Metformine en vit. B12 deficiëntie HvWijland-DIAZON 2010 Pagina 1

Metformine en vitamine B12 deficiëntie Vraag 1 Kan langdurig metformine gebruik leiden tot klinisch relevante vitamine B12 deficiëntie. Antwoord: ja Langdurig metformine gebruik (langer dan 3 jaar) kan met name bij risicogroepen leiden tot vitamine B12 deficiëntie. Risicogroepen zijn ouderen (> 60 jaar), minder dan 1x per week vlees eten, gebruik van maagzuurremmers, (H2 antagonisten, protonpomp remmers), overmatig alcoholgebruik, chronische maagklachten en Helicobacter infectie Vraag 2 Is screening op vit B12 deficientie bij gebruik van metformine gewenst Antwoord: ja Screening van de risico groepen eenmaal per 3 jaar is zinvol Vraag 3 Wat is de optimale behandeling van metformine geïnduceerde vitamine B12 deficiëntie? Antwoord 3 Het is aannemelijk dat orale behandeling met vitamine B12 bij matige deficiëntie afdoende is. Bij ernstige aandoeningen door B12-gebrek of een lage spiegel( < 100 pmol/l) is het aan te raden de lichaamsvoorraad snel aan te vullen met een reeks intramusculaire injecties. Het effect van suppletie op klinisch relevante uitkomsten is nog niet onderzocht. Toelichting Metformine is het middel van eerste keus bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 en wordt sinds 1970 in Europa toegepast. De UK Prospective Diabetes Study Group 341 toonde aan dat metformine een effectief bloedglucose verlagend medicament is met beperkte gewichtstoename, zonder risico op hypoglycaemie en met een verlaagde kans op hartinfarct, CVA en overlijden. Al sinds het begin van de jaren zeventig van de vorige eeuw wordt in de literatuur melding gemaakt van vitamine B12 deficiëntie na langdurig gebruik van metformine2. Een afgenomen B12 absorptie komt voor bij 10-30% van de patiënten die metformine gebruiken3-4. Overigens komt B12 deficiëntie voor bij 3% tot 31,5 % van de gezonde nietgehospitaliseerde bejaarden5-6-7. In een cross-sectional studie in huisartspraktijken in England8 bij 1.000 thuiswonende mensen van 75 jaar of ouder bleek 13 % een lage vitamine B12 concentratie te hebben en was er een verband met geheugenstoornissen en afwezige achillespeesreflex In Nederland onderzocht van Asselt9 105 gezonde, zelfstandig wonende, ouderen tussen de 74 en 80 jaar. Er werd een milde B12 deficiëntie gevonden bij 23,8 % van de onderzochten (B12 < 260 pmol/L) en verhoogde methylmalonzuur concentratie in het plasma (een verhoogde MMA concentratie in het serum correleert met een intracellulaire B12 deficiëntie) Achtergrond

Metformine en vit. B12 deficiëntie ©HvWijland-DIAZON 2010

Pagina 1

Vitamine B12 In het lichaam van volwassenen is normaal een B12-reserve aanwezig van ongeveer 3 mg (2 – 10 mg) De lever bevat de meeste cobalamine (ongeveer 1,5 mg), gevolgd door de nieren, hart, milt en hersenen. Per dag raakt een mens tussen 0,05 en 0,2 procent van de voorraad kwijt via de gal (2 -5 µg). De biologische halfwaarde tijd van de voorraad vitamine B12 in het lichaam wordt geschat op meer dan 30 maanden.10 De werkzame vormen van B12 worden cobalaminen genoemd: hydroxycobalamine, cyanocobalamine, adenosylcobalamine (ook wel: dibencozide) en methylcobalamine. Het lichaam is in staat de verschillende cobalaminen in elkaar om te zetten De mens voorziet in zijn B12-behoefte door het nuttigen van dierlijke producten, voornamelijk vlees, melk en eieren. De Gezondheidsraad heeft de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid B12 voor volwassenen vastgesteld op 2,8 microgram per dag. Natuurlijke bronnen

% ADH (volwassen man en vrouw)

Hamburger ( 1 stuk, 100 gram)

90

Kabeljauw (1 stuk, 100 gram)

