Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
Lidské prionové nemoci První zkušenosti a přehled literatury Human Prion Diseases František Koukolík, Radoslav Matěj Národní referenční laboratoř TSE/CJN Oddělení patologie Fakultní Thomayerovy nemocnice s poliklinikou, Praha Souhrn Prionové choroby jsou skupina neurodegenerativních onemocnění postihujících zvířata i lidi. Lidské prionové choroby jsou idiopatické (sporadická Creutzfeldova-Jakobova nemoc, CJN), získané - a to iatrogenní (i CJN), nová varianta CJN (nv CJN), kuru - a hereditární (familiární CJN, Gerstmanův-Sträusslerův-Scheinkerův syndrom, GSS, fatální familiární insomnie). Práce je stručný přehled diagnostických kritérií, neuropatologických změn, patogeneze a genetiky lidských prionových chorob. Součástí přehledu jsou první zkušenosti Národní referenční laboratoře přenosných spongiformních encefalopatií a CreutzfeldtovyJakobovy nemoci, v níž bylo dosud vyšetřeno 14 případů podezření na lidská prionová onemocnění. Klíčová slova: lidské prionové nemoci, česká Národní referenční laboratoř přenosných encefalopatií a Creutfeldtovy-Jakobovy nemoci Summary The prion diseases are group of neurodegenerative conditions that affect both humans and animals. Human prion diseases are idiopathic (sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, CJD), acquired - iatrogenic (i CJD), new variant CJD (nv CJD), kuru, and hereditary (familial CJD, Gerstman-Sträussler-Scheinker syndrome, GSS, fatal familial insomnia). The paper shortly reviews diagnostic criteria, neuropathology, pathogenesis and genetics of human prion diseases. First experiences of the Czech National Reference Laboratory of Transmissible Encephalopathies and Creutzfeldt-Jakob diseases - 14 cases examined – are described. Key words: human prion diseases, Czech National Reference Laboratory of Transmissible Encephalopathies and Creutzfeldt-Jakob disease Koukolík F, Matěj R. Lidské prionové nemoci. První zkušenosti a přehled literatury. Psychiatrie 2002;6(3):160–165. Prionová onemocnění tvoří skupinu neurodegenerativních chorob postihujících zvířata a lidi. Jejich poznání má dlouhou a složitou historii. Nejstarším známým onemocněním je scrapie (klusavka) postihující ovce, popsána byla roku 1738. Nově popsané prionové choroby zvířat jsou encefalopatie norků (1947), chronické kachektizující onemocnění losů a jelenů (CWD, chronic wasting disease, severozápadní státy USA, 1967), kočičí (felinní) spongiformní encefalopatie (FFE, 1990), bovinní spongiformní encefalopatie (BSE, 1986) a stejné onemocnění mnoha desítek zvířecích druhů v evropských zoologických, zahradách včetně bizona a tygra (1986 a dále). Lidská prionová onemocnění jsou sporadická, familiární a iatrogenní Creutzfeldtova-Jakobova nemoc (s CJD, f CJD, i CJD,1920 a dále), Gerstmannova-Sträusslerova-Scheinkerova nemoc, též Gerstmannův-Sträusslerův syndrom (GSS,1936), kuru (1950), fatální familiární insomnie a její sporadická forma (FFI, 1990) a nová varianta CJD (nv CJD, 1996). V roce 1936 byla scrapie přenesena na zdravé ovce a kozy. Nápadná byla dlouhá inkubační doba. Předpokládalo se, že příčinou onemocnění je virus. V roce 1954 užil Sigurdsson pojem infekce pomalými viry. Synonymem se postupně staly pojmy pomalé virózy, přenosné demence a podle typického histologického obrazu spongiformní encefalopatie. V 50. letech 20. století bylo v jazykové skupině