Chemotherapie en de witte bloedcel

Chemotherapie en de witte bloedcel

Marc De Man Digestieve Oncologie UZ GENT 04/12/2015

© 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

Neutropenie

Aanpak neutropenie

Optimaal klinisch resultaat

Adjuvant Adjuvant Palliatief Palliatief


2

Neutropenie

Aanpak neutropenie Geen neutropene complicaties

Optimale RDI

Dosis medicatie toegediend over tijdsverloop Optimaalbehandeling

klinisch resultaat

Adjuvant

Palliatief Standaardosis toegediend over tijdsverloop behandeling


3

Neutropenie CTCAE gradering

NEUTROPENIE CTCAE GRAAD 1

< ondergrens normaal > 1500/mm³

GRAAD 2

< 1500/mm³ >1000/mm³

GRAAD 3

> 500 /mm³ < 1000/mm³

GRAAD 4

< 500/mm³

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) National Institutes of Health National Cancer Institute © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

4

Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling (m)CRC : studies Neutropenie Graad 3/4

Neutropene Koorts

referentie

DE GRAMONT

5,30%

De Gramont(2000)

CAPECITABINE

2,00%

Van Cutsem (2001)

CAPOX

7.00%

Cassidy (2008)

FOLFIRI

24.6%

2.2%

Van Cutsem (2009)

FOLFOX

41.7%

1%

De Gramont(2000)

mFOLFOX

41.1%

1.8%

Andre (2004)

IFL BEVACIZUMAB

37%

FOLIRI CETUXIMAB

28.2 %

Hurwitz (2004)

3%

FOLFOX BEVACIZUMAB

Van Cutsem (2009 Salz (2008)

FOLFOX PANITUMUMAB

42%

2.7%

Douillard (2010)

FOLFIRI AFLIBERCEPT

23,1%

6,5%

Van Cutsem (2012)

FOLFOXIRI + BEV****

50%

8,8%

Loupakis (2014)


6


8

Incidentie neutropene complicaties bij behandeling (m)CRC : ‘daily practice’

Alle 5FU Leucovorin oxaliplatin Bevacizumab 5FU Leucovorin oxaliplatin 5FU Bevacizumab 5FU Leucovorin irinotecan Bevacizumab 5FU Leucovorin irinotecan

Aantal 16934 3957

Alle cycli 13.7% 13.4%

Cyclus1 3.1% 2.5%

2741

11.8%

2.4%

1419 1378

11.6% 13.3%

2.2% 1.9%

1078

17.6%

3.6%

Weycker Journal of Oncology Practice 2015 © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

9

Neutropenie als reden voor dosisreductie

The impact of dose reduction on survival for colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX -114 patiënten adjuvant FOLFOX stadium II en III CRC - 90 % dosisreductie: 58 % neutropenie gerelateerde dosisreductie -

Martin Smoragiewicz ; Journal of Gastrointestinal Cancer 2014; 45(4).

SECUNDAIRE PREVENTIE © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• GF na optreden neutropene complicatie 11 • Uitstel en reductie

Neutropenie

Neutropenie is een frekwente nevenwerking

Neutropene complicaties zijn relatief zeldzaam

Neutropenie is meest voorkomende reden om chemotherapie uit te stellen en dosis te verminderen: verminderde relatieve dosis intensiteit (RDI)

Invloed op vroegtijdige en laattijdige mortaliteit © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

12

Hoe kunnen we best het probleem neutropenie tijdens chemotherapie aanpakken PRIMAIRE PREVENTIE • Preventief GF vanaf cyclus 1 • Starten in lagere dosis

SECUNDAIRE PREVENTIE • GF na optreden neutropene complicatie • Uitstel en reductie

STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA • Ander even efficiënt maar minder toxisch schema


13





14

Indicaties voor primaire prophylaxis ASCO guidelines 2015

CLINICAL QUESTION 1 In adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians consider when selecting patients for primary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF?

Primary prophylaxis with a CSF starting in the ﬁrst cycle and continuing through subsequent cycles of chemotherapy is recommended in patients who have an approximately 20% or higher risk for febrile neutropenia on the basis of patient-, disease-, and treatment related factors

Smith JCO 2015 © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

PRIMAIRE PREVENTIE • Preventief GF vanaf cyclus 1 15 • Starten in lagere dosis











Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling maag Ca : studies

Neutropenie Gr 3of 4

Neutropene koorts

ref

DCF

82 %

29 %

(1)

CF

57 %

12 %

(1)

Met sec G-CSF : 12% Zonder sec GCSF: 27 % © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

E Van Cutsem JCO 2006

18

Incidentie neutropenie Gr3/4 en neutropene koorts bij behandeling pancreas Ca : studies

5.3 % Filgastrim Neutropenie 3 of 4

Neutropene koorts

Ref

GEMCITABINE

21 %

1.2 %

Conroy(2011)

