INHOUDSTAFEL. DEEL 1. DE RODE BLOEDCEL ................................................................ 9 1 DE VORM EN CYTOSKELET VAN ERYTROCYTEN ............................. 9 2 KARAKTERISTIEKEN VAN RODE BLOEDCELLEN ........................... 10 3 VORMING VAN RBC: ERYTROPOIESIS ............................................. 11 4 HET ERYTROPOIETINE ....................................................................... 13 5 HET METABOLISME VAN ERYTROCYTEN ........................................ 14 6 HET HEMOGLOBINE ........................................................................... 15 A. Het methemoglobine (MetHb of FerriHb) ...............................................................16 B. Het carboxyhemoglobine (COHb) ..........................................................................16
7 AFBRAAK VAN RBC............................................................................ 17 a. Rol van de Milt ........................................................................................................17 b. Verwerking..............................................................................................................18
8 HEMOLYSE VAN ERYTROCYTEN ...................................................... 18 9 BEPALEN VAN DE LEVENSDUUR VAN RBC..................................... 20 10 HET IJZER .......................................................................................... 21 a) Modulatie van de ijzeropname in het maagdarmstelsel..........................................22 b) Opname in het maag-darm stelsel..........................................................................23 c) De IJzercyclus ........................................................................................................24 d) Reserve Fe-compartiment ......................................................................................24 e) Ferrokinetica: de relatie tussen de verschillende Fe-compartimenten....................24 f) IJzerteveel: Hemochromatosis ................................................................................25
1
g) IJzertekort: Ferriprieve Anemie...............................................................................25 DEEL 2. DE BLOEDSTOLLING.........................................................................................27
A. DE BLOEDPLAATJES ........................................................................ 27 1) Megakaryocytopoiesis ............................................................................................27 2) Bloedplaatjes: vorming & afbraak ...........................................................................28 3) Bloedplaatjes in rust. ..............................................................................................28 4) De granules van de bloedplaatjes. .........................................................................28 5) De von Willebrand Factor .......................................................................................29 6) Rol van de bloedplaatjes in de trombusvorming: vorming primaire trombus ..........30 7) Studie van aggregatie van bloedplaatjes................................................................32 8) De bloedingstijd ......................................................................................................33 9) Activatie van het stollingssysteem door de bloedplaatjes.......................................33 10) Rol van bloedplaatjes in andere processen..........................................................34
B. DE STOLLINGSFACTOREN ............................................................... 35 1) De weefselfactor.....................................................................................................36 2) De Stollingscascade ...............................................................................................37 3) Trombine en fibrine.................................................................................................37 4) Enkele stollingsstoornissen. ...................................................................................38 5) De rol van Vit K.......................................................................................................39 6) Controle op het trombine? ......................................................................................39
C. DE FIBRINOLYSIS .............................................................................. 41 DEEL 3. HET HARTRITME ...............................................................................................43 2
1 FUNCTIONELE ANATOMIE EN HISTOLOGIE..................................... 43 2 IMPULS- EN GELEIDINGSSYSTEEM .................................................. 44 A. Spontaan actieve cellen .........................................................................................44 B. Electrofysiologie van de hartspiercel ......................................................................45
3 GELEIDINGSSTRUCTUREN ................................................................ 46 4 HET ELECTROCARDIOGRAM (ECG) (ZIE PRACTICUM) .................. 47 1. Frontale Afleidingen................................................................................................48 2. Transversale afleidingen.........................................................................................49 3. Algemeen patroon van de afleidingen van ECG .....................................................49
5 INWERKING VAN HET AUTONOME ZENUWSTELSEL...................... 49 a) Het Parasympatisch Zenuwstelsel..........................................................................50 b) Het Orthosympatische Zenuwstelsel ......................................................................50 c) Ortho- en Parasympatische Invloed: Balanswerking van het Autonome Zenuwstelsel...............................................................................................................51 d) Wijzigingen in de chronotropie................................................................................51 e) Geleidingsstoornissen ............................................................................................52 f) Andere Zenuwvezels ...............................................................................................53 DEEL 4 DE POMPWERKING VAN HET HART.................................................................54
A. CARDIALE CYCLUS: WERKING VAN HET VENTRIKEL ALS EEN DRUK-ZUIGPOMP ................................................................................... 54 1) Druk en volumeveranderingen in de kamer ............................................................55 2) Druk en volumeveranderingen in de voorkamer .....................................................57 3) Verschillen in de systole van de beide ventrikels....................................................58 3
4) De Harttonen en Hartgeruizen................................................................................58
B. DE REGELING VAN HET HARTDEBIET ............................................ 59 1) Wijzigingen in de Voorbelasting of preload.............................................................59 2) Wijziging in de inotropie..........................................................................................62 3) Wijziging in Nabelasting en de Nabelastings Maximumcurve.................................63 4) Effect van de frequentie..........................................................................................64 5) Hoe kan het hartdebiet worden gemeten?..............................................................64
C. ENERGIEVERBRUIK VAN HET HART ............................................... 65 1) De totale arbeid ......................................................................................................65 2) O2-consumptie........................................................................................................66 3) Tijd-Tensie Index ....................................................................................................67 4) Verbruikte substraten .............................................................................................67 DEEL 5 DE CIRCULATIE ..................................................................................................68
A) DE HEMODYNAMICA VAN DE BLOEDVATEN ................................. 68 1. Stromingssnelheid en effect op de dynamische drukcomponent ............................68 2. De Viscositeit van het Bloed ...................................................................................69 3. Laminaire en turbulente stroming. Het Reynoldsgetal ............................................71
B) DE ELASTICITEITSVATEN MET HET WINDKESSELEFFECT.......... 73 1) Het Windkesseleffect..............................................................................................73 2) Elasticiteitsvaten.....................................................................................................73 3) De Waarden van de Arteriële Bloeddruk. ...............................................................74 4) Modulatie van de bloeddruk. ..................................................................................75 4
5) Drukverandering: drukgolf (of drukpols). ................................................................76 6) Veranderingen in de bloeddruk ifv. leeftijd..............................................................78
C. WEERSTANDSVATEN........................................................................ 78 A. Neuronale regulatie ................................................................................................80 B. Chemische regulatie...............................................................................................81 C. Het endotheel.........................................................................................................82
D. DE CAPILLAIREN OF UITWISSELINGSVATEN ................................ 82 1) De opbouw van de capillairen: nauwe passieve buisjes.........................................82 2) De weerstand in de capillairen................................................................................83 3) Uitwisseling in de capillairen...................................................................................83 4) Enkele toepassingen. .............................................................................................87
E HET LYMFESYSTEEM EN DE LYMFEPOMP...................................... 88 F DE CAPACITEITSVATEN OF VENEN.................................................. 89 1. Bloedverdeling ........................................................................................................89 2. Drukken in het veneuze stelsel ...............................................................................90 3. Recirculatie van het bloed naar het hart toe ...........................................................91 4. Het Valsalva Maneuver...........................................................................................92 DEEL 6 BESPREKING VAN ENKELE REGIONALE VAATGEBIEDEN ............................94
I. DE KRANSSLAGADERS...................................................................... 94 1) De extramurale weerstand .....................................................................................95 2) De intravasculaire Weerstand ................................................................................96
II. DE HERSENCIRCULATIE ................................................................... 98 5
1) Het behoud van de hersencirculatie .......................................................................98 2.De cerebrale doorbloeding. .....................................................................................99
III. DE SPLANCHNISCHE CIRCULATIE................................................ 100 * De Darmvlokken of Darmvilli ..................................................................................100 * Levercirculatie ........................................................................................................101
IV. HUIDCIRCULATIE............................................................................ 101 V. DE DOORBLOEDING DOORHEEN DE SKELETSPIER................... 103 1) Toename van de Vasotonus en van de Venotonus ..............................................103 2) Afname Vasotonus ...............................................................................................104 3) Effecten tijdens (maximale) inspanning ................................................................104 DEEL 7. DE REGELING VAN DE BLOEDDRUK ............................................................105
1. CENTRALE CONTROLE VAN DE BLOEDDRUK ............................. 105 1.a Ruggenmerg .......................................................................................................105 1.b Medulla Oblongata..............................................................................................105 3.c Hypothalamus .....................................................................................................106 3.d Corticale Centra..................................................................................................107
2. BELANGRIJKSTE RECEPTOREN VOOR DE BLOEDDRUK REGISTRATIE ....................................................................................... 107 1.a De Baroreceptoren .............................................................................................107 2.b De chemoreceptoren ..........................................................................................108 2.c De Rekreceptoren: Lage Drukreceptoren of Volumereceptoren .........................109
2. HORMONALE REGELSYSTEMEN (ZIE OOK NIERFYSIOLOGIE)... 111 2.a Renine-Angiotensine-Aldosterone Systeem (RAAS) en ADH.............................111 6
2.b Atriale Natriuretische Peptide .............................................................................112
3. REGELING VAN DE BLOEDDRUK ................................................... 112 4 EFFECT VAN INSPANNING OP DE CIRCULATIE ............................ 112 1. Zwakke tot matige inspanning: .............................................................................113 2. Zware inspanning. ................................................................................................116 3. Herstel van de inspanning. ...................................................................................116 4. Grenzen van de fysische inspanning. ...................................................................116 5. Fysische training...................................................................................................117
5 EFFECT VAN EEN ERNSTIGE BLOEDING OP DE CIRCULATIE..... 117 1) De acute bloeding activeert verschillende compensatoire terugkoppelingsmechanismen. .................................................................................118 II Decompensatiemechanismen. ..............................................................................119 DEEL 8. PRACTICUM CARDIOVASCULAIRE FYSIOLOGIE (PROF. JAN B. PARYS)..121
1. AUSCULTATIE VAN HARTTONEN................................................... 121 Doelstellingen ...........................................................................................................121 Inleiding ....................................................................................................................121 Normaal auscultatiepatroon: fysiologische achtergrond ...........................................121 Techniek van auscultatie ..........................................................................................124 Oefeningen ...............................................................................................................125
2. ARTERIËLE BLOEDDRUKMETING .................................................. 126 Doelstellingen ...........................................................................................................126 Inleiding ....................................................................................................................126
7
Fysiologische achtergrond........................................................................................126 Meting van de bloeddruk ..........................................................................................129 Oefeningen ...............................................................................................................131
3. METING VAN DE BLOEDSNELHEID IN EEN PERIFERE ARTERIE 132 Doelstellingen ...........................................................................................................132 Inleiding: Dopplereffect .............................................................................................132 Fysiologische achtergrond........................................................................................133 Toepassingen ...........................................................................................................134 Oefeningen ...............................................................................................................134
8
DEEL 1. DE RODE BLOEDCEL
Ongeveer 8% van het lichaamsgewicht bestaat uit rondcirculerend bloed. In het bloed Albumine
gefigureerde elementen (45% van het bloed) en
y
Plasma
het plasma (55%). Er zijn drie celtypes onder de gefigureerde
elementen
namelijk
de
bloedcellen (RBC), de leukocyten of de witte bloedcellen
(WBC)
en
de
WBC + BPL
rode
bloedplaatjes
x
of
Concentratie
onderscheidt men de cellulaire structuren of
Globulines
RBC α1
trombocyten. Het plasma bestaat uit ongeveer 90 %
+
α2
β
γ -
Afstand Anode
water en uit 2 % organische componenten en elektrolyten. De overige 8 % bestaan uit de plasmaeiwitten. Deze plasmaeiwitten worden aangemaakt in de lever behalve de γ-globulines. De belangrijkste eiwitten zijn het albumine (belangrijk voor de colloïd osmotische druk, transportfunctie voor vele hormonen, vetzuren, Ca2+ enz), α, β (transport) en γ (plasmacellen) globulines en het fibrinogeen (stolling). Gestold plasma wordt serum genoemd. In deze cursus worden enkel de rode bloedcel en het stollingssysteem besproken. Voor de witte bloedcel en het immune stelsel wordt naar andere cursussen verwezen.
1 De vorm en cytoskelet van erytrocyten Een erytrocyt bezit meestal een biconcave vorm, dwz. een centraal ingedeukte vorm. De diameter bedraagt 7- 8 µm en
7-8 µm 2 µm
de dikte neemt toe van 1 tot 2.5 µm vanaf het centrum tot de periferie. De biconcave vorm kan echter variëren van een meer sferische (sferocyt) tot een meer afgeplatte vorm (een platte schijf of een target cell). Deze biconcave vorm is belangrijk voor de gasuitwisseling en voor de mogelijkheid om vormveranderingen te ondergaan. De rode bloedcellen moeten immers zeer vervormbaar zijn of zelfs dubbelvouwen om door te dringen doorheen de kleinste haarvaten, die soms
smaller zijn dan hun diameter,. De biconcave vorm laat toe om sterke vervormingen te ondergaan met slechts een beperkte uitrekking van het plasmamembraan. Bij bolvormige cellen met een minimum waarde voor de verhouding oppervlakte/volume kan integendeel bij vervorming een zeer sterke uitrekking optreden.
9
Een fibrillaire structuur, het zogenaamde cytoskelet, is verantwoordelijk voor de biconcave vorm van RBC en de flexibiliteit tot vervorming. Dit cytoskelet bevindt zich aan de cytoplasmatische zijde van het plasmamembraan en bestaat uit een netwerk van proteïnen. Er komen geen lange filamenten of tubuli voor, die diametraal doorheen de cel heenlopen, zoals dit het geval is in andere cellen. Twee ankerproteïnen dringen doorheen de lipiden dubbellaag ("integrale" membraanproteïnen). Dit zijn de anion transporter (Cl-/HCO3- uitwisseling) ook genoemd “proteïne 3", en het glycophorine A met erop de bloedgroepen. Andere proteïnen zijn geassocieerd met de binnenste laag van de dubbellaag (perifere proteïnen). Het grootste en meest talrijke proteïne van deze groep is het spectrine. Spectrine bestaat uit een α- en β- keten en vormt
ter
hoogte
van
de
lipiden
dubbellaag
α keten
tetrameren. Het spectrine is via het proteïne ankyrine gekoppeld
aan
de
dubbellaag
aan
het
cytoplasmatisch domein van de anion-transporter
β keten spectrine Glycophorine A Proteine 3 Actine & prot 4.1
Ankyrine
(proteïne 3). Een tweede plaats voor proteïne associaties
zijn
de
zogenaamde
junctionele
complexen, die bestaan uit proteïne 4.1, actine en tropomyosine. Merk op dat congenitale defecten met vormveranderingen zoals spherocytosis, stomatocytosis en elliptocytosis kunnen berusten op een afwijking van het spectrine in dit membraanskelet.
2 Karakteristieken van rode bloedcellen Het aantal RBC bedraagt 4,5 milj. / mm3 bij de vrouw tot 5 milj. / mm3 bij de man. De hoeveelheid hemoglobine ligt tussen 14 - 15 g hemoglobine/100 ml bloed. De hematocriet is de procentuele verhouding van het volume erytrocyten op de totale hoeveelheid plasma en bedraagt 42 - 45 %. Deze waarde kan men bepalen door het centrifugeren van een tube gevuld met bloed voorbehandeld met anticoagulans. Vanuit het bepalen van de hoogte van de kolom RBC ten opzichte van de kolom plasma kan de haematocriet of packed cell volume (PVC) bepaald worden. De hoeveelheid hemoglobine per RBC varieert, evenals het RBC volume. Aldus kan voor een zelfde gehalte aan hemoglobine het aantal cellen variëren. Derhalve worden verdere parameters gedefinieerd: MCV, MCH en MCHC. Het MCV (mean corpuscular volume) is het volume van RBC over het aantal RBC. Het volume per cel bedraagt 90 (80-100) fl. (in 1 mm3 bloed: 0.45 mm3 cellen bij een hematocriet van 45 %; in 1 µl: 5.106 cellen). Het MCH, de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode bloedcel (MCH) wordt berekend uit het hemoglobinegehalte (14 g / 100 ml bloed) en uit het aantal cellen in dat volume. Het MCH
10
bedraagt 30 (27-32) picog Hb/cel. De mean corpuscular hemoglobine concentration (MCHC) is de gemiddelde Hb conc./aantal cellen en bedraagt 300-350 g Hb/L cellen. Het volume van de RBC reflecteert de RBC-grootte. Men spreekt van een normocyt (80 – 100 fl.), een macrocyt bij vb. VitB12-deficiëntie of foliumzuurtekort (zie spijsverteringsfysiologie), alcoholisme….. (> 100 fl.) of van een microcyt zoals bij ijzertekort, thalassemie….. (< 80 fl.). RBC kunnen ook normochroom zijn, indien ze een normale Hb-concentratie bezitten of hypochroom wanneer de Hb-concentratie verminderd is ten gevolge van verminderde haem- of globineproductie. In de sedimentatiesnelheidstest meet men de snelheid van de spontane sedimentatie van de RBC. Hiervoor wordt het onstolbaar gemaakte bloed in een rechtopstaand buisje gebracht. De controlewaarden liggen tussen 4 tot 10 mm/u. Bij sommige ziektentoestanden is deze sedimentatie echter veel sneller. De wet van Stokes wordt toegepast om de sedimentatiesnelheid van partikels in een viskeus milieu te bepalen. Er zijn verschillende factoren die een rol kunnen spelen bij het bepalen van de sedimentatiesnelheid (V): V = 2. ρ. r2. g (9 η)-1. Deze factoren zijn het verschil in densiteit tussen het partikel en de vloeistof: ρ ; de straal van het partikel: r; de gravitatieconstante: g; de viscositeit: η. De diameter van de sedimenterende partikels kan wijzigen. Dit is geen gevolg van een verandering in de grootte van de RBC, maar wel van rouleauvorming van de RBC. Dit fenomeen treedt op bij een verandering in het proteïne-spectrum van het plasma. Zo zal er rouleauvorming optreden bij een stijging van de verhouding globuline/albumine zoals bij infectie waarbij de γglobulines toenemen. Ook een stijging van het fibrinogeengehalte doet de sedimentatie toenemen. Bij het verschijnen van paraproteïnen ontstaat een extreme sedimentatiestijging (120 mm/u). Een andere oorzaak is een verandering in viscositeit bij wijzigingen in de hoeveelheid albumine. Naast deze factoren die de vergelijking van Stokes bepalen wordt de sedimentatie ook beïnvloed door de concentratie aan erytrocyten. De opwaartse beweging van het plasma verloopt moeilijker naarmate de RBC dichter bij elkaar liggen. Bij polycythaemie zal de sedimentatie vertragen. Bij anemie is er versnelling vermits de opwaartse stroom van plasma gemakkelijker verloopt, gezien de lagere weerstand wegens de geringe celconcentratie.
3 Vorming van RBC: erytropoiesis Er zijn totipotente stamcellen in het beenmerg waaruit door mitosis een aantal cellijnen aangemaakt worden, die als committed cellijnen dienst zullen doen. Zo zijn er committed cellen voor de rode reeks, de witte reeks en voor de bloedplaatjes. In het beenmerg zijn stamcellen moeilijk identificeerbaar. In celkweken vormen ze echter kolonies van afstammelingen. Zo spreekt men vb. van colony forming units (CFU).
11
Pluripotente Committed
De pluripotente stamcel maakt de
stamcel
burst-forming unit-erytroïd (BFU-E) aan, die differentieert in de colony-forming uniterytroïd
(CFU-E).
Hieruit
ontstaat
Differentierende
stamcel
cel Mitotisch
Volledig gediffer. cel
Postmitotisch
Erytrocyt
de
proërytroblast. Dit is de eerste morfologisch
Fagocyt
herkenbare voorloper is van de RBC. De proërytroblast
wordt
na 4-5 mitotische
Megakaryocyt
delingen in een mature, ongekernde RBC omgezet die 90-130 dagen zal overleven.
Lymfocyt
Ze worden als reticulocyten in het bloed vrijgezet. Reticulocyten rijpen 1-2 dagen in het beenmerg en zijn vervolgens nog 1 dag als “reticulocyt” in het bloed herkenbaar aanwezig. Histologisch zijn ze door het polyribosomale RNA gemakkelijk herkenbaar en aankleurbaar in het bloed. Na rijping verliezen ze hun ribosomen en vormen mature RBC. Bij een reticulocyten telling bepaalt men het aantal reticulocyten op het totale aantal RBC. Dit is normaal 1%. De bouwstoffen nodig voor de erythropoiëse zijn onder meer ijzer om te worden ingebouwd in het hemoglobine; Vitamine B12 en foliumzuur voor de DNA en RNA synthese. Zonder DNA en RNA worden immers geen nieuwe cellen gevormd en aminozuren voor de opbouw van het hemoglobine. Daarnaast hebben verschillende andere vitaminen en mineralen invloed op de aanmaak van erytrocyten, zoals vitamine C, B-vitaminen en koper. In het prenatale leven worden bloedcellen gevormd in de milt, lever, lymfeknopen en vanaf de vijfde maand ook in het beenmerg. In de postnatale periode wordt de bloedvorming ter hoogte van milt, lymfeknopen en lever geleidelijk afgesloten en zal het beenmerg
zich
BFU-E
progressief
CFU-E
Pro-erytroblast
Reticulocyt
Mature RBC
ontwikkelen in de caviteiten van
alle
beenderen.
Het
beenmerg wordt tenslotte een orgaan dat even groot is als de lever en ongeveer 1600 g weegt.
Het
beenmerg
voorkomen
als
rood
merg
(actief)
als
geel
merg
of
Erytropoietine
kan
beenmerg
uit vet (tot 50 %) en uit
in
fijne
reticulaire
vezels
bloed RNA synthese
(inactief). Rood merg bestaat
ontwikkelende bloedcellen die
8-120 d.
0-7 d.
Hb IJzer opname
12
gevangen zitten en via een sinusoïdaal capillair netwerk terecht komen in een centrale veneuze sinus met afvoer. Verandering van rood tot geel merg (of dus vervetting van het rode merg) treedt op in functie van de beenderleeftijd. Vanaf de leeftijd van 4 jaar is de beschikbare ruimte van het merg groter dan noodzakelijk en begint er een geleidelijke vervetting op te treden: eerst in de diafysen van de distale beenderen, daarna geleidelijk meer centripetaalwaarts. Op de leeftijd van 18 jaar blijft het bloedvormend merg alleen ter hoogte van de wervels, de
ribben
het
sternum
(mergpunctie
volwassene),
schedelbeenderen en de proximale epifysen van de lange pijpbeenderen behouden. In
speciale
omstandigheden,
zoals
uitgesproken
bloeding, kan het gele merg terug omgezet worden in rood merg. In de eerste levensjaren is er een labiel evenwicht tussen dit beenmergvolume en de noodzakelijke aanmaak van RBC. Bij een stoornis van dit evenwicht (vb. door hemolysis) kan een reactivering van de hematopoietische activiteit in milt en lever optreden. Wegens de zeer grote mergruimte op volwassen leeftijd zal er zelden extramedullaire hematopoiesis optreden.
4 Het Erytropoietine De hemoglobineconcentratie maakt 98 % van de cytoplasmatische eiwitten van de RBC uit. De HB-concentratie wordt constant gehouden via een terugkoppelingssysteem dat berust op een meting van de O2 - voorziening. Wanneer er een verminderde partiële O2-spanning in de ingeademde lucht is zal de RBC-productie toenemen. Hierdoor verhoogt het vermogen van het organisme om voldoende hoeveelheid O2 rond te voeren. De modulerende factor is vooral de hoeveelheid O2 die gemeten wordt in de nier. De nier is derhalve tegelijk receptor en effector orgaan. Door een daling van de hoeveelheid aangevoerde zuurstof (locale hypoxie) wordt er in de nier het glycoproteïne erytropoiëtine (EPO) (MG 33.000) vrijgezet. EPO heeft een zeer lage bloedspiegel (10 pmol/l) en een halfleven van 5 uur. Deze toename van EPO blijft behouden totdat de Hb concentratie een normale O2 afgave kan garanderen (anemie, pulmonaire aandoeningen..…). Zo zal een grote bloeding gepaard gaan met een verminderd zuurstofgehalte van het bloed. Via de toename van de erythropoiëtine secretie wordt nu de bloedaanmaak gestimuleerd zodat het verlies van erytrocyten na enkele dagen gecorrigeerd is. Dit mechanisme speelt ook een belangrijke rol bij verblijf op grote hoogte, waar het zuurstofgehalte in de lucht laag is.
13
EPO zal t.h.v. de CFU-E van het beenmerg de vorming van erytrocyten stimuleren en verkort de tijd van maturatie tot reticulocyt. Het EPO wordt bij de gezonde persoon door de nier geproduceerd en prenataal door de lever. Bij patiënten met niet-functionele nieren kan de EPOsynthese opnieuw optreden t.h.v. de lever. Merk op dat EPO (recombinant) thans sterk in de actualiteit staat door gebruik als doping bij sportbeoefening. De regulatie van de aanmaak van RBC kan echter niet simpel gereduceerd worden tot de vrijzetting en inwerking van EPO. EPO heeft geen invloed op de differentiatierichting van de stamcellen tot burst forming unit erytrocyt (BFU-E). De gevoeligheid van de rode reeks voor EPO bereikt haar maximum t.h.v. de colony forming unit-erytrocyt (CFU-E). Andere belangrijke prikkels voor de aanmaak van RBC zijn interleukine 3 en granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) die zorgen voor committed cel BFU-E. Andere hormonen die de erytropoiësis tevens stimuleren en groeifactoren vrijzetten zijn de corticosteroïden, androgenen en het thyroxine. Het beenmerg kan de celproductie opdrijven met een factor van 6 tot 8 maal de normale productie. Derhalve kan een inkorting van de levensduur met een factor van 6 tot 8 gecompenseerd worden.
5 Het Metabolisme van erytrocyten De mature RBC beschikken niet meer over een kern, noch over mitochondria, ER of ribosomen. Ze vertonen dan ook geen proteïnensynthese of oxidatieve fosforylering meer. Spijts de zware oxidatieve stress door de hoge O2-spanning en mechanische stress, bezitten RBC toch een levensduur van 4 maanden. Dit omdat de energie uit anaërobe glycolysis (> 95 %) voor het onderhoud van vitale celfuncties zorgt. Er zijn immers een aantal energieverbruikende processen noodzakelijk voor het behoud van de celfunctie. Hieronder rekent men het behoud van celvorm en van celflexibiliteit (ATP voor het Ca-ATPase van de plasmamembraan) en van de intracellulaire Na+- en K+-concentraties (Na-K ATPase). Verder moet het Fe in de haemgroep voorkomen onder de
ferro-vorm
methemoglobine
door
het
reductase
dat
Vit B12
3+
Fe -haem reduceert met NADH als elektron donor en is er een
Foliumzuur Globine: α & β keten
bescherming van proteïnen tegen oxidatieve groepen)
denaturatie door
(SH-
gereduceerd
DNA
Hemoglobine Ferritine
glutathion (GSH) met glutathion reductase en NADPH. Tenslotte is ook de glucose - opname, de
TF
Haem
Fe
TF
TF-Fe
glutathion synthese en de 2,3 DPG
Fe TF-Fe TF-Fe
14
- synthese energie afhankelijk (Na-K ATPase).
6 Het Hemoglobine Zuurstof lost maar matig op in water. zitten
de
rode
bloedcellen
vol
hemoglobine. Het hemoglobine zit verpakt in de rode bloedcellen vermits het bloedplasma door de hoge hoeveelheid hemoglobine anders een 3x hoger osmotisch waarde zou aannemen. De zuurstof, die via de longen wordt aangevoerd,
wordt
opgenomen.
Dit
door
Hb
wordt
het
hemoglobine
oxyhemoglobine
α keten % van polypeptide ketens
Daarom
50 40
γ keten β keten
30 20 10
genoemd. Door de opname van zuurstof wordt de
-6
-3 geboorte +3
+6 Maanden
kleur van het bloed helder rood. Dit zuurstofrijke bloed (OxyHb) wordt vervolgens naar de weefsels getransporteerd, waar de zuurstof wordt afgegeven. Het bloed, dat nu zuurstofarmer is en donker rood van kleur is geworden, keert vandaar naar de longen terug, waarna het proces zich herhaalt. Hb is het respiratoir pigment dat samengesteld is uit een haem kern en globulaire polypeptide ketens. De haem kern bestaat uit een protophorphyrine ring met centraal Fe2+ omringd door 4 N moleculen. Dit ijzer bindt op een reversiebele wijze O2. De 4 polypeptide ketens bezitten een variabele aminozuursamenstelling (α-β-γ-δ). Bij de volwassene treft men het HbA: (α2β2 (95 -98 %)) aan en veel minder HbA2 (α2δ2 (1.5 - 3%)) of HBF (α2γ2 (0.5 - 1%)). De zuurstoftransportcapaciteit van normaal bloed bedraagt 1.34 ml/g Hb of 20 ml per 100 ml bloed. Het hartdebiet bedraagt in rust 5 l/min. (zie verder). Dit betekent dat er ongeveer 1000 ml O2
naar
de
perifere
weefsels
wordt Links verschuiving
aangevoerd. Hiervan wordt 1/4 geëxtraheerd
PCO2 ↓; pH ↑; Temp ↓;
en komt overeen met 250 ml O2/min. De O2gereduceerd van 100 mm Hg tot 40 mm Hg. Deze daling van de O2-spanning van het bloed in de capillairen is voldoende om aan de weefsels genoeg O2 aan te bieden.
% Hb saturatie
spanning van het bloed wordt hierdoor
100
2,3 DPG ↓
75 Rechts verschuiving 50
PCO2↑; pH↓ ↓; Temp↑ ↑; 2,3 DPG ↑
25
Er zijn variëteiten van Hb in functie van de leeftijd (o.a. HbE en HbF). Het foetaal Hb (HbF) bezit een grotere affiniteit voor O2
20
40
60
80
100
120 140 PO2 (mm Hg)
15
dan HbA en het wordt gemakkelijker omgezet tot methemoglobine. Tevens bindt het minder 2,3DPG, zodat er een hogere O2 -affiniteit is dan bij HbA. Het 2,3-DPG is een intermediair product van de glycolyse dat de affiniteit van Hb voor O2 doet afnemen, zodat er een verschuiving naar rechts optreedt. De heemgroepen zijn ook steeds dezelfde en een wijziging in de polypeptideketens, zelfs t.h.v. één aminozuur (cfr. sickle cell Hb) lokt belangrijke effecten uit voor de kenmerken van het Hb.
A. Het methemoglobine (MetHb of FerriHb) Het methemoglobine (MetHb of FerriHb) is een abnormaal hemoglobine waarbij ijzer in de ferrie (Fe3+) toestand verkeert. De oxidatiereactie van Fe2+ tot Fe3+ en de vorming van methemoglobine gebeurt normaal spontaan. Nochthans is de fractie MetHb in het bloed geringer dan 1% van de totale hoeveelheid Hb. Het metHb-reductase (Fe3+ → Fe2+) reduceert immers het MetHb tot normaal Hb. De binding van O2 aan Hb tot OxyHb veroorzaakt in normale omstandigheden een electronverschuiving waarbij er Fe3+ ontstaat. MetHb bezit reeds driewaardig ijzer en is niet meer in staat om O2 op te nemen. Het blijft derhalve O2–vrij. Bovendien verhoogt een Fe3+ molecule de affiniteit van de overige Fe2+ moleculen voor O2 zodat de O2 afgave aan de organen in het gedrang komt. Het MetHb is donkerder (chocolade bruin) dan O2-vrij Hb en kan vanaf geringe plasmawaarden (1,5 g Fe3+ Hb/100 ml) een cyanotisch beeld veroorzaken, zelfs in nietlevensbedreigende toestanden. Dit wordt methemoglobinaemie genoemd. Vanaf 20-40% MetHb ervaart de patient duizeligheid, wordt hij kortademig, heeft hij hoofdpijn en wordt zelfs syncopaal spijts een normale arteriële PO2. MetHb kan gestegen zijn bij een afname van het celmetabolisme; een teveel aan oxidantia in het lichaam zoals bv. aniline-houdende kleurstoffen (verf, inkt, schoensmeer..) ; nitroglycerine gebruikt als vasodilatator, maar ook door de inname van teveel nitrieten (bv putwater) of bacteriële conversie vanuit nitraten (bv groenten blootgesteld aan te geringe fotosynthese). Tenslotte is ook het HbF veel gevoeliger dan HbA aan conversie tot MetHb, De therapie bij methemoglobinaemie bestaat in het toedienen van reducerende stoffen zoals ascorbinezuur of methyleenblauw.
B. Het carboxyhemoglobine (COHb) Het carboxyhemoglobine (COHb) ontstaat na blootstelling aan koolstofmonoxide (CO). De volledige
% Hb saturatie
100 75 50 25
16 20
40
60
80
100
120
140
PO2 (mm Hg)
verbranding van koolstofhoudende brandstoffen geeft het niet-toxisch gas CO2. Bij onvolledige verbranding (bij bv onvoldoende aanvoer van of vermenging met O2 aan fossiele brandstof of onvoldoende evacuatie van de gassen) ontstaat het kleur- en geurloos gas CO. Het CO wordt door de longen snel geabsorbeerd en bezit een veel grotere affiniteit (270 x) voor Hb dan O2. COHb is tevens veel minder in staat om O2 af te geven aan de organen. Kleine hoeveelheden CO in de ingeademde lucht zullen ook tot een snelle stijging van het % COHb leiden. Na 2 uur blootstelling aan 0.01% CO neemt de hoeveelheid COHb toe tot 16 %, wat reeds tot symptomen aanleiding heeft. Bij 30-45% COHb ontstaat zware hoofdpijn en bewusteloosheid gevolgd door de dood door verstikking (USA: 3500/j). De behandeling bestaat uit het toedienen van hyperbare (hoger dan de atmosferische druk) zuurstof.
7 Afbraak van RBC De levensduur van de erytrocyten is gemiddeld 120 dagen (90-130d). Dagelijks wordt ongeveer 0.8 % van de rode bloedcellen afgebroken en vervangen door reticulocyten. Dit is bij een volwassen persoon per seconde een afbraak van ongeveer 2.6 miljoen cellen. Deze afbraak is te wijten aan een verouderingsproces in de RBC, waardoor de enzyme-activiteit vermindert en hun metabolisme ontregeld wordt. De vervormbaarheid van RBC is essentieel. Een wijziging van het cytoskelet door een daling van de ATP-productie of een stijging van het Ca2+ leidt tot sekwestrering. Oude cellen worden vooral afgebroken door de macrofagen die aanwezig zijn in vooral de milt, maar ook in de lever en het beenmerg (reticulo-endotheliale systeem, RES).
a. Rol van de Milt In de afbraak van RBC is de rol van de milt essentieel. De destructie
Veneuze sinus
voor RBC is een gevolg van de ongewoon complexe architectuur van
Miltbalkjes
de bevloeing van de milt. De centrale Vene
arteries, die in de milt doordringen, worden
initieel
omgeven
door
Penseelarteriool
lymfoiede cellen (de zogenaamde witte pulpa). De rest van de milt wordt de
Hulscapillair Witte Pulpa
Rode Pulpa
rode pulpa genoemd. Daarin stromen de penseelarteries. Hieruit ontstaan de hulscapillairen
die
voor
een
deel
rechtstreeks uitmonden in de venen. Bloedcellen kunnen, mits vervorming, hier doorheen dringen
17
en worden veneus afgevoerd. Dit is het “gesloten systeem”. Andere hulscapillairen monden echter rechtstreeks uit in de “chords” of balkjes van Billroth. De miltbalkjes vormen een losse struktuur van reticulaire cellen en macrofagen en worden het “open systeem” genoemd. Het grootste deel van het bloed komt terecht in deze miltbalkjes. Het plasma van dit bloed stroomt gemakkelijk door de endotheliale cellaag naar de veneuze sinussen toe, terwijl de cellen achterblijven. Dit veroorzaakt een stijging van de hematocriet in de miltbalkjes terwijl de constante metabole activiteit en gedaalde stroming de locale PO2, pH en glucoseconcentratie doen afnemen. Gezonde rode bloedcellen kunnen dit aan, glijden doorheen de spleten tussen de endotheelcellen en komen in sinusoïden terecht. De oude of beschadigde cellen sterven af en worden vervolgens door macrofagen vernietigd. De milt vervult ook een belangrijke rol in het verwijderen van bacteriën en het uitlokken van een aangepast immuun antwoord (zie immunologie). Wanneer de milt wordt verwijderd (splenectomie) is de eliminatie van beschadigde RBC in het perifere bloed gestoord. Misvormde cellen en cellen met kernresten verschijnen. Het aantal WBC en trombocyten neemt ook toe. De levensduur van de cellen is echter niet verlengd, gezien deze afbraak door de lever en andere organen met veel monocyten wordt overgenomen. Merk op dat er een verhoogde gevoeligheid voor infecties na splenectomie wordt waargenomen.
Macrofaag
b. Verwerking
Hemoglobine
De vrijgekomen celresten van de rode
bloedcellen
macrofagen
worden
verwerkt.
Er
door
de
is
een
Globine + Haem
Aminozuren Fe CO
Fe opslag Longen
Hb synthese
recuperatie van Fe, dat via ferritine in de labiele Fe-pool terecht komt. Er is ook een
Bilirubine + albumine
recuperatie van de aminozuren van het
Lever Bilirubine
Nier
globinegedeelte en een degradatie van de haemkern tot biliverdine en reductie tot het
ongeconjugeerd
bilirubine.
Glucuronide Urobilinogeen
Het
Darm
Gal
Fecaal Stercobilinogeen
bilirubine wordt naar de lever afgevoerd via binding aan vooral het albumine. In de lever gebeurt er een conjugatie en secretie in de gal. Tijdens de afbraak van Hb wordt CO gevormd. CO-meting is derhalve een nauwkeurige (maar moeilijke) meetmethode van de Hb-afbraak (zie verder).
8 Hemolyse van erytrocyten
18
Er kan een premature afbraak van RBC in de bloedvaten en/of in de vasculaire ruimten van het RES optreden. Typisch hierbij is een hoog % reticulocyten. Het intacte beenmerg tracht te compenseren voor het gedaalde aantal RBC en voor de verminderde O2-capaciteit. Een hemolytische anemie kan veroorzaakt worden door intracorpusculaire of extracorpusculaire oorzaken die aangeboren of verworven kunnen zijn. Voorbeelden zijn membraan- of metabole afwijkingen van RBC, synthese van abnormale Hb, immune hemolyse, infecties en sepsis, medicaties en toxines enz. Merk op dat de RBC door hun aanwezigheid in de circulatie blootgesteld kunnen zijn aan een mechanische stress. In dit verband moet men ook de hemolyse aanzien bij de "march" Hb-urie. Ook traumata veroorzaakt door vb. kunstkleppen kunnen hemolyse geven. Hemoglobine dat vrijkomt in het plasma wordt aan de haptoglobinen gebonden en gebracht naar de hepatocyten. Bij een uitgesproken intravasculaire hemolyse wordt het haptoglobine vlug verzadigd en vrij hemoglobine wordt in het plasma geoxideerd tot methemoglobine (Fe3+) dat uiteenvalt in globine en ferri-haem. Dit ferri-haem bindt zich
nu
met
het
dit
laatste
Lever
albumine
(methaemalbumine) of met het hemopexine. Slechts
Hemolyse Erytrocyt
complex
wordt
Hb + Haptoglobine Hb
MetHb
opgenomen door de hepatocyten. Bij een zware
hemolytische
haptoglobines
crisis
volledig
worden
verbruikt.
