Nieuwe inzichten in pathogenese en recente ontwikkelingen in de behandeling van orale mucositis bij kankerpatienten Marie-Thérèse GENOT, MD, DDS Institut Jules Bordet Bruxelles, Belgium
1
Origineel pathobiologisch perspectief: directe werking op het epitheel I
II
III
IV
RADIATION
CHEMOTHERAPY
2
In het kort • Mucositis is een veel ingewikkelder biologisch proces dan totnogtoe werd aangenomen • Het beter begrijpen van de pathogenese leidt tot bereikbare doelen voor klinische interventies
3
De ernst van mucositis wordt beoordeeld volgens de WHO classificatie. De beoordelingscriteria zijn als volgt (ernst van mucositis) : • 0 = geen verandering • 1 = lokaal erytheem van de mondslijmvliezen • 2 = diffuus erytheem, op zich staande laesies, vast voedsel mogelijk • 3 = diffuus erytheem, in elkaar vervloeiende laesies, alleen vloeibaar voedsel • 4 = meerdere laesies, necrose van mondslijmvlies, voeding niet mogelijk 4
GRAAD I
GRAAD II
5
GRAAD III
GRAAD IV
Mogelijke gevolgen van mucositis 1. Pijn (vaak ernstig)* 2. Verminderde voedselinname (gewichtsverlies, kunstmatige voeding vereist) 3. Infectie 4. Onderbreken van de kanker-behandeling 5. Ziekenhuisopname 6. Toename kosten supportieve zorg 7. Verminderde kwaliteit van leven** * Sublingual methadone (J Opioid Manag 2010) ** Oral functional status and QOL are lowered (Support Care Cancer, 2010)
6
Risicopatienten • Radiotherapie, vooral indien gecombineerd met chemotherapie voor kanker in het hoofdhalsgebied • Intensieve chemotherapie, vooral in relatie met totale lichaamsbestraling, als voorbereiding op een stamceltransplantatie • Alle hooggedoseerde chemotherapie, vooral met middelen als anthracyclines, methotrexaat, 5fluorouracil 7
8
Basis van mondverzorging • Motivatie • Tandheelkundige zorg (zo nodig) • Tanden poetsen • Spoelingen • Goede voeding 9
De “magie” van mucositis behandeling
10
11
12
Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (I) Positief
Inconsistent of negatief
Cytokines en groeifactoren Palifermin
+
IL-6
+
IL-3
+
IL-II
+
Chemokine
+
TGF
+
G-CSF (topical or systemic)
+
GM-CSF(topical or systemic)
+
TNF (+/-) Interferons Slijmvliesbescherming Gelclair
+
N-acetylcysteine
+
Prostaglandins
+
Pentoxifilline
+
13
Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (II) Positief
Inconsistent of negatief
Lokale therapieën Cryotherapy
+
Low energy laser
+
Benzydamine
+
Triclosan (EN 3247)
+
Sucralfate
+
Chamomile
+
Steroids
+
Antibiotics
+
Antifungals
+
Povidone-iodine
+
Chlorhexidine
+
Systemische therapieën Amifostine Glutamine
+ +
Antibiotics
+
Antifungal Steroids AINS Acyclovir
+ + + +
14
Nieuwkomers 2004-2007 Positief
Inconsistent of negatief
Cytokines en groeifactoren WFIO (immunokine)
+
CM-CSF (systemically)
+
Slijmvliesbescherming Caphosol
±
Lokale therapieën Vitamine E
+
Chewing gum
+
Ratania-Herbal mouthwash Rhodolia algida (chinese herb)*
+ ±
Dead see products
+
Iseganan (antibiotic)
+
Systemische therapieën Zinc supplements
+
Ghrelin
+
* Expert Opin Investig Drugs, 2010
15
« Gevalideerde » bruikbare toepassingen voor specifieke preventie en/of behandeling van orale mucositis veroorzaakt door bestraling en/of chemotherapie Waarschijnlijk effectief
Cryotherapie Palifermin Low energy laser
Mogelijk effectief
Amifostine Gelclair Glutamine 16
De “IJS-tijd” van mucositis behandelingen Cryotherapie De eerste op het mechanisme gebaseerde behandeling van mucositis Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde doorbloeding Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies Significante ~50% reductie in door 5-FU veroorzaakte mucositis (bolus)* Orale cryotherapie vermindert mucositis en bevordert de voedingstoestand – randomized controlled trial** * J Clin Oncol 1991 ** J Clin Nurs 2010
17
Palifermin : maar ! • Moet intraveneus worden toegediend • Duur • Kans op het stimuleren van de groei van keratinocyte-GFR expressieve tumoren • Therapeutisch effect is nog onbekend • Verdikking van het mondslijmvlies 18
Pathobiologisch perspectief van vandaag: Een Multiple Mechanism Model Initiation
Upregulation Signaling & & Message Amplification Gen
Epithelium
DNA Injury
Low Level NF-κB (LLLT) Low RT Level Laser Laser Therapy Therapy (LLLT)
ROS?