FOLFIRINOX

45.7 %

5.4 %

Conroy (2011)

GEM + ABRAXANE

38 %

3%

Von Hoff (2013)

42.5 % Filgastrim


19

Dosisreductie bij het starten van de therapie Hoog riscio patiënten - Leeftijd > 65 jaar - Gevorderde aandoening - Chemotherapie of radiotherapie in de voorgeschiedenis - Bestaande neutropenie of maligne beenmerginvasie - Open wonden of recente chirurgie - Nierinsufficiëntie - Leverfunctiestoornissen ( bilirubinestijging)

- Cardiovasuclare aandoeningen - Comorbiditeit - HIVinfectie

Geen gevalideerd predictief model beschikbaar PRIMAIRE PREVENTIE © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Preventief GF vanaf cyclus 1 20 • Starten in lagere dosis

Hoe doen wij het ?

PRIMAIRE PREVENTIE • Preventief GF vanaf cyclus 1 • DCF • FOLFOXIRI neoadjuvant borderline pancreasadenoCa

• Starten in lagere dosis • Geriatrisch profiel + • DPD deficiëntie - ? © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

21

Neutropenie: terugbetaling groeifactoren

Aan de adviserend geneesheer

A. Primaire preventie van de febriele neutropenie

gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale junctie behandeld met een cytotoxische chemotherapie die docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil bevat.

PRIMAIRE PREVENTIE © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

• Preventief GF vanaf cyclus 1 22 • Starten in lagere dosis

Hoe doen wij het ?

PRIMAIRE PREVENTIE • Preventief GF vanaf cyclus 1 • DCF • FOLFOXIRI neoadjuvant borderline pancreasadenoCa

• Starten in lagere dosis • Geriatrisch profiel + • DPD deficiëntie - ? © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

23





24

Indicaties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015

CLINICAL QUESTION 2 Among adults treated with chemotherapy for a solid tumor or lymphoma, what factors should clinicians use to select patients for secondary prophylaxis of febrile neutropenia with a CSF

Secondary prophylaxis with CSFs is recommended for patients who experienced a neutropenic complication from a previous cycle of chemotherapy (for which primary prophylaxis was not received), in which a reduced dose or treatment delay may compromise disease free or OS or treatment outcome. In many clinical situations, dose reduction or delay may be a reasonable alternative. SECUNDAIRE PREVENTIE © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent


Indicaties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015




Indicties voor secundaire prophylaxis ASCO guidelines 2015




Neutropenie: prognostische factor ?

Prognostic value of chemotherapy-induced hematological toxicity in metastatic colorectal cancer patients World J Gastroenterol 2014; 20(6): 1565-1573 retrospective database 399 patients 78.5% werden behandeld met drie chemotherapiecomponenten (oxaliplatin, irinotecan and fluoropyrimidine) 72 % werden behandeld met biologicals

Mediaan behandelingslijnen ; 4



Neutropenie: prognostische factor ? GROUP

GRADE

(%)

Group 0

Grade 0

(28%)

Group 1

Grade 1 or 2

(36.1 %)

Group 2

Grade 3 or 4

(35.1%)

Neutropenia optredend tijdens de eerste twee lijnen chemotherapie is significant geassocieerd aan een betere overleving(OS) (HR = 0.55, 95%CI: 0.43-0.70, P < 0.0001 Hematologische toxiciteit kan de bioactieve dosering van de chemotherapie reflecteren. SECUNDAIRE PREVENTIE © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent


Neutropenie: impact behandeling met groeifactoren

Amadio Curr Oncol 2014 © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

30

Neutropenie: impact behandeling met groeifactoren



Neutropenie: impact dosis reductie

The impact of dose reduction on survival for colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX -114 patiënten adjuvant FOLFOX stadium II en III CRC -90 % dosisreductie: 58 % neutropenie gerelateerde dosisreductie - Geen febriele neutropenie/ GF in 9.6 % van de patiënten - RDI mediaan 5FU 85 % en Oxaliplatin 81 % - RDI Oxaliplatin en 5FU niet geassocieerd aan RFS of OS

Martin Smoragiewicz ; Journal of Gastrointestinal Cancer 2014; 45(4).



Hoe doen wij het ?

SECUNDAIRE PREVENTIE • GF na optreden neutropene complicatie • Adjuverend FOLFOX • Bij geselecteerde patienten (in medical need)

• Uitstel en reductie • In functie van neutropenie CTCA gradering


33

Neutropenie: terugbetaling groeifactoren

B. Behandeling* en secundaire preventie van febriele neutropenie die omwille van deze volgende aandoeningen wordt behandeld en die tijdens het verloop van die behandeling: 1. ofwel een neutropenie die lager ligt dan 0,5 x 109/l en samen gaat met meer dan 38 °C koorts; 2. ofwel een neutropenie, lager dan 0,5 x 109/l sedert minimum 5 dagen, vertoont.

stadium III (Duke’s C) colorectale kanker behandeld met adjuvante chemotherapie die oxaliplatine bevat, volgend op de volledige resectie van de primaire tumor.


