Farmaka 1
Volume 4 Nomor 3
MEKANISME KERJA OBAT ANTIVIRUS DARI GOLONGAN RETROVIRUS : REVIEW MECHANISM OF ACTION OF ANTIVIRUS DRUGS FROM RETROVIRUS GROUP : REVIEW Yogiyanto1, Yoga W. Wardhana2 Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363
[email protected] 1
Abstrak Ketidakhadiran vaksin yang efektif dalam menangani HIV menyebabkan obat menjadi pilihan utama yang dapat digunakan untuk menangani infeksi HIV-1. Dalam review ini peneliti menggunakan sumber data jurnal primer yang langsung dikumpulkan melalui browser menggunakan mesin pencari Google khususnya Google Scholar. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci seperti “retrovirus”, “HIV-1”, “mekanisme obat retrovirus”, “antiretroviral drug mechanism”. Telah didapatkan berbagai macam obat dan turunan obat dari percobaan yang telah dilakukan secara in vitro untuk mengamati mekanisme serta kinerja obat tersebut seperti inhibisi enzim rekombinan dan replikasi virus, inhibisi HIV-1 reverse transcription, HIV integrase strand transfer inhibitor, kompetitor LEDGF, inhibisi mediasi TAT yang berperan dalam regulasi transkripsi HIV-1. Kata kunci : Antiretrovirus, HIV-1, resistensi, mekanisme antiretrovirus Abstract Drugs become the only choice for HIV-1 infection therapy because the absence of an effective vaccine. This review used sources from primary journal which collected from Google browser especially Google Scholar. The keyword used for this research were “retrovirus”, “HIV-1”, mechanism of retrovirus drug”, “antiretroviral drug mechanism”. There were many drugs and derivates from this in vitro research to see the mechanism of drugs to inhibit recombinant
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 2
Volume 4 Nomor 3
enzyme and virus replication, inhibit HIV-1 reverse transcription, inhibit HIV integrase strand transfer, LEDGF competitor, inhibit TAT mediation in HIV-1 transcription. Keyword : Antiretroviral, HIV-1, resistance, antiretroviral mechanism
env
PENDAHULUAN Retrovirus adalah virus yang hanya
(komponen
permukaan
transmembran
virus),
serta
enam
dari gen
memiliki RNA dan menggunakan enzim
tambahan untuk mengatur ekspresi virus
reverse
mengubah
yang penting dalam patogenesis HIV.
RNA menjadi DNA dalam sel host agar
Terdapat dua strain virus AIDS dalam
virus dapat bereplikasi. Retrovirus terbagi
manusia, yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-2
menjadi 3 golongan yaitu, onkovirus,
tidak
lentivirus, dan spumavirus. Contoh virus
berarti pada manusia dan hanya HIV-1
dari golongan onkovirus adalah Hunan T-
yang berpotensi menyebabkan AIDS pada
cell Leukemia Virus type 1 (HTLV-1) dan
manusia1.
transcriptaseuntuk
contoh dari golongan lentivirus adalah
memperlihatkan
Mekanisme
virulensi
infeksi
dari
yang
HIV-1
Human Immunodeficiency Virus (HIV).
dimulai ketika virus masuk ke sel host dan
Sedangkan golongan spumavirus belum
permukaan glikoprotein virus menempel
pernah dikaitkan dengan penyakit pada
ke membran plasma yang spesifik dan
manusia1.
terjadi
Seperti
yang
sudah
fusi
(penggabungan).
Setelah
dijelaskan
penetrasi, RNA yang masih terkandung di
sebelumnya, HIV merupakan retrovirus
dalam protein nonglikosilasi akan melalui
dari golongan Lentivirinae. Virus HIV
proses reverse transcriptase menjadi DNA
mempunyai tiga gen untuk bereplikasi
utas ganda. Transkripsi meliputi tahap
yaitu gen gag (sintesis protein internal
loncatan
reverse
virion), pol (mengandung informasi untuk
terminal
5’
reverse transcriptase dan enzim integrase),
menghasilkan duplikasi dari susunan di
ke
transcriptase terminal
3’
dari yang
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 3
Volume 4 Nomor 3
ujung 5’ dan 3’ dari RNA virion. Susunan
Replikasi virus HIV-1 yang sangat
ini lalu bergabung ke ujung DNA virus
cepat dalam tubuh pasien mengakibatkan
membentuk
yang
virus mudah menembus sistem imun tubuh
berulang (LTRs). LTRs yang berperan
dan menjadi resisten terhadap berbagai
dalam regulasi ekspresi gen virus dan
macam obat. Resistensi terhadap obat
replikasi virus. DNA virus yang terbentuk
antiretrovirus berkembang sangat cepat
kemudian ditranslokasikan ke nukleus
bahkan
dimana terjadi proses pengkopian gen
Toksisitas obat, interaksi obat dengan obat,
retrovirus
dan
terminal
yang
panjang
dibantu
oleh
virion
terhadap
efek
terapi
samping
kombinasi.
