MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČESKÉ REPUBLIKY R O Z H O D N U T Í

MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČESKÉ REPUBLIKY

Vyvěšeno dne: 29. 7. 2013 V Praze dne 29. 7. 2013 č. j.: MZDR39650/2012 sp. zn. FAR: L239/2012 k sp. zn.: SUKLS186702/2010

ROZHODNUTÍ Ministerstvo zdravotnictví České republiky (dále jen „odvolací orgán“ nebo „Ministerstvo“) jako příslušný správní orgán dle ustanovení § 89 odst. 1 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“), a dále ve spojení s ustanovením § 13 odst. 1 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o léčivech“), v řízení, jehož účastníky jsou:  Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, se sídlem Jeremenkova 11, 703 00 Ostrava, IČ: 47672234  Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, se sídlem Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4, IČ: 47114321  Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, se sídlem Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava, IČ: 47673036  Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, se sídlem Drahobejlova 1404/4, Praha 9, IČ: 47114975  Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, se sídlem Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav, IČ: 46354182  Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, se sídlem Kodaňská1441/46, 101 00 Praha 10, IČ: 47114304 všichni společně zastoupeni MUDr. Jarmilou Bohumínskou, datum narození: 3. 6. 1971, bytem: Kloboukova 2227/30, 148 00 Praha 4  Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, se sídlem Orlická 4/2020, 130 00 Praha 3, IČ: 41197518

Ministerstvo zdravotnictví Palackého náměstí 4, 128 01 Praha 2 tel./fax: +420 224 972 611 / +420 224 916 002, e-mail: [email protected], www.mzcr.cz Úřední osoba: Mgr. Tatiana Kožuchová, e-mail: [email protected], tel.: 224 972 187

1

 Astellas Pharma s.r.o., se sídlem Sokolovská 100/94, 186 00 Praha 8, IČ: 26432765 rozhodlo o odvolání účastníka řízení společnosti Astellas Pharma s.r.o., se sídlem Sokolovská 100/94, 186 00 Praha 8, IČ: 26432765 (dále jen „odvolatel“) proti rozhodnutí Státního ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) ze dne 17. 9. 2012, sp. zn.: SUKLS186702/2010, ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin se zinci acetas dihydricus (ATC: D10AF52), tj. kód Ústavu

název přípravku

doplněk názvu

0017110

ZINERYT

DRM SOL 1X70ML(PLV+SO

0091763

ZINERYT

DRM SOL 1X30ML(PLV+SO

(dále jen „předmětné léčivé přípravky“), podle ustanovení § 90 odst. 5 správního řádu t a k t o: odvolání se zamítá a napadené rozhodnutí se pot vrzuje. Odůvodnění: Dne 14. 10. 2010 zahájil Ústav ve smyslu ustanovení § 39l a podle ustanovení § 39i odst. 2 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění předmětných léčivých přípravků. Dne 29. 11. 2011 vydal Ústav rozhodnutí ve věci, proti kterému obdržel dne 28. 12. 2012 odvolání Všeobecné zdravotní pojišťovny a dne 29. 12. 2012 odvolání České průmyslové zdravotní pojišťovny, Oborové zdravotní pojišťovny zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrské pokladny, zdravotní pojišťovny, Vojenské zdravotní pojišťovny České republiky, Zaměstnanecké pojišťovny Škoda a Zdravotní pojišťovny ministerstva vnitra České republiky (dále jen jako „SVAZ“). Dne 12. 6. 2012 vydalo Ministerstvo jakožto odvolací správní orgán na základě podaných odvolání rozhodnutí č. j. MZDR3851/2012, jímž zrušilo rozhodnutí Ústavu a vrátilo věc k novému projednání. Ústav dne 17. 9. 2012 vydal rozhodnutí č. j. SUKLS186702/2010, kde ve výroku:


2

1. Stanovuje v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin se zinci acetas dihydricus (D10AF52) základní úhradu ve výši 2,3882 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení § 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, které jsou ve vztahu k tomuto výroku výroky navazujícími. 2. Nezařazuje na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. e) a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivý přípravek kód Ústavu název přípravku doplněk názvu 0017110 ZINERYT DRM SOL 1X70ML(PLV+SO do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“). a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 83,58 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen „vyhláška č. 92/2008 Sb.“) tak, že je stanovuje takto: L/DER, PED 3. Nezařazuje na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. e) a dle ustanovení §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivý přípravek kód Ústavu název přípravku doplněk názvu 0091763 ZINERYT DRM SOL 1X30ML(PLV+SO do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a mění výši a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39i odst. 2 zákona


3

o veřejném zdravotním pojištění tak, že dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění mění tak, že činí 35,82 Kč a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku mění na základě ustanovení § 15 odst. 7 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 5 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 24 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 92/2008 Sb. tak, že je stanovuje takto: L/DER, PED Odvolatel podal dne 5. 10. 2012 elektronicky se zaručeným elektronickým podpisem odvolání proti rozhodnutí Ústavu. Odvolání bylo podáno včas. Odvolatel napadá rozhodnutí Ústavu v celém rozsahu a uvádí následující námitky: 1. Odvolatel považuje postup Ústavu při stanovení úhrady předmětných léčivých přípravků za zjevně nekonzistentní. Ve svém původním rozhodnutí ve věci ze dne 29. 11. 2011 totiž Ústav stanovil předmětným léčivým přípravkům úhradu, která činila 173 % úhrady stávající, kdežto úhrada stanovena napadeným rozhodnutím činí pouze 38 % stávající úhrady. Přitom pro tak zjevnou změnu v postoji Ústavu nebyl dle názoru odvolatele žádný důvod a tyto nepochopitelné výkyvy úhrad svědčí o velké subjektivitě Ústavu při provádění periodické revize úhrady předmětných léčivých přípravků. Dle odvolatele měl Ústav v souladu se skutečností a také se stanoviskem České dermatologické společnosti (dále jen “ČDS”) konstatovat, že předmětné léčivé přípravky mají díky svému jedinečnému složení specifický mechanismus účinku, který není možné srovnat s žádným z existujících přípravků na trhu a další kroky měl Ústav provádět v souladu s tímto zjištěním. Ústav ale odůvodnil snížení úhrady v napadeném rozhodnutí tím, že dle jeho názoru nemá kombinace erytromycinu a zinku vyšší účinnost než erythromycin samotný. Odvolatel uvádí, že tento nesprávný závěr Ústavu je vytržený z kontextu jedné studie a pokud by skutečně platil, zpochybňoval by mimo jiné celý postup při registraci předmětných léčivých přípravků i jejich původně stanovenou úhradu. Názor Ústavu zpochybňuje taky více než dvacetileté zkušenosti českých lékařů, kteří by tak léčili své pacienty zbytečně dvousložkovým přípravkem, ačkoliv by údajně stačil přípravek monokomponentní. Navíc i ČDS uvedla, že přípravek Zineryt je vzhledem ke svému složení na trhu neporovnatelný s jinými přípravky. Odvolatel se domnívá, že tyto argumenty platí ostatně pro většinu kombinovaných přípravků, kde se sumací jednotlivých složek dosahuje vyššího efektu. 2. Odvolatel nesouhlasí se závěrem Ústavu, že dvousložkový léčivý přípravek má účinnost na úrovni přípravku, který obsahuje pouze jednu z daných složek. Tento závěr považuje odvolatel za vytržený z kontextu jedné studie a rozhodně nelze na jeho základě rozhodovat o snížení úhrady předmětných léčivých přípravků o dvě třetiny. Odvolatel dále uvádí, že zinek v kombinaci s erytromycinem hraje v přípravku Zineryt zcela zásadní roli a to nejenom tím, že potencuje antimikrobiální účinek erytromycinu, a to především na kmeny rezistentní