Fore, žijící ve Východní vysočině ostrova Papua-Nová Guinea popsáno onemocnění kuru, projevující se progresivní ataxií. Výzkum doložil, že se přenáší rituálním kanibalizmem. V roce 1959 upozornil Hadlow na podobnost kuru a scrapie. Intracerebrální inokulací přenesla kuru na šimpanze roce 1966 Gajdusekova skupina. CJD byla stejným způsobem přenesena Gibbsovou skupinou roku 1968. Mastersova skupina přenesla GSS na zvíře v roce 1981. Výsledkem této práce byl pojem „přenosné demence“. Již v roce 1966 se objevily první studie dokazující, že přenosné agens těchto onemocnění nemá nukleové kyseliny. Roku 1967 Griffith dokazoval, že agens může být protein. Boltonova skupina roku 1982 izolovala proteáza-rezistentní sialoglykoprotein, jenž byl hlavní složkou infekční frakce, a označila jej z prionový protein (PrP). Pojem prion vytvořil roku 1982 Prusiner (Prusiner, 1998), označoval jím „malé bílkovinné infekční částice, které jsou odolné vůči inaktivaci postupy, které mění nukleové kyseliny“. Proteáza rezistentní PrP byl označen PrP27-30 (odpovídá 27–30 kDa). Je kódován genem na 20. chromozomu. Odvozuje se od větší molekuly (33–35 kDa) označené PrPSc, protože jde o izoformu proteinu získaného z mozku ovcí postižených scrapie. Normální produkt tohoto genu je vůči účinku proteázy citlivý, označuje se PrPC, což je označení celulární izoformy. Sekvence aminokyselin v řetězci PrPC a PrPSc je stejná. PrPSc vzniká z PrPC posttranslačními procesy (přehled Coolinge, 2001).
Lidská prionová onemocnění Sporadická CJN se vyskytuje ve všech zemích světa, kde je možnost tuto chorobu diagnostikovat. Odhadovaný výskyt je 1 případ/milion lidí/rok. V městské populaci a populaci lidí starších než 65 let, jakož i v populaci psychiatrických léčeben může být její výskyt až 5× vyšší. Mezi CJN a scrapie nebyl doložen epidemiologický vztah. Příčina sporadické CJN je neznámá. Předpokládá se možnost spontánní konverze PrP nebo somatické mutace. Přibližně 15 % případů CJN je dědičných. U všech dosud známých případů byly zjištěny mutace genu pro prionový protein (PRNP), v současnosti je jich známo více než 20. V případě bodových mutací je důsledkem substituce jedné aminokyseliny PrP, v jednom případě byl zastižen stop kodon, důsledkem byl rozvětvený PrP. V případě inzercí se kódují společně s pěti kopiemi normálního proteinu do tandemu další kopie oktapeptidových sekvencí (Collinge, 1997). U těchto onemocnění jde o autozomálně dominantní typ dědičnosti. Případy těchto prionových chorob je tedy možné diagnostikovat analýzou PRNP. Ta umožnila odlišení FFI a případné zařazování atypických demencí do rámce prionových nemocí. Genetickým klíčem vnímavosti vůči sporadickým a získaným prionovým chorobám je PRNP polymorfizmus v oblasti kodonu 129, kde je kódován buď metionin, nebo valin. Většina chorob postihuje homozygoty (Windl et al., 1996). Byly popsány rodokmeny, v nichž se vyskytují fenotypy klasických případů CJN a GSS, ale i další neurodegenerativní onemocnění. V některých rodinách se vyskytují jak případy splňující kritéria CJN i GSS, tak atypické případy, které je nesplňují. U těchto atypických prionových chorob se nemusí objevit neurohistologické diagnostické znaky, jako je spongiformní encefalopatie,