35

Hoe doen wij het ?

SECUNDAIRE PREVENTIE • GF na optreden neutropene complicatie • Adjuverend FOLFOX • Bij geselecteerde patienten (in medical need)

• Uitstel en reductie • In functie van neutropenie CTCA gradering



Hoe doen wij het ?

De Gramont + component 2

• TOEDIENING VOLGENS SCHEMA

NORMAAL NEUTROPENIE GR 1


37

Hoe doen wij het ?


• BEHANDELING UITSTELLEN TOT HERSTEL UITSTEL

• BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN

NEUTROPENIE GR 2

- 5FU B


RED 1

• 2O % REDUCTIE 5FU INFUUS • 20 % REDUCTIE COMPONENT 2

RED 2

• 40 % REDUCTIE 5FU INFUUS • 40 % REDUCTIE COMPONENT 2

38

Hoe doen wij het ?

De Gramont + component 2 NEUTROPENIE GR 2 SLECHTS NA TWEE WEKEN HERSTEL


• BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN - 5FU B

NEUTROPENIE GRAAD 3/4


RED 1


RED 2


39

Hoe doen wij het ?



• BOLUS 5 FU DAG 1 WEGLATEN - 5FU B NEUTROPENIE GRAAD3 of 4 RECIEF NA REDUCTIE STAP 1 HERHAALD UITSTEL NEUTROPENIE GRAAD2 NA REDUCTIE STAP 1


RED 1


RED 2


40

FOLFOX4 5fu BOLUS 400 mg/m²

5fu BOLUS 400 mg/m²

d 1

d 2 Folinic Acid 200 mg/m²

Fluorouracil 600 mg/m²

Oxaliplatin 85 mg/m²

0h

Folinic Acid 200 mg/m²

0h


2h

2h Oxaliplatin

5 FU

5 FU b

5 FU i

Neutropenie

REF

De Gramont

-

2000

800

1200

4.7%

MOSAIC

FOLFOX4

85

2000

800

1200

41,1%

MOSAIC

FOLFOX4

85

2000

800

1200

32 %

OPTIMOX 1

FOLFOX 7

130

2400

-

2400

21 %

OPTIMOX 1

mFOLFOX7

100

3000

3000

21,7 %

OPTIMOX 2


41

FOLFOX 7

d 1

d 2 Folinic Acid 200 mg/m²


Oxaliplatin 130 mg/m²

0h

0h

2h

2h Oxaliplatin

5 FU

5 FU b

5 FU i

Neutropenie

REF

De Gramont

-

2000

800

1200

4.7%

MOSAIC

FOLFOX4

85

2000

800

1200

41,1%

MOSAIC

FOLFOX4

85

2000

800

1200

32 %

OPTIMOX 1

FOLFOX 7

130

2400

-

2400

21 %

OPTIMOX 1

mFOLFOX7

100

3000

3000

21,7 %

OPTIMOX 2


42





43

Neutropenie : wijzigen schema ?

X-ACT Trial Capecitabine versus 5FU/folonic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer

All grades

Neutropenie

Grade 3 of 4

Capecitabine

5FU Leucovorin

Capecitabine

5FU Leucovorin

32

63

2

26

TWELVES C, N Engl J Med; 352: 2005

STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA •Ander even efficiënt maar minder toxisch schema © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

44

Neutropenie : wijzigen schema ? Combination of cisplatin/S-1 in the treatment of patients with advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: Results of noninferiority and safety analyses compared with cisplatin/5-fluorouracil in the FirstLine Advanced Gastric Cancer Study (FLAGS trial). S1 + Cisplatinum

5FU + Cisplatinum

Mediane OS

8.6

7.9

Dosis reductie

22.8%

45.1%

Groeifactoren

12.1%

23.8%

Neutropenie 3/4

18.6%

40%

Febriele neutropenie

1.7%

6.9%

J.A.Ajani European Journal of Cancer. 2013 STOPPEN OF WIJZIGEN SCHEMA •Ander even efficiënt maar minder toxisch schema © 2014 Universitair Ziekenhuis Gent

45

Neutropenie



GRAAD 2

< 1500/mm³ >1000/mm³

GRAAD 3

> 500 /mm³ < 1000/mm³

GRAAD 4

< 500/mm³


46

Neutropenie



GRAAD 2 GRAAD 2

< 1500/mm³ >1000/mm³ < 1500/mm³ >1000/mm³

GRAAD 3 GRAAD 3 GRAAD 4

> 500 /mm³ < 1000/mm³ > 500 /mm³ < 1000/mm³ < 500/mm³

GRAAD 4

< 500/mm³


47

Neutropenie: meten van het onmeetbare ?


48

Chemotherapie en de witte bloedcel

Recommend Documents