Hb .hpt
Hb.hpt
Gedenat globuline + albumine
Ferriehaem
de
Metalbumine
+ hemopexine
De
concentratie aan hemopexine daalt. De intensiteit van hemolyse kan bijgevolg door de concentratie aan hemopexine gevolgd
Fe3+ haem
Ferrieh. HPX
α β dimeer
Globuline nier haem
bilirubine
α β dimeer: hemoglobinurie
worden
Een beperkt gedeelte van de α - β dimeren (kleine diameter) filtreert doorheen de glomeruli van de nier. Bij geringe hoeveelheden is er een opname van dimeren door de proximale tubulaire cellen en is er afbraak. De opnamecapaciteit van deze cellen is echter beperkt. Bij een sterkere hemolyse verschijnen de hemoglobinedimeren in de urine (hemoglobinurie, donkere urine). Er is ook controverse over een eventuele beschadiging van RBC tijdens het hardlopen. Sommige onderzoekers menen dat hardlopers bij het neerkomen op de ondergrond de RBC in de kleinste bloedvaten beschadigen. Hierdoor worden deze cellen afgebroken, zodat een tekort aan de rode bloedlichaampjes het gevolg zou zijn. Ook kan bloedverlies optreden door beschadiging van de slijmvliezen in de blaaswand en de darmen. Door wrijving van de blaaswand is bloedverlies via de urinewegen mogelijk, maar ook bloedverlies in of bij de ontlasting is geen ongewoon beeld na een marathon of een intensieve duurloop.
19
9 Bepalen van de levensduur van RBC De berekening van deze levensduur berust op de verhouding tussen de totale massa van de rode bloedcellen (M); de productie-intensiteit of aantal cellen gevormd per dag (P) en de levensduur van de cellen (L): M = P x L De totale massa M kan berekend via twee methoden bepaald worden. Een
rechtstreekse
bepaling
veronderstelt dat alle RBC onder de vorm van reticulocyten in het perifeer bloed verschijnen en na 1-2 dagen tot RBC worden omgevormd. Hieruit kan dus
de
productie-intensiteit
Gemerkt Bilirubine
worden. De productie-intensiteit P kan
bepaald 3
worden. In de onrechtstreekse bepaling
6
30
60
90
120 Dagen
stelt men dat de vormingssnelheid van RBC in stationaire toestand even groot is als de afbraaksnelheid en daarom wordt de afbraakintensiteit bepaald. Dit laatste kan gebeuren door een bepaling van de excretie van een niet-gerecupereerd afbraakproduct van de RBC. Een moeilijke, maar precieze methode bestaat erin het endogeen geproduceerde CO dat vrijkomt bij het openen van de tetrapyrroolkern in haem te meten. Een eenvoudige meting gebeurt via het bepalen van de bilirubine-excretie, er rekening mee houdend dat 35 mg bilirubine wordt geëxcreteerd per gram afgebroken hemoglobine. De Cohort-methode is een rechtstreekse meetmethode. Op tijdstip 0 wordt aangemaakte hemoglobine gemarkeerd met een isotoop van een verbinding die niet gerecycleerd wordt. Hiervoor wordt het stabiele isotoop
13
C-glycine gebruikt. Dit glycine wordt voor een deel door RBC
C-glycine wordt ingebouwd in haem. Bij
afbraak wordt het tot bilirubine omgezet. Dit
hoeveelheid
13
C
wordt
met
massaspectrografie bepaald. Men neemt een vroegtijdige piek(en) waar, wanneer na vorming de deficiënte rode bloedcellen worden afgebroken. Bij een gemiddelde
51Cr
metabole paden snel wordt verwijderd. Dit 13
RBC (% initiële activiteit)
opgenomen terwijl de rest door andere 100
75
50
25
levensduur van 4 maanden van RBC wordt de grotere piek geassocieerd met
30
60
90
120
massale afbraak van de gevormde RBC, ongeveer 4 maanden na toediening van
13
Dagen
C-glycine
20
(90%). Ook de aanwezigheid van het isotoop in hemoglobine kan gevolgd worden. Na enige dagen is het gemarkeerde haem te meten in de RBC. Deze concentratie blijft hoog tot op dag 100 en verdwijnt praktisch volledig na 130 dagen. De Cohort-methode heeft het nadeel dat het bepalen van de levensduur 120 dagen duurt . Tevens zal bij aandoeningen zoals Vit.B12 -gebrek de initiële piek wegens de excessieve afbraak van de deficiënte RBC sterk uitgesproken wordt. Bijgevolg daalt de hoeveelheid gemarkeerd Hb vroegtijdig. Een andere methode om de levensduur te bepalen is de Random tagging methode. Er wordt een gemengde populatie van RBC gemarkeerd, zodat cellen van elke leeftijd gelijkmatig aanwezig zijn. Men gaat na hoe deze cellen uit de circulatie tijdsafhankelijk verdwijnen. Praktisch worden de cellen van een gewassen bloedstaal van een patiënt met radioactief chroom51 (Na51Cr04) gemarkeerd. RBC nemen 51Cr op als gereduceerd 51Cr3+ gebonden aan eiwitten. Na het terugbrengen in de bloedbaan wordt de
51
Cr-daling in de bloedcellen nagegaan door regelmatig
stalen te nemen. Uit de 51Cr-excretie kan men levensduur bepalen. Normaal verwacht men bij lineair verval een 50% activiteit van radioactief chroom na 60 dagen. Nochtans is reeds na 25 dagen 50 % van het radioactief chroom verdwenen. Deze afwijking van de lineariteit wordt verklaard door de uitwisseling van chroom op de RBC met nog niet-gemerkte cellen zodat een semilogaritmische functie bekomen wordt. Bij een destructie van RBC kan men dan vb. waarnemen dat de 50 % activiteit van radioactief chroom korter is dan 25 dagen. Bij celdestructie in de circulatie kan men tevens door scanning het orgaan verantwoordelijk voor de RBC-afbraak aantonen (milt, lever.....). Merk op dat de patiënt bij deze test in een stationaire toestand moet zijn. Er mag geen bloeding optreden of geen inhibitie of stimulatie ter hoogte van het beenmerg opgetreden. Bij de anemische patiënt, die onder behandeling is, worden de gemerkte cellen gedilueerd zodat de levensduur schijnbaar inkort. Het aantal RBC stijgt en het aantal Cr-gemerkte RBC neemt af ten opzichte van het totale RBC-volume. Bij onderdrukt beenmerg is er lagere RBC-productie, zodat het aantal gemerkte cellen hoger is ten opzichte van het totaal aantal cellen en de levensduur schijnbaar verlengt. RE Systeem
10 Het Ijzer
RBC afbraak
Rode Bloedcel 2.5 g
20 mg/d
Beenmerg RBC aanmaak 20 mg/d
In ons organisme is ongeveer 3 tot 4 g Fe aanwezig. Er is 1 g stapel ijzer vooral in de lever en de milt aanwezig, waar ferritine en hemosiderine
in
ongeveer
het
hemoglobine
en
0.1
g
in
het
4 mg
1-2 mg/d
gelijke
verhoudingen voorkomen. Er komt 2.3 g ijzer in
Plasma Absorptie
Verlies 1-2 mg/d
≅ 5 mg/d Opslag Myoglobine
1g
0.3 g
myoglobine voor.
21
Het circulerende Fe in het plasma is gebonden aan een specifiek proteïne, het transferrine. Deze hoeveelheid is kwantitatief onbelangrijk (4 mg), maar bezit een diagnostisch belangrijke betekenis. Vrij Fe is tevens toxisch en wordt in ons organisme gebonden aan de proteïnen transferrine (en apoferritine). IJzer speelt een rol bij de vorming van vrije zuurstofradicalen, reactieve zuurstofdeeltjes met een ongepaard elektron, die onder meer celmembranen en DNA kunnen beschadigen. Voor de vorming van vrije radicalen dient ijzer in de vrije ionvorm aanwezig te zijn. Het overgrote deel van ijzer in het lichaam is echter aan eiwit gebonden en daardoor niet actief voor de vrije-radicaalsynthese.
a) Modulatie van de ijzeropname in het maagdarmstelsel De
maagaciditeit
speelt
een
is praktisch niet oplosbaar. Het Fe uit de voeding komt meestal onder Fe3+-vorm voor.
Bij
een
pH
=
1
blijft
Fe3+
ongepolymeriseerd maar Fe3+ vormt bij een pH > 4 complexen, wat tot een soort polymerisatie
aanleiding
geeft.
Dit
bemoeilijkt zeer sterk de absorptie. Fe2+ blijft oplosbaar tot pH 8. Maagzuur maakt Fe3+ dus beter oplosbaar, zodat het in alkalisch milieu door
Hoeveelheid oplosbaar (%)
belangrijke rol in de Fe-absorptie. Het haem
Fe2+ Haem kernen Fe3+
pH
2
3
4
5
6
7
8
9
voedingsconstituenten oplosbaar blijft. Gal vermeerdert door het ascorbinezuur de Fe-absorptie terwijl het alkalische pancreassap de oplosbaarheid doet afnemen. Bijgevolg stijgt de ijzeropname bij cystische fibrosis en chronische pancreatitis. Intestinale secreties (zetten suikers of aminozuren vrij) verhogen de oplosbaarheid van het ijzer. De opname van Fe in de darm kan worden gewijzigd door dieetfactoren vermits deze factoren op de oplosbaarheid kunnen inwerken. Zo kunnen voedselbestanddelen het ijzer in een alkalisch milieu in monomere oplosbare vorm houden of integendeel deze oplosbaarheid verder verminderen. IJzergehaltes in voedingsmiddelentabellen zeggen ook lang niet alles. De opname van ijzer is afhankelijk van de behoefte aan ijzer en van de vorm waarin ijzer in de voeding voorkomt. Bepaalde suikers, ascorbinezuur, aminozuren en amines vormen waterbruggen tussen de ijzermoleculen en verhinderen zo de precipitatie en de polymerisatie. Opname van ijzer uit vlees is beter dan uit brood en groenten (biobeschikbaarheid). Sommige stoffen vormen echter onoplosbare precipitaten en macromoleculen met ijzer. Voorbeelden hiervan zijn de oxalaten
22
(sommige groentensoorten: spinazie, rabarber), fosfaten, fytinezuur (volkoren graanproducten) en looistoffen uit thee en koffie. De opname van Fe uit koemelk verloopt moeilijker dan uit moedermelk, omdat de hogere Ca2+-concentratie de resorptie zou afremmen. Baby's die geen borstvoeding krijgen, krijgen daarom extra ijzerversterkte koemelk.
Fe Fe
b) Opname in het maag-darm
Haem
Fe
stelsel Enterocyt Haem Haem
De regeling gebeurt via modulatie van de opname en niet via regeling van de
Fe Fe Fe
extrusie. De opname van Fe in de darm gebeurt
vooral
ter
hoogte
van
Ferritine
het
duodenum en het proximale jejunum en theoretisch ook verder distaalwaarts op de Fe Fe
darm. Er is een binding aan mucosale
Fe Fe
Fe Fe
Fe Fe
Bloedbaan
Transferrine
brush-border receptoren. De concentratie van deze receptoren neemt na het ontwikkelen van Fe-gebrek binnen enkele dagen toe. Serosaalwaarts transport van Fe, gebonden aan de receptoren, gebeurt via nog ongekende carriers. Serosaal (bloedbaan) is er een afgave aan het transferrine. Het niet aan transferrine gebonden Fe3+ wordt opgenomen door het apoferritine (met vorming van het eiwitcomplex ferritine) gevolgd door een trage opname of een verlies via celafschilfering. Dit ferritine speelt echter geen rol in de regeling van de Fe-opneming. Eventueel opgenomen haem wordt gesplitst en Fe3+ wordt opgenomen. Haem-Fe (hoofdfractie van het ingenomen ijzer) wordt als dusdanig geresorbeerd via een ander mechanisme dan het anorganisch Fe. Het mechanisme van de regeling blijft onduidelijk. De Fe-opname ter hoogte van de mucosale cellen wordt ook door de intensiteit van de erytrocytaire productie bepaald en dit onafhankelijk van de grootte van de Fereserven. Na verlies van 250 ml bloed is er bijvoorbeeld bij perorale toediening van 1 mg
Transferrine Fe
radioactief Fe ongeveer 40% in plaats van de normale 10% resorptie. De fractie van het opgenomen Fe daalt omgekeerd naarmate de ingenomen hoeveelheid stijgt. Het Fe, dat opgenomen wordt, komt als Fe3+ aan de serosale zijde in contact met het transferrine. In
het
plasma
komt
een
H+ H+
hoeveelheid
transferrine voor, voldoende om 300 µg
23
Fe/100 ml plasma te binden. Hiervan is 1/3 gesatureerd, dat wil zeggen dat het serum Fe ongeveer 100 µg/100 ml bedraagt.
c) De IJzercyclus Alle RBC-precursoren, maar niet de RBC, tot aan het stadium van de reticulocyten, bezitten transferrine receptoren en nemen ijzer via endocytose ijzer op. Intracellulair zal ijzer in de zure vacuoles van de cel van het transferrine vrijkomen. De vacuole keert vervolgens naar de membraan terug en zet transferrine vrij. Ondertussen werd ijzer gereduceerd en in de precursor in het haem verwerkt of in het ferritine tijdelijk opgeslagen. Precursor cellen die veel ijzer opstapelen worden sideroblasten genoemd.
d) Reserve Fe-compartiment Reserve-Fe zit in de vorm van twee organische moleculen in lever en milt: het ferritine en het hemosiderine. Praktisch alle cellen kunnen apoferritine synthetiseren en er wordt ferritine gevormd als Fe wordt aangevoerd. Bij Fe-behoefte worden de subunits verwijderd en komt er Fe vrij. Er is dus een trage uitwisseling met de erytrocytaire pool mogelijk. Hemosiderine is wateronoplosbaar en bestaat uit een conglomeraat van ferritine. Het bezit een hoger Fe-gehalte dan het ferritine. Het is ook moeilijker mobiliseerbaar dan ferritine. Bij excessieve opstapeling van Fe is er een toename van de hemosiderine-korrels in de lever en andere parenchymateuze organen (hemochromatosis, zie verder).
e) Ferrokinetica: de relatie tussen de verschillende Fe-compartimenten Bij intraveneuze toediening van tracer radio-activiteit (γ-teller), volgt men de
59
59
Fe verdwijnt dit vlug uit het plasma. Via meting van
Fe-localisatie in het sternum en het sacrum
(erytropoietische organen) en veel minder ter hoogte van een klassieke ferritine stapelplaats zoals de lever. Na een 5-tal dagen verschijnt het 59
Beenmerg
Fe opnieuw in het bloed, maar nu ook in de
RBC.
Het
Fe
wordt
in
het
plasma
aan
2
transferrine gebonden (plasmapool) en deze laatste pool staat in kontakt met het rode merg,
1
Lever
waar dit Fe in de RBC ingebouwd wordt. De Milt
uitwisseling tussen de plasma-pool en de
Bloed
24 Dagen
5
10
ferritine- en hemosiderine-pool (storage) is veel trager. De zogenaamde labiele erytrocytaire pool omvat het Fe in het plasma, RBC- en mergpool. Het compartiment van het traag uitwisselend Fe wordt gevormd door ferritine en hemosiderine in de parenchymateuze weefsels.
f) IJzerteveel: Hemochromatosis Hemochromatosis kent een aangeboren en een verworven vorm. In de erfelijke vorm komt bij ± 5% van Noordeuropese bevolking een gen voor dat aanleiding geeft tot een verhoogde opname van Fe uit het dieet. Daarnaast is er de verworven hemochromatose die veroorzaakt kan worden door een verhoogde Fe-absorptie bij intense Fe-turn zoals bij hemolytische anemie of door herhaalde transfusies (aplastische anemie). Bij herhaalde transfusies worden de rode bloedcellen afgebroken en wordt het vrijkomend Fe opgestapeld, zodat de ijzerreserves bij deze patiënten toenemen in functie van de leeftijd. Een andere oorzaak van verworven hemochromatosis is een hoge peroraal Fe-inname (bepaalde gebieden van Afrika; bier in ijzeren recipiënten). De normale hoeveelheid stapel-Fe bedraagt 0.5 - 1 g hemosiderine en een stijging met 1 tot 20 g verloopt meestal asymptomatisch. Boven 20 g Fe treden symptomen op ter hoogte van de pancreas (B-cellen), de lever, genitalia, het hart (aritmiën) en de bijschildklier. De aanwezigheid van 60 g reserve-Fe is dodelijk. Hemochromatose kan behandeld worden door het toedienen van een bindingsproteïne, het desferrioxamine, geproduceerd door een bacterie (streptomyces). Bij een gezonde persoon wordt bij toediening van 500 mg tot 1 g desferrioxamine, maximum 1 mg Fe via de urine geëlimineerd. Bij een aanwezigheid van teveel stapel-Fe stijgt de excretie door desferrioxamine-toediening met een factor 7-10.
g) IJzertekort: Ferriprieve Anemie Oorzaken van ijzerdeficiëntie zijn veelvuldig. Er kan bloedverlies optreden via maag-darm kanaal, de menses, een zwangerschap of een bloeding via long of nier (zelden). Een tweede oorzaak
is
malabsorptie
zoals
bij
maagresectie,
pancreasinsufficiëntie
of
ook
bij
darmaandoeningen. Er kan ook een verhoogde vraag zijn tijdens de groei, bij zwangerschap of bij lactatie. Tenslotte kunnen er stoornissen in het dieet worden waargenomen. Een Fe-tekort met ferriprieve anemie is op wereldschaal de meest voorkomende vorm van anemie. Voorbeschikte personen voor ferriprieve anemie zijn vooral geslachtsrijpe vrouwen en kinderen. Bij de geslachtsrijpe vrouwen is er per menstruatie 30 tot 70 ml bloedverlies (50 mg Fe/100 ml bloed). Dit vereist een supplementaire Fe-opname van 1 mg per dag in vergelijking met de man. Bij zwangerschap wordt er 1 - 0,5 g Fe door het moederorganisme naar de foetus getransfereerd. Bij de geboorte beschikt het kind over 500 mg Fe. Tot 18-19 jaar moet er dus een
25
supplementaire opname van 3.5 g worden opgebouwd. Dit betekent ongeveer op dagbasis een netto opname van 0.5 mg. Bij mannen beperkt het ijzerverlies zich tot afschilferen van de huid- en darmcellen en haaruitval (1 mg/d). Ferriprieve anemie bij deze patiëntengroep wijst meestal op occult bloedverlies vb. langs het maag-darm kanaal. Bij ijzerdeficiëntie zijn de cellen klein, weinig intens gekleurd en soms onregelmatig van vorm. Deze erytrocyten bevatten een abnormaal
hoge
fractie
van
Fe-vrij
porphyrine, zodat deze anemische cellen in U.V.-licht porphyrines
fluoresceren. fluoresceren
Fe-bevattende niet.
Bij
Fe-
IJzerbehoefte (mg/d)
3 zwangerschap
2 puberteit
menopause
vrouw
1 jeugd
man
deficiëntie daalt de hoeveelheid stapel-Fe en ook de ferritine produktie. Om die reden zal bij
Fe-deficiëntie
het
niveau
van
5
10
15
20
25
50
jaren
het
ferritinegehalte in het serum dalen. Deze daling is de meest betrouwbare en niet-invasieve aanduiding van een vermindering van de Fereserves. In beginstadium van ijzergebrek is serumferritine namelijk één van de eerst dalende parameters terwijl het serumijzer nog normaal kan zijn. Normaal bezit maag-darmkanaal voldoende Fe-resorptie vermogen. Parenterale Fetoediening is als behandeling slechts zelden noodzakelijk. Bij een perorale toediening is er een progessief opdrijven van dosis om een irritatie van de maag-darmmucosa te vermijden (FeSO4 of Fe-gluconaat). Het effect van een Fe-therapie kan vastgesteld worden door het volgen van de stijging door reticulocyten (reticulocytaire krisis).
26
DEEL 2. DE BLOEDSTOLLING
Bloedstolling of hemostase is een samenspel tussen twee afzonderlijke coagulerende systemen. Er is het oplosbaar systeem van coagulerende eiwitten met de fibrineklonter vol RBC als eindresultaat (rode trombus). Er is ook het cellulair systeem waarbij de bloedplaatjes na adhesie en aggregatie een bloedplaatjesprop (witte trombus) vormen. Tussen beide systemen is er een sterke wisselwerking. Voor de werking van de bloedplaatjes zijn er coagulerende eiwitten zoals fibrinogeen of de von Willebrand factor (vWF) nodig terwijl de bloedplaatjes ook een aantal coagulatieprocessen katalyseren. Een trombus bestaat uit een intravasculaire massa van fibrine en bloedcellen. De relatieve verhouding van fibrine over bloedcellen wordt door de hemodynamische factoren bepaald. Arteriële trombi bestaan primair uit bloedplaatjes aggregaten en strengen fibrine (witte trombi). Veneuze trombi ontstaan vooral op plaatsen van weinig stroming en bestaan uit RBC, fibrine en weinig bloedplaatjes (rode trombi). Bij een beperkte doorstroming is de klonter gemengd.
A. De Bloedplaatjes 1) Megakaryocytopoiesis De bloedplaatjes worden in het beenmerg gevormd via dezelfde pluripotente stamcellen als de RBC, monocyten of granulocyten. Vanuit deze primitieve pluripotente stamcellen ontstaan er committed megakaryocytaire stamcellen. Deze delen zich verder totdat er megakaryocyten gevormd worden. In deze megakaryocyten treedt er een toename van de ploidie op door een fenomeen van endomitose. Het DNA van de megakaryocyt verdubbelt zich herhaaldelijk, maar de kern deelt zich niet (endomitosis). Deze kern wordt groter, de ploidie neemt toe en de vorm wordt eigenaardiger. Het cytoplasma verdubbelt met elke toename van DNA, zodat de cel sterk in volume toeneemt. Er wordt ook een intrinsiek netwerk van interne kanaaltjes gevormd: de demarcatiemembranen. Na ongeveer 2-5 duplicaties neemt de maturatie toe, desintegreert de cel zich via de demarcatie lijnen en komen er duizenden bloedplaatjes vrij. Trombopoietine (TPO) is een belangrijke regulator van zowel de vorming van het aantal committed megakaryocytaire stamcellen als van het endomitose proces in de megakaryocyten. TPO wordt vooral door de lever en veel minder door de nier aangemaakt. De hoeveelheid TPO is omgekeerd evenredig met de hoeveelheid bloedplaatjes. Hoe meer bloedplaatjes des te meer TPO binding aan TPO receptoren op deze bloedplaatjes en bijgevolg een zwakkere werking op de
27
megakaryocyten in het beenmerg (competititie). Daarnaast komen zeer cytokines tussen (zoals IL 3, 6 en 11..) die een iets geringere en minder regulerende functie bezitten.
2) Bloedplaatjes: vorming & afbraak De globale vormingsperiode bedraagt ongeveer 5 dagen waarna de plaatjes ongeveer 8-10 dagen overleven. De vorming wordt geregeld door de vermelde humorale factoren. Bij prikkeling neemt de productie sterk toenemen> Dit gebeurt via een verhoogde megakaryocytaire productie vanuit de stamcellen. Er is ook een verhoogde bloedplaatjes-aanmaak per megakaryocyt (ploidie toename). Bij het afsterven van bloedplaatjes neemt het plaatjesvolume af en verliezen deze hun functie waarna ze vooral in de milt worden verwijderd.
3) Bloedplaatjes in rust. In rusttoestand zijn bloedplaatjes kleine schijfvormige structuren. Hun diameter bedraagt ongeveer 2 µ. Het aantal in het perifere bloed bedraagt 150.000 -400.000 /mm3. Bloedplaatjes zijn kernloze cellen omgeven door de plasmamembraan. Intracellulair komen er mitochondria en diverse granules zoals de α-granules, de dense of δ- granules, de lysosomen (λ-granules) met hydrolytische enzymes en de peroxisomen met het katalase voor. De plasmamembraan bestaat uit een lipidendubbellaag waarin glycoproteïnen voorkomen. De bloedplaatjes bezitten soms antigenetische eigenschappen. De lipiden spelen een belangrijke rol bij de activatie van het stollingssysteem en de glycoproteïnen op de plasmamembraan functioneren veelal als receptor voor stimuli van de bloedplaatjes. Daarnaast komen er ook receptoren voor andere mediatoren voor zoals bv. voor ADP, adrenaline, collageen, TXA2 en serotonine. Onder deze plasmamembraan komt een ring van microtubuli, met daarin contractiele elementen, zoals actine mono- en polymeren, voor. De microtubuli zorgen voor de schijfvorm in niet-actieve toestand Er komen twee membraanrijke systemen voor. De centrale kanalen van het open canaliculaire systeem (OCS) zijn met de plasmamembraan in contact en dragen dezelfde glycoproteïnen (zie verder). Dit is ook de plaats voor degranulatie. Er is ook een dens tubulair systeem afkomstig van het ER dat dienst doet als Ca2+ reservoir.
4) De granules van de bloedplaatjes. In dit overzicht zijn enkel de α-granules en de δ-granules van belang. Bij de activatie van het bloedplaatje komen tijdens de zgn. “release-reactie” vrij veel stoffen vrij:
28
a. De α-granules •
Enkele eiwitten komen enkel in het bloedplaatje voor zoals het trombospondine, PF-4 (plaatjesfactor 4), CTAP-III (connective tissue-activating peptide III), PDGF (platelet derived growth factor), VEGF (vasculair endothelial growth factor), enz.
•
Andere eiwitten zijn niet-specifieke eiwitten o.a. stollingsfactor V, fibrinogeen, von Willebrand-factor, antitrombine proteïne C, proteïne S, t-PA, PAI-1 (zie verder).
•
b. De δ-granules De dense bodies ontlenen hun naam aan de zwarting die zij bij onderzoek met de elektronenmicroscoop vertonen. Deze zwarting wordt veroorzaakt door de in de dense bodies opgeslagen stoffen, zoals ADP, Ca2+ en serotonine. Serotonine werkt vasoconstrictief in. Er wordt ook Ca2+ vrijgezet dat nodig is voor de binding van fibrinogeen aan GP IIb/IIIa en voor de werking van de stollingsfactoren.
5) De von Willebrand Factor De von Willebrand-factor (vWF) bestaat uit een serie multimere eiwitten. De vWF wordt in endotheelcellen en de megakaryocyten aangemaakt. Deze factor komt vervolgens voor in het plasma, de endotheelcel, het subendotheel, de megakaryocyt en het bloedplaatje: 1. In de endotheelcel wordt het aangemaakt en vervolgens afgescheiden in het subendotheel toe of in granules opgeslagen (de Weibel-Palade-lichaampjes). De inhoud van deze granules wordt bij stimulatie van de cel uitgestoten in het plasma. Vooral de grotere multimeren kunnen de adhesie van de bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand ondersteunen. In het subendotheel is er voldoende vWF aanwezig om ca. 40% van de adhesie te verzorgen, voor volledige adhesie is vWF uit het plasma of het bloedplaatje noodzakelijk. 2. In het bloedplaatje is vWF in de α-granules gelokaliseerd en komt bij de secretiereactie in het plasma vrij. Behalve bij de adhesie bezit de vWF nog een belangrijke functie als dragereiwit voor stollingsfactor VIII, het bij hemofilie A defecte eiwit (zie verder).
29
6) Rol van de bloedplaatjes in de trombusvorming: vorming primaire trombus 6.1 De glycoproteine complexen: rol in de adhesie. Bij de beschadiging van de vaatwand verkleven de bloedplaatjes aan het wondoppervlak. In de vaatwand spelen collageen, fibronectine/laminine en de VWF een rol als kleefeiwitten. Het bloedplaatje bezit voor deze kleefeiwitten specifieke receptoren: de glycoproteïnencomplexen (GPcomplexen) zoals de β1 integrines. Afhankelijk van de stromingscondities ter plekke spelen verschillende bindingen tussen de bloedplaatjes en de vaatwandbeschadiging een rol.: •
GPIa/IIa voor collageen binding
•
GPIc/IIa, voor fibronectine/laminine binding
•
GPIb/IX kan de Von Willebrand-factor binden. De VWF wordt aan de wondrand gebonden en ondergaat daarmee een conformatieverandering waardoor het aan de bloedplaatjes kan binden.
.
De bovenbeschreven receptoren zijn van belang voor de interactie tussen de vaatwand en het bloedplaatje. Na activatie van de bloedplaatjes verschijnt op hun oppervlak een nieuwe oppervlaktereceptor, namelijk de GPIIb/IIIa (β3 integrine). Na de plaatjesactivatie wordt dit complex actief als receptor voor fibrinogeen en fibrine. Ook kan het dan vWF binden. Aangezien meer bloedplaatjes aan hetzelfde fibrinogeen en vWF
kunnen
binden
(brugvorming)
β1 integrines : GPIa/IIa: collageen GPIc/IIa: fibronectine/laminine GPIc/IX: vWF
wordt
daarmee de vorming van de driedimensionale
β3 integrine: GPIIb/IIIa
fibrinogeen .. vWF ..fibrine
hemostatische bloedplaatjesprop verzorgd. Deze overbruggingen wordeneveneens verstevigd door het trombospondine, afkomstig uit de α-granules.
Activatie : aggregatie vrijzetting mediatoren: ADP, serotonine, Ca2+.. TXA2, PAF
30
Dit multiplicatie systeem zorgt voor een vorming van de trombocyten klonter, waardoor initieel het lekken van bloed uit een vat wordt gestelpt (hemostasis). Merk op dat er tegenwoordig tegen deze GP verschillende types GPIIb/IIIa inhibitoren bestaan.
6.2) Vormverandering van bloedplaatjes: de aggregatie Bij activering verandert ook de vorm van de BPL drastisch. In rust is het BPL een schijf. De bloedplaatjes, die contact maken met de vaatwand, ondergaan een opvallende vormverandering: van schijf naar sfeer. Bij activatie verplaatsen de granules zich centraalwaarts en ontstaan er haarvormige projecties, de filopodia die zich vervolgens in elkaar verstrengelen. De plaatjes krijgt hierbij tentakels (inktvis) met aggregatie tot gevolg.
6.3 Activatie van bloedplaatjes. De bloedplaatjes zetten ondertussen stoffen die het bloedstollingproces versterken. In niet-geactiveerde bloedplaatjes is [Ca2+]cyt. laag De verhoogde cAMP concentratie versterkt de Ca2+-opname in het ER via fosforylering van phospholamban om (zodat de [Ca2+]cyt laag is). De [cAMP] is gestegen omdat intacte endotheelcellen het prostacycline (PGI2) aanmaken. Dit prostacycline diffundeert naar de bloedplaatjes toe waardoor het cAMP in de bloedplaatjes stijgt en de aggregatie wordt afgeremd. Bij een aantasting van het endotheel valt deze protectie weg, verhoogt [Ca2+]cyt en neemt de kans tot aggregatie en de vrijzetting van mediatoren toe. De bloedplaatjes stoten de inhoud van de δ- als α-granules uit. Een stijging van [Ca2+]cyt zal hierbij het contractiele systeem in de bloedplaatjes activeren via een proces analoog aan de activering van de myofilamenten in de gladde spiercellen. Hierbij is er aggregatie en vrijzetting mediatoren: Het ADP is een belangrijk secretieproduct. ADP activeert naburige bloedplaatjes zodat ook zij aggregeren en degranuleren waardoor het proces verder versterkt. Sommige geneesmiddelen blokkeren deze receptor. Ook vrij trombine kan de vrijzetting van ADP veroorzaken. Deze release zorgt ook een steeds verder uitdeinend aggregeren of samenklitten van BPL waardoor een echte BPL-klonter of –trombus ontstaat. De BPL beperken door de lokale vrijzetting van vasoconstrictieve stoffen zoals serotonine de doorbloeding doorheen het beschadigde gebied.
31
Bij de activatie komt uit het dens tubulair systeem van het bloedplaatje
ook
arachidonzuur
TXA2
vrij. Dit vrijgekomen arachidonzuur is
de
precursor
biochemische
voor
twee
routes:
de
cyclooxygenaselipoxygenase
en
route.
cyclooxygenase
route
ADP Fibrinogeen Trombine
de
Via
de
Fibrine
worden
prostaglandines en tromboxaan A2 (TXA2) aangemaakt. Het TXA2
Oppervlakte
GP
diffundeert uit de bloedplaatjes en is zowel een sterke stimulator voor
de activatie van de nog niet geactiveerde bloedplaatjes als een sterke vasoconstrictor. Het vervalt echter binnen enkele seconden tot het inactieve tromboxaan B2. TXA2 verlaagt de cAMP concentratie in de cel zodat de aggregatieneiging verder toeneemt. Er komt ook PAF, de plateletactiverende factor, vrij. Dit complex lipide-molecule versterkt de bloedplaatjes aggregatie en activeert de neutrofielen. De primaire hemostase wordt door de bloedplaatjes bepaald en duurt ongeveer 5-30 min. Ter hoogte van de periferie van de trombus gaan bloedplaatjes disaggregeren door prostacycline (PGI2), NO en APDasen en andere stoffen van het intacte endotheel. Merk op: De vorming van TXA2 en PGI2 is mogelijk na de inwerking van een cyclooxygenase. Dit enzyme wordt door aspirine geacetyleerd. In de bloedplaatjes wordt het cyclooxygenase geacetyleerd door aspirine met volledige inhibitie van de tromboxaan synthese. Dit wordt slechts hersteld door productie van nieuwe bloedplaatjes. In de endotheel cel herstelt de prostacyline-synthese zich relatief snel na de toediening van aspirine en dit door vernieuwde aanmaak van het cyclo-oxygenase door dezelfde endotheelcel. Geringe concentraties aspirine (vb. 100-300 mg/d) laten toe om de tromboxane synthese
af
te
remmen
met
behoud
van
voldoende prostacycline synthese.
7) Studie van aggregatie van bloedplaatjes De aggregatie van bloedplaatjes kan bestudeerd worden door de lichttransmissie of de optische
densiteit
te meten
doorheen
een
suspensie van bloedplaatjes. De activatoren van
32
de aggregatie kunnen worden onderverdeeld in directe en indirecte activatoren. De aggregatie start meestal 30 s na activatie en is volledig in 5-10 min. Er zijn twee types van activatoren: directe en indirecte activatoren. Directe activatoren induceren een aggregatie onmiddellijk in aansluiting op hun inwerking op de trombocyten. Voorbeelden hiervan zijn het trombine, adrenaline, ADP en tromboxane A2. Deze induceren bij een niet te hoge concentratie van de agonist een aggregatie proces bestaande uit twee fasen. De primaire aggregatiefase berust op de directe inwerking van de agonist op de bloedplaatjes. Deze eerste fase is onvolledig en kan bij zwakke stimulering regresseren. De secondaire aggregatiefase wordt geïnduceerd door het endogene ADP en het tromboxane A2, die tijdens de geassocieerde release reactie vrijgezet worden. Deze tweede fase geeft een volledige aggregatie weer door een iets vertraagde maar zeer sterke afname van de densiteit. Bij een zeer zwakke activator concentratie komt enkel de primaire fase vrij en is de secondaire fase niet waarneembaar. De releasereactie uit de granules, die tot bijkomende aggregatie van bloedplaatjes kan leiden, is onvoldoende. Bij een zeer sterke stimulering treedt er enkel een primaire reactie op. Wellicht blijven er te weinig bloedplaatjes over om nog een secundaire golf nog zichtbaar te maken. Een indirecte activator is het collageen. Er is enkel een secundaire activeringsgolf ten gevolge van de releasereactie. Indien de releasereactie geblokkeerd wordt treedt er geen aggregatie op na het toevoegen van collageen.
8) De bloedingstijd De bloedingstijd is een eenvoudige adequate test om de trombocyten functie en het aantal trombocyten na te gaan en bedraagt 3-8 min. Deze bestaat erin om een 1cm x 1 mm insnede in de binnenzijde van de huid van de voorarm te maken en de stolling elke 30 s na te gaan. Bij trombocytopenie bestaat er een duidelijke relatie tussen het aantal trombocyten en de bloedingstijd. Merk echter op dat niet elke dysfunctie aanleiding geeft tot een verlengde bloedingstijd.
9) Activatie van het stollingssysteem door de bloedplaatjes Uit de α-granules worden stollingsfactoren voorgezet zoals factor V, VIII, XIII, vWF en fibrinogeen. Hierdoor wordt de stollingssysteem versterkt. Ook de geactiveerde plasmamembraan vervult een functie. In de niet-geactiveerde situatie zijn bepaalde negatief geladen fosfolipiden (fosfatidylserine en fosfatidylethanolamine) meer aan de binnenzijde van de plasmamembraan van
33
deze cel gelegen en daardoor niet in contact met het bloed. Bij activatie diffunderen de negatief geladen lipiden naar de buitenzijde van de membraan en kunnen daar de stolling bevorderen. Er komt een lipoproteïne platelet factor 3 vrij nodig voor de activatie van factor X door IXa en VIII en de vorming van protrombinase vanuit een interactie tussen factor Xa en V. De plasmamembraan vervult ook via zijn oppervlak een rol in de assemblage van de stollingsfactoren en beperkt derhalve ook de stolling tot de plaats van het letsel. Trombine en trombomoduline binden tenslotte op de actieve membraan en stimuleren dan proteïne C.
10) Rol van bloedplaatjes in andere processen a. Ontstekingsprocessen (zie immunologie en pathologie). De bloedplaatjes bezitten een reeks kenmerken, die typisch zijn voor de polynucleaire leukocyten. Ze vertonen chemotaxis, fagocytose en afgave van mediatoren (vb. bactericiede stoffen). Er komen ook receptoren voor immunoglobulines voor. De trombocyten kunnen net ook zoals WBC ook platelet-activating factor (PAF) secreteren. Deze mediator zorgt voor aggregatie van de bloedplaatjes. Er zijn ook andere effecten zoals de inductie van lokale urticaria (1000 x sterker dan histamine), bronchoconstrictie en het is een krachtige chemotactische factor.
b. Inwerking op de vaatwand Er bestaat een belangrijke interactie tussen de bloedplaatjes en de ontwikkeling van de gladde spiercellen in de vaatwand. Het platelet derived growth factor (PDGF) induceert een proliferatie van gladde spiercellen. De mitogene factor PDGF komt in de bloedplaatjes paracrien en in de gladde spiercellen autocrien vrij. Ook trombospondine (TS) speelt een rol in dit mitogene proces. Het gebonden TS maakt de
gladde
spiercellen
gevoelig
voor
de
stimulerende
invloed
van
de
groeifactoren.