70

Kwark (schaaltje, 200 gram) Ei (1 stuk)

50 20

Kaas (2 plakken) ADH = geadviseerde dagelijkse hoeveelheid

5

Naar schatting 10% van de Nederlandse vrouwen en 5% van de mannen haalt de aanbevolen hoeveelheid B12 voor de betreffende leeftijdsgroep niet11


Pagina 2

Gastro-intestinaal transport (schema 1)

Speeksel R proteinen Maag

pepsine

Vit B12-R proteine Intrinsic factor B12-voedingseiwitten pancreasproteasen

Passieve diffusie

Duodenum Vit B12-IF Intrinsic factor

Bloed Vit B12 – transcobalamine II (holoTCII)

Ileum Vit B12-IF receptor

Lever Vit B12–transcobalamine I

Het cobalamine is in voedingsmiddelen aanwezig in de co-enzym vorm en is gebonden aan intracellulaire voedingseiwitten. In de maag wordt deze verbinding verbroken door de inwerking van maagzuur en pepsine. Het vrijgekomen cobalamine bindt zich bij een lage pH bij voorkeur aan R-type B12-bindingseiwitten, afkomstig onder andere uit speeksel, zodat cobalamine gebonden aan R-eiwit het duodenum bereikt. De fysiologische functie van de R-eiwitten, die blijken voor te komen in serum, gal, melk, speeksel, maagsap en amnion vloeistof, is niet geheel duidelijk. Een transport- en opslagfunctie lijkt aannemelijk. In het duodenum wordt door inwerking van proteasen uit het pancreas in een alkalische milieu de binding aan het R-eiwit gehydrolyseerd. Hierdoor komt cobalamine vrij voor binding aan intrinsieke factor (S-type B12-bindingsproteine), een glycoproteïne afgescheiden door de pariëtale cellen van de maagfundus. Endogeen B12 afkomstig uit de gal bindt zich ook aan intrinsieke factor, 75 % hiervan wordt gereabsorbeerd. Dit cobalamine - intrinsieke factor complex is niet gevoelig voor proteasen en bindt zich aan specifieke receptoren in het distale ileum waar cobalamine wordt opgenomen en via het portale bloed de circulatie bereikt B12 kan op twee manieren uit de darm worden opgenomen:


Pagina 3

1. Binding aan een zeer specifieke receptor voor het B12-Intrinsieke factor complex op de mucosa van het terminale ileum, waarna actieve (energie afhankelijke) opname van het complex door pinocytose. Dit is een traag proces dat verzadigd is bij een opname van 1,5 à 3 µg per dag. Het bindt zowel hydroxo-cobalamine, methyl-cobalamine en Cyanocobalamine als analogen zoals cobinamide. In de

endosomen wordt het complex Cyanocobalamine-Intrinsieke Factor gedissocieerd. 2. Passieve diffusie van niet aan intrinsieke factor gebonden B12 in zeer hoge concentraties. Hierbij wordt slechts ongeveer 1 % van het in de dunne darm aanwezige B12 opgenomen B12 wordt in het bloed opgenomen en, gekoppeld aan transcobalamine II (holoTCII) , getransporteerd en in enkele uren geklaard door opname in de lever, waar transcobalamine I het opslageiwit is. In de verschillende stadia van het metabolisme kan de oorzaak van een deficiëntie gelegen zijn. Functies: Er treden twee B12 afhankelijke enzymatische reacties op in het lichaam. Bij de eerste reactie wordt methylmalonyl-coenzyme A (CoA) omgezet in succinyl-CoA met B12 als cofactor. B12 deficientie leidt tot een toename van methylmalonyl-CoA in het serum en van de metabolliet methylmalonzuur (MMA). In de tweede reactie wordt B12 gebruikt als cofactor bij de synthese van methionine uit homocysteine Oorzaken vitamine B12 tekort Stadium van B12 metabolisme Inname via voedsel Vertering door maagzuur en pepsine

Afwezigheid intrinsieke factor Onvermogen tot verteren R-eiwit Veranderd verbruik in de darm Absorptie niet adequaat Transport door transcobalamine Intracellulair metabolisme

