Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
BÝT ŠÍLENÝ IMPAKT FAKTOR VERZUS POČET CITACÍ JSOU ODPŘAHOVACÍ (UNCOUPLING) PROTEINY VÝZNAMNÉ PRO REGULACI TĚLESNÉ HMOTNOSTI? ELEKTRICKÁ LÉČBA EPILEPSIE ANEB TEORIE CHAOSU V NEUROVĚDÁCH VÝZNAM KATIONT CHLORIDOVÝCH KOTRANSPORTÉRŮ V NEURONÁLNÍ KOMUNIKACI ETICKÉ ASPEKTY TESTOVÁNÍ NOVÝCH LÉČIV V CHUDÝCH ZEMÍCH KONFLIKT ZÁJMŮ INDOKTRINOLOGOVÉ PŘICHÁZEJÍ KDO PŘICHÁZÍ S KAMPANÍ O DUŠEVNÍM ZDRAVÍ V ROCE 2001
Být šílený Carl Elliot V lednu roku 2000 se začaly v britských novinách objevovat články o Robertu Smithovi, skotském chirurgovi z Falkirk and District Royal Infirmary, který amputoval nohy dvěma pacientům na základě jejich vlastního přání. Připravoval se ke třetí amputaci, ale vedení nemocnice mu v tom zabránilo. Pacienti dr. Smithe nebyli nemocní a nebylo tedy důvodu k amputacím. Pacienti se sami rozhodli za plného vědomí a s jasnou hlavou. Přáli si jen, aby neměli nohy a veřejně po operaci prohlásili, že se nyní bez nohou cítí daleko šťastnější. Zdraví lidé žádající amputace nejsou zcela ojedinělí. V květnu 1998 odjel 79letý muž z New Yorku do Mexika, kde absolvoval amputaci „načerno“ za 10.000 dolarů (v motelu pak zemřel na gangrénu). V říjnu 1999 si další duševně zdravý muž v Milwaukee poškodil paži na podomácku vyrobené gilotině. Vyhrožoval, že si ji poškodí znovu, pokud se mu budou chirurgové snažit ruku zachránit. Ve stejné době si kalifornská státní úřednice, poté co jí byla odmítnuta amputace v nemocnici, začala vázat nohy škrtidlem a balit je do ledu, aby došlo ke gangréně, která by si vyžádala amputaci. Nedosáhla svého a říká, že si bude tedy muset lehnout pod vlak, anebo si nohy ustřelit. Tyto zprávy byly uveřejněny v novinách. Zdálo se, že jde o výjimečné případy. Na internetu se však objevuje překvapivé množství lidí, kteří si přejí podstoupit amputaci. Do diskuze o tomto tématu se přihlásilo 1400 účastníků. Dr. Smith sdělil novinářům na tiskové konferenci, že amputace patřily k operacím, které ho za jeho kariéru nejvíce uspokojily. Byl si dokonce jist, že tak dělá to nejlepší pro tyto své pacienty. Po osmnácti měsících váhání se rozhodl pro svou první amputaci, což považoval za jediné možné humánní řešení. Psychiatr Russel Reid z Hillingdon Hospital v Londýně a psychiatr v důchodu Richard Fox hovořili na toto téma v pořadu BBC nazvaném Complete Obsession. Psychoterapii považují v této situaci za neúčinnou a obávají se automutilací či sebevražd osob, které se samy snaží o amputaci končetiny za
každou cenu. Psychiatři i chirurg jsou zaraženi touto neodvratitelnou potřebou amputace a zamýšlejí se nad vysvětlením příčiny tohoto přání, aniž by je chápali. V roce 1997 psycholog John Money (John Hopkins Hospital) publikoval první moderní kazuistiku o tzv. apotemnofili, tj. touze po amputaci. Odlišuje ji od tzv. akrotomofilie, tj. sexuální touhy po osobách s amputacemi. Tyto stavy patří mezi poruchy sexuální preference (parafilie). Nejde tedy o touhu po bolesti či krvi. V literatuře jsou zmínky o apotemnofilii a akrotomofilii velmi vzácné. Rovněž tak soudí psychiatři a psychologové, včetně sexuologů. Na internetu naopak můžeme najít překvapivé množství tzv. devotees (akrotomofilové) a wannabes (apotemnofilové). Skupina tzv. pretenders nepodstupuje amputaci, ale používá berle, vozíky atp., zejména ve společnosti, kde se pohybují jako invalidé. Různé internetové stránky prodávají fotografie a videozáznamy osob s amputacemi, líčí jejich příběhy a vzpomínky, doporučují knihy a filmy a zprostředkovávají internetové „chaty“ a setkání. Skupina akrotomofilů je četnější. Ve sděleních apotemnofilů je nápadná shoda: „vždycky jsem toužil po amputaci“, „cítil jsem, že to jsem skutečně já“, „chci být sám sebou“... Tyto věty přivedly kliniky k úvaze, že termín apotemnofilie je špatný, neboť nejde o problém sexuální preference, ale o problém vnímání svého těla. Tito lidé vnímají své tělo se všemi končetinami jako neúplné. Můžeme je přirovnat k lidem užívajícím např. fluoxetin, kteří udávají, že jen při léčbě jsou sami sebou, k ženám podstupujícím plastické operace prsů, jimiž docílí svých kýžených tvarů, mužům užívajícím anabolika, aby i navenek vypadali tak, jak se cítí uvnitř, případně transsexuálům, tj. lidem „uvězněným ve špatném těle“. Nemůžeme se divit, že zdraví i nemocní lidé používají výrazy jako „stát se sám sebou“, „být sebou“. Zmínky o identitě a svém já nás všude obklopují. V reklamách se dozvídáme o těch pravých autech, oblečení atp. právě pro ty určité lidi. Hovoříme o sebeobjevování, seberealizaci, sebevyjádření, sebeaktualizaci, poznání sebe sama. Popisujeme tak své touhy, nutkání a psychopatologii. Smith spolu s „wannabes“ nepovažuje apotemnofilii za problém sexuální preference, ale spíše za poruchu pohlavní identity. Tak jako tito lidé touží po změně pohlaví, apotemnofilové touží po amputacích. Někteří apotemnofilové jsou však zároveň akrotomofily. Existuje také podobnost s lidmi vyhledávajícími tzv. piercing, scaring, mutilace genitálu atp. Někteří wannabes vyžadují amputaci, aby získali sympatie okolí. Praví apotemnofilové ale touží po amputaci zejména kvůli své identitě. „Levá noha není součástí mého já“, říká jeden muž po amputaci, po které toužil od svých osmi let. Žena, čtyřicátnice, napsala: „Nikdy si nebudu připadat celá s mýma nohama“. Sama sebe vždy vnímala jako osobu po amputaci s pahýly o délce asi 15 cm. Mnozí popisují dětské setkání s osobou po amputaci, což považují za zážitek, který jim změnil život. Žena, která plánuje amputaci obou paží, píše: „Ve třech letech jsem se setkala s mladým mužem, kterému chyběly čtyři prsty na pravé ruce. Od té doby jsem fascinována všemi lidmi po amputacích, zvláště ženami, které nosí protézy.