Lyme-borreliose: recente inzichten in de pathogenese en diagnostiek

O ver z ichtsartikelen

Lyme-borreliose: recente inzichten in de pathogenese en diagnostiek Auteur

A.P. van Dam

Trefwoorden

Borrelia burgdorferi, erythema migrans, Lyme, tekenbeet

Key words

Borrelia burgdorferi, erythema migrans, Lyme, tick bite

Samenvatting

Lyme-borreliose wordt veroorzaakt door verschillende Borrelia-speciës, waarvan B. burgdorferi sensu stricto in de Verenigde Staten, en B. garinii en B. afzelii in Europa verreweg de belangrijkste zijn. Recente publicaties laten zien dat de spirocheten na infectie extracellulair in de gastheer kunnen persisteren door het ontwijken van de immuunrespons. Dit proces vindt plaats door het selectief downreguleren van belangrijke antigenen, zoals OspC, en door antigene variatie in het VlsEeiwit. Daarnaast kunnen de meeste speciës de bactericideactiviteit van het complementsysteem ontwijken door de aanwezigheid van eiwitten die complementfactor H kunnen binden, waardoor aan de bacterie gebonden C3 afgebroken wordt. Ook speelt de coating van de spirocheten met het tekeneiwit, Salp15, een rol. De diagnostiek is in de laatste jaren aanzienlijk verbeterd door het beschikbaar komen van gestandaardiseerde immunoblots, vooral met recombinante antigenen, en de C6-peptide-ELISA, een in vroege stadia wat minder sensitieve, maar wel buitengewoon specifieke assay. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg, CBO, heeft recentelijk richtlijnen uitgegeven voor diagnostiek bij, therapie voor en preventie van de infectie. Het nog altijd ontbreken van een goede diagnostische test ter onderscheiding van actieve Lyme-borreliose, asymptomatische infectie met Borrelia en adequaat behandelde Lyme-borreliose, blijft het voornaamste knelpunt in de diagnostiek.

Summary

Lyme borreliosis is caused by different Borrelia species, of which B. burgdorferi sensu stricto in the United States, and B. garinii and B. afzelii in Europe, are by far the most important. Recent publications show that after infection, spirochetes can persist extracellularly in the host by escaping the immune response through downregulation of major antigens, such as OspC, and through antigenic variation of the VlsE protein. In addition, most Borrelia species can escape the bactericidal activity of the complementsystem by the presence of proteins, which can bind to factor H. This binding causes breakdown of C3 bound by the spirochetes. Another virulence mechanism is the binding of a tick salivary protein, Salp15, to the spirochetes. Diagnosis of Lyme borreliosis has improved considerably by the availability of standardized immuno blots, usually containing recombinant antigens, and the development of the C6-peptide ELISA, a test which is somewhat less sensitive in early disease, but very specific in comparison to other tests. A CBO-guideline gives recommendations for diagnosis, treatment and prevention of the disease in the Netherlands. The lack of a diagnostic test which differentiates between active disease, asymtomatic (past) infection, and adequately treated disease remains the most important problem in the diagnosis of the disease.

(Tijdschr Infect 2006;1:23-30)

t i j d s c h r i f t

v o o r

i n f e c t i e z i e k t e n

vol.

1

nr.

1 - 2006

23


Inleiding

Lyme-borreliose (LB) is een door teken overgedragen infectieziekte, die veroorzaakt wordt door de bacteriële speciës Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. garinii en B. afzelii. Het klinische beeld van het erythema chronicum migrans afzelii en het neurologische beeld dat een gevolg van de infectie is (meningoradiculitis van Bannwarth), zijn al vanaf 1920 bekend in Europa. Het ziektebeeld LB, bestaande uit erythema migrans (EM), artritis en de associatie met de tekenbeet, is echter pas in 1977 beschreven. De verwekker, Borrelia burgdorferi, werd pas in 1982 voor het eerst beschreven.1,2 Ruim twintig jaar later is er veel meer bekend over het voorkomen van de spirocheten bij patiënten, en in de voornaamste tekengastheren Ixodes scapularis in Noord-Amerika en I. ricinus in Europa. Verder is er een duidelijke voortgang geboekt in de diagnostiek van de infectie. Er bestaat intussen ook consensus over een optimale therapie van een aantal veel voorkomende manifestaties. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO heeft in 2004 een richtlijn Lyme-borreliose gepubliceerd (ook online te raadplegen op http://www.cbo.nl).3

Epidemiologie

Aanvankelijk werd elke spirocheet, die met behulp van een kweek gediagnosticeerd werd bij een patiënt met Lyme-borreliose of bij een Ixodes-teek, B. burgdorferi genoemd. Moleculaire typering van Borrelia-stammen die gekweekt zijn bij patiënten en teken, heeft geleid tot het inzicht dat al deze spirocheten in minstens twaalf verschillende speciës verdeeld kunnen worden. Alle speciës samen vallen onder de genomische groep B. burgdorferi sensu lato, dat wil zeggen B. burgdorferi in bredere zin. De oorspronkelijke, uit Amerikaanse LB-patiënten, gekweekte spirocheten zijn nu geclassificeerd als behorende tot de speciës B. burgdorferi sensu stricto (B. burgdorferi in engere zin). De andere speciës hebben andere namen gekregen. Van al de speciës zijn B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii en B. afzelii de verwekkers van vrijwel alle gevallen van LB. In de Verenigde Staten komt uitsluitend de speciës B. burgdorferi sensu stricto voor, terwijl de speciës B. afzelii en B. garinii verreweg de meeste infecties in Europa veroorzaken. B. burgdorferi sensu stricto komt in Europa veel minder voor. Daarnaast zijn in Europa nog de speciës B. valaisiana, B. lusitaniae en B. spielmani beschreven. Deze speciës zijn slechts zeer incidenteel geïdentificeerd als verwekkers

24

vol.