Oorzaak deficiëntie Strikt vegetarisch dieet Atrofische gastritis, chronische helicobacter infectie, maagzuurremmers, chronisch alcoholisme Pernicieuze anemie (ziekte van Addison Biermer), gastrectomie Ziekten pancreas Bacteriele overgroei Ileumresectie, ziekte van Crohn, Metformine, AIDS, Aangeboren deficiëntie Transcobalamine II Aangeboren deficiëntie intracellulaire enzymen

Gevolgen B12 tekort B12 tekort kan asymptomatisch zijn of leiden tot hematologische en neurologische aandoeningen. De aandoeningen kunnen simultaan ontstaan maar ook elkaar opvolgend of los van elkaar. Op neurologisch gebied veroorzaakt een vitamine B12-deficiëntie het klassieke beeld van de gecombineerde strengdegeneratie, met aantasting van achterstrengen en piramidale banen. Daarnaast kan een polyneuropathie ontstaan. Deze polyneuropathie komt veel vaker voor (in 65% van de gevallen) dan de myelum aandoening (16%)12. Bovendien heeft een deel van de patiënten een organisch psychosyndroom, dat in zeldzame gevallen zelfs het beeld overheerst. Hematologische afwijkingen die kunnen ontstaan zijn: anemie, leukopenie, trombopenie en megaloblastische veranderingen in het beenmerg


Pagina 4

Diagnostiek bij B12 deficiëntie Definitie B12 deficiëntie: Serum vit B12 < 150 pmol / liter op twee verschillende momenten, of B12 gehalte < 150 pmol/l en totaal serum homocysteine gehalte > 13 µmol/l of methylmalonzuur > 0,35 µmol/l in de afwezigeheid van nierfalen en foliumzuur en vit B6 deficiëntie Een lage B12-uitslag op serumniveau zou slechts bij 25-50% van de patiënten overeenkomen met een echte B12-deficiëntie op weefselniveau. Met name in het overgangsgebied tussen normale en evident verlaagde serum B12 waarden is niet goed te differentiëren tussen personen met een echte deficiëntie op weefselniveau en personen zonder deficiëntie13. Verdere diagnostiek is mogelijk via schema 2

Serumwaarde vit B12

> 200 pmol/l

Geen deficiëntie

100-200 pmol/l

< 100 pmol/l

MMA/homocysteine

as IF en parietale cellen

MMA < 035 µmol/l Homocysteine 5-15 µmol/l

MMA < 035 µmol/l Homocysteine >15 µmol/l

positief

negatief

Pernicieuze anemie waarschijnlijk

Gastrine bepalen

hoog

Pernicieuze anemie waarschijnlijk

laag

Andere oorzaak

MMA = Methylmalonzuur

Oorzaken en klinische verschijnselen van vitamine B12 deficiëntie bij ouderen. Andres14 deed een observationele cohortstudie bij 92 patienten met een gestoorde opname van vitamine uit de voeding. Hierbij wordt vitamine B12 onvoldoende vrijgemaakt uit de binding met het dragereiwit (R proteine) Eiwitgebonden vitamine B12-deficiëntie blijkt dan in meer dan de helft van de gevallen het gevolg te zijn van een tekort aan zuur en pepsine in de maag. Deze groep was afkomstig van een groep van 172 opeenvolgende patiënten met een vitamine B12 deficiëntie. Overige oorzaken waren pernicieuze anemie, pancreasinsufficientie en een onvolwaardig dieet De gemiddelde leeftijd was 76 +/- 8 jaar; verdeling vrouw : man was 2:1. De meest voorkomende klinische verschijnselen waren milde sensorische polyneuropathie (44.6%), verwardheid of cognitieve achteruitgang (22.8%) en


