TBK11-4
1
________________________________________________________________________________________________________________________
4.
Behandelingsmethoden, therapieën (Pp-2)
Doel: het lichaam volledig vrijmaken van de kankercellen of ze zodanig terugbrengen dat de tijd voor terugkeer de resterende levensverwachting van de patiënt overtreft. Dit is helaas (zeker het eerste) bij kwaadaardige tumoren meestal niet haalbaar. De drie conventionele behandelmethoden zijn: chirurgie, radiotherapie (bestraling) en chemotherapie.
Chirurgie (Pp-3) is geschikt voor solide, goed gelokaliseerde tumoren. Er wordt ook altijd wat omgevend, op het oog gezond weefsel weggehaald. Dat wordt onderzocht op invasie door de tumor. Ook worden lymfeknopen in de buurt verwijderd om iets te kunnen zeggen over de kans op uitzaaiingen (als ze daar zitten blijken de cellen zich uit het tumorweefsel los hebben kunnen maken en zouden ze ook via de bloedbaan verspreid kunnen zijn). Het risico van de operatie is sterk afhankelijk van de grootte en locatie van de tumor. Bv. tumoren bij het ruggenmerg zijn risicovol om te verwijderen. Soms is de tumor zo grillig verdeeld dat hij vrijwel niet volledig te verwijderen is zonder grote schade (bv bij darmkanker); inoperabel. Dat betekent dat er andere therapieën nodig zijn. Ook bij wel operabele tumoren weet men vaak dat het risico dat er onontdekte uitzaaiingen zijn erg groot is en wordt aanvullende andere therapie gegeven.
Bestraling (radiotherapie). (Pp-4,5) Het gebruik van ioniserende straling als therapie bij kanker komt voort uit de ontdekking dat je rammen kunt steriliseren met röntgenstraling. De vaak delende cellen die voor de produktie van spermatozoa zorgen worden blijkbaar gedood. Radiotherapie gebeurt meestal door bestraling van buitenaf; soms door implantatie van een stralingsbron in het lichaam. De straling heeft een beperkt bereik; je kunt niet het hele lichaam bestralen. Daardoor bestaat de kans dat sommige kankercellen niet geraakt worden. De straling doodt vooral cellen die aan het delen zijn, de G2 en mitose fase zijn gevoelig. De G1 en Sfase minder omdat er dan nog DNA-reparatie mechanismen beschikbaar zijn die de schade kunnen herstellen. Vandaar herhaling. (Pp-5) Dia 6. De straling die gebruikt wordt is ioniserend. Zuurstofmoleculen zijn het belangrijkste doelwit. Dat leidt tot vorming van radicalen als H2O2, OH en O2-. Deze leiden tot DNAschade en vervolgens hopelijk tot apoptose van de kankercellen. Bij lage zuurstofspanning zijn cellen veel minder gevoelig voor straling; bv slecht doorbloede tumoren. Uiteraard zullen ook gezonde delende cellen door de bestraling afsterven. Afhankelijk van het behandelgebied leidt dat tot o.a. misselijkheid, diarree (bij bestraling darmen) infecties en bloedarmoede (bij bestraling beenmerg) en haaruitval (bestraling huid). Als er hoge stralingsdoseringen nodig zijn is ook schade aan niet delend weesfel (bv zenuwen, (hart)spier) mogelijk. De effecten van die schade worden vaak pas na langere tijd zichtbaar en is meestal onherstelbaar. Een alternatieve methode is implantatie van radio-actieve metaaldraadjes (Iridium-192).