1

nr.

1 - 2006

van LB. B. afzelii is de meest frequente verwekker van EM in Europa en is vrijwel de enige verwekker van acrodermatitis chronica atroficans (ACA).4 Borreliaisolaten uit liquor van Europese patiënten behoren daarentegen vaak tot B. garinii.4 EM, ook wel erythema chronicum migrans genoemd, is doorgaans het karakteristieke eerste symptoom van LB. In 2001 werd bij naar schatting 13.000 patiënten in Nederland de diagnose EM gesteld.5 Een epidemiologische studie in Zweden liet zien dat van alle LBpatiënten 77% zich presenteerde met EM, 16% met neuroborreliose, 7% met artritis, 3% met ACA, 3% met lymfocytoom en minder dan 1% met carditis.6 Uitgaande van deze getallen zouden in Nederland tussen de 2.000 en 3.000 patiënten met neuroborreliose voor moeten komen. Dat aantal is echter voor zover bekend vele malen lager. Voor het jaar 2001 vond Kuiper bij een retrospectief onderzoek onder neurologische praktijken (responspercentage 35%) in Nederland slechts 20 gedocumenteerde patiënten met neuroborreliose.7 Ook rekening houdend met een laag responspercentage, onderrapportage en met de behandeling van neuroborreliose door kinderartsen, is neuroborreliose zeldzaam in Nederland ten opzichte van EM en in vergelijking met de eerder genoemde Zweedse cijfers. Het is niet uitgesloten dat B. garinii in Zweden meer voorkomt, terwijl B. afzelii meer in Nederland voorkomt. Er zijn hier echter geen gegevens over. Een verbeterde adequate diagnostiek en behandeling van EM in Nederland kan ook een rol spelen bij deze afwijkende cijfers, aangezien de Zweedse getallen dateren van 1992-93. Hansen en Lebech laten zien dat van de Deense patiënten die tussen 1985 en 1990 met neuroborreliose gediagnosticeerd waren, ongeveer de helft eerder een EM opgemerkt heeft.8 Door het beter bekend worden van deze infectie bij de patiënt en arts en een adequate vroege antibiotische behandeling, kan thans neuroborreliose bij dergelijke patiënten voorkomen worden.

Nieuwe inzichten in de pathogenese

In rustende teken bevindt de Borrelia zich in de middendarm van de teek. Hij brengt in die fase OspA tot expressie, een buitenmembraaneiwit dat bindt aan de receptor TROSP-A, die op het darmepitheel van de teek aanwezig is.9 Nadat de teek een gastheer gebeten heeft, migreert Borrelia uit de middendarm van de teek via de hemolymfe naar de speekselklier. Dit wordt mede mogelijk gemaakt door een veranderende expressie van Borrelia-ge-


v o o r


nen. De expressie van het OspA-gen gaat omlaag, waardoor de binding aan het darmepitheel vermindert en de expressie van een ander gen, OspC, gaat omhoog.10 Eén van de functies van het OspC-eiwit is binding aan een eiwit dat in tekenspeeksel voorkomt, het Salp15-eiwit.11 Binding aan Salp15 leidt tot een betere overleving van Borrelia in de gastheer. Het Salp15-eitwit heeft daarnaast ook een functie voor de teek. Door binding aan CD4 treedt remming van de T-celrespons van de gastheer op.12 Hierdoor vermindert waarschijnlijk de lokale ontstekingsreactie, waardoor de teek langer onopgemerkt op de huid kan blijven zitten. De transmissie van Borrelia van de middendarm via de speekselklieren van de teek naar de huid heeft tijd nodig. Het is daarom aannemelijk dat het tijdig verwijderen van de teek de kans op een Borrelia-transmissie in hoge mate reduceert. Uit proefdieronderzoek is gebleken dat de transmissie in de eerste 24 uur zeer laag is en dat deze 48 uur na een tekenbeet sterk toeneemt.13 Na de infectie kan de spirocheet langdurig in de huid persisteren of dissemineren naar andere huidlokalisaties (multipel EM), de gewrichten, het hart of naar het centraal zenuwstelsel. Sommige Borreliaspeciës zijn, in ieder geval in vitro, gevoelig voor de bactericideactiviteit van het humane complement.14 Met name de meeste B. garinii- en B. valaisianastammen zijn zeer gevoelig voor het complement. Mogelijk verklaart dit waarom laatstgenoemde speciës (vrijwel) nooit bij humane infecties gevonden zijn. B. burgdorferi sensu stricto, B. afzelii en een subgroep van B. garinii-stammen zijn resistent voor het humane complement. Opvallend is dat het complement van andere gastheersoorten, zoals vogels, juist bactericide is voor B. afzelii, maar niet voor B. garinii en B. valaisiana.15 Verschillende Borreliaspeciës kennen mogelijk ook verschillende enzoötische cycli. Enkele weken na de infectie worden antistoffen opgewekt in de gastheer. Deze antistoffen spelen een belangrijke rol bij de afweer tegen Borrelia. In experimentele muizenmodellen ontstaan na twee tot vier weken klinische symptomen van LB, in dit geval met name carditis en artritis. Na de productie van antistoffen verdwijnen de symptomen en zal het aantal spirocheten ook afnemen. De spirocheten zijn echter nog maanden aantoonbaar. Een belangrijke rol hierbij speelt de antigene variatie die bij Borrelia op kan treden.16 OspC, waartegen bactericideantistoffen kunnen worden opgewekt, wordt in de