4

na erytromycin, ale zasahuje také do dalších chorobných procesů, které se podílejí na vzniku a rozvoji akné, např. tím, že snižuje tvorbu mazu, zřejmě cestou inhibice enzymu 5-alfa reduktázy. Tím působí ve dvou ze tří hlavních terapeutických směrů léčby akné-tlumení zánětu a tlumení seborrhoey. Dle odvolatele je zřejmé, že ve spojení s erytromycinem se jedná o léčbu kombinační, ve které se obě složky terapeuticky doplňují. Dle názoru odvolatele není v případě periodické revize úhrad potřebné zdůvodňovat mechanismy účinku svého přípravku ze strany držitele rozhodnutí o registraci předmětných léčivých přípravků, protože nejde o registrační řízení. Proto odvolatel nesouhlasí s tvrzením Ústavu v napadeném rozhodnutí, že odvolatel nepodal dostatek důkazů o dalších účincích zinku. Ostatně závěr Ústavu o ekvivalenci složeného a monokomponentního přípravku nepodporuje dle odvolatele ani studie Bojar RA, Eady EA, Jones CE, Cunliffe WJ, Holland KT.: Inhibition of erythromycinresistant propionibacteria on the skin of acne patients by topical erythromycin with and without zinc, Br J Dermatol. 1994 Mar. (dále jen „studie Bojar“), ze které vyplývá, že přidání zinku k erytromycinu významně inhibuje růst bakteriálních kmenů, rezistentních k samotnému erytromycinu. Zinek (dále též jako „zinkacetát“ nebo „zinci acetas dyhidrycus“) přináší do léčby akné rovněž další výhody, přičemž část z nich odvolatel uvedl již ve svém vyjádření k poslední hodnotící zprávě a očekával, že Ústav si tyto okolnosti uvědomí. Odvolatel uvádí, že tyto skutečnosti potvrdil i samotný Dr. Richard A. Bojar ze Spojeného království, autor výše uvedené studie, který vnímá přidaný zinek jako novou kvalitu, která má kromě antimikrobiálního účinku také další pozitivní vlastnosti. 3. Odvolatel má výhrady k volbě a interpretaci použité studie Bojar, která je jedinou studií, na které je celé rozhodnutí Ústavu o zásadní změně úhrady založeno. Dle názoru odvolatele nelze postavit rozhodnutí jen na jediné práci, tím spíše, pokud je práce postavena na tak malém souboru pacientů a její závěry nejsou vůbec potvrzeny závěry jiných studií. Odvolatel uvedl některé z dalších odborných prací ve svém vyjádření ke druhé finální hodnotící zprávě Ústavu, a to za účelem prokázání, že jenom na základě studie Bojar nelze vyvodit závěry o terapeutické ekvivalenci kombinace zinku s erytromycinem a erytromycinu samotného. Odvolatel uvádí, že studie Bojar je studie primárně mikrobiologická, testující ovlivnění bakteriální flóry v obličeji pacientů s akné a z jejích výsledků nelze vyvodit jakýkoliv zásadní závěr pro klinickou praxi, a už vůbec ne pro úhradu léčivých přípravků. Závěr Ústavu na straně 9 napadeného rozhodnutí, že antimikrobiální účinnost je vhodným zástupným parametrem pro posouzení komplexní terapeutické účinnosti je dle odvolatele zcela mylný, protože léčba akné je komplexní proces a eradikace bakterií rodu propionibacteria z lézí v obličeji je jen jednou ze složek tohoto procesu a vůbec nevypovídá o léčbě akné jako celku. Navíc to, jak léčba pacientů ve studii Bojar ve skutečnosti dopadla, není vůbec jasné, protože klinické údaje o léčených pacientech v jednotlivých podskupinách jsou poměrně kusé, což právě vyplývá ze zaměření této mikrobiologicky orientované studie. Chybí údaje o vstupních datech obou skupin pacientů, není uvedený počet pacientů v jednotlivých skupinách, kteří studii nedokončili a kromě jiného chybí i bližší údaje o compliance.


5

Odvolatel se dále v odvolání zabývá závěry studie Bojar a uvádí, že zatímco u pacientů léčených kombinací erythromycinu a zinku došlo při testování in vitro i in vivo k významné redukci bakterií citlivých i rezistentních vůči erythromycinu, ve skupině léčených samotným erythromycinem došlo při testování in vitro k očekávanému selhání erythromycinu u izolovaných kmenů rezistentních na erythromycin. Testováním in vivo se toto selhání neprokázalo, přičemž autoři práce si to vysvětlují tím, že v místě aplikace byla vytvořena koncentrace erythromycinu, která mnohonásobně převýšila minimální inhibiční koncentraci tohoto antibiotika. Studie ale nedává odpověď na další otázky, a to např. jak dlouho podobný efekt přetrvává vzhledem k tomu, že množení bakterií v sekretu mazových žláz probíhá kontinuálně a koncentrace antibiotika v čase klesá. Po jisté době tak může dojít k opětovné kolonizaci kůže rezistentními kmeny. Další nezodpovězenou otázkou pak je, jaké jsou vedlejší účinky této léčby, např. pro pacienty nepříjemné vysoušení obličeje při intenzivní léčbě erythromycinem, s tím související compliance a nakonec i cena léčby. 4. Odvolatel dále namítá, že Ústav nesprávně interpretoval stanovisko ČDS, která uvedla, že v České republice neexistuje terapie, která by byla srovnatelná s terapií přípravkem Zineryt. Přesto Ústav v napadeném rozhodnutí uvádí, že jeho závěr o srovnatelné účinnosti lokálního erythromycinu a erythromycinu v kombinaci se zinkem podporuje i stanovisko ČDS. Odvolatel se domáhá, aby odvolací orgán napadené rozhodnutí zrušil a vrátil věc Ústavu k novému projednání. Po přezkoumání předcházejícího správního řízení a vydaného rozhodnutí v souladu s ustanovením § 89 odst. 2 správního řádu dospěl odvolací orgán k následujícím skutkovým zjištěním a právním závěrům. I. Odvolací orgán na základě příslušné spisové dokumentace primárně zkoumal, zda napadené rozhodnutí splňuje požadavky vyplývající z ustanovení § 89 odst. 2 správního řádu, tedy soulad rozhodnutí včetně řízení, které mu předcházelo, s právními předpisy. Při svém postupu se odvolací orgán především zaměřoval na postup Ústavu a posuzoval, jestli se Ústav nedopustil takových pochybení, která by následně zapříčinila nezákonné rozhodnutí ve věci samé. Odvolací orgán však na rozdíl od přezkoumávání správnosti napadeného rozhodnutí, kdy se řídí rozsahem daným námitkami odvolatele, zkoumá soulad předmětného rozhodnutí s právními předpisy a se základními zásadami činnosti správních orgánů v celém rozsahu bez ohledu na skutečnost, zda byla nezákonnost rozhodnutí účastníky správního řízení namítána či nikoliv. Zároveň je odvolací orgán povinen rozšířit přezkum zákonnosti i na správní řízení, které vedlo k vydání předmětného rozhodnutí. V tomto případě však již není povinen přihlížet k těm vadám řízení, o nichž nelze mít důvodně za to, že mohly mít vliv na soulad napadeného