Pagina 5

lichamelijke vermoeidheid (20.7%). Haematologische afwijkingen kwamen voor bij tenminste eenderde van de patiënten: anemie (21%), leukopenie (10.9%), thrombopenie (8.7%), en pancytopenie (6.5%). Alle patienten hadden een laag B12 gehalte in het serum (<200 pg/mL), met een gemiddelde waarde (+/- standaard deviatie) van 131 +/- 38 pg/ml Correctie van het vitamine B12 gehalte en de haematologische afwijkingen gebeurde even effectief met B12 intramusculair als met B12 oraal In een eerdere publicatie gaf Andres15 de volgende verdeling van de meest voorkomende oorzaken: atrofische gastritis (39%) met Helicobacter pylori infectie (12.2%) en overmatig alcoholgebruik (13.7%). 10 % van alle patiënten gebruikte langdurig metformine en 7.5% zuurremmende medicatie. De absorptie van B12 neemt op oudere leeftijd niet af. De verklaring voor de veelvuldig optredende deficiëntie bij ouderen is de veel voorkomende atrofische gastritis. Hiersoor is minder pepsine beschikbaar om B12 uit zijn binding los te maken. Verder ontstaat door hypochloorhydrie bacteriële overgroei. Deze bacteriën gebruiken B12 ten eigen nutte. De absorptie van kristallijn B12 verloopt bij ouderen normaal Wat is het mechanisme van B12 deficiëntie bij metforminegebruik Mechanismen die zijn verondersteld zijn bacteriële overgroei door een verlengde transitie tijd in de darm16-17. Hiervoor is geen evidence in de literatuur. De opname van het B12-intrinsic factor complex door de receptoren van de celmembraan van het ileum is afhankelijk van calcium, metformine beinvloedt de calcium-afhankelijke membraan werking. De opname kan worden hersteld door de toediening van calcium18. In dit onderzoek van Bauman werd echter niet aangetoond dat de B12 spiegel in het bloed na calciumtoediening herstelde tot de uitgangswaarde

Onderzoeken naar voorkomen vit B12 deficiëntie bij Metformine gebruik DeFronzo19 voerde enkele grote gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken uit bij matig obese patiënten waarbij de diabetes onvoldoende onder controle was met dieet. metformine werd vergeleken met placebo (289 patiënten) en metformine met metformine in combinatie met gliblenclamide en glibenclamide alleen (632 patiënten). De studieduur was 29 weken. Serum vitamin B12 nam in de metformine groep (met 29 %) en de combinatie therapie groep (met 29 %) maar veranderde niet in de glibenclamide groep. In geen enkele groep was er verandering in haematocriet of hemoglobine gehalte. Wuffele20 deed een placebo gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek waarbij placebo of metformine werd toegevoegd aan insuline therapie. Bij de start en na 16 weken werden spiegels van Vit B12, foliumzuur en homocysteine bepaald. Er warden 390 patiënten geincludeerd. Er was een toename van homocysteine van gemiddeld 4 % en een afname van foliumzuur van gemiddeld 7 % en een afname van Vit B12 van gemiddeld 14% Bauman21 deed een onderzoek waarbij 14 patiënten gedurende 3 maanden metformine kregen toegediend. Zij werden vergeleken met een controlegroep van 7 patiënten. Na 3 maanden vertoonde de met Metformine behandelde groep een significante afname van het totale serum B12 gehalte (400 ± 32 vs. 282 ± 24 pg/ml, P < 0.0005) en holoTCII (175 ± 19 vs. 111 ± 21 pg/ml, P < 0.01) Carlsen22 deed een prospectieve, open label, gerandomiseerde studie bij 60 mannen met cardiovasculair ziekte zonder diabetes. Na een run in periode van 4 weken met Lovastatine 40 mg, dieet en leefstijladvies werden de patiënten gerandomiseerd in 2