“ Většina osob si vybavuje, že jejich přání amputace se objevilo již ve věku šesti až sedmi let. Lee Nattress, profesor sociální práce na Univerzitě Loma Linda v Kalifornii, vyšetřil 50 lidí s akrotomofilií v rámci své dizertační práce v roce 1996. Popisuje podobné poznatky ve skupině „devotees“, z nichž tři čtvrtiny si svou touhu uvědomily v patnácti letech a čtvrtina si přála amputaci podstoupit. V novinových článcích byli pacienti dr. Smithe hodnoceni diagnózou těžké dysmorfofobické poruchy. Jsou srovnáváni s osobami s mentální anorexií, které se domnívají, že mají nadváhu, i když jsou vyhublé, dále s těmi, kteří jsou plně zaujati nějakou tělesnou vadou (např. tvarem nosu, asymetrií obličeje, velikostí prsou a hýždí), kteří se stále se pozorují, vadu se snaží skrýt a domnívají se, že okolí je považuje za ošklivé. Někdy vyhledávají zákroky plastického chirurga, ale s výsledky bývají často nespokojení a žádají další operace. Jindy přesměrují svou obsesi na jinou část těla. Žádná z těchto osob však nepopisuje to, co lidé vyhledávající amputace. Ti nejsou přesvědčeni, že jsou oškliví, nedomnívají se, že ostatní lidé je vidí jako defektní, ale jsou soustředěni pouze na amputaci. Své končetiny považují za normální, ale pro jejich tělo nadbytečné. Mají přesnou představu o tom, jak by měla končetina vypadat. Na internetu a v časopisech existuje pornografie, kde vystupují lidé po amputacích. Jiné internetové stránky jsou však zaměřeny spíše na úspěchy, kterých dosáhli lidé po amputacích, např. sportovci či umělci. Zde jsou vždy důležité jejich výkon, hrdinství, dosažení cíle, který se zdá nedosažitelný a nebo
uskutečnění běžného cíle neobvyklými prostředky. Autor se přes internet seznámil s mnoha „wannabes“. Z jedním z nich si pak dal telefonickou schůzku. Hovořili spolu o jeho apotemnofilii. Autor se muže ptal, zda mu jeho touha po amputaci připadá jako nutkání, fantazie či přání. Muž řekl: „Byla to obsese, než se amputace uskutečnila.“ Následoval rozhovor o způsobu amputace. Muž vyprávěl o tom, jak se „náhodou“ zranil pilou, jak se postaral o znecitlivění a ošetření rány a pak sám dojel autem do nemocnice s částečně amputovanou nohou. Šest měsíců žil po operaci s končetinou částečně zhojenou, až mu komplikace pomohly k tomu, že se jiný lékař definitivně musel rozhodnout pro amputaci. Na internetu probíhají diskuze o amputacích prováděných načerno v Rusku, o pracovních úrazech, střelných poraněních, uměle vytvořených gangrénách, používání suchého ledu atd. Když se autor pokusil do diskuze vstoupit, ta okamžitě ustala. Po několika dnech se přihlásil znovu, představil se jako univerzitní profesor, který se specializuje na apotemnofilii a vyzval diskutující k indiviuálním kontaktům. Někteří pak odpověděli. Někdo se stal zdravotníkem ve snaze pochopit svou touhu. Někteří došli klidu až po amputaci. Většina však potřebovala pomoc. Měli i jiné psychiatrické problémy – deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy, poruchy příjmu potravy, transvestitizmus. Nevěřili psychiatrům, odmítali léky, chtěli, aby jim autor pomohl najít chirurga. Ten si připadal jako etnograf ve vzdálené zemi, který nezná místní obyčeje, o němž se však domorodci domnívají, že jim může pomoci. Nejdříve trvalo měsíce, než autor našel několik vědeckých článků na tato témata. Za 10 vteřin však nalezl několik internetových stránek věnovaných stejnému tématu. Internet byl pro „wannabes“ revolucí. Na internetu nalezli společenství, v němž mohou naslouchat nebo vyprávět o tom, co někteří nikdy neřekli rodině, přátelům, lékařům... Dříve si připadali se svou touhou zcela osamoceni. U někoho touha po amputaci slábla, když zjistil, že to není naprosté tajemství. Pro jiného se amputace naopak stala lákavější, když se ukázalo, že je vlastně splnitelná. „Wannabes“, kteří popisují svou touhu po amputaci jako přání mít své tělo v pořádku, připouštějí, že existuje i sexuální přídech jejich touhy. Takové má jejich tělo být, a tak se osoba lépe cítí i po sexuální stránce. Má apotemnofilie být zařazena mezi diagnózy v DSM--V? Michael First (psychiatr v Columbia University, editor DSM-IV) a jeho spolupracovníci uvažují o názvu „amputee-identity disorder” jakožto paralely pro “gender-identity disorder“. Do skupiny by patřili i ti, kteří amputace předstírají, coby paralela k transvestitům. Když začneme považovat určitý jev za psychiatrickou diagnózu, začneme jej léčit, vkládat je do seznamů diagnóz, vytvářet diagnostické nástroje a škály, hodnotit cenu léčby. Farmaceutické firmy začnou hledat účinné léky, pacienti vytvářejí svépomocné skupiny, píšou do časopisů a přispívají tak k šíření nemoci. Rozšíří se apotemnofilie, když začnou lékaři amputovat končetiny? Před padesáti lety by se zdálo nepravděpodobné, že desetitisíce lidí by chtěly podstoupit operaci ke změně pohlaví. Přesto se to přihodilo. Možná, že jde o starý problém, který nyní může být řešen díky pokroku v chirurgii a endokrinologii. Anebo se nabízí druhá teorie – transsexuálové nebyli pouze objeveni, ale byli takto vytvořeni. Některé odchylky nikdy člověka nenapadnou, dokud se s nimi někde nesetká. Některé tělesné odchylky mohou vyvolávat sexuální vzrušení. Po tisíciletí čínské matky lámaly kosti nožiček svých dcer, vázaly je obvazy, aby je deformovaly do tvarů, které čínští muži považovali za erotické, i když je dnes vidíme jako zrůdně deformované. Hranice duševních onemocnění jsou poněkud neostré. Jejich patofyziologické mechanizmy také nejsou úplně jasné. Duševní onemocnění se tak stávají četnějšími. Za uplynulých čtyřicet let prudce stoupl počet depresí, sociálních fobií, dysmorfofobických tělesných poruch, panických a obsedantně-kompulzivních poruch, poruch pozornosti u hyperaktivních dětí atd. Za pomoci psychiatrie se nyní více snažíme vysvětlit to, co bylo nazýváno slabostí, hříchem, neštěstím atd. Hranice mezi duševní poruchou a běžným životem nejsou tak jasné, jak někteří psychiatři předpokládali. Podobně neostré jsou i hranice kolem apotemnofilie, mezi „pretenders“, „wannabes“ a „devotees“. Neexistuje objektivní test k diagnostikování apotemnofilie. Lidé se však naučí, co mají lékařům říkat, aby dosáhli svého cíle. Podobně se tomu naučili i pacienti přicházející v polovině 70. let se žádostí o operaci vedoucí ke změně pohlaví. Autor se zamýšlí nad problémem žádostí o amputace. Lidé říkají, že trpí a že se nemají kam se svou žádostí obrátit. Uvědomují si, že život pro ně nebude po amputaci snadný, rozhodli se však sami a je otázka, zda je lepší žít bez končetiny, a nebo s utkvělou myšlenkou, která jim zcela ovlivňuje život.
