Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
TŘEZALKA TEČKOVANÁ (HYPERICUM PERFORATUM LINN) – ROSTLINNÉ ANTIDEPRESIVUM ST. JOHN´S WORT (HYPERICUM PERFORATUM LINN) – A HERBAL ANTIDEPRESSANT JAROMÍR ŠVESTKA Psychiatrická klinika LF a FN Brno SOUHRN Extrakt z třezalky tečkované obsahuje více než 20 aktivních látek, z nichž antidepresivně nejvíce působící jsou hyperforin, hypericiny a flavonoidy. Standardizované preparáty by měly obsahovat nejméně 0,2 % hypericinů a 3 % hyperforinu. Mechanizmus antidepresivního účinku třezalky pravděpodobně spočívá v inhibici reuptake serotoninu, noradrenalinu, dopaminu, GABA a glutamátu. Preklinické testování třezalky na zvířatech potvrdilo její antidepresivní působení. Analýza výsledků 28 kontrolovaných, dvojitě slepých studií s 3827 nemocnými s lehčí a středně těžkou depresivní poruchou prokázala zřetelné antidepresivní účinky třezalky, superiorní vůči placebu a ekvivalentní tricyklickým a tetracyklickým antidepresivům a SSRI. Oproti syntetickým preparátům se při léčbě třezalkou vyskytlo významně méně nežádoucích účinků, nebyla pozorována přílišná sedace, kardiotoxicita, zvýšení tělesné hmotnosti či narušení kognitivních funkcí. Třezalka by při vyšších denních dávkách mohla působit fototoxicky a neměla by se kombinovat se substráty izoenzymu CYP4503A4, jehož je silným induktorem. Klíčová slova: třezalka tečkovaná, rostlinné antidepresivum, nežádoucí účinky a interakce třezalky, přehled SUMMARY St. John’s wort extract contains over 20 active substances, of which hyperforin, hypericins and flavonoids are the ones with the greatest antidepressant effect. Standardised preparations should contain at least 0.2% of hypercins and 3% of hyperforin. The mechanism of antidepressant effect of St. John’s wort seems to consist in serotonin, noradrenaline, dopamine, GABA and glutamate reuptake inhibition. The antidepressant effect of St. John’s wort has been confirmed by preclinical animal tests. Analysis of results of 28 controlled double-blind studies on 3,827 patients suffering from mild to moderate severe depression proved clear antidepressant effects of St. John’s wort, superior to those of placebo and equivalent to those of tricyclic and tetracyclic antidepressants and SSRIs. Compared to synthetic drugs, the incidence of side effects was significantly less frequent in St. John’s wort therapy; excessive sedation, cardiotoxicity, weight gain or cognitive dysfunctions were not recorded. In rather high daily doses, St. John’s wort could have a phototoxic effect and should not be combined with CYP4503A4 isoenzyme substrates whose strong inducer it is. Key words: St. John’s wort, herbal antidepressant, side efects and interactions of St. John’s wort, overview Švestka J. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum Linn) – rostlinné antidepresivum. Psychiatrie 2002;6(2):109–120.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum Linn) patří mezi cévnaté, krytosemenné a dvouděložné rostliny řádu třezalkovitých (viz obr. 1). Roste v Evropě, západní Asii, severní Africe a severní Americe. Třezalka je také nazývána svatojánskou bylinou, neboť kvete na svátek sv. Jana (24. června), kdy se rovněž sklízí. Na listech proti slunci jsou vidět černé žlázky, které při rozemnutí mezi prsty barví kůži červeně, stejně jako po požití se barví mléko krav a koz do růžova. Tyto znaky třezalky v dřívějších dobách připomínaly krev a kapky krve sv. Jana. Třezalka byla používána již v antických dobách k léčbě melancholie, jako abortivum a lokálně k hojení ran a po bodnutí hmyzem. Zmínky o jejím léčebném použití najdeme již u Hippokrata, Theofrasta a Galena. Paracelsus ji používal k léčbě psychických poruch a nazýval ji „arnikou pro nervy“. Ve středověku byla třezalka ceněna jako rostlina chránící před démony, čarodějnicemi a ďábly. V posledních 15–20 letech byl obnoven zájem o Hypericum perforatum k ovlivnění depresivní nálady a byly provedeny soustavné preklinické a klinické zkoušky s tímto rostlinným antidepresivem. O oblibě třezalky v indikaci depresivní poruchy svědčí i fakt, že prodej třezalky představuje v Německu 20–30 % trhu s antidepresivy a předpisují ji hlavně praktičtí lékaři (www.hypericum.com). Složení extraktu třezalky Extrakt třezalky tečkované se připravuje z květů a listů nadzemní části rostliny sušením a pak alkoholovou extrakcí, přičemž použití metanolu je šetrnější než použití etanolu (Bilia et al., 2002). V poslední době byla doporučena superkritická extrakce pomocí C02, zvyšující obsah aktivních látek v extraktu, zejména floroglucinolů až o 40 %. Extrakt obsahuje více než 20 účinných látek (viz tabulku 1). Antidepresivně působící složky patří do 3–4 hlavních skupin: naftodiantrony (hypericin a pseudohypericin), floroglucinoly (hyperforin a adhyperforin), flavonoidy (hyperosid, quercetin) a biflavony (biapigenin, amentoflavon). Strukturální vzorce hyperforinu a hypericinů jsou znázorněny na obrázku 2. Třezalka tečkovaná je obsažena v přípravcích Cesradyston cps. po 200 mg extraktu, Deprim tbl ŕ 60 mg, Esbericum forte drg po 250 mg (0,5 mg hypericinu), Eugastrin sáčky po 1,5 g, Jarsin drg po 300 mg (0,2 % hypericinů, 3 % hyperforinu, 8 % flavodonoidů), Kira drg po 300 mg, Klosterfrau Hypericum tbl ŕ 140 mg, Psychotonin forte cps. po 220 mg (1,1 mg hypericinu), Turineurin drg ŕ 425 mg a různých třezalkových čajích.
Standardizace složení obsahu třezalky Extrakt z třezalky tečkované kolísá ve svém složení v závislosti na druhu byliny, použité části rostliny, termínu sběru, době skladování, expozici světlu, kvalitě půdy, klimatických podmínkách apod. Rovněž chemická povaha rozpouštědla, teplota extrakce a její trvání kriticky ovlivňují složení konečného produktu (Orth et al., 1999; Tekelová et al., 2000; Bilia et al., 2001; Poutaraud et al., 2001; Southwell et al., 2001; Wurglics et al., 2001). V současné době je ve většině zemí vyžadována určitá standardizace preparátů. Podle americké Pharmacopoeia (US P) by standardizovaný extrakt třezalky měl obsahovat nejméně 0,2 % hypericinu a pseudohypericinu a více než 3 % hyperforinu, stanovené metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (Bilia
et al., 2002). Evropská Pharmacopoeia z roku 2000 vyžaduje jen více než 0,08 % hypericinu a pseudohypericinu, stanovené méně přesnou UV analýzou. Některé výrobky (např. Jarsin) mají kontrolován i obsah dalších látek, jako hyperforinu (průměrně 3 %) a flavonoidů (průměrně 8 %). Složení extraktu třezalky závisí tedy na mnoha faktorech a není proto divu, že při laboratorních analýzách obsah hypericinu v 5 z 10 přípravků nedosahoval ani 80 % deklarovaného množství a u 3 produktů nedosáhl ani 50 % uváděného množství (Monmaney, 1998). Zároveň se lišilo složení i v jednotlivých baleních; v jednom ze 3 balení byl 81 % obsah hypericinu oproti deklarovanému a ve zbývajících dvou činil 91 %. Obdobně Good Housekeeping Institute (1998) analyzoval 6 druhů kapslí a 4 druhy roztoků z extraktu třezalky. Byl nalezen 17násobný rozdíl mezi kapslemi různých výrobců v obsahu hypericinu a 7–8násobný rozdíl v koncentracích hypericinů v tinkturách. V jiné studii byl analyzován obsah aktivních látek v extraktu třezalky volně nasbírané a usušené a komerčních přípravcích v Itálii (Bergozi et al., 2001). Ve volně nasbírané třezalce činil obsah flavonoidů 4,58–15,90 %, hypericinů 0,05–0,11 % a hyperforinu 1,37–20,80 %, zatímco v obchodních přípravcích rozpětí koncentrací bylo menší: 10,64–15,01 % flavonoidů, 0,03–0,20 % hypericinů a 1,18–6,54 % hyperforinu. V dalším testu bylo podrobeno chemické analýze 8 německých produktů s třezalkou (Wurglics et al., 2001). Byl proveden rozbor 5 balení každého produktu a z každého balení u 10 náhodně vybraných tablet. 8 z 10 produktů obsahovalo 2–3 % hyperforinu, jeden přípravek měl koncentraci hyperforinu pod 2 % a další pod 0,2 %. Obsah hypericinů kolísal od méně než 0,2 % do více než 0,3 %. Rovněž rozdíly mezi baleními téhož výrobce byly značné. Denní dávka hyperforinu podle doporučení výrobce a vypočítaného skutečného obsahu kolísala od méně než 0,5 mg/den do 16,52 mg pro die, zatímco rozdíly v obsahu hypericinu byly menší.
