Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van pancreascarcinoom

September 2015 / vol. 9 / nr. 4

www.medidact.com/oncologie Redactioneel

De toekomst van massacongressen “Geen bulk aan kwalitatief sterk uiteen lopende presentaties, maar een beperkt aantal presentaties van hoge kwaliteit. Dat kunnen congresbezoekers – en dat zullen er minder worden dan op dit moment – in de al betrekkelijk nabije toekomst verwachten. De hogere kwaliteit levert inhoudelijk meer op, wat de investering in tijd en geld voor congresbezoek meer rechtvaardigt dan nu.” Zo start het interview op pagina 11 met Louis Smets van Ismar Healthcare. Zijns inziens zijn diverse economische factoren (zoals toenemende druk om budgetten vrij te maken binnen de gezondheidszorg en bij de farmaceutische bedrijven), gedreven door de vergrijzing van de bevolking, doorslaggevend. De wezenlijke motoren van de op handen zijnde veranderingen liggen in socio-economische ontwikkelingen en niet – zoals wel wordt gezegd – in het ontstaan van een ander sociaal type arts dat meer focus legt op het gezin. “De noodzaak tot selectiviteit

zal leiden tot meer kwaliteit.” Smets plaatst zonder terughoudendheid kanttekeningen bij veel massale congressen. De bezoeker zou zijn spaarzame tijd veel liever besteden aan écht inhoudelijk goede sessies en netwerken met buitenlandse collega’s. Hoeveel congressen bezoekt u per jaar? Hoe ervaart u de kwaliteit? En is het doel vooral inhoudelijk, netwerkgedreven of een combinatie van beide? De investering in met name tijd en afstand wordt door menig arts als reden opgegeven om een nauwkeurige afweging te maken welk congres wél en welk congres niet wordt bezocht. Mogelijk slaat Smets de spijker op de kop en zal een verandering intreden waarbij het aantal congressen drastisch wordt ingeperkt. Wie weet. Kleinschaligere bijeenkomsten met een specifiek thema zoals het WiN-symposium rondom ‘precision cancer medicine’ (zie verslag op pag. 9) blijven goed bezocht. Dit jaar was er veel aandacht voor de nieuwe klasse immuuntherapieën, de

3

Chemotherapie bij prostaatkanker: ASCO 2015

checkpointremmers, waarvan de eerste vertegenwoordigers nivolumab en pembrolizumab onlangs zijn geregistreerd. Ook het twee jaarlijkse ISTH-congres werd door Nederlandse hematologen goed bezocht. Marten Nijziel vertelt over de belangrijkste presentaties en deelt take home messages op pag. 17. Direct na de zomer staan weer twee onco logische congressen gepland. De 16th World Conference on Lung Cancer (WCLC) van 6 t/m 9 september in Denver en de European Cancer Congress 2015 (ECC 2015) van 25 t/m 29 september in Wenen. Onze journalisten zijn bij beide congressen aanwezig om de belangrijkste sessies te verslaan. Met dagelijkse e-nieuwsbrieven ontvangt u deze samen vattingen zo in uw mailbox. Of u nu wel besluit te gaan of thuisblijft. Volg al het nieuws via Medidact.com/oncologie.

Nivolumab is waardevolle nieuwe behandeloptie binnen oncologie

4

Maatwerk in de behandeling van rectumcarcinoom

5

Marloes Vreeburg, redactie Medidact Oncologie/Hematologie

Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van pancreascarcinoom

6

Vaker melanoom na gebruik van PDE5-remmers Chirurgische behandel strategieën voor colorectaal carcinoom

7

De fase II-studie naar effecten van het antidiabetesmiddel metformine bij patiënten met gevorderd pancreascarcinoom heeft helaas niet het verwachte resultaat opgeleverd. Toch heeft onderzoeksleidster dr. J.W. (Hanneke) Wilmink het middel zeker niet afgeschreven voor deze indicatie. Verder verwacht ze dat de resectabiliteit van pancreastumoren zal toenemen door nieuwe vormen van combinatiechemotherapie “Tenzij er sprake zal zijn van een spectaculaire doorbraak, wordt rond 2020 alvleesklierkanker na longkanker de tweede kankergerelateerde doodsoorzaak”, weet Wilmink. Zij werkt sinds 2004 als internist-oncoloog bij de afdeling Inwendige Geneeskunde in het AMC, een belangrijk verwijscentrum voor pancreascarcinoom. In 2011 startte zij samen met een aantal collega’s bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom een gerandomiseerde fase II-studie naar de klinische werkzaamheid van metformine, een veilig en goedkoop medicament dat vooral wordt toegepast in de behandeling van type 2-diabetes. In deze studie, waarvan de resultaten op 9 juni jongstleden werden gepubliceerd in Lancet Oncology, zijn uiteindelijk 121 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met de combinatie gemcitabine en erlotinib plus placebo of metformine (500 mg tweemaal daags, indien goed verdragen na een week verhoogd naar 1000 mg tweemaal daags).1

Effectiviteit regionale bestraling bij mammacarcinoom

10

Massacongressen onder druk, kwaliteit heeft de toekomst

11

Teleurstellend Metformine brengt verhoogde bloedglucosewaarden op peil door remming van de gluconeogenese. Wilmink: “Retrospectieve

9

WIN 2015 Symposium over ‘precision cancer medicine’

“Tenzij er sprake zal zijn van een spectaculaire doorbraak, wordt rond 2020 alvleesklierkanker na longkanker de

Laagrisico luminal A-borst kankerpatiënt mogelijk niet gebaat bij radiotherapie

14

tweede kankergerelateerde doodsoorzaak”

MEDIDACT | Oncologie

1

Pancreascarcinoom observationele studies en laboratorium onderzoek hadden aanwijzingen opgeleverd dat metformine ook werkzaam zou zijn bij kankerpatiënten. Zelf hadden we testen uitgevoerd op pancreascarcinoomcellijnen in weefselkweek en zagen inderdaad gunstige effecten, dus er waren voldoende aanwijzingen dat metformine een impact op overleving zou kunnen hebben.” Helaas maakte de studie die verwachting niet waar: de zesmaandsoverleving bleek 56,7% in de metformine-arm versus 63,9 % de placebo arm (p = 0,23).1 Wilmink geeft toe dat ze er meer van had verwacht. “We denken aan twee redenen waarom metformine niet afdoende gewerkt heeft. Ten eerste kan men vanwege bijwerkingen als misselijkheid, braken en diarree bij patiënten niet de metforminespiegels bereiken die effectiviteit lieten zien in preklinische studies.” Een tweede mogelijkheid is een gebrekkige opname door de kankercellen. Het biguanide metformine wordt door cellen opgenomen via membraantransporters waarvan de expressie in pancreascellen erg heterogeen is. “Pancreastumoren hierop van te voren te testen is moeizaam: het blijkt

patiënten of bij prostaatkankerpatiënten met androgeendeprivatie.”

Oxidatieve stress Er komen steeds meer aanwijzingen dat remming van oxidatieve fosforylering met name effectief is tegen tumortypen die hypergevoelig zijn voor energetische stress. Wilmink: “Binnenkort gaan we een fase I-studie starten bij patiënten met een mutatie van het enzym isocitraatdehydrogenase (IDH-1 en -2) in hun tumorcellen. Deze mutaties komen onder andere voor in gliomen, chondrosarcomen en cholangiocarcinomen. Doordat IDHgemuteerde cellen een ander metabolisme hebben, kan de toevoeging van metformine celdood tot gevolg hebben.” Inmiddels zijn bij de afdeling Celbiologie van het AMC preklinische studies uitgevoerd bij IDH-gemuteerde glioomcellijnen en die laten zien dat metformine zeer hoge responsen geeft. Een manier om de gebrekkige tumorcelopname van metformine te omzeilen is door gebruik te maken van de lipofiele variant fenformine, die minder afhankelijk is van een transportermolecuul. “Dit middel is destijds vanwege ernstige lactaatacidose van de markt

“Lopende studies naar de rol van metformine in kankerbehandeling gebruiken doseringen die te laag zijn om in tumorweefsel oxidatieve fosforylering te remmen” buitengewoon lastig om van pancreastumoren bruikbare biopten te nemen omdat dit meestal veel meer tumorstroma bevat dan kankercellen.”

Opmerkelijk observatie Het negatieve resultaat van de metformine-studie weerhoudt Wilmink er zeker niet van het metfomine-pad te blijven volgen. “Onze metformine-studie leverde een opmerkelijke bevinding op: een subset van 12 patiënten die onder invloed van metformine een daling lieten zien van hun insulinespiegels bleek een gemiddelde overleving te hebben van bijna 20 maanden, hetgeen suggereert dat patiënten die hoge insulinespiegels hebben wel degelijk baat zouden kunnen hebben van metformine. We moeten zoeken naar tumoren die voor hun groei afhankelijk zijn van de activiteit van de insulinereceptor-PI3K-mTOR-signaleringsroute. Als deze indirecte, insulineverlagende actie van metformine inderdaad klinisch relevant is, dan zou je het meeste effect verwachten in situaties van hyperinsulinemie, bijvoorbeeld bij obese

gehaald, maar ik denk dat deze bijwerking relatief mild is en goed te monitoren. We hopen binnenkort de grondstoffen voor fenformine tot onze beschikking te hebben en daarmee kan onze apotheek dan mogelijk een klinisch toepasbare fenformine-formulering maken.”

Focus op het tumorstroma Het desmoplastische stroma is er onder andere debet aan dat antikankermiddelen maar mondjesmaat doordringen in de pancreaskankercellen. “In het AMC doen wij op dit moment een klinische studie naar medicijnen die dit stroma kunnen afbreken om zo de doordringbaarheid van daarna te geven cytostatica te verhogen. De cruciale rol die het tumorstroma speelt in de groei en invasiviteit van dit tumortype wordt binnen het AMC preklinisch onderzocht in het Laboratorium voor Experimentele Oncologie en Radiotherapie (LEXOR-lab, hoofd prof. dr. Jan Paul Medema) onder leiding van ontwikkelingsbioloog dr. Maarten Bijlsma.” Ook wordt gewerkt aan het doordringend vermogen van de cytostatica zelf. Zo werd

FOLFIRINOX een veelbelovende combinatie? Tot voor kort was de standaard chemotherapeutische behandeling gebaseerd op de cytidineanaloog gemcitabine en jarenlang werden daaraan allerlei stoffen toegevoegd in de hoop op een beter resultaat. In 2011verschenen in de New England Journal of Medicine de resultaten van een fase III-studie van de Franse oncoloog Thierry Conroy en medewerkers, waarin bij 342 patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom gemcitabine was vergeleken met een combinatie van folinezuur, 5-fluorouracil, irinotecan en oxaliplatin (FOLFIRINOX)3. De combinatie liet een ongekend verschil in mediane overleving zien van ruim 4 maanden (overleving na de monotherapie: 6,8 maanden), maar de medische wereld reageerde, aldus Wilmink, met de nodige reserves vanwege de substantiële toename in bijwerkingen die nu eenmaal met zo’n combinatiebehandeling gepaard gaan, zoals opname vanwege neutropene koorts. “Toch waren vervolgens onze eigen ervaringen met FOLFIRINOX redelijk positief. Aanvankelijk zijn we heel voorzichtig gestart bij patiënten met een zeer goede algehele conditie, maar inmiddels durven we de indicaties verder uit te breiden – de toxiciteit blijkt uiteindelijk mee te vallen. Ik denk dat deze combinatie echt een nieuwe richting heeft gegeven aan de behandeling van pancreascarcinoom. Alle studies zijn tot nu toe gedaan bij gemetastaseerd pancreascarcinoom, maar wij zien met de nieuwe combinatie juist bij lokale ziekte vaak opmerkelijke resultaten. De helft van de patiënten heeft bij presentatie geen uitzaaiingen en daarvan is de overgrote meerderheid niet resectabel. Door behandeling met FOLFIRINOX is minstens een derde van die patiënten alsnog operabel te maken, al weten we op dit moment nog niet in hoeverre dit ook leidt tot langere overleving. Overigens verwacht ik dat we binnenkort in deze groep patiënten ook gaan starten met gemcitabine plus paclitaxel.”

in 2013 in de New England Journal of Medicine wereldkundig gemaakt dat aan albumine gebonden paclitaxel (nab-paclitaxel) toegevoegd aan gemcitabine een significant overlevingsvoordeel geeft ten opzichte van gemcitabine-monotherapie. 2 Albumine heeft een grote affiniteit voor stroma-eiwit osteonectine (secreted protein acid rich in cysteine, SPARC) en dat blijkt in experimentele tumoren het penetrerend vermogen van paclitaxel te verhogen, maar ook dat van het gelijktijdig toegediende gemcitabine.

Referenties 1. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015;16:839-47. 2. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369:1691-703. 3. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364:1817-25.

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Europese goedkeuring pembrolizumab voor behandeling gevorderd melanoom MSD heeft van de Europese Commissie goedkeuring ontvangen voor de introductie van pembrolizumab (Keytruda®) voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom. Pembrolizumab is de eerste anti-PD-1-therapie die in fase III-onderzoek zowel een significant langere overleving als een significant langere progressievrije overleving gaf in vergelijking met de huidige standaardbehandeling bij gevorderd melanoom: ipilimumab. Pembrolizumab komt beschikbaar

2


in een dosering van 2 mg/kg eens in de 3 weken. De goedkeuring van de Europese Commissie is gebaseerd op gegevens van meer dan 1500 volwassen patiënten met gevorderd melanoom in drie studies: een fase Ib-studie: KEYNOTE-001, een gerandomiseerde en

gecontroleerde fase II-studie: KEYNOTE-002, en een interim-analyse van een gerandomiseerde en gecontroleerde fase III-studie: KEYNOTE-006. In KEYNOTE-001 gaf pembrolizumab bij patiënten met gevorderd melanoom een langdurige klinische respons. De resultaten van KEYNOTE-002 toonden aan dat pembrolizumab bij patiënten met gevorderd melanoom die niet meer reageerden op de huidige standaardbehandelingen in vergelijking met

chemotherapie een significant langere progressievrije overleving gaf. Uit KEYNOTE-006 bleek vervolgens dat behandeling met pembrolizumab leidde tot zowel een significant betere overleving als een significant betere progressievrije overleving ten opzichte van behandeling met ipilimumab. MSD, 22 juli 2015

ASCO 2015

Chemotherapie bij prostaatkanker: ASCO 2015 Van 29 mei tot 2 juni vond in Chicago de jaarlijkse meeting van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) plaats. Prof. dr. Ian Tannock (University of Toronto) gaf daar een overzicht van het gebruik van chemotherapie bij verschillende vormen van prostaatkanker. Als eerste besprak hij het ‘traditionele’ gebruik van chemotherapie bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. Sinds de publicatie van de TAX327- en SWOG 99-16-trials in 2004 is docetaxel de standaardbehandeling na progressie op hormonale therapie. Hoewel het overlevingsvoordeel van docetaxel in het algemeen matig is (3 maanden), zijn er belangrijke verbeteringen in de kwaliteit van leven.

Hormoontherapienaïef prostaatcarcinoom Wat betreft de rol van chemotherapie bij mannen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom die voor het eerst hormoontherapie krijgen, presenteerde Tannock de resultaten van 3 trials. Als eerste werden de data van GETUG-AFU 15 gepubliceerd, waarin tot 9 cycli docetaxel werden gegeven in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT). Er werd geen effect op de overleving gezien ten opzichte van ADT alleen. Vorig jaar volgden de resultaten van CHAARTED, waaruit wel een substantieel overlevingsvoordeel bleek van ADT plus docetaxel versus ADT alleen (57,6 versus 44,0 maanden; HR 0,61; p = 0,0003). Ook de STAMPEDE-trial resulteerde in een significant betere over leving na ‘standard of care’ (SOC) plus docetaxel versus SOC alleen (HR 0,76; p = 0,03) en zorgde ervoor dat uiteindelijk de balans in het voordeel van docetaxel uitpakte. Het blijft onduidelijk waarom de trials zulke verschillende uitkomsten gaven. Statistisch gezien was er geen sprake van significante heterogeniteit tussen de studies. Het gecombineerde effect van de trials (HR 0,74; p = 0,003) suggereert overall een overlevingsvoordeel voor toevoegen van docetaxel. Tannock adviseert dan ook om patiënten met hoog risico gemetastaseerd prostaatcarcinoom, in het bijzonder patiënten met metastase ten tijde van of vlak na diagnose, 6 kuren docetaxel te geven naast ADT. Hij merkte op dat

deze aanbeveling niet geldt voor mannen met langzaam progressieve ziekte, aangezien deze patiënten niet (voldoende) waren vertegenwoordigd in de studies.

Gelokaliseerd hoogrisicoprostaat carcinoom (na radiotherapie) Onlangs werden de resultaten van GETUG 12 gepubliceerd, waaruit bleek dat de relapsvrije overleving bij mannen met hoogrisico gelokaliseerd prostaatcarcinoom na ADT plus docetaxel/estramustine significant beter was dan na ADT alleen (62 versus 50%; HR 0,71; p = 0,017). Ook uit de STAMPEDE-data bleek dat toevoegen van docetaxel/prednison leidde tot een betere relapsvrije overleving (HR 0,57 (0,420,76)). De resultaten van de RTOG 0521-trial lieten zien dat ADT plus docetaxel/prednison een significant voordeel gaf versus ADT alleen

wat betreft de ziektevrije (HR 0,76; p = 0,04) en de totale overleving (HR 0,70; p = 0,04). Het gezamenlijke effect op ‘failure free survival’ is met een HR van 0,68 significant (p < 0,0001). Aangezien een betere ziektevrije overleving niet altijd is geassocieerd met een verbeterde totale overleving en chemotherapie leidt tot toxiciteit, adviseert Tannock om mannen met gelokaliseerde M0-prostaatkanker die lokaal worden behandeld met radiotherapie (op dit moment) niet standaard docetaxel te geven als aanvulling op ADT. Deze aanbeveling zou kunnen veranderen met langere follow-up van GETUG 12, STAMPEDE en RTOG 0521. Ook benadrukte Tannock nog dat het repliceren van resultaten essentieel is en dat niet te veel nadruk mag worden gelegd op de resultaten van individuele trials. Een laatste advies: verwacht minder voordeel en meer toxiciteit wanneer je de resultaten van klinische trials toepast in de dagelijkse praktijk. Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Aan dit nummer werkten mee Prof. dr. H. ten Cate, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendock, drs. D. Dresden, prof. dr. J. Haanen, dr. M. Lobbezoo, dr. M. Nijziel, drs. K. Vermeer, mw. dr. J.H. Wilmink Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Oncologie Mw. drs. M.J. Vreeburg Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected]

Abonnementen Voor Nederland en Belgie aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Opmaak HGPDESiGN Drukwerk Mediacenter Rotterdam Medidact Oncologie is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Oncologie biedt u wekelijks nieuws, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Oncologie. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze app voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Oncologie verschijnt zes maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan oncologen, artsen in opleiding tot oncoloog, andere specialisten betrokken bij de behandeling van kanker en ziekenhuisapothekers.