v o o r


loop van de tijd downgereguleerd. Borrelia brengt bovendien een ander lipoproteïne tot expressie, het VlsE-eiwit, waartegen een bactericide-immuunrespons kan ontstaan. Dit eiwit kan echter antigenen variëren door recombinatie van normaliter niet tot expressie gebrachte kopieën van het gen naar het expressielocus. Een artritis en een carditis na een infectie met B. burgdorferi onstaan ook bij immunodeficiënte muizen, zoals ‘severe combined immuno deficient’ (SCID)-muizen. Hieruit blijkt dat deze symptomen een direct gevolg zijn van de infectie en niet een gevolg van een daarop optredende immuunrespons. Het verdwijnen van de infectie verloopt echter veel trager bij SCID-muizen en ook bij andere muizen met B-celdeficiënties. De pathogenese van neuroborreliose is met behulp van proefdiermodellen minder goed te bestuderen. In het muizenmodel treden namelijk geen neurologische afwijkingen op. Na een infectie met Borrelia van vooraf met corticosteroïden behandelde rhesusapen, werden wel positieve PCR-resultaten op hersenmateriaal verkregen. Verder is eenmalig ook een ontsteking van de dorsale ganglia na een infectie met een B. garinii-stam gezien.17 Op latere momenten na een initiële besmetting is het zowel bij proefdieren als bij patiënten moeilijk om Borrelia te kweken. Positieve kweken na behandeling met antibiotica zijn uitermate zeldzaam beschreven bij patiënten, maar wel goed gedocumenteerd bij experimentele infecties bij honden.18 Positieve PCR-resultaten na antibioticatoediening komen vaker voor, maar het is niet aan te tonen dat het hier om persistentie van levende spirocheten gaat. In vrijwel alle stadia van humane LB is aanwezigheid van levende spirocheten noodzakelijk voor het ontstaan van de ziekteverschijnselen. De uitzondering hierop is een subgroep van patiënten met chronische artritis. Bij een aantal patiënten is deze chronische artritis geassocieerd met het allel HLA-DRB1*0401, en is deze aandoening mogelijk het gevolg van een kruisreactieve T-celrespons tegen een epitoop van het Borrelia-OspA-eiwit.19

Diagnostische mogelijkheden

De gouden standaard voor de diagnostiek van LB is de kweek. Deze methode is echter alleen bij huidafwijkingen in een redelijke frequentie (6080%) positief.20 In Nederland worden kweken op Borrelia echter in geen enkel laboratorium routinematig verricht. Voor de PCR is de situatie iets

vol.

1

nr.

1 - 2006

25


Tabel 1. Diagnostiek zoals aanbevolen in de CBO-richtlijn Lyme-borreliose.3,23 Kweek

PCR

IgM-antistoffen

IgG-antistoffen

EM

-

-

-

-

atypische EM

+

+

+

+

vroege neuroborreliose

-

-a

+

+

PFP bij volwassene

-

-

-b

-b

PFP bij kind

-

-a

+

+

late neuroborreliose

-

-

-

+

artritis knie

-

+

-

+

artritis ander gewricht

-

-

-c

-c

AV-blok

-

-

-c

-c

ACA

+

+

-

+

andere klachten

-

-

-

-

(+)d

(+)d

-

-

follow-up na Lyme

Door de wisselende sensitiviteit van de PCR sluit een negatieve test de diagnose absoluut niet uit, Alleen aanbevolen bij EM, radiculopathie, artritis of koorts in de anamnese en bij dubbelzijdige PFP, c Alleen aanbevolen bij EM of objectieve neurologische verschijnselen in de anamnese, d Alleen door kweek of PCR kunnen echte microbiologische recidieven aangetoond worden. De waarde voor de a

b

praktijk van deze test is echter zeer beperkt, omdat zij vrijwel nooit positief zijn, EM=erythema migrans, PFP=perifere facialisparese, AV=atrioventriculair, ACA=acrodermatitis chronica atroficans.

gunstiger, maar ook deze techniek wordt slechts zeer beperkt aangeboden in Nederland. De PCR wordt met name aanbevolen bij de diagnostiek van huidmanifestaties (op huidbiopten) en artritis (op synoviaal vocht).20 De sensitiviteit van PCR op liquor bij neuroborreliose kan sterk variëren, zodat een negatief resultaat weinig zegt. Serologie is de meest gebruikte vorm van laboratoriumdiagnostiek. IgM-antistoffen tegen Borrelia zijn doorgaans drie weken na de infectie aantoonbaar, IgG-antistoffen na zes weken. De specificiteit van de serologie is lang geen 100% en breed routinematig testen zal dus een hoog aantal fout-positieve resultaten opleveren. De gebrekkige specificiteit heeft twee oorzaken. De eerste oorzaak is kruisreactiviteit van niet specifiek tegen Borrelia-gerichte antistoffen (met name IgM). Met behulp van een immunoblot kan tot op zekere hoogte onderscheid gemaakt worden tussen specifieke en niet-specifieke

26

vol.