Trombospondine komt in grote hoeveelheid voor in de α-granulen van bloedplaatjes. Gladde spiercellen kunnen onder invloed van PDGF het TS vormen. Heparine remt de binding van TS en derhalve inhibeert sterk de gladde spiercelproliferatie. De aanwezigheid van de heparine in de normale endotheel bezit dus een voorname rol.
c. De bloedplaatjes en de fibrinolysis Het trombospondine bindt plasminogeen en plasminogeen activator zodat een verhoogde lokale concentratie aan deze twee factoren kan bijdragen tot het bevorderen van de fibrinolysis. De
34
bloedplaatjes secreteren de zeer actieve plasminogeen-activator inhibitor PAI en het α2antiplasmine. Derhalve is er tegelijk fibrinolysis en een beperking van de fibrinolysis.
d. De interactie tussen bloedplaatjes en endotheelcellen De interactie tussen bloedplaatjes en endotheelcellen bezit een rol in het behouden van de integriteit van het bloedvaatsysteem. Endotheelcellen vertonen anti-coagulerende activiteit. Voorbeelden hiervan zijn de synthese en vrijzetting van heparine-sulfaat en heparineachtige stoffen, de productie van trombomoduline en de synthese van plasminogeen activator. Endotheelcellen vertonen ook een reductie van de adhesie van de bloedplaatjes, door de negatieve lading op de endotheliale cellen. Inhibitie gebeurt ook door de ectoplasmatische ATPase activiteit. Hierbij worden de aggregatie-inducerende nucleotiden, vrijgezet door aggregerende bloedplaatjes, gemetaboliseerd. Er is ook een synthese en vrijzetting van prostacycline en NO zodat de adhesis van de geactiveerde trombocyten afneemt.
B. De Stollingsfactoren De bloedstolling zorgt voor de integriteit van het vasculaire stelsel na weefselbeschadiging. Dit enzymesysteem is normaal inactief maar wordt op enkele seconden activeerbaar (triggered) na weefseldestructie. Merk op dat er een intense interactie is van stollingsfactoren met bloedplaatjes, endotheelcellen en de leukocyten. De stollingsfactoren worden hier illustratief vermeld! I: fibrinogeen
II: protrombine
III: Tissue Factor of weefseltromboplastine
IV: Calcium ionen
V: proaccelerine
VII:proconvertine
VIII: antihemofiele factor
IX: Christmas factor
X: Stuart-Prower
XI: Plasma tromboplastin antecedent :PTA
XII: Hageman factor
XIII: Fibrin-stabilizing factor (FSF)
De enzymen die tussenkomen in de coagulatie zijn verwant met trypsine en chymotrypsine. Daarom moet hun proteolytische activiteit nauwkeurig gecontroleerd worden en de activiteit beperkt blijven tot het gebied van de weefselbeschadiging. Op moleculaire basis van inwerking kan men de stollingsfactoren in twee types opdelen. Het protrombine, VII, IX en X worden door afsplitsing van één of twee peptide bindingen snel tot actieve componenten omgevormd. Deze actieve vormen worden met het onderschrift “a” aangeduid. VIII en V zijn profactoren die de enzymatische reacties versnellen en het meest efficiënt zijn na een voorafgaande splitsing door trombine. Dit wordt door het onderschrift “t” aangeduid. Stolling is ook een oppervlakte-gebonden fenomeen. Met uitzondering van fibrinogeen zijn alle stollingsfactoren in zeer lage concentratie aanwezig. Om efficiënt te kunnen interageren
35
moeten zij eerst op een oppervlak verzameld worden. Fosfolipide is een dergelijk essentieel oppervlak. Hierbij speelt het negatief geladen fosfatidylserine een sleutelrol. Wanneer bloed onder hoge schuifspanning stroomt over een collageenmatrix of over gladde spiercellen wordt snel een tapijt uitgespreide bloedplaatjes neergezet. In circulerende bloedplaatjes is fosfatidylserine geconcentreerd aan de binnenzijde van de fosfolipidedubbellaag van de bloedplaatjesmembraan. Na uitspreiden evenwel komt fosfatidylserine aan het oppervlak van de bloedplaatjes te liggen (zie hoger). Bijgevolg kunnen de Vit K afhankelijke stollingsfactoren zich verzamelen op het bloedplaatjestapijt. De inhoud van de bloedplaatjes granules waaronder factor V (Ca2+)wordt uitgescheiden en eveneens op het oppervlak verzameld. In vitro kan de stolling worden verhinderd door het bloed op te vangen in aanwezigheid van Ca2+-bindende moleculen zoals het natriumcitraat.
1) De weefselfactor De weefselfactor (tissue factor) speelt een centrale rol. In de vaatwand is de weefselfactor afwezig in het endotheel maar komt het vooral voor in de tunica adventitia. Ook in atheroomplaten (aanmaak door macrofagen)
IX
maar ook in circulerende witte bloedcellen
komt
de
TF
weefselfactor voor (zie verder). De
weefselfactor
integraal
is
TF-VII
een
membraan
Ca2+, PL
TF-VIIa
VII
glycoproteïne. Het hydrofoob deel
zit
vast
celmembraan
in
de
en
extracellulair
domein
factor-VII
receptor.
X
Xa
X
IXa
het is
de
2 1
Bij
celbeschadiging komt vrij TF vrij en komt in contact met
TFPI
factor VII. Rol
van
circulerende
witte bloedcellen: in deze cellen (vooral monocyten) is de weefselfactor verstopt (encrypted). De WBC dragen de P-selectine-ligand die in stromend bloed gaat interageren met het P-selectine dat afkomstig is uit de bloedplaatjes. Door de schuifspanning van het stromend bloed komen kleine stukjes van de monocytenmembraan los onder vorm van microvesikels rijk aan weefselfactor. Bijgevolg is van hieruit activatie van het trombine mogelijk. Deze interactie tussen WBC en bloedplaatjes zou ook de stolling van stilstaand bloed kunnen verklaren.
36
2) De Stollingscascade De weefselfactor is geen enzyme
maar
bindt
IX TF
factor VII en VIIa. De weefselfactor tevens
de
versnelt
Ca2+, PL
TF-VII
TF-VIIa
VII
omzetting
Vt,Ca2+, Pl, Xa
X
van VII naar VIIa. Het
XIa
TF-VII complex wordt
VIIIt, Ca2+, Ptf3
gevormd. Dit complex TF-VII
oefent
zwakke
proteolytische
IXa,
een
II
IIa
werking uit op X, zodat Xa gevormd wordt. Xa transformeert het TF-
vWF I
XI Prot C
Ia
VII complex tot de veel actievere TF-VIIa factor (positieve terugkoppeling) (extrinsiek tenase). X wordt hierbij veel sneller tot Xa omgevormd wordt. Het gevormde Xa zal als protease samen met V (omgezet tot Vt), Ca2+ en fosfolipiden het protrombinase vormen. Hierbij wordt protrombine omgezet tot trombine. De trombinevorming berust op twee proteolytische splitsingen die enkel door dit protrombinase kunnen worden gevoerd. Daarnaast kan TF-VIIa complex (extrinsiek tenase) ook factor IX omzetten tot IXa (zie verder). Eenmaal voldoende Xa is gevormd worden VIIa en Xa geneutraliseerd door een specifieke proteïnen antagonist, de tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Deze antagonist werkt in twee stappen. Vooreerst vormt TFPI met fosfolipiden en Xa een complex waardoor het Xa geïnhibeerd wordt. Vervolgens bindt dit complex Xa-TFPI aan TF-VIIa complex en schakelt zo de werking van VIIa uit. Het belang van de TF-VII weg wordt geillustreerd door de zware bloedingsneiging die bestaat bij bij patiënten met een deficiëntie van VII. TFPI is vooral in de extracellulaire matrix van endotheelcellen gelokaliseerd.
3) Trombine en fibrine
37
Trombine activeert XI tot XIa zodat er een positieve terugkoppeling ontstaat vermits XIa IX omzet tot IXa. Een andere wijze van aanmaak van IXa is vanuit TF-VIIa (zie hoger). Factor IXa zal in aanwezigheid van Ca2+, Pt factor 3 en factor VIIIt de factor X omzetten tot Xa (intrinsiek tenase complex). Factor VIII neemt onder de stollingsfaktoren een merkwaardige plaats in. Het vormt een complex dat bestaat uit een zeer groot eiwit, de von Willebrandfactor (VWF) en een ander, iets minder groot eiwit, factor VIII. Trombine induceert op het plaatjesoppervlak een receptor voor vWF. Men neemt aan dat dat factor VIII via de vWF aan het plaatje gebonden wordt en op die manier ter plaatse van het plaatjesoppervlak als hulpeiwit (cofactor) voor factor IXa kan functioneren. Het trombine (protease) werkt in op fibrinogeen met vorming van fibrine-monomeren. Bij deze eerste fase van de klontervorming worden het fibrinopeptide A en B vrijgemaakt uit het fibrinogeen. Vervolgens polymeriseren de fibrine-monomeren spontaan tot een klonter, die door zwakke niet-covalente krachten samengehouden wordt. Daarna worden door XIIIa (geactiveerd door trombine) covalente bindingen gevormd waardoor de klonter steviger wordt. Daarnaast activeert het trombine ook veel andere processen zoals de activatie van factor XI, de activatie van Proteine C en de conversie tot Vt en VIIIt en en omzetting van XIII tot actieve vorm. Recent werd ook aangetoond dat trombine het TAFI (trombine activeerbare fibrinolytische inhibitor) activeert dat de afbraak van de klonter verhindert. Trombomoduline versterkt deze weg.
4) Enkele stollingsstoornissen. Bij de ziekte van von Willebrand ontbreekt de von Willebrandfactor waardoor er een hemostasestoornis met een
verlengde bloedingstijd
ontstaat.
Bovendien
ontbreekt
het
transportmiddel voor factor VIII zodat er ook een stollingsdefect ontstaat dat gelijkt op hemofilie A. Er is dus sprake van een dubbel defect. De ziekte van von Willebrand is de meest frekwent overgeërfde (autosomaal dominant) stoornis van de trombocyten. VIII zonder vWF wordt zeer snel afgebroken. Bij de ziekte van vW is de concentratie van vWF maar bijgevolg ook van VIII gedaald. Hemofilie A ontstaat bij een reductie van de hoeveelheid VIII of bij een defect in de vorming van functioneel VIII. Bij hemofilie A (geen VIII) is vWF normaal en is slechts factor VIII praktisch afwezig. VIII fungeert in het stollingssyteem als een belangrijke cofactor. Bij afwezigheid treden er klinisch zeer zware stollingsstoornissen op.
polymerisatie
Hemofilie A is X-linked (enkel mannen) met bloedingen in gewrichten (heup, knie, enkel..);
degradatie
zachte weefsels (hematomen in spier..); neus en urinaire bloedingen en ook ter hoogte van de hersenen. Bij
een
deficiëntie
van
XI
is
de
bloedingsneiging beperkt. Dit toont aan dat factor
38
XI de hemostasis slechts in stand houdt na zijn initiëring door TF-VII.
5) De rol van Vit K HOOC
COOH
De Vit K afhankelijke stollingsfactoren zoals
via
gewijzigde
aminozuren,
de
kan
alleen
volledig
gesynthetiseerd worden indien Vit K aanwezig is. Er kan een Vit K tekort optreden bij vet-malabsorptie;
+ CO2
CH2
CH2
γ-carboxy
N C
glutaminezuren in hun polypeptideketen. Deze stollingsfactoren
CH2
CH2
IX, X, VII, II binden aan het fosfolipidenoppervlak
C
COOH
N
Vit K C
H
H
H
C
C
O
H
H
H C O
gla
glu
pancreas, lever of darmaandoeningen en ook bij de pasgeborene. Door Vit K worden 10-12 glutaminezuren als γ-carboxy glutamine zuurresidues (carboxylatie) in deze stollingsproteïnen ingebouwd. Ca2+ verzorgen de brug tussen tussen de γcarboxy glutamine zuurresidues en de fosfatidylserinen in het fosfolipidenoppervlak. Ook Prot C & Prot S zijn Vit K afhankelijk (zie verder). Bij een Vit K tekort zal geen functioneel trombine gevormd worden maar het PIVKA (protein induced by Vit K absence) of dicumarolized protrombine. De normale activering kan echter niet optreden, omdat dit abnormale protrombine niet aan de fosfolipiden kan binden. Het vertoont ook geen Ca2+-binding. Bij inwerking van Vit K op de stollingsfactoren ontstaat Vit K epoxide. Reductie gebeurt door Vit K epoxide reductase. Dit Vit K epoxide reductase wordt geïnhibeerd door warfarine (zogenaamd anti Vit K). Superwarfarines worden als rattengif gebruikt. Deze stoffen zouden het Vit K epoxide reductase volledig blokkeren met een lange biologische t1/2 (2-3 w).
6) Controle op het trombine? Hoe kan overdreven stolling vermeden worden? Vooreerst worden de geactiveerde stollingsfactoren snel door de lever uit de circulatie verwijderd. Ze kunnen ook in het plasma door verschillende anticoagulatie - systemen geïnactiveerd worden. TFPI werd reeds vermeld.
6.1 Antitrombine (AT) Antitrombine (AT) vormt met zijn mogelijk reactans een zeer stabiel 1:1 complex. Het AT inactiveert naast trombine, Xa en andere ook
XIIa
het VIIa gebonden aan de weefselfactor.
XIa
Heparine versnelt de binding tussen AT en de
IXa
stollingsfactoren duizendvoudig door de beide eiwitten in de juiste conformatie te brengen en
Xa
Versneld door heparine
Trombine
dissocieert ervan los eenmaal een stabiele
Inactief Complex Antitrombine
39
covalente band is gevormd. Heparine zelf komt in het lichaam nauwelijks voor (afkomstig uit de mastcellen) maar er zijn aan het endotheeloppervlak heparine-achtige stoffen (proteoglycanen) die fysiologisch belangrijk. Patiënten die op basis van een erfelijke afwijking gebrek hebben aan AT vertonen een verhoogd risico op trombose. Heparine wordt afgebroken door het heparinase in de lever en verwijderd via de nier. In het plasma komt een belangrijke inactivator van heparine voor: de platelet factor 4 (Pt ft 4). Pt ft 4 is een proteïne dat voorkomt in de granules van de trombocyten en vrijkomt tijdens de aggregatiefase. Het bindt en inactiveert het heparine zodat het niet op AT kan inwerken.
6.2 Trombomoduline, Proteïne C en Proteïne S Een
andere
belangrijke
remmer
is
trombomoduline. Trombomoduline is een eiwit dat zich op het endotheeloppervlak bevindt. Wanneer trombine wegdiffundeert vanaf het fosfolipide-
Trombine Vitronectine
Trombine . Trombomoduline Complex
Trombomoduline
oppervlak kan het door trombomoduline worden gebonden. Deze binding komt tot stand via het
Proteine Ca
Proteine C
endotheliaal eiwit, vitronectine. Na deze binding Proteine S, PL, Ca2+
krijgt trombine een geheel andere functie (vandaar de
naam
trombomoduline).
De
stollingsbevorderende functies zoals de activatie van plaatjes, de omzetting van fibrinogeen en de
Factor V/VIII inactivatie complex
activering van factor V en VIII worden na binding aan trombomoduline geblokkeerd terwijl deze binding tegelijkertijd de activering van proteïne C tot geactiveerd proteïne C (APC) mogelijk maakt iets wat vrij trombine niet kan. Aldus wordt de werking van proteïne C gelimiteerd tot plaatsen waar het stollingsproces actief is. Geactiveerd proteïne C is een belangrijke remmer van het stollingssysteem. Geactiveerd proteïne C adsorbeert aan procoagulante lipide oppervlakken en vernietigt de factor Va- en factor VIIIa-moleculen die het daar tegenkomt. Zo stopt het de activiteiten van het protrombinase- en het factor
X-activerende
complex
en
daarmee
de
vorming
van
trombine.
Hierdoor
blijft
trombinevorming, en dus ook de vorming van een hemostatische prop, beperkt tot het gebied van de wond. Het actieve proteïne C (APC) vormt een complex met Ca2, fosfolipiden en een ander Vit K afhankelijk eiwit, het proteïne S. Dit complex wordt het Factor V/VIII inactiverend complex genoemd en remt de activiteit van de geactiveerde factor V en VIII. Doordat het APC inwerkt op de niet-proteolytische stollingsfactoren, waarop AT geen invloed uitoefent, is APC eigenlijk als inhibitor complementair aan het AT. Bij congenitale afwezigheid van PC of PS vertonen de
40
patiënten een verhoogde tendens tot veneuze trombosis. Via Proteïne C is er dus een negatieve terugkoppeling vanuit trombine. C) Merk op dat er wellicht nog andere anticoagulerende eiwitten zijn annexine V en protease nexine 1 (PN-1) en PN-2.
C. De Fibrinolysis Het bloedstelpingsmechanisme dient ervoor om een lek in de vaatwand te dichten. Uiteindelijk is het echter de bedoeling dat de laesie geheel herstelt. Hiertoe moet de hemostatische plug geleidelijk weer wordt afgebroken zodat de vaatwand kan worden hersteld. Voor de afbraak van deze pluggen is er een fibrinolytisch systeem. Het pro-enzym plasminogeen wordt door weefsel plasminogeen activator (t-PA) (bloedplaatjes, endotheel) omgezet in plasmine. Deze activator komt vrij uit de vaatwand onder invloed van verschillende stimuli, waaronder stress en hypoxie. Het is de functie van het enzyme plasmine om fibrine af te breken. Hierbij komen fibrinedegradatieprodukten (FDP's) in het plasma. Deze FDP's worden onder normale omstandigheden snel uit de circulatie verwijderd. Een
ongeremd
fibrinolytisch
systeem geeft aanleiding tot een ernstige bloedingsneiging
doordat
stolsels
opgelost worden voordat de vaatwand hersteld is. Om deze problemen te voorkomen
zijn
er
verschillende
regelmechanismen: * enzym
t-PA,
plasminogeen
plasmine
hebben
en
een
Plasminogeen Plasminogeen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)
Plasmine Plasminogeen activator IIa Urokinase Streptokinase
α2plasmine inhibitor
het grote
affiniteit voor fibrine. Deze affiniteit zorgt ervoor dat de activatie van plasminogeen
Fibrine degratie
Fibrine
tot plasmine uitsluitend tot stand komt op het fibrine-oppervlak en niet vrij in de circulatie. Dit laatste zou zeer gevaarlijk zijn omdat plasmine een tamelijk aspecifiek enzym is en aanleiding kan geven tot de afbraak van fibrinogeenmoleculen en van factor VIII en factor V. Ook hier is dus weer sprake van een oppervlakgebonden activatiemechanisme net zoals we dat hebben gezien bij de stollingsenzymen zelf. * Verder wordt het systeem geremd door een t-PA-inhibitor (PAI-1) die net als t-PA zelf uit het endotheel (of BPL) afkomstig is. Vermoedelijk zorgt deze inhibitor voor een continue suppressie van de fibrinolyse totdat tijdens het stollingsproces trombine wordt gevormd dat langs nog niet opgehelderde weg de fibrinolyse stimuleert. Op deze manier is er een automatische koppeling tussen het stollingssysteem en de fibrinolyse.
41
* De plasmineremmer α2-antiplasmine (α2AP) wordt in de lever gemaakt en controleert via twee wegen de fibrinolyse. Vooreerst inactiveert het α2-antiplasmine zeer snel de vrije en gevaarlijke plasminemoleculen die ondanks hun affiniteit voor fibrine toch in de circulatie terecht zijn gekomen. Ten tweede wordt het α2-antiplasmine oiv. XIIIa in het stolsel ingebouwd zodat het de fibrinolyse vertraagt door locale inactivatie van plasmine en doordat het de binding van plasminogeen aan fibrine bemoeilijkt. Merk op dat er ook een urokinase-type plasminogeen activator (u-PA; nierparenchym) bestaat die structureel en ook functioneel verschillend is. u-PA is grotendeels fibrine onafhankelijk. u-PA
activeert
vooral
extravasculair
plasmine.
u-PA
participeert
vooral
in
cellulaire
migratieprocessen via de degradatie van matrix componenten of via activatie van latente groeifactoren. u-PA bindt ook aan de cellulaire u-PAR (glycosyl phosphadityl inositol-linked oppervlakte) receptor en faciliteert de proteolyse op het celoppervlak. u-PAR regelt de celadhesie via interacties met integrines op het celoppervlak. Plasmine activeert ook de voorlopers van de matrix metalloproteïnasen, zodat er een afbraak van de extracellulaire matrix ontstaat. De rol hier is via het oplossen van de extracellulaire matrix, de controle van celmigratie en celontaardingen en ook van weefsel-remodelering. Bijgevolg kunnen endotheel-, spier-, ontstekings- of kwaadaardige cellen migreren en een rol spelen bij atherosclerose, neointima vorming, infecties en tumorgroei enz. (zie pathologie).
Trombose is een cardiovasculaire ziekte met o.a. hartinfarct, cerebraal accident, longembool enz..... Trombolytica beogen om zo snel mogelijk een bloedvat open te krijgen door het oplossen van de bloedklonter en dit om de periode van ischemie zo beperkt mogelijk te houden en het functieverlies te minimaliseren. Streptokinase en urokinase zijn niet fibrine selectief en werken zowel op het gebonden als op het vrije fibrine in. Dit betekent dat er overal plasmine wordt geactiveerd en dus niet enkel ter hoogte van de klonter. Er kunnen bijgevolg bloedingen (o.a. in de hersenen) optreden, gezien het α2-antiplasmine opgebruikt is De overmaat plasmine degradeert ook de stollingsfactoren VIII en V. Sommige van deze stoffen werken echter ook allergisch in. De recombinant vormen van tPA zijn fibrine selectief, maar er is nog steeds kans op bloedingen en zijn soms traag in werking (long). Er is kans op reoclussies. Meestal aan te vullen met heparine als anti-stollingsmiddel. Staphylokinase is fibrine selectief en weinig allergisch. Nadeel is de immunigeniciteit en de aanmaak van antilichamen.
42
DEEL 3. HET HARTRITME
De energie die voor de bloedbewegingen van stoffen en warmte nodig is wordt door het hart geleverd (zuigperspomp). De bloedsomloop bestaat uit twee in serie geschakelde pompsystemen. Er is de grote, systemische of lichaamscirculatie die het bloed vanuit de linker kamer naar de perifere weefsels pompt. Vervolgens vertrekt vanuit de rechter kamer de kleine of longcirculatie. Deze pompt het bloed naar de longen. Het cardiovasculaire systeem bezit zeer vele functies die allen meehelpen om aan de noden van weefsels en organen te voldoen. Hierbij behoren de aanvoer van voedende bestanddelen, de afvoer van afvalstoffen, het transport van hormonen, de temperatuursregeling en de homeostase van het lichaam enz…..
1 Functionele Anatomie en Histologie Het hart bestaat uit twee hartruimten, het rechter atrium en de rechter kamer (lage druk) en het linker atrium en de linker kamer (hoge drukzone). Verder zijn er twee soorten hartkleppen, de atrioventriculaire kleppen met de tricuspidalis- (re) en mitralisklep (li) en de semilunaire kleppen met de pulmonalis - en de aortaklep. Het hart wordt bevloeid door twee kransslagaders of coronaire arteries. De papillaire spieren hechten
via
de
chordae
tendinae vast aan de AVkleppen.
Papillaire
spieren
contraheren samen met het ventrikel.
Ze
spannen
de
klepbladen inwaarts naar het ventrikel toe aan en vermijden zo het te sterk uitpuilen van deze klepbladen in de atria. Er is bijgevolg een verschil tussen hun functie en deze van de semilunaire kleppen. Bij ruptuur van de chordae is er immers kans op lekkage en falen van het hart.
43
De hartspier is een gestreepte spier opgebouwd uit myofibrillen met actine en myosine (≈ skeletspier). Deze
spier
fungeert
als
een
syncytium door de aanwezigheid van geïntercaleerde doorgankelijke
schijven gap-juncties.
met Deze
zorgen voor een lage electrische weerstand
(1/400
plasmamembraan) diffusie
en
(spreiding
van
de
een
vrije
van
de
actiepotentiaal). Gap juncties of nexi zijn intercellulaire kanalen bestaande uit twee hemi-connexonen. Deze hexagonale hemiconnexonen bestaan uit 6 connexine-isovormen, die het cytosol van twee cellen intercellulair met elkaar verbinden. Alle spiervezels reageren bijgevolg volgens de “alles-of-niets wet”. Het syncytium is eigenlijk een dubbel systeem gescheiden door een isolator. Het atriale syncytium bestaat uit het arbeidsmyocard van de atria. Bindweefselstrengen (isolator) rond de klepopeningen scheiden de atria van het arbeidsmyocard van de ventrikels. De doorgang gebeurt ter hoogte van gespecialiseerd geleidingsweefsel namelijk
de atrio-ventriculaire knoop
(geleidingsbundel van enkele mm diameter dik).
2 Impuls- en geleidingssysteem
A. Spontaan actieve cellen
Slow Response Cel mV
a. De Slow Response Cellen: Ca2+actiepotentiaal cellen De
depolarisatie
van
de
Ik
ICa-L
actiepotentiaal van de sino-atriale en de atrio-ventriculaire cel wordt gedragen door activering van de L-type calcium kanalen: Ica-L. Hierna treedt er een repolarisatie op via
ICa-T If
toename van de K+ conducantie: Ik. Bij de
44
diastolische depolarisatie, pacemaker potentiaal genoemd,
vuren
de
nodale
cellen
een
actiepotentiaal af wanneer er een stijging van -65 mV naar -40mV ontstaat.
1
Oorzaken van de diastolische depolarisatie 2
(pacemakerstromen) zijn de afname van de K+conducantie (de uitwaartse Ik neemt af), een activering van T-type calcium kanalen (Ica-T) (begin
O
3
diastolische depolarisatie) met erna de activering van de L-type calcium kanalen (Ica-L) en een
4
activatie van een inwaartse stroom (via een aspecifiek kation kanaal tijdens de hyper- of repolarisatie: If).
b. De Fast Response cellen: Na+- actiepotentiaal cellen Deze cellen komen voor in het arbeidsmyocard van de atria en de ventrikels en in het conductiesysteem van de kamers (bundel van His, bundeltakken en Purkinjecellen). De rustmembraanpotentiaal ligt tussen - 85 mV en - 95 mV. Tijdens de actiepotentiaal stijgt deze membraanpotentiaal (depolarisatie) met een omkering van de potentiaal tot licht positieve waarden. - Fase 0: De snelle depolarisatie: inwaartse Na+ -stroom gevolgd door het openen van de veel trager L-type Ca2+ kanalen. - Fase 1: Inactivatie INa en openen Ito (transiente uitwaarste K+ stroom). - Fase 2: Sluiten Ito en open blijven ICa (plateau fase, vooral bij ventriculaire myocyten). - Fase 3: De snelle repolarisatie fase bepaalt de duur van de actiepotentiaal. Er is een sluiten van ICa en openen IK1 (inward rectifier IK1) en van IK (delayed rectifier IK). - Fase 4: De diastolische depolarisatie of pacemaker potentiaal . Atriale en ventriculaire myocardcellen bezitten een constante rustpotentiaal tussen twee prikkels in. De opstijgende diastolische depolarisatie (fase 4) komt enkel voor in de cellen van het geleidingssysteem. Bijgevolg kan enkel bij deze cellen ook een wijziging van deze diastolische depolarisatie optreden.
B. Electrofysiologie van de hartspiercel De actiepotentiaal van de hartspiercel bezit ten opzichte van de skeletspier een veel langere tijdsduur. Deze is ongeveer 3-15 maal langer dan in een skeletspier. In de voorkamer duurt de depolarisatie ± 0,2 s en in de kamer ± 0,3 s. Naast de snelle Na+-kanalen openen zich ook tragere Ca2+-kanalen en is er een activatie van Ik1. Er bestaat ook een belangrijk verschil
45
tussen het spierweefsel aan de endocardiale versus epicardiale zijde. De epicardiale actiepotentiaal bezit een kortere actiepotentiaal duur (135 ms) dan endocardiaalwaarts (150ms). Derhalve start de repolarisatiegolf in het epicard en trekt pas dan endocardiaal-waarts. De spontaan actieve cellen bezitten een auto-ritmiciteit. Deze ritmische en continue generatie van actiepotentialen zonder neuronale input wordt door slechts 1% van de myogene cellen in het embryonale leven bekomen. Deze autoritmiciteit
bezit
twee
pacemakeractiviteit
en
functies:
het
vormen
van
de
epicard
een
conductiesysteem met uiterst zwakke contractiliteit. De snelheid van de ontlading van de primaire en van de secundaire pacemakercellen bedraagt voor de Sino-atriale knoop 100/min; Atrioventriculaire knoop
60/min;
Bundel
van
His:
t
endocard
40-60/min;
Bundeltakken: 30-40/min en voor de Purkinjevezels 10-30/min.
3 Geleidingsstructuren
1) Sino-atriale knoop De sino-atriale knoop bevindt zich aan de wand van het rechter atrium ter hoogte van vena cava superior. De frequentie bedraagt ± 100/min zonder neuronale controle. 2)
Voorkamers
en
atrioventriculaire knoop De conductiesnelheid in de voorkamer
is
door
3
geleidingsbanen vrij hoog (0.5 m/s). Derhalve
depolariseren
de
twee
voorkamers bijna simultaan. Deze banen
eindigen
atrioventriculaire
in
knoop.
de Deze
bevindt zich in de atrioventriculaire bindweefselring
ter
hoogte
van
rechter atriale septumwand. Dit is de enige electrische doorgang tussen de voorkamer en de kamer. Er is tevens een trage conductie aanwezig 0.05 m/s. De prikkel wordt vertraagd zodat de atriale contractie voltooid is voor de start van de ventriculaire systole. In een atriale (of ook
46
ventriculaire myocardcel) bedraagt de conductiesnelheid 0,3 - 0,5 m/s (≈ 1/250 neuronen of ≈ 1/10 skeletspier). 3) Geleiding in de kamers De geleiding via de bundel van His en in de bundeltakken gebeurt met een snelheid van 1 m/s. In het zeer sterk vertakt netwerk van de Purkinjecellen treedt er een nog snellere conductie op (tot 5 m/s), zodat de actiepotentiaal zich snel verspreidt. Er is bijna een simultane depolarisatie en contractie van de myocardcellen, gezien de prikkel bijna gelijktijdig het volledige arbeidsmyocard activeert. Er zijn wel lichte verschillen nodig voor de pompfunctie. De depolarisatie en contractie treedt het eerst op ter hoogte van de apex en trekt vervolgens naar de basis toe (nodig voor ejectie bloed). Tevens is deze van het endocard naar het epicard toe. De repolarisatie start van de basis naar apex toe en van het epicard endocardwaarts. Dit is een gevolg van het verschil in duur van de actiepotentiaal
epicard-endocard
(zie
verschil
in
duur
actiepotentiaal).
4 Het Electrocardiogram (ECG) (zie practicum) Het electrocardiogram (ECG) is een uiterst waardevolle informatiebron waardoor men informatie bekomt over de anatomische oriëntatie van het hart; de relatieve grootte van de ventrikels; optreden van ritmestoornissen; grootte, lokalisatie en het verloop van een infarct; effect van elektrolyten stoornissen of van bepaalde medicatie zoals digitalis of zijn analogen, enz..... Experimenteel of gedurende hartchirurgie kan men directe cardiale afleidingen bekomen. Meestal geeft het ECG, dat gemeten wordt door middel van afleidingen op de huid, indirecte informatie over de hartprikkel weer. Het verspreiden van de elektrische prikkel over de hartspier gelijkt op een verandering van ladingen. De elektrische activatie van het hart kan daarom als een vector of dipool worden voorgesteld. Het prikkelfront vormt de grens tussen het geactiveerde en het niet-geactiveerde deel van het hartspierweefsel. Het ECG is derhalve de grafische weerspiegeling ter hoogte van de huid van deze elektrische hartactiviteit. Wanneer het hart deels geactiveerd en deels ongeactiveerd is, wijzigt de richting en de zin van de dipool in de volgende wijze waarop de prikkel of het activatiefront voortschrijdt. Bij volledige depolarisatie of repolarisatie van het hart is deze vector onbestaande en de som van de elektrische ladingen gelijk aan nul. De amplitude van de vector hangt af van het front, dat gelijktijdig wordt bereikt. Bij een toenemende front wordt het elektrisch veld sterker. De duur van een bepaalde vector wordt door de voorplantingssnelheid van het activatiefront bepaald.
47
De hartprikkel is een driedimensionele vector. Deze wordt echter tweedimensioneel geprojecteerd op verschillende vlakken van het lichaam. Deze
Ekg Afleidingen
projectie van de vector op een lijn, die twee elektroden met
1 Bipolaire Afleidingen
elkaar verbindt, geeft de grootte
I = RA vs. LA (+)
van de prikkel aan geprojecteerd
II = RA vs. LL (+)
op deze lijn. Een registrerende electrode zal een naderende depolarisatie weergeven als een opwaartse
deflectie
groter het front, des te groter het Men
verschillende
LA
III = LA vs. LL (+) 2 Versterkte Unipolaire Afleidingen.
(positief
signaal) en omgekeerd. Hoe signaal.
RA
aVR = (LA-LL) vs. RA(+)
LL
aVL = (RA-LL) vs. LA(+)
onderscheidt types
van
aVF = (RA-LA) vs. LL(+)
afleidingen:
1. Frontale Afleidingen Er zijn vooreerst de frontale afleidingen. De drie afleidingsplaatsen bevinden zich ter hoogte van de rechter- (R) en linker- (L) arm en het linkerbeen (F). De elektroden bevinden zich op “gelijke” afstand van het hart (driehoek van Einthoven).
1.A. De bipolaire standaard afleidingen I, II, III: Hierbij zijn er twee actieve elektroden genomen ter hoogte van het frontale vlak van het lichaam. Bij conventie worden de elektroden voor de verschillende afleidingen op een bepaalde wijze aangesloten. I = VR-VL II= VF-VR III= VF-VL
1.B. Versterkte unipolaire afleidingen aVR, aVF, aVL: Deze zijn het potentiaalverschil tussen een actieve en een indifferente elektrode. Deze indifferente elektrode is het gemiddelde van de twee niet-actieve elektrodes: aVR =VR- (VL+VF)/2 aVL =VL- (VR+VF)/2 aVF =VF- (VR+VL)/2
48
2. Transversale afleidingen De precordiale unipolaire afleidingen (V1 V6) ter hoogte van de voorste en laterale
Wervelzuil
oppervlakte van de borstkas in de nabijheid van het hart meten de prikkel in het horizontale vlak. V6
Hierbij kan men vooral de ventriculaire activiteit en
de
hypertrofie
nagaan.
De
indifferente
V5 Sternum
elektrode is de som van VR + VF +VF (=0). V1
V2
V4 V3
3. Algemeen patroon van de afleidingen van ECG De P-golf geeft de atriale depolarisatie en repolarisatie weer. Het PR-interval (0.12 - 0.2 s) weerspiegelt de tijdsduur tussen de atriale en de ventriculaire activatie. Deze lange tijd wordt vooral door de vertraging in de AV-knoop veroorzaakt. Deze tijdsduur kan toenemen bij circulatoire, infectieuze of farmacologische Relatie Actiepotentiaal & EKG
aandoeningen. Het QRS-complex (0.06 tot 0.1 s) geeft de ventriculaire depolarisatie weer. Een vertraagde geleiding weerspiegelt
Endocardiale Cel Atriale cel Epicardiale cel
vb. een obstructie van de geleiding door een bundeltakblok. Het ST-segment geeft weer dat het hart is gedepolariseerd. Een deviatie van de iso-elektrische lijn wijst op een
T
1 mV
ischemische hartbeschadiging. Verder geeft de T-golf de repolarisatie van het ventrikel
EKG
P
QRS
weer. Depolarisatie van de atria
Repolarizatie Kamers Depolarisatie Kamers
5 Inwerking van het Autonome Zenuwstelsel Bathmotropie geeft het effect op de prikkelbaarheid (prikkeldrempel) weer. De chronotropie is het effect op de hartfrequentie; de dromotropie weerspiegelt de inwerking op de geleiding en geleidingssnelheid (poortfunctie); en de inotropie tenslotte wijst op het effect op de contractiesterkte.
49
a) Het Parasympatisch Zenuwstelsel. De rechter preganglionaire vezels van de n. vagus verzorgen het rechter atrium en de sinusknoop. De linker vagale preganglionaire vezels zorgen voor de atrio-ventriculaire geleiding. Er zijn weinig uitgesproken effecten ter hoogte van de ventrikels. Er is enkel een indirect effect door een afname van de orthosympatische effecten. De vertraging van het ritme na parasympathische stimulatie heeft verschillende oorzaken. Acetylcholine activeert de m2-receptor. + Orthosymp.
Het door acetylcholine gecontroleerd K+kanaal
wordt
geopend
zodat
IAchK
+ Parasymp.
0 mV
toeneemt. Hierdoor hyperpolarizeert de Controle
cel en wordt de rustmembraanpotentiaal of
maximum
diastolisch
potentiaal
genoemd sterker negateif. Er treedt ook een daling van cAMP op, zodat de
drempel
40 mV 60 mV
adrenerge ICa,L activatie afneemt. Via GIstimulatie daalt de cAMP-productie en via de vorming van NO en cGMP wordt het
Modulatie van het ritme
phosphodiesterase geactiveerd. Dehalve wordt cAMP sneller afgebroken.
b) Het Orthosympatische Zenuwstelsel Vanuit
de
laterale
ruggenmergsegmenten
thoracale
verlopen
de
orthosympatische vezels uniform over de hartspier. De rechter orthosympatische vezels bezitten vooral een effect op de hartfrequentie, de linker vezels vooral op de contractiliteit. Preganglionair is er een synapsvorming ter hoogte van cervicale en
50
bovenste thoracale ganglia van de grensketen. Postganglionair zetten nn. cardiaci (plexus cardiacus) noradrenaline vrij. Merk op dat ook adrenaline (uit bijniermerg) gelijkaardig inwerkt. De stimulatie door het noradrenaline (en adrenaline) van de β1-receptor veroorzaakt de ritmetoename na orthosympathische stimulatie. Via cAMP om neemt de GCa-L maar niet de GCa-T toe. Verder wordt If geactiveerd en verhoogt IK. Door het versterken van Ik kort de actiepotentiaal in. Derhalve is er een snellere relaxatie zodat de diastole vlugger kan starten. Het sneller deactiveren van Ik zorgt er ook voor dat de helling van de diastolische depolarisatie steiler wordt. De Ca2+-influx zorgt voor een afname van de drempelwaarde waardoor de bathmotropie toeneemt. Er is een steilere diastolische depolarisatie met toenemende chronotropie en de activatie van de AV-knoop versterkt, waardoor de dromotropie toeneemt. Tenslotte neemt ook de inotropie toe en is er een positief lusitroop (snellere relaxatie).
c) Ortho- en Parasympatische Invloed: Balanswerking van het Autonome Zenuwstelsel Normale activiteit: 70/min Zonder OZS: 50-60/min Zonder PZS: 150/min Eliminatie OZS en PZS: 100-110/min
d) Wijzigingen in de chronotropie Het
sinusale
ritme
bedraagt
60-80/min.