Mechanizmus účinku extraktu třezalky Nejpravděpodobnějším vysvětlením antidepresivního působení extraktu třezalky je inhibice zpětného vychytávání serotoninu, dopaminu, noradrenalinu a GABA a o něco méně L-glutamátu ze synaptických štěrbin mezi neurony v CNS (viz tabulku 2) (Müller et al., 1997; Chatterjee et al., 1998; Kacler et al., 1999; Calapai et al., 2001; Kientsch et al., 2001; Horáček, 2001). Nejaktivnější složkou extraktu v tomto smyslu je hyperforin a adhyperforin, což dokládají jak farmakologické zkoušky, tak zvířecí testy i klinické studie (Bhattacharya et al., 1998; Laakmann et al., 1998; Müller et al., 1998; Jensen et al., 2001). Ve zvířecích testech i extrakt třezalky bez hyperforinu byl antidepresivně účinný. Extrakt třezalky působí zřetelně na více neurotransmiterových systémů než dosud známá antidepresiva, avšak podstatně méně intenzivně. Do nedávna se předpokládalo, že extrakt třezalky působí antidepresivně proto, že inhibuje aktivitu monoaminoxidázy (MAO) (Suzuki et al., 1984). Další studie však prokázaly, že inhibice MAO není dostatečná pro klinické antidepresivní působení (Demisch et al., 1989; Bladt et al., 1994). Flavonoidy pak inhibují i katechol-O-metyl-transferázu (COMT) a hypericin a pseudohypericin inhibují ještě proteinkinázu C a dopamin-beta-hydroxylázu (Takahashi et al., 1989; Thiede et al., 1994; Bilia et al., 2002). Extrakt třezalky dále antagonizuje glutamátové NMDA, adenosinové A-1, sigma a muskarinové receptory (Cott 1997; Raffa 1998; Müller et al., 2001). Hypericin se vyznačuje i mikromolární afinitou k neuropeptidovým receptorům NPY 1 a 2 (Gobbli et al., 2001). Hyperforin zvyšuje intracelulární koncentraci natria (Singer et al., 1999) a biapigenin a amentoflavon jeví vysokou afinitu ke GABA zakončením (Nielsen et al., 1988; Gobli et al., 2001). Hypericum rovněž snižuje prolaktinemii (Franklin et al., 2000) a zvyšuje noční koncentrace melatoninu (Bloomfield et al., 1996). Flavonoidy se vyznačují i antioxidačním působením (Sloley et al., 2000). Extrakt třezalky byl opakovaně zkoumán pro svou potenciální antivirovou a antimikrobiální aktivitu s problematickými výsledky (přehled viz Vormfelde et al., 2000). Hypericum rovněž potlačuje uvolňování interleukinu IL-6 a tím inhibuje jeho aktivační účinek na hypotalamo-hypofyzární-nadledvinkovou osu a potlačuje postresové uvolnění CRH, ACTH a kortizolu (Thiele et al., 1994); dále inhibuje vytváření IL-12 a mohlo by proto mít i antiflogistické účinky (Kang et al., 2001). Preklinické testování na zvířatech Při zkouškách třezalky na zvířecích modelech bylo potvrzeno její antidepresivní působení. V plovacím testu byl extrakt třezalky vysoce účinný, a to v závislosti na dávce podle křivky ve tvaru obráceného „U“ (Butterweck et al., 1997). Při preklinických testech bylo zjištěno, že hlavní aktivní složkou extraktu třezalky je hyperforin (Bhattacharya et al., 1998), ale rovněž hypericin a pseudohypericin a flavonoidy hyperosid a miqueliamin (Butterweck et al., 1998, 2000). Třezalka prokázala antidepresivní účinnost i v testu chronického stresu, a to opět zvláště hyperforin (Gambarana et al., 1999, 2001). Hypericum perforatum dále zvyšovalo pátrací aktivitu myší v novém prostředí, v úzkém rozmezí dávky antagonizovalo hypotermní účinek reserpinu a při déledobějším podávání snižovalo agresivitu u sociálně izolovaných myší (Okpanyi et al., 1987; Kumar et al., 1999). Třezalka účinkovala rovněž antinociceptivně a antiflogisticky (Apaydin et al., 1999). Na druhé straně anxiolytický účinek třezalky byl slabší než lorazepamu a byl blokován aplikací flumazenilu (Kumar et al., 2000; Vandenbogaerde et al., 2000; Flausino et al., 2002). Třezalka u myší snižovala příjem alkoholu a jeho preferenci (De Vry et al., 1999; Rezvani et al., 1999; Perfumi et al., 1999, 2000). Farmakokinetické parametry Extrakt z třezalky se jen pomalu vstřebává z gastrointestinálního traktu (Tmax hypericinu 4–7 h, pseudohypericinu a hyperforinu 3–4 h). Jeho biologická dostupnost činí jen 15–20 % (Greeson et al., 2001). Vylučovací poločas je nejdelší u hypericinů (25–40 h) a kratší pro hyperforin 9–12 h (Staffeldt et al., 1994; Brockmöller et al., 1997; Greeson et al., 2001). Extrakt z třezalky a jeho jednotlivé složky špatně pronikají hematoencefalickou bariérou; koncentrace hypericinu v CNS dosahuje jen 5 % plazmatického obsahu (Biber et al., 1998). V CNS dochází ke kumulaci složek extraktu, které po vysazení léku se jen pomalu – v průběhu několika týdnů – uvolňují z CNS.
