Nieuwe inzichten in de behandeling van reumatoïde artritis Dr. C. F. Allaart
Onderwerpen
• Wat is reumatoïde artritis? • Hoe behandel je dat? • Wat is je doel en hoe meet je het resultaat? • Wat is de beste aanpak?
2
Reumatoïde artritis • Artritis = gewrichtsontsteking • Reumatoïde artritis: • Aanval van eigen ontstekingscellen gericht tegen eigen gewrichtsweefsel • Ontstekingsreactie komt niet (vanzelf) weer tot rust, maar wordt steeds erger
3
Reumatoïde artritis • Systemische ziekte, chronische, progressief, ontstekingsverschijnselen • Meest opvallend: ontstekingen van gewrichten: • symmetrische polyarthritis, ‘altijd’ met ontsteking van kleine hand- en voet-gewrichten • pijn, zwelling, soms rood, soms warm • acuut of langzaam ontstaan (uitkomst gelijk) • Ochtendstijfheid (> 1uur, niet alleen ontstoken gewrichten) • Moeheid, anorexia en gewichtsverlies, temperatuursverhoging 4
On(voldoende) behandelde reumatoïde artritis is dodelijk • Patiënten raken invalide • Kapotte (en kunst-)gewrichten kwetsbaar voor infecties • Ontstekingen aan longen, nieren, hartzakje en hartkleppen • Ontstekingsverschijnselen bevorderen hart- en vaatziekten: 5-10 jaar eerder dood vergeleken met gezonde bevolking • Sinds introductie methotrexaat gaat het beter, maar nog niet goed genoeg
5
Ontsteking tast bot en kraakbeen aan
6
Functieverlies en kwetsbaarheid voor infecties
7
Invaliditeit
8
Ontstekingen buiten de gewrichten: vaten en ogen
9
Wervelaantasting met druk op ruggenmerg door RA
10
On(voldoende) behandelde reumatoïde artritis is dodelijk
Nog in leven (%)
Aantal ontstoken gewrichten bij presentatie 100
<10 (n=12) 11-20 (n=16) 21-30 (n=16) >30 (n=9)
Tijd (Jaren)
11
Remmen!
12
Remmen?
13
Niet op tijd remmen leidt tot ontsporing
14
‘Window of opportunity’ theorie
• Ontstekingsproces is nog niet ontspoord, met effectieve behandeling kan reuma tot staan worden gebracht of genezen • Probleem: niemand weet wanneer dit is, en hoe lang ‘het raam’ open staat • Zichtbare gewrichtsontstekingen lijken vrij laat op te treden
15
Behandeling? • ‘Klassieke’ antireumamiddelen: • MTX, SSA, Arava, Plaquenil, goud • ‘Nieuwe’ antireumamiddelen • Anti-TNF: Infliximab (Remicade, infuzen), adalimumab (Humira) en etanercept (Enbrel) (injecties) • T-cel-remmer: abatacept (Orencia), anti-B-cel: rituximab (Mabthera) • Prednison • Vaak overstappen, of samen geven, ivm • Onvoldoende effect • Niet verdragen/andere bezwaren 16
Voors en tegens • ‘klassieke’ niet erg effectief (MTX wel?) • ‘nieuwe’ middelen wel effectief maar erg duur, ook infectierisico’s? • Worden alleen vergoed bij actieve reuma na falen op klassieke middelen waaronder MTX • prednison heeft reputatie van bijwerkingen (vooral als lang hoge dosis), wel erg effectief
17
Doelen en uitkomsten Geen symptomen Snel effect behandeling
Geen (toename van) schade
Remissie Snelle diagnose Stop medicatie Genezing?