Zyk 009 SmPC_192x54.indd 1

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen. ATC-code: L01XC17. Indicaties: OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen. Dosering en toediening: De aanbevolen dosis OPDIVO is 3 mg/kg lichaamsgewicht gedurende 60 minuten om de 2 weken intraveneus toegediend. De behandeling moet worden vervolgd zolang klinische verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Nivolumab wordt geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen De patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosering) omdat een bijwerking van nivolumab elk moment tijdens de behandeling of na het staken van de nivolumabtherapie kan optreden. In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking, moet nivolumab worden gestaakt en corticosteroïden worden toegediend. Nivolumab dient niet te worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Om opportunistische infecties te voorkomen bij patiënten die een immunosuppressieve behandeling

Wetenschappelijke adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam

Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected]

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. ZYKADIA® 150 mg harde capsules. Samenstelling: Elke harde capsule bevat 150 mg ceritinib. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met anaplastisch lymfoom kinase (ALK) positief gevorderd niet kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die eerder zijn behandeld met crizotinib. Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische en immunomodulerende middelen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis van Zykadia is 750 mg eenmaal daags oraal, elke dag op hetzelfde tijdstip. De maximale aanbevolen dosis is 750 mg per dag. Als er een dosis wordt gemist, moet de patiënt deze dosis alsnog innemen tenzijde volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen. Het gebruik van Zykadia moet worden stopgezet bij patiënten die 300 mg per dag niet verdragen. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling en/of dosisverlaging van Zykadia kan noodzakelijk zijn afgaande op de veiligheid en verdraagbaarheid bij de individuele patiënt. Als er vanwege een bijwerking een dosisverlaging noodzakelijk is, moet deze worden bereikt door verlaging in stappen van 150 mg per dag. Nierfunctiestoornis: Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een nierfunctiestoornis. De eliminatie van ceritinib via de nieren is echter verwaarloosbaar. Daarom is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis geen dosisaanpassing noodzakelijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Leverfunctiestoornis: ceritinib wordt voornamelijk via de lever geëlimineerd. Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Ceritinib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverfunctiestoornis. Wijze van toediening: oraal gebruik. De capsules moeten eenmaal daags, elke dag op hetzelfde tijdstip, oraal worden toegediend. Ze moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd of fijngemaakt. De capsules moeten op een lege maag worden ingenomen en ten minste twee uur voor en twee uur na inname van de dosis mag er niets gegeten worden. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Hepatotoxiciteit: In klinische onderzoeken hebben zich bij minder dan 1% van de met ceritinib behandelde patiënten gevallen van hepatotoxiciteit voorgedaan. Verhogingen van ALAT tot graad 3 of 4 werden bij 25% van de patiënten waargenomen. De meeste gevallen waren te behandelen met onderbreking van de behandeling en/of dosisverlaging. In een klein aantal van de gevallen was stopzetting van de behandeling noodzakelijk. Patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste maand van behandeling en vervolgens maandelijks aan de hand van leverfunctietests worden gecontroleerd. Interstitiële longziekte/pneumonitis: In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waargenomen. De meeste gevallen verbeterden of verdwenen bij onderbreking van de behandeling. Patiënten moeten worden gecontroleerd op longklachten die wijzen op pneumonitis. Andere potentiële oorzaken van pneumonitis moeten worden uitgesloten en Zykadia moet permanent worden stopgezet bij patiënten bij wie behandelinggerelateerde pneumonitis wordt gediagnosticeerd. Verlenging QT interval: In klinische onderzoeken is bij met ceritinib behandelde patiënten QTc verlenging waargenomen, wat kan leiden tot een verhoogd risico op ventriculaire tachyaritmieën of plotseling overlijden. De behandeling met Zykadia moet permanent worden stopgezet bij patiënten bij wie een QTc >500 ms optreedt of een verandering van >60 ms ten opzichte van baseline indien gecombineerd met torsade de pointes, polymorfe ventrikeltachycardie of klachten/verschijnselen van ernstige aritmie. Bradycardie: In klinische onderzoeken zijn bij 10 van de 525 (1,9%) met ceritinib behandelde patiënten asymptomatische gevallen van bradycardie (hartslag lager dan 60 bpm) waargenomen. Het gebruik van Zykadia in combinatie met andere middelen waarvan bekend is dat deze bradycardie veroorzaken moeten worden vermeden. In geval van symptomatische bradycardie die niet levensbedreigend is, moet het gebruik van Zykadia worden onderbroken tot de bradycardie asymptomatisch wordt of tot een hartfrequentie van 60 bpm of hoger optreedt. Gastro-intestinale toxiciteit: diarree, misselijkheid en braken zijn zeer vaak gemeld; bij 12,2% van de patiënten werden graad 3-4 voorvallen van diarree, misselijkheid of braken gemeld. Hyperglykemie: bij minder dan 10% van de met ceritinib behandelde patiënten zijn gevallen van hyperglykemie (alle graden) gemeld; graad 3-4 hyperglykemie werd bij 5% van de patiënten gemeld. Het risico op hyperglykemie was hoger bij patiënten met diabetes mellitus en/of gelijktijdig gebruik van steroïden. Voorafgaand aan het starten van de behandeling met Zykadia en vervolgens periodiek, zoals klinisch aangewezen, moet bij patiënten de nuchtere glucosewaarde in plasma worden gecontroleerd. Interacties: Als gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A remmers onontkoombaar is, verlaag dan de dosis ceritinib met ongeveer een derde, afgerond op het dichtstbijzijnde veelvoud van de doseringssterkte van 150 mg. Na stopzetting van een sterke CYP3A-remmer moet de behandeling worden hervat met de dosis ceritinib die werd ingenomen vóór instelling van de behandeling met de sterke CYP3A-remmer. Afgaande op in vitro gegevens is ceritinib een substraat voor de effluxtransporter P glycoproteïne (P gp). Als ceritinib wordt toegediend met geneesmiddelen die P gp remmen, is een verhoging van de concentratie van ceritinib waarschijnlijk. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van P gp remmers en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord. Gelijktijdige toediening van ceritinib met sterke CYP3A/P gp inductoren verlaagt de plasmaconcentraties van ceritinib. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A inductoren moet worden vermeden. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van P gp inductoren. Maagzuurremmers kunnen de oplosbaarheid van ceritinib veranderen en de biologische beschikbaarheid ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van ceritinib met CYP3A substraten en CYP2C9 substraten met een bekende smalle therapeutische index moet worden vermeden. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van CYP2A6 en CYP2E1 substraten en bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord. Een risico op inductie van andere PXR-gereguleerde enzymen naast CYP3A4 kan niet volledig worden uitgesloten. De effectiviteit van gelijktijdig toegediende orale anticonceptiva kan afnemen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van BCRP-substraten en P gp-substraten, bijwerkingen moeten nauwlettend worden gemonitord. Ceritinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verlengd QT interval of bij wie dit kan optreden, zoals patiënten die antiaritmica klasse I of klasse III gebruiken of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, verminderde eetlust, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, slokdarmaandoening, huiduitslag, vermoeidheid, afwijkende leverfunctietests, verhoogde creatininewaarde in bloed. Vaak: hyperglykemie, hypofosfatemie, visusstoornis, pericarditis, bradycardie, pneumonitis, nierfalen, nierfunctiestoornis, QT-verlenging op elektrocardiogram, lipase verhoogd. Soms: hepatotoxiciteit. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Aanvraag add-on vergoeding is in procedure. Datering verkorte SmPC: Mei 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via tel.nr. 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl

Verkorte productinformatie OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie.

ISSN 2452-2252 September 2015, vol. 9, nr. 2

12-08-2015 13:58

krijgen, moeten profylactische antibiotica worden gebruikt. Nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. (Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in de volledige SmPC.) Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte. Bijwerkingen: Nivolumab wordt voornamelijk geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, waaronder ernstige reacties, verdwenen na starten van geschikte medische behandeling of staken van nivolumab. In de gepoolde dataset van twee fase 3-onderzoeken in melanoom waren de meest frequent gemelde bijwerkingen vermoeidheid (33%), uitslag (20%), pruritus (18%), diarree (16%) en misselijkheid (14%). De meerderheid van de bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2) in ernst. Afleverstatus: U.R. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) op www.b-ms.nl. Bristol-Myers Squibb B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, versie augustus 2015 (SmPC juni 2015).

Disclaimer Medidact Oncologie bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Oncologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Oncologie of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

1506NL15PR09212-01


3

Immuuntherapie bij gemetastaseerd melanoom

‘Immuuntherapie waardevol, maar extreem duur’ Medio juni is nivolumab (Opdivo®) door de Europese Commissie geregistreerd voor de immuuntherapeutische behandeling van gemetastaseerd melanoom. Immuuntherapie is een waardevolle nieuwe behandelmogelijkheid voor oncologische patiënten, zegt prof. dr. J.B.A.G. (John) Haanen, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. “Maar de prijs van nieuwe middelen is erg hoog.” Nivolumab behoort tot de nieuwe generatie immuuntherapeutische geneesmiddelen, waarvan de werking is gebaseerd op blokkade van de T-celgebonden PD-1-receptor (PD staat voor ‘programmed cell death’) die T-cellen activeert. Het is bekend dat in veel tumoren T-cellen aanwezig zijn, maar de tumor onderdrukt de activiteit daarvan. Tumorcellen brengen namelijk de twee PD-1-liganden PD-L1 en PD-L2 tot expressie, die binden aan de PD-1-receptor waardoor de T-cellen niet actief worden. De tumor wordt als het ware onzichtbaar voor het afweersysteem en kan zo de immuunrespons van het lichaam omzeilen. Er zijn inmiddels monoklonale antilichamen

ontwikkeld, waaronder nivolumab, die de interactie tussen PD-1 en het ligand onderbreken. Dat gebeurt door remming van PD-1 of van PD-L1. Dat zorgt voor reactivatie van T-cellen en heft de onderdrukte afweerreactie op, waardoor de T-cellen de tumor weer kunnen herkennen.

Doorbreken Het idee achter immuuntherapie bestaat al langer, maar de afgelopen jaren gaan de ontwikkelingen snel. De tumorcellen maken gebruik van de tolerantie van het afweersysteem voor eigen lichaamscellen. Onderzoek heeft meer kennis opgeleverd over die mechanismen en ook

over het doorbreken daarvan. Daardoor was het mogelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen. De nieuwe benadering heeft als voordeel dat veel vormen van kanker er gevoelig voor zijn. Veel tumoren brengen namelijk het ligand PD-L1 tot expressie om de afweer te onderdrukken. Middelen die dat doorbreken, kunnen dus breed worden ingezet. Zo is nivolumab inmiddels ook geregistreerd voor plaveiselcelcarcinoom in de longen, en wellicht zullen nog meer toepassingen volgen. “Van de patiënten met gemetastaseerd melanoom vertoont 30-40% een reactie op immuuntherapie”, vertelt Haanen. “Ook bij andere tumortypen zien we dat, zij het soms in mindere mate. Bijvoorbeeld bij longkanker, nierkanker, blaaskanker, borstkanker en bepaalde vormen van dikkedarmkanker. Kennelijk dragen veel tumoren afweercellen in zich die daar, net als bij melanoom, als het ware verlamd aanwezig zijn. Het doorbreken van die verlamming leidt tot het afstoten van de tumor. Dat is natuurlijk geweldig goed nieuws. Want het betekent dat we dezelfde behandeling bij een groot aantal patiënten kunnen gaan inzetten.”

Redelijk goed verdragen Een van de nadelen is dat de behandeling bijwerkingen heeft. Het ingrijpen in de tolerantie van het afweersysteem kan auto-immuunachtige reacties oproepen. “Dat zien we inderdaad gebeuren”, vertelt Haanen. “Maar het valt daarbij wel op dat de middelen toch redelijk goed worden verdragen. Bij zo’n 10-15% van de patiënten zijn de bijwerkingen heftig. Dus het overgrote deel verdraagt de behandeling goed.” Als tweede nadeel noemt Haanen de hoge prijs: afhankelijk van de indicatie zijn de verwachte kosten tussen de 25.000 en 75.000 euro per behandeling. Haanen: “De prijs staat niet meer in verhouding tot wat we normaal vinden voor geneesmiddelen. Het is niet helemaal duidelijk waarom de middelen zo duur zijn. De prijs lijkt niet meer gerelateerd aan de kosten van research, productie en marketing. De productiekosten voor dit soort middelen zijn niet exact bekend, maar liggen denk ik maar rond enkele tientallen euro’s per ampul. Daar kun je zo’n hoog bedrag voor een therapie niet mee verklaren.”

Handen ineenslaan

“Immuuntherapie is een waardevolle nieuwe behandelmogelijkheid voor oncologische patiënten”

Search less, and... read more

medidact.com/oncologie 4


Er is de laatste tijd veel discussie over de hoge prijzen van nieuwe geneesmiddelen. Wat kan een oplossing zijn om de kosten te laten dalen? Haanen: “Een belangrijke stap naar een oplossing is denk ik om als Europese landen de handen ineen te slaan. We kunnen met een aantal landen starten en samen optrekken richting de farmaceutische bedrijven. Samen vormen we een grote markt. We kunnen afspreken dat een bedrijf alleen die markt op mag met een realistische prijs voor een product. Als land alleen sta je daarin niet zo sterk, maar gezamenlijk hebben we een sterke machtspositie. Die kunnen we gebruiken om de prijzen onder druk te zetten.” Haanen denkt niet dat dit een gemakkelijk proces zal worden. Maar bedrijven zullen wel gevoelig zijn voor de druk. “Als de markt gesloten blijft, lopen zij veel geld mis. Aan de andere kant hebben zij natuurlijk de producten die wij willen gebruiken. Uiteindelijk zal een compromis moeten worden gesloten.

Maar wel tegen een prijs die redelijk is. Dat spel zal gespeeld moeten worden. En dat gebeurt nu niet. Je ziet nu dat landen allemaal erg worstelen met dit soort enorme bedragen voor nieuwe therapieën.”

Snel vol De afgelopen jaren zijn al veel studies gedaan met nieuwe middelen. Opvallend is de snelheid waarmee veel studies worden uitgevoerd. Volgens Haanen komt dat door een ‘unmet medical need’: er zijn veel aandoeningen waarbij chemotherapie uitgewerkt raakt, en dus zijn er veel patiënten die wachten op een nieuwe therapie. “De aantallen patiënten zijn dus groot, en het is daardoor meestal niet moeilijk om een studie binnen enkele maanden vol te krijgen. Je moet dan natuurlijk nog wel wachten op de uitkomsten, maar de studies zelf zijn vaak binnen enkele maanden gesloten.” Daarnaast hebben verschillende farmaceutische bedrijven inmiddels een eigen product ontwikkeld. Dat versnelt eveneens de voortgang van studies. “En het kan tevens een effect hebben op de prijs”, denkt Haanen. “Want nu gaat concurrentie een rol spelen.” Omdat de middelen nog maar kort op de markt zijn, zijn de langetermijneffecten ervan nog niet bekend. De langste follow-up is een aantal jaren en de meeste data zijn er voor melanoom, weet Haanen. “Daarbij lijkt de overleving wel te verbeteren ten opzichte van ipilimumab, de CTLA-4-remmer die we al hadden als immuuntherapie, en ten opzichte van chemotherapie. Maar het is nog te vroeg om te weten waar de curven echt uitkomen.” Het is ook nog niet bekend hoe lang een middel moet worden gegeven. In de studies varieert dat van maximaal twee jaar tot ‘oneindig’. Maar het oneindig behandelen van grote groepen patiënten met deze nieuwe middelen is niet realistisch. “Dat wordt volstrekt onbetaalbaar. Wellicht moeten we de middelen veel korter geven, en dan misschien opnieuw als de ziekte bij een patiënt terugkomt. Of misschien reageert een patiënt zo goed dat de tumor niet meer aantoonbaar is. Kun je dan stoppen en afwachten? Al die vragen zijn op dit moment nog onbeantwoord en moeten de komende jaren worden onderzocht. De uitkomsten daarvan zijn ook belangrijk voor de totale kosten en eveneens voor de belasting van de patiënt.”

Gecombineerd Volgens Haanen is immuuntherapie een waardevolle nieuwe behandelmogelijkheid, die voor een groot deel van de patiënten in de toekomst iets gaat betekenen. Omdat het iets heel anders is dan bestaande behandelingen, kunnen verschillende therapieën misschien worden gecombineerd om het beste resultaat te bereiken. Chemotherapie zal ondanks de nieuwe ontwikkelingen blijven bestaan, denkt Haanen. “Maar misschien schuift die meer naar achteren in de behandelingslijnen. Wellicht starten we in de toekomst met immuuntherapie en kunnen we bij patiënten die onvoldoende reageren daarna nog andere therapie toepassen.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

Rectumcarcinoom

Maatwerk in de behandeling van rectumcarcinoom De afgelopen decennia heeft het onderzoek op het gebied van rectumcarcinoom zich met name gericht op het minimaliseren van de kans op een lokaal recidief. Door verbeteringen in chirurgische techniek en kennis over de meest optimale toepassing van radiotherapie, is deze kans voor de meerderheid van de patiënten inmiddels teruggebracht naar minder dan 5-10%. In de nieuwste Nederlandse richtlijn is inmiddels een eerste stap gemaakt naar maatwerk in de behandeling: er zijn drie risicocategorieën gedefinieerd aan de hand waarvan de meest geschikte preoperatieve behandeling wordt gekozen (geen radiotherapie, korte voorbestraling of chemoradiatie). De onderzoeken gericht op meer maatwerk bij de behandeling van het rectumcarcinoom zijn gebundeld in het proefschrift van Jeroen Buijsen, getiteld: Rectal cancer: steps towards tailored treatment. Buijsen promoveerde op 1 juli jl. aan de Universiteit Maastricht. De laatste jaren is daar nog een experimentele benadering bijgekomen, namelijk het achterwege laten van een operatie bij een volledige respons na (chemo)radiotherapie (de ‘watch and wait’-benadering).

Mogelijk voordeel FDG-PET-scan In het eerste deel is gekeken naar het mogelijke voordeel van het gebruik van een FDG-PET-scan bij het voorbereiden van de radiotherapeutische behandeling van het rectumcarcinoom. Dit kan met name van belang zijn als men gericht een hogere dosis op de primaire tumor wil geven om de kans op een volledige respons te vergroten. De tumorafmetingen op de PET-scan werden gecorreleerd met de PA-resultaten en PET bleek, naast CT en MRI, de sterkste overeenkomst te vertonen. In een tweede onderzoek is aangetoond dat het gebruik van PET leidt

tot een betere overeenstemming tussen observers bij het intekenen van het doelgebied voor de bestraling.

Voorspellen respons tumoren In het tweede deel staan studies centraal waarin onderzocht is of de respons van tumoren op radiotherapie kan worden voorspeld. Hieruit blijkt dat een FDG-PET-scan voor, tijdens en na de behandeling inderdaad een onderscheid kan maken tussen goede en slechte responders. Hoewel de nomogrammen nog verder moeten worden verfijnd, voordat ze klinisch toepasbaar zijn, kan dit als een ‘proof of principle’ worden gezien. In een andere studie is de toegevoegde waarde van serumbiomarkers bekeken. Met name CEA en IL-8 bleken de predictiemodellen gebaseerd op klinische parameters en PET-data te versterken.