Závislost mezi denní dávkou hypericinu a jeho sérovou koncentrací není lineární (Staffeldt et al., 1994). Stabilizované hladiny v séru u většiny položek je dosaženo za 4 dny. Klinické zkoušky K analýze bylo vybráno celkem 28 studií s 3827 nemocnými s depresivní poruchou, neurotickou a reaktivní depresí, stejně jako s velkou depresí. Studie před rokem 1991, které neměly stanovenu nozologickou diagnózu, ale pracovaly jen se symptomem depresivní nálady, nebyly do přehledu zařazeny. Třezalka byla testována ve své antidepresivní účinnosti oproti placebu v 17 studiích, oproti tricyklickým (imipramin, amitriptylin) a tetracyklickým (maprotilin) antidepresivům v 7 klinických zkouškách a oproti SSRI (fluoxetin, sertralin) ve 4 studiích. Srovnání antidepresivní účinnosti třezalky s placebem Třezalka tečkovaná byla porovnána v antidepresivní úspěšnosti s placebem v 17 studiích s celkem 1980 nemocnými, léčenými po dobu 4–12 týdnů (Halama 1991; Harrer et al., 1991, 1993; Reh et al., 1992; Quandt et al., 1993; Lehrl et al., 1993; Schmidt et al., 1993; Hübner et al., 1994; Hänsgen et al., 1994, 1996; Witte et al., 1995; Schrader et al., 1998; Laakmann et al., 1998; Montgomery et al., 2000; Shelton et al., 2001; Kalb et al., 2001; Lecrubier et al., 2001). Terapeutická účinnost Hypericum perforatum dosahovala v průměru 56 % respondérů (při použití škál HAMD a CGI) a byla významně vyšší než při podávání placeba s 32 % respondérů (viz tabulku 3). Jen ve 3/17 srovnání se antidepresivní efekt třezalky nelišil od placeba v léčbě nemocných s lehkou a středně těžkou depresivní poruchou. Extrakt třezalky byl přitom výrazněji účinný u pacientů s iniciální závažnější depresí podle celkového skóre HAMD (Lecrubier, 2001). Nástup terapeutického účinku třezalky byl pozorován většinou po 2 týdnech léčby (Kalb et al., 2001). Hypericum perforatum přitom působilo i anxiolyticky (Harrer et al., 1991; Reh et al., 1992; Sommer et al., 1994; Hänsgen et al., 1994; Witte et al., 1995; Lecrubier, 2001; Shelton et al., 2001), upravovalo spánek (Reh et al., 1992; Quandt et al., 1993; Sommer et al., 1994; Hübner et al., 1994; Schrader et al., 1998) a potlačovalo psychovegetativní potíže, jako únavnost, cefalgii, palpitace apod. (Hübner et al., 1994; Halama, 1991; Harrer et al., 1991). Srovnání antidepresivního účinku třezalky s tricyklickými a tetracyklickými antidepresivy Ve 3 dvojitě slepých studiích byla porovnána antidepresivní účinnost třezalky s imipraminem u lehkých a středně těžkých depresí (viz tabulku 4). Do prvé z nich bylo zařazeno 135 ambulantních nemocných s depresivní poruchou a poruchou přizpůsobení a léčených třezalkou (900 mg/den), nebo imipraminem (75 mg/den) po dobu 6 týdnů (Vorbach et al., 1994). Obě antidepresiva byla stejně účinná podle změn ve stupnicích HAMD-17 (Hamiltonova stupnice pro deprese), von Zerssena a CGI (Clinical Global Impression). Pokud bylo vyčleněno 50 nemocných se středně těžkou depresí (HAMD ? 21), pak třezalka byla dokonce účinnější než imipramin (P < 0,05). Ve druhém srovnání byla třezalka porovnána s imipraminem a placebem u 263 nemocných s lehkou a středně závažnou depresivní poruchou, léčených v ambulancích praktických lékařů po dobu 8 týdnů (Philipp et al., 1999). Obě aktivní látky byly účinnější než placebo (imipramin jen v 6. týdnu terapie) a nelišily se mezi sebou v terapeutické účinnosti podle stupnic HAMD, HAMA, ZUNG a SF-36. Obdobných výsledků bylo dosaženo ve třetí studii, kdy třezalka se nelišila od imipraminu u 324 ambulantních nemocných s depresí (Woelk et al., 2000). Třezalka lépe než imipramin ovlivňovala pouze faktor anxieta/somatizace ve stupnici HAMD. Ve čtvrté studii prokázala třezalka stejnou účinnost jako imipramin (podle stupnic HAMD, von Zerssena a CGI), ale poprvé u pacientů s těžkým stupněm depresivní poruchy podle MKN-10 (Vorbach et al., 1997). Dosažené výsledky byly méně příznivé než u lehčích a středně těžkých forem depresí s dosažením jen 35 % a 41 % respondérů (podle škály HAMD). Amitriptylin byl druhým tricyklickým antidepresivem, se kterým byla srovnána účinnost třezalky ve 2 dvojitě slepých randomizovaných studiích. Do prvé z nich bylo zařazeno 80 nemocných s lehkou a středně těžkou depresí, léčených třezalkou (750 mg denně) nebo nízkými dávkami amitriptylinu (30 mg pro die) po dobu 6 týdnů (Bergmann et al., 1993). Oba aktivní léky byly terapeuticky stejně úspěšné. Ve druhé studii bylo léčeno 102 nemocných opět s lehkou a středně těžkou depresí buď třezalkou (900 mg denně), nebo amitriptylinem (75 mg pro die) po dobu 6 týdnů (Wheatley, 1997). Obě antidepresiva se nelišila v účinnosti podle počtu respondérů (HAMD-17, MADRS, CGI), ale průměrný pokles celkového skóre stupnic HAMD a MADRS byl signifikantně vyšší při léčbě amitriptylinem stejně jako ovlivnění insomnie. Třezalka (900 mg denně) byla rovněž porovnána s účinností maprotilinu (75 mg pro die) u 102 ambulantních depresivních nemocných ve čtyřtýdenní dvojitěslepé studii (Harrer et al., 1994). Oba léky se nelišily v terapeutické úspěšnosti podle škály HAMD-17 (61 % v. 67 % respondérů) a podle poklesu celkového skóre stupnice von Zerssena. Nástup účinku byl pozorován po 2 týdnech terapie a byl významně rychlejší při podávání maprotilinu. Srovnání třezalky s SSRI v léčbě depresivních poruch Třezalka byla srovnána s terapeutickou účinností SSRI (fluoxetinu, sertralinu) ve 4 dvojitě slepých studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 582 depresivních nemocných (viz tabulku 5). Její léčebná účinnost byla nejméně stejně vysoká jako serotoninových antidepresiv ve 4–6týdenních studiích. Do klinického srovnání Harrera se spoluprac. (1999) bylo zařazeno 149 starších nemocných ve věku 60–80 roků s prvou epizodou depresivní poruchy lehké až středně těžké intenzity. Třezalka (800 mg/den) byla stejně účinná jako fluoxetin (20 mg/den) s dosažením poklesu globálního skóre HAMD-17 o 50 a více procent u 71 %, respektive 72 % léčených. Oba preparáty byly poněkud účinnější u lehčích depresí (třezalka dosáhla 82 %, fluoxetin 77 % respondérů) než u středně těžkých forem (třezalka 68 %, fluoxetin 62 % respondérů). Obdobných výsledků bylo dosaženo při hodnocení podle CGI: značně a velmi značně zlepšeno bylo 68 % léčených třezalkou a 69 % fluoxetinem. Ve druhé studii bylo léčeno třezalkou (500 mg denně) nebo fluoxetinem (20 mg pro die) 240 nemocných s lehkou až středně těžkou depresivní poruchou (HAMD-21 16–24 bodů) po dobu 6 týdnů. Třezalka byla významně účinnější než fluoxetin (60 %, eventuálně 40 % respondérů), i když průměrný pokles celkového skóre stupnice HAMD a subskóre pro depresivní náladu, agitovanost, anxietu, insomnii a tělesné potíže byly v obou skupinách léčených obdobné, bez statistického rozdílu (Friede et al., 2001). Rovněž antidepresivní účinnost třezalky a sertralinu v menší studii (N = 30) byla obdobná u lehkých a středně těžkých depresí (Brenner et al., 2000). V posledním kontrolovaném, dvojitě slepém srovnání byla podrobena účinnost třezalky přísným podmínkám
