te maken hebben met het hart, waaronder myocardinfarct (1), hartfalen (1), hartkloppingen (8) en ritmestoornis (2) (zie www.lareb.nl). Helaas is geen vergelijkend onderzoek beschikbaar met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheid van de beschikbare hulpmiddelen bij het stoppen met roken. Ook als het risico van varenicline klein zou blijken te zijn, dan nog is het een vermijdbaar risico. Ofschoon roken een onafhankelijke en belangrijke risicofactor is voor cardiovasculaire aandoeningen, is het thans bekende uitgebreide bijwerkingenspectrum van varenicline een reden om dit middel niet voor te schrijven.

een bedreiging voor de prescriptievrijheid van artsen. De OMS somt in haar leidraad 15 geneesmiddelengroepen op waarover keuzeafspraken zouden moeten worden gemaakt als eerste aanpak (zie tab. 1 hieronder). Bij die opsomming moet de kanttekening worden gemaakt dat voor een aantal groepen het maken van keuzeafspraken waarschijnlijk mosterd na de maaltijd zal zijn vanwege het op korte termijn verlopen van patenten. De statinen zijn daarvan een voorbeeld.

1. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman MedicalProducts/ucm259469.htm. 2. Wiersma Tj, et al. Addendum bij de NHGStandaard Stoppen met roken. Huisarts Wet 2011; 54: 156-157. 3. Rigotti NA, et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease. Circulation 2010; 121: 221-229. 4. Singh S, et al. Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; doi: 10.1503/cmaj.110218. 5. Varenicline: quantifying the risk [Letters]. CMAJ 2011; 183: 1404-1406. 6. Varenicline: cardiovascular safety [Letters]. CMAJ 2011; 183: 1407-1408. 7. Hays JT. Varenicline for smoking cessation: is it a heartbreaker? CMAJ 2011; 183: 1346-1347.

Intramurale substitutie. In het rapport wordt veel aandacht besteed aan intramurale substitutie, een bekend gegeven. Patiënten worden bij ziekenhuisopname zonder medische noodzaak overgezet op patentgeneesmiddelen, omdat ziekenhuizen die geneesmiddelen kunnen inkopen met kortingen tot 99 procent. Bij ontslag wordt de veranderde medicatie in de regel niet teruggedraaid. Dat leidt extramuraal tot een immense kostenverhoging, maar ook tot overdosering van geneesmiddelen of dubbelmedicatie. Zo worden huisartsen en apothekers in de praktijk regelmatig geconfronteerd met patiënten die omeprazol (merkloos, Losec®) combineren met esomeprazol (Nexium®), zonder te weten waar dat voor dient. In de leidraad wordt geadviseerd om bij opname zo min mogelijk de vertrouwde medicatie van patiënten te substitueren. Hiermee worden volgens het rapport ’verschillen in stabiele patiëntenkarakteristieken vermeden, wordt dubbelmedicatie na ontslag voorkomen en kunnen patiënten zelf mede zicht houden op hun medicatie’. Vervolgens wordt echter gesteld: ’Wordt er tijdens opname wel gesubstitueerd (…) om financiële redenen, zet dan bij ontslag de patiënt weer terug op de oude medicatie.’ Daarmee wordt in de leidraad geen afstand genomen van intramurale substitutie. Het zowel bij opname als ontslag onnodig verstoren van voorgeschreven geneesmiddelen kan schadelijk zijn voor patiënten. Vaak is in chemisch opzicht sprake van een andere stof. Dat geeft mogelijk een verhoogde kans op zowel bijwerkingen als verkeerde medicatie-instelling. Terugzetten op de oude geneesmiddelen vindt in de praktijk niet altijd plaats door onverwacht ontslag, personele onderbezetting en overplaatsing naar een andere afdeling of ziekenhuis en dat leidt, zoals gezegd, tot sterke kostenverhoging. Hiermee lijkt in de leidraad het financiële belang van ziekenhuizen te prevaleren boven het maatschappelijke belang en het patiëntenbelang. Men kan zich afvragen of intramurale substitutie gezien de nadelige effecten voor de patiënt de aandacht verdient van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ).

