T h e r api e
Behandeling van venaportaetrombose: huidige inzichten Auteurs
J. Hoekstra en H.L.A. Janssen
Trefwoorden
antistolling, extrahepatisch, orale antistolling, venaportaetrombose
Samenvatting
Venaportaetrombose (VPT) is een zeldzame aandoening die is geassocieerd met uiteenlopende ziektebeelden, waaronder levercirrose, maligni- teiten en myeloproliferatieve ziekten. Aan de hand van het beloop van de klachten en de bevindingen bij beeldvormend onderzoek kan VPT worden onderverdeeld in een acute en een chronische vorm. Om uitbreiding van de trombose te voorkomen en rekanalisatie van de getromboseerde vaten te bevorderen, is behandeling met antistolling aangewezen bij acute VPT. Chronische VPT wordt gekenmerkt door een cavernoom van collaterale vaten en het ontstaan van portale
hypertensie. Bloedingen uit maag- en slokdarmvarices vormen de belangrijkste complicatie van portale hypertensie bij chronische VPT. Medicamenteuze (β-blokkers) en endoscopische therapie worden toegepast bij de behandeling en preventie van varicesbloedingen. Bij patiënten met VPT zonder levercirrose of onderliggende maligniteit is de prognose bij adequate behandeling van complicaties goed. Levenslange behandeling met antistolling dient overwogen te worden bij patiënten met VPT bij wie een onderliggende trombogene factor is aangetoond.
Inleiding
de onderliggende oorzaak en verschilt sterk tussen patiënten. De bevindingen bij lichamelijk en laboratoriumonderzoek zijn vaak weinig specifiek. Aan de hand van het beloop van de klachten en de uitkomst van beeldvormend onderzoek, kan VPT worden onderverdeeld in een acute en een chronische vorm.7,8 In dit artikel zullen de huidige inzichten in de behandeling van zowel acute als chronische VPT worden besproken.
Trombose van de vena portae is een zeldzame, maar ernstige vasculaire leverziekte die zowel bij kinderen als volwassen kan voorkomen. Bij het ontstaan van venaportaetrombose (VPT) zijn lokale en systemische risicofactoren betrokken (zie Tabel 1 op pagina 24). Naast levercirrose en (hepatobiliaire) maligniteiten vormen systemische factoren die leiden tot een verhoogde stollingsneiging een derde belangrijke groep onderliggende oorzaken van VPT. Met name de laatste jaren is duidelijk geworden dat bij een groot deel van de patiënten met VPT een erfelijke of verworven trombogene factor kan worden aangetoond.1-4 Omdat in veel gevallen zelfs meerdere oorzakelijke factoren aanwezig zijn, is onderzoek naar onderliggende trombogene factoren bij alle patiënten aangewezen.5 Het betreft hier vooral beenmergaandoeningen. Chait et al. hebben laten zien dat bij tot wel 30% van de gevallen van VPT een myeloproliferatieve ziekte kan worden aangetoond.6 Het klinisch beeld bij VPT is mede afhankelijk van
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
(Ned Tijdschr Hematol 2008;5:23-7)
Acute VPT
Presentatie en diagnostiek Bij een acute obstructie van de vena portae presenteren patiënten zich vaak met plotseling ontstane buikpijn. Andere symptomen die kunnen optreden, zijn misselijkheid, braken en diarree. De diagnose kan over het algemeen eenvoudig worden gesteld door middel van niet-invasief beeldvormend onderzoek waarbij een trombus in de vena portae wordt aangetoond. Echo-doppleronderzoek heeft hier-
HE M a t o l o g i e
vol.
5
nr.