6

rozhodnutí s právními předpisy. Tato zásada vychází z ustanovení § 6 odst. 1 správního řádu, která vyjadřuje zásadu procesní ekonomie. Odvolací orgán v této souvislosti konstatuje, že při zkoumání, zda-li je napadené rozhodnutí a jemu předcházející správní řízení v souladu s právními předpisy a se zásadami zákonně vedeného řízení, dodržel všechny výše popsané zásady, a shledává, že se Ústav v předmětném správním řízení nedopustil žádných pochybení, která by způsobila nezákonnost napadeného rozhodnutí. II. V námitce č. 1 odvolatel uvádí, že Ústav postupoval při stanovení úhrady předmětných léčivých přípravků nekonzistentně, když v napadeném rozhodnutí bez zřejmého důvodu snížil těmto léčivým přípravkům úhradu ze zdravotního pojištění na základě stejné účinnosti kombinace erythromycinu a zinku se samotným erythromycinem. Odvolací orgán prostudoval spisovou dokumentaci a uvádí následující. Jak již bylo uvedeno výše v odůvodnění tohoto rozhodnutí, předmětné správní řízení bylo zahájeno dne 14. 10. 2010. Dne 29. 11. 2011 vydal Ústav rozhodnutí sp. zn. SUKLS186702/2010, ve kterém stanovil předmětným léčivým přípravkům základní úhradu dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ve výši 11,0587 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen „ODTD“). V rozhodnutí ze dne 29. 11. 2011 Ústav uvedl, že postup podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) téhož zákona nebyl uplatněn, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. K vyjádření účastníka řízení Všeobecné zdravotní pojišťovny (dále jen „VZP“), podaného v průběhu prvního projednání správního řízení, že Ústav v hodnotící zprávě nehodnotí postavení předmětných léčivých přípravků v terapii ani nákladovou efektivitu nové výše základní úhrady stanovené dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav konstatoval následující: „Ústav také již uvedl, že se zabýval hledáním vhodného komparátoru a shledal, že předmětné kombinaci erythromycinu se zinkacetátem jsou účinkem a použitím nejblíže podobné právě další kombinace účinných látek jako klindamycin s retinoidy v přípravcích Aknemycin plus a Isotrexin, ale z hlediska posouzení bezpečnosti, častosti nežádoucích účinků a vhodnosti aplikace pro určité skupiny pacientů je nelze jednoznačně považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné.“ Proti uvedenému rozhodnutí Ústavu podal dne 28. 12. 2011 odvolání účastník řízení VZP. Dne 29. 12. 2011 bylo proti tomuto rozhodnutí Ústavu podáno rovněž odvolání účastníka řízení SVAZ. Dne 11. 6. 2012 vydalo Ministerstvo, jakožto odvolací správní orgán rozhodnutí č. j. MZDR4818/2012, kterým výše uvedené rozhodnutí Ústavu ze dne 29. 11. 2011 zrušilo. V odůvodnění svého rozhodnutí ze dne 11. 6. 2012 Ministerstvo mimo jiné uvedlo, že „je pro


7

posouzení nákladové efektivity stanovené výše a podmínek úhrady předmětného léčivého přípravku zásadní, zda v terapii „existuje“ jiný léčebný postup, který je srovnatelně účinný a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a v návaznosti na porovnání účinnosti obou hrazených terapeutických postupů lze provést hodnocení nákladové efektivity stanovené výše a podmínek úhrady“. Následně Ministerstvo shledalo postup Ústavu z hlediska posouzení vhodnosti komparátorů pro účely formulace analýzy nákladové efektivity nepřezkoumatelným. Ze spisové dokumentace vyplývá, že po vrácení věci Ústavu k novému projednání dne 15. 6. 2012, požádal Ústav na základě shora uvedeného stanoviska Ministerstva ČDS o odborné stanovisko k otázce použití předmětných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe. Ústav se v žádosti mimo jiné dotazoval na existenci jiné terapie, která by byla srovnatelně účinná s předmětnými léčivými přípravky a jako příklad uvedl terapii monokomponentními přípravky, případně jinými kombinovanými přípravky, jako jsou Duac (fixní kombinace léčivých látek klindamycin a benzoylperoxid), Aknemycin plus (fixní kombinace léčivých látek erythromycin a tretinoin) a Isotrexin (fixní kombinace léčivých látek erythromycin a isotretinoin). Na straně 7 napadeného rozhodnutí pak Ústav uvádí, že jak na základě poskytnutého stanoviska odborné společnosti, tak na základě odborné literatury, provedl nové posouzení předmětných přípravků a nový výpočet základní úhrady. Odvolací orgán dodává, že v napadeném rozhodnutí byla předmětným léčivým přípravkům stanovena základní úhrada dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, tj. dle úhrady srovnatelně účinné a nákladově efektivní terapie. Touto terapií je dle Ústavu terapie přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 35/3- léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, antibiotické látky, konkrétně se jedná o léčivé přípravky s obsahem léčivých látek erythromycin (ATC skupina D10AF02) a klindamycin (ATC skupina D10AF01). Důsledkem uvedeného postupu bylo snížení základní úhrady předmětným léčivým přípravkům oproti předešlému rozhodnutí (11,0587 Kč za ODTD) na výši 2,3882 Kč za ODTD. Odvolatel namítá, že pro tak dramatické výkyvy ve výši základní úhrady nebyl žádný zřejmý důvod, což svědčí o velké subjektivitě Ústavu při provádění periodické revize úhrady přípravků Zineryt. Dle odvolatele měl Ústav v souladu se skutečností a se stanoviskem ČDS konstatovat, že Zineryt má díky svému jedinečnému složení specifický mechanismus účinku, který není možno srovnat s žádným z existujících přípravků na trhu. Odvolací orgán konstatuje, že správní orgán má obecně právo změnit své správní uvážení (hodnocení důkazů a skutkového stavu) a to za podmínek, že tuto změnu dostatečně odůvodní a podloží důkazy. Rovněž se Ústav nedopouští procesního pochybení, když na základě nově zjištěných podkladů přehodnotí svůj stávající názor na danou problematiku a na základě toho vydá rozhodnutí. Odvolací orgán však dodává, že i za takové situace musí Ústav svůj postup náležitě zdůvodnit. V případě napadeného rozhodnutí Ústavu se jedná právě o změnu posouzení postavení předmětných léčivých přípravků v terapii na základě nově nalezených podkladů, které Ústav hodnotí na několika místech napadeného rozhodnutí.


8

Odvolací orgán je toho názoru, že správní orgán rozhodující v prvním stupni není v rámci nového projednání věci nijak vázán svým předchozím stanoviskem. Po zrušení rozhodnutí a vrácení věci odvolacím orgánem k novému projednání tak může správní orgán na základě nového zhodnocení skutkového stavu dospět k odlišnému závěru, jestliže tuto změnu podloží dostatečnými důkazy, které založí do spisové dokumentace. Přitom může vycházet nejen z podkladů, které již byly shromážděny v původním řízení, ale i z nově nalezených důkazů opatřených na základě zrušovacího rozhodnutí odvolacího orgánu. Odvolací orgán v této souvislosti uvádí, že postup Ústavu v předmětném správním řízení, kdy v rámci druhého projednání věci snížil léčivým přípravkům úhradu ze zdravotního pojištění na základě nově nalezených podkladů, nebyl v rozporu s ustanovením § 50 odst. 4 správního řádu, které zakotvuje jednu ze základních procesních zásad a to zásadu volného hodnocení důkazů, když uvádí: „Pokud zákon nestanoví, že některý podklad je pro správní orgán závazný, hodnotí podklady, zejména důkazy, podle své úvahy; přitom pečlivě přihlíží ke všemu, co vyšlo v řízení najevo, včetně toho, co uvedli účastníci.“ Jelikož je odvolací orgán v daném případě toho názoru, že postup Ústavu při změně základní úhrady předmětných léčivých přípravků byl zcela v souladu se zákonem, shledává námitku odvolatele nedůvodnou. Ke správnosti postupu Ústavu při hodnocení postavení předmětných léčivých přípravků v terapeutické praxi se odvolací orgán blíže vyjadřuje v bodě III. a IV. odůvodnění tohoto rozhodnutí. III. K námitce č. 2 odvolatele, že Ústav v napadeném rozhodnutí nedostatečně posoudil význam přidání zinku k erythromycinu, uvádí odvolací orgán následující. Odvolatel namítá, že Ústav při svém hodnocení srovnatelně účinné terapie vycházel z údajů vytržených z kontextu pouze jedné studie a jeho závěr, že předmětná kombinace léčivých látek erythromycin + zinci acetas dihydricus je srovnatelně účinná se samotnou léčivou látkou erythromycin, tak nelze považovat za obecně platný a na jeho základě činit dalekosáhlá rozhodnutí o snížení úhrady léčivému přípravku. Jak již bylo uvedeno v předchozím bodě odůvodnění tohoto rozhodnutí, Ústav stanovil předmětným léčivým přípravkům základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) téhož zákona, tj. ve výši úhrady srovnatelně účinné a nákladově efektivní terapie (2,3882 Kč za ODTD). Z napadeného rozhodnutí přitom vyplývá následující postup Ústavu při stanovení základní úhrady předmětných léčivých přípravků.