1

nr.

1 - 2006

antistoffen. Daarnaast bestaat er reactiviteit van antistoffen die wel specifiek tegen Borrelia gericht zijn, maar waarbij de aandoening van de patiënt geen verband houdt met de aangetoonde antistoffen. De patiënt heeft dan eerder een, vaak asymptomatische, infectie met Borrelia doorgemaakt. De hierbij gevormde antistoffen kunnen jaren persisteren. In het algemeen is het niet zinvol om te testen bij die situaties waarin de a-priorikans op LB zeer klein is. Een positief testresultaat geeft hier meer verwarring dan echte informatie over de oorzaak van de klachten van de patiënt. De specificiteit van de western blot is hoger dan die van de ‘enzyme linked immunosorbent assay’ (ELISA) en de ‘immunofluorescence assay’ (IFA). Door het gebruik van steeds meer recombinanteiwitten in immunoblots is de sensitiviteit van de meest recente blots steeds beter bij een gelijkblijvende specificiteit.21 Bij een lage of matige voorafkans op LB en een ziek-


v o o r


teduur langer dan zes tot acht weken is de toepassing van deze techniek ter confirmatie van een positieve ELISA het nuttigst. Hierbij sluit een negatieve blot de diagnose LB niet geheel uit en bewijst een positieve blot niet dat de klachten van de patiënt door een Borrelia-infectie veroorzaakt worden. Bij een kortere ziekteduur is vervolgserologie zeer informatief. Bij een zeer hoge voorafkans op LB voegt de western blot niet veel toe aan een positief ELISA- of IFA-resultaat. Een recente ontwikkeling in de serologie is de C6peptide-ELISA.22 In deze ELISA worden antistoffen tegen een geconserveerd deel van het al eerder genoemde VlsE-eiwit gemeten. De test meet zowel IgG- als IgM-antistoffen, waarbij er geen onderscheid hiertussen gemaakt wordt. IgM-antistoffen tegen het C6-peptide komen echter nauwelijks voor. De voornaamste verdienste van de test is de zeer hoge specificiteit, die vergelijkbaar is met die van de western blot. De sensitiviteit van de test is in een zeer vroeg stadium van de ziekte wat lager. Met name de sensitiviteit is lager bij EM, maar bij EM speelt de serologische diagnostiek een minder belangrijke rol. Bij gebruik van de C6-peptide-ELISA is bij een korte ziekteduur en het ontbreken van een alternatieve diagnose een eenmalige vervolgserologie, twee tot drie weken na het eerste monster, wenselijk. In proefdierexperimenten is aangetoond dat na antibiotische behandeling van LB de antistofspiegel tegen het C6-peptide daalt. In het algemeen ziet men ook na adequate antibiotische behandeling van patiënten een daling van anti-C6-antistoffen. De betekenis van een persisterende respons is echter volstrekt onduidelijk, ook al omdat goed klinisch gedocumenteerde patiënten met een persisterende infectie na een antibiotische behandeling zeldzaam zijn en microbiologische documentatie met kweek of PCR vrijwel nooit succesvol is. Follow-upserologie wordt routinematig dan ook niet geadviseerd, ook niet met de C6-ELISA. In Tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de diagnostiek die aanbevolen wordt in de CBO-richtlijn Lyme-borreliose.

Diagnostische strategieën Huidaandoeningen Bij een vroege LB kan de serologie (nog) negatief zijn. Bij typisch EM is een antibiotische behandeling op geleide van het klinische beeld zonder verder serologisch onderzoek dan ook de meest aangewezen strategie. Indien twijfel over deze diagnose bestaat (atypisch EM) is een verwijzing naar een dermatoloog op zijn plaats. Deze kan, naast diagnostiek


v o o r


naar andere aandoeningen (KOH-preparaat, histologie), voor de diagnostiek op Borrelia een PCR of een kweek op een huidbiopt laten verrichten. Serologie (bepaling van IgG- en IgM-antistoffen) is weliswaar ook een mogelijkheid, maar deze kan fout-negatief zijn en moet dus bij klinische twijfel herhaald worden. Bij Borrelia-lymfocytoom, vooral gelokaliseerd op de oorlel of de tepelhof, is serologie in 70-80% van de patiënten positief, terwijl bij ACA vrijwel altijd antistoffen aantoonbaar zijn. Bij klinische verdenking op deze aandoeningen wordt serologie als diagnosticum aangeraden. Bij verdenking op ACA kan dit onderzoek tot een bepaling van IgG-antistoffen beperkt blijven.