1 - 2008
23
t h e r api e
Tabel 1. Risicofactoren voor venaportaetrombose. Lokale factoren levercirrose (hepatobiliaire) maligniteit intra-abdominale infectie - diverticulitis - pancreatitis - appendicitis - cholecystitis - inflammatoire darmziekten - infectie van vena umbilicalis letsel van de vena portae - splenectomie - operaties aan buikorganen Systemische (trombogene) factoren erfelijk - factor V Leiden-mutatie - factor II-mutatie - proteïne C-deficiëntie - proteïne S-deficiëntie - antitrombinedeficiëntie verworven - myeloproliferatieve ziekten - antifosfolipidensyndroom - paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie - orale anticonceptiva - zwangerschap en kraambed - hyperhomocysteïnemie - maligniteit
bij de voorkeur, maar CT en MRI worden eveneens toegepast.8 Naast het stellen van de diagnose is beeldvorming ook van belang om een indruk te krijgen van de mate van obstructie. Bij uitbreiding van de trombose richting de venae mesentericae kan er namelijk ischemie en vervolgens necrose van het darmpakket ontstaan door veneuze stuwing en bijkomende arteriële constrictie. Deze ernstige complicatie treedt op bij een klein deel van de patiënten met VPT. Zonder behandeling is de mortaliteit in deze subgroep ten gevolge van peritonitis, (septische) shock en multi-orgaanfalen hoog.9 Behandeling De behandeling van acute VPT is in eerste instantie gericht op het voorkomen van uitbreiding van de trombose en pogingen om rekanalisatie van de getromboseerde vaten te bewerkstelligen. Daarnaast dienen onderliggende oorzakelijke factoren en bijkomende problemen zo goed mogelijk behandeld te
24
vol.
5
nr.
1 - 2008
worden. Behandeling met antistolling staat centraal bij de therapie van acute VPT, dit ondanks het feit dat de exacte rol van antistolling nog nooit door middel van gecontroleerde studies is aangetoond. Wel bestaan enkele retrospectieve series die een gunstig effect van behandeling met antistolling laten zien.10,11 Tevens blijkt uit een retrospectieve studie van Condat et al. dat bij vroeg instellen van een ontstollingsbehandeling bij een groot deel van de patiënten gehele of gedeeltelijke rekanalisatie van de vena portae optreedt, terwijl spontane rekanalisatie vrijwel nooit plaatsvindt.12 Over de optimale duur van de antistollingsbehandeling bij patiënten met een acute VPT is eveneens weinig bekend. Het advies van een groep internationale experts op dit gebied is dat elke patiënt met acute VPT ten minste 3 maanden met antistolling behandeld dient te worden.13 Gezien het feit dat rekanalisatie van de vena portae soms pas in een later stadium (na enkele maanden) optreedt, valt een behandelingsduur van minimaal 6 maanden ook als richtlijn te overwegen. Over de rol van systemische of lokale trombolyse, chirurgische trombectomie of het aanleggen van een portosystemische shunt in het acute stadium van een VPT is nog onvoldoende duidelijkheid. Er zijn slechts enkele gevallen van succesvolle toepassing van dergelijke technieken beschreven.14,15 Door de grote kans op complicaties en de daarmee gepaard gaande hoge mortaliteit is nader onderzoek nodig om de plaats van deze invasieve procedures bij de behandeling van acute VPT te bepalen. Indien er aanwijzingen zijn voor darmischemie door uitbreiding van de trombose is acuut operatief ingrijpen daarentegen wel geïndiceerd. Er dient resectie van de necrotische delen plaats te vinden, waarbij de operatieve procedure eventueel gecombineerd kan worden met chirurgische trombectomie.