De Promotie Jeroen Buijsen promoveerde op 1 juli 2015 aan de Universiteit Maastricht op het proefschrift getiteld: Rectal cancer: steps towards tailored treatment. Zijn promotor was prof. dr. Ph. Lambin. Copromotoren waren dr. G. Lammering en dr. M. Öllers. Buijsen is werkzaam als radiotherapeut-oncoloog in de Maastro clinic in Maastricht.

Stel dat u kanker kunt behandelen door de kracht van het eigen immuunsysteem te benutten. Immuno oncologisch onderzoek vergroot onze kennis over de rol van het immuunsysteem bij de bestrijding van kanker en we weten nu hoe kankercellen herkenning en een aanval van het immuunsysteem ontwijken.1 De laatste jaren heeft dat onderzoek ons begrip van de immuunrespons van ons lichaam tegen kanker en de rol van immunotherapie hierbij aanzienlijk verdiept.2

Immuno-Oncologie kan het mogelijk maken. Wij hebben vooral onderzocht hoe kankercellen kunnen ontsnappen aan de meervoudige immuunmechanismen en daarbij de natuurlijke respons van het lichaam tegen kankercellen ontwijken.1 Met onze lopende klinische onderzoeksprogramma’s blijven wij mogelijkheden exploreren die het natuurlijke vermogen van ons lichaam om kanker te behandelen helpen herstellen.1,3

© Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Referenties: 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4)12:252-264. 2. Malo M. Melanoma as a model tumour for immuno-oncology. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii14. 3. Kim R. Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121(1):1-14. Mocht u medische vragen hebben over Bristol-Myers Squibb geneesmiddelen neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Medische Informatie via 030 - 300 22 22. Wilt u een bijwerking melden neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Drug Safety via [email protected] of bel met 030 - 300 22 74.

BMS.0028 ImmunoOncologie_Advertentie_1.2_met-URL_ONI_258x175,5.indd 1

ONCNL15NP03036-01

www.i-oncology.nl

08-06-15 09:30


5

PORTEC-studie Versterken respons op radiotherapie Deel drie van het proefschrift bestaat uit twee vroeg klinische studies, gericht op het versterken van de respons op radiotherapie door toevoeging van een radiosensitizer. Het bijzondere aan beide studies is dat gebruik is gemaakt van middelen die reeds jaren in de klinische praktijk worden toegepast voor een andere indicatie. Nelfinavir is een proteaseremmer die wordt gebruikt bij de behandeling van hiv. Dit middel is tevens een remmer van PI3K/Akt en zou op deze manier radiosensitiserend kunnen werken.

In de fase I-studie is het middel toegevoegd aan chemoradiatie met capecitabine. Hoewel deze combinatie klinisch uitvoerbaar bleek, werd met name een opvallend percentage van ernstige diarree gezien. Er werd een goede tumorrespons gezien, maar de patiëntengroep is te klein om daaraan conclusies te kunnen verbinden. Rapamycine wordt gebruikt in de transplantatiegeneeskunde als immuunsuppressor. Het heeft onder andere een remmende werking op mTOR en zou op die manier tumoren gevoeliger kunnen maken voor radiotherapie. In een fase I-studie is

rapamycine toegevoegd aan 5x5 Gy preoperatieve radiotherapie. Hoewel de combinatiebehandeling goed werd verdragen en geen toxiciteit werd gezien die volgens het protocol als ‘dose-limiting’ moest worden gezien, was er wel een opvallend percentage postoperatieve complicaties. Er kon niet worden uitgesloten dat dit te maken had met een mogelijke verstoring van de wondgenezing door rapamycine. In fase II is daarom gekozen voor een interval van 6 weken tussen radiotherapie en resectie. Het primaire eindpunt was een afname van de tumorperfusie. Dit

eindpunt was gekozen als vroeg primair eindpunt. Uiteindelijk is de inclusie na 31 patiënten gestaakt, omdat uit tussentijdse analyse was gebleken dat de perfusie in tegenstelling tot de hypothese, onveranderd bleef. Wel werd een duidelijke afname van de metabole activiteit op de FDG-PET-scan gezien. De tumorrespons was in deze groep niet hoger dan in eerdere rapportages over 5x5 Gy en resectie na een interval. Dr. J. Buijsen

Nomogram voorspelt uitkomst endometriumcarcinoom met of zonder adjuvante radiotherapie Nederlandse onderzoekers hebben voor het eerst nomogrammen ontwikkeld voor het voorspellen van de uitkomst bij individuele patiënten met endometrium carcinoom na chirurgie met of zonder radiotherapie. Om behandelbeslissingen voor individuele patiënten met endometriumcarcinoom te faciliteren, zijn verschillende nomogrammen ontwikkeld waarmee de uitkomst kan worden voorspeld. In geen van deze modellen werd echter de predictieve waarde van adjuvante behandelmodaliteiten geïntegreerd. Prof. dr. Carien Creutzberg (LUMC) en collega’s van MUMC, UMCU en MST combineerden dan ook gegevens van de gerandomiseerde Post Operative Radiation Therapy for Endometrial Cancer (PORTEC-1) en PORTEC-2-studies (n = 1240), waarin patiënten werden toegewezen aan observatie, externe radiotherapie (EBRT) of vaginale brachytherapie (VBT). Uitkomstmaten waren het optreden van een locoregionaal recidief (LRR), een recidief op afstand (DR), de totale (OS) en ziektevrije overleving (DFS).

Predictoren De volgende variabelen (predictoren) werden geselecteerd als klinisch relevant: leeftijd, stadium, behandeling (EBRT van het bekken, VBT, geen adjuvante behandeling), FIGO histologische graad, diepte

van myometriuminvasie en lymfovasculaire invasie. Uiteindelijk werden verschillende combinaties van predictoren geselecteerd om de kans op de vier uitkomsten te voorspellen. Aan elke predictorwaarde werd een score toegekend en de som van deze scores correspondeerde met de kans op een event, zie figuur. De prestatie van het model werd weergegeven met de c-index (0,5 - 1,0: random tot perfecte voorspelling).

Voorspellende waarde In de trainingsdatasets werden voor de ontwikkelde modellen scores tussen de 0,71 en 0,78 gevonden. Er werden vervolgens twee validatiedatasets gebruikt (n = 244 en 291), waarin de nomogrammen ook goed scoorden voor DR (0,73), DFS (0,69) en OS (0,70). De kans op LRR werd echter onderschat (0,59). Wanneer de variabelen werden ingedeeld naar voorspellende waarde bleek dat leeftijd, tumorgraad en lymfovasculaire invasie een grote voorspellende waarde hadden voor alle uitkomsten en dat de gekozen behandeling voorspellend was voor LRR en DFS maar niet voor DR en OS. De nomogrammen waren in

Score

-15

-10

Leeftijd (jaren)

35

40

Radiotherapie

-5 45

50

0

55

EBRT

FIGO-graad

65

70

-10

In totaal werden 4065 gevallen van mela noom, gediagnosticeerd tussen 2006 en 2012, gematcht met 5 controles per geval en werd gekeken naar een associatie met het gebruik van sildenafil, vardenafil of tadalafil. Onder de melanoompatiënten waren 435 mannen (11%) die een PDE5-remmer gebruikten, ten opzichte van 1713 van de 20.325 controle p ersonen (8%). In multivariabele analyse werd een toegenomen risico op melanoom gevonden bij mannen die PDE5-remmers gebruikten (odds ratio

6


(OR) 1,21 (95%-BI 1,08-1,36)). Het risico was met name hoog bij mannen die een keer een recept afhaalden (OR 1,32), maar niet significant onder mannen die dat vaker deden (OR 1,14). Het gebruik van PDE5remmers was significant geassocieerd met melanoom stadium 0 en I, maar niet met stadium II tot IV. De risico’s waren vergelijkbaar voor sildenafil, vardenafil en tadalafil. Daarnaast bleek het gebruik van een PDE5remmer ook geassocieerd met een toegenomen risico op basaalcelcarcinoom (OR 1,19 (95%-BI 1,14-1,25).

95

> 50%

0

1

90

G3

nee

-20

85

G2

5

ja

10

10

20

20

30

30

40 50 60 70 80

40

90

EBRT: externe radiotherapie, VBT: vaginale brachytherapie, FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, G: graad

Figuur. Nomogram voor locoregionaal recidief

staat te differentiëren tussen risicogroepen en zijn met name geschikt voor gebruik bij patiënten met intermediair en hoog-inter mediair risico stadium-I-endometriumcarcinoom. De auteurs verwachten dat het toevoegen van moleculaire genetische risicofactoren zal leiden tot een nog betere inschatting van de risico’s.

Creutzberg CL, van Stiphout RG, Nout RA, et al. Nomograms for prediction of outcome with or without adjuvant radiation therapy for patients with endometrial cancer: a pooled analysis of PORTEC-1 and PORTEC-2 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015 Mar 1;91(3):530-9.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Vaker melanoom na gebruik PDE5-remmers Het gebruik van PDE5-remmers is geassocieerd met een bescheiden, maar statistisch significant toegenomen risico op melanoom. Zo blijkt uit een Zweedse studie waarvan de resultaten zijn gepubliceerd in JAMA. Het patroon van de associatie roept echter vragen op over de causaliteit van het verband.

80

15

geen

< 50%

Vasculaire invasie

Locoregionaal recidief binnen 5 jaar (%)

75

10

VBT G1

Diepte myometriuminvasie

Som van de scores

60

5

Mannen die PDE5-remmers namen hadden een hoger opleidingsniveau en jaarlijks inkomen; factoren die ook significant zijn geassocieerd met het risico op melanoom. Loeb S, Folkvaljon Y, Lambe M, et al. Use of phosphodiesterase type 5 Inhibitors for erectile dysfunction and risk of malignant melanoma. JAMA. 2015;313:2449-55.


Behandeling colorectaal carcinoom

Chirurgische behandelstrategieën voor het colorectaal carcinoom De huidige en meest belangrijke vorm van behandeling bij het colorectaal carcinoom is een chirurgische resectie. De grootste vooruitgang binnen de chirurgische behandeling van het colorectaal carcinoom wordt geboekt op het gebied van minimaal invasieve operatietechnieken. Onderzoek naar nieuwe minimaal invasieve operatietechnieken voor de behandeling van darmkanker zijn het onderwerp van het proefschrift Novel surgical approaches in colorectal cancer, waarop Martijn van der Pas op 3 juli 2015 aan de Vrije universiteit te Amsterdam promoveerde. In de afgelopen decennia heeft de kijkoperatie steeds meer terrein gewonnen over de openbuikoperatie voor de behandeling van endeldarmkanker. Het is echter pas zeer recent dat onomstotelijk bewijs is geleverd dat de kijkoperatie oncologisch vergelijkbare resultaten geeft als de openbuikoperatie.

Kijkoperatie versus openbuikchirurgie Na een alarmerende publicatie over het ontstaan van wondmetastasen na een kijkoperatie voor darmkanker werden verschillende grote, gerandomiseerde studies uitgevoerd om de oncologische resultaten van een kijk operatie beter en in een gecontroleerde

gerandomiseerd waarvan er 59 werden geëxcludeerd voor de uiteindelijke analyse.

Kortetermijnresultaten COLOR II-studie De kijkoperatie duurde significant langer vergeleken met de openbuikoperatie. Het verschil bedroeg 52 minuten in het voordeel van de openbuikoperatie. Tijdens de kijk operatie was er sprake van significant minder bloedverlies, 200 versus 400 ml voor de openbuikoperatie. De uitkomsten wat betreft radicaliteit zoals aantal lymfeklieren verwijderd en circumferentiële resectiemarge, waren vergelijkbaar voor beide groepen. Postoperatief

Postoperatief bleken patiënten na een kijkoperatie significant sneller te herstellen en lagen significant minder lang opgenomen

setting te kunnen bestuderen. In 2004 ging de colorectal cancer laparoscopic versus open resection (COLOR II) trial van start. Het primaire eindpunt van deze studie is het aantal lokaal recidieven 3 jaar na de operatie. De COLOR II-studie is een gerenommeerde, non-inferioriteits-fase III-studie waaraan 30 ziekenhuizen wereldwijd hebben meegewerkt. Patiënten met een maligne tumor binnen 15 cm van de anus werden gevraagd te participeren in de COLOR II-studie. Bij het sluiten van de studie waren er 1103 patiënten

bleken patiënten na een kijkoperatie significant sneller te herstellen en lagen significant minder lang opgenomen. Daarnaast hadden patiënten na een kijkoperatie minder pijnstilling nodig. Bij 16% van de patiënten gerandomiseerd voor een kijkoperatie kon de operatie niet volledig middels een kijkoperatie worden voltooid en deze groep werd geconverteerd naar een openbuikoperatie. Het niet volledig kunnen voltooien van de kijkoperatie gaat gepaard met een toename van postoperatieve complicaties. Factoren die van invloed zijn op een verhoogde kans op conversie zijn; leeftijd > 65 jaar, BMI > 25 en de locatie van de tumor (5 cm ab ano).

Schildwachtklierprocedure bij darmkanker Na een chirurgische resectie van het zieke gedeelte van de darm met de daarbij behorende lymfeklieren wordt het preparaat aangeboden aan de patholoog die alle lymfeklieren globaal onderzoekt op de aanwezigheid van tumorcelen. De aanwezigheid van tumorcellen in de lymfeklieren is belangrijk voor het nabehandeltraject met chemotherapie. Helaas is deze methode lang niet accuraat genoeg. 20-30% van de patiënten bij wie met de huidige toegepaste technieken geen tumorcellen in de klieren worden gevonden, krijgt later toch uitzaaiingen. Er bestaan meer nauwkeurigere technieken, maar deze zijn kostbaar en tijdrovend en kunnen niet worden toegepast op alle gevonden klieren. Een oplossing zou kunnen zijn om de eerste klier waarop de tumor draineert (de schildwachtklier) te

De Promotie Dr. Martijn Van der Pas promoveerde op 3 juli 2015 aan de Vrije universiteit in Amsterdam op het proefschrift getiteld: Novel surgical approaches in colorectal cancer. Zijn promotor was prof. dr. H.J. Bonjer. Copromotor was dr. W.J.H.J. Meijerink. Van der Pas is chirurg in opleiding in het Máxima Medisch Centrum.

identificeren en deze minutieus te onderzoeken op de aanwezigheid van tumorcellen. Het is immers deze klier die het meest waarschijnlijk is aangetast als de tumor kans heeft gezien uit te zaaien. De schildwachtklierprocedure is reeds een beproefde methode bij patiënten met borst- en huidkanker. Bij patiënten met darmkanker werkt deze procedure minder goed. Het gebruik van inkt en radio-isotope tracers is ver van optimaal voor het vinden van een schildwachtklier in dik vetweefsel van het mesenterium. Een nieuwe techniek, waarbij intraoperatief een nabij infrarode vloeistof rond de tumor wordt gespoten, heeft veel potentie. Na een reeks aan proefdierstudies is deze techniek toepast bij de eerste 14 patiënten met dikkedarmkanker. Er kon een schildwachtklier geïdentificeerd worden bij alle patiënten. De sensitiviteit van de schildwachtklierprocedure middels nabij infraroodlicht is nog lang niet goed genoeg. Meer onderzoek is nodig om deze techniek verder te ontwikkelen.

Conclusie De belangrijkste conclusies van het proefschrift zijn dat de kijkoperatie voor endeldarmkanker gepaard gaat met betere korte termijnresultaten en een gelijke mate van radicaliteit vergeleken met de openbuikoperatie. Om een betere stadiering te verkrijgen bij patiënten met dikkedarmkanker is een nieuwe techniek ontwikkeld voor het identificeren van de schildwachtklier. Meer onderzoek is nodig om de schildwachtklierprocedure met nabij infrarood licht te verbeteren. Dr. M.H.G.M. van der Pas


medidact.com/oncologie MEDIDACT | Oncologie

7

Benut de kracht van het immuunsysteem

S L A D E O VERG HER APIE MONOuTgustus 2015 1

NU

per 1 a

IS ER

Per 1 augustus 2015 vergoed (add-on) bij gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen1,2 Positief beoordeeld door de Commissie ter Beoordeling Oncologische Middelen (CieBOM)3

Referenties: 1. http://www.nza.nl 2. SmPC OPDIVO, juni 2015 3. http://www.nvmo.org/adviezen_commissie_bom.htm

MELANOOM

www.i-oncology.nl © Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. 1506NL15PR09212-01

WIN 2015

WIN 2015 Symposium over ‘precision cancer medicine’ kijkt vooruit Op 29 en 30 juni werd aan de voet van Eiffeltoren in Parijs het jaarlijkse WIN Symposium gehouden. Het thema van dit symposium over ‘precision cancer medicine’ wisselt van jaar tot jaar. Onder de vlag Novel targets, innovative agents, advanced technologies: A WINning strategy? kwam dit jaar een scala aan actuele onderwerpen aan de orde die werden gepresenteerd door meer dan 25 internationaal bekende sprekers.

SPRING voor stadium-IIIb-/IV-ziekte (op biomarkers gebaseerde drievoudige therapie).

NCI-MATCH-programma James Doroshow, een van de topmensen van het Amerikaanse National Cancer Institute (NCI), gaf een overzicht van het Precision Medicine Initiative Cancer van zijn organisatie dat ten doel heeft genomics-based klinisch en preklinisch onderzoek te bevorderen. Een zeer omvangrijk onderdeel hiervan is het NCI-MATCH- (Molecular Analysis for Therapy Choice) programma, waarin genomic sequencing van tumorbiopten wordt gebruikt om aan nieuwe patiënten een personalized therapy toe te wijzen. De behandeling zal uitsluitend worden gebaseerd op genetische informatie en niet meer op het orgaan van herkomst van de tumor. Het is de bedoeling om binnen slechts 10-12 dagen na het nemen van een biopt tot de selectie van een behandeling voor de patiënt te komen. Het programma gaat maar liefst op 2400 verschillende locaties in de Verenigde Staten van start. Men gaat in eerste instantie 3000 patiënten screenen en denkt daarmee 20 fase II-studies binnen dit overkoepelende programma te kunnen voltooien.

Versnellen toegang nieuwe behandelopties Uiteraard was er veel aandacht voor de nieuwe klasse immuuntherapieën, de checkpointremmers, waarvan de eerste vertegenwoordigers – nivolumab en pembrolizumab – de afgelopen maanden zijn geregistreerd. In een van de keynotes schetste Jim Alisson (MD Anderson Cancer Center, Houston), een autoriteit op het gebied van de tumorimmunologie, het wetenschappelijke voorwerk dat hieraan is voorafgegaan en het toekomstperspectief voor deze klasse geneesmiddelen. In zijn visie bieden combinaties van checkpointremmers met elkaar en met andere therapieën zicht op langdurige overlevingwinst en mogelijk zelfs curatie. Te denken valt onder andere aan combinaties van middelen die meerdere checkpoints tegelijkertijd remmen, combinaties met conventionele therapieën of targeted therapieën, en het blokkeren van andere immuunsuppressieve factoren.