(Bjerkenstedt et al., 2000). Do studie bylo zařazeno 163 nemocných se středně těžkou a těžkou depresí a léčeno buď třezalkou (900 mg/den), nebo fluoxetinem (20 mg/den), nebo dostávali placebo po dobu 4 týdnů. V počtu respondérů nebyl zjištěn významný rozdíl mezi třemi skupinami léčených, ale podle počtu remisí (HAMD < 10) byly obě aktivní látky účinnější než placebo a nelišily se mezi sebou. Metaanalytické srovnání účinnosti třezalky s placebem a standardními antidepresivy Linde a spoluprac. (2002) metaanalyzovali výsledky 27 studií s celkem 2291 nemocnými s depresivní poruchou. 17 studií bylo kontrolováno placebem (N = 1168) a 10 studií standardními antidepresivy (N = 1123). Extrakt třezalky byl terapeuticky účinnější než placebo a stejně účinný jako standardní antidepresiva. Závisí antidepresivní efekt třezalky na denní dávce celého extraktu nebo hypericinu nebo hyperforinu? Ve všech 28 kontrolovaných, randomizovaných a dvojitě slepých studiích byla nejčastěji použita denní dávka 900 mg extraktu Hypericum perforatum. Jen ve 3 studiích, většinou zahrnujících těžší deprese, byla aplikována třezalka v denních dávkách 1200–1800 mg extraktu u celkem 672 nemocných po dobu 6–8 týdnů (Vorbach et al., 1997; Philipp et al., 1999; Shelton et al., 2001). Antidepresivní účinnost Hypericum perforatum (a imipraminu) byla vyšší než při podávání placeba. Naopak v 6 studiích s celkem 829 depresivními nemocnými byly použity denní dávky extraktu třezalky v rozmezí 240–750 mg (Harrer et al., 1991; Quandt et al., 1993; Witte et al., 1995; Schrader et al., 1998; Woelk et al., 2000; Bergman 1993). Antidepresivní účinnost třezalky se nezměnila (59 % respondérů) a účinnost byla spolu s efektem tricyklických anti- depresiv vyšší než placeba. Výsledky všech studií s třezalkou byly rozděleny podle denního aplikovaného množství hypericinu, a to na nízké dávky (0,75–1,1 mg), středně vysoké (2–3,6 mg) a vysoké (5,4–7,5 mg). Antidepresivní efekt třezalky s nízkou a středně vysokou koncentrací hypericinu byl obdobný (60 % v. 58 % respondérů), zatímco ve dvou studiích s vysokými denními dávkami hypericinu (5,4 a 7,5 mg) bylo dosaženo nižší terapeutické účinnosti (35 % a 49 % respondérů). Podobných výsledků bylo dosaženo v jediném přímém dvojitě slepém srovnání třezalky s obsahem 3 mg, 0,90 mg a 0,51 mg hypericinu pro die u celkem 348 nemocných s depresivní poruchou (Lenoir et al., 1999). V závislosti na denní dávce hypericinu byl pozorován trend k vyšší antidepresivní účinnosti při vyšším dávkování, ale rozdíly nebyly statisticky významné (68 % v. 65 % v. 62 % respondérů při 3, 0,90 a 0,51 mg pro die). Naopak byla prokázána zřetelná závislost antidepresivní účinnosti třezalky na denním množství hyperforinu, a to jak ve zvířecích testech, tak v klinice (Bhattacharya et al., 1998; Laakmann et al., 1998). U 145 depresivních pacientů byly srovnány denní dávky 0,75 mg a 7,5 mg hyperforinu pro die, podávané po dobu 6 týdnů. Jen vyšší denní dávka hyperforinu se v léčebné účinnosti odlišovala od placeba, zatímco nižší denní dávka nikoliv. Dlouhodobá léčba depresivní poruchy Třezalka nebyla zatím podávána dlouhodobě u depresivních poruch s cílem profylaxe vzniku dalších epizod v kontrolovaných studiích. V roce 2000 byly publikovány výsledky jednoroční otevřené aplikace třezalky (900 mg denně) u 212 nemocných s depresivní poruchou (N = 177), dystymií (N = 46) a jinými poruchami s depresivní náladou (N = 69) (Kalb et al., 2000). U 6,8 % léčených byly pozorovány relapsy či recidivy deprese, definované zvýšením globálního skóre stupnice HAMD na 16 a více bodů. Jiné indikace třezalky Deprese u alkoholiků Třezalka byla účinná v léčbě 119 alkoholiků s depresí ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii trvající 6 týdnů (Winkel et al., 2000). Somatoformní porucha Do dvojitě slepého srovnání třezalky s placebem bylo zařazeno 151 ambulantních pacientů se somatoformní poruchou (Volz et al., 2002). Třezalka (600 mg denně) byla terapeuticky účinnější než placebo podle stupnic HAMA (celkové skóre, somatická anxieta), HAMD, CGI a SCL-90. Úspěch léčby nezávisel na přítomnosti depresivní symptomatologie. Sezónní depresivní porucha 20 nemocným se sezonní depresivní poruchou byla podávána třezalka (900 mg denně) po dobu 4 týdnů (Martinez et al., 1994). Polovina pacientů byla současně léčena jasným světlem s intenzitou 3000 Luxů a druhá polovina světlem o intenzitě < 300 Luxů, vždy 2 hodiny denně. V obou skupinách léčených bylo dosaženo signifikantního poklesu celkového skóre škály HAMD, avšak bez významného rozdílu mezi skupinami. Vzhledem k fotosenzitizujícímu, eventuálně fototoxickému účinku třezalky je použití kombinace s jasným světlem diskutabilní. Nežádoucí účinky Údaje o výskytu nežádoucích účinků při léčbě třezalkou se značně liší. Schrader a spoluprac. (1998) je nepozorovali častěji než při podávání placeba. Výskyt nežádoucích příznaků v kontrolovaných, dvojitě slepých studiích byl popsán u 14–41 % léčených (Vorbach et al., 1997; Wheatley et al., 1997; Laakmann et al., 1998; Philipp et al., 1999; Schrader et al., 2000; Woelk et al., 2000; Shelton et al., 2001). Podstatně nižší výskyt byl pozorován v otevřené studii, zahrnující 3250 nemocných, léčených třezalkou po dobu 4 týdnů (Woelk et al., 1994). Nežádoucí účinky byly popsány jen u 2,43 % osob a z nich mělo gastrointestinální potíže 0,55 % léčených, alergické kožní reakce 0,52 %, únavnost 0,4 % a závratě 0,15 % nemocných. Ernst et al. (1998) shrnuli údaje o výskytu nežádoucích reakcí ze 7 dvojitě slepých studií, ve kterých bylo léčeno 352 nemocných třezalkou a 339 imipraminem, maprotilinem a amitriptylinem. Jejich popis podává tabulka 6. Nežádoucí symptomy se vyskytly méně často při aplikaci třezalky než při podávání fluoxetinu (19 % v. 30 %) a méně často vedly k přerušení léčby (3 % v. 5 %) (Harrer et al., 1999; Bjerkenstedt et al., 2000; Schrader et al., 2000). Ve studii Schradera a spoluprac. (2000) u více než 2 % léčených třezalkou byly z nežádoucích reakcí pozorovány jen gastrointestinální potíže (4,8 %), zatímco při podávání fluoxetinu
byly zaznamenány agitovanost (7,9 %), gastrointestinální příznaky (6,1 %), zvracení (4,4 %), závratě (3,5 %), únavnost, anxieta a poruchy erekce (vždy po 2,6 % výskytu). U žádného z obou léků nebyly pozorovány patologické nálezy v laboratorních testech. Přesmyk do mánie byl popsán jen v několika kazuistikách (Schneck, 1998; Nierenberg et al., 1999; Barbenel et al., 2000; Moses et al., 2000). Třezalka a fototoxicita Třezalka a z ní zvláště hypericin působí fotoaktivně, tj. po expozici kůže slunečnímu a UV-A záření fotosenzitizací dochází rychle k erytému až bulóznímu exantému a edémům (Wilhelm et al., 2001). Jde o tzv. hypericizmus, pozorovaný u volně se pasoucího hovězího dobytka po požití velkého množství třezalky s možným letálním zakončením (Giese, 1980). Třezalka po jednorázovém podání 15 zdravým dobrovolníkům se ve fotosenzitivitě nelišila od placeba, s výjimkou vysoké dávky 3600 mg; při 14denní aplikaci 1800 mg pro die byla zjištěna u 50 zdravých dobrovolníků zvýšená solární a UV-A senzitivita, kterou bylo možno eliminovat redukcí expozice o 21 % (Brockmöller et al., 1997). Prahová dávka pro fotosenzitivitu u člověka se pohybuje kolem 2–4 g/den extraktu třezalky a dále závisí na délce expozice solárnímu a UV-A záření (Bernd et al., 1999; Schulz, 2000; Wilhelm et al., 2001). Výskyt fotosenzitivity při léčbě třezalkou je vzácný, snad se projeví u 1 z 300 000 léčených, zvláště u lidí se světlou pletí (Schulz, 2000). Extrakt třezalky absorbuje celé UV spektrum a část slunečního záření a zejména hypericin po aktivaci světlem působí fototoxicky na lidské keratinocyty, podobně jako psoraleny (Bernd et al., 1999). Protože extrakt třezalky a zvláště hypericin jsou vychytávány i karcinomatózními buňkami, po ozáření laserem dochází k fototoxické reakci, vedoucí k odúmrtí buněk. Fototoxický účinek hypericinu je proto nadějný pro fotodynamickou léčbu karcinomů (Agostinis et al., 2002). Třezalka (hypericin a pseudohypericin) působí rovněž antivirově (např. na viry herpes simplex, cytomegalovirus, HIV virus typu 1 aj.), ale musí být nejprve aktivována světlem (Carpenter et al., 1994; Hudson et al., 1993; Lavie et al., 1995). Tyto antivirové, eventuálně i antimikrobiální účinky popsané „in vitro“ nebyly plně potvrzeny v „in vivo“ studiích (Miller, 1998). Třezalka a kardiální funkce Třezalka nezpůsobuje výraznější tachykardii a neprodlužuje srdeční síňokomorové vedení, ale naopak jej lehce zrychluje. Ve studii Czekally a