Chronische VPT
Presentatie en diagnostiek Als reactie op de aanwezigheid van een trombus in de vena portae ontstaan er portoportale of portosystemische collateralen ter compensatie van de bloedstroom. Deze collaterale vaten kunnen binnen enkele dagen na het ontstaan van een VPT al aantoonbaar zijn en komen bij vrijwel alle patiënten met een complete obstructie van de vena portae voor. De hoeveelheid, grootte en lokalisatie van de collateralen verschilt sterk tussen patiënten. Bij een chronische VPT bestaat een netwerk van collateralen, een zogenoemd (portaal) cavernoom.16 Mede door
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
een dergelijk cavernoom verandert de bloedstroom richting de lever nauwelijks; het ontstaan van portale hypertensie wordt hiermee echter niet voorkomen. Patiënten met chronische VPT presenteren zich dan ook vaak met de gevolgen van portale hypertensie, zoals oesofagusvarices en splenomegalie. Bij beeldvormend onderzoek kan naast een trombus ook de aanwezigheid van een cavernoom worden aangetoond. Bloedingen uit oesofagus- en maagvarices vormen de belangrijkste complicatie van chronische VPT. Een deel van de patiënten komt pas aan het licht wanneer zij zich presenteren met hematemesis ten gevolge van een varicesbloeding. Een andere, zeldzame complicatie is het optreden van portale biliopathie. Hierbij ontstaan symptomen van obstructie-icterus, cholangitis of cholecystitis als gevolg van compressie van de galwegen door het portale cavernoom.17 Daarnaast kan ook bij een chronische VPT uitbreiding van de trombose plaatsvinden naar de venae mesentericae, leidend tot darmischemie en de daarbij behorende symptomen. Behandeling Bij chronische VPT gaat de aandacht in eerste instantie uit naar de preventie en behandeling van tractusdigestivusbloedingen. Voor de primaire profylaxe van oesofagusvaricesbloedingen is nog onvoldoende onderzocht of de voorkeur uitgaat naar endoscopische behandeling of medicamenteuze therapie met β-blokkers. Beide behandelingen zijn effectief gebleken bij de preventie van bloedingen bij patiënten met levercirrose, maar het is niet duidelijk of dit ook geldt voor patiënten met VPT.18,19 Bij een actieve varicesbloeding is endoscopische behandeling aangewezen. Verschillende studies hebben laten zien dat zowel endoscopische bandligatie als sclerotherapie toegepast kan worden bij de behandeling van bloedende varices.20,21 Bij patiënten met chronische VPT die een varicesbloeding hebben doorgemaakt, kan endoscopische therapie ook worden ingezet bij de preventie van hernieuwde bloedingen. De rol van β-blokkers bij de secundaire profylaxe van oesofagusvaricesbloedingen is nog onduidelijk.13,22 Indien bloedingen ten gevolge van portale hypertensie onvoldoende behandeld kunnen worden met endoscopie, kan het aanleggen van een portosystemische shunt overwogen worden om de portale druk te verlagen. Senzolo et al. hebben het succesvol toepassen van transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) beschreven.23 Een nadeel van deze procedure is echter dat veel patiënten hier niet voor in aanmerking komen, omdat de vena portae
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
niet gekatheteriseerd kan worden en de omringende collateralen hiervoor te kwetsbaar zijn. Een chirurgisch aangelegde shunt, zoals een splenorenale shunt, kan bij sommige patiënten effectief zijn.24 De mortaliteit van een dergelijke ingreep is echter hoog en trombose van de shunt komt frequent voor. Wanneer sprake is van portale biliopathie bestaat de behandeling uit het plaatsen van een endoprothese middels endoscopische retrograde cholangioen pancreaticografie (ERCP); dit is in veel gevallen effectief voor het verminderen van icterus en andere symptomen.25 Gezien het frequent voorkomen van trombogene risicofactoren en de kans op uitbreiding van de trombose enerzijds en het risico van varicesbloedingen anderzijds, bestaat tot op heden nog geen consensus omtrent de indicatie van antistollingsbehandeling bij patiënten met chronische VPT. Uit een studie van Condat et al. komt echter naar voren dat patiënten met een onderliggende trombogene aandoening een grotere kans hebben op hernieuwde trombose, zowel in het portale veneuze systeem als elders. Behandeling met antistolling resulteerde in een duidelijke vermindering van de kans op een volgende trombose, terwijl het risico van tractusdigestivusbloedingen hierbij niet toenam.26 Daarmee lijkt het gerechtvaardigd om patiënten langdurig te ontstollen als daar geen contra-indicaties voor zijn. Hoewel bewijs hiervoor uit gecontroleerde studies ontbreekt, zou levenslange antistolling overwogen kunnen worden bij patiënten bij wie een onderliggende trombogene factor is aangetoond.13 Toekomstige studies zullen verder duidelijk moeten maken wat de precieze plaats is van (levenslange) antistolling bij de behandeling van chronische VPT. Ten slotte is met name de laatste jaren bekend geworden dat de groep van myeloproliferatieve aandoeningen een belangrijke risicofactor vormt voor VPT. Daarbij rijst de vraag of bij deze groep patiënten aanvullende behandeling met een trombocytenaggregatieremmer aangewezen is naast antistolling met cumarinederivaten. Hierover bestaat echter nog geen consensus en evenmin zijn er studies verricht om het effect van plaatjesremming bij patiënten met VPT en een onderliggende myeloproliferatieve aandoening te onderzoeken. In de praktijk is het de ervaring van de auteurs om patiënten met een bewezen myeloproliferatieve ziekte vaak wel aanvullend te behandelen met aspirine. Een kanttekening hierbij is dat bij patiënten met uitgebreide slokdarmof maagvarices, terughoudendheid met het gebruik van aspirine op zijn plaats is.
