Oseltamivir sebagai Obat Antivirus Influenza

Tinjauan Pustaka

Oseltamivir sebagai Obat Antivirus Influenza

I Made Setiawan Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso, Jakarta

Abstrak: Virus influenza dapat menyebabkan penyakit dengan komplikasi yang sangat berat pada manusia, sehingga mengakibatkan kematian. Penyakit influenza muncul di musim-musim tertentu di seluruh dunia dan mengakibatkan korban jiwa maupun materi. Dunia saat ini dihebohkan oleh munculnya galur virus influenza baru terutama galur virus influenza A H5N1. Di waktu mendatang galur virus ini diperkirakan dapat mengakibatkan terjadinya pandemi di seluruh dunia. Untuk mengatasi terjadinya wabah penyakit influenza, dilakukan pencegahan dengan imunisasi. Usaha pencegahan dengan imunisasi diperkirakan masih belum memuaskan. Berdasarkan hal tersebut, telah dikembangkan obat antivirus influenza yang dapat digunakan untuk pengobatan dan juga sebagai profilaksis. Obat yang paling dianggap efektif untuk pengobatan dan profilaksis adalah penghambat neuraminidase oseltamivir. Dari hasil penelitian ternyata obat ini dapat digunakan untuk pengobatan antivirus influenza pada manusia dan juga dipersiapkan untuk pengobatan galur virus influenza A H5N1. Kata kunci: virus influenza, antivirus influenza, penghambat neuraminidase, oseltamivir.

Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009

171

Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza

Oseltamivir as Influenza Antiviral Drug I Made Setiawan Prof. Dr. Sulianti Saroso Infectious Diseases Hospital, Jakarta

Abstract: Influenza caused by influenza virus could cause very severe complications on humans, resulting in mortality. This disease emerges on certain seasons all over the world, causing life and material loss. The world today is taken aback by the emergence of the new influenza strain, especially the H5N1 A influenza virus. In the future it is estimated that this virus may cause pandemic all over the world. To prevent the influenza disease epidemic, prevention through immunization is performed. The prevention effort is estimated yet to be satisfactory. Based on those facts, a new antiviral drug has been developed for treatment and prophylaxis. The drug considered to be effective for treatment and prophylaxis is the neuraminidase inhibitor drug: oseltamivir. Researches show that this drug could be used as antiviral treatment on human as well as for the treatment of the H5N1 A influenza virus. Keywords: influenza virus, influenza antivirus, neuraminidase inhibitor, oseltamivir

Pendahuluan Virus influenza dapat menyebabkan penyakit pada manusia, sehingga mengakibatkan kematian serta kerugian materi di seluruh dunia.1 Virus ini telah mengakibatkan beberapa-kali peristiwa pandemi, yang terakhir terjadi pada tahun 1977. Kemungkinan pandemi susulan dari galur virus yang baru juga diperkirakan akan terjadi.2,3 Virus influenza unggas sebagai agen penyakit zoonotik terus mengganggu kesehatan peternakan dan manusia. Selama 6 tahun terakhir, manusia telah terinfeksi oleh tiga subtipe virus influenza unggas yaitu H5, H7, dan H9.4 Pada tahun 1997 di Hong Kong, virus influenza unggas H5N1 menular dari ayam ke manusia yang mengakibatkan kematian 6 orang dari 18 orang yang terinfeksi.5 Genotipe virus influenza H5N1 terus muncul pada peternakan ayam di Hong Kong tahun 2000 dan 2001.6 Virus influenza unggas H5N1 yang sangat patogenik ini tidak hanya beredar di Hong Kong, tetapi sudah menyebar ke bagian Asia Timur dan sampai ke Asia Tenggara yaitu, Kamboja, China, Indonesia, Laos, Japang, Malaysia, Korea Selatan, Thailand, dan Vietnam.7 Untuk mencegah menyebarnya virus influenza pada manusia, maka vaksinasi memegang peranan yang sangat penting, sedangkan untuk mengobati penderita yang sudah terkena penyakit, peranan obat antivirus sangat penting. Selain itu, obat antivirus juga dapat dipakai sebagai profilaksis untuk mencegah penyakit influenza pada orangorang yang dicurigai terpajan virus.8

172

Dalam tulisan ini akan dibahas tentang obat penghambat neuraminidase, yaitu oseltamivir sebagai obat antivirus dan profilaksis infeksi virus influenza. Biologi Virus Influenza A Virus influenza adalah virus RNA yang bersegmen. Virus ini mempunyai selubung, termasuk famili orthomyxovirus dengan genom yang terdiri dari delapan segmen (virus influenza A dan B) atau tujuh segmen (virus influenza C). Virus influenza A dan B biasanya merupakan penyebab terjadinya wabah epidemi influenza setiap tahun pada manusia, sedangkan virus influenza C menyebabkan penyakit pada manusia dengan gejala yang ringan. Pada lapisan selubung virus, terdapat dua protein permukaan yang mempunyai sifat antigenik yang sangat penting, yaitu haemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA).9 Ada 16 subtipe HA yang berbeda (H1-H16) dan 9 subtipe NA (N1-9). Semua subtipe ini ditemukan pada virus influenza A. Unggas liar merupakan sumber alami seluruh subtipe virus influenza A. Walaupun sebagian besar virus influenza menyebabkan penyakit infeksi asimtomatik atau dengan gejala yang ringan pada unggas, tetapi infeksi oleh virus galur H5 dan H7 tertentu dapat menyebabkan penyakit yang menyebar dengan cepat dan menyebabkan kematian pada unggas liar maupun domestik, misalnya ayam dan kalkun.10 Babi juga sangat rentan terhadap infeksi virus influenza manusia dan unggas, sehingga babi mempunyai potensi untuk terinfeksi virus influenza dari berbagai spesies


Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza (misalnya, virus influenza bebek dan manusia) pada saat yang bersamaan. Dalam keadaan ini, replikasi aktif dari kedua subtipe virus dalam pejamu yang sama, mengakibatkan terjadinya reassortment segmen RNA genom, sehingga terbentuk virus baru yang mengandung kombinasi protein permukaan HA dan/atau NA, yang prosesnya dikenal sebagai antigenic shift. Adanya antigenic shift mengakibatkan muncul subtipe virus influenza baru yang dapat menembus barier spesies, sehingga dapat menginfeksi manusia yang tidak mempunyai imunitas terhadap virus baru tersebut. Jika virus ini dapat menular dengan mudah dari satu orang ke orang lain, maka akan mengakibatkan terjadi malapetaka pandemi influenza di seluruh dunia.11 Siklus hidup virus influenza dimulai dari menempelnya virus pada reseptor permukaan sel, kemudian masuk ke dalam sel dan tumpahnya RNA virus tanpa selubung, diikuti dengan replikasi gen virus di dalam nukleus sel. Setelah salinan gen dan protein virus baru disintesis, maka komponen-komponen ini dirakit menjadi partikel virus progeny, yang selanjutnya keluar dari sel dengan membentuk tunas (budding) pada permukaan sel.9 Protein HA berguna untuk menempelkan virus pada reseptor yang mengandung asam sialat pada sel pejamu, dan dia selanjutnya memperantarai terjadinya fusi antara membran virus dan membran sel pejamu. Sebaliknya peranan utama NA, adalah untuk melepaskan virion yang baru selesai dirakit dari permukaan sel. Selain itu, NA juga mempunyai peranan dalam patogenesis virus influenza dengan memisahkan asam sialat yang terdapat dalam mucin. Jadi. Aktivitas NA adalah memfasilitasi penetrasi virus masuk ke dalam saluran napas, sehingga virus mudah mencapai permukaan mukosa jalan napas. Pada beberapa virus, NA juga dapat meningkatkan patogenisitas dan neurovirulensi virus.12

Aktivitas sialidase NA juga berfungsi untuk membuang residu asam sialat terminal dari protein HA dan NA dan juga glikoprotein sel pejamu. Karena asam sialat terminal adalah sangat penting untuk mengikat HA, aktivitas dari NA sebagai penghancur reseptor berlawanan dengan aktivitas pengikatan reseptor HA. Dengan tidak adanya fungsi sialidase, virion progeny mengadakan agregasi pada permukaan sel, sebagai akibat adanya aktivitas pengikatan reseptor HA, sehingga gagal lepas dari permukaan sel, dan penyebaran virus dari satu sel ke sel yang lain dapat dicegah. Pada permukaan virus influenza juga ditemukan adanya protein yang ketiga, yaitu protein M2, yang berfungsi sebagai saluran ion untuk mengontrol pH di dalam endosom dan mengatur lepasnya ribonukleoprotein (RNPs) ke dalam sitoplasma sel. Aktivitas seluruh enzim ini diperlukan agar replikasi virus influenza A efisien secara in vivo.9 Obat Antivirus Influenza Obat antivirus influenza yang pertama ditemukan adalah derivat adamantan yaitu, amantadin dan rimantadin. Kedua obat ini merupakan penghambat protein saluran ion M2 virus influenza. Obat tersebut cukup efektif, tetapi hanya aktif terhadap virus influenza A dan tidak terhadap influenza B karena virus influenza B tidak memiliki protein M2.13,14 Virus influenza A yang resisten amantadin segera muncul sesudah kedua obat tersebut digunakan, karena adanya mutasi yang mengakibatkan hilangnya efek hambat terhadap fungsi saluran ion M2 oleh obat amantadin.15 Mutasi ini pada beberapa galur influenza unggas terjadi secara alami.16 Hal ini mengakibatkan terjadinya resistensi terhadap amantadin pada penderita yang mendapat pengobatan. Kemudian dikembangkan obat antivirus influenza penghambat neuraminidase. Terjadinya resistensi terhadap penghambat neuraminidase agak sulit, karena lokasi tempat