Sinusdysritmie
betekent
normale maar
onregelmatige sinusslagen. Respiratoire fysiologische aritmie treedt op wanneer gedurende inspiratie het HeringBreuer reflex wordt gestimuleerd. Het inademen gaat gepaard met een onderdrukking van het cardioinhibitorisch centrum (nc. ambiguus) zodat de parasympathische effecten afnemen zie bloeddrukregeling). Door de relatieve stijging van de adrenerge activiteit is er een transiënte tachycardie. Men spreekt van sinusbradycardie wanneer het aantal hartslagen onder 60 /min ligt. Tijdens de slaap verhoogt het PZS en daalt de OZS of is deze volledig afwezig. Bij een atleet neemt door aërobe training de vagale activiteit toe, met een afname van de adrenerge effecten. Bij dit lagere ritme neemt de vullingstijd en het eind-diastolisch volume toe zodat het hartdebiet constant blijft, spijts het lagere ritme. Men spreekt over sinustachycardie wanneer het ritme hoger ligt dan 100/min. Dit komt voor bij angst of inspanning. De maximale frequentietoename bedraagt 200-220/min. Bij een toename
51
van de lichaamstemperatuur is er ongeveer een stijging van 10 slagen per graad Celsius temperatuursstijging. Atriale of ventriculaire extrasystolen: Deze ontstaan uit één (unifocale extrasystolen) of verschillende (multifocale extrasystolen) plaatsen. De prikkelgeleiding volgt het normale geleidingssysteem niet, zodat we tijdens ventriculaire extrasystolen een breed QRS complex waarnemen. Voorkamerfibrillatie: Voorkamerfibrillatie ontstaat door een onregelmatig atriaal ritme. Het komt frequent voor bij chronisch hartlijden. In de atria kunnen prikkels > 350 /min voorkomen. Vermits de atria deze prikkels niet kunnen volgen, krijgt men asynchrone
contracties.
Aangezien het grootste deel van de
atriale
prikkels
wordt
geblokkeerd ter hoogte van de AV-knoop periode), ritme
(in is
de het
eveneens
onregelmatig.
refractaire ventriculaire volledig Mechanisch
verliest men de efficiënte atriale contractie. Er is een stase van bloed in de atria, wat een verhoogd risico op embolen met zich meebrengt. Ventrikelfibrillatie:Dit
is
een hoogfrequent onregelmatig ritme afkomstig van prikkels uit verschillende plaatsen van het ventrikel. Het ventrikel trekt hierbij niet samen, maar trilt. Hierbij valt het slagvolume weg zodat deze aritmie snel fataal is.
e) Geleidingsstoornissen De sino-atriale blok:\ De normale prikkel van de sinusknoop valt uit in de zone rond de knoop. Anesthetica zoals halothaan kunnen de depolarisatiesnelheid van de syno-atriale knoop onderdrukken zodat de AV knoop de pacemaker van het hart: nodaal of functioneel ritme. Blokkade van de AV-knoop De depolarisatie van het ventrikel start 80 ms na het verlaten van het atrium. Deze AVknoopvertraging is zichtbaar op het ECG als het PR-interval (begin P-top tot begin QRS-complex). Bij ischemie, myocarditis, maar soms ook bij overtrainde atleten of medicatie (Ca
2+
-antagonisten)
52
kan dit interval te lang duren. Minimaal is er enkel een toename van het PR-interval (eerstegraadsblok). Wanneer de P-top niet steeds door een QRS-complex wordt gevolgd, is er een tweedegraadsblok. Wanneer er een totale blok is tussen de nikkelgeleidingen in de voorkamer en in de kamer, spreekt men van een derdegraads- of totale hartblokkade (vb. digitalis intoxicatie; K+verlies na vb. diuretica). Het atrium bezit een normaal ritme, maar de kamer ontwikkelt een nieuw
ritme
(15-40/min).
Dit
wordt
het
idioventriculair ritme genoemd. Het ritme van de
Purkinjecellen
(overdrive) ongeveer
door 5-30
s
is
normaal
onderdrukt
sinusprikkels.
Het
(asystole)
voordat
duurt het
ventrikelsysteem overneemt. De patiënt kan echter ondertussen bewusteloos raken tot zelfs sterven (Stokes-Adams syndroom). Bundeltakblok Bij
een
aantasting
van
de
kransslagaders kan de bevloeiing van één van de twee bundeltakken in het gedrang komen, waarbij typische afwijkingen op het ECG worden
waargenomen.
Bij
een
linker
bundeltakblok is er vb. een verbreding en een tweevoudig QRS-complex in de afleidingen, gericht naar het linker ventrikel (V4-V6) toe, waarneembaar.
f) Andere Zenuwvezels Afferente gemyeliniseerde vezels geleiden prikkels uit de A- en B-receptoren, afferente niet-gemyeliniseerde vezels zorgen voor pijnsensaties (vb. infarct).
53
DEEL 4 DE POMPWERKING VAN HET HART
De contractie van het ventrikel gelijkt het best op een afterloadcontractie, dat wil zeggen het opheffen van een gewicht vanaf een steunvlak. Bij de start van een dergelijke contractie is er een isometrische contractie, totdat de spierkracht voldoende is om het gewicht op te heffen. Vervolgens gebeurt de spiercontractie onder isotone (of auxotone) condities. In het hart wordt de spier vooreerst voorbelast (preload) met een hoeveelheid bloed (stretch). Erna volgt
HART
de nabelasting (afterload) veroorzaakt door de arteriële druk, die overwonnen
Systolische drukcurve
moet worden. Pas dan is er een volumevermindering. Er kan zo bij een preload
een
Nabelasting
hogere
ventrikeldruk bekomen worden, door een toename van de nabelasting of afterload (toename aortadruk) tijdens
Druk
constante
Ejectiefase
120 80
Voorbelasting
Opspannigsfase Slag volume Diastolische drukcurve
de systole. Deze druktoename bereikt een maximum, wanneer de systole
Eind Systolische Vol. (ESV)
Eind Diastolisch Vol. (EDV)
volledig isometrisch is en er geen ejectie van bloed meer optreedt. Dit wordt de maximale isometrische kracht bij een bepaalde voorbelasting genoemd.
A. Cardiale Cyclus: werking van het ventrikel als een druk-zuigpomp Dit is het geheel van relaties tussen de elektrische, mechanische en klepactiviteit tijdens de contractie-relaxatie cyclus van het hart. Hiertoe behoren: - De systole of contractiefase: De opspanningsfase: kleppen zijn gesloten en er is een isovolumetrische contractie. De ejectiefase: auxotone contractie waarbij er een drukstijging en een volumeafname optreedt. - De diastole of rustfase: De ontspanningsfase: de kleppen zijn gesloten en er is een isovolumetrische afname. De vullingsfase: er is een snelle en trage (diastase) instroom van bloed in het ventrikel. Op het einde van de vullingsfase via de voorkamercontractie.
54
Belangrijke bloedvolumes zijn:
Volume op het einde van de diastole (EDV): 130ml
Volume op het einde van de systole (ESV): 60 ml.
Slagvolume (SV) =130 - 60 ml = 70 ml. De ejectiefractie is de verhouding
slagvolume/eind-diastolisch volume Er is een unidirectionele pompwerking. De retrograde vloeistofpropulsie wordt verhinderd door de aanwezigheid van kleppen. Tijdens de kamersystole is er geen reflux naar de atria toe door het sluiten van de mitralis- en de tricuspidalisklep. Tijdens de kamerdiastole wordt reflux naar ventrikels toe verhinderd door de werking van de aorta- en pulmonalisklep.
120
Paorta (mm Hg)
PLV
y a
c x
a c x
v y
PLVK
v y
0 130
∆V (ml) P
ECG
QRS
60
T
Tonen Diastole
1
2
Systole
1) Druk en volumeveranderingen in de kamer De Vullingsfase van de Ventrikels De vullingsfase van het ventrikel kan in feite in drie delen worden opgesplitst. Het relaxerende ventrikel zuigt passief bloed aan, waardoor deze zich snel tot ± 80 % vult. Dit is de snelle vullingsfase. Vooral bij inspanning zal dit een belangrijk mechanisme zijn. Vermits de ventrikeldruk toeneemt, zal de vulling vanuit de venen vervolgens vertragen. Dit wordt de diastase genoemd met ongeveer 10% vulling. Tenslotte is er de atriale systole, tijdens deze atriale systole zal de ejectie van bloed naar het ventrikel, vanuit het atrium vb., afhankelijk zijn van de atriale contractiekracht (inotropie) en minder van belang zijn naarmate de diastole langer duurt.
55
Normaal staat deze voor ongeveer 10% van de vulling in. Bij een lege ventrikelhypertrofie (verdikking) of ritmeversnelling kan dit mechanisme belangrijk worden voor de vulling.
De Ejectiefase Bij Pventr > Paorta gaan de semilunaire kleppen open. Er treedt een versnellen van het bloed op en een ejectie naar de hoofdslagaders toe. Dit is de auxotone fase, aangezien de druk nog verder stijgt. Tijdens de snelle ejectiefase vindt procentueel de grootste ejectiefractie plaats. De hogere druk in het linker ventrikel versnelt het bloed in de richting van de aorta. De stromingssnelheid is op dit ogenblik het hoogst. Er is ook een concentrische vernauwing van het linker ventrikel van de apex naar de basis toe. De trage ejectiefase start wanneer de druk in het linker ventrikel en aorta gelijk zijn. Het bloed stroomt wegens het voorwaarts momentum en dit spijts het feit dat de drukgradiënt omkeert. Deze fase eindigt echter met een regurgitatie van het bloed zodat de klep sluit. Deze klepsluiting veroorzaakt in het drukprofiel van de aorta een insnede. Dit is de incisura. Tijdens de ejectiefase volgen de druk in aorta en a. pulmonalis zeer nauw de ventriculaire drukstijging. In de aorta stijgt de druk van 80 naar 120 mm Hg en in de longslagader van 8 naar 25 mm Hg.
De relaxatiefase van het ventrikel De T-top op het ECG weerspiegelt de ventriculaire repolarisatie en dus de relaxatie van de hartspier. De druk in de aorta is hoger dan in het ventrikel. Toch is er nog een verdere ejectie van bloed door het verkregen momentum tijdens de initiële acceleratie. In de aorta belemmeren de weerstandsvaten
echter
De Cardiale Cyclus Late diastole
de
Diastole
bloedstroming, zodat ongeveer de helft van het slagvolume voortstroomt en
Atriale systole
kinetische energie behoudt. De rest wordt door elastische distensie in de arteries opgestapeld en verwerft hierbij potentiële
energie
(zie
verder:
Isovolum. ventriculaire relaxatie
windkessel effect). Tijdens de isovolumetrische of isometrische fase van de ventriculaire
Ventriculaire ejectie
Isovolumetrische Ventriculaire contractie
relaxatie treedt de tweede harttoon op. Deze is korter en hoger in frequentie
56
dan de eerste harttoon. Deze is hoorbaar door de vibratie bij het sluiten van de aorta- en pulmonalisklep. Deze is meestal gespleten (vooral bij inspiratie).
Asynchronie van Cardiale Cyclus Deze cardiale cyclus is in beide hartsdelen aanwezig, maar licht asynchroon. Het conductie-systeem in de voorkamers doet het rechter atrium even voor het linker atrium contraheren. De ejectie van het bloed naar de hoofdslagaders toe start rechts sneller door de lagere pulmonale druk. De pulmonale circulatie biedt echter minder weerstand tegen de bloedstroom. De pulmonolisklep sluit na de aortaklep. Daarom duurt de ejectie rechts langer dan in het linker hart.
2) Druk en volumeveranderingen in de voorkamer Onder invloed van de drukval tijdens de ventrikeldiastole is er een drukgradiënt van de voorkamer naar de kamer toe. De AV-kleppen openen zich: y dal. Een snelle ventrikelvulling vanuit de voorkamer lokt vibraties uit, zodat (soms) de 3de harttoon hoorbaar is. De atriumcontractie gaat gepaard met de a-top. De atriale systole drijft een veranderlijke hoeveelheid bloed doorheen de atrio-ventriculaire kleppen, waardoor de a-golf zich in de v. jugularis (a-golf) voortgeleidt. Deze is evenredig met de contractiekracht (inotropie) en omgekeerd evenredig met de duur van de voorafgaande diastole. Deze draagt, bij een normale hartfrequentie, bij tot maximaal 10% van de ventrikelvulling. Bij een toename van de frequentie kort vooral de diastoleduur in en verhoogt het belang van de atriale systole. De contractie buigt de AV-kleppen terug. Dit is de c-top in het drukprofiel. De snelle ejectiefase, met inkorting van de ventrikels, duwt de atrio-ventriculaire bindweefselstreng omlaag. De veneuze openingen blijven op constante plaats, zodat de atriale capaciteit stijgt. Deze drukval (soms negatief) lokt een x-dal uit. De atriumbodem wordt door de kamercontractie naar de apex bewogen. Door dit aanzuigeffect wordt de voorkamer gevuld. Bij het einde van de systole zal de accumulatie van bloed vanuit de venen in de atria, waarvan de atrio-ventriculaire kleppen gesloten zijn, een drukstijging tot ± 5 mm Hg (linker atrium) geven. Dit is de v-top. De Drukken tijdens Cardiale Cyclus (in mm Hg) Rechter atrium: 2 (gem)
Linker atrium: 5 (gem)
Rechter ventrikel: 25/0
Linker ventrikel: 120/0
Art. Pulm.: 25/8
Aorta: 120/80
PHydrostat: 12 → 8
PHydrostat: 30 → 10
57
3) Verschillen in de systole van de beide ventrikels Morfologisch verschilt de spierwand van beide ventrikels. De linker is cylindrisch en de rechter bezit een halfmaanvormige dunne wand. De contractie zal bijgevolg verschillend zijn. De overwegend spiraalvormige georiënteerde (bijna geen laterale) vezels korten de lengteas van het rechter ventrikel in. De tricuspidalisring en - klep bewegen naar de apex toe, waarbij veneus bloed uit de grote circulatie wordt aangezogen. De vrije ventrikelwand bezit een groot oppervlak, zodat een zwakke laterale beweging naar het septum een grote uitstoot van bloedvolume teweegbrengt (≈ blaasbalg-principe). De pulmonalisdruk is gering. Het interventriculair septum kort in tijdens de systole. Bij een myocardinfarct van het rechter ventrikel kan bijgevolg toch bloed worden uitgepompt. Het bovenste 2/3 van het linker ventrikel is cilindervorming en het onderste 1/3 conisch. Dit linker ventrikel bezit een kleiner oppervlak dan het rechter ventrikel en er is een beperkte longitudinale inkorting. De dikke concentrische spierlaag ontwikkelt hoge drukken tijdens de systole van het linker ventrikel.
4) De Harttonen en Hartgeruizen Op de borstkast zijn verschillende tonen of kortdurende geruizen, door het openen of sluiten van kleppen, waarneembaar. Deze zijn het best hoorbaar bij fonocardiografie. Het sluiten van een klep produceert meer geluid dan het openen. Het activeringsproces start eerst in het linker ventrikel. De mitralis sluit voor de tricuspidalisklep, maar dit is nauwelijks hoorbaar
in
de
eerste
toon.
De
drukopbouw van het linker ventrikel is hoger dan in de rechter, zodat de pulmonalisklep eerst opent en door de omkering van de drukgradiënt bij het einde van de systole ook als laatste sluit. Er is een hoorbare splitsing in de tweede toon, die wordt bepaald door de ademhaling! Tijdens inspiratie is er door een lagere pulmonale weerstand een langere ejectietijd van het rechter ventrikel (50 ms). Bij expiratie bedraagt deze slechts 20-30 ms. De derde harttoon
58
(laagfrequent) is tijdens de snelle vullingsfase door een trilling van de ventrikelwand hoorbaar bij kinderen, een stijve ventrikel, een ongewoon hoge vulling of bij een dilatatie van het hart. De vierde harttoon
(laagfrequent)
is
tijdens
de
contractiefase van de voorkamer hoorbaar bij een stijve ventrikel. Derhalve worden bij een normale persoon gewoonlijk slechts de
Totale Spanningsontwikkeling
eerste en tweede harttoon gehoord. zijn
systolische
geruizen,
diastolische geruizen of continue geruizen. De
oorzaak
is
een
insufficiëntie
Actieve spanning
Spanning
Er
of
vernauwing (stenose) van één of meer van de vier kleppen. Er is dan een abnormale
Passieve rustcurve
verbinding tussen de atria of ventrikels waarbij turbulenties van het bloed optreden.
Spierlengte
B. De regeling van het hartdebiet Het pompvermogen van het hart wordt door het hartdebiet of hartminuutvolume (cardiac output) uitgedrukt. Hartdebiet (ml/min) = Slagvolume (SV; ml) * Frequentie (/min) Het vermogen van de hartpomp wordt bepaald door de voorbelasting of preload, nabelasting of afterload, de contractiliteit van het arbeidsmyocard of inotrope toestand (inotropie) en de hartfrequentie.
1) Wijzigingen in de Voorbelasting of preload De voorbelasting wordt door de terugkeer van het veneuze bloed, dat tijdens de diastole naar het ventrikel stroomt, bepaald.
1.a Invloed van de Voorbelasting of de Preload De
ventrikelvulling
brengt
de
sarcomeerlengte normaal op ± 2 µm, waarbij slechts 20% van maximale kracht wordt ontwikkeld. De actieve spanningscurve van de hartspier verloopt echter veel steiler dan bij de skeletspier en bezit een exponentieel verloop. Derhalve zal bij een beperkte toename van de vulling aanleiding geven tot een zeer sterke verandering in de krachtsontwikkeling.
59
Door de toename van de vulling zullen de sarcomeren sterk uitrekken en wordt er meer kracht ontwikkeld. Door deze lengte-afhankelijke of heterometrische activatie ontstaat de intrinsieke contractiliteitsreserve. Wanneer het eind-diastolisch volume stijgt zal bij constante nabelasting de P-V breder worden en ook het slagvolume stijgen. Zo bekomt men de FrankStarling Relatie. Dit is de intrinsieke eigenschap van het hart om zijn eigen slagvolume aan te passen aan wisselende
belastingen,
opgelegd
door
het
terugstromende bloed. Het slagvolume hangt zowel van cardiale als perifere factoren (zoals veneuze terugvloei) af. Een storing van de ventrikelfunctie doet het slagvolume afnemen. Ook bij hypovolemie neemt het slagvolume af. Er is tevens, bij een wijziging in de houding, een verandering in het slagvolume. De steile curve verhindert ook een te sterke uitrekking van het ventrikel en de daling van de filamentoverlapping. Bij een sarcomeerlengte van 2.4 µm, is het ventrikel praktisch onuitrekbaar (dat wil zeggen: bij maximale actieve spanning). Een afname bij hartfalen ligt echter wellicht in een afname van de inotropie en niet in een tè lange sarcomeerlengte (zie verder). Merk op dat er een alternatieve verklaring is de Starling relatie. Bij een sterkere uitrekking van de contractiële filamenten zouden deze gevoeliger worden voor het aanwezige Ca2+. Er is een toegenomen affiniteit van troponine C (sensitisatie) voor Ca2+ bij de langere lengte. Dit kenmerk verklaart mee de steile toename van de krachtsontwikkeling bij de hartspier. Deze hypothese
wordt
steeds
belangrijker
in
HART: Toename voorbelasting
evidentie. Er bestaat ook een verschil tussen de ventrikels.
De
rechter
is
sterker
uitrekbaar dan het linker ventrikel. Er bestaat geen verschil in elasticiteit, maar wel in wanddikte. Bij de mens is de bovenste grens van het eind-diastolisch volume bij het rechter
120 80
Druk
beide
Voorbelasting
Slag volume
ventrikel 6 mm Hg en bij het linker ventrikel 12
Diastolische drukcurve
mm Hg. Deze uitrekbaarheid of compliantie kan
in
pathologische
veranderen,
zoals
bij
omstandigheden ischemie
ESV
EDV
of
myocardinfarct.
60
1.b De regeling van de voorbelasting Er zijn verschillende factoren die de grootte van het einddiastolisch volume mee helpen bepalen. -
Het
totale
bloedvolume:
HART: verminderde voorbelasting
het
slagvolume daalt bij een snelle vermindering van het totale bloedvolume (bloedverlies > 15%),
vermits
de
120 80
compensatoire
niet
onmiddellijk
in
staat
zijn
om
Druk
regelmechanismen, die worden ingeschakeld, de
evenwichtstoestand te herstellen.
Voorbelasting
Slag volume
Diastolische drukcurve
- De houding: de bloedmassa (300-800 ml) verplaatst zich tijdens het rechtopstaan naar de onderste ledematen. Hierdoor daalt het
ESV
EDV
intrathoracale bloedvolume en dus ook het eind-diastolisch volume. Rugligging met de benen omhoog doet het eind-diastolisch volume toenemen. Gewichteloosheid geeft een negatieve druk op de onderste ledematen in liggende houding. - De intrathoracale druk en effect op het rechter hart. De intrathoracale druk is negatief ( ±4 mm Hg) draagt bij tot de bloedaccumulatie in de thorax. Bij inspiratie daalt de intrathoracale druk, waardoor bloed naar het rechter hart wordt aangezogen en het slagvolume van het rechter ventrikel toeneemt. Bij expiratie geschiedt het omgekeerde effect. Deze afname van de voorbelasting bij een diepe expiratie is vooral duidelijk thv het rechter hart. De adempomp heeft immers een belangrijke functie voor het rechter hart maar slechts onrechtstreeks voor het linker hart. Bij het inademen zetten de longvenen tgv negatieve druk uit zodat er meer bloed blijft steken in deze venen. De vulling LV vermindert. Bij uitademen neemt de druk op de venen toe en verhoogt de terugkeer naar de LV. Omgekeerd zal het vele bloed dat in de longen zit door de systolepomp links worden aangezogen zodat het pooling effect minder duidelijk is tijdens de inspiratie. Tevens ademt men continue in en uit wat het longvene effect buffert. Dit alles maakt dat het duidelijke verschil tussen inademen en uitademen in de linker ventrikel veel minder duidelijk is dan rechts het geval is. Merk op: een pneumothorax (klaplong) verhindert de terugvloei van bloed en doet het slagvolume afnemen (zie ook verder: Valsalva maneuver). - Veneuze tonus (venotonus): de gladde spiercellen van de venen zijn gevoelig voor verschillende neurale en humorale stimuli. Tijdens venoconstrictie (spierarbeid, angst, enz.) wordt het bloed centraalwaarts gedreven. Er is een toegenomen slagvolume. Extravasculaire compressie van de venen, door vb. Skeletspierpomp, verhogen de veneuze terugvloei tijdens de spieractiviteit.
61
Men kan, door een gewijzigde venotonus, tot 15 % veranderingen in het bloedvolume compenseren (vb. bloedgevers kunnen liggend maximaal 500 ml geven, men kan tot 750 ml verlies compenseren). - Capaciteitsvaten: de drie belangrijkste capaciteitsvaten zijn de venen van de lever, het maag-darm stelsel, de onderhuidse venen. Hieruit kan tot 1 liter bloed gemobiliseerd worden (orthosympathische regeling). De longvaten kunnen tijdelijk als reservoir van de linker kamer dienst doen. De venen van de onderste ledematen kunnen een variabele hoeveelheid bloed opstapelen. - Rekbaarheid van de ventrikels: de compliantie bepaalt de relatie tussen het einddiastolisch volume en het slagvolume. Bij éénzelfde eind-diastolisch volume zetten de cellen van een stijvere ventrikel minder uit, waardoor de beginlengte van de individuele myocardcellen geringer is (vb. harthypertrofie, fibrose, na myocardinfarct, enz.....). Ook het terugveren van het ventrikel, via zijn passieve elastische terugveerkrachten, daalt. Derhalve daalt de snelle vulling van het ventrikel. - Intrapericardiale druk: een uitgesproken pericarduitstorting
zal
de
cardiale
vulling
HART: Rol inotropie
Toename Inotropie
tegenwerken en kan zelfs tot een circulatoire collaps leiden.
Systolische drukcurve
Voorkamercontractie:
compliantie
en
een
bij
normaal
een ritme
goede is
120 80
de
Druk
-
voorkamercontractie voor de ventrikelvulling (10%) “weinig belangrijk”. Bij stoornis in de compliantie
Slag volume
zoals bij harthypertrofie, verlittekening ventrikel enz.
Diastolische drukcurve
of ritmestoornissen (vb. voorkamerfibrillatie), wordt deze voorkamercontractie wel belangrijk. Zo zal vb.
ESV
EDV
bij een AV-blok het eind-diastolisch volume groter zijn bij een voorafgaande voorkamercontractie.
2) Wijziging in de inotropie
HART: Rol inotropie Systolische drukcurve
is
een
maat
voor
de
myocardiale
contractiliteit, gezien het de maximale snelheid van de kracht- of spanningsontwikkeling weergeeft. In het hart is bijgevolg DP/Dtmax een nuttige index voor de wijzigingen in
de
contractiliteit
tijdens
de
pre-ejectiefase.
De
Afname Inotropie
120 80
Druk
Vmax
Slag volume
Diastolische drukcurve
inkortingssnelheid wordt door (nor)adrenaline verhoogd. Een orthosympatische prikkeling geeft een toename van
ESV
EDV
62
het slagvolume en wordt klinisch gemeten door de toename van de ejectiefractie. Er is homeo(zelfde)-metrische controle gezien de lengte constant blijft. Er is, via de activatie van de L-type Ca2+-kanalen, een direct effect op de contractiliteit. Er is ook een lichte toename van ventrikelcompliantie zodat de vulling verbetert. Tevens neemt de snelheid van de drukontwikkeling toe en is er ook een snellere relaxatie door het wegpompen van Ca2+ en een effect of TN-I. Ca2+ komt hierdoor sneller vrij van troponine. De inotropie kan gewijzigd worden. Positief inotrope stoffen zijn noradrenaline en adrenaline, digitalis en cardiale glycosiden, β1-agonisten en een verhoogde extracellulaire Ca2+concentratie (soms rigor en hartstilstand). Negatieve inotropie wordt bekomen door ischemie en acidose, bepaalde anaesthetica zoals halothane en een verhoogde extracellulaire K+-concentratie.
3) Wijziging in Nabelasting en de Nabelastings Maximumcurve De snelheid en de kracht van de ventrikelcontractie zijn Ca2+-afhankelijk. De snelheid en de afterload zijn verder omgekeerd evenredig. Indien de afterload (isotoon) afwezig is, zal de snelheid maximaal
zijn,
terwijl
bij
een
isometrische
contractie de snelheid gelijk is aan 0. De nabelastingslimietwaarde
maximumcurve weer
van
het
geeft
de
eind-diastolisch
ejectievolume. Deze lijn wordt bepaald door, bij een
constant
eind-diastolisch
volume,
de
drukvolume-lus op te bouwen, maar dan met telkens variabele aortadrukken (nabelasting). Er bestaat een lineair verband tussen de druk (afterload), waartegen het ventrikel pompt en het uiteindelijke
eind-systolisch
volume.
Derhalve
wordt de drukvolume-lus, bij een toename van de nabelasting, steeds hoger en smaller, zodat het slagvolume progressief afneemt. In het intacte hart is er bij een wijziging van de nabelasting weinig effect op het slagvolume. Er is immers een toename van het eind-diastolisch volume. De stijging van het eind-systolisch volume doet de atriale druk toenemen, maar dit is onvoldoende om de terugkeer vanuit de longen af te remmen. Derhalve komt evenveel bloed in het linker ventrikel toe. Er komt ook een toename van de inotropie voor. Binnen bepaalde grenzen van de arteriële drukken is het slagvolume dus onafhankelijk van de afterload en wordt het slagvolume enkel door het eind-diastolisch volume gemoduleerd. Slechts bij hoge gemiddelde arteriële drukken > 170 mm Hg neemt het slagvolume af.
63
4) Effect van de frequentie Bij een rustactiviteit van 70/min duurt elke cyclus 850 ms. De systole (ventrikelcontractie en ejectie van bloed in aorta en de a.pulmonalis) bedraagt 300 ms. De diastoleduur (relaxatie van ventrikels en vulling met bloed vanuit venen) is 550 ms. Er blijft tot ongeveer een frequentie van 150/min een voldoende vulling van ventrikels over. De vulling gebeurt immers vooral in het begin van de diastole, de orthosympathische activatie verhoogt de relaxatiesnelheid en de inotropie van het atrium neemt (beperkt) toe.
5) Hoe kan het hartdebiet worden gemeten? 5.a. De Fick Methode Q = q/ ([O2]pv - [O2]pa): 250/50= 5 l/min Q: snelheid van O2 opname = normale O2 consumptie (250 ml/min). [O2]pv: wordt gemeten in perifere arteriële bloed:en bedraagt 200 ml O2/l bloed. [O2]pa: het gemengd veneus bloed uit het rechter ventrikel of uit a.pulmonalis wordt via katheder gemeten en bedraagt 150 ml O2/lbloed . Deze methode kan gebruikt worden om het
totale
hartdebiet,
maar
ook
de
O2-
consumptie per orgaan, te berekenen.
5.b. Kleurstof Dilutie Methode Op een bepaald punt (A) wordt een hoeveelheid q (mg) van een kleurstof in de circulatie gespoten, die met een debiet Q (ml/min) stroomt. Op een verder punt (B) wordt, indien
er
geen
verlies
is,
een
bepaalde
hoeveelheid kleurstof gemeten. Het debiet kan gemeten worden door de gespoten hoeveelheid te delen door de verder opgemeten concentratiecurve (gem. concentratie x duur van een cyclus). Enkele voorbeelden: In rust wordt q (= 5 mg) geinjecteerd. De gemiddelde concentratie bedraagt 1.5 mg/l in 40 sec. Het debiet is 3.3 l in 40 sec en per minuut is dit 3.3 * 60/40 = 4.95 l/min. Bij inspanning wordt
64
dezelfde hoeveelheid q (= 5 mg) geinjecteerd. De gemiddelde concentratie bedraagt vb. 1.4 mg/l in 8 sec. Het debiet is 3.55 l in 8 sec en per minuut 3.55 * 60/8 = 26.6 l/min Een kleurstof of isotoop wordt in een grote teen of in het rechter ventrikel ingespoten. Het arterieel bloed wordt door een detector gestuurd, waarbij de curve van de kleurstofconcentratie in functie van de tijd wordt gemeten. Dikwijls is er echter recirculatie zodat de curve eerder onduidelijk is. Er verschijnt tevens een secondaire stijging in de concentratie, indien de gerecirculeerde kleurstof zich mengt met stof uit de primaire passage. Bijgevolg is er een extrapolatie nodig, zodat fouten mogelijk zijn.
5.c. Thermodilutie Een
koude
zoutoplossing
met
exact
bepaalde temperatuur en volume wordt snel ingespoten via een katheder in het rechter atrium. In de a. pulmonalis worden, na inspuiting in het rechter
atrium,
de
temperatuursverschillen
gemeten. Dit heeft als voordeel dat er geen arteriële punctie nodig is, het is onschadelijk en een repetitieve meting is mogelijk. Tenslotte is ook de recirculatie verwaarloosbaar, aangezien er een snelle equilibratie optreedt.
C. Energieverbruik van het Hart Het O2-verbruik bedraagt 24-30 ml O2/min. Voor een structuur die slechts 0.5 % van het lichaamsgewicht uitmaakt is dit 10% van het totale O2-verbruik in rust. Het O2-verbruik neemt tot 4 x toe tijdens inspanning. In rust is de O2-extractie reeds zeer hoog (14 van de 20 ml/100 ml bloed wordt opgenomen), zodat enkel een verhoogde perfusie tot een toegenomen voorziening kan zorgen.
1) De totale arbeid A= P * V + (mv2)/2
65
De arbeid verricht door een contraherende spier wordt berekend vanuit de cardiale slagarbeid. Dit is de oppervlakte die door de actieve P-V-lus wordt omsloten. Dit is de druk-volume arbeid. Bij het hart wordt een volume V verplaatst tegen een weerstand gelijk aan de druk P. Voor het linker ventrikel is de PV-arbeid 0.93 Nm, voor het rechter ventrikel is deze PV-arbeid 0.14 Nm. Hierbij moet de versnellingsarbeid toegevoegd worden (mv2/2) (m: massa van het geëjecteerde bloed (slagvolume) in kg; v: gemiddelde ejectiesnelheid tijdens systole in m/s). Deze versnellingsarbeid is normaal verwaarloosbaar (0.009 Nm voor het rechter ventrikel of het linker ventrikel)
en
bedraagt
minder dan 1% van PVarbeid.
De
versnellingsarbeid echter indien
zeer de
neemt
sterk
toe,
aorta minder
uitrekbaar wordt, vermits het bloed dan in de aorta moet versneld worden (zie windkesseleffect). Bijgevolg
wordt
de
O2-
consumptie van het hart dan veel groter.
2) O2-consumptie Voor een bolvormig orgaan (Wet van Laplace) geldt per dikte-eenheid T = P * r / 2d . Hierbij stelt T de uitrekkingskracht of wandspanning per lengte eenheid (cm) voor, P is de druk in het ventrikel en r en d zijn respectievelijk de straal en de dikte van de wand. Een toename van de linker ventrikel druk tijdens de ejectiefase is een gevolg van een afname van de radius en een toename van de wanddikte. Hierbij kan de wandspanning zelfs dalen terwijl de druk stijgt. Het O2-verbruik is echter niet evenredig met de hartarbeid (PV). Voor een bepaalde PV-waarde wordt er veel meer O2 verbruikt voor het ontwikkelen van hoge druk, dan voor het ejecteren van een groot volume. Er moet dan meer energie geleverd worden voor het ontwikkelen van een hoge wandspanning. Een uitgezet ventrikel verbruikt voor dezelfde PVhartarbeid ook meer O2 dan bij normale vulling. Een
66
dilatatie van het hart zorgt immers voor een grotere radius en dunnere wanden (samen met sarcomeerlengte stijging). Hierbij daalt de linker ventrikeldruk. Bijgevolg moet er een groter O2verbruik geleverd worden om de wandspanning voor de linker ventrikeldruk te verkrijgen terwijl de coronairen minder goed open zijn! Bij sportlui of chronische druk- of volume-overbelasting zullen de kamers verdikken (hypertrofie). De toename in de wanddikte compenseert voor de dilatatie (P= 2dT/r). Bij een atleet gaat de hypertrofie met een neoformatie van het coronaire capillaire bed gepaard. Bij een chronisch belaste patiënt gebeurt dit niet of veel minder.
3) Tijd-Tensie Index Tijd-Tensie Index of TTI is een maat voor het O2-verbruik. Dit is gelijk aan Psys * Tsys * f (Psys: gemiddelde systolische druk; Tsys:: duur van systole; f: frequentie van hart). TTI is een maat voor de hartactiviteit die goed correleert met het O2-verbruik. Deze bedraagt 1-1.5 ml O2/100 g/min voor een niet-contraherend hart. In rust (70/min) is dit 8 ml O2 /100 g/min en tijdens inspanning loopt deze op tot 35 - 40 ml O2 /100 g/min. Wanneer Psys daalt neemt het O2-verbruik af. Dit wordt farmacologisch toegepast, wanneer door het toedienen van nitroglycerine de contractiliteit afneemt.
4) Verbruikte substraten Energie komt van de oxidatie van substraten zoals vrije vetzuren, glucose, lactaat, pyruvaat en ketonlichamen. Merk op dat de skeletspier vooral glucose en vrije vetzuren verbruikt. In de myocardcel is er een aeroob metabolisme en is bijna geen opbouw van O2 schuld. De substraten worden verbruikt in functie van de aangeboden concentraties en dit om energie te winnen. Gezien bij fysische inspanning lactaat toeneemt zal dit ook sterker verbruikt worden om zodoende ook tot pH- correctie bij te dragen. Bemerk dat alles erop wijst dat het hartmetabolisme anaeroob is en er gevaar is voor ischemie indien de veneuze lactaat hoger is dan de arteriële waarde. Substraat:
Rust
Inspanning
Vrije Vetzuren
34%
21%
Glucose
31%
16%
Lactaat
28%
61%
Pyruvaat en ketonen
7%
2%
67
DEEL 5 DE CIRCULATIE a) De Hemodynamica van de Bloedvaten Het bouwschema van de grote en kleine circulatie is vrijwel identiek. Het bezit dezelfde functionele onderdelen. De arteries zorgen voor het transport van Capillairen
het bloed onder hoge druk. Deze arteries bezitten dikke wanden en een hoge stromingssnelheid. De arteriolen, dit zijn de eindtakken van deze
Arteries
Arteriolen
Venuolen
Venen
arteries, bezitten een dikke spierige wand.
Elastine Gladde Spier
Hierdoor
worden
de
veranderingen
in
de
Collageen
8-1 µm
vaattonus mogelijk. Hierbij past de bloedstroom in de capillairen zich aan de noden van het orgaan
2,5 cm–1 mm 100 – 20 µm
20-200 µm
1,5 mm - 3 cm
aan. Vervolgens zijn er de precapillaire sfincters. Deze sfincters monden uit in het capillaire, uitwisselings- of haarvatenstelsel. Dit stelsel bezit dunne wanden. De haarvaten bezitten een uitwisselingsfunctie tussen het bloed en de interstitiële
DIASTOLE
vloeistof voor stoffen met een laag molecule gewicht.
HART 80 mmHg
Tenslotte bestaat het veneuze stelsel uit venulen, venen en de vena cavae. De functies zijn het collecteren van het bloed naar hart toe (bloedreservoir). Er is een lage druk aanwezig en de wanden zijn dun. De gladde spiercellen
zorgen
voor
een
120 mmHg
Venen SYSTOLE Capaciteits Vaten ARTERIES (Lage Compliantie
controleerbaar
bloedreservoir afhankelijk van de noden van het lichaam. Capillairen
1. Stromingssnelheid en effect op de dynamische drukcomponent De stromingssnelheid hangt af van het debiet (ml/min) (Q) en de oppervlakte van de buis (π r2). v = Q / π r2 Hoe
smaller
de
buis,
des
te
groter
de
stromingssnelheid. Bij een constante stroming zijn de schommelingen in de stromingssnelheid enkel een gevolg
A = 2 cm2
A = 1 cm2
v = 5 cm/s
v = 10 cm/s
van de veranderingen in de dwarse doorsnede van de buis
A = 10 cm2
(continuïteitswet). Hieruit blijkt dat in de arteries de
v = 1 cm/s
stromingssnelheid hoog is en in capillairen eerder traag.
68
De totale druk bezit zowel een hydrostatische als
Dwarse Diameter
een
dynamische
hydrostatische afzonderlijk
Stromingssnelheid
laterale
gemeten
drukcomponent.
De
drukcomponent
kan
worden
door
een
buis
tangentieel op de stroming te richten. De dynamische component (Pdyn = ρ v2/2 (ρ: densiteit)) stijgt met de stromingssnelheid. Door
Druk
deze toename van de Pdyn is er, bij een vernauwing, Arteries
Capill
een daling van de hydrostatische druk ten opzichte
Venen
van de totale druk. Meestal is Pdyn weinig belangrijk, tenzij bij een stenose zoals vb. bij een aortastenose. De laterale druk verzorgt de bloedinstroom in de aorta-aftakkingen onder een rechte hoek. De hoge stromingssnelheid vermindert derhalve de Pstat zodat de
P1
P2
P3
P4
P5
P6
instroom in kransslagaders kan afnemen en tijdens de systole kan er zelfs een terugstroom ontstaan (angor).