imunohistochemické změny však pozitivní bývají. Klinické příznaky těchto atypických prionových chorob zahrnovaly v rozličných kombinacích progresivní demenci, choreu, myoklonus, extrapyramidové příznaky, pseudobulbární příznaky, epileptiformní křeče i amyotrofické změny (Collinge, 2001). Klasická (sporadická) forma CJN se objevuje nejčastěji mezi 60–65 lety věku (rozmezí 45–75 let). Obě pohlaví postihuje stejně. Uvádí se výskyt 1 případ/1 milion lidí/rok s tím, že v populaci lidí starších než 65 let a v populaci gerontopsychiatrických oddělení by mohl být vyšší. Prodromální příznaky postihují asi třetinu nemocných a jsou nespecifické: únava, nespavost, deprese, ztráta na váze, bolesti hlavy, celková nevolnost, špatně definovatelné bolesti. V průběhu měsíců se vyvíjí mentální deteriorace do hluboké demence, případně akinetického mutizmu. Vývoj příznaků demence doprovází myoklonus, extrapyramidové a pyramidové příznaky, cerebelární ataxie, případně korová slepota. Myoklonus je velmi rychlý svalový záškub s motorickým efektem, častý je ve stejných svalových skupinách. Opakuje se rytmicky, nebo nepravidelně. Typický je EEG nález – generalizované difázické nebo trifázické vlny, které se periodicky opakují v intervalech 0,5–2 s, trvají 100–300 s. Tyto změny se v případech s CJN vyvíjejí postupně, proto je nutné zhotovit často řadu opakovaných záznamů. Kromě toho se nevyskytují po celou dobu onemocnění. Někdy nejsou přítomny vůbec. K diagnóze napomáhá zjištění proteinu 14-3-3 v mozkomíšním moku (Green et al., 2001). Onemocnění probíhá nejčastěji několik měsíců, ve většině případů dobu kratší než jeden rok. Diferenciální diagnóza CJN je diferenciální diagnózou syndromu demence (Koukolík a Jirák, 1999). Současná klasifikace CJN je v tabulce 1. Definitivní diagnóza CJN (stejně jako dalších prionových onemocnění) je neurohistologická a imunohistochemická (viz níže), nutné je i vyšetření westernblotem a molekulárně genetické. Iatrogenní CJN (v současnosti se užívá pojem náhodně přenesená, accidentally transmitted CJN) byla způsobena transplantací rohovky, užitím nedostatečně sterilizovaných intracerebrálních elektrod, transplantací dura mater, dále užitím růstového hormonu a gonadotrofinu získaného z kadaverózních hypofýz (Prusiner, 2001; Report, 1997). Případy, které byly důsledkem intracerebrální nebo intraokulární inokulace, jsou klinicky blízké klasické CJN s rychle progedující demencí. Případy dané periferní inokulací se projevují více jako cerebelární ataxie připomínajicí kuru, o které je níže. Inkubace po transplatanci dura mater se pohybovala mezi 19–46 měsíci, inkubace po periferní inokulaci byla v průměru 15letá. Familiární podoba CJN je způsobena v mutacemi PRNP. Diagnostikuje se na základě neuropsychiatrických příznaků, z nichž lze vyvodit pravděpodobnou, možnou, případně definitivní diagnózu CJN, dále na základě pravděpodobné, možné nebo definitivní diagnózy CJN u příbuzného v 1. stupni příbuzenství a na základě zjištění mutace PRNP charakteristické pro takové onemocnění. Rodokmeny postižené těmito onemocněními se vyskytují v oblasti Kysuce a na jižním Slovensku s přesahem do přilehlé oblasti Maďarska (Mitrová, 1999). Nové případy familiárních prionových onemocnění přibývají (viz např. Kovács et al., 2001). V rodokmenech postižených familiární podobou CJN se mohou objevit výše zmíněné atypické případy prionových chorob. Nová varianta CJN (nvCJN, též vCJN) byla popsána na 10 případech v roce 1996 (Will et al., 1996), které byly výsledkem epidemiologického dohledu nad výskytem Creutzfeldtovy-Jakobovy nemoci ve