9

Jako referenční indikaci pro stanovení základní úhrady předmětných léčivých přípravků stanovil Ústav místní léčbu všech forem akné. Na straně 23 napadeného rozhodnutí Ústav uvádí, že jelikož předmětné léčivé přípravky s obsahem kombinace léčivých látek erythromycin + zinci acetas dihydricus nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, základní úhrada se stanovuje kombinaci léčivých látek v těchto léčivých přípravcích obsažených. Dále Ústav uvádí, že léčivá látka zinci acetas dihydricus se nevyskytuje samostatně jako hrazený léčivý přípravek určený k lokální aplikaci, proto nestanovuje úhradu předmětným léčivým přípravkům součtem úhrad jednotlivých monokomponent v souladu s ustanovením § 4 odst. 1 vyhlášky o způsobu hodnocení výše a podmínek úhrady. Na straně 23 napadeného rozhodnutí Ústav dále uvádí, že nejprve zjišťoval výši úhrady předmětných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jako referenční přípravek Ústav nalezl léčivý přípravek ZINERYT DRM SOL 1X30ML (PLV+SOL) obchodovaný v Maďarsku. Takto stanovená základní úhrada činila 11,5753 Kč za ODTD. Ústav následně konstatuje, že nalezl jinou terapii, která je srovnatelně účinná a nákladově efektivní ve srovnání s posuzovanými léčivými přípravky, přičemž se jedná o léčivé látky zařazené do referenční skupiny č. 35/3 = léčiva používaná k lokální terapii acne vulgaris, antibiotické látky ve smyslu vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin (dále jen „referenční skupina č. 35/3“). Základní úhrada referenční skupiny č. 35/3 byla stanovena v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS154137/2009 a rozhodnutí nabylo právní moci dne 5. 6. 2012. Jelikož činí úhrada srovnatelně účinné terapie 2,3882 Kč za ODTD, a je tak nižší než úhrada předmětné kombinace léčivých látek stanovená postupem dle ustanovení § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovil Ústav základní úhradu ve výši denních nákladů srovnatelně účinné terapie, tudíž v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolací orgán tady poukazuje na skutečnost, že ačkoli Ústav posoudil terapii předmětnými léčivými přípravky jako srovnatelně účinnou s celou referenční skupinou č. 35/3, tento závěr učinil na základě srovnatelné účinnosti kombinace erythromycinu + zinkacetátu se samotnou léčivou látkou erythromycin. Odvolací orgán je toho názoru, že jelikož jsou léčivé látky patřící do jedné referenční skupiny vzájemně terapeuticky zaměnitelné, pro závěr o srovnatelné účinnosti léčivého přípravku s celou referenční skupinou postačuje prokázat srovnatelnou účinnost jen s přípravky obsahujícími jednu z léčivých látek náležejících do této skupiny. Proto považuje odvolací orgán uvedený postup Ústavu za správný. V rámci odůvodnění svého postupu při stanovení úhrady předmětným léčivým přípravkům Ústav na straně 21 napadeného rozhodnutí popisuje závěry studie Bojar jako podkladu pro vydání rozhodnutí a uvádí následující: „Na základě výše uvedené studie Ústav dospěl k závěru, že lokální erythromycin je srovnatelně účinný ve snížení počtu propionibakterií infikujících aknózní léze, ať už je podán v kombinaci se zinkem nebo samostatně. Závěr Ústavu podporuje i stanovisko ČDS ČLS JEP [11], kde se odborná společnost vyjadřuje rovněž k otázce srovnatelně účinné terapie a doporučuje s výjimkou mírných forem Zineryt


10

spíše kombinovat (podobně jako u samotných lokálních antibiotik) s benzoylperoxidem či retinoidy“. V rámci vypořádání výše uvedené námitky odvolatele odvolací orgán zkoumal, zda z důkazů, vložených do spisové dokumentace v průběhu správního řízení vyplývá závěr Ústavu o srovnatelné účinnosti kombinace léčivých látek erythromycin + zinkacetát a léčivé látky erythromycin, patřící do referenční skupiny č. 35/3. Při hodnocení postavení předmětných léčivých přípravků v terapeutické praxi měl Ústav k dispozici jednak jím nalezené odborné podklady, dále odborné důkazy předložené odvolatelem a v neposlední řadě vyjádření ČDS. Odvolací orgán nejdřív prostudoval odborné podklady předložené samotným Ústavem:  

    

 

 



Nevoralová Zuzana: Současné možnosti léčby akné, Farmakoterapie 2008, Supplementum 3, Dermatologie, str. 40 – 47 Cetkovská P.: Acne vulgaris, Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, doporučené postupy pro praktické lékaře, 2001, http://www.cls.cz/dokumenty2/postupy/r001.rtf Doc. MUDr. Olga Vohradníková, CSc. Terapie acne vulgaris, Remedia 2009; 19: 14– 19 MUDr. Martina Bienová, Ph.D., MUDr. Renata Kučerová, PhD.: Acne vulgaris – osvědčené postupy i novinky ve farmakologické léčbě, Dermatol. Praxi2007; 2:55-58 MUDr. Eva Rasochová: Terapia akné – Dermatol.prax,2010,4 (3):104–107 MUDr. Petra Cetkovská – Acne vulgaris, Interní medicina pro praxi 2003/12 (616–619), dostupné na: http:// www.solen.cz/artkey/int-200312-0009.php Rulcová J.: Acne vulgaris, Česká dermatovenerologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, Seznam zpracovaných standardů oboru Dermatovenerologie, http://www.lfhk.cuni.cz/dermat/indexcz.htm doc. MUDr. Jarmila Rulcová: Acne vulgaris – od etiopatogeneze po terapii, Pediatr. Pro praxi, 2007; 1:17-18 MUDr. Rulcová J.: Acne vulgaris, etiopatogeneze a terapeutické přístupy, Zdravotnické noviny, Postgraduální medicína, 04/2010, dostupné na: http://www.zdn/clanek/postgradualni-medicina/acne-vulgaris-etiopatogeneze-aterapeuticke-pristupy-450828 Vohradníková: Péče o pleť a léčba akné, Ambulantná terapia, 2007, roč. 5(1):24–27 Nast A., Dréno B. Bettoli V., Degitz K., Erdmann R., Finlay A. Y., Ganceviciene R, Haedersdal M., Layton A., López-Estebaranz J. L., Ochsendorf F., Oprica C., Rosumeck S., Rzany B., Sammain A., Simonart T., Veien N. K., Živković M. V., Zouboulis C. C., Gollnick H.“ European Evidence – based (S3) Guidelines for the Tratment of Acne, JEADV 2012, 26 (Suppl. 1), 1-29; dostupné na: www.acneguidelines.com (dále jen „Nast A.et al. 2011“) Rulcová: Acne vulgaris. Terapeutické postupy v dermatovenerologii. Čs. Der. 2006, 81, s. 1–15