HE M a t o l o g i e
vol.
5
nr.
1 - 2008
25
T h e r api e
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij alle patiënten met acute venaportaetrombose (VPT) wordt behandeling met antistolling aanbevolen gedurende ten minste 3 maanden. 2. Endoscopische behandeling is de aangewezen therapie bij actief bloedende (oesofagus)varices. 3. Levenslange behandeling met antistolling dient overwogen te worden bij patiënten met VPT bij wie een onderliggende trombogene factor kan worden aangetoond.
Prognose
De prognose van patiënten met VPT is over het algemeen relatief gunstig en wordt vooral bepaald door de onderliggende oorzakelijke factoren. De mortaliteit ten gevolge van varicesbloedingen is bij patiënten zonder levercirrose of maligniteit laag en de 5- en 10-jaarsoverleving in deze groep is respectievelijk ongeveer 90 en 80%.1 Bij patiënten met levercirrose en pre-existente leverfunctiestoornissen is de kans op verslechtering en overlijden door een tractusdigestivusbloeding veel groter. Patiënten bij wie een maligniteit de oorzaak is van VPT en patiënten bij wie ischemie en necrose van de darmen optreedt hebben eveneens een slechtere prognose.8
Conclusie
Levercirrose, (hepatobiliaire) maligniteiten en myeloproliferatieve aandoeningen zijn de 3 belangrijkste oorzaken van VPT. In het acute stadium van VPT dient zo snel mogelijk gestart te worden met antistolling om rekanalisatie te bevorderen en uitbreiding van de trombose te voorkomen. Aanbevolen wordt om de behandeling met antistolling gedurende ten minste 3 maanden te continueren. Chronische VPT wordt gekenmerkt door portale hypertensie en de aanwezigheid van een portaal cavernoom. De belangrijkste complicatie van portale hypertensie is het optreden van bloedingen uit maag- en oesofagusvarices. De behandeling van actief bloedende varices bestaat uit endoscopische therapie. Als primaire profylaxe van bloedingen zou zowel endoscopie als medicamenteuze behandeling met β-blokkers toegepast kunnen worden. De rol van (chirurgische) portosystemische shunts bij de behandeling van portale hypertensie is nog onvoldoende onderzocht. Bij adequate behandeling van optredende complicaties is de prognose
26
vol.
5
nr.
1 - 2008
van patiënten met VPT zonder onderliggende levercirrose of maligniteit goed. Indien een onderliggende trombogene risicofactor kan worden aangetoond, is het advies om bij deze patiënten levenslange antistollingsbehandeling te overwegen.