Pagina 6

groepen. Een groep kreeg metformine tot 2000 mg per dag en de controle groep kreeg geen additionele behandeling. Na 12 weken metformine gebruik was het serum B12 gehalte gedaald met 13,4 % na 40 weken met 17.7 % Hermann23 deed een cross sectionele cohort studie bij mensen met diabetes type 2 die een diabeteskliniek bezochten. Patiënten die meer dan een jaar metformine gebruikten (n=53) werden vergeleken met een controlegroep die geen metformine gebruikte (n=31). Patiënten die metformine gebruikten hadden een lagere vit B12 spiegel (289+137 vs.395+162 pmol/L; p<0.01) en holotranscobalamine spiegel (76+49 vs.97+41 pmol/L; p<0.05) Essais24 deed een observationele studie bij 54 type 2 diabetes patiënten in Tunesie met een gemiddelde leeftijd van 52.8 jaar. B12 deficiëntie werd gevonden bij 14 % van deze patiënten. Er werd geen verband gevonden met het gebruik van metformine Pongchaidecha25 deed een cross sectionele observationele studie bij 152 Thaise diabetes patiënten in de leeftijd van 35 tot 65 jaar. De patiënten in de metformine groep gebruikten minstens 6 maanden metformine. In de metformine groep waren 88 patiënten in de niet-metformine groep 64 patiënten. Er was een significant verschil (p = 0.011) in serum B12 gehalte tussen de patiënten in de metformine groep en degenen in de nietmetformin groep (318.0+/-192.2 pg/mL vs 434.3+/-300.7 pg/mL) Wolever26 ondezocht in een dubbelblinde RCT bij diabetes 2 patienten de invloed van het gebruik gedurende 9 maanden metformine en miglitol (een alfa glucosidaseremmer) op het B12 gehalte in het serum. Er waren 4 groepen: placebo (n=45), miglitol (n=45), metfformine (n=62) en een combinatie van miglitol en metformine. Er werd een voedingsdagboek bijgehouden. In de placebogroep veranderde het B12 gehalte niet, verminderde met 15 % en nam toe met 23 % in de miglitolgroep. Bij de combinatietherapie was er een tendens tot stijging van het vit B12 gehalte. De auteur verklaart het effect van miglitol door het effect van suikers op de bacterieflora van het colon. Het verbruik van vit B12 door de darmflora door het gebruik van miglitol zou dan af moeten zijn genomen. Dit effect is niet bevestigd in andere studies Ting27 deed een geneste case control studie van een database waarin de bronpopulatie bestond uit mensen waarbij zowel vit B12 als HbA1c in een centraal laboratorium waren bepaald. De ene groep bestond uit 155 mensen met een verlaagd B12 gehalte bij metformine gebruik. De andere groep bestond uit 310 gematchte controlepersonen met een normaal gehalte aan vit B12 gehalte bij metformine gebruik. Er werd een klinisch relevant en statistisch significant verband gevonden tussen vit B12 deficiëntie en duur en dosis van metformine gebruik. Elke 1-g/d metformine dosistoename gaf een verhoogde kans met een odds ratio van 2.88 om een B12 deficiëntie te ontwikkelen (P<.001). Voor mensen die 3 jaar of meer metformine gebruikten was de odds ratio 2.39 (P = .001) vergeleken met degenen die minder dan 3 jaar metformine gebruikten In de literatuur zijn verschillende gevalsbeschrijvingen van complicaties ten gevolge van B12 deficiëntie toegeschreven aan metformine28-29 In de Nederlandse Hyperinsulinaemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME)studie werden de concentraties van vitamine B12, foliumzuur en homocysteïne onderzocht.30 390 patiënten met DM2 die met insuline werden behandeld, ontvingen daarnaast metformine driemaal daags 850 mg of placebo. De studieduur was 4,3 jaar. Naarmate de behandeling langer duurde, hadden steeds meer patiënten in de metforminegroep een tekort aan vitamine B12.. Aan het einde van de studie was de vitamine B12-concentratie in de behandelde groep 19% (en significant) lager dan in de placebogroep. Ook de foliumzuurconcentratie (na correctie voor roken en BMI)en de homocysteïneconcentratie verschilden niet significant. Na 4,3 jaar behandeling leidde metformine bij 1 op de 14 patiënten tot een tekort aan vitamine B12 (< 150 pmol/l) en


Pagina 7

bij 1 op de 9 patiënten tot een verlaagd vitamine B12-gehalte (tussen 150 en 220 pmol/l).