Gambar Replikasi Virus di dalam Sel yang Terinfeksi 23


173

Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza mutasi agar terjadi resistensi terletak di daerah bagian enzim neuraminidase yang sangat dilindungi, sehingga potensi untuk terjadinya resistensi sangat rendah.17 Karena situs aktif neuraminidase sangat dilindungi mengakibatkan penghambat neuraminidase bekerja sangat aktif terhadap subtipe virus influenza A dan B.18 Ada dua jenis obat penghambat neuraminidase, yaitu oseltamivir dan zanamivir. Zanamivir sebagai obat antivirus influenza harus diberikan secara topikal, inhalasi atau intravena, karena bila diberikan secara oral, penyerapan di dalam usus kurang sempurna, maka pemakaian obat ini kurang disukai. Selain itu, obat zanamivir di pasaran hanya terdapat dalam bentuk inhalasi.19,11 Terdapat pula beberapa jenis bahan kimia, misalnya derivat cyclopentane yang sedang dicoba sebagai penghambat neuraminidase, yang diperkirakan mempunyai efektivitas yang hampir sama dengan oseltamivir. Tetapi obat ini masih perlu dievalusasi lebih mendalam.20 Oseltamivir bila diberikan secara oral dapat bekerja dengan baik, sehingga obat penghambat neuraminidase ini merupakan obat antivirus influenza yang paling banyak dipakai.13 Oseltamivir Oseltamivir merupakan satu-satunya obat penghambat neuraminidase yang cukup efektif dan dapat diberikan secara oral.21 Telah diketahui bahwa neuraminidase influenza sangat penting untuk replikasi virus, yaitu untuk lepasnya virus dari sel pejamu. Karena replikasi virus influenza sangat aktif pada hari-hari pertama infeksi, hambatan terhadap neuraminidase dalam kisaran waktu ini dapat memotong siklus infeksi virus influenza. Oleh karena itu, pengobatan dengan oseltamivir sangat perlu diberikan sedini mungkin pada infeksi influenza agar dapat mencapai efikasi klinis yang maksimal.11,22 Enzim Neuraminidase Pada tahun 1942 Hirst menemukan adanya aktivitas enzim pada permukaan virus influenza. Kemudian Gottschalk menemukan struktur kimia asam neuraminik, dan hubungannya dengan glycoconjugate serta spesifisitas enzim untuk ujung residu asam neuraminik. Penghambat neuraminidase pertama dikembangkan oleh Meindl dan Tuppy pada tahun 1969. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, neuraminidase virus sangat penting untuk lepasnya virion influenza yang baru disintesis dari sel yang diinfeksi, tetapi penghambat yang pertama ditemukan potensi spesifisitas blokade neuraminidase-nya masih rendah.23 Hemaglutinin virus berguna untuk menempelnya virus pada reseptor sel untuk memulai penetrasi serta mendorong terjadinya fusi antara membran virus dan membran sel yang akan diinfeksi. Neuraminidase menghancurkan reseptor yang dikenal oleh hemagluitnin dengan memotong ikatan penghubung α-ketosidik. Pemotongan ini mengakibatkan virion yang baru terbentuk akan lepas dan dapat bergerak 174

menuju daerah infeksi yang lain pada saluran napas.9 Karena mukus/lendir pada traktus respiratorius juga mengandung residu asam neuraminik, maka penghancuran reseptor merupakan faktor penting lain agar virus dapat menembus sekresi mukus tersebut. Agar virion dapat bergerak bebas, maka ia harus melewati berbagai rintangan. Dengan adanya penghambat neuraminidase, maka virion akan tetap menempel pada membran sel yang diinfeksi, dan juga terjadi penempelan antara satu virus dengan yang lain, sehingga menyebarnya virus dapat dicegah.18 Efektivitas Oseltamivir Banyak penelitian membuktikan bahwa oseltamivir mempunyai kemampuan mencegah dan meringankan penyakit influenza dengan cukup efektif.8,17,24-26 Pengobatan oseltamivir yang dimulai dalam 3 hari sesudah munculnya gejala dapat mengurangi lama dan beratnya penyakit influenza akut pada orang dewasa yang tidak menderita penyakit lain. Jika dibandingkan dengan plasebo, oseltamivir dapat mengurangi lamanya penyakit sampai lebih dari 30% (p<0,006), mengurangi beratnya penyakit sampai 38% (p<0,001), serta lamanya sakit akan berkurang 2-3 hari (p<0,05). Selain itu, lama dan beratnya gejala penyakit termasuk panas, batuk, dan mialgia juga berkurang. Komplikasi bronkitis dan sinusitis terjadi pada 7% kelompok yang mendapat oseltamivir, sedangkan pada kelompok yang mendapat plasebo 15% (p<0,05).13 Oseltamivir juga dikatakan sangat efektif untuk mencegah infeksi virus influenza A dan B.27,28 Efikasi protektif pemberian oseltamivir oral sebanyak 75 mg setiap hari atau dua kali sehari selama 6 minggu pada orang dewasa yang tidak imun terhadap penyakit influenza secara keseluruhan adalah 74%. Risiko untuk menderita influenza pada orang mendapat oseltamivir adalah 1,2%-1,3%, sedangkan pada orang yang mendapat plasebo 4,8% (p<0,001). Penderita dengan biakan positif berkurang 87% bila mendapat oseltamivir. Selain itu, pemberian oseltamivir secara oral sebagai profilaksis mengakibatkan terjadinya penurunan proporsi kasus orang dengan tes laboratorium positif dan berkurangnya gejala penyakit sebanyak 50%.17 Studi lain memperlihatkan bahwa bila oseltamivir diberikan sebagai profilaksis kepada orang yang mengadakan kontak dengan penderita influenza positif dalam rumah tangga akan memberikan efek protektif (mencegah timbulnya gejala klinis influenza) sebanyak 89%.8 Pemberian oseltamivir juga dilaporkan dapat mengurangi terjadinya komplikasi bronkitis, pneumonia, otitis media, dan sinusitis secara bermakna. Sebagai contoh, oseltamivir dapat mengurangi angka kejadian otitis media sebanyak 44% pada anak, yang disertai dengan penurunan jumlah resep antibiotik.29 Kebutuhan antibiotik dari penderita dewasa yang mendapat komplikasi influenza juga akan menurun sebanyak 50% bila sebelumnya sudah mendapat pengobatan oseltamivir.13 Maj Kedokt Indon, Volum: 59, Nomor: 4, April 2009

Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza Berdasarkan hasil pengamatan hasil uji klinis, biaya pengobatan akan jauh lebih rendah bila oseltamivir diberikan untuk pengobatan influenza pada fase kurang dari 48 jam setelah timbulnya gejala klinis dibandingkan sesudah fase tersebut.25 Waktu Pemberian Oseltamivir Menentukan Efektivitas Pengobatan Dengan melihat cara kerja obat antivirus oseltamivir sebagai penghambat, maka efikasi pengobatan ini sangat bergantung pada saat permulaan pemberian obat sesudah munculnya gejala. Pada orang dewasa, pemberian oseltamivir dalam 36 jam setelah munculnya gejala infeksi influenza akut dapat mengurangi lamanya masa sakit secara bermakna dibandingkan dengan plasebo. Kelompok 226 penderita yang mendapat pengobatan 75 mg atau 150 mg dalam 24 jam munculnya gejala, lamanya sakit menjadi lebih singkat sekitar 43 jam (37%) dan 47 jam (40%), dibandingkan dengan plasebo (117 jam).30 Untuk menilai manfaat pemberian obat secara dini, maka dilakukan penelitian kemungkinan pemberian pengobatan oseltamivir dengan segera (Immediate Possibility to access Oseltamivir Treatment (IMPACT). Sebelumnya diadakan konferensi di Toronto tahun 2000 untuk mempersiapkan studi multisenter.23 Variabel utama penelitian adalah lamanya menderita penyakit influenza dengan perbedaan saat pemberian obat oseltamivir 75 mg (selama 5 hari). Dari 1,426 subyek yang pertama dimasukkan ke dalam penelitian 958 (67%) dengan hasil laboratorium positif infeksi influenza serta mendapat pengobatan: 140 (15%) dalam 6 jam pertama, 240 (25%) dalam 12 jam pertama, dan 573 (60%) dalam 24 jam sesudah munculnya gejala. Hasil penelitian ini memperlihatkan bahwa terapi oseltamivir pada penderita yang mendapat infeksi influenza sebaiknya diberikan sedini mungkin setelah munculnya gejala.31,23 Dengan memberikan pengobatan dalam 12 dan 24 jam pertama, dapat mengurangi lamanya sakit berturut-turut 74,6 jam (3,1 hari) dan 53,9 jam (2,2 hari) jika dibandingkan dengan pemberian pengobatan 48 jam. Dengan memberikan obat oseltamivir setiap 6 jam lebih dini akan memperpendek masa sakit 8% (hampir 10 jam). Analisis data dengan model Accelerated Failure Time (AFT) memperlihatkan korelasi yang sangat jelas antara waktu pemberian oseltamivir dan lamanya sakit. Jadi, pemberian oseltamivir sedini mungkin dapat memaksimalkan efektivitas dan hasil sebagai tambahan keuntungan klinis.31,23

neuraminidase 50% lebih tinggi dari nilai sebelum pengobatan. Hal ini membuktikan adanya resistensi secara in vitro. Insidens secara keseluruhan adalah 5,5% dari penderita yang diobati dengan oseltamivir (10 dari 182) yang mempunyai biakan positif. Adanya perubahan secara in vitro akan memberi efek secara in vivo.19,23 Hasil analisis sampel ini kemudian dibuktikan dengan analisis genetik. Ternyata ditemukan adanya mutasi arginin menjadi lisin pada posisi 292 (R292K pada 8 anak, dan mutasi glutamat menjadi valin pada posisi 119 (E119V) pada satu anak, dan mutasi histidin menjadi tirosin pada posisi 274 (H274Y) pada satu anak.33 Varian ini pada 9 kasus ditemukan pada studi hari ke-6, dan yang lain ditemukan hari ke-4. Secara umum perjalanan penyakit influenza pada anak-anak ini tidak berbeda dengan anak-anak yang mempunyai isolat yang masih sensitif terhadap oseltamivir. Kiso et al,22 juga menemukan adanya virus influenza A (H3N2) resisten sebanyak 18% (9 dari 50 penderita), enam penderita dengan mutasi pada posisi 292 (Arg292Lys) dan 2 pada posisi 119 (Glu191Val), Mutasi ini sudah dikenal resisten terhadap penghambat neuraminidase. Juga dite-mukan mutasi yang lain pada satu anak (Asn294Ser). Setelah dilakukan tes sensitivitas terhadap oseltamivir karboksilat, ternyata pada gen atau asam amino neuraminidase virus memperlihatkan adanya mutasi Arg292Lys, Glu119Val dan Asn294Ser, yang secara berturut-turut lebih resisten 104-105 kali lipat, 500 kali lipat dan 300 kali lipat dibandingkan dengan nilai hambat neuraminidase sebelum pengobatan. Virus resisten pada anak-anak ini hanya dapat diisolasi pada akhir periode pengobatan, sedangkan pada periode berikutnya semua biakan negatif.30 Penghambat neuraminidase sangat efektif sebagai obat antivirus. Karena pembuatan vaksin influenza yang baru membutuhkan waktu lebih dari 6 bulan, maka obat ini merupakan obat yang sangat berguna jika terjadi pandemi di masa mendatang, asal tersedia dalam jumlah yang cukup. Tetapi diperkirakan terjadi virus resisten yang lebih banyak terhadap penghambat neuraminidase dibandingkan yang terjadi pada periode interpandemi.22. Gubareva et al,32 menemukan adanya mutasi pada residu 137 dan 225 protein HA mempunyai sifat afinitas yang sangat tinggi terhadap reseptor yang mengandung Neu5Ac(α2-6)Gal yang sangat khas untuk epitel saluran napas manusia dibandingkan dengan Neu5Ac(α2-3)Gal pada sel MDCK (Madin Darby Canine Kidney cell). Hal itu juga dapat mempengaruhi sensitivitas virus terhadap oseltamivir.