dr D. Bijl

Richtlijnen farmacotherapie Leidraad doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen De Orde van Medisch Specialisten (OMS) heeft met instemming van alle wetenschappelijke verenigingen van erkende medische specialismen een ’Leidraad doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen’ gepubliceerd.1 Deze leidraad plaatst het onderwerp nadrukkelijk op de medisch-specialistische agenda. Kostenbewust. In de leidraad wordt, in navolging van de huisartsen, opgeroepen kostenbewuster voor te schrijven en waar mogelijk te kiezen voor goedkopere varianten. Volgens de leidraad komt dat meestal neer op een keuze voor generieke geneesmiddelen en bij het ontbreken daarvan op een keuze voor de goedkoopste variant uit een geneesmiddelengroep. ’Goedkoop als het kan, duur als het moet’, aldus het rapport. De OMS stelt dat de specialist bij het voorschrijven van geneesmiddelen naast een medisch-inhoudelijke verantwoordelijkheid ook een maatschappelijke verantwoordelijkheid heeft. Daarmee geeft de OMS onmiskenbaar gevolg aan een appèl van de overheid, de politiek en de zorgverzekeraars. Kostenbewust voorschrijven zou in theorie vele honderden miljoenen euro’s per jaar kunnen besparen. Bedragen in die orde van grootte zijn jarenlang onnodig uitgegeven en dat vormt in toenemende mate

33720_GEBU.indd 119

Tabel 1. Geneesmiddelengroepen die als eerste in aanmerking komen voor het maken van regionale afspraken met de eerste lijn. 1. Protonpompremmers

19. Triptanen

2. Cholesterolsyntheseremmers (statinen)

10. Corticosteroïden voor nasaal gebruik

3. ACE-remmers

11. Langwerkende ß2-sympathicomimetica

4. Angiotensine II (AT II)-antagonisten

12. Inhalatiecorticosteroïden

5. Selectieve serotonine-heropname- 13. Selectieve ß-blokkers remmers (SSRI’s) 6. Bisfosfonaten

14. Antipsychotica

7. Dihydropyridine-calciumantagonisten

15. Antidepressiva

8. Insulinen

03-10-2011 16:17:29

P . R . I . K . B . O . R . D

gebu 2011; 45: 120

Aanbevelingen. Voor de implementatie van de leidraad worden aanbevelingen gedaan, waaronder het voorschrijven op stofnaam. Farmaceutische reclame wordt daarbij als mogelijk belemmerende factor genoemd. Elektronische voorschrijfsystemen zouden prijsindicaties en alternatieven moeten bieden, zoals in de huisartsengeneeskunde. In de opleiding tot arts en medisch specialist zou meer aandacht moeten komen voor het kostenaspect. Kostenbewustzijn zou een standaardonderdeel van alle intramurale geneesmiddelenformularia moeten zijn. Farmacotherapeutisch overleg (FTO) zou net als in de eerste lijn op het niveau van maatschap en vakgroep moeten worden georganiseerd. Daarbij zou een terugkoppeling met prescriptiecijfers moeten plaatsvinden. Ten slotte wordt in de leidraad gepleit voor regionale afspraken tussen de eerste en tweede lijn om te komen tot voorkeursmiddelen.

spanningen en hetzelfde zal ongetwijfeld het geval zijn bij specialisten. Voorschrijfgedrag laat zich niet gemakkelijk veranderen, zo leert de ervaring. 1. Leidraad doelmatig voorschrijven van geneesmiddelen. Via: http://orde.artsennet.nl/.

drs H. van der Linde

Plaatsbepaling De leidraad is zonder twijfel een belangrijke stap van de Orde van Medisch Specialisten in de richting van maatschappelijk verantwoord voorschrijven door medisch specialisten. De implementatie daarvan in de eerste lijn vereiste de afgelopen 15 jaar grote in-

MEDEDELING Met ingang van januari 2012 zal de prijs van het Geneesmiddelenbulletin voor buitenlandse abonnees worden verhoogd naar F 49,00 per jaar.