Referentie

Soort studie

Duur

DeFronzo 1999

Placebo gecontroleerd Dubbelblind M vs placebo M vs glibenclamide M + gliblenclamide Placebo gecontroleerd Dubbelblind M + insuline Placebo gecontroleerd Dubbelblind M + insuline Gerandomiseerd Lovastatin vs M + Lovastatin Metformine vs controle Roziglitazone vs controle Cross-sectioneel

29 weken

1 jaar

53

26,7 % ↓

Cross-sectioneel

6 maanden

88

26,7 % ↓

3 maanden

14

29,5 % ↓

62 47

Ting 2006

Sequentieel SU -> metformine Placebo gecontroleerd M vs miglitol M + miglitol Case control

3 jaar

155

De Jager 2010

dubbelblind

4,3 jaar

390

15 % ↓ na miglitol 23 %↑ onveranderd Afhankelijk van dosis en tijdsduur van inname 19 % ↓

Wuffele 2003

Hermann 2001

Carlssen 1997

Sahin 200731

Hermann 2004 Pongchaidecha 2004 Bauman 2000 Wolever 2000

Aantal patiënten

Effect van metformine op B12 gehalte in serum

143 210 213

22 % ↓ 29 % ↓ 29 % ↓

16 weken

171

14 % ↓

1 jaar

16

onveranderd

12 weken 40 weken

60

13,4 % ↓ 17,7 %

6 weken

165

20.17 pg/ml ↓ onveranderd

9 maanden

M = Metformine Onderzoeken naar behandeling Vidal32 ea deden een review van twee gerandomiseerde trials van oraal vs. intramusculair B12 In een trial werd dagelijks oraal 2000 mcg B12 gegeven gedurende 4 maanden hetgeen resulteerde en een drievoudig hogere spiegel van B12 in vergelijking met een maandelijkse vit B12 injectie. Deze studie van Kuzminski33 liet ook zien dat de groepen die oraal cobalamine kregen (2000 µg per dag als twee 1000 µg tabletten) of intramusculair (1000 µg op de dagen 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60, and 90) niet onderscheiden waren wat betreft hematologisch en neurologisch effect. Al eerder


Pagina 8

beschreef Lederle34 de behandeling van pernicieuze anemie met oraal vit B12 als ´het best bewaarde medisch geheim´ In de andere trial werd gestart met dagelijks 1000 mcg B12 gedurende 10 dagen, dan verlaagd naar een keer per week en tenslotte eenmaal per maand. Na 90 dagen was de vit B12 spiegel na orale therapie 213.8 pg/ml en na intramusculaire therapie 225.5 pg/ml Filioussi: onderzocht 54 patiënten die metformine gebruikten met B12 tekort Alle 54 patiënten reageerden op cyanocobalamine oraal met een toename van de reticulocyten binnen 10 dagen. De metformine therapie werd niet onderbroken. Eussen35 voerde een gerandomiseerde, dubbelblinde studie uit naar de minimale orale dosis die nodig was om de biochemische markers van 120 ouderen met een milde B12 deficientie te normaliseren. Milde B12 deficiëntie werd gedefinieerd als een serum B12 spiegel van 100 tot 300 pmol/L en een methylmalonzuur spiegel van 0.26 µmol/L of hoger. Met een dagelijkse dosis van 647 tot 1032 µg cyanocobalamin gedurende 16 weken werd 80% tot 90% van de geschatte maximale reductie van de methylmalonzuur concentratie bereikt. De voorkeur gaat uit naar enkelvoudige producten, In meervoudige preparaten ‘multivitaminen’ kunnen stoffen aanwezig zijn die vitamine B12 afbreken of omzetten in schadelijke analoge vormen van B12; hiervoor zijn voornamelijk thiamine (B1), nicotinamide (B3), vitamine C, vitamine E, koper en ijzer verantwoordelijk. Screening Dharmarajan36 stelt het volgende screeningsschema voor: A. Casefinding bij iedereen onafhankelijk van de leeftijd bij de volgende aandoeningen Autoimmuunziekten Chronische pancreatitis Ziekte van Crohn Operatie van maag of darm in de voorgeschiedenis Gastritis in de voorgeschiedenis HIV infectie Malabsorbtiesyndromen Multipele sclerose Strikt vegetarisch dieet Gebruik van H2 antagonisten of protonpompremmers Schildklieraandoeningen Onverklaarde anemie B. alle anderen vanaf 50 jaar om de 5 jaar indien vit B12 gehalte > 400pg/ml C. Iedereen > 65 jaarlijks