spoluprac. (1997) třezalka v denní dávce 1800 mg u 84 nemocných významně zkrátila PR, QRS a QTc interval, zatímco imipramin (N = 76; 150 mg denně) je významně prodloužil. Zároveň po šestitýdenní terapii třezalkou významně poklesl počet patologických EKG záznamů, především ve smyslu redukce ST/T abnormit a síňokomorových blokád I. stupně z 40/84 na 28/84, zatímco při užívání imipraminu se počet zvýšil z 34/76 na 47/76 nemocných. Vliv třezalky na EEG záznam a spánek U zdravých dobrovolníků třezalka v dávce 900 a 1800 mg/den prodlužovala REM latenci jako jiná antidepresiva (Sharpley et al., 1998). Současně nepotlačovala REM spánek (Murray et al., 2001) ani neprodlužovala celkovou délku spánku (Schulz et al., 1994). Extrakt třezalky zvýšil zastoupení theta aktivity a zkrátil latenci evokovaných potenciálů (P150, N80 a N240), což podporuje klinická pozorování, že třezalka nepůsobí sedativně a může rovněž zlepšovat kognitivní funkce (Johnson et al., 1994). Klinicky v kontrolovaných studiích při léčbě třezalkou docházelo též k úpravě spánku (Reh et al., 1992; Quandt et al., 1993; Hübner et al., 1994; Sommer et al., 1994; Schrader et al., 1998). Třezalka a kognitivní funkce Třezalka má antioxidační účinky a snižuje tvorbu volných kyslíkových radikálů (Bolshakova et al., 1996; Hunt et al., 2001). Skutečně také u zvířat zlepšovala kognitivní funkce, a to v úrovni piracetamu (Kumar et al., 2000; Khalifa 2001). U zdravých dobrovolníků podání třezalky nenarušovalo reaktivitu ani koncentraci pozornosti (Schmidt et al., 1993). Určité zlepšení kognitivních funkcí pozorovali Lehrl et al. (1993) a Quandt et al. (1993), zatímco jiní autoři tato dřívější pozorování nepotvrdili (Ellis et al., 2001; Nathan et al., 2001). Interakce Třezalka je silný induktor cytochromu P4503A4 a exprese P-glykoproteinu (Durr et al., 2000; Roly et al., 2000; Hennessy et al., 2001). Aktivita CYP3A4 se téměř zdvojnásobila při delším podávání Hypericum perforatum. V důsledku indukce aktivity CYP4503A4 dochází k rychlejšímu metabolizmu substrátů tohoto izoenzymu a snížení jejich plazmatické koncentrace o 25–80 % do terapeuticky neúčinných hladin. Naopak při prudkém vysazení třezalky plazmatické koncentrace substrátů P4503A4 a P-glykoproteinu se mohou zvýšit až k toxickým hodnotám (např. při léčbě digoxinem). K substrátům, u kterých byla prokázána uvedená interakce s třezalkou, patří cyklosporin (Barone et al., 2000; Braidenbach et al., 2000; Karliova et al., 2000; Ruschitzka et al., 2000; Moschella et al., 2001), indinavir (Piscitelli et al., 2000), digoxin (Johne et al., 1999), teofylin (Nebel et al., 1999), midazolam (Wang et al., 2001), simvastatin (Sugimoto et al., 2001), ethinylestradiol, obsažený v antikoncepčních pilulkách (Rey, 1998; Ernst, 1999), warfarin a fenprokumarin, amitriptylin a nortriptylin (Ernst, 1999; Henney, 2000; Izzo et al., 2001; Johne et al., 2002). Snížení plazmatických koncentrací uvedených léků a s vysokou pravděpodobností všech substrátů izoenzymu P4503A4 třezalkou může mít značné klinické důsledky, např. rejekce transplantovaných orgánů při léčbě cyklosporinem, selhání léčby AIDS indinavirem, nechtěné otěhotnění při užívání antikoncepčních pilulek s ethinylestradiolem nebo mimomenstruační krvácení apod. Třezalka působí serotonergně, a proto při kombinaci s jinými serotonergními léky (např. SSRI, nefazodonem, trazodonem či triptany) může vyvolat serotoninový syndrom (Gordon, 1998; Lantz et al., 1999; Beckman et al., 2000; Parker et al., 2001). Z téhož důvodu výrobce nedoporučuje kombinovat třezalku s inhibitory MAO. V placebem kontrolované studii bylo podáváno 900 mg třezalky po dobu 7 dnů 32 zdravým dobrovolníkům (Schmidt et al., 1993). Po vypití alkoholu s dosažením alkoholemie 0,45–0,8 ‰ byly provedeny psychometrické testy, jejichž parametry nebyly změněny oproti hodnotám při alkoholu samotném. Autoři se proto domnívají, že neexistuje závažná interakce mezi třezalkou a alkoholem.
Teratogenita Quercetin, jedna ze složek extraktu třezalky, jevil mutagenní potenciál (Göggelmann et al., 1986; Schimmer et al., 1988, 1994; Poginsky et al., 1988). Quercetin je v okolním prostředí člověka ubikvitárně přítomný, takže jeho zvýšení po požití třezalky nebude pravděpodobně klinicky relevantní. Samozřejmě je nutné další sledování možné teratogenity třezalky, již proto, že v experimentální studii extrakt třezalky narušoval DNA spermií (Ondrizek et al., 1999). Závěr Extrakt třezalky tečkované je prokázaně účinným antidepresivem u lehčích a středně těžkých depresivních poruch. Snášenlivost třezalky je velmi dobrá až na možnost fotosenzitivity, nepůsobí sedativně ani kardiotoxicky, nezvyšuje tělesnou hmotnost a nenarušuje kognitivní funkce, i když může vyvolat farmakokinetické interakce se substráty izoenzymu CYP4503A4. Problematickou stránkou léčebného použití třezalky je standardizace obsahu extraktu, který při dosud používaných výrobních metodách je značně variabilní, a měl by být uváděn v Souhrnu údajů o přípravku. Antidepresivní účinnost třezalky je výzvou k dalšímu bádání, které složky extraktu a jakým mechanizmem působení jsou zodpovědné za klinické výsledky. Další informace o Třezalce tečkované viz např. http://www.hypericum.com/index.htm prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF a FN Jihlavská 20 639 00 Brno Do redakce došlo dne: 2. dubna 2002 Přijato k publikaci dne: 13. května 2002 LITERATURA Agostinis P, Vantieghem A, Merlevede W, de Witte PAM. Hypericin in cancer treatment: more light on the way. Int J Biochem Cell Biol 2002;34:221–241. Apaydin S, Zeybek U, Ince I, Elgin G, Karamenderes C, Ozturk B, Tuglular I. Hypericum triquetrifolium Turra - extract exhibits antinociceptive activity in the mouse. J Ethnopharmacol 1999;67:307–312. Barbenel DM, Yusufi B, O´Shea D, Bench CJ. Mania in a patient receiving testosterone replacement postorchidectomy taking St John´s wort and sertraline. J Psychopharmacol 2000;14:84–86. Barone GW, Gurley BJ, Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR. Drug interaction between St. John´s wort and cyclosporine. Ann Pharmacotherapy 2000;34:1013–1016. Beckman SE, Sommi RW, Switzer J. Consumer use of St. John´s wort. Pharmacotherapy 2000;20:568–574. Bergmann R, Nüssner J, Demling J. Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen. Therapiewoche Neurologie/Psychiatrie 1993;7:235–240. Bergonzi MC, Bilia AR, Gallori S, Guerrini D, Vincieri FF. Variability in the content of the constituents of Hypericum perforatum L. and some commercial extracts. Drug Dev Ind Pharm 2001;27:491–497. Bernd A, Simon S, Ramirez Bosca A, Kippenberger S, Diaz Alperi J, Miguel J, Villalba Garcia JF, Pamies Mira D, Kaufmann R. Phototoxic effects of Hypericum extract in cultures of human keratinocytes compared with those of psoralen. Photochem Photobiol 1999;69: 218–221. Bladt S, Wagner H. Inhibition of MAO by fractions and constituents of Hypericum extract. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):57–59. Bhattacharya SK, Chakrabarti A, Chatterjee SS. Activity profile of two hyperforin-containing Hypericum extracts in behavioral models. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl. 1):22–29. Bloomfield HH, Nordfors M, McWilliams P. Hypericum and depression, 1996. Www.hypericum.com. Biber A, Fischer H, Römer A, Chatterjee SS. Oral bioavailability of hyperforin from Hypericum extracts in rats and human volunteers. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl.):36–43. Bilia AR, Bergonzi MC, Morgenni F, Mazzi G, Vincieri FF. Evaluation of chemical stability of St. John´s wort commercial extract and some preparations. Int J Pharmaceut 2001;213:199–208. Bilia AR, Gallori S, Vincieri FF. St. John´s wort and depression. Efficacy, safety and tolerability - an update. Life Sciences 2002;70:1–20.