Chirurgové jsou ochotni odsávat tuk z hýždí, upravovat genitál, ňadra, a je-li třeba implantovat i silikonové rohy na hlavu... Je ale chirurgická léčba apotemnofilie tou pravou? Za uplynulých 75 let psychiatrie a chirurgie spolu často destruktivně spolupracovaly – kvůli excesivní masturbaci byla prováděna klitoridektomie, pro pocity méněcennosti kosmetické zákroky, pro jiné poruchy frontální lobotomie. Chirurgie není tolik sledována etickými a kontrolními komisemi jako jiná odvětví medicíny. Pokud by byl vyvinut lék na apotemnofilii, musel by být zkoušen v rámci klinických studií za dohledu obvyklých institucí. Takový postup se však nevyžaduje pro nové neobvyklé chirurgické metody. Ty jsou považovány za inovační programy. Nikdo ve skutečnosti zatím nerozumí apotemnofilii, nechápeme patofyziologii, nevíme, zda existuje vedle chirurgického zásahu jiná léčba, nevíme, jak úspěšná je chirurgická léčba. Lidé vyžadující amputace jsou zoufalí a zranitelní. Berou na sebe i riziko smrti, aby dosáhli kýženého cíle. Potřebují pomoc, ale zatím nevíme jakou. Operace má ireverzibilní následky. Mnoho osob je přesvědčeno o tom, že jedině operace je řešením, ale nikdy nevyhledali psychiatra nebo psychologa, nikdy nezkoušeli užívat léky, nečetli žádné práce o svých problémech. Jen pár z nich vůbec hovořilo o svých problémech tváří v tvář s jiným člověkem. Mají pouze internet a své životy plné potíží, které mnohdy nechápou. Podle Atlantic Monthly Magazine, December 2000, zpracovala dr. Eva Kadlecová Ray Blanchard (psycholog na Clarke Institute na Univerzitě v Torontu) sledoval více než 200 osob, které byly vybrány pro operaci vedoucí ke změně pohlaví. Nalezl výrazný rozdíl mezi dvěma skupinami: muži, kteří byli homosexuální, a muži, kteří byli heterosexuální, bisexuální nebo asexuální. Homosexuální muži byli „ženy uvězněné v mužském těle“. Neměli žádné sexuální fantazie o tom, že chtějí být ženou, většinou byli přitahováni k mužům a jen čtvrtina se převlékala do ženských šatů. Druhá skupina mužů byla naopak vzrušována představou, že se stanou ženou. Tři čtvrtiny z nich se převlékaly do ženských šatů. Blanchard razil pojem autogynefilie, tj. sexuální vzrušení při myšlence, že se vidí jako žena. -eka-
Zpět
Impakt faktor verzus počet citací Giovanni A. Fava, Fedra Ottolini Psychotherapy and Psychosomatics 2000;69:285–286.