Samenvatting literatuur In het lichaam van de mens is een grote voorraad B12 aanwezig. Resorptie stoornissen leiden daardoor pas op lange termijn (> 3 jaar) tot deficiëntie. Er is geen RCT met metformine gedaan over een dergelijk lange periode. Uit de resultaten van korte RCT’s en onderzoek bij mensen die langdurig metformine hebben gebruikt kan worden afgeleid dat het waarschijnlijk is dat langdurig gebruik van


Pagina 9

metformine tot B12 deficiëntie kan leiden. Hierbij moet bedacht worden dat bij veel ouderen in de algemene populatie B12 tekort voorkomt. Het mechanisme waardoor metformine interfereert met vitamine B12 opname is beschreven in één studie. In deze studie werd tevens aangetoond dat het innemen van calcium dit effect op de absorptie opheft. Er werd geen effect van calcium op de totale vitamine B12 spiegel in het serum aangetoond, De aanbeveling in het Farmacotherapeutisch Kompas37 om calcium suppletie aan te raden bij patiënten die langdurig met metformine worden behandeld en weinig melk of melkproducten gebruiken is niet evidence based In enkele korte trials bij kleine groepen patiënten werd aangetoond dat orale behandeling met Vit B12 gelijkwaardig is aan behandeling met intramusculaire injecties Aanbevelingen Screenen Screenen op vit B12 tekort is zinvol bij: Mensen die langdurig metformine gebruiken (> 3 jaar) Mensen die metformine gebruiken en meerdere risicofactoren hebben voor het ontwikkelen van vit B12 deficiëntie: Leeftijd > 65 jaar, gebruik van maagzuurremmende medicatie (H2 antagonisten, protonpomp remmers), overmatig alcoholgebruik, chronische maagklachten en Helicobacter infectie, ≤ 1 maal per week vlees of vis eten o Bij mensen met klachten van polyneuropathie die metformine gebruiken Eenmaal per 3 jaar screenen lijkt voldoende gezien de grote vitamine B12 voorraad in het lichaam o o

Diagnostiek In het algemeen volstaat een pragmatische aanpak en is alleen in twijfelgevallen is onderzoek op zijn plaats met sensitieve en specifieke deficiëntiemarkers, zoals methylmalonzuur, Voor het uitsluiten van een pernicieuze anemie is een Schillingtest en/of gastrinetest noodzakelijk Behandeling Metformine hoeft niet gestaakt te worden behalve bij onvoldoende reactie op therapie Kristallijn hydroxocobalamine oraal dagelijks 1000 µg gedurende enkele maanden. Voor mensen die een vegetarisch dieet volgen zijn alternatieven voor vlees het regelmatig eten van vis (met name vette vis is een goede bron van vitamine- B12) of het gebruik van een B12-supplement Bij ernstige aandoeningen door B12-gebrek of een lage spiegel( < 100 pmol/l) is het aan te raden de lichaamsvoorraad snel aan te vullen met een reeks injecties.

1

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65 2 Tomkin GH, Hadden DR, Weaver JA, Montgomery DA. Vitamin-B12 status of patients on longterm metformin therapy. Br Med J 1971;2:685-7 3 DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes. N Engl J Med. 1995;333:541-549 4 Filioussi K, Bonovas S, Katsaros T. Should we screen diabetic patients using biguanides for megaloblastic anaemia? Aust Fam Physician 2003; 32:383-4