11





Bojar RA, Eady EA, Jones CE, Cunliffe WJ, Holland KT.: Inhibition of erythromycinresistant propionibacteria on the skin of acne patients by topical erythromycin with and without zinc, Br J Dermatol. 1994 Mar;130(3):329–36. Neil H. Shear: Global Alliance for Improving Acne Outcomes: Newest Guidelines for the Treatment of Acne: Cliniucal Review, May 2011,Supplement to Dermatology Times 7

Po přezkoumání uvedených podkladů konstatuje odvolací orgán následující. Všechny předložené odborné podklady, kromě dokumentu Nast A. et al. 2011 a studie Bojar, lze považovat za tzv. přehledové články, které podávají kompletní pohled na etiopatogenezi, diagnostiku, terapeutické přístupy a algoritmus léčby acne vulgaris. Z těchto podkladů obecně vyplývá, že terapie onemocnění acne vulgaris je vzhledem k jeho multifaktoriálním příčinám ve většině případů kombinovaná a volba kombinace jednotlivých léčivých látek záleží zejména na konkrétních morfologických projevech u daného pacienta, jejich závažnosti a příčině vzniku. Tyto odborné podklady sice podrobně definují a komentují jednotlivé aspekty terapie acne vulgaris, nicméně vzájemně neporovnávají jednotlivé léčivé látky či jejich kombinace ve smyslu přímé komparace jejich terapeutického účinku či postavení v algoritmu léčby. V napadeném rozhodnutí jsou tyto odborné podklady citované a odkazované v těch částech rozhodnutí, které pojednávají o obecné charakteristice předmětných léčivých přípravků a ostatních léčivých přípravků, které se používají v terapii acne vulgaris. Odvolací orgán uvádí, že žádný účastník řízení se k těmto odborným podkladům v průběhu správního řízení nevyjádřil. Vzhledem k charakteru těchto přehledových článků je odvolací orgán toho názoru, že je nelze považovat za dostatečný důkaz při hodnocení srovnatelné účinnosti či vzájemné terapeutické zaměnitelnosti předmětných léčivých přípravků s jakýmikoliv jinými léčivými přípravky používanými v terapii acne vulgaris. Odborný podklad Nast A. et al. 2011 je evropský doporučený postup pro terapii acne vulgaris. Guideline uvádí doporučené postupy v terapii jednotlivých typů acne vulgaris a hodnotí efektivitu konkrétních léčivých látek na základě klinických studií. Co se týče předmětné kombinace léčivých látek erythromycin + zinkacetát, je v tomto doporučení uvedeno několik informací. Dle autorů není fixní kombinace erythromycin+zinkacetát doporučena jako terapie mírných až středních forem papulopustulózní formy acne vulgaris. Dále z části doporučeného postupu pojednávající o terapii papulopustulózní formy acne vulgaris vyplývá, že vzhledem k tomu, že klinické studie jsou limitované a jejich závěry rozporuplné, tak nelze jednoduše vzájemně porovnat efektivity erythromycinu a kombinace erythromycin + zinkacetát. Autoři uvádějí, že o benefitu přidání topického zinku k topickému erythromycinu nejsou dostačující klinické důkazy. Ústav k tomuto odbornému podkladu na straně 12 napadeného rozhodnutí uvádí, že guidelines nedoporučují kombinaci erythromycin + zinkacetát k léčbě lehkého středního papulopustulózního acne, protože neexistuje dostatek důkazů pro prospěšnost přidání topického zinku k topickému erythromycinu.


12

Odvolací orgán je toho názoru, že z předložených evropských doporučených postupů je zřejmé, že zatím neexistují dostatečné vědecké důkazy pro jednoznačné potvrzení benefitu přidání zinku k erythromycinu v topické léčbě lézí acne vulgaris, a tedy není možné prokázat, že kombinovaná léčba je účinnější než léčba jednosložkovými přípravky s obsahem samotného erythromycinu. Odvolací orgán dále považuje za důležité v této části upozornit, že žádný z účastníků správního řízení a ani sám odvolatel jako držitel rozhodnutí o registraci se k tomuto odbornému podkladu v průběhu správního řízení před Ústavem nevyjádřili, jeho závěry nevyvrátili ani neinterpretovali podklad jiným způsobem, než Ústav v napadeném rozhodnutí. Odvolací orgán má za to, že přitom právě odvolatel jako držitel rozhodnutí o registraci předmětných léčivých přípravků, by měl disponovat takovými odbornými důkazy, které jsou schopné relevantně posoudit účinnost, bezpečnost a klinické použití, tedy postavení jeho léčivého přípravku v reálné klinické praxi. Odborný podklad Bojar je klinická studie, které primárním cílem bylo zjistit, zda léčivá látka erythromycin v koncentraci 4% samotná nebo v kombinaci s léčivou látkou zinkacetát v koncentraci 1,2% (pacientům podáván léčivý přípravek Zineryt) je schopná redukovat množství kmenů Propionibacterium rezistentních na erythromycin v podmínkách in vivo. Zároveň tato studie zjišťovala de novo vznik rezistentních kmenů během terapie těmito léčivými látkami. Ve studii byla rovněž zjišťována redukce celkového počtu propionibakterií. V této studii je uvedeno, že topicky podávaný erythromycin 4% samostatně i v kombinaci se zinkacetátem 1,2% je schopný inhibovat erythromycin – rezistentní kmeny Propionibacterium. Ústav se této studii podrobně věnuje na straně 21 napadeného rozhodnutí, kde uvádí kompletní výčet metodiky a výsledků této studie. Na straně 9 napadeného rozhodnutí Ústav zdůrazňuje, že „studie Bojar prokázala, že in vivo kombinace erythromycinu se zinkacetátem a erythromycin produkovaly obdobně velmi výrazné snížení v celkovém počtu propionibakterií (P>0.001) a v počtu erythromycin-rezistentních kmenů (P>0.001) v 8. týdnu“. Dále na straně 22 napadeného rozhodnutí Ústav uvádí, že na základě této studie dospěl k závěru, že lokální erythromycin je srovnatelně účinný ve snížení počtu Propionibacterium infikujících aknózní léze, ať už je podán v kombinaci se zinkem nebo samostatně. Odvolatel se k této studii vyjádřil již během správního řízení, kdy ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 uvádí, že se jedná o mikrobiologickou studii sledující především citlivost a rezistenci bakterií na jednotlivé komponenty kombinace erythromycinu + zinkacetátu a vývoj této rezistence v čase. Dle odvolatele nemůže být taková studie použita pro zásadní rozhodování v klinické praxi ani pro rozhodování o výši úhrady. Odvolací orgán po prostudování předmětné studie konstatuje následující. Studie Bojar taktéž sledovala reakci rezistentních kmenů na terapii léčivou látkou erythromycin samostatně nebo v kombinaci se zinkacetátem v léčivém přípravku Zineryt v podmínkách in vivo. Studie dále sledovala de novo vznik rezistentních kmenů během terapie těmito léčivými látkami a rovněž byla zjišťována redukce celkového počtu propionibakterií u obou skupin léčených pacientů,


13

jakož i klinicky významná redukce stupně akné a počtu zanícených i nezanícených lézí. Ve studii bylo zjištěno, že obě tyto varianty (erythromycin v kombinaci se zinkacetátem i erythromycin podávaný samostatně) vykazují klinicky významnou redukci stupně akné a počtu zanícených i nezanícených lézí, obdobně způsobují velmi výrazné snížení v celkovém počtu propionibakterií a obě varianty mají rovněž schopnost působit na redukci erythromycin – rezistentních kmenů Propionibakterium. Odvolací orgán je toho názoru, že tato studie ukazuje, že jak u erythromycinu samotného tak u erythromycinu v kombinaci se zinkacetátem došlo k signifikatní redukci patologického agens. Tato studie tedy neprokazuje vyšší účinnost kombinace erythromycin + zinkacetát proti samotnému erythromycinu, nýbrž z jejích závěrů vyplývá srovnatelná účinnost uvedené kombinace léčivých látek a ertyhromycinu. Odvolací orgán proto shledává postup Ústavu při hodnocení této studie zcela přezkoumatelným. Odvolatel v průběhu správního řízení předložil následující odborné podklady, které jsou založeny ve spisovém materiálu: 