V posledních 10 letech se za hlavní kritérium kvality časopisu považuje impakt faktor (IF). To má však své nevýhody. IF je počet citací článků publikovaných v daném časopise za poslední 2 roky vydělený počtem článků za stejné období. IF jednotlivých časopisů záleží na výzkumném oboru, který pokrývají. Čím větší a teoretičtější záběr, hlavně v oblasti základního výzkumu, tím vyšší IF. Další problém je, že zatímco v čitateli vzorce pro výpočet IF se uvádí všechny druhy publikací (dopisy, editorialy), do jmenovatele se započítávají jenom řádné a přehledové články. Časopisy, které publikují hodně dopisů a editorialů (Nature, Lancet, New England Journal of Medicine) jsou tak v jasné výhodě. IF se poslední dobou používá i k hodnocení práce výzkumníků a výzkumných institucí. Je to dobrý nápad? S pomocí databáze ISI (Institutu pro vědecké informace) jsme vybrali 20 nejvíce citovaných italských autorů v oblasti psychologie a psychiatrie mezi lety 1981–1998. U těchto autorů jsme sečetli IF časopisů, ve kterých své práce publikovali. Výsledky se značně lišily. Nejcitovanější italský výzkumník skončil v hodnocení podle IF až na 14. místě. Korelační koeficient vztahu mezi počtem citací a součtem IF se dostal jen na hranici statistické významnosti (r = 0,44, p = 0,0505). Je to způsobeno tím, že IF pokrývá krátké období (2 roky), zatímco citační index v našem případě zahrnoval 18 let. Další potíž je, že otištění článku v časopise se známým IF ještě neznamená, že článek bude citován (45–55 % článků ve skutečnosti
citováno není). Součet IF je tedy sporný a do jisté míry matoucí ukazatel kvality výzkumu, který by neměl nahrazovat analýzu citací. Poznámka překladatele: Nebyl autor článku náhodou oním nejvíce citovaným italským výzkumníkem? -thaj-
Zpět
Jsou odpřahovací (uncoupling) proteiny významné pro regulaci tělesné hmotnosti? Abdul G. Dulloo, Sonia Samec News in Physiological Sciences, 2000;15(Dec.). Již Lavoisier v roce 1870 prohlásil, že život je spalování. Schopnost organizmu regulovat produkci tepla má velký význam pro regulaci tělesné hmotnosti. Variace ve schopnosti aktivovat tvorbu tepla v závislosti na dietě do jisté míry vysvětlují odolnost některých jedinců (rychlí spalovači) a náchylnost jiných (pomalí spalovači) vůči obezitě. Tvorba tepla při hubnutí klesá pod úroveň vysvětlitelnou úbytkem hmotnosti a tkání. Rozsah tohoto jevu závisí na úbytku tukové tkáně. Při realimentaci přetrvává potlačení termogeneze, dokud nedojde k doplnění tukových zásob. Významnou roli v procesech dietární termogeneze hrají odpřahovací proteiny (odpřahovače, uncouplery, UCP). Ty by mohly vést k vývoji nových antiobezitních přípravků, založených na zvýšení termogeneze. Za adaptivní změny v termogenezi odpovídá řada neurohormonálních a biochemických mechanizmů (hormony štítné žlázy, inzulin, autonomní nervový systém, zvýšená spotřeba ATP, zvýšená úroveň mitochondriální oxidace oddělená od syntézy ATP). Klíčovým faktorem pro termoregulaci se zdá být odpřažení (uncoupling) mitochondriálního respiračního řetězce. Při transportu protonů přes vnitřní mitochondriální membránu vzniká energie, která se ukládá ve formě makroergních vazeb v ATP. Hnědá tuková tkáň (HTT) obsahuje UCP, které jsou aktivovány noradrenalinem z autonomního nervového systému. UCP způsobují únik protonů zpět přes mitochondriální membránu (leak). Následné snížení elektrochemického gradientu umožňuje oxidaci substrátu bez zachycení energie ve formě makroergních vazeb. Aktivace UCP chladem nebo dietou vede k odpřažení oxidace substrátu od fosforylace ADP. Výsledkem je zvýšená tvorba tepla. U laboratorních krys je popsaná kaskáda dějů spuštěna zvýšeným příjmem potravy, chladem, nedostatkem proteinů, esenciálních mastných kyselin a některých iontů a je inhibována hladověním. Genetické modely obezity u krys vykazují sníženou aktivitu osy sympatický nervový systém-hnědý tuk-uncouplery (SNS-HT-UCP osa). Přerušení sympatické inervace interskapulárního hnědého tuku vede ke zvýšenému ukládání tukové tkáně. Tyto nálezy podporují význam SNS-HT-UCP osy při vzniku obezity. Role hnědého tuku v netřesové termoregulaci u lidí není zcela objasněná. Za hlavní termoregulační prvek je spíše považováno kosterní svalstvo, které tvoří asi 40 % tělesné hmotnosti a podle řady studií významně odpovídá za netřesovou termoregulaci u savců. Únik protonů existuje i ve svalech a předpokládá se, že je odpovědný až za 50 % produkce tepla v klidu. Ve svalech se nachází několik proteinů z rodiny UCP (UCP2, UCP3). Naklonování UCP2 a UCP3 vyvolalo velký ohlas. Předpokládalo se, že se jedná o geny zodpovědné za termogenezi ve svalech. Nadšení ale bylo zřejmě předčasné. Tvorba UCP2 a UCP3 v kosterních svalech se totiž paradoxně zvyšuje během hladovění. Per analogiam s tukovou tkání bychom očekávali přesně opačný efekt. Navíc se ukazuje, že upregulace UCP2 a UCP3 při hladovění nevede ke změnám protonové kinetiky na mitochondriálních membránách. Jak vysvětlit tyto jevy? Hlavní funkcí UCP2 a UCP3 ve svalech není zřejmě termoregulace, ale především posun k prioritnímu spalování tuků, který umožní šetřit glukózu pro jiné orgány (mozek). UCP1 má podobné účinky v tukové tkáni. Tuto hypotézu podporuje řada výsledků. Při realimentaci, kdy je potřeba rychle doplnit zásoby tuků, dochází k potlačení exprese UCP ve svalech. Při realimentaci potravou bohatou na tuky k tomuto potlačení nedochází. Tuků je dost a je tedy možné je využít.