Spojeném království, zavedeném v roce 1990. Smyslem dozoru bylo ověřit výskyt této nemoci ve vztahu k epidemii bovinní spongiformní encefalopatie (BSE), která v této zemi začala v roce 1986. Do roku 1996 bylo v této laboratoři neuropatologicky vyšetřeno 207 případů CJN. Iatrogenní a familiární formy onemocnění byly ze sestavy vyloučeny. V souboru bylo zjištěno 10 zemřelých ve věkovém rozmezí 19–41 let (medián 29). Interval mezi prvními příznaky a úmrtím byl 7,5–22,5 měsíců (medián 12). U 185 ostatních případů CJD byl střední věk začátku choroby 65 let, střední průběh 4 měsíce. Uvedených 10 případů mělo klinické příznaky, které se odlišovaly od klasické CJN. U čtyř se vyskytovaly dysestezie, u jednoho bolesti v oblasti nohy, u 9 změny chování, pro které byli odesláni k psychiatrickému vyšetření. U 9 byla raným příznakem mozečková ataxie. Poruchy paměti se na počátku choroby objevily jen u 2, u všech se však postupně projevovala progresivní demence. Sedm pacientů postihl myoklonus. U žádného nebyly zjištěny změny EEG charakteristické pro CJN. V současnosti je těchto zemřelých popsáno více než 100. Téměř všichni pocházejí ze Spojeného království, 3 případy, které nebyly v této zemi, byly popsány ve Francii, 1 podezření bylo vysloveno ve Španělsku a zcela nově 1 podezření v Itálii. V případě podezření na tuto chorobu je možné odebrat pacientům tonsilu, případně appendix, a v jejich lymforetikulární tkáni určit přítomnost prionů imunohistochemicky. Gerstmannova-Sträusslerova-Scheinkerova nemoc (GSS) je autozomálně dominantní onemocnění, které se klinicky projevuje mozečkovou ataxií s pyramidovými příznaky, později nastupuje demence, která nemusí být hluboká. Kromě těchto příznaků se objevuje dysfagie, dysartrie, hyporeflexie. Průběh onemocnění je obvykle pětiletý, podstatně tedy delší než u CJN. První příznaky se objevují ve třetí nebo čtvrté dekádě života. Jde o syndrom, jenž je důsledkem několika druhů mutací PRNP. Fatální familiární insomnie (FFI) se projevuje nespavostí a dysautonomií, později se objeví ataxie, dysartrie, myoklonus a pyramidové příznaky. V závěru onemocnění je insomnie úplná, doprovází ji demence, rigidita, dystonie a mutizmus. Příčinou je mutace D178N PRNP asociovaná s metioninovým kodonem 129 na stejné alele (Medori et al., 1992). Kuru postihuje obě pohlaví, častěji však ženy a děti. Nejmladší postižené děti byly pětileté, nejstarším nemocným bylo více než 60 let. Onemocnění trvá v průměru 12 měsíců (3 měsíce až 3 roky). Klíčovým příznakem je progresivní mozečková ataxie (slovo kuru označuje v místním jazyce třes). Demence se obvykle nevyvíjí. Předpokládá se, že pramenem kuru byl případ sporadické CJN na počátku 20. století. Inkubační doba kuru je nejčastěji kolem 12 let, může přesáhnout 40 let (Klitzman et al., 1984; Prusiner a McKinley, 1987). Definitivní diagnóza lidských prionových chorob Definitivní diagnóza lidských prionových chorob je založena na neurohistologickém vyšetření doplněném imunohistochemickými metodami a metodou westernblot, které ověřují přítomnost prionů ve tkáni. Klasickou neurohistologickou trojicí změn při prionových nemocech je spongiformní dystrofie, numerická atrofie neuronů a glióza. Spongiformní dystrofii charakterizují vakuoly v neuropilu jejichž průměr je 2–20 m. Objevují se ložiskově, je nutné odlišit je od artefaktů a od vakuol, které se objevují v horních korových vrstvách při