Healing
Clonogenic Cell Death
?
IL-1β Gene IL-6 Upregulation Macrophages TNF-α Mechanism Mechanismunknown unknown •• Anti -oxidant? Expression Anti-oxidant? Endothelium of AdhesionCOX-2 Angiogenesis •• Anti -inflammatory? Anti-inflammatory? Molecules
?
?
Cell Membrane
CT
Ulceration
Sphingomyelinase Ceramide Synthase
Ceramide Apoptosis Pathway
Connective Fibronectin Activates 19 Tissue Breaks Up Macrophages MMP Tissue Injury
Laser Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation (versterking van licht door aangezette uitzending van straling)
• Helium-neon laser en andere zachte laserstraling kan pijnstillend werken, infectie verminderen en wondgenezing stimuleren • Celmechanismen zijn ongrijpbaar, temperatuurwisseling • Bijwerkingen van behandeling met energie tot 4 J/cm2 zijn verwaarloosbaar
20
21
Laser therapie in werking: de optische vezel verlicht de laesie over een afstand van 10 mm. Bescherming van de ogen van de patient met een zonnebril 22
Low level laser therapy (lage intensiteit laser therapie) • Optische vezel (1,2 mm focuspunt) op 1 cm afstand van de slijmvliezen • Golflengte: 650nm – voeding: 100mW • Benodigde behandeltijd om een weefseldosering te bereiken van 2J/2 cm2 is ongeveer 40 seconden T (sec) = energie (2J/cm2) x oppervlak (2 cm2/w) • Plaatsen om te verlichten: lippen, wangslijmvlies, zijkanten van de tong en frenulum, verhemelte en zachte verhemelte • Frequentie van de sessies: minimaal 3x per week • Standaard reinigingsprocedures van de handgrepen en de optische vezeltip • Oogbescherming voor de patiënt and therapeut met een zonnebril 23 • Geen bijwerkingen
LASER BEHANDELING Ernst en gemiddeld aantal dagen met mucositis 21,0
P=0.01
18,0
Verdeling van Mucositis Index Sham Laser
15,0
Dagen
12,0
Graad
9,0 6,0
4
P=0.01 3 2 1
3,0 0
0,0
0
1 2 Graad
3
Cowen D et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997 Bensadoun RJ et al., Support Care Cancer, 1999
1
2
3 4 5 Weken
6
7
24
Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij patienten die chemotherapie krijgen als voorbereiding op een stamceltransplantatie bij leukemie (Institut Jules Bordet) Graad I mucositis Randomisatie
Sham Laser
Low Energy Laser Evaluatie
Geen graad III Succes
Graad III Failure Low Energy Laser
25
Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij patienten die chemotherapie krijgen als voorbereiding op een stamceltransplantatie bij leukemie (Institut Jules Bordet) Sham Laser
Low Energy Laser
Aantal patienten
18
18
Graad I
1
9
Graad II
1
6
Graad III
16
3
p < 0.001
Genot et al., 2007
26
Secundaire prophylaxe voor orale mucositis met low-energy laser bij patienten die behandeld worden met chemotherapie voor borst- of hoofd-halskanker • 24 patienten met graad 2 mucositis gedurende de eerste cyclus chemotherapie • Slechts 5 patienten ontwikkelden graad > 2 laesies gedurende de tweede cyclus met dezelfde chemotherapie; 17 patienten ontwikkelden een graad 1 mucositis en 4 patienten lieten geen laesies zien. • De profylactische aanpak heeft een overall succes score van: 81 % (95 % CI : 70 %-98 %) Genot et al., 2007
27