TBK11-4
2
________________________________________________________________________________________________________________________
Chemotherapie
(Pp-7) Ook de start van chemotherapie was naar aanleiding van waarnemingen elders. Tijdens de 1e wereldoorlog ('14-'18) zijn veel soldaten blootgesteld aan mosterdgas. Dit bleek naast de acute dodelijke effecten ook chronische effecten te hebben: bloedarmoede en tekort aan witte bloedcellen door aantasting van het beenmerg en atrofie (kleiner worden) van de lymfeklieren. Misschien behandelwijze bij leukemie en lymfklierkanker (lymfomen)? Dat bleek succesvol en leidde tot een zoektocht naar chemicaliën voor andere typen kanker. Die zoektocht gaat nog steeds door. Dit type chemotherapie, dat er op gericht is om de kankercellen te doden noemen we cytotoxische chemotherapie. Net als radiotherapie werkt het vooral op delende cellen en heeft het vergelijkbare bijwerkingen, maar dan systemisch (haaruitval, misselijkheid, bloedarmoede). PP-8-9. De dosering is dus een probleem. Het normale weefsel waar het snelst levensbedreigende bijwerkingen ontstaan wordt het dosisbeperkende weefsel genoemd. Net daaronder ligt de maximaal tolereerbare dosis (MTD). Het verschil tussen de MTD en de minimaal effectieve dosis is vaak erg klein; er is dan maar een geringe veiligheidsmarge. De toediening kan oraal of via injectie (infuus). De stof komt dus overal, in tegenstelling tot bestraling. Het nadeel is meer kans op bijwerkingen. Het voordeel is dat in principe alle kankercellen worden bereikt, ook ver van de primaire tumor afgelegen uitzaaiingen. Alleen zal niet overal de voor celdoding nodige concentratie worden bereikt omdat sommige metastasen (nog) slecht doorbloed kunnen zijn. Een methode om de toxische stoffen specifiek bij tumoren af te leveren is het gebruik van antilichamen waaraan de cytotoxische stoffen gekoppeld zijn (Pp-10). De antilichamen herkennen en binden aan de kankercellen en leveren daar hun drugs af. Het voordeel is dat het therapeutische venster (het verschil tussen de minimaal effectieve dosis en de maximaal tolereerbare dosis) wordt vergroot (Pp-11). De meeste cytotoxische stoffen belemmeren de celdeling (Cytostatica) Veel cytotoxische drugs werken op één specifieke fase van de celcyclus. (Pp-12) Om dan alle cellen te kunnen aanpakken is behandeling gedurende een langere periode nodig volgens een strak aan te houden schema. Als dat schema niet goed wordt aangehouden is de effectiviteit veel minder. Voorbeelden: De meeste celcyclus specifieke cytostatica belemmeren de S-fase waarin DNA wordt gekopieerd of het mitose proces. Enkele werken in de daartussen liggende perioden. (Pp-13) Topoisomerase remmers (Camptothecine, Irinotecan, Topotecan) blokkeren de overgang van G1 naar S fase door remming van topo-isomerase-I. Dit enzym is nodig om het sterk gespiraliseerde (super coiled) DNA te ontrollen. Dat doet het door op willekeurige plaatsen te knippen. Na het knippen kan het DNA een stukje ontrollen waarna de uiteindjes
TBK11-4
3
________________________________________________________________________________________________________________________
weer aan elkaar geplakt worden. Zo ontrolt het DNA zodat het in de S-fase gekopieerd kan worden (Pp-14). Er zijn veel stoffen bekend die de S-fase remmen met verschillende aangrijpingspunten. (Pp-12-16) Bekende zijn remmers van de synthese van thymidine (thymidine is een nucleoside dat door fosforylering een DNA nucleotide wordt. Bv. fluorouracil bindt sterk aan het enzym dat normaal thymine aan deoxyribose koppelt waardoor er te weinig thymidine, bouwsteen voor DNA, ontstaat. Er zijn veel remmers van het mitoseproces bekend. Bv vincristine en vinblastine, beide afkomstig van de grote maagdenpalm, Vinca major. (Pp-17-18) Zij binden aan tubuline en breken de microtubuli af die voor de mitose zorgen. vincristine R=CHO, vinblastine R=CH3, foto: groen = vimentine (interm.filament geassoc. met microtubuli, blauw = DNA, rood zijn parakristallen van tubuline, gevolg van afbraak). (Vincristine en vinblastine hebben ondanks hun sterke structuurovereenkomst resp. zenuwweefsel en beenmerg als dosisbeperkende weefsels.) In dia’s 18 en 19 zie je weer hoe belangrijk de rol van tubuline is