Bjerkenstedt L. Studie mit Johanniskraut - Extrakt LI 160 bei leichten bis mittelschweren Depressionen. Äquipotente Wirkung im Vergleich mit einem synthetischen Antidepressivum gezeigt. Ärzte Zeitung 2000;18 - Sonderdruck Nr. 226. Bolshakova IV, Lozovskaia EL, Sapezhinskij II. Antioxidant properties of plant extracts (in Russian). Biofizika 1998;43:186–188. Breidenbach T, Hoffmann MW, Becker T, Schlitt H, Klempnauer J. Drug interaction of St John´s wort with cyclosporin. Lancet 2000; 355:1912. Brenner R, Azbel V, Madhusoodanan S, Pawlowska M. Comparison of an extract of Hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: A double-blind, randomized pilot study. Clin Ther 2000;22:411–419. Brockmöller J, Reum T, Bauer S, Kerb R, Hübner W-D, Roots I. Hypericin and pseudohypericin: Pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):94–101. Butterweck V, Wall A, Liefländer-Wulf U, Winterhoff H, Nahrstedt A. Effects of the total extract and fractions of Hypericum perforatum in animal assays for antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 1997;30:117–124. Butterweck V, Petereit F, Winterhoff H, Nahrstedt A. Solubilized hypericin and pseudohypericin from Hypericum perforatum exert antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med 1998;64:291–294. Butterweck V, Jürgenliemk G, Nahrstedt A, Winterhoff H. Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med 2000;66:3–6. Calapai G, Crupi A, Firenzuoli F, Inferrera G, Squadrito F, Parisi A, De Sarro G, Caputi A. Serotonin, norepinephrine and dopamine in- volvement in the antidepressant action of Hypericum perforatum. Pharmacopsychiatry 2001;34:45–49. Carpenter S, Fehr MJ, Kraus GA, Petrick JW. Chemiluminiscent activation of the antiviral activity of hypericin: A molecular flashlight. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:12273–12277. Cott JM. In vitro binding and enzyme inhibition by Hypericum perforatum extract. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):108–112. Czekalla J, Gastpar M, Hübner W-D, Jäger D. The effect of Hypericum extract on cardiac conduction as seen in the electrocardiogram compared to that of imipramine. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.): 86–88. Demisch L, Hölzl J, Gollnick B, Kaczmarczyk P. Identification of selective MAO-type-A inhibitors in Hypericum perforatum L. (Hyperforat). Pharmacopsychiatry 1989;22:194. De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Euro Neuropsychopharmacol 1999;9:461–468. Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, Rentsch KM, Steinert HC, Meier PJ, Fattinger K. St John´s wort induces P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;68:598– 604. Ernst E, Rand JI, Barnes J, Stevinson C. Adverse effects profile of the herbal antidepressant St. John´s wort (Hypericum perforatum L.). Eur J Clin Pharmacol 1998;54:589–594. Ernst E. Second thoughts about safety of St John´s wort. Lancet 1999;354:2014–2016. Ellis KA, Stough C, Vitetta L, Heinrich K, Nathan PJ. An investigation into the acute nootropic effects of Hypericum perforatum (St. John´s wort) in healthy human volunteers. Behav Pharmacol 2001;12:173–182. Flausiono OA, Zangrossi H Jr, Salgado JV, Viana MB. Effects of acute and chronic treatment with Hypericum perforatum L. (LI 160) on different anxiety-related responses in rats. Pharmacol Biochem Behav 2002;71:259–265. Franklin M, Chi JD, Mannel M, Cowen PJ. Acute effects of LI 160 (extract of Hypericum perforatum, St. John´s wort) and two of its constituents on neuroendocrine responses in the rat. J Psychopharmacol 2000;14:360–363. Friede M, Henneicke von Zepelin H-H, Freudenstein J. Differential therapy of mild to moderate depressive episodes (ICD-10 F32.; F32.1) with St. John´s wort. Pharmacopsychiatry 2001;34(Suppl. 1):38–41. Gambarana C, Ghiglieri O, Toln P, De Montis MG, Giachetti D, Bombardelli E, Tagliamonte A. Efficacy of an Hypericum perforatum (St. John´s wort) extract in preventing and reverting a condition of escape deficit in rats. Neuropsychopharmacology 1999;21:247–257.
Gambarana C, Toln PL, Masi F, Rinaldi M, Giachetti D, Morazzoni P, De Montis MG. A study of the antidepressant activity of Hypericum perforatum on animal models. Pharmacopsychiatry 2001;34(Suppl. 1):42–44. Giese AC. Hypericism. Photochem Photobiol Rev 1980;5:229–255. Gobbi M, Moia M, Pirona L, Morizzoni P, Mennini T. In vitro binding studies with two hypericum perforatum extracts hyperforin, hypericin and biapigenin - on 5-HT6, 5-HT7, GABA-A-benzodiazepine, sigma, NPY-Y1/Y2 receptors and dopamine transporters. Pharmacopsychiatry 2001;34(Suppl. 1):45–48. Göggelmann W, Schimmer O. Mutagenic activity of phytotherapeutical drugs. Prog Clin Biol Res 1986;206:63–72. Good Housekeeping Institute. New study finds drastic discrepancy in potencies of popular herbal supplement. News release, Consumer Safety Symposium on Dietary Supplements and Herbs, New York City, March 3, 1998. Gordon JB. SSRIs and St. John´s wort: possible toxicity? Am Fam Physician 1998;57:950–953. Greeson JM, Sanford B, Monti DA. St. John´s wort (Hypericum perforatum): A review of the current pharmacological, toxicological, and clinical literature. Psychopharmacology 2001;153:402–414. Halama P. Wirksamkeit des Hypericum Extraktes Li 160 bei 50 Patienten einer psychiatrisches Fachpraxis. Nervenheilkunde 1991;10:305–307. Hänsgen KD, Vesper J, Ploch M. Multicentre double-blind study examining the antidepressant effectiveness of the hypericum extract LI 160. J Geriatr Psych Neurol 1994;7(Suppl. 1):15–18. Hänsgen K, Vesper J. Antidepressive Wirksamkeit eines hochdosierten Hypericum- Extraktes. Münch Med Wchschr 1996;138:35–39. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U. Alternative Depressionsbehandlung mit einem Hypericum-Extrakt. Therapiewoche Neurologie/Psychiatrie 1991;5:710–716. Harrer G, Sommer H. Therapie leichter/mittelschwerer Depressionen mit Hypericum. Münch Med Wchschr 1993;135:305–309. Harrer G, Hübner W-D, Podzuweit H. Effectiveness and tolerance of the Hypericum Extract LI 160 compared to maprotiline: A multicenter double-blind study. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):24–28. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A. Comparison of equivalence between the St. John´s wort extract LoHyp-57 and fluoxetine. Arzneim-Forsch/Drug Res 1999;49:289–296. Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, Barry M, Kavanaght P, Back D, Mulcahy F, Feely J. St. John´s wort increases expression of P-glycoprotein: Implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 2001;53:75–82. Henney E. Risk of drug interactions with St John´s wort. JAMA 2000;283:1679. Horáček J. Antidepresivum LI 160 (Jarsin) - standardizovaný extrakt z Hypericum perforatum L. Čes slov Psychiat 2001;97:240–246. Hübner WD, Lande S, Podzuweit H. Hypericum treatment of mild depressions with somatic symptoms. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):12–14. Hudson JB, Harris L, Towers GH. The importance of light in the anti-HIV effect of hypericin. Antiviral Res 1998;20:173–178. Hunt EJ, Lester CE, Lester EA, Tackett RL. Effect of St. John´s wort on free radical production. Life Sciences 2001;69:181–190. Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE. Hyperforin as a possible antidepressant component of Hypericum extracts. Life Sciences 1998;63:499–510. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: A systematic review. Drugs 2001;61:2163–2175. Jensen AG, Hansen SH, Nielsen EO. Adhyperforin as a contributor to the effect of Hypericum perforatum L. in biochemical models of antidepressant activity. Life Sciences 2001;68:1593–1605. Johne A, Brockmöller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M, Roots I. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John´s wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 1999;66:338–345.