Neuroborreliose Neuroborreliose manifesteert zich bij volwassenen doorgaans als een meningoradiculitis. Bij kinderen komen vaker meningeale prikkelingsverschijnselen en koorts voor. Ook een geïsoleerde perifere facialisparese (PFP) wordt vaker bij kinderen gezien. Bij alle kinderen met een PFP wordt aanbevolen om antistoffen tegen Borrelia te bepalen.3 Bij volwassenen heeft een PFP vrijwel altijd een andere oorzaak en het testen op LB wordt daarom uitsluitend aangeraden wanneer andere symptomen zoals koorts, artritis of EM (in de anamnese) bestaan, of wanneer de parese dubbelzijdig is. Een gangbare strategie voor de radiculopathie bij volwassenen is het bepalen van de IgG- en, bij kort bestaande afwijkingen, de IgM-antistoffen in het serum wanneer geen hernia of herpes zoster aanwezig is. De bepaling van antistoffen is vooral geïndiceerd wanneer de patiënt een recente tekenbeet, een EM of een artritis heeft gehad. Bij 5-15% van de patiënten met neuroborreliose is de serologie negatief en zijn antistoffen uitsluitend in de liquor cerebrospinalis aantoonbaar.8 Dit betreft patiënten met een korte ziekteduur. Het is daarom bij een korte, sterk voor LB-verdachte anamnese geïndiceerd om, ook bij negatieve serologie, de liquor cerebrospinalis te testen op de aanwezigheid van antistoffen tegen Borrelia. De recent ontwikkelde en hierboven besproken C6-peptide-ELISA is vooralsnog niet gevalideerd voor het testen van de liquor.

Artritis en carditis Lyme-artritis manifesteert zich voornamelijk in het kniegewricht. Daarom is het bij een artritis van de knie nuttig om, na het uitsluiten van gangbare oorzaken, IgG-antistoffen tegen Borrelia te

vol.

1

nr.

1 - 2006

27


Aanwijzingen voor de praktijk 1. Lyme-borreliose kan veroorzaakt worden door verschillende Borrelia spp. zoals B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii en B. afzelii. Het klinisch spectrum van de infecties die veroorzaakt zijn door deze Borrelia-soorten verschilt enigszins. 2. Alleen met PCR of kweek, en niet met serologie, kan worden vastgesteld welke speciës de infectie bij een patiënt veroorzaakt heeft. 3. Optimale Borrelia-diagnostiek voor atypische huidmanifestaties of artritis omvat ook PCR of kweek. 4. Bij vroege Lyme-borreliose kan de serologie nog negatief zijn. Bij sterke verdenking hierop dient daarom vervolgserologie verricht te worden. Bij neurologische symptomen is een lumbaalpunctie geïndiceerd. 5. Bij een actieve Lyme-borreliose die enkele maanden bestaat kan de IgM-respons negatief zijn. De diagnose wordt dan enkel op grond van klinische symptomen en een positieve IgGrespons gesteld. 6. Het is niet mogelijk een serologisch onderscheid te maken tussen actieve, langer bestaande en een doorgemaakte Lyme-borreliose. 7. Follow-upserologie na de behandeling van Lyme-borreliose is niet zinvol.

bepalen. Het bepalen van IgM-antistoffen is niet zinvol, aangezien artritis een late manifestatie van LB is. Bij artritiden van andere gewrichten kan de serologie beperkt blijven tot patiënten bij wie ook andere verschijnselen van LB (tekenbeet, EM, karakteristieke neurologische verschijnselen) in de anamnese aanwezig zijn. Een HLA-typering is alleen nuttig wanneer er sprake is van een chronische Lyme-artritis die slecht reageert op de antibiotische behandeling. Voor een onbegrepen atrioventriculaire geleidingsstoornis geldt ook dat testen alleen zin heeft bij een verdachte anamnese. Aangezien deze carditis ook al vroeger in het ziektebeloop kan voorkomen, is er hier wel een plaats voor het bepalen van IgM-antistoffen.

Aspecifieke manifestaties In de literatuur zijn zeer veel manifestaties van LB beschreven. Sommige van deze manifestaties zoals uveïtis en ‘sudden deafness’ zijn slechts incidenteel gedocumenteerd. Andere manifestaties zoals een griepachtig ziektebeeld, spierpijn, stijfheid en vermoeidheid, worden frequenter beschreven bij LB.

28

vol.

1

nr.

1 - 2006

In de algemene populatie komen deze ziektebeelden zo vaak voor dat testen hierop zeer vaak foutpositieve resultaten zullen geven door de beperkte specificiteit van de tests. Het is daarom niet zinvol om bij dergelijke klachten serologie te verrichten. Dit geldt ook na een tekenbeet, omdat tekenbeten zeer vaak voorkomen in de algemene populatie. Alleen in de aanwezigheid van EM of objectieve neurologische afwijkingen is testen zinvol.

Therapie

De in Nederland gangbare behandeling van EM is doxycycline 100 mg 2 dd gedurende 10 dagen. De effectiviteit van deze dosering en therapieduur is bewezen.24 Een langere therapieduur is niet zinvol. De effectiviteit van 100 mg 1 dd doxycycline is nooit onderzocht. Tweede en derde keuze zijn amoxicilline 3 mg 500 mg gedurende 14 dagen en azithromycine 1 dd 500 dd gedurende 5 dagen. Deze laatstgenoemde middelen zijn respectievelijk eerste en tweede keus bij kinderen. Voor de behandeling van neuroborreliose wordt tra-


v o o r


ditioneel ceftriaxon (1 dd 2 g gedurende 14 dagen) gebruikt. Er bestaan geen vergelijkende studies met penicilline-G of doxycycline. In open studies liet doxycycline echter slecht matige resultaten zien, zodat dit slechts als derde keuze, na ceftriaxon en penicilline-G genoemd is. Er bestaat geen bewijs voor het nut van een behandelingsduur langer dan 14 dagen. Bij vroege gedissemineerde LB zonder meningitis liet een behandeling met ceftriaxon gedurende 14 dagen geen verschil zien met een behandeling met doxycycline gedurende 21 dagen.25 Bij late manifestaties van LB zijn de succespercentages met een langere therapieduur hoger. Bij Lymeartritis en ACA wordt derhalve doxycycline gedurende 30 dagen en bij chronische neuroborreliose ceftriaxon gedurende 30 dagen geadviseerd. Twee dubbelblinde gerandomiseerde studies hebben laten zien dat een langere antibiotische behandeling bij persisterende klachten na LB niet zinvol is.26