geneesmiddelen bulletin De Stichting Geneesmiddelenbulletin stelt zich ten doel rationele farmacotherapie te bevorderen. Daartoe verstrekt zij onafhankelijke en objectieve informatie over geneesmiddelen aan allen die deze voorschrijven, afleveren of gebruiken. De belangrijkste activiteit betreft het periodiek uitgeven van het Geneesmiddelenbulletin. De inhoud komt tot stand in samenspraak met deskundigen in het veld. Wetenschappelijke Adviesraad prof dr S Thomas (voorzitter), huisarts/Utrecht prof dr MA Benninga, kinderarts/Amsterdam dr JWK van den Berg, longarts/Zwolle prof dr PJ Bindels, huisarts/Rotterdam prof dr A de Boer, arts-epidemioloog-klinisch farmacoloog/Utrecht dr JA Bruijn, psychiater/Rotterdam dr OM Dekkers, internist-epidemioloog/Leiden prof dr WA van Gool, neuroloog/Amsterdam CJ Overdijk, huisarts/Sneek dr T Schalekamp, apotheker/Utrecht MF Scholten, cardioloog/Enschede prof dr A Vissink, kaakchirurg/Groningen dr HAAM van Vliet, gynaecoloog/Hoofddorp OJ de Vries, klinisch geriater/Amsterdam dr LJC van Warmerdam, internist/Eindhoven mw dr EM Westerman, ziekenhuisapotheker/ Den Haag R van Zijderveld, oogarts/Amsterdam S Zijlstra, huisarts/Burdaard

33720_GEBU.indd 120

Redactieadres Domus Medica Redactie Geneesmiddelenbulletin Mercatorlaan 1200, 3528 BL Utrecht Postbus 2190, 3500 GD Utrecht Tel. 030 - 282 33 60 Mob. 06 - 538 06 548 Bankrek. 156.263.319 E-mail: [email protected] Website: www.geneesmiddelenbulletin.nl

Redactiecommissie dr D Bijl (voorzitter), arts-epidemioloog/Utrecht prof dr MNG Dukes (adviseur), arts/Oslo (N) dr HJEM Janssens, huisarts/Tolkamer dr ALM Kerremans, internist-klinisch farmacoloog/ Helmond mw dr ER Koomen, ziekenhuisapotheker/Leiden JR van der Laan, huisarts/Utrecht mw JCUM Santen-Reestman, apotheker/Leiden dr BLG van Wijk, apotheker/Oud Gastel Redactiebureau dr D Bijl, arts-epidemioloog/hoofdredacteur KR van Deventer, apotheker/redacteur dr AJFA Kerst, internist/vaste medewerker dr PHThJ Slee, internist/vaste medewerker mw MM Verduijn, apotheker/vaste medewerker BLH van Haastrecht, apotheker/redactieassistent mw B Pronk, redactieassistent

Druk: RotoSmeets GrafiServices Utrecht; oplage 58.700 Abonnementen/adreswijzigingen Het abonnement kan elk gewenst moment ingaan en wordt automatisch verlengd, tenzij twee maanden voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd. Abonnementsprijs: ` 44,00 per jaar. Extra nummer: ` 3,90. Opgave abonnementen en adreswijzigingen aan het redactieadres. Opbergbanden Opbergbanden met opdruk ` 15,00 (incl. verzendkosten) zijn te bestellen via e-mail info@geneesmiddelenbulletin. nl, of telefonisch: 030-282 3360. Hoewel het redactiebureau en de redactiecommissie van het Geneesmiddelenbulletin de grootst mogelijke zorgvuldigheid betrachten bij het verzamelen van gegevens en het bewerken van de teksten, kunnen zij geen enkele aansprakelijkheid aanvaarden voor fouten in de gepubliceerde tekst. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de redactie. Het Geneesmiddelenbulletin neemt actief deel aan de ISDB, de internationale organisatie van onafhankelijke geneesmiddelenbulletins. ISSN: 0304-4629

03-10-2011 16:17:29