voor het scheiden van de chromatiden voorafgaand aan de kerndeling en celdeling. Taxol (uit Taxus) (Pp-20) stabiliseert de microtubuli juist, met hetzelfde effect. De natuurlijke dynamiek, het inkorten kan niet plaatsvinden. Het is zeer kostbaar en wordt vooral gebruikt bij eierstokkanker (ovarium kanker). Er zijn ook cytotoxische stoffen die waarbij het onafhankelijk is van de fase van de celcyclus. Die zijn minder afhankelijk van een strak toedieningsschema. Bv cisplatin waarvan het werkingsmechanisme nog vrij onduidelijk is. (Pp-21) Men denkt dat het in DNA binnendringt. De twee Cl-groepen worden vervangen door aangrenzende guanine residuen wat een knik veroorzaakt waardoor een bepaald eiwit (HMG met domein F37) aangetrokken wordt dat de verdere DNA replicatie verhindert). En verder diverse alkylerende stoffen die gemakkelijk allerlei dwarsverbindingen binnen grote moleculen kunnen maken zoals eiwitten en DNA. Ze verhinderen dan de DNA replicatie, bv. Cyclophosphamide, een afgeleide van mosterdgas. Er zijn heel wat verschillende cytostatica. De bruikbaarheid is o.a. van het type kanker afhankelijk. Soms combinaties. Een zeer belangrijk probleem is dat kankercellen resistent kunnen worden. Soms tegen één bepaalde stof, maar uiteindelijk tegen veel verschillende. Ook stoffen die nog niet eerder bij die patiënt zijn gebruikt. Hoe komt dat? Dat is een voorbeeld van een nog verdere verandering (evolutie) van de kankercellen. Een bepaald eiwit, dat hier voor verantwoordelijk is, komt nu ook in de kankercellen tot expressie. Dit wordt het MDR-eiwit genoemd. Het blijkt een ABC-pomp (P-glycoproteïne) te zijn op het celmembraan. Er zijn verschillende types van bekend; de bekendste tot nu toe heet MDR-1. (Pp-22 = Lod.f.7-12). Het gaat om stoffen die vetoplosbaar zijn en passief de celmembraan passeren. Ze verblijven altijd even in de plasmamembraan alvorens het cytosol in te gaan, in
TBK11-4
4
________________________________________________________________________________________________________________________
die periode worden ze er door de pomp uitgegooid. Ze komen de cel dus eigenlijk nauwelijks meer in. Er kunnen na gebruik van 1 cytostaticum meerdere resistenties ontstaan, ook tegen nog niet gebruikte cytostatica, omdat deze door dezelfde pomp worden getransporteerd. Dit eiwit wordt normaal alleen tot expressie gebracht in cellen van darm, lever en bloedhersenbarriere en dient om ongewenste stoffen af te voeren. Wat vaak voorkomt is dat als een behandeling met cytostatica in eerste instantie succesvol is geweest en de kanker komt weer terug, dat deze nieuwe tumoren dan resistent blijken te zijn. Bij sommige patiënten werken de cytostatica al vanaf het begin niet. Men probeert nu remmers van deze pompen te ontwikkelen; dat gaat nog moeizaam. (het is wel een hoopvolle weg, want P-glycoproteïne k.o. muizen bleken geen gezondheidsproblemen te hebben zolang ze niet met giftige stoffen in contact komen.) Een andere benadering is te kijken of de resistentie in een tumor precies in kaart gebracht kan worden (DNA onderzoek) zodat de stoffen waar tegen die resistentie het minst is voor gebruik geselecteerd kunnen worden. Tot zover hebben we de klassieke behandelingsmethoden van kanker besproken. Men is uiteraard volop bezig om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Vooral dankzij de enorme hoeveelheid nieuwe ontdekkingen op het gebied van communicatie binnen het lichaam worden allerlei nieuwe therapieën bedacht en uitgeprobeerd. Hoe wordt er binnen het lichaam gecommuniceerd? Zenuwstelsel, hormonen en andere regelstoffen (groeifactoren); het immuunsysteem met zijn cellen en door hen afgescheiden regelstoffen (antilichamen, cytokinen, interferonen …) Sommige behandelingen die hier mee te maken hebben zijn inmiddels standaard. Veel zijn er echter nog experimenteel (bij proefdieren of experimenteel bij patiënten). Deze typen behandeling worden wel samengevat onder de noemer Biotherapie. (Pp-23) Ook hierbij wordt vaak van chemische stoffen gebruik gemaakt; hormonen of antihormonen, interleukines (interferon). Deze stoffen zijn meestal niet in eerste instantie bedoeld om de cellen te doden maar om de groei te beïnvloeden om de tumor in de hand te houden. Een