Virus Influenza Resisten Munculnya virus yang resisten terhadap penghambat neuraminidase di dalam praktik klinik merupakan hal yang sangat penting. Adanya virus resisten terhadap oseltamivir oral sudah dipelajari pada 385 anak.29 Pada 10 kasus ditemukan isolat influenza sesudah mendapat pengobatan oseltamivir mempunyai konsentrasi penghambat untuk inhibisi

Keamanan dan Toleransi Pemberian oseltamivir dalam jangka pendek maupun dalam jangka panjang cukup aman dan ditoleransi dengan baik. Pemberian obat yang dibatalkan pada penelitian karena adanya efek samping pada kelompok yang mendapat pengobatan oseltamivir hampir tidak ada.23 Umumnya, efek samping yang terjadi tidak lebih tinggi dari subjek yang


175

Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza mendapat plasebo, kecuali adanya keluhan saluran cerna seperti mual dan muntah, terjadi pada sebagian besar kasus pada saat permulaan pemberian obat.21 Keluhan saluran cerna bagian atas yang bersifat sementara, yaitu mual (oseltamivir 12%, plasebo 4%), muntah (oseltamivir 10%, placebo 3%), umumnya akan berkurang dalam 1-2 hari bila pasien diberikan makan.33 Selain itu, efek samping yang sering dilaporkan adalah diare, sakit kepala, reaksi hipersensitif, terutama reaksi alergi pada kulit misalnya timbul warna kemerahan, dermatitis, urtikaria, eksema, udema pada muka. Kasus yang sangat jarang adalah reaksi yang sangat berat seperti sindrom Steven-Johnson dan eritema multiform.8,18 Oseltamivir tidak menyebabkan perbedaan hasil laboratorium dan gejala vital yang bermakna dibandingkan dengan plasebo.13,17 Overdosis Sampai saat ini belum pernah dilaporkan adanya pemberian obat yang overdosis. Tetapi bila ada overdosis, maka gejala yang mungkin muncul hanya rasa mual yang disertai gejala muntah. Dengan pemberian dosis tunggal sebanyak 1000 mg oseltamivir dapat ditoleransi oleh tubuh, kecuali timbulnya gejala mual dan/atau muntah.18 Pemberian Oseltamivir pada Anak di Bawah 1 Tahun Walaupun infeksi virus influenza pada anak di bawah umur 1 tahun sangat berat, sehingga mengakibatkan terjadi tingkat kesakitan dan kematian yang sangat tinggi. Akan tetapi penelitian tentang keamanan dan efek pemberian oseltamivir pada anak di bawah umur 1 tahun masih belum memberikan bukti yang meyakinkan. Dengan demikian, sampai saat ini belum ada persetujuan untuk memberikan oseltamivir pada anak yang berumur di bawah 1 tahun, kecuali bila dipertimbangkan bahwa keuntungan yang akan diperoleh jauh lebih besar dibandingkan dengan risiko yang akan terjadi.18,34 Tamura et al, 35 mengadakan penelitian terhadap anak yang berumur antara 1-11 bulan dengan memberikan dosis oseltamivir 4 mg/kg setiap hari selama 5 hari. Tidak ditemukan adanya komplikasi yang serius dibandingkan dengan anak yang berumur 1-15 tahun. Efek samping yang ditemukan pada anak di bawah 1 tahun hanya diare (2,1%), sedangkan pada anak yang lebih besar ditemukan efek samping sebanyak 8,4%. Efek samping pada susunan saraf pusat tidak ditemukan pada anak di bawah 1 tahun maupun anak yang lebih besar (menjadi perhatian karena sistem barier otak pada anak di bawah 1 tahun masih belum sempurna). Penelitian yang lebih meyakin masih diperlukan agar dapat menyimpulkan apakah anak di bawah 1 tahun dapat diberikan oseltamivir atau tidak. Pemberian pada Ibu Hamil dan Menyusui Sampai saat ini cukup banyak laporan tentang pemberian pengobatan oseltamivir selama kehamilan. Di antara laporan

176

ini, 10 yang melaporkan terjadinya abortus (6 di antaranya pengobatannya dihentikan). Satu kasus dilaporkan dengan trisomi 21 dengan anensefali. Setelah dipelajari ternyata kedua kasus ini tidak mempunyai hubungan dengan pengobatan oseltamivir. Sebagian besar ibu dilaporkan melahirkan bayi normal.18 Belum ada bukti yang cukup kuat untuk mengevaluasi apakah wanita hamil yang mendapat pengobatan oseltamivir dapat mengakibatkan terjadi malformasi pada fetus, atau keracunan pada janin atau bayi. Oleh karena itu, pemberian oseltamivir pada ibu hamil akan dipertimbangkan apakah mempunyai keuntungan yang jauh lebih besar dibandingkan dengan risiko berat yang akan terjadi pada fetus.34 Juga belum diketahui, apakah oseltamivir dan metabolit aktifnya diekskresi melalui air susu pada manusia. Percobaan pada tikus ternyata oseltamivir dan metabolit aktifnya diekskresi melalui air susu. Ekstrapolasi data pada hewan coba memberi informasi bahwa oseltamivir diekskresi sebanyak 0,01 mg/hari dan metabolit aktifnya 0,03 mg/hari. Oleh karena itu, pemberian pengobatan oseltamivir pada ibu menyusui sebaiknya dipertimbangkan berdasarkan keuntungan yang diperoleh dibandingkan dengan risiko yang terjadi pada saat merawat bayi.18 Pengaruh Terbentuknya Antibodi Spesifik Virus Influenza Pada orang yang mendapat profilaksis oseltamivir ternyata virus influenza masih tetap ditemukan pada tubuh orang tersebut, sehingga virus ini dapat merangsang timbulnya antibodi spesifik-virus. Rupanya cara kerja obat ini adalah mencegah terjadinya replikasi virus yang produktif dan lepasnya virus dari sel yang diinfeksi. Dengan demikian, maka infeksi subklinis masih tetap ada pada semua kasus, atau disertai dengan gejala yang minimal, tetapi dapat meningkatkan respons imun.17 Dari hasil penelitian juga ditemukan adanya peningkatan titer antibodi HAI empat kali lipat lebih tinggi pada orang yang mendapat profilaksis oseltamivir dibandingkan dengan plasebo. Dengan demikian, maka orang yang mendapat oseltamivir akan lebih mampu menahan serangan infeksi virus influenza berikutnya.36 Pengobatan Infeksi Virus Influenza A H5N1 Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, sejak tahun 1997 banyak dilaporkan adanya penularan virus influenza unggas dari satu spesies ke spesies yang lain. Sebagian besar infeksi influenza unggas pada manusia disebabkan karena adanya kontak dengan binatang yang terinfeksi. Pada tahun 1997 terdapat 18 orang yang terinfeksi oleh virus influenza unggas H5N1, enam di antaranya meninggal. Pada tahun 2003 juga ditemukan beberapa kasus infeksi virus influenza A H5N1 di Hong Kong dengan beberapa orang meninggal.37 Kemudian sejak Januari 2004 virus influenza A H5N1 menginfeksi manusia di beberapa negara di Asia terutama Asia Tenggara misalnya Indonesia, Thailand, Vietnam, Laos.38


Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza Hal ini merupakan tanda-tanda kemungkinan akan terjadinya pandemi, walaupun penelitian serologis belum membuktikan adanya penularan dari manusia ke manusia. Dengan makin meluasnya penyebaran virus influenza A H5N1 maka beberapa penelitian sudah dilakukan secara in vitro dan pada percobaan binatang dengan hasil yang cukup memuaskan.39 Bila oseltamivir diberikan secara oral 1 sampai 10 mg/kg berat badan perhari dapat mencegah infeksi influenza pada mencit. Selain itu, dapat juga merncegah penyebaran pada otak mencit. Bila pemberian obat diundur sampai 36 jam sesudah paparan virus H5N1, oseltamivir masih efektif untuk meningkatkan jumlah mencit yang hidup secara bermakna dibandingkan dengan kontrol. Tetapi, sejak tahun 2003 sampai sekarang, penelitian tentang efikasi oseltamivir untuk pengobatan dan profilaksis terhadap infeksi virus influenza A H5N1 pada model binatang masih belum ada.18 Laporan kasus penderita infeksi virus influenza A H5N1 di Vietnam yang diterapi dengan oseltamivir menemukan adanya virus resisten oseltamivir pada 2 dari 8 penderita. Kedua penderita ini meninggal, walaupun satu di antaranya sudah diberikan oseltamivir pada fase dini. Laporan ini memberi kesan bahwa resistensi dapat terjadi walaupun obat ini relatif baru digunakan untuk pengobatan infeksi virus influenza dan mungkin akan digunakan untuk menghadapi pandemi H5N1 di masa mendatang. Oleh karena itu, pmberian obat oseltamivir mungkin perlu dikombinasi dengan obat antivirus influenza lain, yang masih dianggap efektif.40,41 Dosis Pengobatan Oseltamivir Oseltamivir saat ini hanya digunakan untuk pengobatan influenza pada penderita yang berumur lebih dari 1 tahun. Untuk orang dewasa diberikan 75 mg dua kali sehari. Pada anak-anak dosis diberikan berdasarkan berat badan seperti yang terlihat pada tabel 1. Dosis perlu disesuaikan untuk orang yang menderita penyakit lain, misalnya kelainan ginjal yang berat yang dibuktikan dengan pemeriksaan creatinine clearance (nilainya tidak boleh lebih dari 30 ml/menit). Obat ini juga dapat diberikan pada penderita penyakit saluran napas kronis dan penyakit jantung, asma, immuno-compromised sesudah transplantasi sumsum tulang.26 Tabel 1. Dosis Oseltamivir untuk Pengobatan dan Profilaksis Influenza. 18,34

Pengobatan Orang dewasa (>13 tahun) Anak (>1 tahun) <15 kg >15-23 kg >23-40 kg >40 kg Profilaksis Orang dewasa (>13 tahun) Kontak erat Wabah dalam masyarakat

Dosis (oral)

Lamanya

75 mg 2x sehari

5 hari

30 45 60 75

mg mg mg mg

2x 2x 2x 2x

sehari sehari sehari sehari

75 mg 1x sehari 75 mg 1x sehari

Oseltamivir sebagai Obat Profilaksis Oseltamivir juga digunakan sebagai obat profilaksis infeksi influenza terutama pada orang yang berumur lebih 13 tahun.17 Pemberian profilaksis pada anak yang berumur lebih satu tahun juga memberikan hasil yang cukup baik.42 Banyak studi lain juga membuktikan bahwa oseltamivir berhasil dipakai sebagai obat untuk mencegah penyakit influenza.36 Dari seluruh hasil penelitian yang sudah dilakukan dapat disimpulkan bahwa, oseltamivir yang diberikan dengan dosis 75 mg sekali sehari selama 7-42 hari dapat dipakai untuk profilaksis penyakit influenza18 karena: 1. Dapat mengurangi kejadian penyakit influenza yang positif secara laboratorium sampai 92%. 2. Dapat mengurangi proporsi orang yang terkena virus influenza. 3. Dapat mengurangi insidens penyakit influenza A dan B. 4. Dapat mengurangi terjadinya komplikasi akibat terinfeksi oleh virus influenza seperti, bronkitis, sinusitis, pneumonia, dan otitis media. 5. Mempunyai keuntungan, yaitu tidak mengganggu terbentuknya respons antibodi spesifik terhadap infeksi influenza. Penutup Penyakit influenza yang disebabkan oleh virus influenza dapat dicegah dan diobati dengan oseltamivir. Oseltamivir cukup efektif dan ditoleransi dengan baik oleh tubuh. Efek samping yang terjadi sangat ringan berupa mual dan muntah. Timbulnya antibodi terhadap virus influenza tidak dipengaruhi oleh pemberiaan obat ini. Walaupun demikian, pemberian oseltamivir pada anak di bawah 1 tahun dan ibu hamil harus dipertimbangkan secara matang, karena hasil penelitian pada bayi dan ibu hamil belum memberikan hasil yang meyakinkan. Daftar Pustaka 1.