Ross J. I., Snelling A.M., Carnegie E. : Antibiotic-resistant acne : lessons &om Europe; British Journal of Dermatology 2003; Vol. 148 : 467 – 478 (dále jen „Ross J. I. et al. 2003“) Habbema L., Koopmans B., Menke N. E.: A 4% erythromycin and zinc combination (Zineryt) versus 2% erythromycin (Eryderm) in acne vulgaris: a randomized, doubleblind comparative study; British Journal of Dermatology 1989; 121 : 497–502 (dále jen „Habbema L. et al. 1989“) Feucht C. L., Allen B. S., Chalker D. K:Topical erythromycin with zinc in acne; Journal of the American Academy of Dermatology 1980; Vol. 3, Number 5 : 483–491 (dále jen „Feucht C. L. et al. 1980“) Schachner L., Pestana A., Kitties C.: A clinical trial comparing the safety and efficacy of a topical erythromycin-zinc formulation with topical clindamycin formulation; Journal of the American Academy of Dermatology 1990; Vol. 22, Number 3 : 489 – 495 Esser B.:Vergleich zwischen Zineryt und Erythromycin 2% bei der topischen Behandlung der Akne vulgarit (Comparison between Zineryt and erythromycin 2% in the topical treatment of acne vulgaris : Deutsche Dermatologie 1987; 35; Heft 3: 297 – 302

Cílem studie Ross J. I. et al. 2003 bylo zjistit prevalenci kmenů Propionibacterium rezistentních na antibiotika kolonizujících pokožku pacientů s akné. Studie proběhla multicentricky v 6 zemích Evropy. Na vzorcích získaných od 664 pacientů byly provedeny laboratorní testy na zjištění minimální inhibiční koncentrace pro jednotlivá antibiotika, mezi nimi i na erythromycin. Závěrem studie bylo zjištění míry rezistence kmenů Propionibacterium na jednotlivá antibiotika a doporučení k jejich pečlivému a racionálnímu užití v léčbě acne vulgaris. Autoři dále uvádějí, že jednou z možných strategií jak zabránit vzniku rezistence kmenů Propionibacterium je používání kombinované antibiotické terapie se širokospektrálními antimikrobiálně působícími látkami jako jsou benzoylperoxid a zinek. Odvolatel tuto studii


14

použil ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 k doložení informace o četnosti erythromycin – rezistentních kmenů Propionibacterium, a to v návaznosti na vysvětlení důležitosti přidání zinku do kombinace s erythromycinem. Ústav se k této studii vyjádřil na straně 10 napadeného rozhodnutí, kde uvádí výsledky studie a závěry autorů. Ústavem uvedené informace se přitom shodují s informacemi o studii uvedenými odvolacím orgánem výše. Dále Ústav dodává, že dle jeho názoru jsou aktuálnější informace uvedeny v nejnovějších evropských guidelines z roku 2012 (viz. výše Nast et al. 2011). Tato evropská doporučení dle Ústavu uvádějí, že erythromycin v kombinaci se zinkem není vhodný pro použití v terapii papulopustulózní formy acne vulgaris a zároveň neexistují důkazy v prospěch přidání zinku k erythromycinu. Odvolací orgán je toho názoru, že studie Ross J. I. et al. 2003 vzájemně neporovnávala účinnost, bezpečnost či klinické postavení předmětné kombinace léčivých látek a samotného erythromycinu. Cílem studie bylo pouze identifikovat míru rozšíření kmenů Propionibacterium rezistentních na antibiotika a nelze tak ze studie vůbec odvodit, zda jsou erythromycin + zinkacetát srovnatelně účinné se samotným erythromycinem. Úvaha autorů v závěru studie o možné strategii terapie acne vulgaris se záměrem předcházet vzniku rezistence na antibiotické přípravky je sice logicky navazující na výsledky studie, nicméně není podložena dalšími vědeckými důkazy. Odvolací orgán tedy konstatuje, že tato studie není dostatečná ve smyslu potvrzení či vyvrácení srovnatelné účinnosti předmětných léčivých přípravků s přípravky obsahujícími samotný erythromycin. Studie Habbema L. et al. 1989 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie, jejímž cílem bylo porovnat efektivitu kombinace léčivých látek 4% erythromycin a zinkacetát (Zineryt) s 2% erythromycinem. Studie se účastnilo 122 pacientů a byl sledován počet a závažnost jednotlivých projevů acne vulgaris a jejich změny v čase. Ve výsledku studie Zineryt i 2% erythromycin statisticky významně snížily projevy akné, přičemž Zineryt byl v působení na ně významně efektivnější než samotný 2% erythromycin. Autoři v závěru studie uvádějí, že vysvětlením pro vyšší efektivitu přípravku Zineryt proti samotnému 2% erythromycinu může být jednak vyšší koncentrace erythromycinu v přípravku Zineryt a jednak antimikrobiální příspěvek zinku v kombinovaném léčivém přípravku. Odvolatel ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 uvádí, že tato studie dle jeho názoru vyznívá ve prospěch kombinace erythromycin + zinkacetát a tedy zcela opačně nežli Ústavem předložená studie Bojar. Ústav se k této předložené studii vyjádřil na straně 11 napadeného rozhodnutí, kde uvádí, že jelikož bylo ve studii provedeno srovnání s přípravkem obsahujícím erythromycin v poloviční koncentraci, tak Ústav danou studii ve svém hodnocení nepoužil. Dále Ústav dodává, že samotní autoři studie v jejím závěru uvádějí, že vyšší benefit kombinace léčivých látek erythromycin a zinkacetát může být způsoben jednoduše rozdílnou dávkou erythromycinu. Odvolací orgán je toho názoru, že tato studie sice potvrdila vyšší efekt kombinace léčivých látek erythromycin a zinkacetát oproti samotnému erythromycinu, nicméně není jasné, zda