Conclusie

Hoewel intussen veel bekend is over de verwekkers, epidemiologie en pathogenese van LB, is de diagnostiek van de infectie toch nog steeds moeizaam. De voornaamste problemen blijven het lastig kweekbaar zijn van de bacterie en de lage sensitiviteit van de PCR bij met name neuroborreliose. Met het beschikbaar komen van western blots met recombinanteiwitten en de C6-peptide-ELISA, is de specificiteit van de serologische diagnostiek wel fors toegenomen. Het voornaamste probleem bij de serologische diagnostiek is nog steeds dat er geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een actieve, persisterende, adequaat behandelde en doorgemaakte (al dan niet asymptomatische) infectie.

Referenties 1. Steere AC, Malawista SE, Snydman DR, Shope RE, Andiman WA, Ross MR, et al. Lyme arthritis: an epidemic of oligoarticular arthritis in children and adults in three connecticut communities. Arthritis Rheum 1977;20:7-17. 2. Burgdorfer W, Barbour AG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JP. Lyme disease--a tick-borne spirochetosis. Science 1982;216:1317-9. 3. CBO work group on Lyme borreliosis. Richtlijn Lyme borreliose, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communcations BV, 2004. 4. Wang GQ, Van Dam AP, Schwartz I, Dankert J. Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato: Taxonomic, epidemiological, and clinical implications. Clin Microbiol Rev


v o o r


1999;12:633-53. 5. Van den Boon S, Van Pelt W. Verdubbeling consulten voor tekenbeten en ziekte van Lyme. Onderzoek in de huisartspraktijk: 1994 en 2001. Infectieziektenbulletin 2003;5:162-3. 6. Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, Lindberg A, Ringner A, Elmrud H, et al. An epidemiologic-study of Lyme-disease in Southern Sweden. N Engl J Med 1995;333:1319-24. 7. Kuiper H. Klinsch spectrum en incidentie van neuroborreliose in Nederland in 2001. Ned Tijdschr Geneesk 2005;148:670-3. 8. Hansen K, Lebech AM. The clinical and epidemiologic profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990 - A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production. Brain 1992;115:399-423. 9. Pal U, Li X, Wang T, Montgomery RR, Ramamoorthi N, Desilva AM, et al. TROSPA, an Ixodes scapularis receptor for Borrelia burgdorferi. Cell 2004;119:457-68. 10. Pal U, Yang XF, Chen M, Bockenstedt LK, Anderson JF, Flavell RA, et al. OspC facilitates Borrelia burgdorferi invasion of Ixodes scapularis salivary glands. J Clin Invest 2004;113:220-30. 11. Ramamoorthi N, Narashimhan S, Pal U, Yang XF, Fish D, Anguita J, et al. The Lyme disease agent exploits a thick protein to infect the mammalian host. Nature 2005;436:573-77. 12 Anguita J, Ramamoorthi N, Hovius JW, Das S, Thomas V, Persinski R, et al. Salp15, an Ixodes scapularis salivary protein, inhibits CD4(+) T cell activation. Immunity 2002;16:849-59. 13. Piesman J, Mather TN, Sinsky RJ, Spielman A. Duration of tick attachment and Borrelia burgdorferi transmission. J Clin Microbiol 1987;25:557-8. 14. Van Dam AP, Oei A, Jaspars R, Fijen C, Wilske B, Spanjaard L, et al. Complement-mediated serum sensitivity among spirochetes that cause Lyme disease. Infect Immun 1997;65:1228-36. 15. Kurtenbach K, Sewell HS, Ogden NH, Randolph SE, Nuttall PA. Serum complement sensitivity as a key factor in Lyme disease ecology. Infect Immun 1998;66:1248-51. 16. Liang FT, Yan J, Mbow ML, Sviat SL, GilmoreRD, Mamula M, et al. Borrelia burgdorferi changes its surface antigenic expression in response to host immune responses. Infect Immun 2004;72:5759-67. 17. Bai YH, Narayan K, Dail D, Sondey M, Hodzic E, Barthold SW, et al. Spinal cord involvement in the nonhuman primate model of Lyme disease. Lab Invest 2004;84:160-72. 18. Straubinger RK, Summers BA, Chang YF, Appel MJ. Persistence of Borrelia burgdorferi in experimentally infected dogs after antibiotic treatment. J Clin Microbiol 1997;35:111-6. 19. Steere AC, Gross D, Meyer AL, Huber BT. Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. J Autoimmun 2001;16:263-8. 20. Aguero-Rosenfeld ME, Wang G, Schwartz I, Wormser GP. Diagnosis of Lyme borreliosis. Clin Microbiol

vol.

1

nr.