U transgenních myší s knockoutovanými geny pro UCP1, 2, 3 ale nedochází ke změnám v bazálním metabolizmu, dietární termoregulaci ani využití substrátů. Interpretace experimentů s transgenními zvířaty je však obtížná. Genetickými manipulacemi dochází kromě žádoucích změn také k zapojení celé řady známých i neznámých kompenzačních mechanizmů. Očekávaný efekt se často neprojeví. Tyto nálezy nejsou dostatečné pro zamítnutí významu UCP v termogenezi a změně využití substrátů. Stále není zcela jasné, zda prioritní rolí UCP je termogeneze nebo preferenční utilizace tuků. Tvorba tepla v závislosti na dietě se příliš neprojevuje při vyvážené stravě. Výrazně se aktivuje při příjmu nevyvážené potravy. Jedná se o významný adaptační mechanizmus umožňující vysoký příjem nevyvážené stravy, který je potřebný pro zajištění minoritně zastoupených nutričních složek. Příjem vzácných složek potravy je tak zajištěn bez nebezpečného přírůstku hmotnosti. Právě zajištění dostatečného příjmu úzkoprofilových složek potravy je zřejmě primárním úkolem dietární termogeneze. Regulace energetického výdeje a hmotnosti jsou až sekundární aspekty. Krátkodobý vysoký příjem potravy chudé na proteiny by mohl být citlivým testem pro odhalení dispozic k obezitě. Alespoň u krys hraje v těchto procesech významnou roli SNS-HT-UCP kaskáda. Její výzkum může přinést zajímavé poznatky o genetických a metabolických podkladech dispozic k obezitě. -thaj-
Zpět
Elektrická léčba epilepsie aneb teorie chaosu v neurovědách International Herald Tribune 1. 2. 2001 V lednovém vydání The Journal of Neuroscience se objevil zajímavý článek s názvem „Adaptivní kontrola epileptických záchvatů elektrickým polem“. Autoři zapojili řezy mozkové tkáně do zpětnovazebného elektrického obvodu, který rozpoznal v řezech uměle vyvolanou epileptiformní aktivitu a dokázal ji zastavit aplikací slabého elektrického pole. Podobný princip by se dal využít v léčbě lidské epilepsie. Elektrické chování vzájemně propojených neuronů v mozku je příkladem nelineární dynamiky, stejně jako např. některé elektronické obvody, planetární systémy, ale i kapající kouhoutky. K popisu těchto komplexních jevů nelze použít klasickou matematiku a fyziku. Je třeba se uchýlit k teorii chaosu a nelineární dynamice. Ukazuje se, že komplikované a zdánlivě nesouvisející systémy vykazují velmi podobné vzorce chování, které nejsou ani zcela náhodné, ani zcela pravidelné. Popis chování těchto systémů je významný pro jejich pochopení a možnost ovlivnění. Vědci se pokoušejí získat pravidelnost z chaosu, např. právě elektrickou stimulací mozku, která přeruší epileptické výboje. Unikátním aspektem popsaného experimentu je získání zpětné vazby přímo ze tkáně. Epileptický záchvat je vyvolán elektrickou aktivitou. Ta zapne elektrické pole, které vrátí činnost neuronů do normálního stavu. Elektrická aktivita každého z mnoha neuronů, které se podílejí na vzniku epileptického záchvatu, je komplikovaná a obtížně pochopitelná. Při záchvatu se však neurony začnou chovat synchronně. Celkový výsledek synchronní aktivity je mnohem snadněji pochopitelný a popsatelný než chování každého individuálního členu takto složitého systému. To umožňuje vědcům snáze systém poměrně jednoduchý zásahem vrátit do původního stavu. Možnost ovládat složité systémy bez pochopení jejich jednotlivých komponent je doménou a přínosem nelineární dynamiky. Podobné zpětnovazebné okruhy by se daly využít při léčbě fokální epilepsie. Ta se často řeší resekcí epileptického fokusu. Možná by místo toho stačilo umístit drobné elektrody na povrch mozku nebo do komor. Podobné přístroje jsou již ve vývoji a neurochirurgové by je rádi začali v příštím roce testovat v klinických experimentech u lidí. Pozn. překladatele: Teorie chaosu je hojně využívaná v meteorologii, populační biologii, fyzice a konečně se začíná prosazovat i v neurovědách. Mozek – nejsložitější a nejorganizovanější hmotu ve známem vesmíru, složenou z miliard neuronů, z nichž každý vytváří tisíce synapsí, rozhodně nepůjde zkrotit a predikovat jednoduchými lineárními vzorci klasické Galileovské a Newtonovské matematiky a fyziky. Teorie chaosu by mohla být výrazným přínosem pro kognitivní neurovědy a zejména psychiatrii,
jejímž předmětem zájmu jsou právě nejkomplikovanější, v mozku značně distribuované a vzájemně složitě interagující systémy řídící emoce, myšlení, vnímání. Myslím, doufám a těším se, že se v brzké době začneme v odborné neuropsychiatrické literatuře, ale možná i v klinické praxi stále více setkávat s pojmy, jako jsou podivné atraktory, fázový prostor, nelineární dynamika, teorie chaosu. -thaj-
Zpět
Význam kationt chloridových kotransportérů v neuronální komunikaci E. Delpire News in Physiological Sciences, 2000;15(Dec.). Na komunikaci mezi neurony se kromě napěťově nebo ligandem řízených iontových kanálů významně podílejí i transportéry, jak pro neuropřenašeče (SSRI), tak pro ionty. Řeč bude o dvou kationt chloridových kotransportérech, které se vyskytují na membránách neuronů. NKCC1 – Na+-K+-2Clkotransportér zvyšuje intracelulární koncentraci Cl- a tím zodpovídá za excitační GABAergní aktivitu v nezralém mozku a ve zralých senzorických neuronech. Druhým je KCC2 kotransportér – pro neurony specifická izoforma K+-Cl- kotransportéru. Snižuje intracelulární koncentraci Cl- a tím zodpovídá za inhibiční vliv GABA ve zralém mozku. GABA a glycin jsou hlavní inhibiční neuropřenašeče v nervovém systému dospělých jedinců. Receptory pro ně jsou spřažené s Cl- kanály, které se po navázání ligandu otevřou. V závislosti na intracelulární koncentraci Cl- dojde buď ke vstupu Cl- do buňky a tím pádem k hyperpolarizaci membrány, nebo k výstupu Cl- z buňky a tak k její depolarizaci. GABA se v průběhu vývoje mozku objevuje velmi záhy, stejně jako GABA A receptory. V průběhu pozdního embryonálního a časného postnatálního života má GABA převážně depolarizační, excitační účinky. Předpokládá se, že GABA excitace je důležitá pro růst neuritů, synaptogenezi a neuronální plasticitu. Podobné vztahy platí i pro glycin. V raných fázích vývoje