Beperkte kosten Minder (kans op) bijwerkingen 18
DAS: Disease Activity Score (ziekteactiviteitsscore) • Maat voor ziekteactiviteit o.b.v. lab, gewrichten, en mening patiënt • Ontwikkeld in jaren ’90 • Waarde boven 2,4 betekent onvoldoende effect van behandeling • Waarde beneden 1,6 komt overeen met ‘geen meetbare reuma-activiteit’ (=remissie)
0.53938(RAI)+0.06465(SJC44)+0.33ln(BSE)+0.00722(GH) 19
Meetbare ontsteking
• Ontstekingscellen communiceren via ontstekingseiwitten • Veel ontstekingseiwitten zorgen dat de bloedbezinking hoog is
20
Meetbare ontsteking • Ontstekingscellen communiceren via ontstekingseiwitten • Veel ontstekingseiwitten zorgen dat de bloedbezinking hoog is
• Sommige eiwitten zijn apart te meten en blijken verhoogd: TNF, IL-1, IL-6
21
Gewrichtsontsteking • Pijnlijk en zwelling in gewricht • Bewegingsbeperking
22
66/68 gewrichtsscore 0= geen zwelling 1= zwelling
0= geen pijn 1= pijn tijdens het onderzoek 2= vertrekt gezicht van de pijn 3= trekt weg door de pijn 23
VAS: Visual analogue scale 100 mm • Toepasbaar op iedere vraag • Hoe ging het met de pijn? • Hoeveel ochtendstijfheid? • Hoeveel ontstekingsactiviteit? • Hoe is algemeen welbevinden?
“zo goed als mogelijk"
x
24
“zo slecht als mogelijk"
METEOR project: elke patiënt elke controle een DAS
25
Wat is de beste strategie? BeSt (Behandel-Strategieën) onderzoek: • Voorzichtig beginnen en één voor één proberen? • Alles tegelijk proberen en als het werkt, afbouwen? • Wanneer zet je prednison in? • Wanneer zet je anti-TNF in?
26
Hoe bepaal je wat de beste aanpak is?
• Snelle verbetering in functie? • Geen klachten/beperkingen? • Geen bijwerkingen? • Goede beste kwaliteit van leven? • Geen schade? • Betaalbaar? (kosten/baten)
27
Functioneren • Ontsteking, pijn en stijfheid leiden tot beperkingen in eenvoudige handelingen (dagelijks functioneren) • Onbehandelde / onvoldoende behandelde reuma leidt tot schade, waardoor blijvende beperkingen
28
Health Assessment Questionnaire (HAQ) 0=geen probleem, 1=met wat moeite, 2=met hulp of hulpmiddel, 3=kan niet Aankleden en verzorging: - Zelf aankleden, inclusief veters, ritsen en knopen? - Zelf haar wassen? Opstaan: - Opstaan uit een rechte stoel? - In en uit bed kunnen? Eten: - Zelf vlees snijden? - Een vol kopje of glas optillen en naar mond brengen? - Een nieuw pak melk openen? Lopen: - Buitenshuis op vlakke ondergrond? - Vijf treden oplopen?
Hygiene: - Zelf hele lichaam wassen en afdrogen? - In bad gaan? - Op en af toilet? Reiken: - Een voorwerp van gewicht van + pak suiker van boven je hoofd pakken? - Bukken en bv kleren van vloer pakken? Grijpen: - Autoportier openen? - Pot die al eerder open was open draaien? - Kranen open en dicht draaien? Activiteiten: - Boodschappen doen/winkelen? - In en uit auto stappen? - Huishoudelijke taken zoals stofzuigen, klusjes in de tuin? 29
HAQ berekenen • 8 categorieën, 20 vragen
0 geen probleem 1 met wat moeite 2 met veel moeite of hulp(middel) 3 kan niet
• elke vraag score 0-3
• totale HAQ score: hoogste score in elk van 8 categorieën, daarvan het gemiddelde • dus totaal tussen 0 en 3 • verbetering met 0.2 is klinisch significant LAGER IS BETER
30
Schade: erosies en kraakbeenversmalling
31
Kosten: voor patiënt en samenleving • Medicijnkosten, inclusief zelfmedicatie • Fysiotherapie • Artsenbezoek • Hulp en hulpmiddelen (ook onbetaald) • Werkverzuim/werkvermindering/werkbelastbaarheid/werkaan passingen • Ziekenhuisopnames
32
Vragen bij opzet studie
BeSt
Behandel Strategieën in Reumatoïde Artritis
• Hoe kan een nieuwe reumapatiënt het beste behandeld worden? • Strategie nodig • Beginnen met één middel of combinatie? • Rol anti-TNF (infliximab) • Is remissie mogelijk?