2.

3.

4.

5.

6.

>7 hari 6 minggu


7.

Holm MV, Gyldmark M, and Hansen EH. Pharmacoeconomic assessment in treating influenza-the case of otherwise healthy Danish adolescents adults. Pharm World Sci. 2004;26:339-45. Hilleman M. Realities and enigmas of human viral influenza: Pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002;20:306887. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowel SF, Kiphati R, Auwanit W, Puthavana P, et al. Probable person-to-person transmision of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med. 2005; 40:352-33. Chen H, Deng G, Li G, Tian G, Li Y, Jiao P, et al. The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl Ac Sci. 2004;101:10452-7. Class EJC, Osterhaus ADME, van Beek R, Jong JCD, Rimmelzwaan GF, Senne DA, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet. 1998;351:4727. Webster RG, Guan Y, Peiris M, Krauss S, Zhou NN, Govorkova EA, et al. Characterization of H5N1 influenza viruses that continue to circulate in Geese in Southeastern China. J Virol. 2002;76:118-26.. Li KS, Xu KM, Peiris JSM, Poon LLM, Yu KZ, Yuen KY, et al. Chracterization of H9 subtype Influenza viruses from the ducks 177

Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenza

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21. 22.

23.

24.

178

of Southern China: A candidate for the next influenza pandemic in human? J Virol. 2004;77:6988-94. Bowles SK, Lee W, Simor AE, Vearncombe M, Loeb M, Tamblyn S, et al. Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario Nursing Home, 1999-2000. JAMA. 1999;282:1240-6. Lamb RA, Krug RM.: Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. Dalam Field Virology. Edisi ke4. (knip DM & Howley PM. Eds) Philadelphia: Lippincott, Williams, and Wilkins; 2001.h.1487-531,. WHO. Departemen of Communicable Disease Surveillance and Response; WHO Global Influenza Programme: WHO manual on Animal influenza Diagnosis and Sueveillance. WHO/CDC/CSR/ NCS/2002.5. Nicholson KG, Wood JM, and Zambon M. Influenza. Lancet. 2003;362:1733-45. Goto H, Wells K, Takada A, Kawaoka Y. Plasminogen-binding activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influenza A virus. J Virol 2001;75:9297-9301. Treanor JJ, Hayden FG, Vroomen PS. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: A randomized controlled trial. J Americ Medic Associat 2000;283:1016-24. Oo C, Hill G, Dorr A, Liu B, Boelner S, Ward P. Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1-5 years. Eur J Clin Pharmacol 2003;59: 411-5. Scholtissek C, Quack G, Klenk HD, Webster RG. How to overcome resistance of influenza A virus against adamantane derivates. Antiviral research 1998;37:83-95. Wainright PO, Perdue M.L, Brugh M, Beard CW. Amantadine resistance among hemaglutinin subtype 5 strains of avian influenza virus. Avian Diseases 1991;35:31-9. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, Lobo M, Betts RF, Miller M, et al. Use of the neuramindase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza. JAMA 1999;282:1240-6. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, and Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potensial for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrobial Chemotherapy 2005; 55 Supp 1:S115121. Carr J, Ives J, Kelly L, Lambkin R, Oxford J, Mendel D, et al. Influenza virus carrying neuramindase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo. Antiviral research 2002;54:79-88. Chand P, Bantia S, Kotian PL, El-Kattan Y, Lin TH, and Babu YS. Comparison of the anti-influenza virus activity of cyclopentane derivatives with oseltamivir and zanamivir in vivo. Bioorg Med Chem 2005;13:4071-7. Bardsley-Eliot A, Noble S. Oseltamivir. Drugs 1999;58:851-60. Kiso M, Tagawa YS, Shiraishi K, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, et al. Resistant influenza viruses in children treated with oseltamivir: Descriptive study. Lancet. 2004;364:759-65. Gillissen A, and Hoffken G. Early therapy with the neuraminidase inhibitor oseltamivir maximizes its efficacy in influenza treatment. Med Microbiol Immunol. 2002;191:165-8. Bantia S, Parker CD, Ananth SL, Horn LL, Andries K, Chand P, et al. Comparison of the anti-influenza virus activity of RWJ270201 with those of oseltamivir and zanavir. Antimicrob. Agents Chemother 2001;45:1162-7.