Johne A, Schmider J, Brockmöller J, Stadelmann AM, Stormer E, Bauer S, Scholler S, Langheinrich M, Roots I. Decreased plasma levels of amitriptyline and its metabolites on comedication with an extract from St. John´s wort (Hypericum perforatum). J Clin Psychopharmacol 2002;22:46–54. Johnson D, Ksciuk H, Woelk H, Sauerwein-Giese E, Frauendorf A. Effects of Hypericum Extract LI 160 compared with maprotiline on resting EEG and evoked potentials in 24 volunteers. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):44–46. Kacler ST, Sinner C, Chatterjee SS, Philippu A. Hyperforin enhances the extracellular concentrations of catecholamines, serotonin and glutamate in the rat locus coeruleus. Neurosci Lett 1999;262:199–202. Kalb R, Arnoldt KH, Kleemann A. Langzeitbehandlung mit Johan- niskraut-Extrakt LI 160. Ergebnisse einer offenen multizentrischen Therapiestudy zur Wirsamkeit und Verträglichkeit über 12 Monate bei Patienten mit depressiven Erkrankungen. Der Allgemeinarzt 2000;16:428–433. Kalb R, Trautmann-Sponsel RD, Kieser M. Efficacy and tolerability of hypericum extract WS 5572 versus placebo in mild to moderately depressed patients. A randomized double-blind multicenter clinical trial. Pharmacopsychiatry 2001;34:96–103. Kang BY, Chung SW, Kim TS. Inhibition of interleukin-12 production in lipopolysaccharide-activated mouse macrophages by hypericin, an active component of Hypericum perforatum. Planta Med 2001;67:364–366. Karliova M, Treichel U, Malago M, Frilling A, Gerken G, Broelsch CE. Interaction of Hypericum perforatum (St. John´s wort) with cyclosporine A metabolism in a patient after liver transplantation. J Hepatol 2000;33:853–855. Khalifa AE. Hypericum perforatum as a nootropic drug: enhancement of retrieval memory of a passive avoidance conditioning paradigm in mice. J Ethnopharmacol 2001;76:49–57. Kientsch U, Burgi S, Ruedeberg C, Probst S, Honegger UE. St. John´s wort extract Ze117 (Hypericum perforatum) inhibits norepinephrine and serotonin uptake into rat brain slices and reduces beta-adrenoceptor numbers on cultured rat brain cells. Pharmacopsychiatry 2001;34(Suppl. 1):56–60. Kumar V, Singh PN, Jaiswal AK, Bhattacharya SK. Antidepressant activity of Indian Hypericum perforatum Linn in rodents. Indian J Exp Biol 1999;37:1171–1176. Kumar V, Jaiswal AK, Singh PN, Bhattacharya SK. Anxiolytic activity of Indian Hypericum perforatum Linn: An experimental study. Indian J Exp Biol 2000;38:36–41. Kumar V, Singh PN, Murunganandan AV, Bhattacharya SK. Effect of Indian Hypericum perforatum Linn on animal models of cognitive dysfunction. J Ethnopharmacol 2000;72:119–128. Laakmann G, Schüle C, Baghai T, Kieser M. St John´s wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl. 1):54–59. Laakmann G, Dienel A, Kieser M. Clinical significance of hyperforin for the efficacy of Hypericum extracts on depressive disorders of different severities. Phytomedicine 1998;6:435–442. Lavie G, Mazur Y, Lavie D,Prince M, Pascual D, Liebes L, Levin B, Meruelo D. Hypericin as an inactivator of infections viruses in blood components. Transfusion 1995;35:392–400. Lecrubier Y. The efficacy of hypericum: Does severity matter? Eur Neuropsychopharmacol 2001;11(Suppl. 3):105. Lehrl S, Willemsen A, Papp R, Woelk H. Ergebnisse von Messungen der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Patienten unter der Therapie mit Johanniskraut-Extrakt. Nervenheilkunde 1993;12:281–284. Lenoir S, Degenring FH, Saller R. A double-blind randomized trial to investigate three different concentrations a standardised fresh plant extract obtained from the shoot tips of Hypericum perforatum L. Phytomedicine 1999;6:141–146. Linde K, Mulrow CD. St John´s wort for depression. Cochrane Rev Abstracts 2002; Oxford Update Software. Martinez B, Kasper S, Ruhrmann S, Möller H-J. Hypericum in the treatment of seasonal affective disorders. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):29–33. Miller AL. St. John´s wort (Hypericum perforatum): Clinical effects on depression and other conditions. Alt Med Rev 1998;3:18–26. Monmaney T. Label´s potency claims often inaccurate, analysis finds. Spot check of products finds widely varying levels of key
ingredient. But some firms object to testing method and defend their brand´s quality. Los Angeles Times, 1998; August 31. Montgomery SA, Hübner WD, Grogoleit HG. Efficacy and tolerability of St. John´s wort extract compared with placebo in patients with a mild to moderate depressive disorder. Phytomedicine 2000;7(Suppl.2):107. Moses EL, Mallinger AG. St. John´s wort: Three cases of possible mania induction. J Clin Psychopharmacol 2000;20:115–117. Moschella C, Jaber BL. Interaction between cyclosporine and Hypericum perforatum (St. John´s wort) after organ transplantation. Am J Kidney Dis 2001;38:1105–1107. Müller CE. A1 adenosine receptors and their ligands. Overview and recent developments. Il Farmaco 2001;56:77–80. Müller WE, Rolli M, Schäfer C, Hafner V. Effects of Hypericum extract (LI 160) in biochemical models of antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):102–107. Müller WE, Singer A, Wonnemann M, Hafner U, Rolli M, Schafer C. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of Hypericum extract. Pharmacopsychiatry 1998;31(Suppl.1): 16–21. Nahrstedt A, Butterweck V. Biologically active and other chemical constituents of the herb of Hypericum perforatum L. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):129–134. Nathan P, Hamilton A, Vitetta L, Stough C. An evaluation of the acute effects of hypericum (St John´s wort) on cognitive and psychomotor performance in healthy volunteers (Abstract). World J Biol Psychiatry 2001;2(Suppl.):340. Nebel A, Schneider BJ, Baker RK, Kroll DJ. Potential metabolic in- teraction between St. John´s wort and theophylline. Ann Pharmacother 1999;33:502. Nielsen M, Frokjaer S, Braestrup C. High affinity of the naturally-occuring biflavonoid, amentoflavon, to brain benzodiazepine receptors in vitro. Biochem Pharmacol 1988;37:3285–3287. Nierenberg AA, Burt T, Matthews J, Weiss AP. Mania associated with St. John´s wort. Biol Psychiatry 1999;46:1707–1708. Okpanyi SN, Weischer ML. Animal experiments on the psychotropic action of a Hypericum extract. Arzneimittelforschung 1987;37:10–13. Ondrizek RR, Chan PJ, Patton WC, King A. An alternative medicine study of herbal effects on the penetration of zona-free hamster oocytes and the integrity of sperm deoxyribonucleic acid. Fertil Sterility 1999;71:517–522. Orth HC, Reutel C, Schmidt PC. Isolation, purity analysis and stability of hyperforin as a standard material from Hypericum perforatum. J Pharm Pharmacol 1999;51:193–200. Parker V, Wong AHC, Boon HS, Seeman MV. Adverse reactions to St John´s wort. Can J Psychiatry 2001;46:77–79. Perfumi M, Ciccocioppo R, Angeletti S, Cucculelli M, Masi M. Effects of Hypericum perforatum extract on alcohol intake in Marchigian Sardinian alcohol-preferring rats. Alcohol Alcohol 1999;34:690–698. Perfumi M, Panocka I, Ciccocioppo R, Vitali D, Froldi R, Massi M. Effects of a methanolic extract and a hyperforin-enriched CO2 extract of Hypericum perforatum on alcohol intake in rats. Alcohol Alcohol 2001;36:199–206. Philipp M, Kohnen R, Hiller K-O. Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: Randomized multicentre study of treatment for eight weeks. Brit Med J 1999; 1999;319:1534–1539. Pietta P, Gardana C, Pietta A. Comparative evaluation of St. John´s wort from different Italian regions. Il Farmaco 2001;56:491–496. Piscitelli S, Burstein AH, Chaitt D, Alfaro R, Falloon J. Indinavir concentrations and St John´s wort. Lancet 2000;355:547–548. Poginsky B, Westendorf J, Prosnec N, Kuppe M. Johanniskraut. Genotoxizität bedingt durch den Quercetingehalt. Dtsch Apot Ztg 1988;128:1364–1366. Poutaraud A, Di Gregoria F, Tin VCF, Girardin P. Effect of light on hypericins contents in fresh flowering top parts and in an extract of St. John´s wort (Hypericum perforatum). Planta Med 2001;67:254–259. Quandt J, Schmidt U, Schenk N. Ambulante Behandlung leichter und mittelschwerer depressiver Verstimmungen. Der Allgemeinarzt 1993;2:97–102.