obat
juga
integrase untuk membentuk provirus stabil
menyebabkan
sehingga
menjadi
pengobatan.Untuk mengatasi hal tersebut
akan
perlu dikembangkan suatu obat baru untuk
menyerang sel CD4+ dan limfosit sehingga
memblok replikasi virus dengan berbagai
sistem
mekanisme,
infeksi
permanen
retrovirus
HIV-1
imun
kemudian
tubuh
menurun
dan
berkembang menjadi AIDS1.
kegagalan
dapat
di
antaranya
dalam
reverse
transcriptase inhibitor, protease inhibitor,
Ketidakhadiran vaksin yang efektif
dan integrase inhibitor. Sangat penting
dalam menangani HIV menyebabkan obat
untuk mengetahui target kerja dari obat
menjadi
dapat
anti-HIV sehingga ke depannya dapat
digunakan untuk menangani infeksi HIV-1.
dikembangkan obat yang lebih efektif
Namun,
pilihan
infeksi
disembuhkan
utama
HIV-1
sehingga
yang
tidak
dapat
terhadap virus yang telah resisten terhadap
pasien
harus
obat sebelumnya2,3.
melakukan terapi obat sepanjang hidupnya.
Dua puluh tiga senyawa yang telah
Hal ini menyebabkan obat anti-HIV harus
diterima untuk mengatasi infeksi HIV-1
didesain relatif tidak toksik sehingga dapat
terbagi menjadi enam kelas: nukleosida
digunakan dalam jangka panjang2.
reverse nonnukleosida
transcriptaseinhibitor, reverse
transcriptase Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 4
Volume 4 Nomor 3
inhibitor, protease inhibitors, integrase
menggunakan
inhibitors, antagonis CCR5, dan fusion
khususnya Google Scholar. Kriteria inklusi
inhibitors4.
yaitu jurnal dengan kurun waktu 10 tahun
Terapi antiretrovirus sangat aktif (HAART)
menghasilkan
mesin
pencari
Google
sedangkan kriteria eksklusi yaitu jurnal
peningkatan
diluar kurun waktu 10 tahun. Pencarian
dramatis dalam perpanjangan umur pasien
dilakukan dengan menggunakan kata kuci
dengan infeksi HIV5. Sayangnya, terapi
seperti “retrovirus”, “HIV-1”, “mekanisme
paling
obat
efektif
sekalipun
tidak
dapat
retrovirus”,
“antiretroviral
Penelusuran
lebih
drug lanjut
memusnahkan virus secara menyeluruh
mechanism”.
dan replikasi virus kembali aktif ketika
dilakukan secara manual pada daftar
penggunaan obat diinterupsi. Pengobatan
pustaka yang relevan.
yang
masih
dan dieksklusi berdasarkan kriteria jurnal
berfokuskan terhadap 2 mekanisme utama
nasional dan jurnal nasional terakreditasi.
dari HIV yaitu reverse transcriptase dan
Pustaka yang diinklusi juga merupakan
enzim integrase6.
penelitian dalam kurun waktu 10 tahun
sekarang
dilakukan
Pustaka diinklusi
Sudah cukup banyak temuan obat
terakhir. Peneliti mendapatkan jurnal yang
baru antiretrovirus dengan mekanisme
berkaitan sebanyak 27 Jurnal dan melalui
yang berbeda demi upaya mencegah
proses penyaringan didapatkan 12 jurnal
resistensi
primer yang paling relevan dengan judul
dan dalam review ini dibahas
beberapa temuan obat baru beserta dengan
review
mekanisme kerjanya.
penunjang.