Laser ter preventie van orale mucositis: voorkomen van mucositis in recente gecontrolleerde studies Aantal patienten
LEL
Controle
Cruz et al. (2007)*
60
44 %
35 %
NS
Maiya et al. † (2006)**
50
1.72 + 0.67
3.32 + 0.69
P < 0.001
Antunes et al (2007)***
38
6%
69 %
P < 0.001
* Kinderen met kanker die behandeld wordt met chemotherapie, met optimale mondverzorging en tandheelkundige zorg ** patienten met hoofd-hals kanker die bestraling krijgen *** patienten die een stamceltransplantatie ondergaan † gemiddelde graad van mucositis
28
Preventie van orale mucositis bij patienten die een stamceltransplantatie ondergaan: Effectiviteit van low level laser
Schubert et al., Support Care Cancer, 2007
29
Laser ter preventie en als behandeling van orale mucositis Aantal patienten
Resultaten van LLLT
Arora et al. (2008)
24
Reductie van orale mucositis, pijn and functionele beperkingen
Ahamoff et al. (2008)
22
Geen orale mucositis bij 73 % vs 27 % in controlegroep
Khouri et al. (2009)
22
Significant (p=0.02), minder voorkomen van orale mucositis vergeleken met controlegroep
Zanin et al. (2010)
72
100 % preventie van orale mucositis in Hoofd-hals kanker patienten die bestraald worden 30
Laser (LLLT) therapie bij mucositis Experimentele bewijslast Lopez et al (2010)
LLLT vermindert de ernst van mucositis bij hamsters < 1) verbeterde wondgenezing; 2) minder ontsteking
Lara et al. (2007)
Door 5 FU-veroorzaakte mucositis bij ratten, LLLT was minder actief dan dexamethason
França et al. (2009)
LLLT had meer effect dan cryotherapie voor het verminderen van de ernst van mucositis bij hamsters (sneller herstel, meer granulomateus weefsel)
Lopez et al (2009)
LLLT vermindert de ernst van mucositis door het verlagen van cox-2 spiegels en relatie met de ontstekingsreactie 31
32
Laser behandeling bij bestaande mucositis Resultaten verkregen bij onderstaande 2 patienten: Mucositis van de tong
Op dag 6 na starten met de laserbehandeling om-de-dag: geen laesies meer Graad II mucositis voorafgaand aan behandeling
Mucositis van de onderlip
Graad III mucositis voorafgaand aan behandeling
Graad I mucositis op dag 5 na starten met laserbehandeling om-de-dag 33
LEL : conclusies De resultaten van deze studie en ons eigen onderzoek zijn in overeenstemming met door Barasch, Cowen, Antunes Bensadoun en Arun Maiya gepubliceerde resultaten en ondersteunen de effectiviteit van LLLT in het voorkomen van door kankertherapie veroorzaakte orale mucositis 34
Conclusies – Mucositis is een gangbare bijwerking bij kankerbehandelingen – Grote impact – Pathogenese wordt duidelijker – Vernieuwende therapieën & benaderingen komen er aan – Vanwege de complexe pathogenese is het onwaarschijnlijk dat één enkele “magic bullet” voor alle mucositis mogelijk is – Meer onderzoek is nodig 35
Perspectief Behandeling van de toekomst: - zal steeds meer gebaseerd zijn op de pathogene mechanismen - zal nooit zonder optimale mondverzorging en passende ondersteunende zorg (pijnbestrijding, antibiotica) kunnen - kan nu succesvol worden uitgevoerd met behulp van low level laser therapie of palifermin-toediening (antikeratinocyte GRF) 36
and 37 « Au revoir »