1 - 2006

29


Rev 2005;18:484-509. 21. Schulte-Spechtel U, Lehnert G, Liegl G, Fingerle V, Heimerl C, Johnson BJ, et al. Significant improvement of the recombinant Borrelia-specific immunoglobulin G immunoblot test by addition of VlsE and a DbpA homologue derived from Borrelia garinii for diagnosis of early neuroborreliosis. J Clin Microbiol 2003;41:1299-303. 22. Liang FT, Steere AC, Marques AR, Johnson BJ, Miller JN, Philipp MT. Sensitive and specific serodiagnosis of Lyme disease by enzyme-linked immunosorbent assay with a peptide based on an immunodominant conserved region of Borrelia burgdorferi vlsE. J Clin Microbiol 1999;37:3990-6. 23. Van Dam AP, Schellekens JF. Lyme borreliose. Ned Tijdschr Med Microbiol 2004;12:87-9. 1 24. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, McKenna D, Holmgren D, Visintainer P, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:697-704. 25. Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, Finkel MF, Wormser GP, Rush TJ, et al. Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lyme disease. N Engl J Med 1997;337:289-94. 26. Klempner MS, Hu LT, Evans J, Schmid CH, Johnson GM, Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door de conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys wordt voornamelijk in het bloed en extracellulair vocht aangetroffen en is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 µg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. 2. HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: 1. Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor alfa interferonen of voor een van de hulpstoffen; 2. Auto-immuun hepatitis; 3. Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose; 4. Neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol; 5. Ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is in de voorgaande 6 maanden; 6. Zwangerschap en borstvoeding; 7. HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score * 6. Dosering en wijze van toediening; Behandeling dient uitsluitend te worden geïnitieerd door een arts met ervaring bij het behandelen van CHB of CHC. De aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 µg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De optimale behandeling van CHC is in combinatie met ribavirine. Belangrijkste waarschuwingen: Anemie werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten tijdens behandeling met Pegasys en ribavirine. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid voor CHC/HIV-patiënten met < 200 CD4+ cellen/µL. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Depressie, suïcide gedachten en pogingen tot suïcide zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens behandeling met peginterferon alfa. Hypertensie, supraventriculaire arritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient Pegasys gestaakt te worden. Therapie dient onmiddellijk gestaakt te worden bij CHC/HIV-patiënten als een Child-Pugh score van * 7 wordt bereikt. Verhoogd ALT en bilirubine kunnen worden waargenomen. In CHB gingen exacerbaties van de ziekte samen met tijdelijke ALT-verhoging, zonder bewijs van leverdecompensatie. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alpha interferonen. Koorts gepaard met griepachtig syndroom wordt gemeld tijdens interferontherapie, andere oorzaken van persisterende koorts moeten worden uitgesloten. Bij Pegasys zijn diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Indien Pegasys en ribavirine toegevoegd worden aan HAART bij patiënten met CHC/HIV co-infectie kan er een grotere kans bestaan op lactaatacidose, en bij co-geïnfecteerden met een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er grotere kans bestaan op leverdecompensatie. Bijwerkingen: In studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC, alhoewel de frequentie van bijwerkingen opmerkelijk lager was. Bijwerkingen gemeld bij * 10% van de patiënten die met Pegasys (in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC) werden behandeld zijn anorexie, gewichtsafname, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid, depressie, duizeligheid, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, misselijkheid, diarree, buikpijn, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, koorts, rillingen, reacties op de injectieplaats, asthenie en pijn. Afleverstatus: U.R. Volledige productinformatie beschikbaar bij Roche Nederland B.V. of op www.Roche.nl. (24 februari 2005)