33
Methoden
• 20 ziekenhuizen in ZW-NL • 508 reumapatiënten • 4 behandelstrategieën • Eindpunten: • Röntgenschade (Sharp-Van der Heijde score) • Functioneren (HAQ)
34
Behandelstrategieën
Eén voor één
Opbouw tot combinatie
Combinatie met prednison
Combinatie met infliximab
DAS ≤ 2,4 (≥ 6 maanden): afbouwen medicatie DAS > 2,4: volgende behandelstap 35
508 patiënten bij start van het onderzoek Vrouw
67%
Leeftijd
54 jaar
Klachten van reuma sinds
23 weken
Tijd tussen diagnose en start onderzoek
2 weken
DAS
4,4
Reumafactor aantoonbaar
65%
Schade aan gewrichten
72%
36
Nog 424 van de 508
126 geloot voor ‘Eén voor één’ (Groep 1)
15 gestopt: wens patiënt (n=7) andere diagnose (n=3) overleden (n=3) anders (n=2)
508 patiënten
121 geloot voor ‘Opbouw tot combinatie’ (Groep 2)
27 gestopt: wens patiënt (n=16) andere diagnose (n=2) overleden (n=3) anders (n=5)
111 patiënten na 5 jaar
133 geloot voor ‘Combi met prednison’ (Groep 3)
20 gestopt: wens patiënt (n=6) andere diagnose (n=1) overleden(n=2) anders (n=11)
94 patiënten na 5 jaar
37
128 geloot voor ‘Combi met infliximab’ (Groep 4)
12 gestopt: wens patiënt (n=2) andere diagnose (n=2) overleden (n=4) anders (n=4)
113 patiënten na 5 jaar
116 patiënten na 5 jaar
Gemiddelde verbetering in functie (HAQ) Sequential Eén voormonotherapy één therapie
1,6
Step-up combination therapy Opbouw tot combinatie
Begin met combi met prednison Initial combination MTX, SSA and prednisone
HAQ
1,2
Begin met combi met infliximab Initial combination MTX + IFX
0,8
0,4
Over 5 jaar gemeten: groep 4 kan beter functioneren dan de andere groepen
0 0
12
24
36
Time (months)
Klarenbeek et al, 2008
38
48
60
Starten met één middel weinig succesvol 100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25
0
0
0
1
2
3
4
2
3
4
5
0 0
75
50
25
1
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
25
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
50
1
100
MTX SSA PRED
75
0
5
100
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
0
2
3
4
0
5
39
1
2
3
4
5
Percentage behandeld met MTX+infliximab 100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25
0
0
0
1
2
3
4
2
3
4
5
0 0
75
50
25
1
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
25
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
50
1
100
MTX SSA PRED
75
0
5
100
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
0
2
3
4
0
5
40
1
2
3
4
5
Percentage patiënten waarbij de reuma in remissie is Eén voor één
100
Opbouw tot combinatie Combi met prednison
% remissie
80
Combi met infliximab
60 40 20 0 0
12
24
36
Tijd (maanden) 41
48
60
Percentage remissie bereikt met eerste behandelstap 100 80 60 40 20 0 alleen MTX
alleen MTX
MTX+SSA+pred
42
MTX+IFX
Percentage in remissie zonder medicijnen 100
100
Groep 1 Eén voor één therapie
MTX
50
25
25 14%
0 1
2
3
4
5
0 0
0
1
2
3
4
5
100
75
50
25
1
10%
MTX
Groep 4 Begin combi met infliximab
MTX IFX
Groep 3 Begin combi met prednison
SSA
25
MTX SSA PRED
100
50
16%
0
0
75
MTX
75
75
50
Groep 2 Opbouw tot combinatie
19%
0
2
3
4
0
5
43
1
2
3
4
5
Zodra DAS > 1,6 moet men weer starten met medicijnen Nog in remissie zonder medicijnen
Percentage patiënten
100
Medicijnen hervat
80 60 40
29
27
24
één voor één
opbouwen
19
20 0
44
beginnen met combi met pred
beginnen met combi met IFX
Gemiddelde duur van medicijnvrije remissie 30
p=0.71
tijd (maanden)
24
18
12
6
0 één voor één
opbouwen
45
beginnen met combi met pred
beginnen met combi met IFX
Verloop HAQ over de tijd (lager is beter) Eén voor één
1,6
Opbouw tot combinatie Combi met prednison
1,2
HAQ
Combi met infliximab
0,8
0,4
0 0
12
24
36
Tijd (maanden)
46
48
60
Toename van schade per jaar Jaar Jaar Jaar Jaar Jaar
14 12 10 8 6 4 2 0 Eén voor één
Opbouw tot combinatie
Combi met prednison
47
Combi met infliximab
5 4 3 2 1
Serious Adverse Events gedurende 5 jaar Eén voor één
Opbouw tot combi
Combi met prednison
Combi met infliximab
n=126
n=121
n=133
n=128
SAE
67
54
71
62
Aantal patiënten met SAE
42
34
37
38
48
Conclusies
• Het kan veel beter dan gedacht! • DAS-gestuurd behandelen zeer belangrijk • 48% remissie • tot 19% medicatievrije remissie
49
Conclusies • Beginnen met anti-TNF geeft meer kans op • snelle verbetering, • snelle remissie, • minder schade, • afbouwen van medicijnen, • minder kosten, en niet meer kans op bijwerkingen dan laat starten met antiTNF.