15

je příčinou vyšší účinnosti kombinace právě vyšší koncentrace erythromycinu nebo přidání zinku do kombinace s erythromycinem. Odvolací orgán dále považuje pro účely tohoto řízení za nedostatečné, že studie hodnotila pouze srovnání s erythromycinem v koncentraci 2%. Vzhledem k výše uvedenému shledává odvolací orgán, stejně jako Ústav, tuto studii za nedostatečnou. Dalším odborným podkladem předloženým odvolatelem v průběhu správního řízení byla dvojitě zaslepená kontrolovaná studie Feucht C. L. et al. 1980, která u 141 pacientů porovnávala efektivitu kombinace léčivých látek 4 % erythromycin a 1,2 % zinkacetát, kombinace látek 4% erythromycin a zinek octoát, dále tetracyklin (per os) a placebo. Jednotlivé skupiny pacientů dostávali ve studii různé kombinace topicky aplikovaných látek s perorálně podávaným tetracyklinem nebo placebem. Odvolatel ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 uvádí, že v této studii se ukázala kombinace erythromycin + zinkacetát statisticky významně lepší než placebo a plně srovnatelná s tetracyklinem při ovlivňování počtu a závažnosti lézí acne vulgaris. K tomu Ústav uvádí, že „studie (dokončilo 141 pacientů) prokázala srovnatelnou účinnost kombinace erytromycin/zinkacetátu ve formě roztoku (event. kombinace erytromycin/zinkoctoátu ve formě gelu) aplikovaných 2x denně s 500 mg tetracyklinu podávaného perorálně (v dávce 2xdenně 250 mg). Ústav nevyužil danou studii, pro posouzení nákladové efektivity za použití p.o. tetracyklinu jako vhodného komparátora z toho důvodu, že v současnosti není v ČR registrován žádný léčivý přípravek s obsahem tetracyklinu ve výše uvedené síle.“ Ústav na straně 11 napadeného rozhodnutí dále uvádí, že vzhledem k tomu, že studie neporovnává předmětnou kombinaci léčivých látek oproti samotnému erythromycinu, není pro posouzení zvýšené účinnosti předmětné kombinace léčivých látek vůči referenční skupině č. 35/3 vhodná. Odvolací orgán se s výše uvedenými názory Ústavu ztotožňuje a předloženou studii považuje pro účely posouzení srovnatelné účinnosti předmětné kombinace léčivých látek s referenční skupinou č. 35/3, resp. se samotným erythromycinem, za irelevantní. Ve studii Schachner L. et al 1990 byli pacienti randomizováni do dvou skupin, ve kterých dostávali buď kombinaci léčivých látek erythromycin a zinkacetát nebo léčivou látku klindamycin v koncentraci 1 %, obě v topické formě. Studie sledovala jejich efekt na léze acne vulgaris. Samotní autoři ve studii uvádějí, že lepší výsledky zaznamenané ve skupině pacientů užívajících předmětnou kombinaci léčivých látek erythromycin 4 % + zinkacetát, můžou být způsobené vyšší koncentrací léčivé látky erythromycin (4 %) a/nebo schopnosti zinkacetátu zvyšovat účinnost této kombinační terapie. Odvolatel ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 uvádí, že vzhledem k tomu, že studie prokázala vyšší účinnost kombinace erythromycin a zinkacetát vůči topickému klindamycinu, je léčba předmětnou kombinací léčivých látek nezaměnitelná s léčbou klindamycinem. Ústav se k této studii vyjadřuje na straně 12 napadeného rozhodnutí. Ústav uvádí, že studie je součástí evropského doporučeného postupu (předloženo Ústavem jako Nast A. et al. 2011) a tyto uvádějí, že neexistuje dostatek důkazů pro prospěšnost přidání topického zinku k topickému erythromycinu. Ústav důkaz


16

uvedený v evropských guidelines upřednostňuje jako více hodnotný oproti odvolatelem předložené studii. Odvolací orgán uvádí, že popisovaná studie sice prokazuje zlepšení stavu pacientů léčených kombinací léčivých látek erythromycin a zinkacetát oproti léčbě samotným klindamycinem, samotní autoři ale přiznávají, že lepší výsledky kombinované terapie můžou být způsobeny i vyšší koncentrací léčivé látky erythromycin. Z nejednoznačných závěrů uvedených ve studii proto nelze dle názoru odvolacího orgánu jednoznačně vyvodit pozitivní efekt přidání zinkacetátu k léčivé látce erytromycin. Jak konstatuje i Ústav v napadeném rozhodnutí, studie Schachner L. et al 1990 je navíc uvedena v evropských doporučených postupech, dle kterých pro učinění závěru o benefitu přidání zinku k erythromycinu neexistují dostatečné klinické důkazy. Cílem studie Esser B. 1989 bylo zjistit, zda existují rozdíly v účinnosti, bezpečnosti a použití preparátu s obsahem kombinace léčivých látek 4 % erythromycin a zinkacetát a preparátu s obsahem samotného 2 % erythromycinu. Odvolatel ve svém vyjádření ze dne 31. 8. 2012 uvádí, že předmětná kombinace léčivých látek prokázala ve studii lepší účinek, toleranci a subjektivní spokojenost pacientů. Dle odvolatele byly tyto vlastnosti dávány do souvislosti s přítomností zinku v kombinaci. Ústav na straně 12 napadeného rozhodnutí uvádí, že v této studii byla předmětná kombinace léčivých látek shledána účinnější proti referenčnímu přípravku, nicméně nebyla blíže prezentována souvislost účinku a přítomnosti zinku v kombinaci s erythromycinem. Odvolací orgán konstatuje, že tato studie opět porovnává předmětnou kombinaci léčivých látek pouze s erythromycinem v koncentraci 2 %, tj. opět v nižší koncentraci než která je použita v kombinovaném léčivém přípravku, a proto je tato studie pro účely posouzení srovnatelné účinnosti předmětné kombinace léčivých látek se samotným erythromycinem nedostatečná. Na základě výše uvedeného dále odvolací orgán konstatuje, že ačkoli odvolatel v průběhu správního řízení předložil několik odborných podkladů, tyto podklady nemají vzhledem k svému charakteru a obsahu dostatečnou výpovědní hodnotu a nedokazují tak vyšší účinnost předmětné kombinace léčivých látek v porovnání se samotným erythromycinem. Předložením těchto důkazů tak odvolatel neprokázal, že předmětné léčivé přípravky nelze srovnat s přípravky s obsahem léčivé látky erythromycin. Dne 15. 6. 2012 zaslal Ústav ČDS žádost o odborné stanovisko k problematice použití předmětných léčivých přípravků v podmínkách běžné klinické praxe. V žádosti se mimo jiné dotazoval na to, zda existuje v klinické praxi v České republice jiná terapie, která by byla srovnatelné účinná jako terapie přípravkem Zineryt. Předmětné vyjádření ČDS obdržel Ústav dne 21. 6. 2012, přičemž odborná společnost v něm na uvedený dotaz Ústavu konstatuje následující: „Není zcela porovnatelný, protože žádné lokální antibiotikum na akné,


17

registrované v ČR, nemá kombinaci se zinkem. Ani není dostupné lokální léčivo na akné se zinkem k dividované kombinaci. Jinak je částečně porovnatelný se skupinou lokálních antibiotik, zinek má však přídatný protizánětlivý efekt a též zlepšuje toleranci přípravku.“ Odvolací orgán konstatuje, že Ústav použil odborné informace ze shora uvedeného vyjádření odborné společnosti na straně 18 napadeného rozhodnutí v části Charakteristika léčivých látek v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků, kde uvádí, že dle odborné společnosti má zinek v předmětných léčivých přípravcích přídatný protizánětlivý efekt a také zlepšuje jeho toleranci pacientem. Na straně 22 napadeného rozhodnutí pak Ústav uvádí, že stanovisko odborné společnosti podporuje jeho závěr o srovnatelné účinnosti kombinace erythromycinu a zinku se samotným erythromycinem. Odvolací orgán tady odkazuje na vypořádání uvedené v bodě V. odůvodnění tohoto rozhodnutí a konstatuje, že interpretace stanoviska odborné společnosti ze strany Ústavu byla správná. Na základě výše uvedeného hodnocení podkladů pro vydání rozhodnutí má odvolací orgán za to, že postup Ústavu při hledání a hodnocení srovnatelně účinné terapie k terapii předmětnou kombinací léčivých látek erythromycin + zinkacetát je přezkoumatelný. Ústav v průběhu správního řízení zhodnotil několik odborných podkladů, přičemž ze žádného z nich jednoznačně nevyplývá, že přítomnost zinku v kombinaci s léčivou látkou erythromycin má za následek vyšší účinnost terapie předmětnými léčivými přípravky oproti terapií monokomponentími přípravky s obsahem samotného erythromycinu. Odvolací orgán je toho názoru, že jestliže byl odvolatel v průběhu předmětného správního řízení přesvědčen, že kombinovaný léčivý přípravek je na trhu jedinečný a není ho proto možné srovnat s žádným jiným léčivým přípravkem, měl za účelem prokázání tohoto tvrzení poskytnout relevantní důkazy. Ačkoli odvolatel přiložil ke svému vyjádření k druhé finální hodnotící zprávě Ústavu studie hodnocené odvolacím orgánem výše, žádná z nich tvrzení odvolatele o specifickém účinku předmětné kombinace nepotvrzuje. Na základě zhodnocení důkazů založených ve spisové dokumentaci Ústavu tak odvolací orgán s tvrzením odvolatele, že Zineryt není možné srovnat s žádným z existujících přípravků na trhu, nemůže souhlasit. Odvolací orgán proto shledává námitku odvolatele nedůvodnou. IV. K námitce č. 3 odvolatele, že Ústav založil své rozhodnutí o změně základní úhrady předmětných léčivých přípravků na jediné studii (studie Bojar), která nemá v jiných studiích oporu, a kterou navíc Ústav nesprávně interpretoval, uvádí odvolací orgán následující. Hodnocením studie Bojar se odvolací orgán podrobně zabýval v bodě III. odůvodnění tohoto rozhodnutí.