25. O‘Brien BJ, Goeree R, Blackhouse G, Smieja M, Loeb M. Oseltamivir for treatment of influenza in healthy adults: pooled trial evidence and cost-effectiveness model for Canada.Value In Health. 2003;6:116-25. 26. Enger CI, Nordstrom B.L, Thakrar, B, Sack S, and Rothman KJ. Health outcome among patients receiving oseltamivir. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2004;13:227-37. 27. Hayden FG, Jennings L, Robson R, Schiff G, Jackson H, Rana B, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection. Antiviral Therapy. 2000;5:205-13. 28. Kandel R, Hortshorn KL. Prophylaxis and treatment of influenza virus infection. BioDrugs. 2001;15:303-23. 29. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, Young N, Dutkowski R, Ipe D, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in Children. Pediatr Infect Dis. 2001;20:127-33. 30. Nicholson KG, Aoiki FY, Osterhaus AD, Trotier S, Carewicz O, Mercier CH, et al. Efficacy and safety of oseltamivir treatment of acute influenza. Lancet 2000;355:1845-50. 31. Aoiki FY, MacLeod D, Paggiaro P, Carewicz O, El Sawy A, Wat C, et al. Maximising benefits of influenza treatment with oral oseltamivir-results of the IMPACT study. Poster presented at the 40 th Interscience Conference on Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 2000. 32. Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, and Hayde FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis. 2001;183:523-31. 33. Mendel DB, Sidwell RW. Influenza virus resistance to neuramindase inhibitor. Drug Resist Updates 1998;1:184-9. 34. WHO: Advice on use of oseltamivir. 17 March 2006. 35. Tamura D, Miura T, and Kikuchi Y. Oseltamivir phosphate in infants under 1 year of age with influenza infection. Pediatr Interna 2005;47:484-9. 36. Peters PH, Gravenstein S, Norwood P, Bock VD, Couter AV, Gibbens M, et al. Long-Term Use of Oseltamivir for the prophilaxis of influenza in vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc. 2001;49:1025-31. 37. Peiris JSM, Yu WC, Leung CW, Cheung CY, Ng WF, Nicholls JM, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet. 2004;363:617-9. 38. WHO Global influenza Program Surveilance Network: Evolution of H5N1 avian influenza viruses in Asia. Emerg Infect Dis 2005;11:1515-21. 39. Govorcova EA, Leneva IA, Goloubeva OG, Bush K, and Webster R. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanavir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45: 2723-32. 40. De Jong MD, Thanh TT, Khanh TH, Hien VM, Smith GJD, Chan NV, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med. 2005;353:2667-72. 41. Gupta RK, Nguyen-Van-Tam JS. Oseltamivir Resistance in influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med. 2006;354;13:1423. 42. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lano R, Hughes C, Small I, et al. Management of influenza in household: A prospective, randomised comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189:440-49. EV


Oseltamivir Sebagai Obat Antivirus Influenzat

Daftar Pertanyaan Oseltamivir untuk Pengobatan Infeksi Virus Influenza

Pilihlah jawaban yang paling tepat 1.

2.

Pada selubung virus influenza terdapat 3 buah glikoprotein yaitu protein H, N dan M2. Saat ini terdapat: A. 16 subtipe protein H dan 9 subtipe protein N B. 16 subtipe protein H dan 8 subtipe protein N C. 10 subtipe protein H dan 8 subtipe protein N D. 10 subtipe protein H dan 9 subtipe protein N E. A dan D benar Subtipe virus influenza yang diperkirakan akan menyebabkan pandemi di seluruh dunia adalah: A. H2N2 B. H2N3 C. H5N1 D. H1N5 E. H3N2

3.

Virus influenza mudah mengalami mutasi karena: A. mempunyai genom RNA dan tidak bersegmen B. Mempunyai genom DNA dan tidak bersegmen C. Mempunyai genom DNA dan bersegmen D. Mempunyai genom RNA dan bersegmen

4.

Protein H pada virus influenza berguna untuk: A. Melepaskan virus dari sel pejamu pada saat budding B. Pergerakan virus C. Tempat menempelnya virus dengan reseptor pada sel pejamu D. A dan B benar E. C dan B benar

5.

Peranan protein N virus influenza untuk: A. Melepaskan virion yang baru selesai dirakit dari permukaan sel oejamu yang diinfeksi B. Bagian virus yang menempel dengan reseptor pada sel pejamu C. Merupakan celah tempat keluar masuknya ion ke dalam virus influenza D. A dan B benar E. B dan C benar


6.

Cara kerja obat Oseltamivir: A. Menghambat kerja protein N B. Menhambat kerja protein M2 C. Menghambat kerja protein H D. Menghambat kerja enzim reverse transcriptase E. Semua benar

7.

Oseltamivir dapat digunakan untuk: A. Profilaksis infeksi virus influenza B. Pengobatan infeksi virus influenza C. Cara kerjanya sama dengan amantadin D. A dan B benar E. A, B dan C benar

8.

Untuk pengobatan Oseltamivir sebaiknya diberikan: A. Pada fase akhir penyakit B. Pada fase dini penyakit C. Saat pemberian obat tidak berpengaruh terhadap lamanya sakit D. Semua benar E. Semua salah

9.

Dosis tunggal Oseltamivir yang ditoleransi oleh tubuh, dan hanya muncul gejala mual dan/atau muntah adalah: A. 2000 mg B. 1000 mg C. 500 mg D. 300 mg E. 75 mg

10. Pengaruh penggunaan Oseltamivir untuk profilaksis maupun pengobatan infeksi influenza: A. Antibodi spesifik virus influenza tetap muncul pada penderita yang mendapat oseltamivir B. Antibodi tidak muncul pada penderita yang mendapat oseltamivir C. Infeksi virus influenza tetap terjadi, tetapi dengan gejala yang sangat ringan (subklinis) D. A dan C benar E. B dan C benar

179

Oseltamivir sebagai Obat Antivirus Influenza

Recommend Documents