Combinatie checkpointremmers In een andere presentatie liet Iman Osman (New York Langone Medical Center, New York) aan de hand van de studie bij gevorderd melanoom met ipilimumab plus nivolumab (door Jedd Wolchock gepresenteerd tijdens ASCO 20151) zien dat het combineren van verschillende checkpointremmers geen sinecure is. Meer dan een derde van de patiënten (36,4%) in de combinatiegroep moest de behandeling afbreken wegens bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling zelf. Dit in tegenstelling tot 8-15% uitval om dezelfde reden in de beide monotherapiegroepen. Ze sprak daarom haar zorg uit over de kans op toxiciteit als dit type combinatiebehandeling straks doordringt tot de dagelijkse praktijk en minder strikt geselecteerde en gemonitorde patiënten ermee behandeld gaan worden.

WIN Consortium Een belangrijk deel van het programma was gewijd aan updates van het onderzoeksprogramma van het WIN Consortium (www. winconsortium.org), de organisatie achter de WIN-symposiumserie. WIN Consortium onder voorzitterschap van John Mendelsohn, bekend van zijn baanbrekende werk aan tumorgroeifactoren en voormalig directeur van MD Anderson Cancer Center, is een wereldomvattend netwerk van 27 academische kankeronderzoeksinstituten in 17 landen, 9 farmaceutische en biotechnologische partnerbedrijven en 5 non-profitinstellingen. De eerste klinische studie van het Consortium is de WINTHER-trial waarin biopten van tumorweefsel en normaal weefsel van dezelfde patiënt worden vergeleken op zoek naar ‘actionable’ targets en een bijpassende ‘personalized therapy’ op basis van genetische (DNA) of ‘transcriptomic’ (mRNA) informatie. Jean-Charles Soria (Gustave Roussy, Villejuif) presenteerde interim-resultaten voor de eerste 250 patiënten. Van 185 patiënten waren biopten van tumoren normaal weefsel beschikbaar en voor 100 van hen is hieruit een behandelingsbeslissing voortgekomen. De mediane tijd tussen het moment van het nemen van de biopten en de behandelingsbeslissing was tot nu toe lang, namelijk 61 dagen. Er zijn nog geen klinische uitkomsten beschikbaar. Als vervolg op de WINTHER-trial heeft het WIN Consortium een serie vervolgstudies in voorbereiding die zijn gericht op een dramatische verbetering van de overleving van patiënten met NSCLC: BOOSTER voor stadium-I/IIa-ziekte (markers voor vroege detectie), SUMMER voor stadium-IIb-/IIIa-ziekte (minder relaps met duale adjuvante behandeling) en

Francesco Pignatti (European Medicines Agency, Londen) liet zien welke initiatieven ontwikkeld worden aan de kant van de registratieautoriteiten om de toegang van patiënten tot nieuwe behandelopties te versnellen. Een baanbrekend initiatief is The EMA adaptive pathways approach. De essentie hiervan is dat de registratie van een nieuw geneesmiddel niet langer een alles-of-niets-gebeurtenis is na een periode van uitgebreide klinische trials, maar een geleidelijk proces. Dat begint met de voorlopige toelating van het middel onder bepaalde restricties op basis van een beperkte set klinische onderzoeksdata. Daarna zorgen gegevens verzameld in de dagelijkse praktijk voor de geleidelijke verdere uitbouw van de evidence. Als de evidence zich positief ontwikkelt, kunnen steeds meer van de aanvankelijke restricties worden opgeheven en komt het middel voor steeds meer patiënten beschikbaar. Een bijkomend voordeel van dit systeem, dat momenteel in een pilot wordt uitgeprobeerd, is dat data uit de dagelijkse praktijk, zoals de data die in allerlei registries worden verzameld, een belangrijkere rol krijgen.

Referentie 1. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr LBA1).

Alle in dit artikel geciteerde presentaties zijn in te zien op: http://www.winsymposium.org/ report/presentations/. Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Korte berichten Herbeoordeling HPV-vaccins De EMA is een herbeoordeling gestart van het bijwerkingenprofiel van alle vaccins tegen baarmoederhalskanker, waarmee wereldwijd zo’n 72 miljoen mensen zijn gevaccineerd. Aanleiding van deze herbeoordeling is een vraag van de Deense geneesmiddelautoriteit om het optreden van de twee aandoeningen complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) en posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) uitgebreider te onderzoeken. Meldingen van deze aandoeningen na HPV-vaccinatie bij jonge vrouwen zijn eerder meegenomen in de reguliere veiligheidsbeoordelingen. Hierbij werd geen oorzakelijk verband vastgesteld tussen de meldingen en vaccinatie. CBG, 17 juli 2015

VUmc gaat MRIdian plaatsen VUmc Cancer Center Amsterdam gaat als eerste in Nederland een MRIdian bestralingsapparaat plaatsen. MRIdian maakt tijdens het bestralen voortdurend MRI-beelden, waardoor het mogelijk wordt om zeer nauwkeurig te bestralen, zelfs als de tumor beweegt, bijvoorbeeld door de ademhaling van de patiënt. “Hierdoor kunnen we waarschijnlijk een hogere bestralingsdosis geven zonder dat dit tot onacceptabele bijwerkingen leidt. Anderzijds zal bij een gelijkblijvende tumordosis de kans op ernstige bijwerkingen kleiner worden”, aldus radiotherapeut-oncoloog Frank Lagerwaard. Dit zou kunnen leiden tot een betere (ziektevrije) overleving en kwaliteit van leven. Begin 2016 zullen de eerste patiënten worden bestraald met de MRIdian, die in eerste instantie vooral zal worden ingezet voor de bestraling van tumoren in de bovenbuik, endeldarm, nier en blaas. De aanschaf van het apparaat is mede mogelijk gemaakt door particuliere giften en een bijdrage van de Stichting VUmc CCA. VUmc, 14 juli 2015

Adjuvant denosumab bij borstkanker Onderzoekers van de Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group concluderen in The Lancet dat adjuvante behandeling met denosumab het risico op fracturen reduceert bij postmenopauzale vrouwen met borstkanker die worden behandeld met aromataseremmers. In deze prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-trial werden 3420 vrouwen met vroege hormoonreceptorpositieve borstkanker in 58 centra in Oostenrijk en Zweden 1:1 gerandomiseerd naar denosumab 60 mg (s.c. elke 6 maanden) of placebo. Ten opzichte van de placebogroep was de tijd tot een eerste fractuur significant langer bij patiënten in de denosumab-groep (HR 0,50; p < 0,0001). Er werd geen verschil gezien in het optreden van (ernstige) bijwerkingen tussen de groepen. Gnant M, et al. Lancet. 2015;386:433-43


9

Mammacarcinoom

Effectiviteit regionale bestraling bij mammacarcinoom In NEJM verschenen eind juli de resultaten van een groot internationaal onderzoek naar het effect van regionale bestraling bij ruim 4000 vrouwen met borstkanker. De – deels Nederlandse – onderzoekers concluderen dat het bestralen van de omliggende lymfeklieren is geassocieerd met een klein maar significant voordeel wat betreft de ziektevrije overleving en de borstkankergerelateerde sterfte. Tot de late jaren 80 van de vorige eeuw was het gebruikelijk om naast de borst of thorax wand ook alle omliggende klierstreken te bestralen. Die benadering werd minder populair toen verschillende onderzoeken lieten zien dat regionale bestraling niet leidde tot een overlevingsvoordeel en mogelijk zelfs schade aan het hart zou opleveren. Aangezien halverwege de jaren 90 weer positieve berichten verschenen, onder meer door technische vooruitgang, startte de Radiation Oncology and Breast Cancer Group van de EORTC in 1996 met 46 ziekenhuizen in 13 landen een gerandomiseerde multicenter fase III-studie naar het effect van electieve regionale bestraling.

Lokaal versus regionaal De onderzoekers includeerden tussen 1996 en 2004 4004 vrouwen met een unilateraal histologisch bevestigd adenocarcinoom van

van afstandsmetastasen 78,0 versus 75,0% (HR 0,86; 95% BI 0,76-0,98; p = 0,02) en de borstkanker gerelateerde mortaliteit 12,5 versus 14,4% (HR 0,82; 95% BI 0,70-0,97; p = 0,02).

Veiligheid Acute bijwerkingen waren mild. Na 10 jaar had 3% van de patiënten longfibrose ontwikkeld (4,4% na regionale bestraling versus 1,7% in de controlegroep; p < 0,001)), 1% had cardiale fibrosis (1,2 versus 0,6%; p = 0,06) en 6% had een hartaandoening (6,5 versus 5,6%; p = 0,25). Er werd geen significant verschil geobserveerd tussen de twee groepen wat betreft andere late toxische effecten of performance

status. Vervolganalyses zijn gepland na een mediane follow-upperiode van 15 en 20 jaar. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):317-27.


nieuw perspectief voor patiënten met wild-type ras mcrc 1

Positief effect van regionale bestraling bij borstkanker is klein maar significant

de borst (stadium I, II of III) met een centrale of mediale primaire tumor, onafhankelijk van betrokkenheid van de axillaire klieren, of een extern gelokaliseerde tumor met axillaire metastasering. Zij werden toegewezen aan bestraling van borst of thoraxwand plus bestraling van de intramammaire en mediale supraclaviculaire klieren (regionale bestraling, 50 Gy in 25 fracties) of alleen bestraling van de borst of thoraxwand (controle). Het primaire eindpunt was de totale overleving. Secundaire eindpunten waren de ziektevrije overleving, overleving vrij van afstandsmetastasen en de borstkanker gerelateerde sterfte. De meerderheid van de patiënten (76,1%) onderging een borstsparende ingreep. Na mastectomie werd 73,4% van de patiënten op de thoraxwand bestraald. Bijna alle patiënten met positieve klieren (99,0%) en 66,3% van de patiënten met negatieve klieren kregen adjuvante systemische behandeling.

Overleving Na een mediane follow-upperiode van 10,9 jaar waren 811 patiënten overleden. Na 10 jaar was de totale overleving 82,3% in de regionale bestralingsgroep ten opzichte van 80,7% in de controlegroep (hazard ratio (HR) 0,87; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,76-1,00; p = 0,06). De ziektevrije overleving was 72,1 versus 69,1% (HR 0,89; 95% BI 0,80-1,00; p = 0,04), de overleving vrij

NIEuw pERspE cTIEf In de nieuwe CRC richtlijn dient voor patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met een anti-EGFR de RAS mutatie status te worden bepaald en krijgen wt RAS mCRC patiënten al vanaf de 1e behandellijn de mogelijkheid om met Vectibix behandeld te worden1


Vectibix+FOLFOX in 1e lijn: mediane winst in OS ±6 maanden vs. FOLFOX alleen (PRIME studie)2

V ROEGE Tum ORkRIm p Vectibix+FOLFOX in 1e lijn: al na 8 weken bereikten significant meer patiënten een tumorkrimp ≥30% vs. FOLFOX alleen2,3

cONsIsTENTE EffEcTIV ITEIT De winst voor wild-type RAS mCRC patiënten met Vectibix+FOLFOX in 1e lijn, of Vectibix+FOLFIRI in 2e lijn, is consistent over verschillende lijnen van therapie en is in verschillende studies aangetoond2,4

Blijf op de hoogte van de nieuwste inzichten in de behandeling van wild-type RAS mCRC patiënten via RAsTEsT.nl

Postbus 3345, 4800 DH Breda

Productinformatie en referenties elders in deze uitgave.

vectibix_advertentie_192x271,5 2010 .indd 1

10

VERBETERdE OVERL EVING

NL-P-954-0815-111491

20-08-15 15:28

Massacongressen onder druk

Massacongressen onder druk, kwaliteit heeft de toekomst Geen bulk aan kwalitatief sterk uiteenlopende presentaties, maar een beperkt aantal presentaties van hoge kwaliteit. Dat kunnen congresbezoekers – en dat zullen er minder worden dan op dit moment – in de al betrekkelijk nabije toekomst verwachten. De hogere kwaliteit levert inhoudelijk meer op, wat de investering in tijd en geld voor congresbezoek meer rechtvaardigt dan nu. In grove lijnen is dit de verwachting van Louis Smets, Ismar Healthcare. Hij baseert zich daarbij op de toenemende druk om budgetten vrij te maken binnen de gezondheidszorg en bij de farmaceutische bedrijven. “De noodzaak tot selectiviteit zal leiden tot meer kwaliteit.”

Korte berichten Sneller emotioneel herstel met zelfhulpwebsite

Smets, Managing Director van Ismar Healthcare, Medical Communication & Education in Lier (België), volgt het reilen en zeilen rond medische congressen van nabij. Hij baseert zijn oordeel op zijn ervaring in zowel de wereld van de farmaceutische industrie als de wereld van de gezondheidszorg. Vanuit zijn werk bij farmaceutische bedrijven en bij Ismar Healthcare heeft hij veel kunnen kijken in de keukens van grote en kleinere internationale congressen. Dat de huidige praktijk van massacongressen gaat veranderen, is onontkoombaar. Zijns inziens liggen de wezenlijke motoren van de verandering in socio-economische ontwikkelingen en niet – zoals wel wordt gezegd – in het ontstaan van een ander sociaal type arts dat meer focus legt op het gezin. Volgens hem zijn diverse eco nomische factoren, gedreven door de vergrijzing van de bevolking, doorslaggevend.

Druk op gezondheidszorg Als gevolg van de economische crisis en de vergrijzing is er minder geld beschikbaar voor de gezondheidszorg terwijl de vraag toeneemt. Dit legt een enorme druk op artsen, verpleegkundigen en ziekenhuizen. Die moeten meer doen met op zijn gunstigst dezelfde middelen, maar vaak met minder. “Ik kan niet in een glazen bol kijken, maar ik kan wel op tien vingers natellen wat er gaat gebeuren. Veelal bekostigen werkgevers het congresbezoek van hun medewerkers. In het algemeen wordt bij bezuinigingen ‘opleiding’ als eerste geschrapt, dus ook congresbezoek.” Overigens vindt Smets bezuinigen op opleiding erg onverstandig. “Kennis VOTRIENT® 200 en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 200 of 400 mg pazopanib (als hydrochloride). Indicaties: niercelcarcinoom (RCC): Votrient is bij volwassenen geïndiceerdheeft voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie vooreen gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvanenorme toegevoegde waarde voor de te therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering en wijze van toediening: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder individuele medewerker en daarmee voor de voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Votrient filmomhulde tabletten moeten heel worden ingenomen met water en mogen niet worden gebroken of vermalen. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroeheleorgaangroei organisatie. Deskundigheid is de motor pen: Pediatrische patiënten: Pazopanib mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege zorgen over de veiligheid aangaande en ontwikkeling. Verminderde nierfunctie: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een creatinineklaring minder dan 30 ml/min. Verminderde leverfunctie: Alle patiënten moeten leverfunctietesten ondergaan om te bepalen of zij een verminderde leverfunctie hebben voor de start van en tijdens de behandeling met pazopanib. De aanbevolen dosering is eenmaal daags 800 mg pazopanib bij patiënten met lichte afwijkingen in de bepalingen serumspiegels van leverenzymen. Een verminderde dosering van 200 mg eenmaal vanvankwalitatief hoogstaande dienst verlening. daags wordt aanbevolen bij patiënten met een matig afgenomen leverfunctie. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig Kwaliteit is essentieel. Geef medewerkers die gecontroleerd worden. Patienten ouder dan 60 jaar kunnen een hoger risico hebben op een lichte (>3x ULN) tot ernstige (>8x ULN) verhoging van ALAT. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk willen de kans de best mogelijke opleimoet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten,naar indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom) /RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in te samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hyperL. Smets, PharmD, MBA Ismar Healthcare NV-SA dingen gaan.” tensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid VOTRIENT® 200 en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 200 of 400 mg pazopanib (als hydrochloride). Indicaties: niercelcarcinoom (RCC): Votrient is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die worden gebruikt bij (STS): patiënten dieiseen verhoogd hebben opvanmyocardinfarct, ischemische beroerte, TIAvanengevorderd veneuzewekedelensarcoom trombo-embolie.die Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom Votrient geïndiceerd voorrisico de behandeling volwassen patiënten met bepaalde subtypes eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten waargenomen met de behandeling werd Pazopanib wordt nietgestart aanbevolen hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS.isDosering en wijzenadat van toediening: de behandeling metgestopt. Votrient mag uitsluitend worden door bij patiënten met een voorgeschiedenis een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor behandelingcerebrale van RCC enofSTS is 800significante mg pazopanibgastro-intestinale eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uurmoet voor of twee uur na een maaltijd. Votrient filmomhulde tablettenmet een risico op GI-perforatie en –fistels. van de haemoptoë, klinisch (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten moeten heel worden ingenomen met water en mogen niet worden gebroken of vermalen. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren metop stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerdEropzijn de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib magaantal de Alle patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden verschijnselen van schildklierdisfunctie. gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een gevallen een dodelijke afloop hadden. 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: Pediatrische patiënten: Pazopanib mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar vanwege zorgen over de veiligheid aangaande orgaangroei en ontwikkeling. Verminderde nierfunctie: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een creatiniVanwege het risico proteïnurie wordt aanbevolen aan dehebben baseline een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd op verergering van neklaring minder dan 30 ml/min. Verminderde leverfunctie: Alle patiënten moeten leverfunctietesten ondergaan om teop bepalen of zij een verminderde leverfunctie vooren de daarna start vanperiodiek en tijdens de behandeling met pazopanib. De aanbevolen dosering is eenmaal daags 800worden mg pazopanib bij patiënten metproteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom moet de behandeling met bij pazopanib Interacties: CYP3A4-remmers enniet -inductoren het pazopanib-metabolisme wijzigen.Contra-indicaties: Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient lichte afwijkingen in de bepalingen van serumspiegels van leverenzymen. Een verminderde dosering vanontwikkelen, 200 mg eenmaal daags wordt aanbevolen patiënten worden met een gestaakt. matig afgenomen leverfunctie. Pazopanib wordt aanbevolenkunnen bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie. overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib het moetrisico met voorzichtigheid wordenpazopanib-spiegel. toegediend aan patiënten een licht tot matig verminderde en deze patiëntenworden moetenmet nauwkeurig gecontroleerd worden. te worden vermeden vanwege op een gewijzigde Voormet aanpassing van doseringen bij leverfunctie patiënten die behandeld deze geneesmiddelen wordtPatienverwezen naar de volledige productinformatie. ten ouder dan 60 jaar kunnen een hoger risico hebben op een lichte (>3x ULN) tot ernstige (>8x ULN) verhoging ALAT. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen worden uitgevoerd voorbreedte, het begin die van substraten de behandeling in week 3, 5, 7 envermeden. 9. Daarna moet controle plaatsvinden van pazopanib wordt door voedsel ongeToediening van van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met moeten een smalle therapeutische zijnmet vanpazopanib CYP3A4,endient te worden De biobeschikbaarheid in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behanveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen deld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES die degemeld pH in de maag verhogen moet worden vermeden. is hypertensie, geboden bijinsult, het gelijktijdig toedienenblindheid van pazopanib substraten van UGT1A1. Zwangerschap: (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom) /RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zichVoorzichtigheid uiten als hoofdpijn, lethargie, verwarring, en anderemet visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijkPazopanib zijn. Patiën-mag niet tijdens de zwangerschap worden ten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en klinische werkzaamheid van pazopanib moetenbehandeling worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van de gebruikt, tenzij de toestand van de vrouw met pazopanib noodzakelijk maakt. Borstvoeding moet wordenhartdisfunctie. gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significanteinvermindering de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting baselineQT-verlenging van de LVEF en pulmonale, gastro-intestinale en cevastgesteld de RCC- envanSTS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocarden herseninfarct, hartdisfunctie, maagdarmperforatie enbij-fistels, en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen rebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met werden vastgesteld in de omvatten veneuze trombo-embolische linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale diepazopanib. als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA STS-onderzoeken en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA)gebeurtenissen, is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met gebeurtenissen de behandeling met Het rewaren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, darmperforatie eninischemische beroerte. De vaakst voorkomende versibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. werden Pazopanibbeschouwd, wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinischabnormale significanteleverfunctie, gastro-intestinale (GI) hemorragie de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met bijwerkingen (bij ten minste 10% van de voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Alle patiënten) patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden verschijnselen vanwaren schildklierdisfunctie. zijn gevallen van ernstige infectieshypopigmentatie (met of zonder neutropenie) gemeld, die in eenhuiduitslag, aantal gevallen een dodelijkemisselijkheid, afloop van elke graad in de RCCen op STS-onderzoeken onder meer: Erdiarree, veranderde haarkleur, van de huid, exfoliatieve hypertensie, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een dysgeusie, urineanalysestomatitis, uit te voerengewichtsverlies, en patiënten moeten wordenenopverhoogde verergeringASAT. van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom moet de behandeling met pazopanib worden braken, pijn,gecontroleerd verhoogde ALAT Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie ontwikkelen, Z-Index. Vergoeding: Financiering verloopt via add-on. Datering verkorte SmPC: Mei 2015. gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden Depazopanib uitgebreide enmet meest recente productinformatie is te verkrijgen via breedte, tel.nr. 026-3782555 of via met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van samen andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische die substraten zijn van www.novartisoncology.nl CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: Pazopanib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met pazopanib noodzakelijk maakt. Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en ten minste 2 weken na de behandeling en niet zwanger te worden tijdens de behandeling met pazopanib. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocarden herseninfarct, hartdisfunctie, maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Financiering verloopt via add-on. Datering verkorte SmPC: Juli 2015. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via tel.nr. 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl

VTR 001 SmPC_Juli15 192x54.indd 1

Votrient bijsluiter 190x132.indd 1

29-06-1513:56 16:25 19-08-2015

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX of FOLFIRI • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecan-bevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de post-marketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, urineweginfectie, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, hyperhydrose, dermatitis, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, droge lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPCmaart 2015 /PMO-NLD-AMG-173-2015-April-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar de website www.ema.europa.eu. Referenties: 1. Landelijke richtlijn colorectal carcinoom; versie 3: 16-04-2014. Landelijke werkgroep Gastro Intestinale Tumoren. 2. Douillard J-Y et al. Panitumumab – FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013;369: 1023-1034 3. Douillard J-Y et al., Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer, Eur J Cancer 2015 Jul;51(10):1231-42. doi: 10.1016/j.ejca.2015.03.026. Epub 2015 May 5. 4. Peeters M et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI+/- panitumumab for second line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014 Jan; 25(1):107-116

Vrouwen die na de behandeling van borstkanker het online zelfhulp programma ‘Op adem na borstkanker’ gebruiken, kunnen sneller omgaan met emotionele problemen. Dat blijkt uit onderzoek van Sanne van den Berg en collega’s van het Radboudumc dat is gepubliceerd in JCO. De vrouwen hebben na 4 maanden minder emotionele klachten. Van den Berg: “Ook zie je in deze groep meer vrouwen met klinische verbetering (56 versus 40%). Innovatief is dat het programma niet alleen inzet op de afname van emotionele klachten, maar ook op het gebruik van eigen krachten (empowerment) bij de verwerking van hun ziekte.” Vooral vrouwen met relatief weinig problemen profiteren van het programma. Van den Berg: “Dit is de groep die normaal gesproken geen toegang heeft tot de kennis van psychologen over hoe je emotioneel herstelt.” Het programma duurt 16 weken en 1 jaar toegang tot de website kost eenmalig 19,95 euro. Radboudumc, 14 juli 2015

Subsidie onderzoek stolling en kanker Prof. dr. Henri Versteeg en dr. Gabri van der Pluijm van het LUMC ontvangen 560.000 euro van KWF Kankerbestrijding. Daarmee gaan ze 4 jaar onderzoek doen naar de invloed van het bloedstollingssysteem op kankerstamcellen. Eerder onderzoek van het LUMC liet al zien dat tumoren stollingseiwitten kunnen aanmaken, die het uitzaaien en vermenigvuldigen van kankerstamcellen blijken te bevorderen. Hoe deze stollingseiwitten dat bewerkstelligen, is nog niet precies bekend. De onderzoekers vermoeden dat receptoren betrokken bij weefselherstel daarbij een rol spelen. LUMC, 9 juli 2015

Subsidie voor immuuntherapie Dr. Cor Lamers, prof. dr. Stefan Sleijfer en dr. Reno Debets van het Erasmus MC hebben van KWF Kankerbestrijding, Stichting Coolsingel en de Janivo Stichting een subsidie van opgeteld 680.000 euro ontvangen voor het ontwikkelen van een experimentele immuuntherapie voor patiënten met melanoom en hoofd-halskanker. Hierbij worden T-cellen uit het bloed van de patiënt in het lab uitgerust met een extra T-celreceptor (TCR), waarna de gemodificeerde T-cellen weer worden teruggegeven aan de patiënt. Lamers: “De T-cellen zijn gericht tegen een nog niet eerder getest antigeen dat verhoogd tot expressie komt in uitgezaaide melanomen en hoofd-halstumoren”. Sleijfer: “We verwachten dat de klinische studie halverwege 2016 zal kunnen starten”. De subsidie stelt de onderzoekers in staat het TCR-gen te laten vervaardigen en de eerste 10 patiënten te behandelen. Erasmus MC, 23 juli 2015

MEDIDACT | Oncologie 11

Massacongressen onder druk Farmaceutische industrie “De afgelopen 30 jaar zijn er voor een aantal omvangrijke en ernstige ziektebeelden grote innovaties bereikt. Het tempo van deze innovaties en daarmee het daaraan gekoppelde bedrijfsmodel van de farmaceutische indu strie neemt nu af. Volgens verschillende berekeningen financiert de farma-industrie op dit moment direct en indirect een groot deel van de organisatiekosten van congressen. Dat geld zal er in de toekomst ook niet meer zijn.”

Transparantie Tegelijkertijd is er een grote druk op farmaceutische bedrijven om transparant te zijn over financiële begunstigingen. “De farma- industrie doet zaken met overheden. In deze context vertonen overheden een ijver om de farmaceutische industrie te vragen geldstromen naar gezondheidswerkers transparant te maken. De zogeheten Sunshine-act in de Verenigde Staten is daar een goed voorbeeld van. Elke ‘transfer of value’ tussen farmaceutische bedrijven en professionals in de gezondheidszorg moet openbaar zijn. In Europa heeft de European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) in 2014 een gedragscode opgesteld. Wie, wanneer en hoe een bepaalde vorm van ondersteuning krijgt, hetzij in de vorm van een beurs, financiering van onderzoek, bekostiging van bijeenkomsten en noem maar op, het moet allemaal openbaar worden gemaakt. Ook onderling tussen de bedrijven is er een enorme controle.

Communicatie voor de massa “De huidige technische ontwikkelingen, met het internet op kop, bieden de professional in de gezondheidszorg in de toekomst meer en heel efficiënte mogelijkheden voor het opbouwen en onderhouden van expertise. Overigens niet alleen de professional, ook de patiënt en diens omgeving hebben en krijgen meer en meer toegang tot medische informatie. Vandaag kun je websites zo ‘intelligent’ maken, dat de informatie die ze aanbieden bijna naadloos aansluit op de vragen van degene die de site benadert. Dat kan een professional zijn, maar ook een patiënt, een partner, kinderen, familie, lotgenoten enzovoort van patiënten. Een site kan de informatie dan toespitsen op behoefte en niveau van de

individuele bezoeker, wie dat dan ook is, of deze in contact brengen met artsen of andere deskundigen met de gewenste expertise. Een andere evolutie is ‘machine learning’, waarbij een computer zelf ‘learning loops’ gaat genereren in functie van de input van de gebruiker. De mogelijkheden worden steeds groter. We moeten die alleen beter benutten.“

daarvoor minder uren en minder staf. Voor frontaal colleges geven zijn steeds minder uren beschikbaar. Waarom zou je studenten niet langs andere wegen laten leren? Er zijn mogelijkheden te over.” K. van Koppen, wetenschapsjournalist

Universiteiten Smets denkt hierbij ook aan het universitaire onderwijs. “Universiteiten kampen met tekorten aan financiering terwijl ze van nationale overheden en vanuit de Europese Unie steeds stringentere eindtermen krijgen opgelegd waaraan hun studenten moeten voldoen. Zij moeten dus meer stof doceren, maar hebben

VOTRIENT® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

Als het om kwaliteit gaat, plaatst Smets zonder terughoudendheid kanttekeningen bij veel van de massale congressen die plaatsvinden. “Wij sturen daar ook zelf medewerkers heen. Die zetten hun antennes uit naar kwalitatief waardevolle presentaties. Dat is vaak maar een zeer klein deel van alles wat er te volgen is. De rest, daarvan kun je je afvragen waarom die door de selectie zijn gekomen en wie, behalve de spreker, er iets aan heeft. Zonde van de tijd van de congresgangers. Die willen naast netwerken met collega’s, toch op de eerste plaats een inhoudelijk goed congres meemaken.” De toekomst zal een kwaliteitsslag brengen omdat farmabedrijven selectiever gaan financieren. “De doelstelling van een congres gaat een grotere rol spelen. Het zal vooral gaan

In de COMPARZ studie:** Er staat een aantal externe triggers op die gaan leiden tot grote veranderingen in de opzet van congressen en in de aantallen deelnemers

• zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenpr

van sunitinib1

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave

Meer kwaliteit

*het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

0615VTR415597

om innovatie op de juiste manier en bij de geschikte patiënt toe te passen. De input zal veel meer gericht zijn op opbouwen en onderhouden van expertise. De presentaties die dan door de selectie komen, bieden meer kwaliteit en dat sluit beter aan bij de inhoudelijke behoefte van de congresgangers.” VTR 001 Advert 192x271,5.indd 1

12


19-08-2015 13:57

Metformine bij slokdarmkanker

Metformine geassocieerd met betere overleving bij slokdarmkanker Recent preklinisch onderzoek suggereert dat het diabetesmiddel metformine het risico op slokdarmkanker verlaagt. Daarnaast laten verschillende klinische studies zien dat patiënten die metformine gebruiken een betere respons op behandeling hebben. Aangezien er slechts één retrospectieve studie is gedaan naar het effect van metformine in combinatie met standaardbehandeling op de

uitkomst, onderzochten Lien van de Voorde en collega’s van MAASTRO, MUMC+ en Atrium Medisch Centrum het effect van behandeling met metformine op de pathologische responsrate, overleving vrij van metastase op afstand en de totale overleving in een cohort patiënten dat werd behandeld voor slokdarmkanker. Tussen 2008 en 2014 werden 196 patiënten (leeftijd tussen 37 en 82 jaar) die in aanmerking

1,0

p = 0,012

Totale overleving (kans)

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0

2

4

60

80

100

Tijd (maanden)

Totale overleving van patiënten die wel (aqua) of geen (paars) metformine gebruikten

Velcade verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad Samenstelling: Elke injectieflacon bevat 3,5 mg of 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. Indicaties: Velcade is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubine of dexamethason voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij volwassen patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. Velcade is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met 2 Velcade-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 Velcade-cycli te behandelen. Velcade kan worden gecombineerd met gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de Velcade-behandelcyclus toegediend na de Velcadeinjectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m². Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Velcade kan worden gecombineerd met dexamethason. Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de Velcade behandelcyclus. Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende SmPC. Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison. Een periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. Er worden negen Velcade behandelcycli toegediend. In cycli 1-4 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m2 en en prednison 60 mg/m2 dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie: Combinatietherapie met dexamethason: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10 daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason 40 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en de dagen 8, 9, 10, 11 van de Velcade-behandelcyclus. Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide: Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 17 daagse rustperiode op de dagen 12-28. Deze periode van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason wordt oraal toegediend zoals hierboven aangegeven. Thalidomide 50 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1-14 en als het wordt verdragen wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg dd op de dagen 15-28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag. Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL): Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR CAP): Velcade wordt toegediend via een intraveneuze injectie of subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met Velcade worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met Velcade kunnen worden gegeven. Rituximab 375 mg/m2, cyclofosfamide 750 mg/

m2 en doxorubicine 50 mg/m2 worden op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken in de vorm van intraveneuze infusen toegediend. Prednison 100 mg/m2 wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke behandelcyclus met Velcade. Doseringsaanpassingen: Zie de SmPC voor aanbevolen doseringsschema’s en dosisaanpassingen in opeenvolgende cycli. Als Velcade wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de SmPC. Toediening: Velcade 3,5 mg bereide oplossing voor subcutaan gebruik wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Velcade, kan ofwel een minder geconcentreerde Velcade-oplossing subcutaan worden toegediend (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie. Velcade 3,5 mg of 1 mg bereide oplossing voor intraveneus gebruik wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 0,9% NaCI. Tussen opeenvolgen de doses van Velcade moet minstens 72 uur zitten. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de SmPC van die geneesmiddelen voor additionele contra indicaties. Waarschuwingen: zie de uitgebreide informatie in de SmPC. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de SmPC van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een behandeling met Velcade wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist. Velcade 1 mg is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl Velcade 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik is. Velcade mag niet intrathecaal toegediend worden. Tijdens de behandeling met Velcade dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met Velcade. De behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de Velcade- behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de Velcade-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis Velcade het aantal bloedplaatjes worden bepaald. Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de Velcade-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld. Antivirale profylaxe wordt aanbevolen in verband met reactivatie van het herpes zoster virus bij patiënten die behandeld worden met Velcade. Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met Velcade, moet altijd een screening op het hepatitis B-virus (HBV) plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt gestart. Antivirale profylaxe moet worden overwogen. Raadpleeg de SmPC van rituximab voor bijkomende informatie. Bij behandeling met Velcade zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een infectie met het John Cunningham virus, leidend tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) en overlijden. Patiënten dienen op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Stop met Velcade wanneer PML wordt gediagnosticeerd en consulteer een PML-specialist. De behandeling met Velcade is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische neuropathie gemeld. Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die Velcade krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen. Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. De behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/ houdingsafhankelijke hypotensie. Er zijn meldingen geweest van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stop de behandeling met Velcade bij patiënten die PRES

Dabrafenib en trametinib bij BRAF-gemuteerd melanoom

kwamen voor curatieve behandeling geïncludeerd. Zij werden geclassificeerd als niet-diabeet (n = 172), diabeet zonder metformine (n = 5) of diabeet met metformine (n = 19). De meerderheid van de patiënten werd behandeld met trimodale therapie (n = 189). De pathologische respons werd bepaald volgens de Mandard’s tumorregressiescore op het moment van chirurgie.

Betere overleving De pathologische complete responsrate voor de gehele studiepopulatie was 26%: 25% voor patiënten die geen metformine gebruikten en 39% voor diabetici die metformine gebruikten (p = 0,260). De tweejaarsover leving was voor de hele groep 59%. Het gebruik van metformine was geassocieerd met een significant betere overleving vrij van metastasen op afstand (p = 0,040) en totale overleving (p = 0,012). Ook uit multivariate analyse bleek dat behandeling met metformine de overleving significant verbeterde (p = 0,043). Hoewel het precieze onderliggende moleculaire mechanisme nog onbekend is, concluderen de auteurs dat de hier beschreven bevindingen aanleiding geven tot verder onderzoek naar de invloed van metformine op de prognose. Het goede veiligheidsprofiel maakt het middel mogelijk met name geschikt voor de groeiende groep oudere patiënten. Van De Voorde L, Janssen L, Larue R, et al. Can metformin improve ‘the tomorrow’ of patients treated for oesophageal cancer? Eur J Surg Oncol. 2015 Jun 6. pii: S0748-7983(15)00470-9.


ontwikkelen. Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met Velcade. Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Zelden werden acute, diffuse, longziekten met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en ‘acute respiratory distress syndrome’ gemeld. Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd. Bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan Velcade verhoogd. Deze patiënten dienen met Velcade te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit. Zie de SmPC voor aanbevolen dosisaanpassingen. Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen. Omdat Velcade een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties werden soms gerapporteerd. De behandeling met Velcade dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. Interacties: Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)-isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Patiënten die Velcade toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Het gelijktijdig gebruik van Velcade met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamezapine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen aangezien de werkzaamheid kan verminderen. Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met Velcade worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. Anticonceptie: Mannelijke patiënten en vrouwelijk patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. Zwangerschap en borstvoeding: Velcade mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand behandeling met Velcade noodzakelijk maakt. Er zijn geen klinische gegevens voor Velcade beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap. Het is niet bekend of Velcade bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Tijdens een behandeling met Velcade dient borstvoeding te worden gestopt. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Velcade uitgevoerd. Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra indiceerd tijdens zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het Thalidomide Celgene zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Velcade in combinatie met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de SmPC van thalidomide voor aanvullende informatie. Rijvaardigheid: Velcade kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken. Bijwerkingen: zie hiervoor de SmPC. De bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Het is belangrijk vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Verpakking: type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting met een koningsblauwe dop. Prijs: € 1.114,25 per flacon van 3,5 mg, € 312,81 per flacon van 1 mg. Uitgebreide productinformatie: op verzoek beschikbaar. Datum: april 2015. Voor de volledige bijsluitertekst verwijzen we u naar www.janssennederland.nl Referenties:

1. San Miguel J. et al. J Clin Oncol. 2013;31(4):448-55. 2. Harousseau J-L et al. Blood. 2010; 116(19):3743-50

Een internationaal gezelschap onderzoekers beschrijft in The Lancet het effect van behandeling met dabrafenib (150 mg oraal 2 dd) plus trametinib (2 mg oraal 1 dd) ten opzichte van dabrafenib plus placebo op de totale overleving bij 423 patiënten met BRAF Val600Lys/ Glu mutatiepositief niet-resecteerbaar stadium IIIC- of IV-melanoom. De mediane totale overleving was 25,1 maanden in de dabrafenib+trametinib-groep versus 18,7 maanden in de dabrafenib-groep (HR 0,71; p = 0,0107). In de dabrafenib+trametinib-groep was de totale overleving 74% na 1 jaar en 51% na 2 jaar; in de dabrafenib-groep was dat 68% en 42%. Studies naar dabrafenib plus trametinib in combinatie met immuuntherapie lopen momenteel. Long GV, et al. Lancet. 2015 Aug;386:444-51

Meer darmpoliepen opgespoord met fluorescent peptide Omdat met coloscopie kleine en platte poliepen vaak worden gemist ontwikkelden Leidse onderzoekers een fluorescente stof die zich specifiek hecht aan poliepen. GE-137 bestaat uit twee gekoppelde moleculen: het ene molecuul fluoresceert en het andere hecht zich aan de groeifactorreceptor c-Met, die in hoge mate voorkomt op poliepen. Gastro-enteroloog James Hardwick (LUMC): “Tijdens de coloscopie is daarom fluorescentie zichtbaar op de plaatsen waar zich darmpoliepen bevinden – óók als het om kleine, platte poliepen gaat.” De onderzoekers beschrijven in Nature Medicine de resultaten van een studie bij 15 patiënten met een verhoogd risico op darmkanker. Zij kregen GE-137 toegediend en ondergingen daarna een gewone en een fluorescentiecoloscopie. De nieuwe techniek identificeerde alle 38 poliepen die ook met standaard coloscopie werden gevonden, plus nog 9 poliepen die met de standaardmethode onopgemerkt bleven. LUMC, 13 juli 2015

Epigenetica van melanoom

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0615/0002

Onderzoekers uit Maastricht en Heerlen beschrijven in de European Journal of Surgical Oncology (ESJO) dat het gebruik van metformine is geassocieerd met een verbeterde overleving bij patiënten met oesofaguscarcinoom.