• Beginnen met prednison lijkt even snel te werken als anti-TNF maar patiënten willen het niet (angst voor bijwerkingen) 50
Percentage op infliximab (---) en kosten (
)
5000
100%
4000
80%
3000
60%
2000
40%
1000
20%
0
2
1
years
sequential monotherapy
step up combination therapy
initial combi with prednisone
initial combi with infliximab 51
0%
Willingness to pay Mono
Step-up
Initial combi
Initial anti-TNF
€ 30.000 € 25.000
Kosten
€ 20.000 € 15.000 € 10.000 € 5.000 €0 0
1.25
1.30
1.35
1.40
Toegevoegde goede jaren
friction costs
human capital 52
1.45
Indirecte kosten in 2 years Initial
Initial
Mono
Step-up
combi
anti-TNF
P-value
299
209
250
108
0.05
Gewerkt (uren)
832
1.009
1.260
1.442
0.004
Friction method
7.099
4.833
6.874
4.929
0.137
Human capital method
11.267
3.227
-435
-12.111
<0.001
Ziekteverzuim (uren)
53
De doelen Geen ja symptomen Snel effect behandeling ja
Geen (toename van) schade ja
Remissie ja Snelle diagnose ja Stop ja medicatie Genezing? ja?
Beperkte kosten Minder (kans op) ja bijwerkingen ja 54
En hoe nu? • Iedere patiënt met artritis krijgt met voorrang een afspraak (Early Arthritis Clinic) • Iedere patiënt met reumatoïde artritis wordt behandeld op geleide van ziekteactiviteit (‘DAS-gestuurd’), streven naar DAS <2,4 of liever nog <1,6 (METEOR project) • Als remissie bereikt is, proberen langzaam af te bouwen, stoppen is haalbaar • Nieuw onderzoek: nog eerder behandelen: IMPROVED • Nieuw onderzoek: streven naar remissie in jeugdreuma: BeSt for kids 55
Blik op de toekomst
56
RA behandelen: de lat moet hoger wat betreft snel effectief onderdrukken
De lat moet hoger voor iedereen: Verbetering is niet goed genoeg, de DAS moet altijd laag zijn 57
Bij alle patiënten DAS meten en de medicijnen aanpassen
http://www.meteorfoundation.com 58
Nieuwe onderzoek: nog vroeger behandelen
IMPROVED 1.6
DAS
Induction therapy with methotrexate and prednisone in rheumatoid or very early disease • zeer vroege / waarschijnlijke RA < 2 jaar klachten • start met MTX and hoge dosis prednison • streef naar remissie met snelle afbouw • DAS >1.6: combi van DMARDs of MTX+anti-TNF (adalimumab) 59
Wat doen we met de kinderen?
60
Juist kinderen verdienen beter
Jeugdreuma: Pijn Niet mee kunnen doen Kans op blijvende schade
61
BeSt Treatment strategies in juvenile arthritis
• Kinderen met minstens 1 ontstoken gewricht die niet reageren op ‘basis’ behandeling • Beginnen met SSA, MTX of anti-TNF? • Remissie zonder medicijnen haalbaar?
62
! u t n e b Dat 63
Samen bouwen aan een betere toekomst voor reuma-patiënten 64
Vragen?
Dank u voor uw aandacht!
65