Pagina 10

5

Garry PJ, Goodwin JS, Hunt WC. Folate and vitamin B12 status in a healthy elderly population. J Am Geriatr Soc 1984; 32: 719-26. 6 Baker H, Frank O, Thind IS, Jaslow SP, Louria DB. Vitamin profiles in elderly persons living at home or in nursing homes, versus profile in healthy young subjects. J Am Geriatr Soc 1979; 27: 444-50. 7 Nilsson-Ehle H, Jagenburg R, Landahl S, Svanborg A, Westin J. Haematological abnormalities in a 75-year-old population. Consequences for health-related reference intervals. Eur J Haematol 1988; 41: 136-46. 8 Hin H, Clarke R, Sherliker P, Atoyebi W, Emmens K, et al. Clinical relevance of low serum vitamin B12 concentrations in older people: the Banbury B12 study. Age and Ageing 2006, 3,5:416-422 9 van Asselt DZ, de Groot LC, van Staveren WA, Blom HJ, Wevers RA, Biemond I, Hoefnagels WH. Role of cobalamin intake and atrophic gastritis in mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998; 68:328-34 10 Basu TK, Dickerson JWT. Vitamins in human health and disease. Wallingford: CAB International, 1996. 11 Voedingscentrum. Zo eet Nederland. Resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 1997-1998. Den Haag: Voedingscentrum; 1998 12 Shorvon SD, Carney MWP, Chanarin I, Reynolds EH. The neuropsychiatry of megaloblastic anemia. Br Med J 1980; 281: 1036-8 13 Wiersinga WJ, de Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra JB. Diagnosis of vitamin B12 deficiency revised.Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2789-94 14 Andres E, Affenberger S, Vinzio S, Kurtz JE, Noel E, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. Am J Med. 2005 Oct;118(10):1154-9. 15 Andres E, Perrin AE, Demangeat C, Kurtz JE, Vinzio S, Grunenberger F, Goichot B, Schlienger JL. The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medicine. A monocentric cohort study of 80 patients. Eur J Intern Med. 2003 Jul;14(4):221-226. 16 Caspary WF, Zavada I, Reimold W, Deuticke U, Emrich D, Willms B: Alterations of bile acid metabolism and B12 absorption in diabetics on biguanides. Diabetologia 1977;13:187–193 17 Scarpello JHB, Greaves M, Sladen GE: Small intestinal transit in diabetics. Br MedJ 1976; 2:1225–1226 18 Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31 19 DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes. N Engl J Med. 1995;333:541-549 20 Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2004;255:302-3. 21 Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000;23:1227-31 22 Carlsen SM, Folling I, Grill V, Bjerve KS, Schneede J, et al. Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest. 1997;57:521-7. 23

Hermann LS, Nilsson B, Wettre S -Vitamin B12 Status of Patients Treated With Metformin: A Cross-Sectional Cohort Study Br J Diabetes Vasc Dis, 2004 24 Essais O, Bouzid C, Ouni Z, Ibrahim H, Ouertani H, Machghoul S, Zidi B. Factors influencing homocysteineamia in type 2 diabetic patients. Tunis Med. 2006;84:279-81 25 Pongchaidecha M, Srikusalanukul V, Chattananon A, Tanjariyaporn S. Effect of metformin on plasma homocysteine, vitamin B12 and folic acid: a cross-sectional study in patients with type 2 diabetes mellitus. J Med Assoc Thai. 2004;87:780-7. 26 Wolever TM, Assiff L, Basu T et al. Miglitol, an alfa-glucosidase inhibitor,prevents the metformininduced fall in serum folate and vitamin B12 in subjects with type 2 diabetes. Nutrition Research 2000;20:1447-56 27 Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med. 2006;1661975-9. 28 Liu KW, Dai LK, Jean W. Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age Ageing. 2006;35:200-1 29 Fujita H, Narita T, Yoshioka N, Hosoba M, Ito S. A case of megaloblastic anemia due to vitamin B12 deficiency precipitated in a totally gastrectomized type II diabetic patient following the introduction of metformin therapy. Endocr J. 2003;50:483-4


Pagina 11

30

De Jager, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B12-deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181.

31

Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D, Tanaci N, Guvener ND. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B(12) in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2007;21:118-23 32 Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R et al. Oral vitamin B12 versus parenteral vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; issue 3. 33 Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998; 92: 1191-1198 34 Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anaemia: medicine's best kept secret?. JAMA 1991; 265: 94-95 35 Eussen SJPM, de Groot LCPGM, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, ea. Oral Cyanocobalamin Supplementation in Older People With Vitamin B12 Deficiency. Arch Intern Med. 2005;165:1167117 36 Dharmarajan TS, Norkus EP. An algorithmic approach to the screening of vitamin B12 status and the treatment of identified deficiency. In: Herbert V, ed. Vitamin B12 deficiency. London: Royal Society of Medicine Press, 1999:1-81 ed (1), pp 49-52 37 Farmacotherapeutisch Kompas: http://www.fk.cvz.nl/


Pagina 12

Metformine en vit. B12 deficiëntie HvWijland-DIAZON 2010 Pagina 1

Recommend Documents