Referenties 1. Janssen HL, Wijnhoud A, Haagsma EB, Van Uum SH, Van Nieuwkerk CM, Adang RP, et al. Extrahepatic portal vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. Gut 2001;49:720-4. 2. Primignani M, Martinelli I, Bucciarelli P, Battaglioli T, Reati R, Fabris F, et al. Risk factors for thrombophilia in extrahepatic portal vein obstruction. Hepatology 2005;41:603-8. 3. Valla D, Casadevall N, Huisse MG, Tulliez M, Grange JD, Muller O, et al. Etiology of portal vein thrombosis in adults. A prospective evaluation of primary myeloproliferative disorders. Gastroenterology 1988;94:1063-9. 4. Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, Van Uum SH, Haagsma EB, Van der Meer FJ, et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood 2000;96:2364-8. 5. Denninger MH, Chait Y, Casadevall N, Hillaire S, Guillin MC, Bezeaud A, et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent factors. Hepatology 2000;31:587-91. 6. Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, Rufat P, Atmani S, Chaoui D, et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. Br J Haematol 2005;129:553-60. 7. Condat B, Valla D. Nonmalignant portal vein thrombosis in adults. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:505-15. 8. Cohen J, Edelman RR, Chopra S. Portal vein thrombosis: a review. Am J Med 1992;92:173-82. 9. Kumar S, Sarr MG, Kamath PS. Mesenteric venous throm-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
bosis. N Engl J Med 2001;345:1683-8. 10. Rahmouni A, Mathieu D, Golli M, Douek P, Anglade MC, Caillet H, et al. Value of CT and sonography in the conservative management of acute splenoportal and superior mesenteric venous thrombosis. Gastrointest Radiol 1992;17:135-40. 11. Sheen CL, Lamparelli H, Milne A, Green I, Ramage JK. Clinical features, diagnosis and outcome of acute portal vein thrombosis. QJM 2000;93:531-4. 12. Condat B, Pessione F, Helene Denninger M, Hillaire S, Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000;32:466-70. 13. de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005;43:167-76. 14. Hollingshead M, Burke CT, Mauro MA, Weeks SM, Dixon RG, Jaques PF. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2005;16:651-61. 15. Klempnauer J, Grothues F, Bektas H, Pichlmayr R. Results of portal thrombectomy and splanchnic thrombolysis for the surgical management of acute mesentericoportal thrombosis. Br J Surg 1997;84:129-32. 16. Ohnishi K, Okuda K, Ohtsuki T, Nakayama T, Hiyama Y, Iwama S, et al. Formation of hilar collaterals or cavernous transformation after portal vein obstruction by hepatocellular carcinoma. Observations in ten patients. Gastroenterology 1984;87:1150-3. 17. Khuroo MS, Yattoo GN, Zargar SA, Javid G, Dar MY, Khan BA, et al. Biliary abnormalities associated with extrahepatic portal venous obstruction. Hepatology 1993;17:807-13. 18. Poynard T, Cales P, Pasta L, Ideo G, Pascal JP, Pagliaro L, et al. Beta-adrenergic-antagonist drugs in the prevention of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis and esophageal varices. An analysis of data and prognostic factors in 589 patients from four randomized clinical trials. Franco-Italian Multicenter Study Group. N Engl J Med 1991;324:1532-8. 19. Schepke M, Kleber G, Nurnberg D, Willert J, Koch L, Veltzke-Schlieker W, et al. Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 2004;40:65-72. 20. Vleggaar FP, Van Buuren HR, Schalm SW. Endoscopic sclerotherapy for bleeding oesophagogastric varices secon-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
dary to extrahepatic portal vein obstruction in an adult Caucasian population. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:81-5. 21. Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Lin CK, Huang JS, Hsu PI, et al. Emergency banding ligation versus sclerotherapy for the control of active bleeding from esophageal varices. Hepatology 1997;25:1101-4. 22. Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and management. J Hepatol 2000;32:865-71. 23. Senzolo M, Tibbals J, Cholongitas E, Triantos CK, Burroughs AK, Patch D. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for portal vein thrombosis with and without cavernous transformation. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:767-75. 24. Warren WD, Henderson JM, Millikan WJ, Galambos JT, Bryan FC. Management of variceal bleeding in patients with noncirrhotic portal vein thrombosis. Ann Surg 1988;207:623-34. 25. Dumortier J, Vaillant E, Boillot O, Poncet G, Henry L, Scoazec JY, et al. Diagnosis and treatment of biliary obstruction caused by portal cavernoma. Endoscopy 2003;35:446-50. 26. Condat B, Pessione F, Hillaire S, Denninger MH, Guillin MC, Poliquin M, et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology 2001;120:490-7. Ontvangen 23 juli 2007, geaccepteerd 19 oktober 2007.
Correspondentieadres Mw. drs. J. Hoekstra, arts-onderzoeker Dhr. prof. dr. H.L.A. Janssen, MDL-arts Erasmus MC Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten Postbus 2040 3000 CA Rotterdam Tel.: 010 703 59 42 E-mailadres:
[email protected] Correspondentie graag richten aan de tweede auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
HE M a t o l o g i e
vol.
5
nr.
1 - 2008
27