A
B
C
2. De Viscositeit van het Bloed Viscositeit is de weerstand om te stromen. Deze weerstand wordt binnen de vloeistof zelf veroorzaakt door de wrijving en de cohesie tussen de vloeistofmoleculen. De
v = 100 cm/s Pdyn = ρ
v2/2
= 3,8 mm Hg
v = 200 cm/s 15 mm Hg
v = 100 cm/s 3,8 mm Hg
viscositeit (η) wordt uitgedrukt in poise. De viscositeit (τ/γ) wordt bepaald door de verhouding tussen de schuifkracht of -druk (τ) (shearing stress) over de schuifsnelheid (γ) (shearing rate). De schuifkracht is de tangentieel inwerkende kracht op een vloeistof (N cm-2) en hangt af van de drukgradiënt en de diameter van het vat. De schuifsnelheid (γ) staat gelijk aan de snelheidsgradiënt (cm sec-1 cm-1). Voor een Newtoniaanse vloeistof is er een lineaire relatie tussen beiden en dus ook tussen de drukgradient en de schuifsnelheid. Bij een niet-Newtoniaanse vloeistof is het debiet niet omgekeerd evenredig met de viscositeit aangezien er geen constante viscositeit is. Er moet eerst een kritische schuifkracht overwonnen worden voor er schuifsnelheid optreedt. Plasma is een Newtoniaanse vloeistof, ook bij hoge eiwitconcentraties. Bloed is echter viscositeit van het bloed wordt voornamelijk bepaald door de
concentratie
rode
bloedcellen
(erytrocyten)
en
serumeiwitten. De bloedviscositeit is circa 2 tot 2,5 maal zo hoog als de viscositeit van water.
Schuifkracht
niet homogeen en daarom niet steeds Newtoniaans. De Bloed
Plasma
Schuifsnelheid
69
stromingssnelheid : Bij een trage stroming (γ < 20 sec-1) treedt er rouleaux-vorming
op
zodat
de
viscositeit
Viscositeit
2.a Viscositeit van het bloed en de Normale Hct (45%)
supplementair toeneemt. De rouleaux-vorming wordt voor een groot deel door de fibrinogeen concentratie bepaald.
Bij een schuifsnelheid boven 20 sec-1
Schuifkracht
neemt de rouleauxvorming progressief af. Hierdoor daalt de viscositeit. Vanaf γ > 500 sec-1 is de viscositeit constant. Dit principe heeft belangrijke effecten op de bloedvaten. In de arteriolen is er een hoge stromingssnelheid en een geringe diameter. Men neemt geen rouleauxvorming waar en de vloeistof is Newtoniaans. In de venen, met hun grote diameter en tragere stromingssnelheid, is er wel rouleauxvorming mogelijk. De vloeistof is er niet-Newtoniaans. Bijgevolg verhoogt de viscositeit aggregatietendens
van
bloedplaatjes
door
rouleauxvorming kan de verhoogde frequentie van trombose in de venen mee verklaren. Bij een gedaalde stromingssnelheid bij vb. hartfalen, na een stenose of na immobilisatie
750 µm
Apparente Viscositeit
ook de weerstand in de venen. De verhoogde
onderste ledematen, kan de rouleauxvorming in de arteries verklaard worden.
470 µm
180 µm 60 µm 5,5 µm
Haematocriet (%)
Diameter Bloedvat
2.b Effect van Haematocriet (Hct) op de viscositeit Hoe hoger Hct des te meer kans op rouleauxvorming en des te hoger de viscositeit. Ten gevolge van grote hoogte maken bergbewoners het erythopoiëtine aan (EPO) en stijgt hun viscositeit. In de (rigide) capillairen (diameter tot < 2.5 µm ) deformeren de RBC tot ze een conische (parachute) tot traanvorm aannemen. De RBC concentreren zich door een gedaalde doorstroming in het centrum van het capillair (axiale stroming). Het celvrij plasma aan de wand (plasma skimming effect) neemt een belangrijkere fractie in van vaten met een diameter < 500 - 300 µm. De centrale lagen bewegen zich sneller, zodat de Hct afneemt en de viscositeit daalt (Fahraeus-Lindqvist effect). In capillairen is de viscositeit derhalve ≈ plasma en Newtoniaans.
70
Door het Fahraeus-Lindqvist-effect kan men verklaren waarom bij een normale Hct van 45% het bloed in 30 µ vat slechts een Hct van 27% bevat. In buizen met kleine diameter blijft de viscositeit derhalve ongeveer constant en vergelijkbaar aan het plasma, spijts de hoge Hct-waarde. Dit geldt niet voor buisjes met een iets grotere diameter wegens de lagere stromingssnelheid. Merk op dat bij hypoxie en acidose de RBC deze vormveranderingen (ATP) moeilijk kan aannemen. Derhalve stijgt de viscositeit en de weerstand in de capillairen. In ziektebeelden, zoals bv sickle cell anemie, zijn de RBC soms groter dan de capillairen. Immers de effectieve vervormbaarheid van RBC is afgenomen door het gekristaliseerde en gedesatureerde hemoglobine.
3. Laminaire en turbulente stroming. Het Reynoldsgetal Een eigenschap van vloeistof is dat vloeistof cohesie en adhesie vertoont door de aantrekkingskracht van ieder molecuul vloeistof op elk ander molecuul vloeistof. Het gevolg van cohesie is dat vloeistof die stil staat, meegesleurd wordt door bewegende vloeistofmoleculen. Adhesie wordt gedemonstreerd door het feit dat als iemand zijn hand in een vat met vloeistof steekt er altijd druppels vloeistof aan de hand kleven als deze wordt teruggetrokken; niet alle vloeistof valt terug. De wanden van een bloedvat staan “stil” (dwz.de snelheid van de wand van een vat is 0). De laag
∆P ≈ Q * R + V2
vloeistofmoleculen, die direct tegen de wand van het vat
∆P = Q * R
liggen, neemt ook zo goed mogelijk de snelheid van die wand over. Deze laag ligt dus bijna stil. De laag daar net binnen
zal
weer
iets
sneller
kunnen stromen
∆P
Kritische Stroming
enz.
Uiteindelijk vinden we de snelste moleculen in het midden van het vat. Hierbij bekomt het snelheidsprofiel een parabolische vorm heeft: dit is de laminaire stroming. De
laminaire
stroming
bezit
een
Q
parabool
snelheidsfront. De turbulente stroming bezit echter een eerder afgevlakt snelheidsfront. Bij turbulentie treden er stromingen op in diverse richtingen zodat de stroming minder efficiënt is. De verhoging van de hydrodynamische weerstand zorgt er immers voor dat met dezelfde drukverschillen toch kleinere volumestromen bekomen worden. De traagheid van de vloeistofmoleculen veroorzaakt deze turbulenties. In hoeverre deze traagheid de laminaire stroming verstoort wordt uitgedrukt in het dimensieloze getal van Reynolds (Re). Het Reynoldsgetal (Re = 2r x v x ρ / η) hangt af van de straal van buis (r); de gemiddelde stromingssnelheid (v), densiteit van bloed (ρ) en van de viscositeit (η). Aangezien de soortelijke weerstand van het bloed en de viscositeit van het bloed grootheden zijn die afhangen van de vloeistof zelf, wordt de mate van turbulentie voornamelijk bepaald door de diameter van het bloedvat en de gemiddelde stroomsnelheid van het bloed
71
doorheen het vat. Bij een grotere diameter of een hogere bloedstroomsnelheid zal er dus eerder turbulentie optreden. Experimenteel blijken de volgende waarden van het Reynolds getal van belang te zijn: •
Bij lage stroomsnelheden (Re « 1000) wint de viskeuze kracht het van de inertiële kracht en is de stroming laminair.
•
Bij middelhoge stroomsnelheden (Re = 2000) wint noch de viskeuze kracht, noch de inertiële kracht en bevindt de stroming zich in een overgangstoestand.
•
Bij hoge stroomsnelheden (Re » 5000) wint de inertiële kracht het van de viskeuze kracht en is de stroming turbulent.
Bij een Re > 2000 zijn er turbulenties. Hierdoor is het debiet niet meer evenredig met het drukverschil maar met de vierkantswortel van het drukverschil. Voor een verdubbeling van de flow is er dan een vier keer grotere druk vereist. In de aorta thoracalis is Re 3.000 - 30.000. Derhalve is de stroming gedurende de voornaamste fractie van de systole turbulent. Dit beperkt zich tot functionele turbulenties zonder evenwel geruisen te veroorzaken en dit door de lage frequentie en de beperkte voorgeleiding (demping). Er kunnen wel functionele systolische geruisen optreden bij een verhoogd hartdebiet waarbij de stromingssnelheid stijgt. Andere voorbeelden zijn anemie met een lagere η of oudere personen met een gedilateerde aorta (straal stijgt). Bij magere personen (kinderen) zijn er geruisen door de betere geleiding. In kleinere vaten komen geen geruisen voor door de lagere stromingssnelheid en de geringere straal. In de diastole zijn er nooit geruisen door de lagere stromingssnelheid en moeten deze dus steeds als pathologisch aanzien worden. Bij lokale stenosen is het Reynolds getal lager en treden er na de stenose turbulenties (geruisen) op bij toename van Re (zie bloeddrukmeting). Merk op: de Kritische Sluitingsdruk: In kleine bloedvaten (arteriolen) start de druk-debiet relatie niet bij een waarde van 0 mm Hg. Er is in het arteriool ongeveer 20 mm Hg startdruk nodig. Dit is de kritische sluitingsdruk waaronder geen stroming mogelijk is. De oorzaak blijft controversieel. Deze waarde neemt toe bij een toename van de vasculaire tonus door vb. vasoconstrictie.
72
b) De Elasticiteitsvaten met het Windkesseleffect. De grote bloedvaten bezitten geen stijve, rigide wand. Ze zijn rijk aan elastine en collageen. Hierdoor is er bij een drukstijging een expansie van
Windkesselfenomeen
hun wand mogelijk .
lucht
1) Het Windkesseleffect Op het principe van een Windkesseleffect
5l/min
Perifere Weerstand
vloeistof
5l/min
berust de werking van de elasticiteitsvaten. De arteriolen bezitten een hoge weerstand (zie verder).
Start: 0 → 5 l/min
0 → 100 mm Hg
0 → 5 l/min
Hierdoor zal de pulsatiele uitstroom afvlakken en
Einde: 5 → 0 l/min
100 → 0 mm Hg
5 → 0 l/min
wordt de discontinue uitstroom van het bloed uit het hart (slagvolume) in een meer continue output gewijzigd. Principe: Wanneer een luchtkamer (Windkessel) zich op een discontinue manier vult met vloeistof is de druk initieel atmosferisch en zal er geen vloeistof doorheen de trechter (weerstand) uitstromen. Bijgevolg zal de vloeistof, die in de Windkessel komt, de lucht van deze kamer comprimeren waardoor de luchtdruk stijgt. Deze druk werkt vervolgens in op alle richtingen, ook op de vloeistof. Progressief ontstaat zo een zekere uitstroom uit de spuit of trechter. Naarmate er meer en meer vloeistof wordt ingepompt, zal de lucht sterker gecomprimeerd worden. Derhalve stroomt er meer en meer vloeistof doorheen de trechter of spuit. Uiteindelijk zal de druk in de Windkessel sterk genoeg zijn om evenveel output te genereren doorheen de spuit als er input is. Bijgevolg wordt er een evenwicht tussen beide bekomen. lucht
2) Elasticiteitsvaten. Tijdens de ejectiefase van de systole wordt
water
het slagvolume in de grote uitstroomvaten gestuwd. Door de traagheid van het reeds aanwezige bloed in de aorta en de a. pulmonalis bekomt de totaliteit van de
inhoud
niet
direct
een
versnelling.
Schematische voorstelling Windkessel
Deze
versnelling beperkt zich tot de vloeistof die aanwezig is in het beginsegment. Lokaal neemt de druk toe. In de uitrekkende wand zal een substantiële fractie (± 50 %) van het slagvolume zich opstapelen onder vorm van potentiële energie. Vervolgens veert de vaatwand terug (recoil) waardoor de opgestapelde vloeistof naar het volgende segment wordt geperst. Hierbij is er omzetting tot kinetisch energie. Dit fenomeen herhaalt zich voor alle daaropvolgende segmenten en lokt een zich voorplantende golf met een welbepaalde snelheid uit. Hierbij vormen de twee
73
energiebronnen zich met beperkt verlies in elkaar om. Hierdoor wordt er progressief een omzetting van intermittente in continue, zij het pulsatiele, doorbloeding bekomen. In een stijve buis is dit fenomeen niet mogelijk. Het Windkessel principe verklaart tevens waarom Aortaklep
de druk in de arteries kan veranderen ten gevolge van een modulatie van het hartdebiet of weerstand. •
Elke toename van het hartdebiet zal de bloeddruk doen toenemen en elke afname van dit debiet vermindert de bloeddruk.
•
Tevens is er een modulatie door de perifere weerstand mogelijk. Elke toename van de weerstand verhoogt de bloeddruk, terwijl elke
afname
van
de
weerstand
bloeddrukverlagend inwerkt. Er is een belangrijk gevolg op het vermogen van de pomp. Een intermittent werkende pomp gekoppeld aan een comprimeerbaar systeem bezit een geringer vermogen dan wanneer deze intermittente pomp op een stijve buis is aangesloten. Bijgevolg zal ook de arbeid die door de intermittente pomp (het hart) moet verricht worden veel geringer zijn.
3) De Waarden van de Arteriële Bloeddruk. De bloeddruk in de arteries is de druk die klinisch het belangrijkst is. Doordat het hart voortdurend contraheert en relaxeert fluctueert ook de bloeddruk. Tijdens iedere contractie van het linker ventrikel wordt een hoeveelheid bloed in de aorta gepompt, die reeds met bloed gevuld is. Hierdoor ontstaat er een aanzienlijke toename in de bloeddruk en worden de wanden van de aorta opgerekt. Als de aortawanden niet
De Bloeddrukwaarden Ps: Systolische druk: bovengrens
elastisch zouden zijn, zou de toename in de bloeddruk Pgem:
veel groter en scherper zijn. Tijdens de ventriculaire diastole trekken de elastische vaatwanden zich weer terug tot in hun oorspronkelijke positie en oefenen zo druk uit op
Gemiddelde Druk Ps-Pd: Polsdruk
het bloed dat zich in de aorta bevindt. Indien de aorta een rigide buis zou zijn, zou de bloeddruk tijdens de diastole
Pd: Diastolische druk: ondergrens
veel sneller dalen en tot een lager niveau dan normaal. De hogere bloeddruk die door de ventriculaire systole tot stand komt wordt de systolische bloeddruk (Ps) genoemd en is onder normale omstandigheden circa 120 mmHg (16,0 kPa). De lagere bloeddruk tijdens de ventriculaire diastole is afhankelijk van de mate waarin de elastische wanden van de aorta zich weer tot in hun oorspronkelijke positie terugtrekken en wordt
74
de diastolische bloeddruk (Pd) genoemd. Deze is onder normale omstandigheden circa 80 mmHg (10,7 kPa). Ps-Pd: Polsdruk (40 mm Hg). Naarmate bloedvaten minder elastisch zijn is het verschil tussen de systolische en diastolische bloeddruk groter en neemt de polsdruk toe. Pgem: Gemiddelde druk berekend uit de oppervlakte van de pulsatiele drukgolf over een totale duur van de cardiale cyclus: Pgem: Pd + 1/3 (Ps-Pd). De bloeddruk wordt doorgaans gemeten aan de bovenarm omdat deze op dezelfde hoogte als het hart ligt. Indien de bloeddruk bijvoorbeeld aan het been gemeten wordt (liggend) zal deze lager zijn.
4) Modulatie van de bloeddruk. De arteriële bloedruk wordt bepaald door drie fysiologische factoren, namelijk het slagvolume, de hartfrequentie en de perifere weerstand. Op deze drie factoren werken de fysische parameters in. Dit zijn bloedvolume van het arteriële stelsel en de elastische eigenschappen of compliantie van de bloedvaten Indien de inotropie van de hartspier afneemt door ziekte (bv hartfalen), een tekort aan essentiële stoffen of door een gebrekkige stimulatie dan neemt het slagvolume af. De arteriële bloeddruk is direct evenredig met het hartdebiet. Derhalve dalen de Pgem en de polsdruk. Omgekeerd wordt bij goedgetrainde atleten een toename van het EDV vastgesteld. Door de lage hartfrequentie in rust neemt immers de vullingstijd toe zodat het EDV stijgt. Dit verhoogd EDV zorgt voor hoge polsdrukken. Hetzelfde wordt vastgesteld wanneer door de aortainsufficiëntie er regurgitatie (terugstroom van bloed) optreedt waardoor het slagvolume stijgt. Iedere reductie van het intravasculaire volume leidt tot een afname van de bloeddruk. Indien het volume slechts beperkt daalt zal dit gecompenseerd worden door een vasoconstrictie (perifere weerstand). Bij grotere afnames van het bloedvolume, bijvoorbeeld door een bloeding, ernstige dehydratatie of brandwonden, kan het volumeverlies echter niet meer gecompenseerd worden zodat de bloeddruk valt. In sommige gevallen, zoals bij een anafylactische reactie (vrijzetting histamine), treedt een zodanige mate van vasodilatatie op, dat de capaciteit van het cardiovasculaire systeem in volume meer toeneemt dan het bloedvolume dat het bevat, waardoor de bloeddruk eveneens daalt. Het elastisch vermogen van de grote arteries speelt een belangrijke rol bij de regeling van de bloeddruk. Door de elasticiteit wordt de capaciteit van de arteries elke keer weer vergroot, wanneer het hart bij elke hartslag een hoeveelheid bloed in de arteries pompt. Tijdens de ventriculaire diastole en wanneer het bloed doorstroomt naar de verderop gelegen bloedvaten, keren de opgerekte wanden van de arteries weer terug tot in de oorspronkelijke positie. Tijdens dit proces oefenen de arteriële vaatwanden enige druk uit op het bloed in de vaten, waardoor de
75
doorstroming van het bloed versterkt wordt en er tevens een continue doorstroming gehandhaafd blijft in
Compliantie van de Aorta ifv Leeftijd
Indien
de
elasticiteit
van
de
arteries
Toename in volume (ml)
de periodes tussen de ventriculaire contracties. is
afgenomen, bijvoorbeeld door arteriosclerose, wordt het bloed in enigszins starre, niet-rekbare arteries gepompt. Hierdoor neemt de systolische bloeddruk toe vanwege het gebrek aan vasculaire elasticiteit en neemt
de diastolische bloeddruk
af,
omdat
de
bloedvaten dan in de periodes tussen de ventriculaire contracties minder druk uitoefenen op het bloed in de
20j 30 j 40 j 50 j 70 j
Druk (mm Hg)
vaten. Er is een verminderde doorstroming.
5) Drukverandering: drukgolf (of drukpols). Elke contractie van het linker ventrikel stort een hoeveelheid bloed in de aorta. Hierdoor neemt de bloeddruk toe waardoor de arterie opgerekt wordt. Tijdens de ventriculaire systole trekt de elastische wand van de aorta zich weer terug in zijn oorspronkelijke positie, waardoor het bloed in het volgende deel van de arterie stroomt, welke op zijn beurt opgerekt wordt. Dit alternerend proces van expanderen en ontspannen van de arteriewanden verplaatst zich langs het gehele arteriële
stelsel,
waardoor
er
een
polsgolf
ontstaat. Elke pulsering correspondeert met een hartslag en is het resultaat van het effect van het
Profiel van de drukgolf 158/89
P
uitgepompte bloedvolume op de elastische wand van de arterie. Deze pulsaties treden zowel in de
173/86
pulmonaire circulatie als in de systemische
189/86 197/82
circulatie op
194/78
Distaalwaarts
De opeenvolging van drukstijgingen op, P
die zich perifeerwaarts voorgeleidt, vormt een drukgolf (of drukpols). Zowel de snelheid als de vorm van deze drukgolf wijzigen echter over de arteries.
Ps
Pd
5.1 De snelheid van de drukgolf De snelheid van de drukgolf hangt af van de dichtheid van het bloed en van de volumeelasticiteitsmodulus (de drukverandering gedeeld door de relatieve volumeverandering). Derhalve zal de snelheid van de drukgolf toenemen waneer de viscositeit vermindert. De snelheid van de drukgolf verandert ook wanneer de volume-elasticiteitsmodulus toeneemt bij bijvoorbeeld een verstijven van de wanden (leeftijd), bij afname van de radius van het bloedvat of wanneer de gemiddelde bloeddruk toeneemt.
76
Al deze kenmerken verklaren waarom de snelheid van de drukgolf perifeerwaarts toeneemt. In de aorta is de snelheid ongeveer 3 tot 5 meter per seconde. In de perifere arteries is dit reeds opgelopen tot 8 – 16 meter per seconde. Dit impliceert dat de drukgolf reeds ter hoogte van de voet is toegekomen, terwijl de vloeistofdeeltjes van het slagvolume nog vertoeven ter hoogte van de aortaboog.
5.2 Het profiel van de drukgolf Ook het profiel van de drukgolf wijzigt
P
Wijzigingen in het profiel van de drukgolf van het arterieel systeem vertrekkende van aorta. P s
vermits de vaatwanden distaalwaarts progressief verstijven.
Hierdoor
verhoogt
de
Pgem
systolische
Pd
bloeddrukwaarde. Ook het feit dat de bloedvaten vertakken draagt bij tot de toename van de systolische bloeddruk.
Aorta
Wanneer er drukmetingen in de perifere arteries worden genomen: •Ps 20-30 % hoger dan in de centrale aorta
De diastolische bloeddrukwaarde en ook de gemiddelde druk
Perifere Arteries
•Pd ongeveer 10-15 % geringer dan in de centrale aorta.
zullen echter afnemen. De
dicrotische diastolische drukstijging is een gevolg van golfreflecties. Deze reflecties zijn zelf een gevolg van het feit dat wanneer de arteriële golf zich voortplant, de druk in elk punt distaalwaarts niet steeds lager zal zijn op elk moment dan proximale waardes. Tengevolge kan de drukgradiënt in de tegenovergestelde richting lopen zodat de golf meer pulsatiel wordt. De grootte van de voortgeleidende polsdruk wordt bepaald door het initiële slagvolume en de initiële distentie van de aorta. Maar de vorm van de polsgolf wordt bepaald door de elastische kenmerken van de wandstructuren. De werking van de elasticiteitsvaten berust op de aanwezigheid van (voornamelijk) elastine. De uitzetbaarheid van de arteries neemt af in functie van de leeftijd door de progressieve afname van de hoeveelheid elastine. Bijgevolg zal ook de uitzetbaarheid bij een bepaalde volumetoename afnemen waardoor de wand verstijft. Hierdoor verhoogt de systolische drukwaarde. Bijgevolg veroorzaakt hetzelfde slagvolume bij het uitstuwen een hogere drukwaarde. In een dergelijk systeem moet het hart immers niet enkel het slagvolume verplaatsen, maar ook versnelling meegeven. De verstijving doet ook de snelheid van de drukpols toenemen. Hetzelfde ziet men gebeuren bij hypertensie.
5.3 Stromingspols De
snelheid
en
amplitude
van
Stromingssnelheid cm/s
het bloed in het arterieel stelsel een bepaalde 150
Systolisch
Gemiddeld
0 -50
Diastolisch
de
stromingspols vermindert distaalwaarts door een
Aorta
Perifere Arteries
steeds groter wordende totale diameter. In de aorta is dit 20 cm/s en in de kleine arteries bedraagt dit
Wijzigingen in stromingspols in het arterieel systeem vertrekkende van aorta.
15 cm/s. De snelheid van de drukgolf is ongeveer
77
10 x sneller dan stromingspols in grote vaten.
A. Renalis
De stromingspols is niet continu maar pulsatiel. Bij een drukverschil (∆P) tussen begin- en eindpunt ontstaat er
A. Femoralis
stroming. Maar de druk oscilleert echter op elk punt. Wanneer de druk (in een klein tijdsinterval) stijgt (systolisch), stijgt de stroming en neemt omgekeerd af bij de diastole.
Fasische bloedstroom in de a. femoralis & a. renalis.
.Het debiet oscilleert bijgevolg mee met ∆P tussen het
Gearceerde delen wijzen op retrograde stroming. Het gemiddelde debiet in a. renalis is 5x hoger dan a. femoralis.
proximale en distale punt (v = Q / π r2)). Oscillaties in de stromingspols worden ook mee veroorzaakt door golfreflecties en door de graad van arteriolaire weerstand. Bij een hoge weerstand zijn er sterke oscillaties. De stromingspols kan zelfs omkeren wanneer in het distale punt de druk hoger wordt dan in het proximale punt door opstapeling van bloed (vb. a femoralis). Bij een lage weerstand neemt men gedempte oscillaties en een stationaire stroming (vb. a. renalis) waar.
6) Veranderingen in de bloeddruk ifv. leeftijd De bloeddruk verandert met de leeftijd. Gedurende de peuter- en kindertijd is de bloeddruk lager dan op latere leeftijd. Bij een pasgeboren baby is de systolische bloeddruk circa 55-90 mmHg; de diastolische bloeddruk is ongeveer 40-55 mmHg. De bloeddruk neemt geleidelijk aan toe bij het ouder worden en bereikt volwassen waarden rondom de pubertijd. Vanaf circa 50-jarige leeftijd begint de systolische bloeddruk doorgaans (zeer) geleidelijk progressief toe te nemen. Deze toename correspondeert met het verlies aan elasticiteit en aan verdikking van de wanden van de arteries, wat een normaal verouderingsverschijnsel is. De arteriële bloeddruk neemt eveneens toe naarmate men meer last heeft van overgewicht, vooral op middelbare leeftijd. Dit gegeven is in onze huidige maatschappij van belang, waarin de incidentie van overgewicht en hypertensie hoog is. Fysieke inspanning gaat gepaard aan een toename van de arteriële bloeddruk als gevolg van een toegenomen veneuze terugstroom en een toegenomen productie van metabolieten zoals CO2 en melkzuur. De systolische bloeddruk kan bij een behoorlijke inspanning tot 60-70 mm Hg stijgen. Ook emoties kunnen de arteriële bloeddruk doen stijgen. Hoe opgewondener men is, des te hoger stijgt te bloeddruk. De vasconstrictie neemt toe als een gevolg van orthosympathische stimulatie en de afgifte van adrenaline aan de bloedcirculatie.
C. Weerstandsvaten De diameter van de arteriolen en de viscositeit van het bloed bepalen de mate van weerstand waarmee het bloed geconfronteerd wordt tijdens de doorstroming door het vasculaire systeem.
78
Het relatief grote lumen van de arteries biedt weinig perifere weerstand aan de doorstroming van het bloed. Wanneer de arteries zich echter gaan vertakken tot talloze arteriolen wordt het contactoppervlak tussen het bloed en de vaatwanden aanzienlijk vergroot. Bijgevolg neemt de wrijving, en dus de perifere weerstand, sterk toe. Deze weerstand bepaalt de snelheid waarmee het bloed vanuit de arteries de arteriolen kan binnenstromen. Dit betekent derhalve ook dat de weerstand het bloedvolume, dat zich in de arteries bevindt, beïnvloedt en dus ook een invloed heeft op de arteriële bloeddruk. Het bloeddebiet (D: ml/min) hangt af van het drukverschil en van de stromingsweerstand: D= ∆P/R. •
Het drukverschil of -gradiënt is de drijvende kracht voor de bloedstroom doorheen het vatenstelsel.
•
De stromingsweerstand (R: mmHg x min/ml) hangt af van de wrijving tussen de vloeistof en de vaatwand en ook van de interne vloeistofwrijving. Deze parameters worden zelf bepaald door de afmetingen van het bloedvat (l: lengte; r: straal van de buis), de viscositeit (η) van het bloed en door het type van stroming: turbulent of laminair (Wet van Hagen-Poiseuille). De stromingsweerstand (R) wordt bepaald = 8 η l/ π r4 (PRU). Wijzigingen in de vasotonus zijn uiterst belangrijk. Bij een halvering van de radius neemt de flow 16-voudig af, ook al blijft de drukgradiënt constant.
De viscositeit van het bloed is de tweede factor waarvan de perifere weerstand afhankelijk is. Deze factor is beduidend minder belangrijk dan de diameter van de arteriolen. Een toename van het aantal erytrocyten boven het normale aantal (polycythemie) belemmert de bloeddoorstroming en kan leiden tot een verhoging van de arteriële bloeddruk. De diameter van de arteriolen is onderhevig aan vele fluctuaties, maar de viscositeit verandert doorgaans alleen wanneer het bloed verdund wordt of wanneer er een toe- of afname is van het aantal bloedcellen. Daarom zal hier nog enkel over de vasotonus gesproken worden.
Onder normale omstandigheden zijn de arteriolen altijd beperkt gecontraheerd (basale tonus), maar de diameter van de bloedvaten kan gewijzigd worden door contractie of relaxatie van de circulaire gladde spieren in de vaatwanden. •
In gerelaxeerde toestand bieden de arteriolen minder weerstand vanwege de toegenomen diameter. Er zal meer bloed van de arteries, via de arteriolen, naar de capillairen stromen. De bloeddruk zal dan normaal of lager dan normaal zijn.
•
Omgekeerd bieden de arteriolen in gecontraheerde toestand door de kleinere diameter meer weerstand aan de bloeddoorstroming. Hierdoor zal er minder bloed van de arteries naar de arteriolen doorstroomt. De bloeddruk zal dan normaal of hoger dan normaal zijn.
79
De diameter van de arteriolen wordt gecontroleerd door bezenuwing van de gladde spieren van de arteriolen en door bepaalde chemische mediatoren in de extracellulaire vloeistof. Ook het endotheel is belangrijk. Een zekere mate van vasoconstrictie blijft echter essentieel. De meeste arteriolen moeten zich voortdurende in een toestand van partiële vasoconstrictie bevinden. Indien er teveel arteriolen tegelijkertijd relaxeren daalt de bloeddruk tot een gevaarlijk laag niveau en wordt de circulatie ernstig beperkt (bv anafylactische shock).
A. Neuronale regulatie De neuronale regulatie van de vasculaire tonus wordt verzorgd door het autonome zenuwstelsel. De bloedvaten zijn voorzien van twee type neuronen: exciterende (vasoconstrictie) en inhiberende (vasodilatatie) neuronen.
a. Vasoconstrictie. De exciterende neuronen vinden hun oorsprong in het orthosympathische deel van het autonome zenuwstelsel. De vasoconstrictie komt tot stand door stimulatie van α1-adrenerge receptoren in de gladde musculatuur van de vaatwanden. Deze vasoconstrictorische neuronen zijn aanwezig in de nieren, de huid, de darmen, de milt, skelet en weinig in hersenen.
b. Vasodilatatie Vasodilatatie wordt geïnitieerd door een afname van de orthosympathische activiteit of in sommige gevallen ook door stimuli afkomstig van inhiberende neuronen. •
De inhiberende neuronen in bepaalde delen van het lichaam behoren tot het parasympathische zenuwstelsel. De parasympathische innervatie lokt vasodilatatie uit in de hersenen en urogenitaal.
•
In andere delen van het lichaam behoren zowel de exciterende als de inhiberende neuronen tot het sympathische
zenuwstelsel.
Sympathische
inhiberende
neuronen (β2) treft men aan in de bloedvaten van de skeletspieren, de
ingewanden,
systeem
en
het
coronair bepaalde
huidgebieden Het vasomotorisch centrum in de medulla
80
is de belangrijkste bron van de impulsen die de diameter van de bloedvaten reguleren (zie verder). Sommige impulsen vinden echter hun oorsprong in het thoraco-lumbale gebied van het ruggenmerg (zie verder). Deze gebieden kunnen worden beïnvloed door signalen die zij ontvangen vanuit de bloedvaten zelf, de baroreceptoren en de chemoreceptoren van de sinus caroticus en de aortaboog, de cerebrale cortex, de hypothalamus en uit diverse andere gebieden van het lichaam, zoals de huid, de spieren en de ingewanden.
B. Chemische regulatie De chemische beïnvloeding van de gladde spieren van de vaatwanden kan hetzij direct (humoraal) hetzij indirect via de modulatie van neuronen worden uitgeoefend.
1) Indirecte werking. Bepaalde chemische veranderingen in de samenstelling van de extracellulaire vloeistof kunnen neuronen activeren (of remmen) die op hun beurt weer de diameter van de bloedvaten veranderen. Een toename van de hoeveelheid CO2 of een afname van de zuurstofspanning lokt (via de chemoreceptoren) indirect in vasoconstrictie uit zodat de perifere weerstand stijgt. Een toename van de zuurtegraad (pH daling) resulteert eveneens in vasoconstrictie.
2) Direct effect: humoraal effect Metabolieten en hormonen kunnen ook een direct effect hebben op de arteriolen. Metabolieten geven lokaal het tegenovergestelde effect van het effect dat indirect door de neuronen geïnitieerd wordt. Een toename van de [H+] of van PCO2 en een afgenomen zuurstofspanning in een bepaald gebied veroorzaakt een vasodilatatie van de arteriolen in dat bewuste gebied (autoregulatie; zie verder). De indirecte werking via het zenuwstelsel zorgt voor een meer algemene vasoconstrictie van het lichaam en een toename van de bloeddruk. Hierdoor neemt de bloeddoorstroming toe in het gebied waar lokaal de arteriolen verwijd zijn. Hierbij wordt er tevens voldaan aan de toegenomen behoefte aan zuurstof in dat betreffende gebied en aan de behoefte het teveel aan afvalstoffen (protonen en kooldioxide) versneld af te voeren. Andere voorbeelden zijn: Er worden chemische verbindingen vrijgezet wanneer weefselcellen geïrriteerd of beschadigd raken. Hierbij relaxeren de lokale capillairen en arteriolen relaxeren, waardoor de lokale bloeddoorstroming toeneemt. Eén van deze lokaal vrijgezette verbindingen is histamine, een zeer krachtige vasodilatator. Renine stimuleert de vasoconstrictie en verhoogt de bloeddruk. Renine komt vrij uit de nier bij een bloeddruk verlaging, een afname van het bloedvolume of daling van de hoeveelheid natrium in het plasma.
Renine is een proteolytisch enzyme en zet het door de lever
gesynthetiseerde angiotensiogeen in angiotensine I. Angiotensine I wordt vervolgens door
81
het Angiotensin Converting Enzyme (ACE) omgezet in angiotensine II, een sterke (directe) vasoconstrictor. Adrenaline wordt geproduceerd door het bijniermerg en heeft een vasoconstrictief effect op de arteriolen in de huid, slijmvliezen en de ingewanden. Tegelijkertijd remt het de tonus in de arteriolen van de skeletspieren en het coronaire systeem. Het effect van adrenaline op het coronaire systeem is mogelijk indirect omdat adrenaline het metabolisme stimuleert, waardoor het lokale metabolische regulatiesysteem de bloeddoorstroming doet toenemen. Het hormoon ADH wordt uitgescheiden door de hypofyseachterkwab. ADH exciteert de gladde spieren van de meeste bloedvaten, maar het effect van ADH treedt langzamer in dan dat van adrenaline. Andere humorale voorbeelden zijn serotonine; via kallikreïne worden kallidine en bradykinine
aangemaakt;
vasoactieve
prostaglandines
zoals
prostacycline
of
tromboxaan.....
C. Het endotheel. Endotheelcellen induceren een vasorelaxatie via het NO (Stikstofoxide) (cGMP) of via prostacycline (PGI2 ) (cAMP). Er is ook vasoconstrictie mogelijk via het endotheline-1 (stijging InsP3).
D. De Capillairen of Uitwisselingsvaten
1) De opbouw van de capillairen: nauwe passieve buisjes De binnenste laag wordt door de endotheelcellen, Grote Arteries
gekoppeld via gap junctions (1 µm dik), gevormd. Hieronder Venen
Arterie
ligt de basale membraan (20-60 nm) en tenslotte de Grote Vene
fibroblasten en de pericyten. Er komen openingen in het endotheel voor zodat er een lek bestaat voor moleculen <
Kleine Arterie
70.000 MG. Voorbeelden van verhoogde permeabiliteit zijn Kleine Venen Arteriool
Capillair
Venule
het bestaan van een discontinu endotheel en van poriën in de endotheelwand van de capillairen.
Deze poriën vormen kronkelige openingen van 4 - 7 nm tussen deze cellen en maken ± 0.02% van oppervlakte van wand uit. (Paracellulaire weg). Fenestaties zijn 20-100 nm brede vernauwingen die grotere moleculen doorlaten (vb. darm en nier) (transcellulaire weg).
Lumen Capillair Fenestratie Porie
Tight Junction Vesikel
82
Basale Membraan
Merk op dat de permeabiliteit niet overal gelijk is noch over de lengte van het capillair of tussen de verschillende orgaansystemen. Er is een hogere permeabiliteit aan het veneuze uiteinde van het capillair
door
het
groter
aantal
poriën
Venule
of
permeatieruimten. De lever- of beenmergcapillairen
Open
bezitten
Capillair
grotere
permeabiliteit
dan
vb.
Gesloten Capillair
Gesloten Anostomose
skeletspiercapillairen. Poriën komen niet voor in cerebrale capillairen (bloed-hersen barrière). De tight junctions zijn er dominant. Arteriool
Metarteriool
2) De weerstand in de capillairen Precapillaire Sfincter
Capillairen vormen een parellel netwerk van vaatjes met een nauwe diameter van 4 µm. Ze dragen bij tot 20% van totale perifere weerstand, zodat er een bloeddrukverval optreedt. Door hun grote totale diameter is er een geringe stromingssnelheid. Deze zorgt ook voor groot diffusieoppervlak.
De
diffusieafstand
tussen
bloed en cellen bedraagt minder dan 50 µm (zie
Venule
ook kransslagaders). In rust zijn slechts 25% van de capillairen open. De totale diameter van 2
het capillair bed bedraagt 3000 cm . De totale
Open Capillair
transittijd bedraagt 2 s. Bij inspanning openen er zich meer capillairen. De totale diameter neemt
toe
zodat
stromingssnelheid
men
verwacht
afneemt.
De
dat
de
arteriolaire
vasodilatatie zorgt echter voor een toename van
Arteriool
Metarteriool
de ∆P tussen begin en einde van rigiede
Precapillaire Sfincter
capillair. Gezien de radius constant blijft zal deze
drukstijging netto toch voor een toename van de stromingssnelheid zorgen (v= ∆P r2) en dit spijts de toename van de totale diameter. De transittijd daalt tot 1 s maar voor de diffusie is dit nog ruim voldoende. Het groter diffusieoppervlak reduceert echter wel de diffusieafstand tussen het bloed en de cellen tot veel minder dan 50 µm.
3) Uitwisseling in de capillairen Er komen verschillende mechanismen voor: diffusie, filtratie en reabsorptie, pinocytose van endotheliale vesikels (zie celfysiologie), maar ook transport van cellulaire elementen doorheen de capillaire wand (zie immunologie).