Raffa RB. Screen of receptor and reuptake-site activity of hypericin component of St. John´s wort reveals sigma receptor binding. Life Sciences 1998;62:265–270. Reh C, Laux P, Schenk N. Hypericum-Extrakt bei Depressionen - eine wirksame Alternative. Therapiewoche 1992;42:1576–1581. Rey JM, Walter G. Hypericum perforatum (St John´s wort) in depression: pest or blessing ? Med J Austr 1998;169:583–586. Rezvani AH, Overstreet DH, Yang Y, Clark E. Attenuation of alcohol intake by extract of Hypericum perforatum (St John´s wort) in two different strains of alcohol-preferring rats. Alcohol Alcohol 1999;34:699–705. Roloy CA, Anderson GD, Kantor E, Dryer DA, Burstein AH. St John´s wort: Effect on CYP3A4 activity. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:451–457. Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, Luscher TF, Noll G. Acute heart transplant rejection due to Saint John´s wort. Lancet 2000;355:548–549. Sharpley AL, McGavin CL, Whale R, Cowen PJ. Antidepressant-like effect of Hypericum perforatum (St John´s wort) on the sleep poly- somnogram. Psychopharmacology 1998;139:286–287. Shelton RC, Keller MB, Gelenberg A, Dunner DL, Hirschfeld R, Thase ME, Russell J, Lydiard RB, Crits-Cristoph P, Gallop R, Todd L, Hellerstein D, Goodnick P, Keitner G, Stahl SM, Halbreich U. Effectiveness of St John´s wort in major depression. JAMA 2001;285:1978–1986. Schimmer O, Kruger A, Paulini H, Haefele F. An evaluation of 55 commercial plant extracts in the Ames mutagenicity test. Pharmazie 1994;49:448–451. Schimmer I, Haefele F, Krüger A. Mutagenic potency of plant extracts containing quercetin in Salmonella typhi murium T98 and TA100. Mutation Res 1988;206:201–208. Schmidt U, Harrer G, Kuhn U, Berger-Deinert W, Luther D. Wech- selwirkungen von Hypericum-Extrakt mit Alkohol. Nervenheilkunde 1993;6:314–319. Schmidt U, Sommer H. St. John´s wort extract in the ambulatory therapy of depression. Attention and reaction ability are preserved (in German). Fortschr Med 1993;111:339–342. Schneck C. St. John´s wort and hypomania. J Clin Psychiatry 1998; 59:689. Schrader E, Meier B, Brattström A. Hypericum treatment of mild-moderate depression in a placebo-controlled study. A prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled, multicentre study. Hum Psychopharmacol 1998;13:163–169. Schrader E, on behalf of the study group. Equivalence of St John´s wort extract (Ze117) and fluoxetine: A randomized, controlled study in mild-moderate depression. Int Clin Psychopharmacol 2000;15:61–68. Schulz H, Jobert M. Effects of Hypericum extracts on the sleep EEG in older volunteers. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):39–43. Schulz V. Incidence and clinical relevance of interactions and side-effects of hypericum preparations. Schweiz Rundsch Med Prax 2000;89:2131–2140. Singer A, Wonnemann M, Müller WE. Hyperforin, a major antidepressant constituent of St John´s wort, inhibits serotonin uptake by elevating free intracellular Na+. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:1363–1368. Sloley BD, Urichuk LJ, Ling L, Gu LD, Coutts RT, Pang PK, Shan JJ. Chemical and pharmacological evaluation of Hypericum perforatum extracts. Acta Pharmacol Sin 2000;21:1145–1152. Sommer H, Harrer G. Placebo-controlled double blind study examining the effectiveness of an hypericum preparation in 105 mildly depressed patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):9–11. Southwell IA, Bourke CA. Seasonal variation in hypericum content of Hypericum perforatum L. (St. John´s wort). Phytochemistry 2001; 56:437–441. Staffeldt B, Kerb R, Brockmöller J, Ploch M, Roots I. Pharmacokinetics of hypericin and pseudohypericin after oral intake of the Hypericum perforatum extract LI 160 in healthy volunteers. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):47–53. Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S, Nishiki K, Kawaguchi A, Harada K, Arakawa M, Sakamoto K, Masada M, Miyamori I,
Fujimora A. Different effects of St John´s wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 2001;70:518–524. Suzuki O, Katsumata Y, Oya M, Bladt S, Wagner H. Inhibition of monoamine oxidase by hypericin. Planta Med 1984;50:272–274. Takahashi I, Nakanishi S, Kobayashi E, Nakano H, Suzuki K, Tamaoki T. Hypericin and pseudohypericin specifically inhibit protein kinase C: Possible relation to their antiretroviral activity. Biochem Biophys Res Comm 1989;165:1207–1212. Tekelová D, Repčák M, Zemková E, Tóth J. Quantitative changes of dianthrones, hyperforin and flavonoids content in the flower ontogenesis of Hypericum perforatum. Planta Med 2000;66:778–780. Thiede H-M, Walper A. Inhibition of MAO and COMT by Hypericum extracts and hypericin. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):54–56. Thiele B, Brink I, Ploch M. Modulation of cytokine expression by Hypericum extract. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):60– 62. Vandenbogaerde AL, Kamuhabwa A, Delaey E, Himpens BE, Merlevede WJ, Witte PA. Phototoxic effect of pseudohypericin versus hypericin. J Photochem Photobiol 1998;45:87–94. Vandenbogaerde V, Zanoli P, Puia G, Truzii C, Kamuhabwa A, de Witte P, Merlevede W, Baraldi M. Evidence that total extract of Hypericum perforatum affects exploratory behavior and exerts anxiolytic effects in rats. Pharm Biochem Behav 2000;65:627–633. Vorbach E-U, Hübner W-D, Arnoldt K-H. Effectiveness and tolerance of the Hypericum extract LI 160 in comparison with imipramine: randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):19–23. Vorbach EU, Arnoldt KH, Hübner W-D. Efficacy and tolerability of St. John´s wort extract LI 160 versus imipramine in patients with severe depressive episodes according to ICD-10. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):81–85. Vormfelde SV, Poser W. Hyperforin in extracts of St John´s wort (Hypericum perforatum) for depression. Arch Int Med 2000;160:2548–2549. Wagner H, Bladt S. Pharmaceutical quality of Hypericum extracts. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl.):65–68. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, Huang SM, Lesko LJ, Hall SD. The effects of St John´s wort (Hypericum perforatum) on human cytochrome P450 activity. Clin Pharmacol Ther 2001;70:317–326. Wheatley D. LI 160, an extract of St. John´s wort, versus amitriptyline in mildly to moderately depressed outpatients - a controlled 6-week clinical trial. Pharmacopsychiatry 1997;30(Suppl.):77–80. Wilhelm KP, Biel S, Siegers CP. Role of flavonoids in controlling the phototoxicity of Hypericum perforatum extracts. Phytomedicine 2001;8:306–309. Winkel R, Koritsch HD, Piayda H, Trenckman U. Efficacy of St. John´s wort extract LI 160 in depressive, alcohol addicted patients (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2000;3(Suppl. 1):314. Witte B, Harrer G, Kaplan T, Podzuweit H, Schmidt U. Behandlung depressiver Verstimmungen mit einem hochkonzentrierten Hyperi- cumpräparat. Fortschr Medizin 1995;113:404–408. Woelk H, Burkard G, Grünwald J. Benefits and risks of the Hypericum extract LI 160: Drug monitoring study with 3250 patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1994;7(Suppl. 1):34–38. Woelk H for the Remotiv/Imipramine study group. Comparison of St John´s wort and imipramine for treating depression: Randomized controlled trial. Br J Med 2000;321:536–539. Wurglics M, Westerhoff K, Kauzinger A, Wilke A, Baumeister A, Dressman J, Schubert-Zsilavecz M. Comparison of German St. John´s wort products according to hyperforin and total hypericin content. J Am Pharm Assoc (Wash) 2001;41:560–566.
Rubrika přináší učební texty určené celožitovnímu vzdělávání lékařů. Je připravována redakcí ve spolupráci a s garancí České neuropsychofarmakologické společnosti (akreditace ČLK č. 0011/16/2001). Cílem je poskytnout lékařské veřejnosti ucelený pohled na vybrané psychiatrické problémy z hlediska nejnovějšího vývoje oboru a umožnit zpětnovazební vyhodnocení didaktické účinnosti textu formou testů. Věříme, že tato korespondenční forma celoživotního vzdělávání lékařů bude pro většinu zájemců o kontinuální vzdělávání v psychiatrii užitečným pomocníkem.
prim. MUDr. Ivan Tůma Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