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Copegus®

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet Copegus bevat 200 mg ribavirine. Indicatie: Copegus wordt toegepast voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor ribavirine of één van de hulpstoffen, zwangerschap, borstvoeding, een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, ernstige leverdisfunctie, gedecompenseerde levercirrose, hemoglobinopathieën. Dosering en wijze van toediening: De behandeling moet geïnitieerd en gecontroleerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C. Copegus wordt dagelijks oraal toegediend samen met voedsel, verdeeld over twee giften. Patiënten met het virale genotype 1 worden 48 weken behandeld met 1000 mg voor patiënten <75 kg en 1200 mg voor patiënten *75 kg. Patiënten met genotype 2 of 3 worden onafhankelijk van het lichaamsgewicht 24 weken behandeld met 800 mg. Waarschuwingen: Voor lage doseringen ribavirine is in dierproeven een significante teratogene en/of embryocide potentie aangetoond. Bovendien veroorzaakte ribavirine veranderingen in het sperma. Er mag niet met Copegus worden begonnen voordat een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen. Om zwangerschap bij patiënten of de partners van patiënten te voorkomen, moeten tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na het staken van de behandeling twee effectieve contraceptiemethoden tegelijkertijd toegepast worden. Gedurende deze periode moet maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden. Omdat niet bekend is of Copegus in de moedermelk wordt uitgescheiden moet bij vrouwen die borstvoeding geven de borstvoeding worden gestopt. Ribavirine is mutageen in sommige in vivo en in vitro genotoxiciteitstesten. Een potentieel carcinogeen effect van ribavirine kan niet uitgesloten worden. Een daling van het hemoglobinegehalte tot <10 g/dl werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten die 48 weken behandeld werden met 1000/1200 mg Copegus en bij 3% van de patiënten die 24 weken werden behandeld met 800 mg Copegus, beide in combinatie met peginterferon alfa-2a. Verminder Copegus tot 600 mg per dag indien Hb <10 g/dl en stop Copegus bij Hb < 8,5 g/dl. Vanwege de mogelijke hemoglobine daling moet Copegus met voorzorg worden toegediend aan patiënten met een cardiale aandoening. Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt moet de toediening onmiddellijk gestaakt worden en medische behandeling worden ingesteld. Het aanbevolen doseringsschema van ribavirine geeft bij patiënten met een verminderde nierfunctie stijging van de ribavirine plasmaspiegels. Daarom dient ribavirine bij patiënten met een verminderde nierfunctie, al dan niet met hemodialyse, uitsluitend te worden gebruikt als dat van wezenlijk belang wordt geacht. De behandeling dient met de uiterste voorzichtigheid te worden begonnen (of te worden voortgezet als een verminderde nierfunctie tijdens de behandeling ontstaat). Copegus moet worden gestaakt indien tijdens de behandeling een bewezen leverdecompensatie ontstaat of wanneer, ondanks dosisverlaging, de ALT-waarde progressief en klinisch significant toeneemt of gepaard gaat met een toename van direct bilirubine. Standaard hematologische testen en bloedonderzoek moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan de therapie, na 2 en 4 weken en daarna periodiek als daar klinisch aanleiding toe is. Aanvaardbare uitgangswaarden zijn: Hb *12 g/dl (vrouwen); *13 g/dl (mannen); plt *90.000/mm3; neutrofielen *1500/mm . Voorzichtigheid is geboden als Copegus en peginterferon alfa-2a toegevoegd worden aan een "Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)" bij hepatitis C patiënten die tevens met HIV geïnfecteerd zijn, aangezien zij het ricico kunnen lopen van ernstige bijwerkingen. Ribavirine remt in vitro de fosforylering van zidovudine en stavudine en kan mogelijk het antiretrovirale effect en de bijwerkingen van didanosine versterken. Bijwerkingen: Gemeld bij *10% van de patiënten die met de combinatie Copegus/peginterferon alfa-2a werden behandeld zijn anorexie, hoofdpijn, slapeloosheid, prikkelbaarheid, depressie, duizeligheid, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, misselijkheid, diarree, buikpijn, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, koorts, rillingen, reacties op de injectieplaats, asthenie en pijn. Afleverstatus: U.R. Copegus wordt volledig vergoed. (09/2003). Volledige productinformatie beschikbaar bij Roche Nederland B.V. of op www.roche.nl.

Trevino RP, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:85-92. Ontvangen 13 december 2005, geaccepteerd 2 februari 2006.

Correspondentieadres Dr. A.P. van Dam, arts-microbioloog Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Medische Microbiologie Postbus 9600 2300 RC Leiden Tel.: 071 526 35 85 E-mail: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE REYATAZ® Samenstelling: REYATAZ®, harde capsules, bevat 150 of 200 mg atazanavir. Indicaties: Reyataz is bestemd voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen, die reeds eerder met antiretrovirale therapie behandeld zijn, in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens, is er geen voordeel te verwachten bij patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerder protease-remmers (> 4 PI mutaties). De keuze voor Reyataz dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt. Dosering: De aanbevolen dosering van Reyataz voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor atazanavir of voor één van de hulpstoffen; leverinsufficiëntie; gelijktijdig gebruik met rifampicine, met protonpompremmers, met St. Jans kruid (Hypericum perforatum) en met substraten van de isovorm CYP3A4 van cytochroom P450 die een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine). Bijzondere waarschuwingen: Extra voorzorgsmaatregelen kunnen nodig zijn bij gebruik van Reyataz bij patiënten met bestaande geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundel-tak blokkade), bij hemofilie patiënten en bij patienten met onderliggende leverstoornissen. Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling. De meting van nuchtere bloedlipiden en bloedglucose dient in overweging te worden genomen. Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld. Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose. Levertransaminase verhogingen die optreden met verhoogd bilirubine bij patiënten die Reyataz ontvangen dienen te worden onderzocht op alternatieve oorzaken. Immuunreactiveringssyndroom kan optreden. Alle symptomen van de ontstekingsreactie moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Patiënten met zeldzame aangeboren problemen van galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: allergische reacties, anorexie, toegenomen eetlust, gewichtsafname, gewichtstoename, angst, depressie, slaapstoornissen, hoofdpijn, slapeloosheid, perifere neurologische symptomen, abnormale dromen, amnesie, verwarring, duizeligheid, slaperigheid, abnormale manier van lopen, sclerale icterus, hypertensie, syncope, oedeem, palpitaties, dyspneu, buikpijn, diarree, dyspepsie, misselijkheid, braken, dysgeusie, flatulentie, gastritis, pancreatitis, orale aften, opgezette buik, geelzucht, hepatitis, hepatosplenomegalie, huiduitslag, alopecia, pruritis, urticaria, eczeem, vasodilatatie, vesiculobulleuze huiduitslag, arthralgie, spieratrofie, myalgie, myopathie, hematurie, nierstenen, pollakisurie, pijnlijke nier, proteïnurie, gynaecomastie, lipodystrofie, asthenie, moeheid, pijn op de borst, koorts, malaise, immuunreactiveringssyndroom. Afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Zie volledige IB1-tekst indien aanvullende informatie nodig is. Bristol-Myers Squibb BV, Woerden, november 2005.

Different by design Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN Tel. 0348 - 438060 E-mail: [email protected], www.roche.nl

30

vol.

1

nr.

1 - 2006


v o o r


Lyme-borreliose: recente inzichten in de pathogenese en diagnostiek

Recommend Documents