způsobuje depolarizaci, v dospělosti hyperpolarizaci. Změny v chování GABA a glycinu jsou zřejmě způsobeny změnou koncentračního gradientu pro Cl-. Tuto hypotézu podporují práce, které nalezly pokles koncentrace Cl- v GABAergních a glycinergních neuronech v průběhu vývoje. Změny v expresi kotransportérů NKCC1 a KCC2 kopírují trend ve změnách aktivity GABA a intracelulární koncentrace Cl-. Exprese NKCC1 je vysoká při narození a v průběhu postnatálního života klesá. Exprese KCC1 je naproti tomu nízká při narození a v průběhu postnatálního života se zvyšuje. Zajímavým aspektem GABAergní neurotransmise, pozorovaným při vysokofrekvenční stimulaci, je návrat GABA vyvolané depolarizace. Tento efekt je zřejmě způsobený efluxem HCO3- přes otevřené GABA A/chloridové kanály. Pokud existuje silný gradient pro přenos Cl- iontů do buňky, je tento jev zanedbatelný. Silná stimulace však vede ke snížení Cl- gradientu a efluxu HCO3. Vymizení Cl- gradientu může být způsobeno právě KCC2 kotransportérem, který má jen omezenou kapacitu. Při protrahované stimulaci nestačí zpětně odčerpávat Cl- ionty, které se tak hromadí uvnitř buňky. Navíc je možné, že opakovaná stimulace zvyšuje extracelulární koncentraci K+ a vede k převrácení gradientu. Popsané zákonitosti mohou hrát roli např. při vzniku epilepsie, kdy dochází k hyperexcitabilitě a hypersynchronní elektrické aktivitě neuronů. Ta může být způsobena právě nedostatečnou činností GABAergního inhibičního systému. Milimolární koncentrace furosemidu dokáží v hipokampálních řezech inhibovat uměle navozené epileptiformní výboje. Účinek furosemidu lze vysvětlit právě jeho inhibičním působením na kationt Cl- kotransportéry. Kotransportéry mohou být důležité i pro další procesy, např. cirkadiánní rytmy (neurony Ncl. suprachiasmaticus vykazují přes den GABA depolarizační aktivitu a přes noc GABA hyperpolarizační aktivitu) synchronizovanou talamokortikální aktivitu během non-REM spánku nebo anestezie, účinky
alkoholu a anestetik, změnu GABA proudů z depolarizačních na hyperpolarizační při neurotraumatech atd. Ovlivnění kationt chloridových kotransportérů by mohlo rozšířit možnosti léčby řady neuropsychiatrických poruch. -thaj-
Zpět
Etické aspekty testování nových léčiv v chudých zemích Převzato z „International Herald Tribune“, 2000; Mon. december 18 Ve Spojených státech způsobilo v nedávné době značný rozruch zveřejnění okolností úmrtí desetiletého nigerijského děvčátka stiženého bakteriální meningitidou, léčeného nově testovaným antibiotikem firmy Pfizer. Tato firma usilovala o schválení antibiotika Trovanu v této indikaci u dětí, ve Spojených státech však bylo obtížné sestavit co nejrychleji dostatečně velký soubor pacientů, a proto přesunula těžiště svého výzkumného zájmu na území Nigerie stižené epidemií meningitidy. V dubnu 1996 bylo na kliniku firmy Pfizer v Kanu přijato desetileté děvčátko, u něhož byla diagnostikována bakteriální meningitida. Bylo zařazeno do studie pod protokolárním číslem No. 6587-0069 a byla mu nasazena perorální forma Trovanu. Již druhého dne se stav děvčátka začal horšit, třetího dne od přijetí zemřelo. Zápisy v protokolu jsou kusé: dávka – nezměněna, výsledek – smrt... Nikdo sice dnes nemůže s jistotou tvrdit, že by bylo děvčátko bez nasazení Trovanu nezemřelo, ale okolnosti tohoto experimentu byly podle nezávislých odborníků více než diskutabilní. Z protokolu je zřejmé, že perorální dávka Trovanu byla nezměněna od přijetí děvčátka na kliniku až do jeho smrti a že tedy lékaři patřičným způsobem nereagovali na horšící se klinický stav (běžným postupem při nedostatečné klinické odpovědi na testovaný lék či dávku je vysadit ho a přejít na podávání ověřeného léčiva). Kontroverzní je také podávání pouze perorální formy antibiotika, jež nebylo doposud nikdy testováno na dětech. Při obdobných experimentech je dále nutné provádět denně nejméně dvě lumbální punkce k monitoraci účinků léčiva, v tomto případě však byla prováděna lumbální punkce jen jedna. Byla zde tedy nalezena celá řada nesrovnalostí, které v konečném důsledku mohly vést ke smrti pacientky No. 6587-0069. V souvislosti s tímto případem však vyvstaly další pochybnosti, týkající se projektu firmy Pfizer jako celku. Klinika, na které studie probíhala, nebyla odpovídajícím způsobem vybavena pro léčení epidemické formy bakteriální meningitidy. Příprava celého experimentu trvala pouhých šest týdnů, ve srovnání s roční či ještě delší přípravou běžnou při takovýchto studiích v USA. Neexistují také žádné písemné dokumenty, potvrzující informovanost pacientů se zařazením do klinického experimentu. Firma se obdobným nařčením brání s odůvodněním, že vyškolený střední zdravotnický personál ústně informoval pacienty a jejich rodiny o zařazení a průběhu studie. I o tomto tvrzení lze pochybovat s odvoláním na vyjádření jednoho z nigerijských lékařů, kteří se experimentu přímo účastnili, dr. Amir Imama Yoly, který uvedl, že “jediné, čeho si byli pacienti při vstupu na kliniku vědomi bylo, že jsou nemocní, ale rozhodně nevěděli o svém zařazení do studie“. Matoucí pro ně mohl být též fakt, že klinika firmy Pfizer se nacházela v těsném sousedství nemocnice mezinárodní organizace „Médecins sans frontiéres“, kde byli zvyklí nacházet bezplatnou pomoc na vysoké úrovni. Dr. Yola pokračuje: „Věděl jsem, že jedná o něco špatného, ale nemohl jsem protestovat, neboť tento projekt měl podporu vládních kruhů a situace ohledně svobody slova je v naší zemi velmi odlišná od situace ve Spojených státech.“ Názor firmy Pfizer na celou aféru vyjádřený ústy její mluvčí je však odlišný: „Experiment s Trovanem byl schválen Nigerijskou etickou komisí a splňoval veškeré nároky medicínské, vědecké i etické“. Mluvčí dále uvedla, že zájmem firmy bylo otestovat bezpečné a účinné antibiotikum a zároveň pomoci zemím Třetího světa. Podle vyjádření firmy mohla smrt děvčátka No. 6587-0069 nastat během terapie jakýmkoli antibiotikem a výzkumný tým tedy neměl žádný důvod experiment předčasně ukončit a že dosažená 6% úmrtnost odpovídá úmrtnosti na bakteriální meningitidu i v nemocnicích v USA.