Arteriolaire zijde
Veneuze zijde Capillair
3.a Diffusie 83 Lymfe capillair
Per 100 g weefsel zal 300 ml/min water diffunderen. Dit is dus een veel belangrijker mechanisme dan de filtratie, gezien slechts 0.06 ml water heen en weer beweegt door het mechanisme van filtratie en reabsorptie. De diffusie beantwoordt aan de wet van Fick. De hoeveelheid getransporteerde stof hangt onder meer af van de concentratiegradiënt, het capillair oppervlak en de permeabiliteit van het endotheel voor een stof. De snelheid van diffusie is tot 80 x groter dan de snelheid van stroming van plasma in capillair. Derhalve is water van plasma ongeveer 80 keer uitgewisseld met de interstitiële vloeistof voordat het plasma uit het capillair vertrekt. De diameter van de spleten bedraagt 4 -7 nm. Deze waarde is 20 x groter dan de diameter van de watermoleculen. Derhalve is er een goede diffusie van het water. Plasma-eiwitten zijn groter dan de spleten en diffunderen dus uiterst slecht. NaCl, ureum en glucose bezitten een intermediaire diameter. Afhankelijk van het moleculegewicht is er mindere of sterkere restrictie. Alhoewel de oppervlakte van de poriën zeer klein is (0.02%), wordt er voor glucose toch een 10 x grotere diffusie vastgesteld dan de skeletspier in rust aan glucose nodig heeft en dit ook spijts het transcapillair concentratieverschil dat slechts 1% bedraagt. Met waterfiltratie wordt immers tot 1000 x meer glucose aangevoerd via de hydrodynamische bulk flow. Water, NaCl, ureum en glucose bezitten een zeer snelle diffusie. De concentratiegradiënt over het membraan is gering. De diffusie wordt door het aangeboden debiet beperkt en het evenwicht wordt reeds aan de arteriolaire zijde bereikt (perfusie-limitatie). Ook diffusie van O2 en CO2 doorheen het endotheel wordt enkel door het debiet gelimiteerd. Grotere vetonoplosbare moleculen diffunderen in mindere mate en de diffusie stopt bij MG > 60.000: diffusie limitatie. Vetoplosbare moleculen gaan doorheen het plasmamembraan. De lipidesolubiliteit, namelijk olie/water-partitiecoefficiënt, bepaalt de snelheid van de transfer.
3.b Filtratie De filtratie wordt door de uitwaartse en inwaartse krachten bepaald. Men spreekt van capillaire
hydrostatische
druk
(Pc),
40
30 Effectieve Hydrostatische druk
interstitiële
hydrostatische druk (PIF), colloid osmotische of
20 Effectieve Colloid
oncotische druk (πp) en interstitiële osmotische druk (πif). De effectieve druk (Peff): Peff = (Pc- Pif) - (πc - πIF)
Osmotische druk 10
1o Capillaire Hydrostatische druk (Pc). De capillaire hydrostatische druk (Pc) is weefsel-afhankelijk. Een gemiddelde waarde aan de arteriolaire zijde bedraagt 30-32 mm Hg en aan de veneuze zijde 10-15 mm Hg. Rechtopstaand is de Pc het hoogst in de benen en het laagst in het hoofd. 2o Interstitiële vloeistof druk: Pif
84
Het interstititum omvat alle tussenliggende ruimten tussen de cellen. Deze interstitiële ruimten maken ongeveer 1/6 van het lichaam uit en zijn gevuld met interstitiële vloeistof. In deze interstitiële ruimten komen er twee solide structuren voor. Dit zijn stevige collageen-bundels die de interstitiële ruimten overspannen en een reticulair netwerk, de interstitiële gelstructuur. Deze structuur bestaat uit dunne proteoglycaan filamenten met voornamelijk het hyaluronzuur. De
vloeistof
die
vast
zit
tussen
de
proteoglycaanfilamenten in dit netwerk is afkomstig uit de capillairen en dit via diffusie of filtratie. Deze vloeistof Rivulet
bezit dezelfde samenstelling als het plasma, maar met
Collageenvezels
netwerkstructuur is de vrije vloeistofstroming niet goed. Er komt wel diffusie voor doorheen de gelstructuur met
Capillair
een lagere eiwitconcentratie. Door deze filamentaire
Proteoglycaan filament
een snelheid die iets lager (>95 %) ligt dan de vrije vloeistofstroom. Soms komen er vrije vloeistofstroompjes (rivulets) voor (< 1%). In het interstitium heerst de interstitiële hydrostatische druk (PIF). Deze drijft de vloeistof naar het capillair toe wanneer Pif positief is en uit het capillair indien deze negatief is. De PIF is te meten met de micropipet of met de holle capsule. De micropipet bezit een opening van 1 µm. Derhalve is deze oppervlakte 20 x groter dan de ruimtes tussen de proteoglycaan filamenten. De gemeten waarde ligt tussen -4 en 1 mm Hg met een gemiddelde druk van - 2 mm Hg. De tweede methode gebruikt de geïnplanteerde holle capsule. Dit is een indirecte meetmethode, waarbij een holle geperforeerde capsule ingeplant wordt. Na wondheling zal weefsel in de capsule gegroeid zijn, maar centraal is de ruimte gevuld met vloeistof in evenwicht met Pif. De druk bedraagt – 6 mm Hg (subatmosferisch) in losmazige weefsels. Een subatmosferische druk kan door aanzuiging vanuit het lymfesysteem veroorzaakt worden. (MO: interstiële druk is wel hoog in nier; zie nierfysiologie) Hoe kan de PIF wijzigen? Bij een negatieve Pif is er een lage compliantie en is er weinig vulling. Bij een iets positieve Pif verdwijnt de gelstructuur, zodat het vocht zich opstapelt zonder een sterke stijging van de Pif (oedeemvorming). Bij een zeer sterke vulling stijgt Pif door tegendruk van de huid en de vliezen. 3o Plasma Colloid Osmotische Druk Plasma-eiwitten gaan moeilijk doorheen de spleten en blijven relatief achter in het plasma. Weggelekte eiwitten worden tevens via het lymfesysteem naar de bloedcirculatie teruggevoerd. Bijgevolg is de eiwitconcentratie in het plasma 3 x hoger dan in de interstitiële vloeistof. Dit veroorzaakt een colloid osmotisch of oncotische druk. De colloid osmotisch druk bedraagt 28 mm Hg (πc). Dit is een gevolg van albumine en voor 20 % door globulines. 4o De Interstitiële Colloid Osmotische druk (πIF)
85
πIF is afhankelijk van de grootte van de poriën van het capillair netwerk. De totale hoeveelheid eiwitten in de interstitiële vloeistof is van dezelfde orde als in het plasma. De interstitiële vloeistof bezit echter een volume dat 4 x groter is dan het plasma. Bijgevolg is de gemiddelde eiwitconcentratie ongeveer 40 % van dit in plasma of 3 g/100 ml. Derhalve komt πIF overeen met 8 mm Hg.
40
40 Vasodilatatie van een orgaan
30
30
20
20
10
10
40
40
30
30
Dehydratatie toestand
Afname Colloid Osmotische Druk
Vasoconstrictie van een orgaan 20
20
10
10 Plasma eiwit tekort door eiwit deficientie, Lever falen, Nierfalen
Waarden voor de Filtratie of Starling krachten: Peff = (Pc- Pif) - (πc - πIF) 1) Pc- Pif is variabel. Aan de arteriële zijde bedraagt deze 33 mm Hg (Pc: 30 mm Hg; Pif: - 3 mm Hg). Aan de veneuze zijde: 13 mm Hg (Pc: 10 mm Hg; Pif: - 3 mm Hg). 2) Het verschil in osmotische druk is πc - πIF = 28 - 8 mm Hg= 20 mm Hg. De reabsorptiedruk is lager aan de veneuze zijde. Gezien de permeabiliteit veel hoger is, kan dit met een lagere druk volstaan. Ongeveer 9/10 wordt gereabsorbeerd. De rest wordt door de lymfe meegevoerd. De netto filtratie wordt bepaald door de som van uitwaartse en inwaartse krachten. De capillaire hydrostatische druk (Pc) is niet constant, maar fluctueert mee afhankelijk van de bloeddruk, de veneuze druk en pre- en postcapillaire weerstand. Een toename van arteriële of veneuze druk doet Pc toenemen en omgekeerd, een toename van de arteriolaire weerstand of
86
het sluiten van capillairen doet Pc afnemen. Een toegenomen veneuze weerstand wijzigt eveneens de Pc..
4) Enkele toepassingen. a) Precapillaire sfincters Precapillaire sfincters oscilleren tussen een open en gesloten toestand: actieve vasomotie. In open toestand is er filtratie over gans het capillair. In gesloten toestand is er reabsorptie. Het aantal open sfincters is functie van het metabolisme van weefsel of orgaan. De huid bezit een hoge arteriolaire tonus met weinig open sfincters en een sterke reabsorptie en geringe lymfestroom. In de nier is dit omgekeerd.
b) Onevenwicht in de Starling Krachten: Dehydratatie en Oedeem Wanneer de reabsorptie te sterk is zal het bloedvolume stijgen en treedt er dehydratatie van het intersititium op. Wanneer de hydrostatische druk toeneemt zal de filtratie sterk toenemen. Gezien het lymfesysteem slechts zijn afvoer kan verdubbelen, zal dit tot een vochtaccumulatie of oedeemvorming leiden. Oedeem is een overdreven vochtopstapeling in de weefsels. Dit wordt meestal veroorzaakt door een teveel aan vocht in het extracellulaire compartiment ten gevolge van een abnormale lymfeafvoer of door een verhoogde lek van vloeistof vanuit het plasma. Teveel vocht in het extracellulaire compartiment kan leiden tot een abnormale lymfeafvoer door infecties, kwaadaardig gezwel, chirurgie. Een tweede mogelijkheid is een verhoogde lek van vloeistof vanuit het plasma naar het interstitium. Voorbeelden hiervan zijn een verhoogde capillaire druk door bv. zoutretentie bij nierlijden of verhoogde veneuze druk bij hartlijden; verlies oncotische druk bij het uitwateren van proteïnen of een beperkte aanmaak bij leverlijden of ondervoeding. Dit kan ook een gevolg zijn van een verhoogde capillaire permeabiliteit met lekkage van eiwitten bij toxines, infectie.
c) Hartfalen De pomp functioneert niet optimaal meer ten gevolge
van
defecte
kransslagaders,
chronisch
40
verhoogde bloeddruk (hypertensie), myocard infarcten met verlittekening, congenitale defecten. Door de slechte
Toename veneuze druk: hartfalen 30
pompwerking blijft er meer en meer bloed in het 20
ventrikel, zodat het eind-diastolisch volume toeneemt. Hoewel
initieel
het
Starlingmechanisme
optreedt,
ontstaat er overstretching en vermindert de contractie. Er
10
is een verhoogde veneuze en capillaire druk en een
87
verminderde arteriële druk met gedaalde water- en zoutexcretie zodat de bloeddruk toeneemt en Pc stijgt. Door vrijzetting van renine, angiotensine en aldosterone is er ook zoutretentie. Het linker ventrikel kan minder bloed ontvangen zodat er een longoedeem ontstaat met vochtopstapeling in de long. Indien het rechter ventrikel faalt, blijft het bloed in organen staan, met veralgemeende perifere oedemen tot gevolg.
D) Longoedeem Er is rechtstreeks contact tussen capillairen en alveolaire ruimten. De Peff bedraagt -7 mm Hg. [Pif = 0; Pc 10 mm Hg] ((10-0)-(25-8)). Bij het rechtopstaan stijgt ter hoogte van de longbasis de Pc totongeveer 17 mm Hg. Derhalve verhoogt de Peff tot 0 tot 5 mm Hg. De lymfevaten zorgen normaal voor een goede drainage zodat er normaal geen oedeem ontstaat. Endotheelcel Kleppen
E Het Lymfesysteem en de lymfepomp Het
lymfesysteem
vormt
een
supplementaire weg. Deze route vertrekt vanuit het interstitium en voert vocht en eiwitten en grote
Ankerfilamenten
moleculen terug naar de bloedbaan. Deze laatste functie is essentieel. Lymfekanalen komen in bijna alle organen voor met uitzondering van de hersenen en het beenderweefsel. De veneuze lediging gebeurt via de ductus thoracicus (onderste lichaamshelft en links boven) en de rechter lymfebaan (rechts boven). Ongeveer 1/10 van vocht maar ook hoge moleculair gewicht moleculen komen in de lymfevaten terecht (2-3 l/d). Lymfe bezit initieel eenzelfde samenstelling aan electrolyten en eiwitten als de interstitiële vloeistof (2 g/100 ml) (lek) maar op het lymfetraject wijzigt de eiwitsamenstelling. Bijgevolg bedraagt de eiwitsamenstelling uiteindelijk ongeveer 3-5 g/100 ml lymfe ter hoogte van ductus thoracicus. Deze toename is vooral aan de maag-darm (3-4 g /100 ml) en aan de lever (6 g/100 ml) toe te schrijven. Aangezien er in de lever relatief veel eiwitsynthese is en door de sinusoiden ook een vrij grote lek van eiwitten in de interstitiële ruimte, zal de interstitiële eiwitconcentratie in de lever groter zijn dan elders. Deze eiwitten komen terecht in de lymfe, zodanig dat de eiwitconcentratie in de lymfevaten stijgt vanaf de plaats waar de leverlymfe erbij komt. Er komen na de maaltijd ook vetten via de lymfe in het bloed terecht. Er is ook een immunologische functie (partikels, micro-organismen, witte bloedcellen).
88
De endotheelcellen van lymfecapillairen overlappen elkaar aan de punten, zodat ze werken als een klepsysteem: de lymfepomp. Via ankerfilamenten is er een instroom maar geen terugvoei van vocht en moleculen mogelijk Het lymfedebiet bedraagt druk is er een beperkte lymfestroming. Vanaf PIF >0 mm Hg is er een 20-voudige toename (sterke toename). Bij PIF > 2 mm Hg is er door verhoogde druk slechts weinig toename (plateau) door een compressie van de lymfevaten zodat de lymfeflow gelijk is aan de externe druk. Op de lymfevaten komen er kleppen voor (< een paar mm in grote vaten). Bij uitrekking van de vaten trekken de gladde spiercellen in de lymfevaten samen. De
Relatieve Lymfestroom
ongeveer 2-3 l/dag. Dit is 120 ml/uur. Bij een negatieve
-6
-4
-2
0
2
4
Mm Hg
kleppen vormen compartimenten, die individueel kunnen contraheren bij distensie, en zo ontstaat er voorstuwing. Externe compressie (vooral bij lichaamsactiviteit is dat belangrijk) gebeurt door contractie van de skeletspieren, arteriële pulsaties, lichaamsbeweging, ademhaling, enz.....
F De Capaciteitsvaten of Venen De veneuze wand bevat meer collageen en minder elastine dan de arteries. De wand biedt ook meer weerstand aan uitrekking maar kan door vormveranderingen een grotere inhoud bevatten. Venen zijn uitrekbare structuren met het vermogen tot het opstapelen van een variabele hoeveelheid bloed die tot 75 % van het bloedvolume kan oplopen. De volumecapaciteit stijgt sterk door de wijziging van een ellipsvormige naar ronde vorm.
1. Bloedverdeling Het totale bloedvolume wordt sterk geregeld door de water- en zoutcontrole. De verdeling van het bloed is minder goed geregeld. De verdeling wordt bepaald door de houding, vasomotortonus, temperatuur, arbeid, farmaca..... 1) Het intrathoracaal bloedvolume wordt bepaald door de vullingtoestand van het hart (1100-1700 ml; 25%). Deze neemt toe bij liggen, venoconstrictie (koude), inademen, onderdompelen in water. - Reservoir linker ventrikel ( 800 -1000 ml; 15-20 % totale volume): het bloed in het linker atrium en kamer en in de longvenen. - Reservoir rechter ventrikel (300 - 400 ml; 6-8 % totale volume): het bloed in de venae cavae en rechter voorkamer en kamer. 2) Het extrathoracaal bloedvolume bedraagt 4000- 4300 ml (75 %).
89
Deze
capaciteitsgebieden
vormen
een
constante
pool,
waaruit
1l
bloed
door
orthosympatische prikkeling kan gemobiliseerd worden. Dit zijn de lever en milt, het maag-darm gebied en de sub-papillaire (onderhuidse) plexus (belang voor thermoregulatie). Er is ook een variabele pool bestaande uit de venen, die lager gelegen zijn dan het hart (vooral de onderste ledematen). Deze kunnen zich vullen bij het rechtopstaan, waardoor 500 ml, en in een warme omgeving zelfs 800 ml, verschuiven
vanuit
de
thoracale
reservoirs.
2. Drukken in het veneuze stelsel De bloeddruk neemt geleidelijk maar progressief af vanaf het moment dat het bloed de capillairen verlaat totdat het bloed het rechter atrium bereikt. De veneuze bloeddruk wordt beïnvloed door de sterkte van het hart, het bloedvolume, de ademhaling en de lichaamshouding. De veneuze druk is feitelijk de kracht die overblijft van de kracht die gegenereerd wordt door de contractie van het linker ventrikel. Het bloed komt het veneuze systeem binnen onder een druk van circa 10 mm Hg. De wanden van de venen blijven enigszins weerstand bieden en het bloed, vooral dat wat afkomstig is vanuit het onderlichaam moet nog een aanzienlijke afstand afleggen alvorens het hart bereikt wordt. Als gevolg hiervan neemt de druk progressief af. Aan de veneuze zijde van het capillair bedraagt deze druk 17 mm Hg; in de venulen 12 mm Hg en tenslotte in de grote venen 8 mm Hg. De rechter voorkamer verzamelt het bloed vanuit alle venen. De druk die er heerst wordt de centraal veneuze druk (CVD) genoemd en bedraagt 2 tot 4 mm Hg. Deze CVD is de balans tussen het wegpompen van bloed uit de rechter voorkamer en de neiging tot instroom naar de rechter voorkamer. Deze CVD is groter dan de intrathoracale druk (-2 tot -4 mm Hg). De CVD wijzigt ook met de ademhaling en hartslag. De terugstroom verhoogt door de werking van de pompsystemen (zie verder). De CVD kan sterk toenemen bij hartfalen of overvulling met bloed of vocht en sterk afnemen bij bv. een te hevige pompwerking,
sterke
bloeding
of
slechte
terugkeer. Bij
een
veneuze
pols
zijn
er
drukfluctuaties zichtbaar op de v. jugularis, die retrograad voortgeleid worden vanuit de rechter voorkamer. De terugvloei vanuit grote venen
90
wordt op verschillende plaatsen belemmerd. Voorbeelden zijn de afvoer van de arm ter hoogte van de eerste rib; de nekvenen vallen dicht door de atmosferische druk en er is compressie van buikvenen (ovoid tot spleetvormig). Om de CVD te meten moet de druk eerst groter zijn dan de druk van de hindernissen en dus groter zijn dan 2- 4 mm Hg. Bij het neerliggen is de druk overal gelijk en bedraagt ongeveer 5 mm Hg. Bij het rechtopstaan tegen de zwaartekracht in neemt de druk met 1 mm Hg toe per 13.6 mm en dit wegens de inwerking van de hydrostatische druk. Beneden het hydrostatisch indifferentiepunt nemen de drukken toe en erboven nemen deze af. De ligging van dit hydrostatisch indifferentiepunt wordt door de veneuze compliantie bepaald. Bij het statisch rechtopstaan zal de kolom bloed zorgen voor een druk van 90 mm Hg in de enkels van onderste ledematen terwijl in de hals de druk = 0 mm Hg.
3. Recirculatie van het bloed naar het hart toe De zwaartekracht belemmert de terugvloei van het bloed. Recirculatie treedt op door orthosympathische neurohormonale controle en
door
de
inwerking
van
de
pompmechanismen. Er is een orthosympathische controle op de uitrekbaarheid van de venen (α1prikkeling). Bij vulling wijzigt de vorm zich van ellips naar cirkelvormig met pas daarna een drukstijging. De gladde spiercellen bezitten echter
een
venomotor
tonus
zodat
de
capaciteit kan wijzigen niet enkele onder invloed van een wijziging van bloedvolume of zwaartekracht, verandering
maar in
de
ook
door
een
venotonus.
De
baroreceptoren initiëren bv bij het rechtstaan een reflexmatige vasoconstrictie, waardoor doorgaans een adequate bloeddruk kan worden gehandhaafd. Ondanks deze compensatoire vasconstrictie zal er toch, met name tijdens langdurig staan, een groter bloedvolume in het onderlichaam accumuleren. Dit is veelal ook de reden dat sommige mensen flauwvallen indien zij langdurig moeten staan Onder de pompmechanismen rekent men de hartpomp, de adempomp en de spierpomp. - Hartpomp: er is een aanzuiging van het veneuze bloed door een neerwaartse beweging van de atrioventriculaire ring tijdens de ejectiefase. Dit is de systolische zuigpomp (v top in atria). Een ontspannen ventrikel zuigt verder ook bloed aan (snelle vullingsfase in ventrikel). Het hartdebiet volgt de veneuze terugvloei. - Thoraco-Abdominale periodische Adempomp: inspiratie en expiratie
91
•
Bij elke inademing neemt de intrathoracale druk af (-3 -7 mm Hg) en de druk in de buikholte (intra-abdomninale druk) toe. De druk in venen in de buikholte neemt toe terwijl de veneuze druk in de thoracale venen afneemt. Hierdoor verplaatst er zich een groter bloedvolume naar de thoracale venen toe.
•
Bij uitademing neemt de druk in de borstholte toe, waardoor de thoracale venen enigszins samengeknepen worden. Hierdoor neemt de veneuze bloeddruk in de thoracale venen toe wat vervolgens het binnenstromen van het bloed in het linker atrium bevordert. Bij expiratie daalt ook de intra-abdominale druk en worden de buikvenen terug gevuld.
Hoesten, kuchen, persbewegingen enz. werken hier op in. - Spierpomp: de veneuze kleppen zijn van onder naar boven en van de oppervlakkige naar de diepe venen toe gericht. De spieractiviteit perst het bloed centraalwaarts. Er is een centripetale stroming van het bloed. De spieractiviteit versterkt de veneuze terugstroming via de organisatie van veneuze kleppen en er wordt door de contraherende spieren een transversale druk uitgeoefend. Bij absolute stilstand stijgt de druk snel tot 90 mm Hg in 30 s zodat 10-20 % van het bloedvolume kan verdwijnen. Bij een aantasting van de veneuze kleppen ontstaan varices. Varices veroorzaken oedeem bij het rechtstaan en veroorzaken een slechte diffusie van de weefsels. De spieren voelen zwak en pijnlijk aan. Er komt ook huidaantastingen en ulceraties voor.
4. Het Valsalva Maneuver Wanneer men uitademt met een gesloten stemspleet (glottis) zoals bij duwen, trekken, hoesten, persen neemt de intrathoracale druk toe en vermindert de veneuze terugkeer. Fase 1: de plotse intrathoracale 150
drukstijging plant zich voort op de arteries zodat de arteriële druk stijgt. De druk in
Part
venen stijgt minder door de aanwezigheid 75
van kleppen.
125
Fase 2: De intrathoracale drukstijging
Hartritme
doet de veneuze terugvloei verminderen. Derhalve stapelt veneus het bloed zich op en
daalt
de
voorbelasting
zodat
het
30
50
Pven
0 40
slagvolume in de ventrikels afneemt. De bloeddruk blijft ± constant door tachycardie en vasoconstrictie.
-5
Pthorac.
1
Fase 3: het stoppen van inhouden van ademhaling wordt door een diepe inspiratie gevolgd. Er is een sterke veneuze terugstroom en een toename van het rechter slagvolume. Door inademen neemt de capaciteit van de longvenen
92
sterk toe en daalt de bloeddruk. Door prikkeling van de baroreceptoren is er tachycardie en vasoconstrictie. Fase 4: vulling van de longvenen vanuit het rechter ventrikel doet de veneuze terugvloei naar het linker ventrikel toenemen, zodat het slagvolume stijgt. De bloeddruk stijgt verder gezien de frequentie en perifere weerstand zeer hoog zijn.
93
DEEL
6
BESPREKING
VAN
ENKELE
REGIONALE
VAATGEBIEDEN Het hartdebiet wordt niet uniform over alle organen verspreid. Men maakt een onderscheid tussen: Vitale organen: hart : 250 ml/min (max 1000 ml). hersenen : 750 ml /min (constant). Niet metabole organen: nier: 1100 ml /min (kan dalen tot 300 ml). huid : 500 ml/min (tussen 300 en 6.000 ml). Metabole organen: Splanchnische stelsel (maag-darn-lever-milt): 1400 ml/min ( 300 - 3.000 ml). Skeletspier: 1200 ml /min (400 - 30.000 ml). De terminale arteries en de arteriolen (ook de capillaire sfincters) bepalen de perfusie van elk vaatgebied en verdelen zo het hartdebiet over verschillende vaten. Elk orgaan kan zijn eigen debiet ook controleren door de conductie te wijzigen, zodat er redistributie optreedt om aan behoeften te voldoen. Redistributie bezit slechts weinig effect op Pgem. Hoe de doorbloeding doorheen elk individueel vaatgebied geregeld wordt, zal verder besproken worden: Veel en snelle aanpassingen van de diameter van de arteriolen zijn tevens noodzakelijk om een relatief constante bloeddruk te handhaven en om tegemoet te komen aan de veranderende behoeftes van de weefselcellen.
Diastole
Een toename van activiteit van bepaalde weefselstructuren of gebieden vraagt om meer bloed in die betreffende gebieden; er treedt daarom dan vasorelaxatie op. Om te compenseren voor een toegenomen bloedvolume in een bepaald gebied, moet er
Systole
vasoconstrictie in een ander gebied in het lichaam plaatsvinden om een voorwaartse beweging van de bloeddoorstroming te handhaven, evenals een normaal hartdebiet en normale bloeddruk. Verder is ook de O2 extractie niet gelijk in alle vaatgebieden of in alle omstandigheden.
I. De Kransslagaders De rechter kransslagader bevloeit het rechter ventrikel en de achterste hartwand. De linker coronair verzorgt het linker ventrikel en de voorste hartwand. Beide vaatgebieden zijn verbonden
94
met de spiervezels en loodrecht hierop komen er een beperkte
aantal
anastomosen
voor.
Vanuit
het
ventrikellumen is er een perfusie van het endocard (1 mm) en het endocardiaal geleidingsnetwerk (lage % geleidingsstoornissen). Veneus verloopt de afvoer via de sinus coronarius en de cardialis anterior in het rechter atrium. Er
is
een
uiterst
goed
ontwikkeld
Linker ventrikel Coronaire Doorbloeding (ml/min)
door een variabel aantal collateralen.De capillairen van deze coronaire arteries verlopen parallel
Systole
Diastole
bevloeiingssyteem aanwezig. Er komen ongeveer 2000 capillairen/mm3 voor. Hiervan is in rust 60-80 % open. De intercapillaire afstand bedraagt ongeveer 17 µm, maar kan door het opengaan van supplementaire capillairen dalen tot 14 en tot zelfs 11 µm bij hevige anoxie. De doorbloeding bedraagt 250 ml/min, dit is 4 % van het hartdebiet. De O2 de 20 ml/100 ml/min verbruikt. Een toename van het O2verbruik bij inspanning is dus enkel mogelijk door een toename van de perfusie. De metabole substraten worden verbruikt in functie van aanvoer. Bij inspanning gebeurt er een omschakeling van vetzuren naar melkzuur
vanuit
de
anaërobe
glycolyse
van
de
skeletspier. Het debiet doorheen de kransslagaders wordt echter door verschillende factoren bepaald, waaronder de veranderingen in de weerstand een
Maximale systolische weefseldruk (mm Hg)
extractie in rust is reeds hoog. Er wordt reeds 14 ml van 150 100 50 0 Endo
Epi Relatieve diepte
voorname rol vervullen.
1) De extramurale weerstand In het contraherende hart bedraagt het bloedvolume van het coronaire vaatbed ongeveer 13% tot 15% van het totale cardiale weefselvolume. Hiervan bevindt 2/3 zich in de capillairen en venuolen. Bij een vasodilatatie van de kransslagaders, door een toename van de metabole noden van het myocardium of door het gebruik van farmaca, neemt dit bloedvolume toe. De toename van de myocardiale spierspanning tijdens de systole verklaart de belangrijke stijging van de extravasculaire druk in de kransslagaders. Zo stijgt het intracoronaire bloedvolume plots van 14% naar 18%, wanneer men bij een normale perfusie plots het hart stillegt. Dit bewijst dat het kloppende hart zijn eigen doorbloeding belemmert. De doorbloeding vermindert sterk tijdens de isovolumetrische contractiefase om dan beperkt terug toe te nemen in de systole. Maximale doorbloeding treedt op tijdens de diastole. De hartspiercontractie belemmert tijdens de systole vooral het arbeidsmyocard van het linker ventrikel en meer specifiek endocardiaal zal de druk verminderen. Deze perfusie kan zelfs endocardiaal tot nul herleid worden indien de extramurale druk de perfusiedruk overstijgt.
95
opgevangen door een afname van de intramurale weerstand. Dit is aan te tonen door de aanleg van een obstructie
rond
de
linker
kransslagader
waarbij,
gecontroleerd, tijdens de diastole de perfusie kan worden gestopt. Derhalve is enkel nog systolisch een doorbloeding mogelijk. Bij een normale flow is er een uniforme perfusie. Bij een obstructie daalt de doorstroming lineair met een toename
van
de
intramurale
druk
en
Doorbloeding (ml/min)
Deze grotere extramurale weerstand moet worden
Controle
Systol.Perfusie
de
Endo
Epi
weerstandsgradiënt. Deze daalt dus van epicard naar endocard toe. Tijdens de diastole moet er dus een supplementaire, compenserende metabole dilatatie zijn om de normale uniforme stroming te kunnen verklaren (zie verder). Wanneer er een stenose is moet er normaal een compensatie achter de vernauwing worden waargenomen. Bijgevolg gaat een deel van het vasodilaterend vermogen verloren. Deze mogelijkheid kan benut worden totdat de stenose 1/3 tot 1/4 van de controle bedraagt. Dan kan de diastolische vasodilatatie niet meer benut worden want de reserve is verdwenen.
neemt de tijdsduur van de systole/tijdseenheid (min) toe. Intuïtief verwacht men hierdoor een vermindering van het hartdebiet. Nochtans neemt het hartdebiet toe van ongeveer 250 ml/min tot 500-750 ml/min (bij maximale inspannig). Deze toename wordt niet enkel verklaard door een
supplementaire
verdere
afname
van
de
vasomotorische tonus ten gevolge van de gestegen
Endo/Epi Doorbloeding
Bij een frequentiestijging bij een gezonde persoon Controle
Kritische stenose
Controle
Pace
metabole nood. Hierdoor neemt het diastolische debiet toe. Bij een frequentiestijging zal echter ook het systolische debiet toenemen van 15% in rust tot 50% van het totaal (tijdens een maximale inspanning). Deze toename kan verklaard worden doordat de systolische extramurale drukstijging vooral endocardiaal inwerkt. Epicardiaal blijft de druk echter lager dan de perfusiedruk en bekomt men een lineaire stijging van het debiet bij frequentietoename.Dit toont echter ook aan dat de endocardiale zijde gevoeliger is voor O2 tekort.
2) De intravasculaire Weerstand De vasotonus van de arteriolen van de kransslagaders vertoont een belangrijke vasodilatatorische reserve. De doorbloeding doorheen de kransslagaders neemt toe bij inspanning, vooral door een flow-gemedieerde vrijzetting van NO. Ischemie lokt via adenosine en NO een vasodilatatie uit. Bij een beschadigd endotheel kan de gladde spiercel rechtstreeks geprikkeld worden met een toename van de vasotonus tot gevolg. Volgende mechanismen kunnen een rol spelen.
96
a. Metabole Autoregulatie Relaxerende metabolieten afkomstig van de afbraak van energetische P-componenten in de locale circulatie vormen een sterke stimulus bij O2-tekort, ischemie of toename van de metabole hartactiviteit. Dit wordt ook reactieve hyperemie genoemd. Een PO2-daling leidt ertoe dat 2 moleculen ADP worden omgezet tot ATP en AMP. Vanuit AMP verkrijgt men adenosine en Pi (5’nucleotidase activiteit). Adenosine diffundeert via gefaciliteerd transport uit de hartspiercel en werkt in via verschillende mechanismen. Via de A2-purinerge P1-receptoren wordt cAMP aangemaakt en daalt de vasotonus. Het adenosine vermindert de inhibitie door ATP van het ATP gevoelig K+ kanaal. Hierdoor hyperpolarizeren de arteriolen met een daling van de vasotonus tot gevolg. Ten derde wordt in het endotheel NO vrijgezet.
b. Regeling via endotheel Vasoactieve stoffen zoals adenosine, ATP, ADP en bradykinine doen in het endotheel de 2+
[Ca ]I toenemen, wat leidt tot een activatie van het endotheliale constitutieve NO-synthase (enNOS). Hierbij wordt L-arginine tot citrulline en NO (stikstof oxyde) omgezet. NO zorgt voor cGMP vrijzetting in de gladde spiercel met een daling van de vasotonus. Er is ook een vrijzetting van NO door de toename van de schuifkracht. Wanneer het stroomvolume stijgt daalt de vasotonus in de bloedvaten door de NO-vrijzetting. Het endotheel zet ook prostacycline (PGI2) vrij, zodat cAMP in de bloedvaten stijgt en de vasotonus daalt. Merk dus op dat een intact endotheel uiterst belangrijk is voor een goede lokale regeling van de doorbloeding.
c. Myogene autoregulatie Dit is de intrinsieke capaciteit (myogeen) om de weerstand van een orgaansysteem aan te passen, zodat de arteriële perfusie constant blijft spijts variaties in de perfusiedruk. Merk op dat dit mechanisme ook in andere organen kan optreden. In dit mechanisme komen de rekgevoelige kanalen van de gladde spiercellen wellicht tussen. De grenzen van correctie liggen tussen 60 en 160 mm Hg.
d. Neurale effecten Het ortho- en parasympatische zenuwstelsel bezitten slechts beperkte effecten, waarbij het netto-effect in gezonde kransslagaders bestaat uit een beperkte daling van de vasotonus. De α1receptoren zorgen voor vasoconstrictie. Door toename van de frequentie (systoleduur stijgt) kan de orthosympathische stimulatie wel belangrijk worden. De β1 en β2 receptoren lokken vasodilatatie uit en acetylcholine geeft ook een daling van de vasotonus via vrijzetting van NO in endotheel. Bij een aantasting van het endotheel kan er echter een vasoconstrictie van de bloedvaatjes optreden.
97
e. Effecten van verminderde coronaire doorbloeding: De Myocardiale Stunning Een korte episode van ernstige ischemie gaat gepaard met een belangrijke mechanische dysfunctie, waarvan het hart eventueel kan recupereren: de myocardiale stunning. Wellicht is er overbelasting met Ca2+ tijdens de ischemische periode samen met de vorming van hydroxyl en superoxide vrije radicalen. Hierbij worden de filamenten minder Ca2+-gevoelig. Indien er tijdig een overbrugging (bypass), ballon dilatatie of stent geplaatst wordt, kan er zo tijdelijk nog verminderde contractiliteit worden waargenomen.
II. De Hersencirculatie De hersen ontvangen 15 % van het hartdebiet (750 ml/min). Er komen in deze capillairen met continu endotheel geen poriën of spleten voor (behoud van de bloed-hersen barrière). Er lekken normaal geen plasma-eiwitten doorheen deze barrière wat van belang is om het volume binnen in de schedel constant te houden (rigide schedel). In tegenstelling tot bijvoorbeeld de nier-, lever- of spiercellen zijn de hersenen slechts in staat om zeer korte periodes van de ischemie te overwinnen. Een continue bevloeiing van de hersenen moet een constante aanvoer van zuurstof en glucose waarborgen en voor een afvoer van afvalproducten zorgen. De hersenen zijn kritische verbruikers van O2. 5 - 10 s, zonder perfusie van de hersenen leidt dit tot syncope en zelfs tot coma, terwijl na 5 - 10 min irreversiebele hersenschade voorkomt. Vooreerst worden de cortex en basale ganglia aangetast en bij langere anoxie ook de medullaire centra. De perfusie zal in de verschillende hersendelen afhangen van het niveau van activiteit. Het unilaterale opheffen van de arm bv. leidt tot een toename van de perfusie in contralaterale motorische cortex. Bij visuele, auditieve of sensorische cortex neemt de doorbloeding van het betreffende hersendeel toe. De grote reserve aan niet-doorvloeide capillairen verklaart de regionale verschillen in flow.
1) Het behoud van de hersencirculatie Het behoud van de hersencirculatie hangt af van het evenwicht tussen enerzijds de druk in de schedel, dit is de intracraniale druk, en anderzijds de arteriële druk van het bloed, de gemiddelde arteriële druk. Indien
de
arteriële
druk
valt
zullen
fysiologische
compensatiemechanismen
de
doorbloeding trachten te behouden waardoor ischemie vermeden wordt: autoregulatie. Bij een stijging van de arteriële druk zullen dezelfde mechanismen de druk doen afnemen om te vermijden
98
dat de doorbloeding excessieve waarden aanneemt. Immers de stijging van het cerebraal arterieel bloedvolume zou voor cerebraal oedeem kunnen zorgen en het hersenenvolume doen toenemen.
a) De intracraniale druk. De schedel kan men aanzien als een met vloeistof gevuld rigide doos. Tot het volume in de schedel dragen de hersenen (80%), het bloed (12%) en het hersenvocht (cerebraal spinaal vocht, 8%) bij. Het totale volume bedraagt 1600 ml. In de schedel zal net zoals in een met vloeistof gevulde container een stijging van de intracraniale druk optrden bij een volumetoename tenzij er ondertussen een mogelijkheid tot afname van de hoeveelheid vloeistof was. Zo zal bij een volumetoename van de hersenen een hoeveelheid bloed en cerebraalspinaal vocht (CZV) ontsnappen om een drukstijging te vermijden. CZV wordt naar de spinale zak toe geperst bij een volumetoename, terwijl er ook een afname is van de hoeveelheid veneus bloed. Wanneer dit proces is uitgeput bij een afvlakking van de veneuze sinussen en er bijna geen cerebraalspinaal vocht meer is neemt de intracraniale druk toe.
b) De cerebrale perfusiedruk. De cerebrale perfusiedruk wordt gedefinieerd als het verschil tussen de gemiddelde arteriële bloeddruk en de intracraniale druk. De normale cerebrale perfusiedruk bedraagt 80 mm Hg. Bij een daling onder 50 mm Hg kan er hersenischemie optreden en neemt de elektrische activiteit in de hersenen af. Ruimte-innemende processen zoals een gezwel, bloeding of een toename van het CSV doen de intracraniële druk stijgen zodat de bloedvaten worden samengedrukt. De weerstand neemt toe. Dit wordt door een toename van de arteriële druk gecompenseerd. Dit is echter beperkt in zijn mogelijkheden. Bij een stijging van de intracraniële druk boven 45 cm H2O daalt de perfusie tot < 65 % en wordt men comateus. Bij een sterke toename van de intracraniële druk komt het Cushing reflex voor met een veralgemeende hypertensie maar ook met bradycardie door de gedaalde activatie van de intracraniële baroreceptoren (zie verder).