Korte berichten

De huidige klinische evaluatie van het melanoom is voornamelijk gebaseerd op histopathologie. Er is echter nog veel ruimte om de diagnose te verbeteren en het ziektebeloop beter te voorspellen, aldus promovenda Karin van den Hurk. In haar proefschrift (Epi)genetic profiling of cutaneous melanoma: Diagnostic, prognostic, and biological relevance brengt ze de moleculaire veranderingen in het DNA van melanomen in kaart, met als doel de kennis van de melanoombiologie te vergroten. Tevens identificeerde ze nieuwe biomarkers die kunnen bijdragen aan het stellen van een juiste diagnose en het voorspellen van het beloop van de ziekte. Universiteit Maastricht, 2 juli 2015

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

Janssen-Cilag B.V.


Postoperatieve radiotherapie

Laagrisico luminal A-borstkankerpatiënt mogelijk niet gebaat bij radiotherapie Immunohistochemische subtypes hebben prognostische waarde voor de kans op een recidief, maar kunnen niet voorspellen of een patiënt al dan niet is gebaat bij radiotherapie. Dat schrijven Canadese onderzoekers in Journal of Clinical Oncology. Ze vonden echter wel aanwijzingen voor een laagrisico luminal A-subgroep waarbij radiotherapie mogelijk achterwege kan worden gelaten. Postoperatieve radiotherapie van de borst reduceert het risico op een lokaal recidief significant, hoewel de toegevoegde waarde bij vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium mogelijk beperkt is. Fei-Fei Liu bepaalde dan ook de prognostische en voorspellende waarde van intrinsieke (immuno histochemische, IHC) subtypes voor de kans op een ipsilateraal recidief (IBR) bij vrouwen met een vroeg stadium van borstkanker die werden behandeld met tamoxifen met of zonder radiotherapie. Op 501 van de 769 beschikbare monsters werd IHC-analyse gedaan van de oestrogeenreceptor, progesteronreceptor, HER2, cytokeratine 5/6, EGFR en Ki-67. Patiënten werden geclassificeerd als luminal A (n = 265), luminal B (n = 165) of hoog risico (luminal HER2, n = 22; HER2 enriched, n = 13; basal like, n = 30 of triple negatief non basal, n = 6). De mediane follow-upperiode was 10 jaar.

Subtype voorspelt recidiefrisico

Liu FF, Shi W, Done SJ, et al. Identification of a Low-Risk Luminal A Breast Cancer Cohort That May Not Benefit From Breast Radiotherapy. J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2035-40.

Tabel. Multivariabele analyse van IBR waar klinische risicogroep werd toegevoegd aan behandeling en intrinsiek subtype Covariaat

HR

95% BI

p

Tamoxifen + RT vs tamoxifen

0,31

0,16 - 0,62

< 0,001

Klinische risicogroep • Luminal A vs hoogrisico • Luminal B vs hoogrisico • Luminal A vs luminal B

2,2 0,25 0,51 0,50

1,1 - 4,4 0,11 - 0,56 0,24 - 1,05 0,24 - 1,05

0,025 < 0,001 0,068 0,069

Overall


HR: hazard ratio; IBR: ipsilateraal recidief; RT: radiotherapie

Search less, and...

Classificatie naar subtype had prognostische waarde voor IBR (10-jaarsschatting: luminal A 5,2%; luminal B 10,5%; hoogrisicosubtypes 21,3%; p < 0,001). Bij luminal subtypes leek het effect van radiotherapie minder groot (luminal A hazard ratio (HR) 0,40; luminal B HR

Radiotherapie, klinische risicogroep en luminal A-subtype zijn onafhankelijk geassocieerd met de kans op een recidief

medidact.com/oncologie Medidact oncologie houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws

0,51) dan bij hoogrisicosubtypes (HR 0,13). De overall interactie tussen subtype en behandeling was echter niet significant (p = 0,26). In een exploratieve analyse werd een 10-jaars IBR-percentage van 3,1% gevonden bij vrouwen met klinisch laag risico (ouder dan 60 jaar, T1, graad 1 of 2) luminal A-tumoren (n = 151) versus 11,8% in het hoogrisicocohort (n = 341; p = 0,0063). Klinisch laagrisico luminal A-patiënten hadden een 10-jaars IBR van 1,3% met tamoxifen versus 5,0% met tamoxifen plus radiotherapie (p = 0,42). Uit multivariabele analyse bleek dat radiotherapie (HR 0,31; p < 0,001), klinische risicogroep (HR 2,2; p = 0,025) en luminal A-subtype (HR 0,25; p < 0,001) onafhankelijk waren geassocieerd met de kans op een recidief, zie tabel.

14


0,0033

Registreer nu en Medidact doneert €5,- aan een fonds naar keuze

Feedback

Hoe kunnen aankomend artsen het beste feedback krijgen? Studenten zijn tevredener als zij op een positieve manier feedback krijgen van een betrouwbare feedbackgever. Deze conclusie is het resultaat van het promotieonderzoek van Monica van de Ridder (Feedback in Clinical Education) die onder meer verschillende experimenten uitvoerde om te kijken hoe coassistenten en arts-assistenten het beste feedback kunnen krijgen. Studenten zijn tevredener als zij op een positieve manier feedback krijgen. Hun vertrouwen in hun eigen kunnen om een taak uit te voeren is dan groter (‘self-efficacy’). Direct nadat ze de feedback hebben gekregen voeren ze de taak ook beter uit dan studenten bij wie dezelfde boodschap op een negatieve manier is geformuleerd. Dat doen ze nog steeds als ze de taak twee weken later nog een keer moeten uitvoeren. Het denken en doen van studenten wordt dus beïnvloed door de manier van overbrengen, de ‘framing’: het glas is half vol dan wel half leeg? In een tweede experiment bestudeerde zij de ‘credibility’. Studenten kregen feedback van

een meer en of minder betrouwbare feedbackgever. De hoog betrouwbare feedbackgever was een trainingsacteur: een 49-jarige man, formeel gekleed met een witte doktersjas met daarop een badge ‘Hoogleraar KNO’. Hij gaf feedback aan studenten en verwees daarbij naar zijn eigen dokterspraktijk. De laag betrouwbare feedbackgever was een 20-jarige vrouwelijke student-assistent, derde jaars geneeskunde, gekleed in een T-shirt en spijkerbroek. Als zij feedback gaf, zei ze dat ze even kwam invallen. Beide feedbackgevers gaven dezelfde boodschap. Studenten die feedback ontvingen van de ‘hoogleraar’ presteerden iets minder goed direct nadat ze feedback hadden gekregen, in vergelijking met

Agenda Congressen en symposia 25-27 september 2015 Breast Cancer Symposium San Francisco, VS www.breastcasym.org

25-29 september 2015 European Cancer Congress 2015 Wenen, Oostenrijk www.esmo.org

30 september 2015 NVvO Oncologiedag ‘Hemato-oncologie’ Amsterdam, Nederland www.nvvoncologie.nl

2 oktober 2015 Wetenschappelijke Dag Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie Utrecht, Nederland www.iknl.nl

2 oktober 2015 Scholingscursus XIII Sarcoom / Melanoom Tiel, Nederland www.nvco.nl

8 oktober 2015 Amsterdams Symposium Hematologie 2015 Amsterdam, Nederland www.iknl.nl

24-27 oktober 2015 19th International Meeting of the European Society of Gynaecological Oncology Nice, France http://esgo2015.esgo.org

3 november 2015 Multidisciplinair Immuno-Oncologie Symposium Utrecht, Nederland www.immuno-oncologiesymposium.nl

5-7 november 2015 2nd Congress on Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)

studenten in de groep van de ‘student-assistent’. Echter, drie weken later presteerden de studenten in groep van de hoogleraar op hetzelfde niveau en de groep van de student-assistent presteerde een heel stuk slechter.

Investeren in betrouwbare feedbackgevers lijkt de prestaties op de langere termijn ten goede te komen, concludeert de promovenda. UMC Utrecht, 1 juli 2015

12-15 november 2015 7th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers (EMUC 2015) Barcelona, Spanje emuc15.uroweb.org

18-21 november 2015 12th International Congress of the Society for Melanoma Research San Francisco, VS www.melanomacongress.com

19-20 november 2015 Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2015 Arnhem, Nederland www.congresscare.com

20-21 november 2015 3rd ESMO Symposium on Immuno-Oncology Lausanne, Zwitserland www.esmo.org

25-27 november 2015 Oncology Drug Development in Practice Amsterdam, Nederland http://congressbydesign.com/oddp-2015/

26 november 2015 WIN-O Melanoom Symposium 2015 Ede, Nederland www.win-o.nl

1-2 december 2015 Markers in Cancer 2015 Brussel, België http://markersincancer.org

3-4 december 2015 Innovation and Biomarkers in Cancer Drug Development Brussel, België www.eortc.org

5-8 december 2015 57th ASH Annual Meeting

Orlando, VS www.hematology.org/Annual-Meeting

8-12 december 2015 38th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium San Antonio, Verenigde Staten www.sabcs.org

Barcelona, Spanje www.congressmed.com


Bij patiënten met ALK+ NSCLC, na behandeling met crizotinib

STAP RICHTING DUURZAME REPONS

56,4% ORR1 (95% BI: 48,5-64,2)

8,3 maanden DOR1 (95% BI: 6,8-9,7)

>1200 patiënten met ALK+ NSCLC behandeld met Zykadia (ceritinib)2

Gebruikte afkortingen: ALK = anaplastic lymphoma kinase; BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = duration of response; NSCLC = non-small cell lung cancer; ORR = overall response rate. Zykadia is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die eerder zijn behandeld met crizotinib.

0715ZYK423899

Referentie: 1. SPC Zykadia. Juni 2015. 2. Data on file. Novartis.

September 2015 / vol. 9 / nr. 4

www.medidact.com/hematologie Redactioneel

Stolling is belangrijk voor heel Nederland

Verrassingsboek Elk jaar voor mijn vakantie vult Arno van de plaatselijke boekhandel voor mij een doos met boeken. Een groot deel komt van mijn ellenlange verlanglijst, maar elke keer stopt hij er ook een aantal verrassingen bij. Vorig jaar besloten wij alsnog te gaan kamperen en schoof ik de doos onder het bed. Ik zag mij niet ongemakkelijk voor een tentje eindeloos boeken lezen. Bovendien regende het de hele vakantie en werd het niet warmer dan 15 graden. Het bleek geen slechte keuze om de boeken thuis te laten. Ik ben de doos daarna totaal vergeten. En dat is dan het mooie van verhuizen; je komt weer onverwachte dingen tegen die je was vergeten en je kunt tegelijkertijd ook heerlijk alles weggooien waarvan je altijd had gedacht het nodig te hebben, tot je het aantreft op zolder, nog onuitgepakt in dozen sinds de vorige verhuizing.

Zo ook de doos met boeken. Eén van de verrassingsboeken was Luitenant-kolonel de Maumort van Roger Martin du Gard. Een minu tieus beschreven (overigens fictief) levensverhaal van de Luitenant. Ik besloot het mee te nemen naar onze vakantie in Oostenrijk. Voor het eerst weer met hele gezin in het huis van mijn ouders daar. In het door haar zo geliefde Oostenrijk overleed zij ook enkele jaren geleden. Een gebeurtenis die ik eerlijk gezegd nog steeds geen goede plek heb kunnen geven. Pa en zijn nieuwe vriendin (veel jonger, en geef hem eens ongelijk!), waren er nu ook niet bij. Tijdens het lezen van de roman (ruim 1000 pagina’s) gebeurde er iets bijzonders. Langzaamaan kwamen de herinneringen bij mij weer boven, de geuren en kleuren van vroeger. De vergeten beelden van mijn jeugd vormden zich zo aan de hand van de roman tot mijn eigen (vast op sommige punten fictieve) biografie.

Eerder deze week stond ik in de regen aan het graf van mijn moeder, achter de dijk van het prachtige Hippolytushoef. Terwijl ik daar zo stond zag ik een paard in statige tred over de dijk lopen, ik kon niet zien wie er op zat. En toch kan ik mij niet aan de gedachte onttrekken dat het Luitenant-kolonel de Maumort was. Met een saluut verdween hij in de regenwolken.

Proefschrift AML op de kinderleeftijd

19

A. Beeker, hoofdredacteur Medidact Oncologie/Hematologie

Stolling is belangrijk voor heel Nederland Tijdens het congres van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Toronto stonden drie presentaties tegelijkertijd in een online First-editie van de New England Journal of Medicine. De eerste twee studies, over het eerste antidotum tegen een NOAC en bridging rondom ingrepen, zijn belangrijk voor de dagelijkse Nederlandse praktijk. De derde studie, over screening op maligniteiten bij patiënten met een veneuze trombo-embolie, verandert het Nederlandse beleid niet, aldus dr. M.R. (Marten) Nijziel, internist-hematoloog in het Máxima Medisch Centrum te Eindhoven. Vanaf 1 november 2015 is hij werkzaam als hematoloog in het Radboudumc, waar hij zich zal focussen op de benigne hematologie en de hemostase en trombose in het bijzonder. In 2011 was de conclusie van de Nederlandse TROUSSEAU-studie dat het geen zin heeft om aanvullend onderzoek te doen bij patiënten met een veneuze trombo-embolie, om een onderliggende maligniteit uit te sluiten.1 “Een goede anamnese, lichamelijk onderzoek en reageren op klachten en alarmsymptomen zijn het voornaamste. Aanvullend onderzoek met een CT-scan had geen meerwaarde”, vertelt Nijziel. In de open-label gerandomiseerde SOMEtrial, waarvan de uitkomsten tijdens de ISTH werden gepresenteerd, kregen 854 patiënten met een niet-uitgelokte veneuze trombo-embolie (VTE) ofwel alleen beperkt occulte kankerscreening, ofwel dit beleid in combinatie met een ‘comprehensive’ CT (cCT). De beperkte screening bestond uit een basaal bloedonderzoek, X-thorax en screening op borst-, cervix- en/of prostaatkanker. De aanvullende cCT, die in de interventiegroep werd aangeboden, bestond uit een virtuele gastro- en colonoscopie, bifasische lever-CT, pancreatogram en unifasische CT-scan van de gevulde blaas. Na 1 jaar werd bij 3,9% van alle deelnemers een maligniteit gevonden.

17

VWF-vezels induceren trombose gedurende de tumorgenese “Zorg rond orale anticoagulantia vereist betere follow-up”

Impact van comorbiditeit op overleving CML Assays uit Netherlands WiN-studie nuttig bij von Willebrand

Dr. M.R. Nijziel, internist-hematoloog Máxima Medisch Centrum, Eindhoven

MEDIDACT | Hematologie 17

20 21 23 23

ISTH 2015 Dit betroffen 14 tumoren in de beperkte screeningsgroep en 19 in de groep met cCT. Dit verschil was niet statistisch significant. Er waren ook geen verschillen in percentage vroegtijdige opsporing van kanker en sterfte.2 “Het lijkt dus niet zinvol om mensen zonder afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek helemaal door de molen te halen”, concludeert Nijziel. “Dat is een bevestiging van wat wij in het TROUSSEAUonderzoek hadden gevonden.” De vraag is of de Amerikanen op basis van deze negatieve uitkomsten hun beleid gaan veranderen. Nijziel verwacht van niet. “Alok Khorana, de Amerikaanse onderzoeker die het meeste werk heeft gedaan op gebied van kanker en stolling, gaf tijdens een discussie op de ISTH aan dat dit nog niet het definitieve bewijs is. Hij vond dat in de groep met het uitgebreide onderzoek dat te beperkt was. Alleen een CT-scan vindt hij onvoldoende, terwijl we in Nederland juist vinden dat het in de beperkte groep nog wel wat minder zou kunnen.”3

Bridging In de grote gerandomiseerde placebo gecontroleerde BRIDGE-studie (ook uitgebreid besproken in het interview met prof. dr. H. ten Cate elders in dit blad) werd het nut van bridging rondom ingrepen bij 1884 patiënten die met VKA’s werden behandeld in verband met atriumfibrilleren (AF) geëvalueerd. Er werden twee protocollen vergeleken: bridgen met dalteparine of het afzien van bridging, waarbij de VKA tijdig werd gestopt voorafgaand aan de interventie en weer herstart na de operatie. De deelnemers hadden minstens een van de CHADS2 stroke-risicofactoren: hartfalen of verminderde linkerventrikelfunctie, hypertensie, leeftijd van 75 jaar of ouder, diabetes mellitus en doorgemaakt CVA, TIA of systemische embolie. De conclusie van de BRIDGE-studie

Het ISTH-congres vond plaats van 20-25 juni in Toronto

binnen enkele minuten) en volledige reversal van het antistollingseffect van dabigatran bij patiënten met een ernstige bloeding of een spoedinterventie. Het reversal effect bleef gedurende 24 uur behouden.5 “Bij farmacodynamisch onderzoek in het laboratorium zie je dat idarucizumab, of zoals de Amerikanen zeggen: ‘I dare you’, het effect van dabigatran direct kan stilleggen”, reageert Nijziel.