METODE
HASIL
Dalam review ini peneliti menggunakan
Dari percobaan yang telah dilakukan
sumber data jurnal primer yang langsung
secara
dikumpulkan
melalui
peneliti
in
dan
vitro
beberapa
untuk
jurnal
mengamati
browser Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 5
Volume 4 Nomor 3
mekanisme serta kinerja dari obat temuan
baru, didapatkan hasil seperti berikut:
Tabel 1 Obat Antiretrovirus, Mekanisme, dan Aktivitas Antivirus Obat S/GSK13495724
Mekanisme Two-metal-binding
HIV
integrase
strand
transfer
inhibitor,inhibisi enzim rekombinan dan replikasi virus Inhibisi HIV-1 reverse transcription dan blok transmisi Abasic Phosphorothioate
virus, supresi respon imun alamiah oleh virus dan blok TLR
Oligomer7
7/9
Derivat asam asetat 2
Inhibisi HIV-1 integrase dan replikasi virus HIV-1 dengan
(Quinolin-3-il)8
senyawa ALLINIs (Allosteric integrase inhibitors) Inhibisi integrase-LEDGF binding dan LEDGF-independent integrase catalytic function
tBPQAs9
ALLINIs (mekanisme mirip dengan turunan asam asetat) sebagai kompetitor LEDGF yang menginhibisi aktivitas enzim integrase dengan mencegah pembentukan integraseviral DNA
Peptidomimetic (turunan
Inhibisi mediasi TAT yang berperan dalam regulasi
HIV-1 Tat)10
transkripsi HIV-1
GS-9137 (JTK-303)11
Inhibisi HIV-1 integrase dan spesifik menginhibisi tahap strand transfer
Tripeptida12
Mempengaruhi afinitas ikatan antara Tat dan TAR RNA Inhibisi HIV-1 integrase dan spesifik menginhibisi tahap
Raltegravir13
strand transfer
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 6
Volume 4 Nomor 3
Turunan purin (aryl groups
Mempengaruhi afinitas ikatan antara Tat dan TAR RNA
at N9 position)14
telah resisten terhadap 1,3-diketoacid dan
PEMBAHASAN Banyaknya obat antiretrovirus yang
inhibitor
kelaslain. Raltegravir adalah
telah resisten mengakibatkan perlunya
antivirus HIV-1 integrase pertama yang
pengembangan dan pencarian obat atau
diterima oleh FDA untuk penanganan
turunan antiretrovirus dengan mekanisme
infeksi HIV13.
dan profil resistensi yang berbeda. Dari
Antiretrovirus yang lain adalah GS-
berbagai percobaan yang telah dilakukan
9137 (JTK-303) atau disebut juga 6-(3-
secara
chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2S)-1-hydroxy-
in
vitro
mekanisme
kerja
untuk
baru,
3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1, 4-
didapatkan beberapa obat baru dengan
dihydroquinoline-3-carboxylic acid. GS-
mekanisme dan profil resistensi yang lebih
9137 mempunyai aktivitas anti-HIV yang
baik
baik dengan profil resistensi yang lebih
apabila
obat
mengetahui
temuan
dibandingkan
dengan
sebelumnya.
baik dibandingkan dengan agen antivirus
Raltegravir perkembangan
merupakan dari
turunan
dihydroxipyrimidine-4-carboxamides
hasil
raltegravir. Mekanisme kerja dari obat ini
5,6-
adalah melalui inhibisi HIV-1 integrase
dan
dan spesifik menginhibisi tahap strand
N-methyl-4-hydroxypyrimidinone-
transfer dengan bantuan booster. GS-9137
carboxamides
sendiri sekarang lebih dikenal dengan
mekanisme
kerja
yang
mempunyai
menginhibisi
proses
katalisasi transfer strand 5’ ke 3’dari HIV-
nama Elvitegravir yang merupakan turunan dari asam karboksilat dihidrokuinolin15.
1 integrase dengan bantuan booster.
Salah satu obat baru yang telah
Raltegravir mempunyai aktivitas antivirus
ditemukan adalah S/GSK1349572 yang
terhadap mutasi HIV-1 integrase yang
jauh lebih baik apabila dibandingkan Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 7
Volume 4 Nomor 3
dengan antiretrovirus sebelumnya yaitu
mekanisme
Raltegravir dan Elvitegravir. Mekanisme
integrase-LEDGF yang merupakan tahap
kerja dari obat tersebut sama yaitu dengan
krusial dalam replikasi HIV-1 dan merusak
inhibisi
replikasi HIV-1 di sel terinfeksi (disebut
IN
(integrase),
namun
menginhibisi
interaksi
S/GSK1349572 tidak memerlukan booster
multimode). LEDGF merupakan
seperti
Cobicistat.
sel inang yang dapat berikatan dengan HIV
S/GSK1349572 juga mempunyai profil
integrase danLEDGF secara langsung
resistensi yang lebih baik serta memberi
berintegrasi melalui C-terminal integrase
efek dengan dosis rendah sekali sehari.
binding domain (IBD) dan menyatukan
Ritonaviror
Abasic
dan
phosphorothioate
2’
protein
protein virus ke kromatin. Dari hasil
deoxyribose back bone (PDB) oligomer
penelitian
termasuk
ke
mempunyai aktivitas yang lebih baik
bersifat
mikrobisidal
golongan
antiretroviral
didapatkan
bahwa
BI-1001
yang
dapat
dari
HIV-1.