2.De cerebrale doorbloeding. De cerebrale doorbloeding bedraagt gemiddeld 45 tot 50 ml/100g hersenweefsel/minuut. Bij een afname van de doorbloeding < 18 - 20ml/100g/min neemt de fysiologische elektrische neuronale activiteit af. Er is tevens een complexe regeling waarin pH en PCO2 een veel grotere rol dan de PO2 spelen. CO2 veroorzaakt cerebrale vasodilatatie. Derhalve zal een toename van de arteriële PCO2 de cerebrale doorbloeding doen stijgen en omgekeerd. Derhalve zal hyperventilatie tot een afname van de intracraniele doorbloedig (duizeligheid) met ongeveer 50% leiden binnen de 2 tot 30 min. Indien de PCO2-spanning < 25 mm Hg is er geen verdere reductie van het cerebraal debiet. Bijgevolg is er geen enkel voordeel in het induceren van een hypocapnie (tekort aan
99
CO2)vanaf dat moment. De acute hypocapnische vasoconstrictie zal slechts een beperkte tijd blijven bestaan (ongeveer 5 uur). Indien de hypocapnie behouden blijft, zal er toch een graduele toename zijn van de cerebrale doorbloeding naar controlewaardes. Dit kan tot de cerebrale hyperemie (overperfusie) aanleding geven indien de PCO2-spanning snel zijn normale waarden terug bereikt. Slechts bij een sterke daling van PO2 zal tot een toename van de cerebrale doorbloeding leiden (beneden de 50mm Hg).
III. De Splanchnische Circulatie Ongeveer 1/4 van het hartdebiet (1500 ml/min) stroomt in controle omstandigheden naar het maag-darmstelsel. Tijdens een maaltijd (of ook bij infectie) kan dit tot 3 x toenemen. De darmen levervenen vormen een belangrijk bloedreservoir. De doorbloeding doorheen de spierlagen wordt gecontroleerd door metabole autoregulatie terwijl in de mucosa vooral de vrijzetting van bradykinine door de klieren zorgt voor een locale vasodilatatie. In de mucosa en submucosa komt de sterkste doorbloeding voor. De α1-adrenoreceptoren van de darmarteriolen en -venen controleren respectievelijk de vasotonus en venotonus na sympatische activatie na bijvoorbeeld een bloeding, een bloeddrukval of bij skeletspierinspanning. Hierbij kan tot 300-400 ml bloed vanuit de darmvenen worden gemobiliseerd en bijdragen tot de redistributie van het bloed. Hetzelfde gebeurt in de lever zodat bij fysische inspanning of bij bloedverlies de doorbloeding van het maagdarm stelsel tot één vierde worden herleid van het oorspronkelijk debiet (tot 400 ml/min). Men neemt geen effect op het totaal O2-verbruik, waar aangezien bij een perfusiedaling de O2-extractie van 4 ml/100 ml in rust tot 15 ml/100 ml bij een perfusiedaling. Slechts bij een landurige vasoconstrictie zal de vrijzetting van metabolieten eventueel echter een deel van dit effect door autoregulatie teniet doen.
* De Darmvlokken of Darmvilli Vooral de darmvlokken zijn gevoelig voor veranderingen in vasotonus. In de villi wordt een dunwandig bloedvat (soort arteriool) omringd door een capillair bed dat in de crypten op een vene uitloopt. De stroming in de capillairen is tegengesteld aan deze van dit bloedvat met een zeer goede uitwisselingsmogelijkheid (tegenstroomsysteem). De afstand tussen het arteriool en de capillairen bedraagt slechts 15 µm en de diffusiesnelheid bedraagt minder dan 100 ms. Bij een normale perfusie bedraagt de transit van het plasma doorheen de darmvlokken 4-8 sec. Bij een vasoconstrictie of hypotensie stijgt de transittijd tot 8-16 sec. De darmvlokken vormen een zeer groot diffusieoppervlak waarin het O2 - verlies erg groot kan zijn. Het tegenstroomsysteem minimaliseert dit
100
effect door shunting. Vooral bij een lage doorstroming is dit effect uitgesproken. Bij vasoconstrictie kan de vertraging echter zo groot zijn, dat de top van de darmvlokken zonder O2 komt te zitten. Zo kunnen bij shock tijdens de herperfusie toxische stoffen vrijkomen.
* Levercirculatie In de leverarteries bedraagt de druk 90 mm Hg. In de portale en levervenen is de druk minder dan 10 mm Hg. Deze sterke drukval wordt veroorzaakt door intense α1-adrenerge vasomotorische activiteit van de leverarteriolen. Deze vasotonus wordt tevens gecontroleerd door metabole en myogene autoregulatie, zodat bij toename van de leveractiviteit of bij een daling van de portale doorbloeding de flow in de leverarteries met 50 % stijgt. Omgekeerd zal een toegenomen druk en stroming in de portale circulatie zich voorplanten op de leverarteries en hierbij zorgen voor myogene vasoconstrictie. Er is een grote capillaire permeabiliteit ter hoogte van de sinusoiden door de aanwezigheid van fenestraties en een discontinue endotheel. De geringe hydrostatische druk wordt bijgevolg gecompenseerd door de hogere interstitiële osmostische druk afkomstig van de geproduceerde eiwitten van de lever. De lymfe bezit een eiwitsamenstelling die sterk gelijkt op deze van plasma. Vermits de lymfe uit de lever ongeveer 1/4 tot 1/2 van de lymfestroom uitmaakt, stijgt in de lymfe de totale hoeveelheid proteïnen. Indien Pven toeneemt door levercirrhose (verlittekening) of door rechter hartfalen kan de filtratie omkeren in reabsorptie. Er komt dan vocht in het abdomen terecht. Dit vocht wordt acites genoemd (tot 10-15 l max.). De eiwitsamenstelling van ascites hangt af van de verhouding van de bijdrage in filtratie van de lever (sterk permeabel) ten opzichte van de darm (gering).
IV. Huidcirculatie In rust bedraagt de huidcirculatie ongeveer 8% van het hartdebiet. Er is slechts een beperkte O2 -consumptie en bijgevolg een gering arterioveneus O2 verschil. De huidvenen vormen een belangrijk bloedreservoir. Via α1-adrenoreceptoren op de arteriolen en venen kan tevens bij een bloeddrukval, bloeding of bij een inspanning, (zonder sterke warmtegeneratie) bloed uit de huid worden gemobiliseerd zodat men bleek ziet. De hypothalamus controleert ook de huid via de α1-receptoren, zodat de blos bij emoties zoals schaamte enz.. of de bleke kleur bij angst verklaard kunnen worden.
101
De
huidcirculatie
speelt
een
belangrijke rol bij het behoud van de lichaamswarmte en de warmteafgave. De huid functioneertals een goede isolator. Er bestaat dan een zeer goede convectie en uitwisseling van de lichaamswarmte naar het lichaamsoppervlakte toe. De eventuele warmteafgave wordt door limitaties in de perfusie beperkt. Derhalve verloopt het behoud van deze lichaamswarmte via een regeling van de vasotonus. Bij een volledige vasodilatatie is er een 8 x hoger warmteverlies dan bij volledige
vasoconstrictie
De
perfusie
varieert tussen 20 ml (koude) en 8 l/min (warmte). Men onderscheidt apicale en niet-apicale gebieden. De niet-apicale gebieden bestaan uit de romp, de armen en de benen. De doorbloeding gaat via verschillende plexi (oppervlakkige, suboppervlakkige, intermediaire en diepe plexus) waardoorheen er al of niet een sterke shunt kan optreden. Er komen echter geen arterio-veneuze anastomosen voor zodat de veranderingen in de doorbloeding enkel via actieve vasodilatatie (bv. bradykinine) mogelijk zijn. De apicale gebieden worden door de extremiteiten gevormd. Er is een grote oppervlaktevolume verhouding zoals bij vingers, tenen, handen, voeten, neus en lippen. Naast de plexi komen er ook arterio-veneuze anastomosen voor (diameter 20-40 µm) gecontroleerd door α1adrenoreceptoren. Er is een goede en sterke doorbloeding die via prikkeling uit de thermoreceptoren voor efficiënte thermo-regulatorische reflexen zorgt, zoals dit kan worden aangetoond bij lokale opwarming. Het behoud van de lichaamstemperatuur is, zolang de kerntemperatuur niet wijzigt, een gevolg van een fijnregeling via de arterio-veneuze anastomosen. Er is geen basale tonus aanwezig. De temperatuur wordt enkel geregeld via een variabele vasotonus van deze anastomosen via verschillende gradaties van vasoconstrictie. Bij overgang van koude naar warmte kan het debiet in de vingers enorm stijgen van 0.25 ml/min/100 g huid naar 15 ml/min/100 g huid. De vasotonus neemt af vanaf 22oC, waar ook de receptoren geprikkeld worden, en bedraagt reeds 1/3 van de maximale dilatatie voordat de temperatuur 28oC is. Pas bij deze temperatuur neemt men de eerste veranderingen in de niet-apicale gebieden, zoals de romp waar. Deze reflectoire regeling verloopt via de perifere temperatuurs-receptoren. Bij koude waargenomen door de temperatuurs-receptoren op bv. de rug (= niet-apicaal gebied), zal er een daling van de flow door vasoconstrictie via AV- anastomosen in de apicale gebieden. Bij warmte ter hoogte van de rug verloopt de vasodilatatie via dezelfde AV-anastomosen.
102
Zolang
de
kerntemperatuur
niet
verandert, treedt er geen sterke vasodilatatie op. Wanneer de kerntemperatuur stijgt (prikkeling hypothalamische receptoren) is er sterke actieve vasodilatatie door een dilatatie van de plexi. De prikkel wordt veroorzaakt door bradykinine of ander peptiden. Er is ook een sterke toename van het cardiale debiet (7.8 l/min), die goed samenvalt
met
kerntemperatuur.
de
toename
Ongeveer
15%
van
de
wordt
uit
redistributie gehaald door een vermindering van de doorbloeding van de maag-darm, nier en spiercirculatie. De bloeddruk daalt netto: er is vasoconstrictie via andere reflexen en er is vasodilatatie. Koude lokt een vasoconstrictie uit, eerst in de extremiteiten en vervolgens in het hoofd en de romp. Rillingen treden slechts later op. Bij koude gebeurt de recirculatie vooral via de diepe venen die dicht tegen de arteries aanleunen, zodat de warmteafvoer wordt gereduceerd.
V. De doorbloeding doorheen de skeletspier De skeletspieren maken 40 tot 50 % van het lichaamsgewicht uit. Er is in rust een lage O2consumptie, maar door hun enorme massa komt men toch tot 20% van de totale O2-consumptie in rust. De spierdoorbloeding bedraagt in rust ± 1/6 van het hartdebiet en bij toenemende spieractiviteit stijgt de doorbloeding tot 5-25 l/min en kan dan tot 80 % van het gestegen hartdebiet bedragen. De O2-extractie uit het Hb stijgt bij inspanning ook progessief van 2% naar 14%. Bij een maximale inspanning verbruikt de skeletspier ongeveer 90% van het totale hartdebiet (25l/min) en 90% van de totale O2 consumptie (3.5 O2 l/min). Er is in basale omstandigheden een hoge weerstand zodat men bij inspanning een verminderde vasotonus kan bekomen door zowel een verminderde vasoconstrictie als door een actieve vasodilatatie.
1) Toename van de Vasotonus en van de Venotonus De bijdrage van de skeletspierarteriolen tot de veralgemeende reflectoire vasoconstrictie, tijdens bv. bloeding of tijdens hypotensie, is wegens de sterke innervatie en de grote spiermassa belangrijk. De bijdrage van de skeletspiervenen tot de veranderingen in de voorbelasting (veneuze
103
capaciteit) is gering wegens de ongeveer afwezige innervatie op skeletspiervenen (↔ huid of maag-darm).
2) Afname Vasotonus De vasodilatatie van de skeletspier is een gevolg van verschillende fenomenen. Bij de start zal er door β2-adrenoceptor activatie (adrenaline) vasodilatatie optreden. Er is tevens initieel een prikkeling van de cholinerge sympathische weg via postganglionaire vrijzetting van acetylcholine. Deze baan is afkomstig uit de motorische cortex en de hypothalamus. Vooral bij langdurige en zware inspanning zal er ook metabole autoregulatie optreden. Dit proces start trager maar blijft ook langer aanhouden, ook na de acute inspanning, dit tot de O2-schuld is verwijderd. Locale metabole factoren die zorgen voor vasodilatatie zijn de afname in de PO2 en pH; de toename van de PCO2, extracellulaire [K+] en van de temperatuur en vervolgens de vrijzetting van metabolieten zoals adenosine. Deze vasodilatatie verhoogt ook het aantal open capillairen (capillaire recrutering), zodat de O2-extractie verbetert door de kortere afstand tussen bloedbaan en verbruik in mitochondria. Samen met een afname in PO2, toename in PCO2 en temperatuur zorgt dit voor zeer hoge O2-extractie in de skeletspier bij inspanning.
3) Effecten tijdens (maximale) inspanning De doorbloeding van de hartspier stijgt via metabole effecten en β2 stimulatie. De darm en nier kennen een daling in de perfusie wegens een toename van de vasotonus (α1-activatie) (redistributie). De huidcirculatie verhoogt initieel om tot warmte-afvoer te komen. Bij een maximale inspanning ziet een persoon bleek tot asgrauw indien het hartdebiet niet meer aan de inspanning voldoet. Er zijn tekens van uitputting. De hersencirculatie blijft intact, wat ook de graad van inspanning is. De geleverde arbeid kan worden gevolgd via de toename van de VO2 (O2consumptie). De O2- consumptie stijgt van 0.18 naar maximaal 2 l/min. Om dit te bekomen kan bij een basale persoon het hartdebiet (HD) toenemen van 3.5 naar 14 l/min/m2 (x 4) en de O2 extractie stijgt van 5% naar 13,75% (x 2.75). Bij basale personen is dit dus een toename van ∆VO2max = Hartdebiet x E = 4 x 2.75 = 11. De O2- expansiefactor of O2-reserve opname (∆VO2) kan dus met een factor 11 toenemen. Bij atleten kan dit oplopen tot 20 maal door vooral de sterke toename van het hartdebiet. De toename van het slagvolume is een goede parameter bij matige arbeid, het hartritme bij sterke arbeid.
104
DEEL 7. DE REGELING VAN DE BLOEDDRUK
1. Centrale Controle van de bloeddruk Deze controle bezit verschillende modulerende niveau’s voor bloeddrukregeling. Degelijke niveau’s zijn het ruggenmerg; de medulla oblongata; de hypothalamus en de corticale centra.
1.a Ruggenmerg De intermediolaterale kolom van het ruggenmerg is de oorsprongsplaats van de orthosympatische innervatie (C8-Th5). Preganglionaire vezels vuren spontaan impulsen (1-2/s) af en houden zo een minimale orthosympatische tonus in stand. Het spinaal reflex bestaat uit 4 neuronen. Deze zijn: de afferente vezel (somatisch of visceraal), het interneuron en de pre- en postganglionaire vezel. De invloed op het hart en de bloedvaten is beperkt. Er is enkel een (beperkte) controle op de lokale bloedperfusie: Bij het doorsnijden van het ruggemerg tussen C6 en Th1 treedt er een zware hypotensie en a-reflexie van cardiovasculaire reflexen op, gezien er geen controle vanuit de hersenen meer mogelijk is. Bij het herstel van dit trauma stabiliseert de bloeddruk aangezien de preganglionaire vezels een denervatie-hypersensitiviteit ontwikkelen en hun tonische activiteit stijgt. Er is echter een onvermogen van het organisme om reflectoir te reageren op rechtstaan, warmte/koude regeling of hypoxemie.
1.b Medulla Oblongata Receptoren sturen via de n.
vagus en
de
n.
Glosso
pharyngeus informatie naar de nc.
tractus
solitarius
in
Vagale Kern
+++ +++
+
er
vertakkingen
naar
verschillende gebieden, waarbij een
toename
van
Nucleus Ambiguus
de
Nucleus Tractus Solitarius
daling van de orthosympatische Een
receptoractiviteit orthosympatisch
het
zenuwstelsel
versterken in zijn werking.
Hartritme
Pressor Zone
+
-
-
afname vanuit doet
Afname
-
Depressor Zone
receptoractivatie zorgt voor een activiteit.
+
de
medulla oblongata. Van hieruit zijn
+
+
-
+ Raphe Nucleus
+++ +++
-
Intermediolaterale Kolom: Spinale Zenuwen
105
Vanuit de nc. tractus solitarius zijn er vertakkingen naar de verschillende centra. Vooreerst naar het cardio-inhibitorisch centrum in de nc. ambiguus en naar de dorsale vagale motorische kern. Hierbij neemt het ritme van de sinusknoop af. Vervolgens worden via de raphe nucleus de spinale sympathische neuronen van de intermediolaterale kolom van het ruggemerg geïnhibeerd. Tenslotte zijn er uitlopers naar het cardiovasculair centrum ter hoogte van formatio reticularis medullae oblongatae en pontis met zijn vasopressor- en depressorzone. De mediocaudale depressor zone wordt door de nc tractus solitarius geprikkeld en inhibeert op zijn beurt de rostrale vasopressor zone (γ-amino boterzuur) en de spinale orthosympathische neuronen. Er zijn ook uitlopers naar de rostro-laterale sympatische vasopressor zone van het cardiovasculair centrum. Deze zone activeert (adrenaline) de spinale orthosympathische neuronen van de intermediolaterale kolom. Dit veroorzaakt een tachycardie en een stijging van de bloeddruk. Deze rostro-laterale sympatische vasopressor zone vertoont een tonische spontane activiteit die normaal wordt gemoduleerd door inhibitorische cellen komende uit de depressor zone en polysynaptisch vanuit de nc tractus solitarius. Zo neemt men bij een laesie van de vasopressor zone een sterke bloeddrukdaling en hart frequentiedaling waar. Bij een zware locale hypoxemie, zoals bij een gedaalde perfusie, kan een directe prikkeling van de vasopressor zone optreden met een bloeddrukstijging tot gevolg. De prikkeling van de arteriële baroreceptoren zorgt dan ook voor een bradycardie (alternatief voor stretch hypothese van Cushing reflex; zie hersencirculatie).
3.c Hypothalamus In de hypothalamus komt een hypothalamische depressorzone voor. Deze betrekt informatie van de nc. tractus solitarius en zal op zijn beurt de nc. ambiguus en de vasodepressor zone prikkelen. Het alertheidscentrum (soms hypothalamische pressorzone genoemd) wordt door emoties of gedragingen van limbisch systeem geprikkeld. Zij zorgt voor een toename van de frequentie, voor de bloeddrukstijging en voor een vasoconstrictie in alle organen, tenzij in de hersenen, het hart en de spieren (directe baan). Er is ook een inhibitie van alle inhiberende prikkels. Het
hypothalamische
temperatuursregelend
centrum
zal
bij
toename
van
de
lichaamstemperatuur (kerntemperatuur) het hartdebiet doen stijgen en voor een vasoconstrictie zorgen in alle vaatbedden behalve in het hart, de hersenen en de huid. In de nc. paraventricularis en supraopticus wordt ADH (vasopressine) vrijgezet waardoor het eind-diastolisch volume en de bloeddruk kan toenemen. Voorbeelden van activatie zijn de prikkeling van locale osmoreceptoren, activatie van perifere chemoreceptoren, een gedaalde activiteit van de atriale B-receptoren of een verminderde activiteit van de baroreceptoren
106
3.d Corticale Centra Premotorische en motorische neocorticale zones passen de cardiovasculaire reacties aan de voorspelde en actuele motorische situatie aan. Informatie vanuit de skeletspieren en de sensorische corticale zones worden er geïntegreerd met vasomotorische en cardiale informatie.
2. Belangrijkste receptoren voor de bloeddruk registratie In de wand van de bloedvaten maar ook in het hart komen er de mechanoreceptoren of rekreceptoren voor. Dit zijn de baroreceptoren en ook de stretchreceptoren in het hart, de v. cavae, longvenen en de ventrikelwand enz. Verder zijn ook chemoreceptoren actief.
1.a De Baroreceptoren Mechano - of baroreceptoren komen voor ter hoogte van bijna alle grote arteries in de borst- en halsstreek. De belangrijkste situeren zich ter hoogte van de bifurcatie van de a. carotis en op de aortaboog. Deze receptoren zijn gevoelig voor uitrekking en voor de snelheid van deze uitrekking van de vaatwand. Ze maken synaps in de nc. tractus solitarius en dragen bij tot de korte termijn regeling van bloeddruk. De receptoren op de aortaboog worden slechts bij een hoge drempel geprikkeld. Ze hebben dus weinig nut bij de controle van de normale fysiologische drukken en werken dus eerder antihypertensief in bij een verhoogde bloeddruk. Na activatie zal via de n. depressor (zijtak van n. vagus) uiteindelijk een inhibitie van het OZS en een activatie van het PZS optreden. Dit veroorzaakt een daling van hartfrequentie en van de contractiekracht. Ter hoogte van de sinus caroticus (op a. carotis interna) komt een veel gevoeliger systeem voor dat actief is bij fysiologische
drukken:
de
carotis
lichaampjes. Het corrigerend effect op bloeddruk is dan ook veel groter. De baroreceptoren maken synaps met de nc. tractus solitarius. Hun ontladingsfrequentie is half maximaal bij normale drukken en bereikt het maximum bij 150 - 200 mm Hg. Bij een plotse bloeddrukstijging nemen de tonische ontladingen vanuit de receptoren toe waardoor de bloeddruk zal dalen. Immers het orthosympatische zenuwstelsel wordt onderdrukt. Het uitoefenen van externe druk in de sinusstreek vertraagt de hartfrequentie en kan bij patiënten
107
met een supraventriculaire tachycardie tot ritmevertraging leiden. Soms is dit bij gevoelige personen gevaarlijk, aangezien zelfs asystolie kan optreden. Bij een bloeddrukdaling is er een toename van de pressor- (orthosympathische) activiteit met een stijging van de bloeddruk. Tevens is er een toename van de hartfrequentie en een toename van de inotropie van de ventrikels. De vasotonus neemt toe door een vasoconstrictie van de weerstandsvaten in de spieren, de nieren, de ingewanden en de huid zodat de totale perifere weerstand stijgt. Er is ook een toename van de venotonus (capaciteitsvaten). Tevens vermindert het effect van het cardio-inhibitorisch (para-sympathische) vagale centrum zodat de hartfrequentie stijgt. Merk op dat pulsatiele drukken sterkere prikkels dan constante drukken, ook al is gemiddelde bloeddruk dezelfde. Baroreceptoren hebben een stabiliserende functie bij het constant houden van de bloeddruk en om een persoon te laten adapteren aan de acute wisselende omstandigheden zoals bij houdings-veranderingen of vormen van fysische inspanning. Het zijn echter traag adapterende (resetting) receptoren, zodat ze niet geschikt zijn voor de bloeddrukcontrole op langere termijn Wat is de rol van baroreceptoren? Baroreceptoren hebben een stabiliserende functie bij het constant houden van de bloeddruk en om een persoon te laten adapteren aan de acute wisselende omstandigheden zoals bij houdings-veranderingen of vormen van fysische inspanning. Het zijn echter traag adapterende (resetting) receptoren, zodat ze niet geschikt zijn voor de bloeddrukcontrole op langere termijn. Bij hypertensie passen ze zich aan het hogere drukgebied aan (perifere of centrale resetting; of ook structurele veranderingen, sclerose van de vaatwand en/of degeneratieve veranderingen in de zenuwuiteinden). Hun gevoeligheid daalt ook met de leeftijd.
2.b De chemoreceptoren De centrale en perifere chemoreceptoren zijn de voornaamste regelmechanismen voor de ademhaling. De perifere chemoreceptoren bezitten echter ook een rol in de bloeddrukregeling. De perifere chemoreceptoren vindt men in de carotis- en aortabooglichaampjes (waar ook de baroreceptoren liggen). Deze chemosensitieve lichaampjes zijn goed doorbloed zodat continu de arteriële veranderingen in PO2, PCO2 en pH worden gemeten. Bij een bloeddrukval vermindert de doorbloeding en reageren deze lichaampjes op de toename in pH en PCO2 (hypercapnie) of op de PO2 daling (hypoxie) (dit alles wordt uitgebreid besproken in het onderdeel ademhalingsfysiologie). Het chemoreceptor reflex is een zwak reflex zolang de carotislichaampjes actief zijn. Bij een normale bloedruk is de regeling vanuit de baroreceptoren dominant. Wanneer de gemiddelde arteriële BD echter lager is dan 70-60 mm Hg worden deze chemoreceptoren wel actief en verhinderen ze een verdere bloeddrukdaling. Het effect van de chemoreceptoren is dus vooral belangrijk bij een bloeddrukval (bloeding, shock, .....), gezien de drukken bij dergelijke aandoeningen buiten het minimale controlebereik van de baroreceptoren (er worden geen
108
impulsen meer afgevuurd) liggen. Afferente chemosensitieve stimuli bereiken dan tegelijk het ademhaling- en het bloeddrukregelende centra. Dit netto effect op de bloeddruk van de chemoreceptor prikkeling wordt wel via een tegenstrijdige werking bekomen namelijk er is een afname van het HD en een toename van de vasoconstrictie. De afname van het HD is een gevolg van de vertraging van de frequentie van het hart door een direct effect van de chemoreceptoren op het cardioinhibitorisch centrum. Door de verhoogde vagale inwerking vermindert het hartdebiet. Er is ook een directe activatie (glutaminerg, excitatorisch) van de vasopressor zone waarbij vooral de vasoconstrictie opvalt. Een vasoconstrictie in de weerstandsvaten van ingewanden, nier en spieren wordt waarneembaar, evenals een venoconstrictie in de splanchnische venen. De huidvaten dilateren (dit is een contradictorisch effect). Dit alles doet echter de totale perifere weerstand drastisch stijgen zodat netto de BD verhoogt. De vasoconstrictie van bijna alle orgaangebieden zorgt ervoor dat het bloed preferentieel naar de hersenen en het hart stroomt. De ademhaling veroorzaakt ook oscillerende drukschommmelingen in de bloeddruk en in het ritme (Traube-Hering golven) aangezien bij inspiratie de vagale impulsen worden geblokkeerd (fysiologische aritmie). Centraal verloopt dit door het effect van inspiratoire neuronen op nc. ambiguus (cardio-inhibitorisch centrum). In de luchtwegen zijn de stretch receptoren ook voor de inhibitie op de nc. ambiguus verantwoordelijk.
2.c De Rekreceptoren: Lage Drukreceptoren of Volumereceptoren Op strategische lagedrukplaatsen komen er volume-
of
lage
mechanoreceptoren
drukreceptoren detecteren
de
voor. vulling
Deze van
de
circulatie. Ze maken deel uit van een groter systeem van volumesensoren,
die
het
effectief
circulerend
bloedvolume controleren. Deze lage drukreceptoren helpen echter ook het hartdebiet te controleren. Vermits ze zowel het bloedvolume als het hartdebiet controleren, beïnvloeden deze lage drukreceptoren hierdoor ook onrechtstreeks de gemiddelde arteriële bloeddruk.
1o Rekreceptoren in Voorkamers In het sub-endocardiaal weefsel van beide atria komen twee herkenbare types van receptoren voor: de A- en de B-receptoren: A-receptoren worden tijdens de a-golf van de voorkamercontractie geprikkeld. Areceptoren registreren de contractie van de myocardcellen, hun contractierichting en het al of niet samentrekken tegen een gesloten AV-klep. Deze receptoren geven informatie over de kracht en de snelheid van de voorkamercontractie. De hartfrequentie kan hieruit afgeleid worden.
109
B-receptoren
liggen
dicht
tegen
de
uitmonding van de v. cavae en v. pulmonales. Hun activatie gebeurt juist vóór het sluiten van de AV kleppen.
De
ontladingsgraad
stijgt
vrij
goed
synchroon met de vullingsgraad van de atria. De activiteit van de b-vezels neemt toe tijdens de atriale vulling. Gezien de centraal veneuze druk de belangrijkste determinant is in de rechter atriale vulling, meten de b-vezels hierbij de veranderingen in deze centraal veneuze druk. Bijgevolg meten de b-type lage drukrekreceptoren voornamelijk het effectief circulerend volume en de veneuze terugkeer. Essentieel verlopen de projecties van deze lage drukeceptoren via dezelfde wijze als de projecties van de hoge drukbaroreceptoren. Er zijn weliswaar enkele belangrijke verschillen. De verhoogde prikkeling van de lage drukreceptoren zal het hartritme doen toenemen, terwijl er een afname is van het hartritme bij verhoogde prikkeling van de hoge drukbaroreceptoren. De hoge drukbaroreceptoren zullen bij toegenomen prikkeling ook een veralgemeende vasodilatatie uitlokken. Een toegenomen activatie van de b-type lagedrukbaroreceptoren zal echter énkel een verminderde orthosympatische vasoconstrictie van de niercirculatie veroorzaken. Deze beide fenomenen, namelijk verhoogd hartritme en renale vasodilatatie, zorgen ervoor dat de urineproductie stijgt. Dit zorgt voor een vermindering van het plasma- en vochtvolume. Een verminderde atriale uitrekking zal weinig effect hebben op het hartritme, maar veroorzaakt een toegenomen orthosympatische prikkeling van de nier. Er is dus een verschil in werking tussen de hoge drukbaroreceptoren en de rekreceptoren. Bij een toegenomen activiteit van de hoge drukbaroreceptoren (bv door een gestegen bloeddruk) treedt er een afname van de bloeddruk op. Wanneer de lage drukreceptoren worden geprikkeld (door bv. een verhoogd bloedvolume en verhoogde uitrekking) is het voornaamste fenomeen een verhoogde vochtuitdrijving. Merk op dat B-receptoren, zelfs bij een beperkte verandering van het bloedvolume (bv. 100 ml) toch voor een adequate adaptatie zorgen en dit zelfs zonder waarneembare veranderingen in de arteriële bloeddruk. Atriale
receptoren
projecteren
ook
naar
de
hypothalamus en leiden tot een verhoogde productie van het anti-diuretisch hormoon ( AVP). Een gestegen atriale stretch vermindert de AVP-secretie. Bijgevolg wordt er meer water afgedreven . Er is bij een verhoogde uitrekking van de atriale myocardwand ook een vrijzetting van het atriaal natiuretisch peptide (ANP). ANP is een krachtige vasodilatator. Het stimuleert ook de diurese zodat de renale excretie van natrium toeneemt (zie verder en ook zie nierfysiologie).
110
2o Rekreceptoren in ventrikels Deze receptoren verlopen via de n. vagus en worden geprikkeld door een uitrekking van de ventrikelwand. Sommigen ontladen tijdens systole, andere tijdens de diastole. Zij liggen vooral in het linker ventrikel en geven informatie over het eind-diastolisch volume, inotropie en snelheid van systole. Een intense activatie lokt vasodilatatie, bloeddrukval en bradycardie uit. Merk op dat ook op andere plaatsen, zoals de pulmonale venen, er rekreceptoren voorkomen. Bainbridge reflex: bij een plotse rekking van het rechter atrium door een intraveneus infuus verhoogt de hartfrequentie bij een rustfrequentie < 120/min. Deze stijging is te verklaren door een directe activatie van de B-receptor, een inhibitie via de baroreceptoren en/of een directe prikkeling van de sinusknoop. Bezold-Jarish Reflex: vagale receptoren (niet gemyeliniseerd) kunnen experimenteel met farmaca zoals veratrine of nicotine geprikkeld worden. Dit fenomeen veroorzaakt een reflex bradycardie, een vasodilatatie en een onderdrukking van de ademhaling (eventueel apnoe). Men vermoedt dat prostaglandines, serotonine, bradykinine en accumulatie van metabolieten zoals bij myocardiale ischemie als natuurlijke stimuli voor dit reflex kunnen dienen.
2. Hormonale Regelsystemen (zie ook nierfysiologie) 2.a Renine-Angiotensine-Aldosterone Systeem (RAAS) en ADH Renine wordt in het juxta-glomerulaire apparaat vrijgezet door een orthosympathische βstimulatie, een verminderde nierdoorbloeding, en een bloeddrukdaling of een daling in het plasmavolume. Hierbij wordt angiotensine II vrijgezet. Deze stof werkt vasoconstrictief in en zet aldosterone vrij uit de bijniercortex. Aldosterone verhoogt de Na+ reabsorptie. Ok het dorstgevoel wordt gestimuleerd. Ook het ADH wordt vrijgezet. Dit gebeurt door een prikkeling van de verandering in de extracellulaire
toniciteit,
dorst
en
activatie
van
de
osmoreceptoren,
maar
ook
door
hemodynamische veranderingen. Voorbeelden hiervan zijn de daling in bloeddruk of bij afname in het extracellulair volume met > 10 % zoals bij een bloeding. Ook activatie vanuit de atriale en baroreceptoren is belangrijk. ADH werkt vasoconstrictief in en verhoogt de vochtreabsorptie.
111
2.b Atriale Natriuretische Peptide Dit hormoon wordt bij uitrekking van de wand uit de granules van cellen van het rechter atrium vrijgezet. Via een stijging van het cGMP treedt er een daling in de vasotonus op. Er is een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en een afname bloedvolume. Ook de aldosterone synthese in de bijniercortex wordt geremd met vermindering van de tubulaire Na+-reabsorptie en ook met een daling van angiotensine II. Effect van een bloeddrukstijging op de nier: Een toename van de bloeddruk doet de nierexcretie stijgen, waarbij het extracellulair vochtvolume en derhalve ook het bloedvolume daalt. De veneuze terugvloei en voorbelasting daalt, waarbij het slagvolume afneemt, zodat de bloeddruk daalt. Dit neurale reflexmechanismen zorgt (< uren) voor een stabilisatie van de bloeddruk.
3. Regeling van de bloeddruk Korte termijn regeling: de baroreceptoren. Middellange termijn regeling: de rekreceptoren met RAAS en ADH en ook ANP. Verder treedt ook transcapillaire vloeistofuitwisseling op. Lange termijn regeling. Dit gebeurt door mechanismen die het intravasculair volume bepalen ten opzichte van de inhoud (capaciteit: vasotonus) van de bloedvaten. Het intravasculair volume hangt van het extracellulaire volume af en wordt bepaald door de vloeistofinname ten opzichte van excretie en Na+-balans. De nier is hierin de belangrijkste structuur. Kleine veranderingen in het volume bezitten een sterk effect op de bloeddruk. Een chronische toename van het bloedvolume met 2% doet de circulatorische vullingsdruk, veneuze terugvloei en het hartdebiet met 5% stijgen. Hierbij zou perifere weerstand met 25-50% kunnen toenemen. Aldus kan chronische volumewinst van 200-300 ml aanleiding geven tot hypertensie.
4 Effect van Inspanning op de circulatie De aanpassingen die in de circulatie optreden tijdens een inspanning zijn een combinatie en een integratie van verschillende neurale en lokale chemische factoren. Minstens 3 neuronale factoren spelen een rol. Vooreerst
is
orthosympatisch
er
de
corticale
zenuwstelsel.
activatie Hierdoor
inotropie en het hartritme toe. Tevens
van
het
neemt
de
verhoogt de
perifere weerstand. Vervolgens spelen ook de reflexen, die hun oorsprong vinden in de spieren, een rol. Zowel stimulatie van mechanoreceptoren (door bijvoorbeeld uitrekking of door spanning) als chemoreceptoren (ten gevolge van afvalproducten van het metabolisme) hebben hun rol. Hoe
112
deze reflexen centraal inwerken en zorgen voor een activatie van het orthosympatisch zenuwstelsel is nog ongekend. Tenslotte wordt ook het baroreceptorreflex geactiveerd na inspanning. Naast deze neuronale factoren zijn ook een aantal lokale factoren actief. Zo zijn de vasculaire chemoreceptoren (die de zuurstof- en CO2-spanning en de pH meten) actief. Hierdoor blijven de, waarbij de pH, PCO2 en de PO2 van het arteriële bloed normaal blijven tijdens inspanningen. Er kan nu een onderscheid worden gemaakt tussen een beperkte en matige inspanning enerzijds en heel zware inspanningen anderzijds.
1. Zwakke tot matige inspanning: Getrainde personen zullen reeds op de inspanning anticiperen door een inhibitie van het parasympatisch zenuwstelsel en door een activatie van de orthosympatische vezels. Hierdoor neemt de hartslag toe, verhoogt de inotropie en krijgt men een stijging van het hartdebiet.
De perifere weerstand Er treedt een vasoconstrictie op in de huid, nieren, maag-darmsysteem en de inactieve spieren. Hierbij wordt bloed onttrokken aan deze gebieden en kan de doorbloeding van de actieve spieren stijgen. Naarmate de activiteit van de actieve spieren toeneemt, zal ook het hartdebiet en de doorbloeding van deze spieren stijgen. Ook de doorstroming van het myocard neemt toe, terwijl de doorbloeding van de hersenen onveranderd blijft. De huidcirculatie zal initieel afnemen tijdens inspanning om vervolgens toe te nemen wanneer de lichaamstemperatuur stijgt. Finaal neemt de huidcirculatie af bij cutane vasoconstrictie wanneer de zuurstofconsumptie bijna zijn maximum heeft bereikt. De vasodilatatie in de actieve spieren is vooral een gevolg van het vrijkomen van vasoaktieve metabolieten. Dit zijn onder andere K+, adenosine en een afname van de pH. De lokale accumulatie van deze metabolieten relaxeert de arteriolen, waardoor de doorbloeding in deze spieren 15 tot 20 maal boven het rustniveau kan uitkomen. De globale afname van de totale perifere weerstand laat het hart toe om op een efficiënte manier en met minder belasting te pompen.
De capillaire rekrutering In rust is slechts een beperkt percentage van de capillairen geopend. In een actieve spier worden bijna alle capillairen doorbloed. Hierbij stijgt het uitwisselingsoppervlak heel sterk. Vermits de weerstand afneemt, zal ook de hydrostatische capillaire druk toenemen, waardoor er een verhoogde perfusie zal optreden. Bijgevolg is er ook een toename van de
113
weefseldruk, maar dit vocht wordt gedraineerd via de lymfevaten. De lymfeflow stijgt eveneens, mede ten gevolge van de pompwerking via de bewegende spieren.
De hemoglobinesaturatiecurve Tijdens inspanning zal de hoge concentratie aan CO2, de vorming van melkzuur en de afname van de pH en de temperatuurstijging leiden tot een rechts verschuiving van de hemoglobine dissociatiecurve leiden. Hierbij verhoogt de zuurstof vrijzetting en stijgt het arterioveneus zuurstofverschil. De zuurstofconsumptie stijgt hierbij tot 60 x terwijl er slechts een 15voudige stijging is van de doorbloeding van de spieren. Het myoglobine in deze spieren dient als een zuurstofreservoir en bevordert het zuurstoftransport naar de mitochondria toe.
Het hartdebiet De verhoogde orthosympatische activiteit en de afgenomen parasympatische werking van de sinusknoop veroorzaken een tachycardie. Wanneer het niveau van de inspanning constant blijft, stabiliseert de hartfrequentie zich op een welbepaald niveau. Wanneer de inspanningsgraad echter blijft stijgen, zal ook de hartfrequentie stijgen tot een maximale waarde van ongeveer 180 slagen per minuut. Het slagvolume neemt slechts weinig toe (10 tot 35%). Slechts in goedgetrainde individuen (bijvoorbeeld langeafstandlopers) zien we dat het slagvolume kan verdubbelen bij inspanning. Dit betekent dat de toename van het hartritme het belangrijkste mechanisme voor toename van het hartdebiet bij inspanning.
De veneuze terugkeer Bij inspanning is er een venoconstrictie van zowel de actieve als de niet-actieve delen van het lichaam. Dit leidt tot de verschuiving van het bloed naar het hart toe. Ook de pompactiviteit van de bewegende skeletspieren zal de bloedstroom naar het hart toe bevorderen. De verhoogde ademactiviteit zal eveneens de veneuze terugkeer versterken.