různých příčinách korové atrofie. Imunohistochemické vyšetření užívá různé typy protilátek ozřejmujících výskyt prionů ve tkáni (obr. 1, 2). Vysoce charakteristické je, že priony ve tkáni nevyvolávají zánětlivou odpověď, což byl jeden z důvodů dlouhého tápání při objasňování povahy této nemoci. Nález při nv CJN se od změn při s CJN odlišuje histologicky i imunohistochemicky. Novou variantu CJN charakterizuje velký počet „floridních“ plak (obr. 3) v kůře mozku i mozečku, shluky mlaých plak v imunohistochemickém obraze, amorfní
pericelulární a perivaskulární kupení PrP, těžké spogniformní změny a perineuronální a axonální kupení PrP v neostriatu, výrazná astrocytóza a numerická atrofie neuronů v zadních talamických jádrech a mezencefalu, perineurální a retikulární kupení PrP v šedé hmotě kmene a spinální míchy. Kromě toho odlišuje nv CJN od s CJN i analýza westernblotu (Ironside et al., 2000). Genetika lidských prionových chorob Lidský prionový gen (PRNP) je na krátkém raménku chromozomu 20. Sestává ze dvou exonů a jednoho intronu. Celá kódující oblast (čtecí rámeček) je v oblasti exonu 2. Zde se zjišťují bodové mutace a inzerce v rodinách postižených dědičnými prionovými nemocemi. (Exon je část genu, jejíž odpovídající sekvence je přítomna v odpovídající mRNK. Intron odpovídá části genu, která se transkribuje, nicméně je při tvorbě mRNK z primárního transkriptu odstraněna procesem nazývaným „splicing“, takže zůstává v jádře. Inzerce je druh mutace podmíněný vložením dalších bází do genu). Mutace P102L je nejčastější příčinou GSS, byla zjištěna v rodině původně popsané těmito autory. Tkáň z případů P102L byla užita k přenosu choroby na hlodavce a primáty. Zdařený přenos dokazuje infekční povahu onemocnění. Mutace D178N-CJN/FFI Valin kódovaný kodonem 129 mutované alely D178N se vyskytuje u familiární CJN. Metionin kódovaný kodonem 129 společně s mutací D178N je příčinou FFI. E200K je v rámci dědičných lidských prionových chorob nejrozšířenější mutace, klinicky i neuropatologicky se velmi podobá CJN. Nejvyšší výskyt je znám mezi lybijskými Židy v Izraeli, kde je incidence CJN 100× vyšší než u ostatní světové populace. Existuje řada dalších vzácných mutací zjištěných v malém počtu rodin, kde se vyskytly příznaky CJN, GSS nebo atypických prionových chorob. Odlišný typ genetické změny představují rozlišné druhy inzercí. Normální gen obsahuje 5 opakujících se sekvencí (1 devítičlennou, 4 osmičlenné), při inzercích se objevuje 1–9 dalších osmičlenných opakujících se sekvencí. Patogeneticky klíčový je polymorfizmus v oblasti kodonu 129, kde sekvence ATG kóduje metionin a sekvence GIT valin. V souborech sCJN je v porovnání se zdravou populací daleko vyšší výskyt homozygotů pro metionin. Jimi jsou i všichni dosud zjištění pacienti s nvCJN. Prionové proteiny Lidský PrPc je membránový glykoprotein exprimovaný v neuronech, astrocytech a řadě dalších buněčných druhů. Zralý PrPc je v membráně ukotven svým glykosylovaným zakončením. Strukturální studie magnetickou rezonancí ukazují, že C-terminální polovina molekuly obsahuje dva antiparalelní beta-plizované úseky (S1,S2, tvar připomíná plizování sukně) a tři alfa helikální oblasti (H1–H3, tvar připomíná péro v matraci). Funkce PrPc je nejasná. Uvádí se vztah k vazbě mědi a synaptickému přenosu (Brown et al., 1997). PrP se axonálním transportem dostává do synapsí jak v případě normálních mozků, tak v mozcích