18

Odvolací orgán opakuje, že tuto studii považuje pro účely posouzení srovnatelné účinnosti předmětné kombinace léčivých látek a erythromycinu samotného za dostatečnou. Studie prokazuje, že topicky podávaný 4% erythromycin, jak samotný, tak v kombinaci se zinkem, vykazují klinicky významnou redukci stupně akné a počtu zanícených i nezanícených lézí, obdobně způsobují velmi výrazné snížení v celkovém počtu propionibakterií a obě varianty mají rovněž schopnost působit na redukci erythromycin – rezistentních kmenů Propionibacterium a potvrzuje tak závěr Ústavu o tom, že přidáním zinku do kombinace s erythromycinem není dosažena vyšší efektivita kombinovaného léčivého přípravku. Odvolatel namítá, že jenom na základě jedné studie nelze vyvodit závěry o terapeutické ekvivalenci kombinace zinku s erytromycinem a erythromycinu samotného, a proto ve svém vyjádření ke druhé finální hodnotící zprávě uvedl další práce. Jedná se o studie Habbema L. et al. 1989, Schachner L. et al. 1990, Feucht C. L. et al. 1980 a Esser B. 1989. Odvolací orgán tady odkazuje na vypořádání uvedené v bodě III. odůvodnění tohoto rozhodnutí a upozorňuje, že odborné důkazy předložené odvolatelem v průběhu správního řízení nebyly pro účely vyvrácení nebo potvrzení srovnatelné účinnosti posuzovaných terapií zhodnoceny jako dostatečné. Odvolací orgán proto opakuje, že odvolatel jako držitel rozhodnutí o registraci předmětných léčivých přípravků, by přitom měl disponovat takovými odbornými důkazy, které jsou schopné relevantně posoudit účinnost, bezpečnost a klinické použití, tedy postavení jeho léčivého přípravku v terapeutické praxi. Jelikož odvolatel nedoložil takové důkazy, které by jednoznačně prokazovaly benefit přidání zinku k erythromycinu při terapii acne vulgaris, je nutné se domnívat, že vyšší účinnost kombinovaného léčivého přípravku není možné prokázat. Odvolací orgán vzhledem k výše uvedenému shledává námitku odvolatele nedůvodnou. V. K námitce č. 4 odvolatele, že Ústav nesprávně interpretoval stanovisko ČDS, když na straně 22 napadeného rozhodnutí uvádí, že jeho závěr o srovnatelné účinnosti lokálního erytromycinu a erytromycinu v kombinaci se zinkem podporuje i stanovisko ČDS, uvádí odvolací orgán následující. ČDS ve svém stanovisku ze dne 21. 6. 2012 na přímý dotaz Ústavu, zda existuje v klinické praxi v České republice jiná terapie, která by byla srovnatelně účinná s terapií přípravkem Zineryt, uvedla následující: „Není zcela porovnatelný, protože žádné lokální antibiotikum na akné, registrované v ČR, nemá kombinaci se zinkem. Ani není dostupné lokální léčivo na akné se zinkem k dividované kombinaci. Jinak je částečně porovnatelný se skupinou lokálních antibiotik, zinek má však přídatný protizánětlivý efekt a též zlepšuje toleranci přípravku.“


19

Z vyjádření odborné společnosti vyplývá, že předmětné léčivé přípravky nelze stran jejich účinnosti zcela porovnat s jinými léčivými přípravky používanými v terapii acne vulgaris, a to zejména z toho důvodu, že žádný jiný léčivý přípravek neobsahuje zinek, který má v kombinaci s erythromycinem přídatné terapeutické vlastnosti. Tento názor však odvolací orgán považuje za mylný, neboť jen ze samotného faktu neexistence jiného přípravku používaného při léčbě acne vulgaris, který by obsahoval zinek, nelze učinit závěr o tom, že je předmětná kombinace léčivých látek zcela neporovnatelná s jinou terapií. Přijetí uvedeného závěru odborné společnosti by totiž dle názoru odvolacího orgánu obecně znemožnilo jakékoli srovnání mezi monokomponentními a kombinovanými léčivými přípravky. Odvolací orgán dodává, že na českém trhu není dostupný žádný hrazený mokonokomponentní léčivý přípravek určený k lokální aplikaci, který by obsahoval léčivou látku zinci acetas dihydricus. Dále odvolací orgán konstatuje, že ČDS uvádí, že předmětné léčivé přípravky jsou částečně porovnatelné se skupinou lokálních antibiotik, přičemž zinek má přídatný protizánětlivý efekt a též zlepšuje toleranci přípravku. Odborná společnost následně ve svém stanovisku konstatuje, že tak jako u samotných lokálních antibiotik, doporučuje se s výjimkou mírných forem Zineryt spíše kombinovat s benzoylperoxidem nebo retinoidy. Z uvedeného dle názoru odvolacího orgánu vyplývá, že i odborná společnost připouští, že předmětné léčivé přípravky a lokální antibiotika (mezi ně patří i přípravky s obsahem samotné léčivé látky erythromycin) mají srovnatelné postavení v terapii acne vulgaris. Stejný názor učinil i Ústav, když na straně 22 napadeného rozhodnutí uvádí, že shora uvedené vyjádření odborné společnosti podporuje závěr Ústavu o srovnatelné účinnosti samotného erytromycinu a erytromycinu v kombinaci se zinkem. Uvedené konstatování Ústavu je proto dle odvolacího orgánu logickým závěrem plynoucím ze stanoviska odborné společnosti, nikoli důsledkem jeho nesprávné interpretace. Odborná společnost navíc své stanovisko podepírá o výše hodnocený evropský doporučený postup Nast A. et al. 2011, podle kterého o benefitu přidání zinku k erythromycinu neexistují dostatečné klinické důkazy. Nadto odvolací orgán připomíná, že rozhodnutí Ústavu o srovnatelné účinnosti předmětných léčivých přípravků s monokomponentími přípravky s obsahem erytromycinu nebylo založeno výlučně na stanovisku odborné společnosti, ale rovněž na dalších odborných podkladech založených ve spise, ke kterým se odvolací orgán vyjadřuje v bodě III. odůvodnění tohoto rozhodnutí. Jak již bylo uvedeno výše, ze žádného podkladu hodnoceného Ústavem v průběhu správního řízení přitom nevyplývá takový přínos zinku v kombinovaném léčivém přípravku, který by jednoznačně zvyšoval jeho účinnost v porovnání s monokomponentními přípravky s obsahem samotného erythromycinu. Na základě výše uvedeného shledává odvolací orgán námitku odvolatele nedůvodnou.


20

Na základě všech výše uvedených skutečností bylo rozhodnuto tak, jak je uvedeno ve výroku tohoto rozhodnutí.

Poučení Proti tomuto rozhodnutí se nelze podle ustanovení § 91 odst. 1 správního řádu dále odvolat.

OTISK ÚŘEDNÍHO RAZÍTKA

Mgr. Martin Mátl, v. r. ředitel odboru farmacie


21

MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČESKÉ REPUBLIKY R O Z H O D N U T Í

Recommend Documents