Turunan asam asetat terbaru yaitu
Aktivitas PDB bergantung pada ukuran
tBPQAs yang merupakan analog dari
oligomernya, molekul yang lebih kecil
LEDGIN bekerja dengan menghambat
akan berperan dalam mencegah reverse
LEDGF berikatan dengan IN (integrase)
transcription dan molekul yang lebih besar
dan efek langsung terhadap integrasi dari
berperan dalam memblok transmisi virus.
proviral DNA. tBPQAs mempunyai efek
PDB menginhibisi transmisi dan infeksi
dual
virus di jaringan vagina dengan toksisitas
konformasi
dan stabilitas yang baik. Berdasarkan
menyebabkan IN kehilangan fleksibilitas
ukuran oligomernya, dapat disimpulkan
(mencegah terjadinya penggabungan virus
PDB14 dan PDB30 lebih baik dari PDB9.
DNA dengan IN) dan inhibisi interaksi dari
mengontrol
penyebaran
Obat derivat asam asetat 2 (quinolin3-il)
bekerja
secara
spesifik
dengan
dibandingkan LEDGIN-6.
yaitu
menginduksi dari
IN
dimer
perubahan sehingga
LEDGF dengan IN (blok ikatan kompleks preintegrasi ke kromatin host). Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 8
Volume 4 Nomor 3
Pernah juga digunakan analog dari
katalis Pd cross-coupling. Rantai samping
oligonukleotida dalam penanganan HIV-1
dari
namun
peptida
diketahui
bioavailabilitas
mempunyai
yang
jelek
serta
aromatik
dan
tidak
berikatan
heteroaromatik
didesain
dengan
khusus
di
untuk
HIV-TAR,
namun
mempunyai interaksi yang non spesifik
peptida 7 yang berikatan dengan TAR
dengan
memberikan aktivitas dalam reporter-gene
RNA.
Oleh
dikembangkan
karena
peptidomimetik
itu, yang
assay dan inhibisi HIV-1 yang signifikan.
merupakan peptida siklik yang bekerja
Interaksi Tat-TAR inhibitor yang
terhadap Tat danTAR RNA. Tat dan TAR
lain adalah turunan purin yang mempunyai
RNA berperan penting dalam proses HIV-
aktivitas yang lebih baik dibandingkan
1 reverse transcription. Tat merupakan
dengan
regulator protein yang berperan dalam
isoquinoline. Hal ini dipengaruhi oleh
meningkatkan efisiensi dari transkripsi
interaksi cincin purin dengan TAR RNA.
virus
dengan
cara
beta-carboline
dan
turunan
memperpanjang
kapasitas elongasi dari RNA polimerase.
KESIMPULAN
Tat akan berikatan dengan TAR yang
Terdapat
beberapa
obat
terdapat di ujung 5’ terminal dari semua
antiretrovirus
transkripsi HIV-1 dan mengubah kompleks
mempunyai profil resistensi lebih baik,
transkripsi.Peptidomimetik
mempunyai
dosis yang lebih kecil, mekanisme yang
mekanisme
dua
tahap
beragam, serta dapat digunakan dalam
penting siklus hidup virus yang melibatkan
jangka waktu yang panjang (peningkatan
TAR RNA HIV-1 reverse transcription
kualitas
dan mediasi transkripsi Tat.
dengan obat-obat antiretrovirus umum
aksi
terhadap
temuan
hidup)
Tripeptida disusun atas asam amino
sebelumnya
sintetik yang disintesis dari prekursor kiral
elvitegravir.
baru
apabila
seperti
yang
dibandingkan
raltegravir
dan
tak jenuh dengan metode hidroborasi dan Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 9
Volume 4 Nomor 3
Inhibition. J. Mol. Biol. 2009;385:693713. 3
UCAPAN TERIMA KASIH Penulis
ingin
Adamson
CS,
Freed
menyampaikan
approaches
ucapan terima kasih kepada Rizky Abdulah
replication.
selaku dosen metodologi penelitian dan
2010;85:119-141.
kepada seluruh pihak yang telah membantu
4
to
EO.