infikovaných scrapie. Konverze PrPc na PrPSc , která se považuje za klíčovou patogenetickou událost ve vývoji prionových nemocí, pravděpodobně probíhá na buněčném povrchu nebo po proběhlé endocytóze. Kinetika této konverze je nejasná. PrPSc se odlišuje podstatně větším podílem beta-plizovaných oblastí. Aminokyselinové složení obou molekul zůstává stejné, normální od patologického PrP se tedy liší podle současného poznání jen prostorovým uspořádáním. Předpokládá se, že různé typy odlišného prostorového uspořádání a glykosylace jsou podkladem existence různých prionových „kmenů“, resp. typů (Collinge et al., 1996). Příčinou sporadické a iatrogenní formy CJN jsou typy 1–3, všechny dosud zjištěné případy nv CJN zapříčinil odlišný typ 4 (Collinge et al., 1996; Wadsworth et al., 1999). Z myšího modelu scrapie plyne, že mechanizmus zániku neuronů při prionových infekcích je apoptóza (Giese et al., 1998). Jejím podkladem by mohlo být poškození synaptického přenosu a/nebo toxický vliv patologického prionu. Nová varianta CJN a bovinní spongiformní encefalopatie V roce 1986 byla ve Spojeném království zjištěna BSE. Předpokládalo se, že je důsledkem přenosu scrapie ovcí, která je v této zemi endemická, na hovězí dobytek, a to kontaminovanou potravou. Multifokální výskyt BSE svědčil pro široce rozšířené agens. Analýza kmene, jenž je příčinou BSE, však ukázala, že se odlišuje od kmene, jenž je rozšířenou příčinou scrapie. Buď jde tedy o vzácný kmen scrapie, nebo o možnost, že se do krmiva pro hovězí dobytek dostal případ sporadické BSE, k čemuž mohlo dojít někdy počátkem 80. let minulého století, jak dokazuje Phillipsova zpráva (Lancet, 2000). Stejně jako těla uhynulých ovcí se totiž na masokostní moučku zpracovávají i těla uhynulého hovězího dobytka. Ve stejné době se začaly objevovat první případy felinní spongiformní encefalopatie a stejného postižení u řady druhů zvířat v zoologických zahradách. Ve vyšetřovaných případech těchto onemocnění byly zjištěny prionové kmemy označené „BSE-like“ (Bruce et al., 1994). Nová varianta CJN byla diagnostikována ve Spojeném království v roce 1996 (Will et al., 1996). Vztah nv CJN k BSE určila typizace kmene prionů (Collinge a kol., 1996) a experimentální přenos na transgenní i konvenční myš (Hill et al., 1997; Bruce et al., 1997). Z těchto studií plyne, že nv CJN je s vysokou pravděpodobností lidská BSE (Collinge, 1999). Předpokládá se, že přenos prionů BSE na lidi je alimentární. Odhaduje se, že do lidského potravního řetězce se dostalo před rokem 1986 asi 50 000 kusů infikovaných zvířat, podstatně větší počet poté. Zákaz užívání rizikových součástí z porážek byl ve Spojeném království vysloven roku 1989. Pravděpodobnost přenosu záleží na individuální dávce, genetické vnímavosti a výši mezidruhové bariéry mezi hovězím dobytkem a člověkem. Předpokládá se, že ta je závislá na odlišných genotypech PRNP. Podle dosavadních zjištění jsou vnímaví jen homozygoti met-met na 129 kodonu PRNP, což je asi 37 % dosud vyšetřené populace (zbytek jsou heterozygoti met-val nebo homozygoti val-val). Není však jisté, zda nejde o „špičku ledovce“, která se projevuje kratší inkubační dobou. Mechanizmus, jímž se priony dostávají do CNS, je nejasný. Primární cílovou tkání při alimentárním přenosu by mohla být lymforetikulární tkáň zažívací trubice a sleziny. Dostupná data nedovolují určit rozsah možné epidemie – odhady se pohybují