Het bloed en het plasmavolume Bij inspanning ziet men dat het plasmavolume afneemt waardoor de hematocriet beperkt stijgt. Deze afname in het plasmavolume wordt veroorzaakt door het vochtverlies ten gevolge van het zweten, de verhoogde ademhaling en de verplaatsing van vocht naar de actieve spieren toe. Dit vochtverlies wordt op verschillende wijzen gecompenseerd. De interstitiële druk in de actieve spieren neemt toe en vormt een tegendruk voor de gestegen hydrostatische capillaire druk in deze spieren. In de niet-actieve delen van het lichaam verhoogt de reabsorptie van vocht vermits de plasma-osmolaliteit stijgt. Tenslotte zal er ook minder urine worden aangemaakt.
114
De centrale veneuze druk blijft ongeveer constant ook al worden grote volumes bloed naar het hart teruggevoerd. Het bloed wordt immers op een efficiënte manier naar de longen gepompt en vervolgens naar de grote circulatie toegebracht. Bijgevolg is het weinig waarschijnlijk dat een toename in voorbelasting zorgt voor het verhoogde slagvolume. Slechts bij zeer zware inspanningen neemt de druk in de rechtervoorkamer einddiastolisch
toe
en
volume
stijgt zodat
het
Hartritme (slagen/min)
180 60
Slagvolume (ml)
100 70 15
de
voorbelasting toeneemt.
Hartdebiet (l/min)
5
Tot. Perif. Weerstand
De arteriële druk
perifere weerstand. Toch zien we dat de
Psyst. Pgemidd.
arteriële druk (vooral systolisch; zie verder)
Pdiast
Er is een sterke daling van de totale
toeneemt bij inspanning en dat de toename in de arteriële druk parallel verloopt met de graad van inspanning. Dit is een gevolg van de stijging van het hartdebiet. Tevens treedt er ook een vasoconstrictie op in de inactieve weefsels.
De lichaamstemperatuur Bij inspanning stijgt de lichaamstemperatuur. De bloedvaten van de huid dilateren ten gevolge van de thermische stimulatie van het warmteregelend centrum van de hypothalamus. Dit leidt tot verdere afname van de totale perifere weerstand. Deze reductie van de totale perifere weerstand kan de bloeddruk doen dalen, maar wordt gecompenseerd door een toename van het hartdebiet en een verdere vasoconstrictie van de arteriolen in de nier, de splanchnische circulatie in de andere weefsels. De bovenstaande factoren zorgen er globaal voor dat de gemiddelde arteriële bloeddruk slechts beperkt stijgt bij inspanning. De toename van het hartdebiet wordt globaal genomen gecompenseerd door de afname in de totale perifere weerstand zodat de gemiddelde arteriële bloeddruk
slechts
beperkt
stijgt.
De
vasoconstrictie van de niet-actieve weefsels bloeddruk en een adequate perfusie van de actieve spieren. De systolische bloeddruk stijgt globaal meer dan de diastolische druk, waardoor de polsdruk toeneemt. Deze grotere polsdruk wordt vooral toegeschreven aan het verhoogde slagvolume en veel minder aan de verhoogde
25
Hartdebiet (l.min)
draagt bij tot het behoud van de normale arteriële
Huid 15 Hart & Hersenen 5 Skeletspier Viscera
uitstroom van bloed uit de linker ventrikel ten gevolge van de verminderde perifere weerstand
% Maximale O2 consumptie
115
tijdens deze ejectiefase.
2. Zware inspanning. Bij zeer zware inspanningen waarbij uitputting wordt bereikt, zullen de compensatoire mechanismen falen. Het hartritme loopt op tot maximaal 180 slagen per minuut. Het slagvolume bereikt een plateau. Door het hoge ritme neemt het slagvolume soms af waardoor de bloeddruk valt. De persoon geraakt ook gedeshydrateerd. Bij uitputting zal de orthosympatische vasoconstrictie van de huidcirculatie primeren op de vasodilatatie van de huidcirculatie. Hierdoor kan de doorbloeding naar de actieve skeletspieren beperkt toenemen. Nadelig is echter dat de vasoconstrictie van de huidcirculatie ook de warmteafvoer zal verminderen, zodat de lichaamstemperatuur zal oplopen. De zuurtegraad van de organen en van het bloed neemt af. Deze daling van de pH is wellicht de factor die het maximaal niveau van de inspanning zal bepalen dat door een individu kan verdragen worden. Dit uit zich als spierpijnen, een gevoel van uitputting en een verlies van de wil en de moed om met de inspanning door te gaan.
3. Herstel van de inspanning. Bij het stoppen van de inspanning neemt men een abrupte afname van het hartritme en van het hartdebiet waar vermits de orthosympatische activatie van de hartspier verdwijnt. De totale perifere weerstand blijft echter gedurende een vrij lange tijd na de inspanning verlaagd. Dit wordt vooral veroorzaakt door de accumulatie van vasodilaterende metabolieten in de skeletspieren. Het verminderd hartdebiet en het blijven bestaan van de afname in de totale perifere weerstand verklaren waarom de arteriële druk soms onder het niveau van voor de inspanning kan vallen gedurende korte periodes. De bloeddruk wordt echter onmiddellijk gestabiliseerd naar controleniveau’s door het baroreceptorreflex.
4. Grenzen van de fysische inspanning. Er zijn twee factoren die de werking van de skeletspieren in het lichaam kunnen beperken. Dat is vooreerst de snelheid van zuurstofconsumptie door de spieren en anderzijds de snelheid van de zuurstofaanvoer naar de spieren toe. De hoeveelheid zuurstof die naar de skeletspieren toe stroomt is niet de limiterende factor. De maximale zuurstofconsumptie blijft onveranderd of neemt slechts beperkt toe wanneer additionele spiergroepen worden geactiveerd. Zo zal bij een persoon die zeer hevig aan het fietsen is de supplementaire spieractiviteit met de armen niet leiden tot een significante toename van het hartdebiet en van de maximale zuurstofconsumptie. Wel neemt de doorbloeding van de benen af vermits de metabool geïnduceerde vasodilatatie van de actieve armspieren zou kunnen leiden tot
116
een val in de bloeddruk. Dit wordt gecompenseerd door een vasoconstrictie van de benen. Indien zuurstofconsumptie een significante limiterende factor zou zijn, zou rekrutering van meer contraherende spieren leiden tot een verhoogde zuurstofconsumptie. De verminderde zuurstoftoevoer kan worden veroorzaakt door een verminderde oxygenatie van het bloed in de longen of door een aanvoer van zuurstofarm bloed naar de spier toe. Nochtans zal zelfs bij de zwaarste inspanning het bloed nog steeds volledig gesatureerd is. Derhalve is de toevoer van volledig geoxygeneerd bloed naar de spieren toe de limiterende factor. Deze limitatie wordt veroorzaakt door de onmogelijkheid om het hartdebiet boven een bepaald niveau te doen overstijgen en is voor een groot deel te wijten aan de beperking in de toename van het slagvolume. De voornaamste limiterende factor van de spieractiviteit is dus de pompcapaciteit van het hart.
5. Fysische training. Frequente fysische training verhoogt de capaciteit om zuurstof naar de actieve spieren toe te brengen en om het gebruik van zuurstof in deze spieren te optimaliseren. Bijgevolg stijgt de maximale zuurstofconsumptie. Bij goed getrainde atleten is er in rust een lagere hartslag tot bradycardie.
Dit wordt
veroorzaakt door een verhoogde parasympatische activatie en verminderde orthosympatische stimulatie. De maximale frequentie blijft identisch maar wordt slechts bereikt bij een hoger niveau van inspanning. Hierdoor stijgt het slagvolume. Ook de perifere weerstand neemt door training sterker af (cf verschil getraind tov. niet getraind been) . Er is een grotere zuurstofextractie uit het bloed gemeten door een groter arterio-veneus zuurstofverschil. De densiteit van de capillaire in de skeletspieren neemt toe. Ook het aantal arteriolen stijgt. De vasculaire weerstand van de skeletspieren kan hierbij dalen. We nemen een toename van het aantal mitochondria waar en ook de concentratie van de oxidatieve enzymen in deze mitochondria stijgt. De hoeveelheid ATPase activiteit, myoglobine en de enzymen betrokken in het lipide metabolisme nemen ook toe. Het type van training gaat een verschillend effect hebben. Duursporten zoals lopen of zwemmen, verhoogt het volume van de linkerventrikel, zonder de wanddikte te versterken. Krachtsporten zoals gewichtheffen, zal tot een hypertrofie van de linkerventrikel leiden met een beperkte toename van het volume. Deze verdikking van het linkerventrikel is slechts beperkt, vergeleken met de verdikking waargenomen bij een verhoogde bloeddruk.
5 EFFECT VAN EEN ERNSTIGE BLOEDING OP DE CIRCULATIE Bij een slachtoffer met een hemorraghie of zware bloeding wordt het cardiovasculaire systeem ernstig aangetast. Het individu wordt hypotensief en tachycard. Er treedt een veralgemeende vaso- en venoconstrictie op. De huid is bleek, klam en enigszins cyanotisch. De ademhaling is versneld.
117
bloeddrukval op waarna de bloeddruk beperkt spontaan gaat stijgen en naar normale waarden kan terugkeren. Bij andere personen daalt de bloeddruk na de initiële stijging echter zeer snel. Indien men niet tijdig ingrijpt volgt op deze progressieve
verslechtering
van
Pgem (mm Hg)
Bij acuut bloedverlies treedt er een sterke
A
B
de
cardiovasculaire functie (hemorragische shock) de dood. Tijd (uren)
1) De acute bloeding activeert verschillende compensatoire terugkoppelingsmechanismen. a) Het baroreceptor reflex. De gedaalde bloeddruk prikkelt de baroreceptoren waardoor de vagale tonus vermindert en de sympathische tonus wordt opgedreven. Hierdoor stijgt het ritme en de inotropie van het hart. Er is een veralgemeende venoconstrictie van de huid, longen, maag-darm en lever. Hierbij neemt de voorbelasting toe vermits de veneuze terugkeer stijgt. Tevens is er een vasoconstrictie van de huid, ingewanden en skeletspieren. De bevloeiing naar hart en hersenen blijft behouden (locale controle). De vasoconstrictie in de nieren is vooral bij een zeer zware bloeding merkbaar. Dit kan nierfalen veroorzaken.
b) Chemoreceptor reflex. Bij een zware bloeddrukval (<60 mm Hg) leidt de afgenomen weefselperfusie tot locale anoxie en prikkeling van de chemoreceptoren. Hierdoor wordt de reeds bestaande vaso – en venoconstrictie versterkt. Er is echter wel vooral een stimulatie van de ademhaling.
c) Hersenischemie. Er treedt een O2 tekort op in de hersenen wanneer de bloeddruk lager is dan 40 mm Hg. Het bijniermerg wordt hierbij geprikkeld via het orthosympatisch zenuwstelsel. Dit werkt vasoconstrictief en inotroop in. Bij een ernstige graad van ischemie worden ook de vagale centra geactiveerd met bradycardie tot gevolg. Dit kan de hypotensie dan versterken.
d) De reabsorptie van weefselvloeistof. Door de gedaalde bloeddruk, de gestegen vasoconstrictie en de verminderde veneuze druk neemt de hydrostatische druk in de capillairen af. Hierdoor verhoogt de netto vochtreabsorptie. Door het verdunnend effect neemt ook de oncotische druk af Er kan ook een verschuiving van
118
intracellulair vocht naar extracellulair optreden. Dit wordt door een verhoogde cortisol secretie uit de bijnierschors gemedieerd.
e) Endogene vasoconstrictoren. De catecholamines uit de bijnier versterken het orthosympatisch effect. Vasopressine of ADH uit de hypofyse is een krachtige vasoconstrictor (V1 receptor) en komt vrij door prikkeling van de lage drukreceptoren. Renine wordt door de afgenomen doorbloeding en orthosympatische prikkeling uit de nier vrijgezet.
f) Renale retentie van water en zout. De afgenomen glomerulaire filtratiesnelheid doet de water - en elektrolyten excretie afnemen. Tevens verhoogt aldosterone de zout reabsorptie en ADH (V2 receptor) de vochtopname.
II Decompensatiemechanismen. De zware bloeding kan tevens mechanismen uitlokken die de hypotensie versterken en zo tot een verslechtering tot zelfs de dood leiden.
a) Hartfalen. Alhoewel iedereen het eens is dat het hart uiteindelijk faalt bestaat er weinig eensgezindheid of hartfalen reeds tijdens de vroegste stadia van hemorragische hypotensie kan optreden. De hypotensie vermindert de doorbloeding doorheen de kransslagaders, de werking van de ventrikels neemt af en het hartdebiet vermindert. Hierdoor daalt de bloeddruk verder. De verminderde bloeddruk doet de doorbloeding in de perifere organen afnemen met een opstapelen van lokale vasodilatatoren. Derhalve neemt de perifere weerstand af en verergert de hypotensie.
b) Acidose. Door de afgenomen zuurstoftoevoer is er uit anaërobe glycolyse ook melkzuurvorming zodat het bloed aanzuurt. De verzwakte nier kan deze zuren immers niet uitdrijven waardoor metabole acidose optreedt (zie nierfysiologie). Deze acidose vermindert de gevoeligheid van het hart en arteriolen voor catecholamines en verhoogt de hypotensie.
c) Onderdrukking van het centrale zenuwstelsel.
119
Bij een matige hersenischemie is er een uitgesproken orthosympatische activatie van hart, arteriolen en venen. Bij een ernstige hersenischemie worden de cardiovasculaire centra in de hersenen onderdrukt waarbij de sympathische tonus afneemt. Het hartdebiet en de perifere weerstand verminderen hierdoor. Endogene opiaten uit de hersenen of uit de circulatie komen vrij bij ernstige hersenischemie en onderdrukken eveneens vitale hersencentra zoals bloeddrukregeling, ademhaling enz. (Naloxone, een opioid antagonist, verhoogt de cardiovasculaire functie en is bijgevolg een stof gebruikt bij verschillende vormen van shock.)
d) Wijzigingen in de bloedstolling zijn bifasisch Vrij snel na de bloeding kunnen er in de vertraagde bloedstroom vooreerst vooral in de kleine bloedvaatjes klonters optreden. Hierbij wordt doorbloeding verder gestoord. Deze klontervorming wordt tevens versterkt door de vrijzetting van TXA2 uit de ischemische weefsels. Heparine kan de overlevingskansen verhogen. Hierna kan hypocoagulatie en fibrinolyse optreden.
e) Reticulo-endotheliale systeem (RES). Het RES (geheel van fagocyterende cellen in vooral de lever maar ook in de milt en het beenmerg) wordt onderdrukt. Vermits de anti- bacteriële verdedigingsmechanismen hierdoor onvoldoende functioneren kunnen endotoxines uit de normale bacteriële flora van de darm zich over de volledige circulatie verspreiden. Dit geeft een uitgesproken vasodilatatie. Dit is mogelijk vermits de endotoxines de synthese van een NO synthetase in de gladde spiercellen aanwakkeren. Bovendien zetten de macrofagen stoffen vrij die de shock kunnen versterken. Afhankelijk van het type bloeding is de evolutie verschillend. Bij een lichte bloeding halen de compensatoire mechanismen het terwijl bij een ernstige bloeding (waarbij de bloeddruk < 60 mm Hg) de decompensatoire mechanismen de overhand kunnen halen. De beste therapie om de vicieuze cirkel af te wenden is dan een bloedtransfusie voordat het proces irreversibel is. Andere mogelijkheden zijn het toedienen van plasma of bv een dextraanoplossing.
120
DEEL 8. PRACTICUM CARDIOVASCULAIRE FYSIOLOGIE (PROF. JAN B. PARYS)
1. Auscultatie van harttonen Doelstellingen Na deze oefening moet de student volgende kennis en vaardigheden bezitten: •
Inzicht in de fysiologische achtergrond van de harttonen
•
Correct gebruik van de stethoscoop
•
Herkennen van een normaal auscultatiepatroon
•
Inzicht in de relatie tussen ademhaling en auscultatie Inleiding
Op specifieke ogenblikken van de hartcyclus ontstaan er in het hart trillingen die zich doorheen de omringende weefsels naar de thoraxwand voortplanten. Deze trillingen vormen de fysische basis van de harttonen en hartgeruisen. Door het plaatsen van een stethoscoop op de thorax kan men de trillingen beluisteren (=auscultatie). Bij fonocardiografie registreert men de trillingen met een microfoon gekoppeld aan een opschrijftoestel. De auscultatie van het hart is een essentieel onderdeel van het klinisch onderzoek. Tal van hartaandoeningen (kleplijden, congenitale hartafwijkingen …) gaan immers gepaard met een gewijzigd auscultatiepatroon (aanwezigheid van bijkomende tonen of geruisen). De auscultatie is dan ook een belangrijke stap in de diagnosestelling. Normaal auscultatiepatroon: fysiologische achtergrond Een normaal auscultatiepatroon bestaat uit 2 componenten: de eerste (S1) en de tweede (S2) harttoon. Soms kunnen (vooral bij jongeren) een derde (S3) en een vierde (S4) harttoon gehoord worden. S1 en S2 ontstaan door sluitbewegingen van de hartkleppen: S1 stemt overeen met de sluiting van de mitralis- en tricuspidalisklep; S2 met de sluiting van de aorta- en pulmonalisklep. Bij het sluiten van een klep worden de klepblaadjes door de terugvloeiende bloedmassa plots opgespannen. Dit opspannen genereert trillingen te vergelijken met het klappend geluid dat ontstaat wanneer een windstoot een zeil plotseling opspant. S1 is dof en houdt 90-160 msec aan; S2 is hoger in frequentie maar houdt slechts 50-100 msec aan. S3 en S4 zijn zeer doffe tonen. Ze worden toegeschreven aan trillingen die tijdens de ventriculaire vulling ontstaan. S3 valt samen met de snelle vullingsfaze en S4 met de atriale systole.
121
Beschrijving van de harttonen in functie van de hartcyclus •
Isovolumetrische contractie. Bij het begin van de systole stijgt de ventrikeldruk en overschrijdt hij de atriale druk waardoor de atriventriculaire kleppen sluiten. Dit genereert de eerste harttoon. De mitralisklep en de tricuspidalisklep sluiten vrijwel gelijktijdig zodat S1 een enkelvoudig karakter heeft. druk (mm Hg)
PAorta PVentrikel Patrium
120
Temporeel verband tussen: 80
de drukken in de aorta, linkerventrikel en linkeratrium,
40
de bewegingen van de mitralis- en aortaklep (O = open; T = toe)
0 Mitralisklep Aortaklep
O
T O
de harttonen: S1 en S2
T
Fonocardiogram S1
S2
systole
•
S1
diastole
Ejectiefase. Wanneer de ventrikeldruk groter wordt dan de druk in de uitstroomvaten (links: aorta; rechts: arteria pulmonalis), openen de aortoklep (links) en de pulmonalisklep (rechts) en pompen de ventrikels bloed in de aorta en arteria pulmonalis. Het openen van de kleppen gaat bij een normale klepstructuur niet gepaard met een geluid. In de ejectiefase onderscheidt men een snelle en een trage componente. Tijdens de snelle ejectiefase is er een positieve drukgradient tussen ventrikel en aorta (Pventrikel > Paorta → versnelling van bloed), terwijl deze drukgradient omgekeerd is tijdens de trage ejectiefase (Pventrikel < Paorta → afremming van bloed). Op het einde van de systole treedt er een beperkte retrograde (arterie → ventrikel) bloedstroom op waardoor de aortaklep en pulmonalisklep dichtvallen. Dit genereert de tweede harttoon. S2 bestaat uit een aortaklepcomonent (A2) en een pulmonalisklepcomponent (P2). In functie van de ademhaling komt S2 als een enkelvoudige toon (A2 en P2 vallen samen tijdens expiratie) of als een gespleten toon (A2 valt vroeger dan P2 tijdens inspiratie) voor (cfr infra).
122
•
Isovolumetrische relaxatie. De diastole vangt aan met een drukdaling in de ventrikels zonder volumeverandering.
•
Vullingsfase. Zodra de ventrikeldruk lager is dan de atriale druk, openen de atrioventriculaire kleppen en start de vullingsfase van de ventrikels. Het openen van de atrioventriculaire kleppen gaat bij een normale klepstructuur niet gepaard met een geluid. De ventriculaire vulling kan in 3 fasen ingedeeld worden: snelle vullingsfase, trage vullingsfase en atriale systole. De vulling van de linkerventrikel kan soms bijkomende tonen genereren: een derde harttoon tijdens de snelle vullingsfase en een vierde harttoon tijdens de atriale systole. Deze vullingstonen komen overeen met trillingen van de ventrikelwand als gevolg van de instroom van bloed.
Splitsing
S1 A2P2
S1 A2 P2
S1 A2 P2
S1
van
S2
in
functie van de ademhaling. Tijdens inspiratie schuift P2
expiratie
1s
inspiratie
naar achter en A2 naar voor.
Splitsing van de tweede toon
De splitsing van de tweede toon bedraagt ongeveer 40 ms tijdens inspiratie en <10 ms tijdens expiratie. Gezien het resolutievermogen van het menselijk oor tussen de 10 en 20 ms ligt, betekent dit dat de splitsing vooral (of alleen maar) tijdens de inspiratie waargenomen wordt. De splitsing van S2 in functie van de ademhaling wordt als volgt verklaard. Tijdens inspiratie daalt de intrathoracale druk waardoor de veneuze toevoer naar het rechterhart toeneemt. De grotere vulling van de rechterventrikel resulteert in een verlenging van de ejectietijd waardoor de pulmonalisklep later sluit. Tijdens inspiratie stijgt ook het inhoudsvermogen van de pulmonale vaten waardoor de veneuze toevoer naar het linkerhart vermindert. Dit resulteert op zijn beurt in een kortere ejectietijd en een vroeger sluiten van de aortaklep. De vertraging van P2 levert proportioneel de grootste bijdrage in de splitsing van S2. De splitsing van de tweede toon kan veranderen bij specifieke pathologieën, vb. linker of rechterbundeltakblok: zie onderstaande tabel (verklaar).
Expiratie
Inspiratie
Normaal
A2P2 : geen hoorbare splitsing
A2-P2 : splitsing
Linkerbundeltakblok
P2--A2 : paradoxale splitsing
P2A2 : geen splitsing
Rechterbundeltakblok
A2-P2 : splitsing
A2---P2 : extralange splitsing
123
Extratonen en geruisen In pathologische gevallen worden extratonen (bvb. abnormale splitsingen, openen van kleppen) en/of geruisen waargenomen. Niet elk geruis duidt op een pathologisch geval. Systolische geruisen kunnen vaak fysiologisch verklaard worden (hoge bloedsnelheid turbulentie), maar diastolische geruisen zijn altijd pathologisch (bvb. vernauwingen). Techniek van auscultatie Aan een stethoscoop onderscheidt men 2 delen: 1. Het borststuk dat op de thorax geplaatst wordt. Het borststuk kan een open klok zijn of met een membraan afgespannen. De open klok vangt vooral laag-frequente trillingen op, terwijl de membraan gevoeliger is voor hoog-frequente trillingen. 2. De rubberslangen met de oordoppen. Bij het plaatsen van de oordoppen in de oren dient men rekening te houden met het verloop van de uitwendige gehoorgang. De stethoscoop wordt op preferentiële auscultatieplaatsen geplaatst. Deze noemt men ook ostia en zij stemmen overeen met plaatsen waar de tonen het best gehoord worden. Men onderscheidt de volgende ostia: 1. Ostium aortae: 2de intercostaal ruimte, parasternaal rechts: aortaklepgeluiden; deze worden soms naar de hals toe voortgeleid (cfr figuur onderaan). 2. Ostium pulmonale: 2de intercostaal ruimte, parasternaal links: pulmonalisklepgeluiden. Luister hier voor de splitsing van de 2de toon. 3. Ostium tricuspidale: 4-5de intercostaal ruimte, parasternaal links: tricuspidalisklepgeluiden. 4. Ostium mitrale: valt samen met de puntstoot van het hart: 5de intercostaal ruimte, medioclaviculair links: mitralisklepgeluiden; deze worden soms naar links opzij voortgeleid: cfr onderstaande figuur.
ostium tricuspidale
ostium mitrale
ostium aortae
ostium pulmonale 124
Deze indeling is slechts richtinggevend. Men dient steeds op zoek te gaan naar de plaats waar de tonen en/of geruisen het best hoorbaar zijn. De 1e en 2de harttoon zijn in principe over het ganse precordium hoorbaar. Tijdens de auscultatie schenkt men aandacht aan de volgende parameters: 1. Harttonen: onderscheid 1e en 2de toon; eventueel 3de en 4de toon 2. Differentieer systole van diastole. Voel indien nodig gelijktijdig de pols 3. 2de toon. Beluister de splitsing in functie van de ademhaling 4. Bijkomende tonen en geruisen. Waar best te horen? Wanneer vallen zij: in systole of in diastole? Wat is het karakter van deze tonen? Andere belangrijke elementen voor een goed onderzoek zijn: rustige en stille omgeving; persoon in liggende houding; stethoscoop op ontblote thorax plaatsen, geen druk uitoefenen op stethoscoop of microfoon. Oefeningen 1. Auscultatie van de harttonen met de klassieke stethoscoop. Lokaliseer de verschillende auscultatieplaatsen. 2. Identificeer S1 en S2. 3. Ausculteer in de tweede intercostaal ruimte bij inspiratie en expiratie. De splitsing van S2 is te horen bij langzaam inademen. 4. Situeer systole en diastole in verhouding tot de harttonen. Voel ook de pols tijdens auscultatie. Wanneer valt de pols? 5. Ausculteer met de BLT stetoscoop en registreer de harttonen. Identificeer S1, S2, systole en diastole en eventueel de splitsing van S2. 6. CD-ROM: Demonstratie
The van
Physiological de
CD
om
Origins de
relatie
of
Heart
tussen
sounds
hartcyclus,
and
Murmurs
klepbewegingen
en
auscultatiepatroon te situeren.
125
2. Arteriële bloeddrukmeting Doelstellingen Na deze oefening moet de student volgende kennis en vaardigheden bezitten: -
Inzicht in de fysiologische achtergrond van de bloeddrukmeting
-
Correct gebruik van de bloeddrukmeter
-
Inzicht in de relatie tussen positie van arm en gemeten bloeddruk Inleiding
Metingen van de arteriële bloeddruk vormen een essentieel onderdeel van het klinisch onderzoek en dit omwille van verscheidene factoren: −
de meting kan op niet-invasieve wijze (sfygmomanometer; oscillometer) gebeuren
−
de arteriële bloeddruk is een belangrijke hemodynamische parameter die informatie over zowel het hart als het perifeer vaatstelsel (voornamelijk arteries en arteriolen) verstrekt. Verklaar.
−
chronische hypertensie (dit is een blijvende verhoging van de bloeddruk) is geassocieerd met een toename van de morbiditeit en mortaliteit. Vroegtijdige detectie en behandeling vermindert de kans op verwikkelingen. Fysiologische achtergrond
Definities De arteriële bloeddruk kent een pulsatiel verloop (zie onderstaande figuur). Verklaar.
druk (mmHg)
120
P sys P pols
P gem
80
P dia
40
t1
t2
tijd
Pulsatiel verloop van de arteriële bloeddruk
126
We onderscheiden de volgende drukken: •
de systolische druk (Psys) of de maximale druk
•
de diastolische druk (Pdia) of de minimale druk
Gemiddelde arteriële druk De gemiddelde arteriële druk wordt bepaald door 2 eigenschappen van het arterieel systeem (i) Het arterieel bloedvolume dat op zijn beurt bepaald wordt door het evenwicht tussen instroom (zijnde het hartdebiet) en uitstroom (functie van de perifere weerstand). (ii) De arteriële compliantie die bepaalt hoe snel een nieuwe druk bereikt wordt bij verandering van hartdebiet of perifere weerstand. In evenwichtssituatie geldt de volgende vergelijking:
Met HD = hartdebiet, ∆P = Pgem,art – Pgem,ven en TPW = totale perifere weerstand. Indien we Pgem,ven
gelijk aan nul stellen, dan herleidt de formule zich tot De arteriële bloeddruk levert dus informatie over zowel de hartfunctie als over de perifere circulatie. Polsdruk De polsdruk wordt bepaald door het slagvolume (SV) en de arteriële compliantie Ca die het verband weergeeft tussen verandering in arterieel bloedvolume en verandering in arteriële bloeddruk:
127
Verklaar het effect van de arteriële compliantie op de polsdruk (weergegeven als ∆P) aan de hand van de volgende curve.
arterieel volume Polsgolf
hoge Ca
De ejectie van bloed in de aorta ascendens tijdens de
lage Ca
systole veroorzaakt een radiale uitrekking van de aortawand. Hierdoor ontstaat een drukgolf
∆V
die zich via de vaatwand naar de perifere arteries verplaatst. Weerkaatsing,
demping
resonantie
de
in
en
∆P1
vaatwand
arteriële druk
vervormen het profiel van de
∆P2
drukgolf naarmate deze in de
vaatwand voortschrijdt. Deze drukgolf vormt de basis voor de arteriële pulsaties, zijnde de "kloppingen" die ter hoogte van de perifere arteries gevoeld worden. De voortgeleidingssnelheid van de drukgolf is beduidend sneller (ongeveer 100x) dan de stroomsnelheid van het bloed. Normaalwaarden Volgens de WHO (World Health Organisation) gelden de volgende criteria: Psys (mmHg)
Pdia (mmHg)
Hypotensie
< 99
Normaal
< 140
< 90
Milde hypertensie
140-159
90-94
Duidelijke hypertensie
≥ 160
≥ 95
Een belangrijk gegeven is dat de bloeddruk fluctueert onder invloed van diverse factoren: dagnachtritme, stress (vb. bezoek van arts), etc (cfr. figuur). Vandaar dat de diagnose van hypertensie niet door een éénmalige meting gesteld kan worden. Meerdere metingen gespreid in de tijd zijn vereist.
128
Circadiaan verloop van de bloeddruk. Bemerk de fluctuaties in functie van de tijd en van stimuli (vb. pijnlijke stimulus om 16 h).
Meting van de bloeddruk Directe meting De bloeddruk kan rechtstreeks gemeten worden door inbrengen van een drukcatheter in de arterie. Een dergelijke invasieve methode wordt uitsluitend in hospitaalverband (vb. intensieve zorgen, peroperatief) uitgevoerd. Indirecte meting: sphygmomanometrie Een sphygmomanometer bestaat uit een opblaasbare manchet die men rond de bovenarm wikkelt. Door de manchet op te blazen wordt de onderliggende arteria brachialis samengedrukt. De druk in de manchet wordt via een manometer (kwikkolom, veersysteem...) gemeten. De arteriële bloeddruk wordt op indirecte wijze bepaald: (i) de auscultatorische methode maakt gebruik van de Korotkoff-tonen; (ii) de oscillometrie registreert via een microprocessor oscillaties in de vaatwand. Aan de hand van specifieke veranderingen in de Korotkoff-tonen of in de vaatwandoscillaties wordt de arteriële bloeddruk afgeleid. Auscultatorische methode: Korotkoff-tonen Door het opblazen van de manchet klemt men de onderliggende arteria brachialis af waardoor de bloeddoorstroming stopt. Vervolgens laat men de druk in de manchet traag dalen. Op een gegeven ogenblik valt de manchetdruk onder de systolische druk. Tijdens deze systolische drukpiek stroomt er bloed doorheen de partieel openstaande arteria brachialis. Distaal van de vernauwing wordt de bloedstraal plots afgeremd door de impact op een statische bloedkolom. Het stromen door een vernauwde buis en de plotse afremming veroorzaken hoorbare trillingen (de Korotkoff-tonen).
129
Deze blijven aanwezig zolang de bloedstroom intermittent is, dit is zolang de manchetdruk groter is dan de diastolische druk. De Korotkoff-tonen zijn genoemd naar de Russische legerarts Nikolai Sergeivich Korotkoff die deze methode voor het eerst beschreef in 1905.
In de praktijk kan men de Korotkoff-tonen oppikken door een stethoscoop te plaatsen distaal van de afgeklemde arteria brachialis, dit is aan de mediale zijde van de elleboogplooi waar de arteria brachialis loopt. De drukken worden afgelezen op een kwikmanometer die via een slang met de manchet verbonden is en dus de druk in de manchet weergeeft. Vandaar dat de bloeddruk in millimeter kwik (mmHg) uitgedrukt wordt. Systolische en diastolische druk worden bepaald door respectievelijk het verschijnen en het verdwijnen van de Korotkoff-tonen.
Oscillometrie Een tweede methode om de bloeddruk op niet-invasieve wijze te bepalen maakt gebruik van oscillaties (cfr. de polsgolf) die in de vaatwand optreden tijdens de progressieve deflatie van de manchet. Tijdens de drukdaling ontstaan er specifieke veranderingen in het oscillatiepatroon waaruit de systolische en diastolische druk berekend worden. Vermits oscillometrie geen Korotkoff-
130
tonen gebruikt, is het mogelijk dat de auscultatoire en de oscillometrische waarden onderling verschillen. Oefeningen 1. Zoek de perifere pulsaties op in hals, bovenarm, onderarm, knie, voet. 2. Bepaal het verloop van arteria brachialis en de auscultatieplaats voor meting van Korotkofftonen. 3. Bepaal de systolische en diastolische druk met behulp van Korotkoff-tonen in liggende houding met de arm naast het lichaam. Bereken de gemiddelde druk en de polsdruk. 4. Herhaal met de oscillometer. Bepaal ook de bloeddruk in liggende houding bij opheffen of neerhangen van de arm. Verklaar de eventuele verschillen. 5. Bepaal de bloeddruk in liggende houding en onmiddellijk na rechtstaan. Welke verschillen verwacht u? 6. Meet de bloeddruk vóór en na een inspanning. Verklaar de eventuele verschillen.
Methode
Positie
Houding arm
Korotkoff
Liggend
Naast lichaam
Oscillometrie
Liggend
Naast lichaam
Oscillometrie
Idem
Afhangend
Oscillometrie
Idem
Omhoog
Korotkoff
Staand
Afhangend
Oscillometrie
Onmiddellijk
Afhangend
Psys
Pdia
Pgem
Ppols
na rechtstaan Oscillometrie
Vóór
Afhangend
inspanning Oscillometrie
Na
Afhangend
inspanning
131
3. Meting van de bloedsnelheid in een perifere arterie Doelstellingen Na deze oefening moet de student volgende kennis en vaardigheden bezitten: •
Inzicht in het Dopplereffect en zijn toepassingen in het cardiovasculair stelsel.
•
Inzicht in de relatie tussen debiet en snelheid in een perifere arterie.
•
Inzicht in het pulsatiel verloop van de bloedsnelheid. Inleiding: Dopplereffect
De snelheid van het bloed in een perifere arterie kan met een Dopplerapparaat gemeten worden. Dit apparaat bestaat uit een uitzendkristal dat ultratone golven uitzendt en een ontvangkristal dat de weerkaatste golven opvangt. Indien het voorwerp verantwoordelijk voor de weerkaatsing ten opzichte van het ontvangkristal beweegt, ontstaat er een frequentieverschuiving tussen de uitgezonden en de weerkaatste tonen. Het Dopplerapparaat berekent dan het verschil tussen uitgezonden en weerkaatste frequenties. De frequentieverschuiving berust op het Dopplereffect, dit is een frequentieverandering die optreedt wanneer de geluidsbron ten opzichte van de waarnemer beweegt. Wanneer de geluidsbron de waarnemer nadert, neemt de frequentie toe (waarneming van hogere tonen), terwijl een verwijdering in lagere waargenomen tonen resulteert. Dit fenomeen neemt men waar wanneer een ziekenwagen met loeiende sirene langsrijdt.
∆F = Fr − Fi =
2 Fi × V × cos α C
Quantitatief kan men het Dopplereffect als volgt omschrijven: waarbij ∆F = de frequentieverschuiving, Fr = weerkaatste frequentie, Fi = invallende frequentie; V = snelheid van voorwerp, α = de invalshoek tussen ultratonen en richting van voortbewegend voorwerp en C = voortplantingssnelheid van ultratonen doorheen medium.
Dopplersonde Weerkaatsing
Fi
die in de arterie voortbewegen. De
Fr
rode bloedcellen
de
ultratonen door de rode bloedcellen
huid
arterie
van
Dopplersonde
α V
bevat
zowel
een
uitzend- als een ontvangkristal.
weerkaatsing 132
Wanneer nu ultratonen op een arterie invallen, dan worden deze tonen weerkaatst door de cellulaire elementen (voornamelijk de rode bloedcellen). Gezien deze cellen ten opzichte van de Dopplersonde bewegen, ontstaat er een frequentieverschuiving ∆F tussen uitgezonden en weerkaatste golven die proportioneel is met de snelheid van het bloed. Uit ∆F kan dan de snelheid berekend worden (zie onderstaande grafiek).
V
Lineair verband tussen frequentieverandering (∆F) en snelheid (V) van bloed
∆F
Fysiologische achtergrond
V =
F ∆P = A R× A
De snelheid V van het bloed wordt gegeven door de volgende formule: Waarbij F het debiet is, A de dwarsopppervlakte van de arterie, ∆P het drukverschil over de arterie en R de weerstand. Verder geldt in een buizensysteem met wisselende diameter:
V 1 A2 = V 2 A1
V1, A1
V2, A2
Bovenstaande vergelijkingen impliceren dat: -
hoe kleiner de straal, des te groter de snelheid voor een zelfde debiet. Nochtans is de snelheid in de aorta ascendens groter dan in de arteria radialis. Verklaar.
-
de snelheid van bloed een pulsatiel verloop in functie van de tijd kent (zie onderstaande grafiek). Verklaar.
133
snelheid
0
-
tijd
de snelheid op een gegeven ogenblik negatief kan zijn, dit is retrograde flow richting hart. Verklaar.
Toepassingen In perifere arteries en venen kan men met een Dopplerapparaat nagaan in of het bloedvat doorgankelijk is of niet. In geval van een stenose (vernauwing van bloedvat) kan men de graad van stenose bepalen. In het hart kan men dit principe gebruiken om diverse parameters af te leiden, dikwijls in samenwerking met een echocardiogram. Uit de Dopplermeting kan men de snelheid (V) in de aorta ascendens meten en door middel van een echografie kan men de diameter van de aorta ascendens meten en zo de dwarsoppervlakte A (A = πr2) berekenen. Het product van V en A geeft dan het hartdebiet (cfr supra). Dit betekent dat het hartdebiet instantaan en op niet-invasieve wijze gemeten kan worden. Oefeningen 1. Meet het Dopplerprofiel in twee arteries: arteria radialis en arteria carotis communis. Verklaar de verschillen in snelheid. Leg het verband met debiet doorheen deze arteries. 2. Volg het Dopplersignaal in de a. radialis en voer volgend manoeuvre uit: •
Meting in rustpositie.
•
Meting na toeklemmen van de vuist gedurende 1 minuut.
•
Meting tijdens openen van de vuist.
•
Verklaar de veranderingen in Dopplerprofiel.
134
