OBAT ANTIVIRUS Virus hanya dapat ditanggulangi oleh antibodies selama masih berada di dalam darah. Bila virus sudah masuk ke dalam sel, segera system-interferon dengan khasiat antiviralnya turun tangan, lazimnya dalam beberapa jam setelah dimulainya infeksi. Interferon adalah protein yang dibentuk oleh sel-sel terinfeksi virus dengan maksud melindungi sel-sel lain terhadap penyebaran infeksi. Virus tidak bisa bereplikasi lagi dalam sel-sel yang telah berkontak dengan interferon. Selama bertahun – tahun terdapat anggapan bahwa sangatlah sulit untuk mendapatkan kemoterapi antivirus dengan selektivitas yang tinggi. Siklus replikasi virus yang dianggap sangat mirip dengan metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi. Bersamaan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan pengertian yang lebih dalam mengenai tahap-tahap spesifik dalam replikasi virus sebagai target kemoterapi antivirus, semakin jelas bahwa kemoterapi pada infeksi virus dapat dicapai dan reproduksi virus dapat ditekan dengan efek yang minimal pada sel hospes.
GOLONGAN OBAT ANTI NONRETROVIRUS A. Antivirus Herpes Obat antivirus adalah obat yang menghambat atau merusak replikasi virus. Obat-obat yang efektif terhadap virus ini bekerja selama fase akut infeksi virus dan tidak memberikan efek pada fase laten. Kecuali foskarnet, obat-obat tersebut adalah analogpurin atau pirimidin yang menghambat sintesis virus DNA. Obat-obat herpes diantaranya, sebagai berikut: 1. Asiklovir Mekanisme kerja analog purin dan pirimidin pada obat jenis asiklovir, yaitu asiklovir dimetabolisme oleh enzim kinase virus menjadi senyawa intermediet. Senyawa intermediet asiklovir (dan obat obat seperti idosuridin, sitarabin,vidaradin, dan zidovudin) dimetabolisme lebih lanjut oleh enzim kinase sel hospes menjadi analog nukleotida, yang bekerja menghambat replikasi virus. 2. Gansiklovir Gansiklovir berbeda dari asiklovir dengan adanya penambahan gugus hidroksimetil pada posisi 3’ rantai samping asikliknya.metabolisme dan mekanisme kerjanya sama dengan asiklovir. Yang sedikit berbeda adalah pada gansiklovir terdapat karbon 3’ dengan gugus hidroksil, sehingga masih memunginkan adanya perpanjangan primer dengan template jadi gansiklovir bukanlah DNA chain terminator yang absolute sepertiasklovir. Mekanisme kerja obat ini yaitu, Gansiklovir diubah menjadi ansiklovir monofosfat oleh enzim fospotranverase yang dihasilkan oleh sel yang terinfeksi sitomegalovirus.gansiklovirmonofospat merupakan sitrat fospotranverase yang lebih baik dibandingkan dengan asiklovir. Waktu paruh eliminasi gangsiklovir trifospat sedikitnya 12 jam, sedangkan asiklovir hanya 1-2 jam.perbedaan inilah yang menjelaskan mengapa gansiklovi lebih superior dibandingkan dengan asiklovir untuk terapi penyakit yang disebabkan oleh sitomegalovirus. B. Antivirus Influenza Pengobatan untuk infeksi antivirus pada saluran pernapasan termasuk influenza tipe A & B, Virus Sinsitial Pernapasan (RSV). Obat-obat tersebut antara lain: 1. Amantadin dan Rimantadin
Amantadin & rimantadin memiliki mekanisme kerja yang sama. Efikasi keduanya terbatas hanya pada influenza A saja. Mekanisme kerja obat ini yaitu, Amanatadin dan rimantadin merupakan antivirus yang bekerja pada protein M2 virus, suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH. Kanal M2 merupakan pintu masuk ion ke virion selama proses uncoating. Hal ini menyebabkan destabilisasi ikatan protein serta proses transport DNA virus ke nucleus. Selain itu, fluks kanal ion M2 mengatur pH kompartemen intraseluler, terutama aparatus Golgi. 2. Inhibitor Neuraminidase ( Oseltamivir, Zanamivir ) Merupakan obat amtivirus dengan mekanisme kerja yang sama terhadap virus influenza A dan B. Keduanya merupakan inhibitor neuraminidase; yaitu analog asam N-asetilneuraminat (reseptor permukaan sel virus influenza), dan desain struktur keduanya didasarkan pada struktur neuraminidase virion. Mekanisme kerja obat ini yaitu, Asam N-asetilneuraminat merupakan komponen mukoprotein pada sekresi respirasi, virus berikatan pada mucus, namun yang menyebabkan penetrasi virus ke permukaan sel adalah aktivitas enzim neuraminidase. Hambatan terhadap neuraminidase mencegah terjadinya infeksi. Neuraminidase juga untuk penglepasan virus yang optimal dari sel yang terinfeksi, yang meningkatkan penyebaran virus dan intensitas infeksi. Hambatan neuraminidase menurunkan kemungkinan berkembangnya influenza dan menurunkan tingkat keparahan, jika penyakitnya berkembang.