Faktem nicméně zůstává, že klinika firmy Pfizer vznikla i zanikla takřka během mžiknutí oka – po několika týdnech firemní tým Nigerii opustil a vrátil se ke kontrole pacientů pouze jedenkrát, zcela chybělo sledování dlouhodobějších účinků léku. Lékařka organizace „Médecins sans frontiéres“, dr. Evariste Lodi, pracující v Nigerii k tomu dodává, že „kdyby měla tu moc, odebrala by všem zúčastněným lékařské licence“. Na závěr lze uvést, že očekávaný zisk firmy Pfizer v případě schválení Trovanu pro užití ve všech výše zmíněných indikacích by se pohyboval podle wallstreetských finančních analytiků okolo 1 miliardy amerických dolarů ročně. Tato očekávání se však nesplnila, neboť obdoba amerického ústavu pro kontolu léčiv shledala četné nedostatky v experimentu provedeném v Kanu a Trovan nebyl schválen k užívání dětskými pacienty. V minulém roce došlo v USA i v Evropě též k restrikci užití Trovanu u dospělých v důsledku zjištěné hepatotoxicity. V souvislosti s tímto experimentem vyvstává tedy řada medicínskoetických otázek, které nás nutí k zamyšlení nad okolnostmi provázejícími testování nových léčiv v chudých zemí Třetího světa, ale též východní Evropy. -kcer-
Zpět
Konflikt zájmů V listopadovém čísle The New England Journal of Medicine se autoři Joseph B. Martin a Dennis L. Kasper zabývají žhavým problémem dnešní doby – konfliktem zájmů. Na historickém příkladu Benjamina Waterhouse, profesora Harvardské lékařské fakulty, který chtěl začátkem 19. století vyvinout monopol, v rámci kterého by za poplatek očkoval americké děti proti neštovicím, ukazují jak křehká a nedostatečně zasazená je zeď, zamezující vzniku předpojatého akademicko-průmyslového vztahu. Waterhousovo vypočítavé chování vyvolalo bouřlivý nesouhlas jeho kolegů, který vedl v roce 1812 k jeho vyloučení z fakulty. Autoři článku uvádějí, že konflikt zájmů vyvstává z finančních vztahů výzkumníků a společností, jejichž produkty studují. Je výzkum podporovaný veřejností nebo vlastní společností? Kritici vyčítají, že akademické výzkumy jsou na prodej, že angažování se v klinickém bádání může být výměnným obchodem a že výsledek výzkumu je předpojatý akademicko-průmyslovým vztahem, ať již individuálním, nebo institucionálním. Bylo vzneseno obvinění, že tento vztah může ovlivňovat kvalitu výzkumu. Vládní představitelé na to zareagovali s výrazným znepokojením a obvinění z nedostatečného sledování klinických studií institucionálními prověřovacími komisemi volalo po větší federální regulaci výzkumu. Kromě státní správy se problémy zabývala i komise starších členů Harvardské lékařské fakulty, která přezkoumala směrnice pro provádění průmyslem nebo veřejností sponzorovaného výzkumu a stanovila doporučení týkající se postupů v těchto případech. Stávající předpisy Harvardské lékařské fakulty zakazují výzkumným pracovníkům mít jakýkoliv finanční zájem ve společnostech, jejichž technologie a produkty studují. Kromě toho postupy také zakazují výzkumným laboratořím mít majetkový zájem ve společnostech, které podporují jejich výzkum. Dále jsou diskutovány výhody a nevýhody plynoucí z vazby mezi akademií a průmyslem. Z univerzitních výzkumů vzešlo množství lékařských diagnostických a terapeutických postupů a vynálezů. Příklady zahrnují magnetickou rezonanci, pozitronovou emisní tomografii i mikroskopické chirurgické přístupy. Obecně mají univerzity intelektuální vlastnictví, v tomto případě vynalézavost jejich členů. Vědecké principy však nyní stojí v kontrastu s posláním průmyslových odvětví, jakými jsou vývoj produktů, marketing a výdělečnost. Konflikty zájmů se stávají předmětem znepokojení v případech výzkumu na pacientech, kteří jsou tím vystaveni potenciálnímu ohrožení. Výzkum, ve kterém jsou na pacientech testovány nové léky, biologické látky nebo lékařské vynálezy, musí být proto prováděn tak, aby neexistovala žádná možnost, dokonce ani dojem, že výzkumníkův úsudek je zastřen vyhlídkou finančního zisku. Lékařské školy a jejich fakulty jsou ve složité situaci. Na jedné straně hlídají veřejné výdaje na biomedicíncký výzkum, na straně druhé jsou v popředí vědeckého pokroku, který musí prostřednictvím průmyslu vést ve prospěch společnosti. Ve většině případů veřejnost z akademicko-průmyslového vztahu profituje. Aplikovaný výzkum těžil z této spolupráce a vedl kupříkladu k vývoji rekombinantního
růstového hormonu, lékařských technologií, jakými jsou angioplastika nebo stenty při ICHS, a mnoha nových farmak. Akademické instituce zase hmatatelně profitují v oblasti financování vývoje nových léků, sponzorování vědeckých konferencí, vzdělávacích programů a stipendií pro postgraduální studenty. Podpora z průmyslu dává lékařským školám a fakultním nemocnicím větší flexibilitu. Navzdory prospěchu přináší vzniklý vztah konflikty zájmů a konflikty závazků. Možné nebezpečí bylo v minulosti ilustrováno na několika značně publikovaných případech, které pak vedly k otázce schopnosti univerzit kontrolovat zaměstnance svých fakult a neztratit důvěru veřejnosti v klinický výzkum. Dalšími problémy jsou pak možnosti ztráty akademické svobody jednotlivých laboratoří a možnost nátlaku sponzorů na sdílení dosažených dat a výsledků. To může vést ke zpoždění publikací výsledků výzkumu spíše v důsledku úvah o ceně informací na finančním trhu než o jejich vědecké hodnotě. Jaký má být tedy racionální postoj institucí a pracovníků fakult, pokud jde o konflikt zájmů? Autoři článku se domnívají, že kritéria užívaná ve veřejném sektoru jsou zároveň vhodná i ve vědecké sféře. Stejně jako předpokládáme nezaujatost od zvolených zástupců a vládních představitelů, měli bychom očekávat od akademických vědců dodržování vysoké úrovně intelektuální bezúhonnosti. Nicméně existuje potřeba některých předpisů, týkajících se průmyslové podpory základního výzkumu. Výzkumníci by neměli být pod vlivem sponzorující společnosti a neměli by také mít nepřiměřený finanční podíl v těchto společnostech nebo zastávat role jejich manažerů. Na druhé straně je nezbytná záruka průmyslového sponzora, týkající se akademické svobody laboratoře. Výzkumník je povinen informovat studenty a vědecké spolupracovníky o průmyslově vázaném výzkumu a přiznávat takové vztahy v psané nebo ústní vědecké komunikaci. Autoři navrhují, aby efektivní postupy pro řešení konfliktu zájmů obsahovaly povinně minimálně tři prvky: požadavek pravidelného přiznávání možných konfliktů členy fakulty s přiměřeným administrativním přezkoumáním jejich finanční zainteresovanosti, sledování stálou nebo zvlášť stanovenou prověřovací komisí a mechanizmus udělování výjimek z těchto pravidel v případě mimořádných okolností. Článek uzavírají autoři sdělením, že při odpovědi na otázku „V čím nejlepším zájmu?“ je nejdůležitější nalezení spravedlivé a prozíravé rovnováhy mezi zájmy akademické vědy, průmyslu a veřejnosti.