“Het lijkt niet zinvol mensen zonder afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek helemaal door de molen te halen” was dat bij deze patiëntengroep veilig kan worden afgezien van perioperatieve bridging, dat hierdoor het aantal ernstige bloedingen afneemt en het aantal trombo-embolische complicaties niet significant toeneemt.4 “Bij deze ook in Nederland grote groep kun je dus veilig de antistolling stoppen rondom een ingreep zonder bridging”, aldus Nijziel. “Let wel: patiënten met een mechanische hartklep, CVA, TIA of embolie in de voorafgaande 12 weken, recente bloedingen, een klaring van < 30 ml/min, een trombocytenaantal van < 100 en geplande cardiale, intracraniële of intraspinale chirurgie werden allemaal uitgesloten.”

Tegengif De directe, niet-vitamine-K-afhankelijke (voorheen: nieuwe) orale anticoagulantia (NOAC’s) zullen geleidelijk aan de rol van de coumarines gaan overnemen, zo verwacht Nijziel. “Er zijn twee heikele punten: ze zijn veel duurder dan de coumarines en er was geen antidotum bij bloedingen.” Tijdens de ISTH werden de uitkomsten van de eerste 90 patiënten van de open-label single-arm RE-VERSE AD-cohortstudie getoond. Uit dat onderzoek kwam naar voren dat toediening van het monoklonale antilichaam idarucizumab leidt tot een snelle (dat wil zeggen:

18

MEDIDACT | Hematologie

“In het RE-VERSE AD-onderzoek was er geen controlegroep. Dus je kunt nog niet vergelijken of die mensen minder bloeden dan bij het standaardbeleid met vierfactorenconcentraat, plasma en lokale hemostatische middelen.” Dit antidotum is momenteel in 6 centra beschikbaar, allemaal in het kader van de genoemde studie. In dezelfde sessie werden de uitkomsten van preklinische experimenten met een anti-Xa-antidotum andexanet-alfa getoond. Voor de reversal van het antistollingseffect is een recombinant eiwit ontworpen, dat tegen alle beschikbare Xa-remmers werkt. “Het is mooi dat deze middelen farmacodynamisch lijken te werken”, zegt Nijziel. Voor de huidige praktijk is relevant iets te doen met patiënten die niet in een van de studiecentra terechtkomen met een spoedbloeding of spoedinterventie. “In onze regio vragen we om die patiënten naar ons te verwijzen, als ze een bloeding hebben”, vertelt Nijziel. “Het is wel de vraag of een bloeding zo hevig is dat je echt een antidotum nodig hebt.”

Radboudumc Nijziel gaat per 1 november 2015 werken in het Radboudumc in Nijmegen, net als Eindhoven een van de zeven HKZ erkende Hemofilie Behandelcentra (HBC). In Nederland

is besloten om te voldoen aan de Europese normen, die stellen dat je per HBC minstens 40 patiënten met ernstige hemofilie moet behandelen. Daardoor vindt automatisch concentratie van zorg plaats in een beperkt aantal centra. Door deze concentratie van zorg is het gevaar dat kennis van en ervaring met stollingsproblemen in andere ziekenhuizen langzaam verdwijnt. Nijziel vindt het van groot belang voor de patiëntenzorg in ons land dat die kennis in de rest van Nederland op peil blijft. “We zullen ons vanuit Nijmegen samen met het HBC Zuid-Oost Nederland (Eindhoven/Maastricht) inzetten voor optimale zorg voor patiënten met hemofilie en aanverwante stollingsstoornissen in de hele regio en daarbuiten.” Concentratie van zorg maakt wel het doen van wetenschappelijk onderzoek bij patiënten met stollingsstoornissen gemakkelijker. Op gebied van hemofilie zijn een aantal mooie ontwikkelingen gaande. De eerste studies met langwerkende factor-VIII-concentraten laten zien dat het mogelijk is om deze minder vaak toe te dienen. Bij hemofilie B zijn er ontwikkelingen op het gebied van gentherapie, waarbij via virale vectoren stukjes van het factor-IX-gen worden ingebouwd in het menselijk genoom. Die patiënten maken vervolgens uit zichzelf gedurende langere tijd

factor-IX. “Dat zijn mooie ontwikkelingen.” Een van de belangrijkste taken van Nijziel in het Radboudumc wordt dan ook het initiëren en coördineren van onderzoek bij patiënten met stollingsafwijkingen. “Samen met de voortreffelijke laboratoria van Joop Janssen, Harry Dolstra en Waander van Heerde heb ik daar alle vertrouwen in”, aldus een ambitieuze Nijziel.

Referenties 1. Van Doormaal FF, Terpstra W, Van Der Griend R, et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost. 2011;9:79-84. 2. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S, et al. Screening for Occult Cancer in Unprovoked Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2015 Jun 22. 3. Nijziel MR. To screen or not to screen patients with an idiopathic venous thrombosis for an occult cancer: Netherlands versus the world: 1-0? Neth J Med. 2012;70:296-7. 4. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2015 Jun 22. 5. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Jun 22.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist


medidact.com/hematologie

Acute myeloïde leukemie

Identificatie van (epi)genetische veranderingen in AML op de kinderleeftijd

Korte berichten Eltrombopag bij kinderen met ITP

De prognose van kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) is sterk verbeterd in de laatste decennia. Deze verbeteringen zijn voornamelijk het resultaat van betere ondersteunende zorg. Intensivering van de huidige behandeling is niet mogelijk vanwege gevolgen voor de mortaliteit. Daarnaast lijkt de therapie voor een deel van de patiënten insufficiënt, omdat sommige patiënten al vroeg tijdens de behandeling overlijden. Het onderzoek van Jenny Katsman-Kuipers, die op 17 juni promoveerde aan het Erasmus MC, richt zich op identificatie van veranderde genregulatie en microRNA-regulatie in AML bij kinderen.

Veranderingen in genen Aan de hand van genexpressieprofielen werd tijdens dit onderzoek hoge expressie van IGSF4 gevonden, betrokken in celadhesie, specifiek bij patiënten met t(9;11)(p22;q23). Hoge expressie berust op relatieve demethylatie van IGSF4 bij deze patiënten. Patiënten met MLL-herschikkingen en hoge IGSF4-expressie hebben een vijfjaarsoverlevingskans van 70%, tegenover 37% voor patiënten met lage IGSF4-expressie (p = 0,03). Dit proefschrift beveelt additioneel onderzoek aan om de biologische rol en de prognostische relevantie van dit gen verder te definiëren.

In een cohort van 307 kinderen met de novo-AML werd het voorkomen van RUNX1mutaties onderzocht, die gevonden worden in 65% van secundaire AML bij kinderen met congenitale neutropenie. In dit cohort werd in 9 gevallen een RUNX1-mutatie gevonden. Dit maakt het voorkomen van deze mutatie in de novo-AML bij kinderen zeldzaam. De auteurs concluderen dat de lage incidentie van RUNX1-mutaties in deze groep erop wijst dat het leukemogene mechanisme bij deze patiënten anders verloopt dan bij kinderen met secundaire AML na congenitale neutropenie.

MiRNA-veranderingen In het proefschrift worden drie studies naar microRNA-expressie van kinderen met AML beschreven. MicroRNA-expressieprofielen blijken specifiek te zijn voor AML met MLLherschikkingen, t(15;17), t(8;21), of inv(16). Deze profielen bleken deels overeen te komen met profielen gevonden bij volwassenen. De gevonden verschillen rechtvaardigen volgens de auteurs specifiek onderzoek naar miRNA-expressie van kinderen met AML. Het bleek mogelijk AML met MLL-herschikkingen,

De Promotie Dr. J.E. Katsman-Kuipers promoveerde op 17 juni op het proefschrift: ‘Altered Gene & MiRNA Regulation in Pediatric Acute Myeloid Leukemia’. Haar promotor was prof. dr. R. Pieters. Copromotoren waren dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink en dr. C.M. Zwaan.

t(15;17), t(8;21), en inv(16) te classificeren op basis van expressie van in totaal 42 miRNA’s. Deze classificatie was echter niet preciezer dan typering op basis van mRNA-profielen en wordt zodoende niet aangeraden als aanvulling op de huidige classificatie.

Taboe rond kanker en werk doorbreken

MiR-9 als tumorsuppressor Dit proefschrift omschrijft tevens de ontdekking dat miR-9 specifiek in cellen met t(8;21) AML een tumorsuppressor is. MiR-9 blijkt laag tot expressie te komen in dit type leukemiecellen en verhoging van miR-9-expressie met behulp van lentivirale vectoren resulteerde in onderdrukking van proliferatie en stimulatie van uitrijping in leukemie cellen. Door geremde genen te identificeren in genexpressieprofielen van de getransfecteerde leukemie en deze te vergelijken met voorspelde miR-9-targets werden onco genen HMGA2 en LIN28B geïdentificeerd als belangrijke targets van miR-9. Daarnaast bleek miR-9 de expressie van HMGA2 en LIN28B te remmen in samenwerking met let-7. Remming van deze oncogenen in AML met t(8;21) leidde tot minder proliferatie en meer uitrijping. De studie doet een aanbeveling tot verder onderzoek om uit te kunnen wijzen of behandeling met miR-9 van kinderen met t(8;21) positieve AML een haalbare optie is. De resultaten beschreven in dit proefschrift geven richting aan verder onderzoek naar nieuwe stratificatiemethoden en gerichte therapie voor specifieke groepen kinderen met AML gekarakteriseerd door cytogenetische afwijkingen. Mw. dr. J.E. Katsman-Kuipers

Verkorte productinformatie Sprycel® filmomhulde tabletten Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten met CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bloedingen: Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 14% en 7%. Van de 1.618 met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase werden bij 329 patiënten (20,3%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling, en van de 1.094 met dasatinib behandelde patiënten met de ziekte in een vergevorderde fase werden bij 191 patiënten (17,5%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve percentages voor huiduitslag (14%), pijn in de skeletspieren (14%), hoofdpijn (13%), vermoeidheid (11%), misselijkheid (10%), myalgie (7%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 3% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 39% en 22%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100 mg: volledig vergoed. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2015.

729NL15PR02915-01

De prognose van AML is verbonden aan de onderliggende cytogenetische afwijkingen. Momenteel is nog bij 30-40% van de kinderen met AML geen onderliggende DNA-afwijking geconstateerd. Identificatie van DNAafwijkingen, genetische veranderingen en epigenetische veranderingen zijn van belang voor het begrijpen van de pathogenese. Daarnaast vormen zij een sleutel voor nieuwe behandelingen. Het onderzoek omschreven in het proefschrift was gericht op zowel genetische als epigenetische veranderingen in AML bij kinderen.

John Grainger en collega’s beschrijven in The Lancet de effectiviteit en veiligheid van eltrombopag bij de behandeling van kinderen met chronische immuuntrombocytopenie. In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde multicenterstudie uitgevoerd in 38 centra in 12 landen werden 92 patiënten (1-17 jaar) met een trombocytenaantal < 30 × 109 per liter 2:1 gerandomiseerd naar eltrombopag of placebo. In totaal bereikten 25 patiënten (40%) op eltrombopag en 1 patiënt (3%) die placebo kreeg het primaire eindpunt: een trombocytenaantal van ten minste 50 × 109 per liter gedurende 6 van de laatste 8 weken van de dubbelblinde studieperiode (OR 18,0; p = 0,0004). Nasofaryngitis (17%), rinitis (16%), bovensteluchtweginfecties (11%) en hoesten (11%) kwamen vaker voor na behandeling met eltrombopag. Ernstige bijwerkingen traden op bij 8% versus 14% van de patiënten op eltrombopag of placebo. Grainger JD, et al. Lancet. 2015 Jul 28 (Epub)

De taboes rondom werken met kanker moeten worden doorbroken, zodat (ex-)kankerpatiënten weer aan de slag kunnen. Dat schrijft minister Asscher van Sociale Zaken en Werkgelegenheid in een brief aan de Tweede Kamer waarin hij maatregelen aankondigt om werken met kanker gemakkelijker te maken. Zo komt er een onderzoek naar de ervaringen van werkgevers en werknemers; de resultaten daarvan worden in het najaar bekendgemaakt. Asscher is tevens bereid een zogenoemde no-riskpolis te onderzoeken. Verwacht wordt dat kankerpatiënten eerder zullen worden aangenomen wanneer de werkgever geen financieel risico loopt. De aangekondigde maatregelen vloeien voort uit de aanbevelingen van een werkgroep bestaand uit onder meer werkgevers, werknemers, patiëntenverenigingen, UWV, re-integratiebedrijven, Verbond van Verzekeraars, bedrijfsartsen en arbeidsdeskundigen. Nationale Zorggids, 13 juli 2015

Medische innovaties bereiken patiënt onvoldoende De meerderheid van de ondernemers in de medische technologie ondervindt moeilijkheden bij het op de markt brengen van nieuwe producten, zelfs wanneer deze innovaties duidelijk meerwaarde hebben voor patiënten. Vaak staan problemen op het gebied van investeringen, regelgeving en het bereiken van de doelgroep een snelle doorbraak in de weg. Dit blijkt uit onderzoek van het Radboudumc onder 34 van de 400 bedrijven die zich in Nederland bezighouden met de ontwikkeling van medische technologie. Het Radboudumc zoekt naar mogelijkheden om de weg te effenen voor kansrijke innovaties. Radboudumc, 14 juli 2015


Von Willebrandfactor

VWF-vezels induceren trombose gedurende de tumorgenese In een recente uitgave van Blood gaven Duitse onderzoekers een verklaring voor de vorming van luminale von willebrandfactor (vWF) -vezels bij kankerpatiënten. Het beschreven mechanisme verloopt via door de tumor afgeleide vasculaire, endotheliale groeifactor type A (VEGF-A). Er bleek een verband te bestaan tussen de aggregatie van trombocyten aan vWF-vezels en een protrombische status.1 In hetzelfde tijdschrift stond een commentaar van Lubor Borsig van de University of Zurich.2 Ruim 100 jaar geleden werd ontdekt dat bij kanker een protrombische status kan bestaan, waardoor een breed scala aan complicaties kan optreden, variërend van trombotische microangiopathie tot diepe veneuze trombose. De pathofysiologie van kankergerelateerde trombose omvat de trias van Virchow, bestaande uit stase van de bloedstroom, vaatschade en hypercoagulabiliteit. In de primaire tumor en op de plaats van de metastasen worden vaak vasculaire veranderingen waargenomen.

Rol van vWF Er bestaat een verband tussen een verhoogde serumspiegel van vWF en de aanwezigheid van endotheelschade als marker voor onder andere atherosclerose, cardiovasculaire ziekten en kanker. vWF vormt polymeervezels die zich hechten aan de luminale endotheelcellen, waardoor hemostase en daardoor adhesie van trombocyten optreden. Dit proces wordt normaliter gereguleerd door

een plasma metalloprotease, ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin type 1 motif, member 13) genaamd. VWF-vezels bevorderen tevens de aggregatie van trombocyten, wat kan leiden tot een pathofysiologische vorming van trombi en daardoor een occlusie van het bloedvat.2

Belangrijke bijdrage In het gerefereerde onderzoek is gevonden dat de vorming van vWF-vezels en de daarmee gepaard gaande trombocyten aggregatie aanwezig is in de primaire tumoren van melanoompatiënten en in een muizenmodel naar het melanoom. Er werd een duidelijke toegenomen vorming van VWF vezels gevonden in de patiënten, terwijl sprake was van een kleine, maar significante afname van ADAMTS13 in de tumoren. Daarnaast ging een toegenomen vorming van VWF vezels in de tumoren in muizen gepaard met een duidelijk verminderde activiteit van ADAMTS13.

Ten slotte leidde een intraveneuze infusie van recombinant ADAMTS13 tot een significant afgenomen luminale vezelvorming in dit muizenmodel.1 Concluderend vindt de commentator dat dit onderzoek een belangrijke bijdrage levert aan onze kennis over endotheliale activering en vorming van VWF vezels bij het ontstaan van een kanker-geïnduceerde protrombische status.2

Referenties 1. Bauer AT, Suckau J, Frank K, et al. von Willebrand factor fibers promote cancer-associated platelet aggregation in malignant melanoma of mice and humans. Blood. 2015;125:3153-63. 2. Borsig L. VWF fibers induce thrombosis during cancer. Blood. 2015;125:3042-3.


Imbruvica® (Ibrutinib) is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:

CLL

chronische lymfatische leukemie: die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen, of als eerstelijnsbehandeling in de aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

MCL

mantelcellymfoom: recidief of refractair

WM

waldenströms macroglobulinemie: die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/IBR/0715/0002 • ©Pharmacyclics 2015

Ontdek hoe ver therapie kan gaan

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

JAN 1217 HNI 258x193,5 DEF NED 03.indd 1

20


24/08/15 11:16

Orale anticoagulantia

“Zorg rond orale anticoagulantia vereist betere follow-up” De komst van specifieke antidota zal het voorschrijven van orale anticoagulantia zeker vergemakkelijken, meent de Maastrichtse internist-vasculair genees kundige prof. H. (Hugo) ten Cate. Maar hij betwijfelt of de antistollingszorg er als geheel eenvoudiger op wordt. “We hebben in Nederland de zorg rond de overgang naar deze middelen nog niet goed geregeld.”