od několika set případů do více než 100 000 případů v příštích 30 letech (Balter, 2001; Valleron a kol., 2001; Huillard d´Aignaux, 2001). Nově byl diagnostikován případ nvCJN u 74 roků starého muže (Lorains a kol., 2001), čímž padla dosud odhadovaná věková bariéra. S ohledem na mimořádnou odolnost prionů vůčí běžným dezinfekčním prostředkům, dlouhou inkubační dobu, pravděpodobnou infektivitu již v průběhu inkubace, jsou prionová onemocnění těžkým epidemiologickým problémem všech operačních oborů i transplantační medicíny, což dokázal nedávný případ britského pacienta Tony Barretta, jemuž byla provedena apendektomie. Nástroje byly sterilizovány obvyklým způsobem, jenž ponechává priony
nedotčené. Šest měsíců poté u pacienta propukly příznaky nv CJN (Dyer, 2001). Národní referenční laboratoř transmisivních spongiformních encefalopatií a Creuzfeldtovy-Jakobovy nemoci ČR Laboratoř byla vybudována z rozhodnutí ministra zdravotnictví ČR při oddělení patologie Fakultní Thomayerovy nemocnice. Současně byla pro klinickou diagnostiku prionových onemocnění vyčleněna lůžka na zdejším neurologickém oddělení (ved. prim. dr. P. Bočan, CSc.) Činnost zahájila laboratoř 1. 7. 2001. Je přístrojově plně vybavena. Soustředí se na diferenciální diagnostiku neurodegenerativních onemocnění s cílem vyhledávat případy prionových onemocnění. Základním smyslem činnosti je dohled nad možným výskytem nv CJN. Zavedeny jsou neurohistologické a imunohistochemické metody. Western blot a molekulárně genetické vyšetřování – popis kodonu 129 prionového genu – se zavádí ve spolupráci s imunoložkou a genetičkou z příslušných laboratoří naší nemocnice. (Westernblot, metoda, které se také říká imunoblot, je imunologická metoda, jejímž principem je elektroforetické rozdělení proteinů na membráně a jejich detekce příslušnými antilátkami). Laboratoř spolupracuje s referenční laboratoří prionových nemocí WHO, která je ve skotském Edinburghu. Všechna oddělení patologie ČR byla písemně informována o způsobu spolupráce v případě podezření na lidské prionové onemocnění. První zkušenosti laboratoře shrnuje tabulka 2. MUDr. František Koukolík, DrSc. Národní referenční laboratoř TSE/CJN Oddělení patologie Fakultní Thomayerovy nemocnice s poliklinikou v Praze-Krči Vídeňská 800 140 59 Praha 4 Do redakce došlo: 25. února 2002 Přijato k publikaci: 1. srpna 2002 Literatura Brown DR, Qin K, Herms JW, Madlung A, Manson J, Strome R, Fraser P, Kruck T, von Bohlen A, Schulz-Schaeffer W, Giese A, Westaway D, Kretzchmar H. The celullar prion protein binds copper in vivo. Nature 1997;390:684–687. Bruce M, Chree A, McConell I, Foster J, Pearson G, Fraser H. Trans-mission of bovine spongiform encephalopathy and scrapie to mice: strain variation and the species barrier. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1994;343:405–411. Bruce ME, Will RG, Ironside JW. Transmission to mice indicate that the „new variant“ CJD is caused by the BSE agent. Nature 1997; 389:498–501. Collinge J, Siddle KCL, Meads J, Ironside, J, Hill, AF. Molecular analysis of prion strain variation and the aetiology of „new variant“ CJD. Nature 1996;383:685–690. Collinge J. Human prion diseases and bovine spongiform encephalo-pathy (BSE). Hum Mol Genet 1997;6:1699–1705. Collinge J. Variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1999;354:317–323. Collinge J. Prion diseases of human and animals: their causes and