Zpět
Indoktrinologové přicházejí The Atlantic Monthly, 2001;January:59–64. Může barva pleti nebo pohlaví ovlivnit úroveň a frekvenci zdravotní péče, kterou pacient dostává? Nad touto otázkou se zamýšlí autorka článku Sally Satelová. Indoktrinologové – aktivisté, kteří bojují za myšlenku rovnoprávného přístupu ke zdravotní péči pro všechny občany bez ohledu na barvu pleti nebo pohlaví – dnes zastávají místa v řadě zdravotnických i pacientských organizací. Jejich počet a vliv roste. Ačkoliv bojují za lepší zdraví a sociální spravedlnost, jejich aktivity nepřispívají k prevenci onemocnění, jejich léčbě nebo ke zlepšení vyšetřovacích metod. Někdy jejich aktivity dokonce interferují s efektivní léčbou. Prezident Clinton ve svém projevu k rasové diskriminaci v roce 1998 konstatoval, že novorozenecká úmrtnost a výskyt srdečních onemocnění jsou dvakrát vyšší u Afroameričanů než u bílých Američanů. Afroameričané mají častěji nádor prsu nebo nádor prostaty. Jako důvod tohoto stavu byl uváděn rasový podtext méně častého screeningového vyšetření u osob s tmavou pletí. Podobných příkladů je v literatuře uváděno mnoho. Alternativním vysvětlením výše uvedených jevů může být fakt, že zdravotní obtíže se u různých ras vyskytují s různou frekvencí. -iva-
Zpět
Kdo přichází s kampaní o duševním zdraví v roce 2001 Stigma postrádá smysl. Diskriminace je neslušná, ne--li neetická. Léčba je možná. Musí být pacientům zpřístupněna. Stigma a diskriminace spjatá s duševními nemocemi jsou hlavním obsahem jednoroční kampaně Světové zdravotnické organizace (SZO) zaměřené na duševní zdraví. SZO vyzývá vlády, odborníky v péči o zdraví i laickou veřejnost, aby zvedli hozenou rukavici, kterou představují duševní a neurologická onemocnění. „Proti předsudkům – poznej a pomoz“ je vzkaz SZO, shrnující motiv jednoroční kampaně, jejímž vyvrcholením bude Zpráva o celosvětovém stavu duševního zdraví. Odhaduje se, že v současnosti trpí duševními nebo neurologickými onemocněními či psychosociálními problémy, spjatými například s alkoholem nebo s užíváním drog, přibližně 400 milionů lidí. Těmito nemocemi trpí každý čtvrtý z těch, kteří vyhledají zdravotnickou pomoc. Přesto je správná diagnóza stanovena jen malému počtu nemocných a léčeno je ještě méně z nich. Většina jejich životů je poznamenána značným utrpením, invaliditou a případně předčasnou smrtí. „Ať nešťastnou náhodou, či záměrně, za tuto dnešní situaci jsme zodpovědní všichni“, říká dr Gro Harlem Brundtlandová, generální ředitelka SZO. „Nedbalost vlád spočívá v tom, že lidem neposkytly adekvátní léčebné prostředky. A lidé stále diskriminují ty, kteří těmito nemocemi trpí,“ dodává. Podle veřejných zdravotnických orgánů jsou stigma a diskriminace největší překážkou, jíž dnes duševně nemocní lidé čelí. Rodiny, kde se nikdy s duševními poruchami nesetkali, jsou vzácností, zato stud a strach, které lidem brání vyhledat pomoc, jsou téměř univerzální. Hrubá porušování lidských práv v psychiatrických léčebnách, nedostatečně zajištěná ambulantní a komunitní péče, nespravedlivé pojišťovací plány a diskriminace při zaměstnávání – to jsou jen některá z úskalí, která stojí lidem s psychickými zdravotními problémy v cestě. Za přetrvávání těchto praktik jsou odpovědní jedinci i instituce. Světová zdravotnická organizace konstatuje, že duševní a neurologické poruchy, jako jsou deprese nebo epilepsie, mohou být léčeny natolik úspěšně, že se jejich nositelé mohou dobře začlenit do společnosti. Dosažené významné vědecké objevy vedou ke zmírnění utrpení a průvodní neschopnosti. K úzdravě mohou dopomoci i účinné metody zahrnující rodinu a společnost. Cílem Světového dne duševního zdraví 2001 pod heslem „Proti předsudkům – poznej a pomoz“ je nejen připomenout existenci bariér ve vztahu k duševnímu zdraví, ale i možnosti, které jsou při léčbě duševních a neurologických onemocnění k dispozici. Tento problém se dostane na pořad jednání Světového shromádění o zdraví (WHA) v květnu 2001 před výročním zasedáním 191 členských států SZO. Ve čtyřech ministerských kulatých stolech se bude diskutovat o chudobě, diskriminaci, rozdílném přístupu k pohlaví a o aspektech lidských práv týkajících se duševního zdraví. Vítězové globální školní soutěže, týkající se duševního zdraví, vyhlášené SZO, přečtou před shromážděním své vítězné eseje. Zpráva o světovém zdraví 2001 zahrne témata, jako jsou prevalence duševních poruch, organizace a financování programů duševního zdraví, propast v léčbě, strategie prevence a trendy do budoucna. „Musíme usilovat o to, aby se na duševní a tělesné nemoci nahlíželo stejně. Víme, kde je problém, známe řešení. Zodpovídáme za vyvíjení tlaku na změny politické i změny postoje a to je právě to, co jsme odhodláni dělat“, říká dr. Benedeto Saraceno, ředitel Programu duševního zdraví SZO. „Proti předsudkům – poznej a pomoz“ nebude patřit k těm heslům, která v roce 2001 upoutají pozornost a potom budou zapomenuta“, dodal. -lum-
Zpět
Left.gif (10785 bytes)
Midlle.gif (12243 bytes)
Right.gif (10788 bytes)