succesverhaal is de ontwikkeling van Gleevec/Glivec (Pp24) als remmer van het het bij CML ontstane fusieiwit Bcr-Abl dat spontane tyrosine-kinase activiteit vertoont en zo de celproliferatie stimuleert. Het blijkt ook bij verschillende andere vormen van kanker waarin tyrosine-kinase receptoren zijn betrokken goed te werken. Van sommige vormen van kanker wordt de groei gestimuleerd door hormonen. Bv borstkanker door oestrogenen; er bestaat een antagonist die de oestrogeenreceptor blokkeert: Tamoxifen. Het wordt vooral gebruikt om terugkeer van de tumor te voorkomen na chirurgie. (Pp-25, het tamoxifen-receptor-complex bindt wel aan DNA maar het werkt niet goed.). Andere stof met zelfde werking: Raloxifen. Ook worden wel aromatase remmers gebruikt. Deze remmen de synthese van oestrogenen. AIB overexpressie leidt tot resistentie tegen tamoxifen (Pp-26). Dit komt doordat ERBB2 weer tot expressie komt. AIB-1 is een transcriptie activator die de transcriptie repressor Pax2 verdringt. Dit stimuleert niet alleen de groei maar ook de expressie van genen die taxol
TBK11-4
5
________________________________________________________________________________________________________________________
resistentie veroorzaken. Trastuzumab (Herceptin) is een gehumanisserd monoklonaal antilichaam dat de werking van ERBB2 blokkeert en daarmee de werking van chemotherapeutica bevordert. Prostaatkanker wordt gestimuleerd door testosteron (een androgeen, mannelijk geslachtshormoon). Castratie helpt. Bepaalde GnRH analogen (bv busereline) remmen de productie van LH dat de testosteron productie stimuleert. Verder worden antiandrogenen gebruikt. Ook hier is sprake van resistentie op termijn. Heel veel onderzoek wordt gedaan naar de toepassingen van allerlei groeifactoren (stimulerende of remmend): deze staan onder veel uiteenlopende namen bekend, interferonen, cytokines, tumor necrose factor. Een therapie die veelbelovend leek maar de belofte nog niet heeft waargemaakt is remming van de angiogenese. Als voorbeeld een filmpje van Genentech met VEGF remmers (antilichamen). Pp-27. Met immunotherapieën is al wat succes behaald. De ontrafeling van de werking van het immuunsysteem leek veelbelovend voor kankertherapieën. Hetzij door het lichaamseigen afweersysteem te stimuleren of door toediening van antilichamen van buiten. De hoop was dat kankercellen aan hun oppervlak zo specifiek zouden verschillen dat gerichte aanpak ervan mogelijk zou zijn. Dat is nogal tegengevallen. De werking van het immuunsysteem is heel erg ingewikkeld. Het is een combinatie van cellen en stoffen waarmee vreemde indringers bestreden worden en waarmee men probeert ook kankercellen te bestrijden. Er zijn al enkele standaardtoepassingen: bv. Interferonen, interferon-alfa wordt o.a. gebruikt bij enkele leukemieën. Veel van deze cytokines zijn erg schadelijk en behandeling geeft veel bijwerkingen (bv TNF). Geïsoleerde ledemaatperfusie wordt wel toegepast bij tumoren in armen of benen. Ook zijn er al enkele behandelingen met monoklonale antilichamen, bv met Herceptin tegen borstkanker. Ook zijn er experimentele therapiën waarbij men probeert met geactiveerde afweercellen (o.a. natural killer cellen) de tumoren aan te pakken. In.2006 is een succes gemeld van de groep van Rosenberg die bij uitbehandelde melanoma patiënten eigen lymfocyten hebben gebruikt die met behulp van virus extra receptoren voor de melanoma-cellen waren voorzien. Deze zijn eerst in vitro gekweekt en vervolgens ingespoten. Bij twee patiënten verdween de kanker volledig. Men is nu ook voor andere kankers (o.a. long- en bostkanker) bezig met deze techniek.
Moleculair genetische therapiën: (zie MacDonald H.13 (o.a. antisense, RNA-i) Specifieke RNAi tegen gemuteerd gen (oncogen?). RNAi lijkt op miRNA. Het verschil is dat de sequentie exact complementair is aan het mRNA van het targetgen. Er vindt hierdoor afbraak plaats van het mRNA. Omdat deze afbraak afhankelijk is van 100% complementaire
TBK11-4
6
________________________________________________________________________________________________________________________
sequentie, kan onderscheid worden gemaakt tussen de gemuteerde allelen van een oncogen en de wildtype variant. Ook dit staat nog in de kinderschoenen.