molecular basis. Annu Rev Neurosci 2001;24:519–550. Dyer O. Hospitals to spend L 200m to prevent spread of v CJD. Brit Med J 2001;322:68. Giese A, Brown DR, Groschup M, Feldman C, Haist I, Kretschmar HA. Role of microglia in neuronal death in prion disease. Brain Pathol 1998;8:449–457. Green AJE, Thompson EJ, Stewart GE, Zeidler M, Mc Kenzie JM, MacLeod M-A, Ironside JW, Will RG, Knight RSG. Use of 14-3-3- and other brain-specific proteins in CSF in the diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:744–748. Hill AF, Desbruslais M, Joiner S, Sidle KCL, Gowland I, Collinge J. The same prion strain causes vCJD and BSE. Nature 1997;389:448–450. Huillard d´Aignaux JN, Cousens SN, Smith PG. Predictability of the UK variant Creutzfeldt-Jakob disease epidemic. Science 2001;294:1729 –1731. Ironside JW, Head MW, Bell JE, McCardle L, Will RG. Laboratory diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Histopathology 2000; 37:1–9. Klitzman RL, Alpers MP, Gajdusek DC. The natural incubation of kuru and the episodes of transmission in thress clusters of patients. Neuroepidemiology 1984;3:3–20. Koukolík F, Jirák R. Diagnostika a léčení syndromu demence. Praha: Grada Publishing, 1999. Kovács GG, Ertsey C, Majtényi C, Jelencsik I, László L, Flicker H, Strain L, Szirmai I, Budka H. Inherited prion disease with A117V mutation of the prion protein gene: a novel hungarian family. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:802–805. Lancet – editorial. The Phillips report on BSE and vCJD. Lancet 2001; 356:1535. Lorains JW, Henry C Agbamu DA, Rossi M, Bishop M, Will RG, Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease in an elderly patient. Lancet 2001; 357:1339–1340. Medley, GF. Predicting the unpredictable. Science 2001;294:1663–1664. Medori R, Tritschler JH, LeBlanc A. Fatal familial insomnia – a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med 1992;326:444–449. Mitrová E. Transmissibilné spongioformné encefalopátie. Prionové choroby. Press Publica, 1999. Prusiner SB, McKinley MP, eds. Prions: Novel Infectious Pathogens Causing Scrapie and Creutzfeldt-Jakob Disease. San Diego: Academic Press, 1987;451–465. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:13 363–13 383. Prusiner SB. Shattuck lecture - neurodegenerative diseases and prions. New Engl J Med 2001;344:1516–1526. Report on human growth hormone and Creutzfeldt-Jakob disease. Washington D.C.: Public Health Service Interagency
Coordinating Comittee, 1997;14:1–11. Valleron A-J, Boelle P-Y, Will R, Cesbron J-Y. estimation of epidemic size and incubation time based on age characteristics of vCJD in the United Kingdom. Science 2001;294:1726–1728. Wadsworth JDF, Hill AF, Joiner, S, Jackson GS, Clarke AR, Collinge J. Strain-specific prion-protein conformation determined by metal ions. Nat Cell Biol 1999;1:55–59. Will RG, Ironside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A, Poser S, Pocchiari M, Hofman A, Smith PG. A new variant of Creutzfedlt-Jakob disease in UK. Lancet 1996;347:921–925. Windl O, Dempster M, Estibeiro JP, Lathe R, De Silva R, Esmonde T, Will R, Springbett A, Campbell TA, Sidle KC, Palmer MS, Collinge J. Genetic basis of Creutzfeldt-Jakob disease in the United Kingdom: a systematic analysis of predisposing mutations and allelica varitation in PRNP gene. Hum Genet 1996;98:259–264. Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