‘Proof of principle’ Naast dabigatran (Praxada®, Boehringer) zijn er inmiddels ook orale remmers van factor Xa op de markt: rivaroxaban (Xarelto®, Jansen Pharmaceuticals), edoxaban (Savaysa®, Daiichi Sankyo) en apixaban (Eliquis®, Bristol-Meyers Squibb). Bij vitamine K-antagonisten als warfarine of cumarine antagoneert men door vitamine K te geven of direct, door het zogeheten vierfactorenconcentraat, een mix van factor II,VII, IX en X. Een bij 12 gezonde vrijwilligers in het AMC uitgevoerde studie toonde aan dat

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijns behandeling in aanwezigheid van 17pdeletie of TP53mutatie bij patiënten voor wie chemo immunotherapie niet geschikt is. Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met Waldenströms macroglobulinemie (WM) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling bij patiënten voor wie chemoimmunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL en WM is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niethematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas

JAN 1217 HNI bijsl. 192x80 DEF NED 02.indd 1

Azacitidine bij oudere AML-patiënten In Blood zijn de resultaten gepubliceerd van een gerandomiseerde open-label multicenter fase III-studie naar de effectiviteit en veiligheid van azacitidine versus conventionele zorg (standaard inductiechemotherapie, lage dosis Ara-c of ‘supportive care’) bij 488 patiënten (≥ 65 jaar) met nieuw gediagnosticeerd AML met > 30% blasten. De mediane totale overleving was 10,4 maanden (95% BI 8,0-12,7) met azacitidine en 6,5 maanden (95% BI 5,0-8,6) met conventionele zorg (HR 0,85; p = 0,1009). De 1-jaarsoverleving was respectievelijk 46,5 en 34,2%. Een univariate analyse toonde gunstige trends voor azacitidine ten opzichte van conventionele regimes bij alle subgroepen (op basis van baseline demografische en ziektekenmerken). Gerapporteerde bijwerkingen kwamen overeen met het eerder beschreven veiligheidsprofiel. De auteurs concluderen dan ook dat azacitidine een belangrijke behandeloptie kan zijn voor deze AML-populatie. Dombret H, et al. Blood. 2015;126:291-9 Prof. dr. H. ten Cate, hoogleraar Klinische trombose en hemostase aan de Universiteit Maastricht

Temperatuur en bloeddruk een dergelijk concentraat (Cofact®, Sanguin Blood Supply) ook enige effecten sorteert tegen rivaroxaban, maar niet tegen dabigatran.2 Ten Cate: “Het ontbreken van een effectief antidotum droeg bij tot keldering van het marktaandeel van dabigatran, dus de industrie zet veel vaart achter de introductie van idarucizumab en openbaart met regelmaat interimanalyses, maar het verkeert nog altijd in een ‘proof of principle’-stadium.” Inmiddels heeft het bedrijf Portola het antidotum andexanet-alfa ontwikkeld, een recombinante Xa dat alle Xa-remmers ‘wegvangt’. In de ANNEXA-A fase III-studie werd het middel getest bij oudere, gezonde vrijwilligers die na vier dagen apixaban werden gerandomiseerd tussen andexanet-alfa of een placebo: een bolus van dit antidotum blokkeert vrijwel onmiddellijk het anticoagulatie-effect van apixaban en dat effect houdt aan tijdens een continu infuus. Ten Cate: “De gedachte achter couperen met de antidota is dat ze slechts worden toegepast bij levensbedreigende situaties of acute interventies. Het toedienen van eiwitten kan immers allergische en immunogene reacties

water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden ingenomen met grapefruit/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sintjanskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine Kantagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine Epreparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende antiinfectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3 of 4cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op tromboembolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. Bij behandeling met Imbruvica is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voor

opwekken. Mogelijke vorming van anti-idiotypische antilichamen kan ertoe leiden dat antidota bij een latere, tweede toediening suboptimaal werken. Bovendien kunnen ze alleen in het ziekenhuis worden toegediend, zijn ze tamelijk prijzig en is de optimale dosering nog niet uitgekristalliseerd. In noodsituaties kan dat lastig zijn: als mensen bloedend binnenkomen heb je nauwelijks tijd alle details uit te zoeken.”

In feite complexer De nieuwe anticoagulantia zijn geïntroduceerd vanuit de gedachte dat alles dan veel gemakkelijker zou worden: niet langer injecties en met een vaste dosering kan regelmatig bezoek aan de trombosedienst achterwege blijven. Toch vindt Ten Cate dat het er in feite complexer op wordt: “Je hebt veel meer keuzemogelijkheden en moet dat bespreken met je patiënt. Je moet bijvoorbeeld meewegen hoe het met lever- en nierfuncties is gesteld, want je kunt die middelen dus niet blind aan iedereen voorschrijven en je dient altijd de cumarinen achter de hand te houden.”

zorgsmaatregelen. In een fase IIstudie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica met sterke of matige CYP3A4remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4 remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een Pgp remmer. Substraten van Pgp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren neutropenie, anemie, diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea en pyrexie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPEflessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum juli 2015.

www.janssennederland.nl, Email: [email protected], Telefoon: 0800242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/IBR/0715/0002 ©Pharmacyclics 2015

De in het afgelopen decennium ontwikkelde orale anticoagulantia, waarvan sommige al enige jaren worden voorgeschreven bij atriumfibrilleren (AF) en diepe veneuze trombose, hebben als voordeel boven vitamine K-antagonisten dat ze weinig interacties aangaan met andere geneesmiddelen en voor alle indicaties het risico op intracraniale bloedingen met de helft verlagen. Een manco was tot voor kort het gebrek aan specifieke antidota bij noodsituaties als trauma en acute chirurgie, maar dat lijkt nu snel te veranderen.” Ten Cate is hoogleraar klinische trombose en hemostase aan de Universiteit Maastricht en betrokken bij zowel experimenteel als klinisch onderzoek naar (anti)stolling. “We hebben samen met een Duitse onderzoeksgroep onderzoek gedaan bij varkens naar idarucizumab, een door Boehringer ontwikkeld monoklonaal antilichaamfragment dat direct bindt aan de actieve component van het tegen factor IIa (trombine) gerichte orale antistollingsmiddel dabigatran. En binnenkort gaan we participeren in een fase 3-studie naar dit antidotum.” Momenteel wordt idarucizumab getest in de open-label single-arm RE-VERSE-ADcohortstudie, waarvan onlangs de resultaten van de eerste 90 patiënten werden gepubliceerd: bij patiënten met een ernstige bloeding of spoedinterventie doet idarucizumab het antistollingseffect van dabigatran binnen minuten teniet, een effect dat een etmaal persisteert.1

Korte berichten

Naarmate de buitentemperatuur stijgt, daalt de bloeddruk. Dit blijkt uit onderzoek van Stichting Sanquin Bloedvoorziening onder ruim 100.000 bloeden plasmadonors die in 2 jaar tijd, verspreid over de dag, 691.107 keer de bloedbank bezochten. Het verband tussen hoge temperatuur en lage bloeddruk is al eerder gesuggereerd, maar nog nooit in zo’n grote groep gezonde individuen bestudeerd. Met elke graad temperatuurstijging, daalt de bovendruk met gemiddeld 0,18 mmHg en de onderdruk met 0,11 mmHg. Een hogere leeftijd versterkt het effect van de temperatuurstijging. Sanquin, 27 juli 2015

Everolimus bij T-cellymfoom Amerikaanse onderzoekers beschrijven in Blood dat de mTOR-signaalroute is geactiveerd in 6 verschillende cellijnen voor T-cellymfoom. De mTOR-remmer everolimus was in staat maligne T-celproliferatie sterk te inhiberen met minimale cytotoxische effecten. In een fase II-trial werd vervolgens de antitumoractiviteit van everolimus (10 mg) onderzocht bij 16 patiënten met recidief/ refractair T-cellymfoom. De totale response rate was 44% (mediane duur van de respons 8,5 maanden), de mediane progressievrije overleving was 4,1 maanden en de mediane totale overleving 10,2 maanden. Deze bevindingen laten zien dat het targeten van mTOR klinisch relevant is bij T-cellymfoom. De auteurs suggereren dan ook dat mTOR-remmers zouden moeten worden opgenomen in toekomstige trials naar nieuwe behandelcombinaties voor T-cellymfoom. Witzig TE, et al. Blood. 2015;126:328-35

24/08/15 11:13


Orale anticoagulantia Ook compliantie is een overweging: vooral ouderen kunnen baat hebben bij een zeer regelmatige controle. Ten Cate: “Dat brengt me op een tweede complicatie: wie gaat patiënten die de nieuwe anticoagulantia slikken op de lange termijn in de gaten houden? De typisch Nederlandse situatie, waarbij iedereen wordt gecheckt bij trombosediensten, zal aanzienlijk veranderen. In een land als België heeft zoiets nooit bestaan: het is daar van oudsher een verantwoordelijkheid van huisartspraktijken, inclusief de labcontroles. De nieuwe middelen ziet men daar als een

enorm voordeel, terwijl wij in Nederland nog niet zijn toegekomen aan een fatsoenlijke overgangsregeling. Specialisten zien zichzelf straks geen herhaalrecepten voorschrijven en huisartsen zijn nog niet klaar om die taak geheel over te nemen. ZonMW heeft van de minister van VWS een budget gekregen voor onderzoek naar de implementatie, maar dat zie ik nog niet van de grond komen.” Ten Cate denkt aan een overgangssituatie waarin trombosediensten blijven functioneren tot huisartsen en praktijkondersteuners het kunnen overnemen. “Maar de partijen moeten

Naar een gestroomlijnde antistollingszorg Omdat antistollingsmedicatie behoort tot de top 5 risicovolle(re) geneesmiddelen, is enige jaren geleden een projectgroep van zorgprofessionals opgericht die voor patiënten die cumarinederivaten gebruiken de Landelijke Standaard Ketenzorg Antistolling (LSKA) heeft ontwikkeld. Inmiddels is er een versie 2.0, waarin ook de nieuwe medicatie is opgenomen. De landelijke Stuurgroep Keten Antistollingsbehandeling begeleidt de implementatie. Maar dit zal volgens Ten Cate geen kans van slagen hebben zonder extra financiële hulp, wellicht vanuit de verzekeraars en VWS. “Het gebrek aan samenhang rond de antistollingszorg is echt een achilleshiel.” Het gaat vaak om ingewikkelde schema’s en er kan aldus Ten Cate veel misgaan. “Er moeten in korte tijd veel beslissingen worden genomen en patiënten verhuizen vaak van afdeling. Dingen worden vergeten, er ontstaan misverstanden. Het is zaak de coördinatie tussen alle betrokken disciplines goed af te stemmen en ook apotheek en huisarts op de hoogte te brengen van die afspraken. In Maastricht zijn we al enige tijd bezig met een verbetertraject. De Inspectie heeft opgelegd dat voor de eerste en tweede lijn een casemanager moet zijn aangesteld die de processen in goede banen leidt. Het dient duidelijk te zijn wie in het ziekenhuis hoofdverantwoordelijkheid draagt. Al is deze zorg op papier waterdicht, de praktijk is weerbarstig”

daarvoor wel worden geëquipeerd. Men moet worden bijgeschoold en er dient een adequate vergoedingsregeling te komen voor begeleiding van patiënten op antistolling.”

een Duitse studie waarin 2179 gebruikers van orale anticoagulantia waren gevolgd, bleek bridging met LMWH geen effect te hebben op postchirurgische cardiovasculaire gebeurtenissen, maar wel meer bloedingen te geven.5 Ten Cate: “Omdat de orale anticoagulantia in de regel een kortere halfwaardetijd hebben, verwacht ik dat bridging daar sowieso minder nut heeft: je kunt vlak voor de operatie stoppen en na de operatie meteen herstarten, waarna de antistolling weer snel op peil is. Maar het is afwachten hoe dat in de praktijk zal uitpakken, bijvoorbeeld of de verschillende anticoagulantia bij iedereen met dezelfde snelheid zijn uitgewerkt. Denk maar aan ouderen met een verminderde nierfunctie.”

‘Bridge too far’ Een ander belangrijk thema rond antistolling is het zogeheten bridging bij operaties met hoog bloedingsrisico: in hoeverre is het van belang om bij die ingrepen het onderbreken van de antistollingsmiddelen te overbruggen met snelwerkende heparines, om aldus het risico op trombo-embolische events te verkleinen? “Vroeger deden we dat met intraveneuze heparine waarvoor de patiënten enige dagen moesten worden opgenomen,” weet Ten Cate. “Vervolgens zijn de laagmoleculaire heparines (LMWH) de procedures ‘binnengesmokkeld’: de subcutane toediening daarvan bespaart opnames. We hebben een retrospectief onderzoek uitgevoerd naar risicofactoren en naleving van richtlijnen bij perioperatief bridgen in de Nederlandse praktijk: bridgen bleek in de helft van de gevallen niet echt nodig.”3 Dat men vaak maar beter van bridging kan afzien, blijkt uit twee recente studies. In de Canadese BRIDGE-studie werden 1884 te opereren patiënten, die vanwege AF onder behandeling waren met warfarine, gerandomiseerd tussen wel of geen LMWH dalteparine. Arteriële trombo-embolieën werden gezien bij 0,4% in de controlegroep en 0,3% in de bridginggroep (p = 0,01), maar wat ernstige bloedingen betreft was het verschil aanzienlijk: 1,3% versus 3,2% (p = 0,005, RR 0,41).4 Ook in

Referenties 1. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Eng J Med. 2015;373:511-20. 2. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124:1573-9. 3. Eijgenraam P, ten Cate H, ten Cate-Hoek AJ. Practice of bridging anticoagulation: guidelines adherence and risk factors for bleeding. Neth J Med. 2014;72:157-64. 4. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med. 2015 Jun 22. [Epub ahead of print] 5. Beyers-Westendorf, Gelbricht V, Förster K, et al. Periinterventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J. 2014;35:1888-96.

Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

WITH VELCADE

START

Our Commitment to Hematology

Median OS: 56.4 mo

Increased partial and complete responses with # VMP-cycles2 PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

Median PFS: 21.7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Best response (n)

250

Median TFI: 19.4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo)

128

200

65

38

CR rate: 30% Newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for ASCT

134

135

136

92

93

95

98

102

30 36 Weeks

42

48

54

>54

119

50 0

133

109

150 100

132

129

12 6

12

57 18

73

24

84

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0615/0002

VISTA study1

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

Janssen-Cilag B.V.

62441_Vel_adv_HNI-258x193-5_NL.indd 1

22


07-07-15 09:47

Chronische lymfatische leukemie

Impact van comorbiditeit op overleving CML Duitse onderzoekers beschrijven in Blood een sterke negatieve associatie tussen de aanwezigheid van comorbiditeit bij diagnose en de overleving van patiënten met chronische lymfatische leukemie (CML). Ze vonden echter geen negatief effect van comorbiditeit op remissie of progressie van de ziekte. syndroom en CML beïnvloedt. Het effect van comorbiditeit op de uitkomst bij patiënten met CML is echter niet eerder bestudeerd. Susanne

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de aanwezigheid van comorbiditeit de totale overleving van patiënten met myelodysplastisch

1,0 0,9

Uitkomst

0,8 0,7 Overleving

Saußele en collega’s onderzochten dan ook de invloed hiervan op het remissiepercentage en de totale overleving (OS) bij 1519 patiënten met CML, die deelnamen aan de CML Study IV. In deze gerandomiseerde trial werd eerstelijnsbehandeling met imatinib (400 mg) vergeleken met imatinib plus IFN-α, imatinib plus AraC, imatinib na IFN-falen en imatinib (800 mg). Comorbiditeit op het moment van diagnose werd bepaald op basis van de Charlson Comorbidity Index (CCI).

0,6 0,5 0,4 0,3

CCI 7+, n = 102, 8-jaars OS; 46% CCI 5-6, n = 229, 8-jaars OS 78% CCI 3-4, n = 599, 8-jaars OS 89% CCI 2, n = 589, 8-jaars OS 94%

0,2 0,1 0,0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jaren na diagnose CCI: Charlson Comorbidity Index. OS: totale overleving.

Figuur. Overleving in de verschillende CCI-groepen

Tijdens de (mediane) follow-upperiode van 67,5 maanden werd in 511 gevallen comorbiditeit gerapporteerd. De meest voorkomende waren diabetes mellitus (n = 106), niet-actieve tumor (n = 102) en chronische longziekte (n = 74). Bij 863 patiënten leidde leeftijd tot een hogere CCI-score, wat resulteerde in de volgende CCIgroepen: CCI 2 (n = 589), CCI 3 of 4 (n = 599), CCI 5 of 6 (n = 229) en CCI ≥ 7 (n = 102). Er werd geen verschil gezien in remissie percentage of cumulatieve incidentie van acceleratiefase en blastencrisis tussen patiënten in de verschillende CCI-groepen. Een hogere CCI-score was wel significant geassocieerd met een lagere OS (p < 0,001). De 8-jaars

OS was respectievelijk 93,6%, 89,4%, 77,6% en 46,4% voor patiënten met een CCI-score van 2, 3-4, 5-6 en ≥ 7, zie figuur. Wanneer leeftijd buiten beschouwing werd gelaten, werd een vergelijkbaar effect gevonden. Ook in multivariate analyse was CCI de meest sterke voorspeller voor de OS.

Comorbiditeit bepaalt overleving Deze bevindingen suggereren dat de over leving van CML-patiënten meer wordt bepaald door comorbiditeit dan door CML zelf. De OS is daarom volgens de auteurs niet langer geschikt als een uitkomstmaat voor het beoordelen van de effectiviteit van specifieke CML-behandelingen. Saußele S, Krauß MP, Hehlmann R, et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML Study IV. Blood. 2015 Jul 2;126:42-9.


Assays uit Netherlands WiN-studie nuttig bij ziekte van von Willebrand In de Willebrand in the Netherlands (WiN-)studie is de pathofysiologie van de ziekte van von Willebrand (vWD) type 1, 2 en 3 geanalyseerd, waarbij gebruik is gemaakt van de ratio tussen vWF propeptide (vWFpp) of factor VIII-activiteit ten opzichte van het vWF-antigeen.1 Sandra L. Haberichter van het Bloodcenter of Wisconsin stelt in een reactie dat deze studie het nut van de gebruikte assays naar de vWFpp-spiegel en de ratio’s onderstreept.2

Therapeutische consequenties Het is vaak lastig om onderscheid te maken tussen subtypen van vWD, met name wanneer de vWF-spiegel extreem laag is. In een cross-sectionele studie van 658 patiënten hebben onderzoekers uit enkele Nederlandse centra de waarde van bovenstaande ratio’s bij de diagnostiek van type 1-, 2-, en 3-vWD geëvalueerd.1 Het assay naar het vWFpp is momenteel nog niet routinematig opgenomen in de diagnostische work-up naar vWD. De gegevens van dit Nederlandse onderzoek in combinatie met eerdere publicaties wijzen er volgens Haberichter op dat deze test een waardevolle toevoeging aan het diagnostische panel kan zijn, vooral bij patiënten

met een lage spiegel van het vWF-antigeen. Het nut ervan is mogelijk beperkt bij de diagnostiek van type 2-vWD, maar de mogelijkheid om type 3, type 1C en andere varianten van type 1-VWD te identificeren, is klinisch relevant gezien de therapeutische consequenties. 2

Referenties 1. Sanders YV, Groeneveld D, Meijer K, et al. von Willebrand factor propeptide and the phenotypic classification of von Willebrand disease. Blood. 2015;125:3006-13. 2. Haberichter SL. VWF propeptide in defining VWD subtypes. Blood. 2015;125:2882-3.


Well organized, so... Von willebrandfactor (vWF) wordt gesynthetiseerd in endotheelcellen en megakaryocyten in de vorm van pre-pro-vWF, dat bestaat een signaalpeptide, vWFpp en het mature vWF. In het plasma circuleren vWFpp en vWF los van elkaar met een halfwaardetijd van respectievelijk 2-3 en 8-12 uur. De verhouding tussen vWFpp en vWF-antigen (vWF: Ag) vormen een indicatie voor de

synthese, secretie en klaring van VWF. Ook de verhouding tussen de stollingsactiviteit van factor VIII en vWF-antigeen is hiervoor gebruikt. Een toegenomen ratio van vWFpp ten opzichte van het vWF-antigeen wordt gebruikt om patiënten te identificeren met verworven von willebrandsyndroom of verminderde ‘overleving’ van vWF (type 1C VWD). 2

experience more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 23

Stel uw patiënt centraal • Snelle, diepe respons

1

• Eenvoudige 1x daags dosering

1

• Beheersbaar veiligheidsprofiel

1

• Geschikt voor een brede groep CML patiënten 1

1. SmPC: SPRYCEL® Summary of Product Characteristics Bristol-Myers Squibb.

729NL15PR02870-01

Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. © Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden.

Nieuwe ontwikkelingen in de behandeling van pancreascarcinoom

Recommend Documents