GOLONGAN OBAT ANTI RETROVIRUS Dalam siklus hidup virus (dalam contoh ini yaitu HIV), ada empat tahap yang dapat diintervensi dengan obat antiretroviral; yaitu: 1)
Transkripsi balik (reverse transcription), yang dihambat dengan reverse transcriptase inhibitor (RTI). RTI terbagi atas analog nukleosida (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) dan analog nonnukleosida (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI).
2)
Protease, yang dihambat protease inhibitors (PI)
3)
Fusi membran, yang dihambat oleh fusion inhibitors (FI).
4)
Integrasi materi genetik (DNA), yang dihambat oleh integrase inhibitors (II). Mekanisme kerja obat antiretroviral dapat dilihat pada skema berikut ini.
RTI bekerja dengan menghambat enzim reverse transkriptase selama proses transkripsi RNA virus pada DNA pejamu. Analog NRTI akan mengalami fosforilasi menjadi bentuk trifosfat, yang kemudian secara kompetitif mengganggu transkripsi nukleotida. Akibatnya rantai DNA virus akan mengalami terminasi. Obat yang termasuk NRTI antara lain zidovudin, zalcitabine, abacavir, didanosine, stavudine, lamivudine, dan tenofovir. Sedangkan analog NNRTI akan berikatan langsung dengan enzim reverse transkriptase dan menginaktifkannya. Obat yang termasuk NNRTI antara lain efavirenz, nevirapine, delavirdine, dan etravirine. PI bekerja dengan cara menghambat protease HIV. Setelah sintesis mRNA dan poliprotein HIV, protease HIV akan memecah poliprotein HIV menjadi sejumlah protein fungsional. Dengan pemberian PI, produksi virion dan perlekatan dengan sel pejamu masih terjadi, namun virus gagal berfungsi dan tidak infeksius terhadap sel. Yang termasuk golongan PI antara lain saquinavir, amprenavir, ritonavir, indinavir, lopinavir, dan atazanavir. FI bekerja dengan menghambat masuknya virus ke dalam sel pejamu, dengan cara berikatan dengan subunit gp41. Obat yang termasuk FI antara lain enfuvirtide dan maraviroc. Namun secara spesifik, maraviroc digolongkan dalam CCR5 antagonis (CC chemokine receptor 5). Maraviroc bekerja dengan mengikat reseptor CCR5 di permukaan sel CD4+ dan mencegah perlekatan virus HIV dengan sel pejamu. A. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NRTI ) Reverse transkripstase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dengan kromosom hospes. Karena antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV, obat obat golongan ini menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan, tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja, semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma. Yang termasuk komplikasi oleh obat obat ini adalah asidosilaktat dan hepatomegali berat dengan steatosis. Yang tergolong obat NRTI antara lain:
1. Zidovudin Mekanisme kerja obat ini yaitu, target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT) HIV. Zidovudin bekerja dengan cara menghambat enzim reverse transcriptase virus, setelah gugus asidotimidin (AZT) pada zidovudin mengalami fosforilasi. Gugus AZT 5’- mono fosfat akan bergabung pada ujung 3’ rantai DNA virus dan menghambat reaksi reverse transcriptase. 2. Didanosin Mekanisme kerja obat ini yaitu, obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. 3. Emtrisitabin Mekanisme kerja obat ini Merupakan derivate 5-fluorinatedlamivudin. Obat ini diubah kebentuk triposfat oleh ensim selular. Mekanisme kerja selanjutnya sama dengan lamivudin. B. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI ) Tenofovir disoproksil fumarat merupakan nukleutida reverse transcriptase inhibitor pertama yang ada untuk terapi infeksi HIV-1. Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui tiga tahap fosforilase intraselular untuk menjadi bentuk aktif, NtRTi hanya membutuhkan dua tahap fosforilase saja. Diharapkan berkurangnya satu tahap fosforilase obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna. Yang tergolong obat NtRTI antara lain: 1. Tenofovir Disoproksil Mekanisme kerja ini bekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. C. NON- NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NNRTI) Merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim revers transcriptase dengan cara berikatan ditempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs akif ini. Semua senyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cenderung untuk berinteraksi dengan obat lain. Yang tergolong obat NNRTI antara lain: 1. Nevirapin Mekanisme kerja obat ini bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non subtract HIV-1 RT. 2. Efavirenz Mekanisme kerja obat ini bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non subtract HIV-1 RT. D. PROTEASE INHIBITOR ( PI ) Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversible dengan situs aktif HIV – protease.HIVprotease sangat penting untuk infektivitas virus dan penglepasan poliprotein virus. Hal ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga dapat menghambat maturasi virus, maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen. Yang tergolong obat PI antara lain: 1. Sakuinavir Mekanisme kerja obat ini bekerja pada tahap transisi, merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitor. Jenis obat lain dari golongan Protease Inhibitor yang mekanisme kerjanya sama dengan Sakuinavir, antara lain: Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir.
E. VIRAL ENTRY INHIBITOR Enfuvirtid merupakan obat pertama yang masuk ke dalam golongan VIRAL ENTRY INHIBITOR. Obat ini bekarja dengan cara menghambat fusi virus ke sel. Selain enfuvitid ; bisiklam saat ini sedang berada dalam study klinis. Obat ini bekerrja dengan cara menghambat masukan HIV ke sel melalui reseptor CXCR4.