Novel
inhibiting
Antiviral
HIV-1
Research.
Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki
baik secara moril maupun materil dalam
T,Morimoto CW, Brown KW, Ferris
menyelesaikan review ini.
R,
et
al.In
Vitro
Antiretroviral
Properties of S/GSK1349572,a NextGeneration HIV Integrase Inhibitor.
KONFLIK KEPENTINGAN Seluruh penulis menyatakan tidak terdapat
potensi
dengan
konflik
penelitian,
Antimicronial
kepentingan kepenulisan
Agents
and
Chemotherapy. 2011;55(2):813-821. 5
(authorship), dan atau publikasi artikel ini.
Volberding
PA,
Deeks
Antiretroviral
SG.
therapy
and
management ofHIV infection. Lancet. 2010;376: 49–62.
DAFTAR PUSTAKA 1
2
Wulandari AFS,Irwanti G. Arthrospira
6
Taiwo B, Hicks C, Eron J. Unmet
platensis sebagai Terapi Alternatif
therapeutic needs in the new era of
pada
combination antiretroviral therapy for
Anak
HIV
Positif.
JIMKI.
2010;1(01).
HIV-1.
Sarafianos SG, Marchand B, Das K,
2010;65:1100-1107.
Himmel DM,Parniak MA, Hughes SH,
7
KL,
Reverse
Hancock
Molecular
Mechanisms of Polymerization and
Antimicrob
Chemoter.
Fraietta JA, Mueller YM, Lozenski
et al. Structure and Function of HIV-1 Transcriptase:
J
Ratneer AS,
Phosphorotioate
D,
Boesteanu et
al.
Oligomers
AC,
Abasic Inhibit
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 10
Volume 4 Nomor 3
HIV-1 Reverse Transcription and
Response Element (TAR) RNA. Plos
Block
Pathogens. 2011;7(5).
Virus
Polarized
8
Transmission Ectocervical
across Organ
11 DeJesus E, Berger D, Markowitz M,
Cultures. Antimicrobial Agents and
Cohen C, Hawkins T, Ruane P, et al.
Chemotherapy.
Antiviral Activity, Pharmacokinetics,
2014;58(12):7056-
7071.
and Dose Response of the HIV-1
Kessl JJ, Jena N, Koh Y, Sezgin HT,
Integrase Inhibitor GS-9137 (JTK-
Slaughter A, Feng L, et al. Multimode,
303)
Cooperative Mechanism of Action of
Treatment-Experienced
Allosterik HIV-1 Integrase Inhibitors.
Acquir
The Journal of Biological Chemistry.
2006;43(1).
2012;287(20):16801-16811. 9
in
Treatment
Immune
Naive
and
Patients.
Defic
J.
Syndr.
12 Ludwig V, Krebs A, Stoll M, Dietrich
Tsiang M, Jones GS, Majka AN, Kan
U, Ferner J, Schwalbe H, et al.
E, Landson EB, Huang W, et al. New
Tripeptides from Synthetic Amino
Class
(IN)
Acids Block the Tat-TAR Association
Inhibitors with a Dual Mode of
and Slow Down HIV Spread in Cell
Action. The Journal of Biological
Cultures.
Chemistry.
2007;8:1850-1856.
of
HIV-1
Integrase
2012;287(25):21189-
21203.
ChemBioChem
Journal.
13 Summa V, Petrocchi A, Bonelli F,
10 Lalonde MS, Lobritz MA, Ratcliff A,
Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M, et
Chamanian M, Athanassiou Z, Tyagi
al. Discovery of Raltegravir, a Potent,
M, et al. Inhibition of Both HIV-1
Selective Orally Bioavailable HIV-
Reverse
Gene
Integrase Inhibitor for the Treatment
Expression by a Cyclic Peptide that
of HIV-AIDS Infection. Journal of
Binds
Medicinal
Transcription
the
and
Tat-Transactivating
Chemistry.
2008;51(18):5843-5855. Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Farmaka 11
Volume 4 Nomor 3
14 Pang R, Zhang C, Yuan D, Yang M. Design and SAR of new substituted purines bearing aryl groups at N9 position as HIV-1 Tat-TAR interaction inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2008;16:8178-8186. 15 Shimura K, Kodama E, Sakagami Y, Matsuzaki Y, Watanabe W, et al. Broad Antiretroviral Activity and Resistance Human
Profile
of
the
Novel
Immunodeficiency
Virus
Integrase Inhibitor Elvitegravir (JTK303/GS-9137). Journal of Virology. 2008;82(2):764-774.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
