MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA DISERTAČNÍ PRÁCE. MUDr. Klaudia Vyskočilová (roz. Židová)

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA

DISERTAČNÍ PRÁCE

Brno 2014

MUDr. Klaudia Vyskočilová (roz. Židová)

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA I. INTERNÍ KARDIOANGIOLOGICKÁ KLINIKA

PREVALENCE A PROGNOSTICKÝ VÝZNAM ABNORMALIT JATERNÍCH TESTŮ U PACIENTŮ S AKUTNÍM SRDEČNÍM SELHÁNÍM (DATA Z REGISTRU AHEAD) Disertační práce v oboru kardiologie

Školitel:

Autor:

Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D.

MUDr. Klaudia Vyskočilová (roz. Židová)

Brno, 2014

Abstrakt

Úvod. Jaterní dysfunkce na podkladě srdečního selhání je poměrně dobře známa, nicméně její klinická důležitost je doposud málo probádána. Cílem naší práce bylo zjistit prevalenci, klinickou charakteristiku a prognostický význam abnormalit jaterních testů (JT) u pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Metody. Registr AHEAD (Acute HEArt failure Database) je databáze vedená v 9 univerzitních centrech a 5 oblastních nemocnicích. V období od prosince 2004 do října 2012 byly do registru vloženy údaje o celkem 8818 pacientech hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Laboratorní hodnoty JT byly dostupné u 1473 pacientů (592 žen), 359 pacientů mělo akutní koronární syndrom (AKS) při přijetí. Medián sledování byl 21 (0 až 80) měsíců. Výsledky. V celkové skupině pacientů s akutním srdečním selháním byla prevalence abnormálních hodnot základních JT vysoká – aspartátaminotransferáza (AST) u 41.5%, alaninaminotransferáza

(ALT)

u

34.5%,

alkalická

fosfatáza

(ALP)

u

20.4%,

gamaglutamyltransferáza (GGT) u 44.3% a celkový bilirubin (BIL) u 33.8% pacientů. Výskyt abnormalit JT byl častější u pacientů s kardiogenním šokem ve srovnání s akutním srdečním selháním s mírnými příznaky a plicním edémem. Co se týče distribuce elevací JT, nejvyšší hodnoty byly zaznamenány u pacientů s AKS – tito pacienti měli signifikantně vyšší hodnoty jaterních transamináz, zatímco pacienti bez AKS měli vyšší podíl abnormalit enzymů cholestatického spektra. Abnormality JT také výrazně korelovaly s tíží akutního srdečního selhání (charakterizovanou systolickou dysfunkcí levé komory a funkční třídou NYHA) a klinickou manifestací. Zatímco levostranné dopředné srdeční selhání bylo definováno hepatocelulárním profilem JT, u pravostranné a bilaterální manifestace byl častější cholestatický profil. S celkovou krátkodobou mortalitou signifikantně korelovaly abnormality AST a ALT, dlouhodobou mortalitu významně ovlivňovaly abnormální hodnoty ALP a BIL. V podskupině pacientů s AKS byl výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů následující – AST u 71.3%, ALT u 55.2%, ALP u 11.7%, GGT u 31.8% a BIL u 22.3% pacientů. Ischemická hepatitida (definována jako elevace AST nad 20násobek horního limitu normy) byla zjištěna u 6.7% pacientů. S krátkodobou celkovou mortalitou byly významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu signifikantně ovlivňovaly abnormality AST, ALP a GGT.

Závěr. I přes vývoj moderních biomarkerů myokardiálního poškození zůstávají JT díky jejich snadné proveditelnosti a cenové dostupnosti nezastupitelné. Definování typického profilu JT sehrává významnou úlohu v managementu pacientů s akutním srdečním selháním, mnohdy totiž umožní předejít nadbytečnému vyšetřování a diagnostickým rozpakům. Jak dále naznačují výsledky naší studie, značně důležitý je však i prediktivní význam abnormalit JT.

Klíčová slova akutní srdeční selhání, infarkt myokardu, jaterní dysfunkce, ischemická hepatitida, jaterní testy, bilirubin, prognóza

Prevalence and prognostic significance of liver function tests abnormalities in patients with acute heart failure (data from AHEAD registry)

Abstract Background. Liver dysfunction caused by cardiac failure is relatively well recognized, however, its clinical importance has not been fully evaluated. The aim of our study was to assess the prevalence, clinical characteristic and prognostic significance of liver function tests (LFTs) abnormalities in patients hospitalised with acute heart failure. Methods. The AHEAD (Acute HEArt failure Database) registry is a database conducted in 9 university and 5 regional hospitals. From December 2004 to October 2012, the data of 8818 patients with acute heart failure were included. Serum activities of LFTs were available in 1473 patients (592 women) at the baseline, 359 patients had acute coronary syndrome (ACS) on admission. Median follow-up was 21 (0 to 80) months. Results. In the overall patient group, abnormal values of each LFT were frequent – aspartate aminotransferase (AST) in 41.5%, alanine aminotransferase (ALT) in 34.5%, alkaline phosphatase (ALP) in 20.4%, γ-glutamyltransferase (GGT) in 44.3% and total bilirubin (BIL) in 33.8%. Patients with cardiogenic shock were more likely to have LFTs abnormalities compared to mild acute heart failure and pulmonary edema. Concerning the distribution of LFTs elevations, the highest levels were seen in ACS patients that had significantly higher transaminases while patients without ACS had higher cholestatic enzymes. LFTs abnormalities were also strongly associated with acute heart failure severity (characterised by systolic left ventricular dysfunction and NYHA functional class) and clinical manifestation.

Left sided forward heart failure was presented predominantly by hepatocelullar pattern whereas cholestatic LFTs profile occurred mainly in right sided and bilateral manifestation. Significant association with the short-term over-mortality was found in AST and ALT, long term over-mortality was influenced by ALP and BIL. In the ACS subgroup, the occurrence of abnormalities was following – AST in 71.3%, ALT in 55.2%, ALP in 11.7%, GGT in 31.8% and BIL in 22.3%. Ischemic hepatitis (defined as an elevation of AST of at least 20 times the upper limit of normal) was observed in 6.7% patients. While AST and ALT abnormalities significantly impacted the short-term overmortality, abnormal AST, ALP and GGT were associated with the long-term over-mortality. Conclusions. Despite the development of modern myocardial damage biomarkers, the LFTs thanks to their high accessibility and affordability remain irreplaceable. Defining the LFTs profile typical for acute heart failure plays an important role in patient management, since it may avoid redundant hepatic investigations and diagnostic misinterpretations. As indicated by our study, the predictive value of liver enzymes is also important.

Keywords acute heart failure, myocardial infarction, liver dysfunction, ischemic hepatitis, liver function tests, bilirubin, prognosis

Prohlašuji, že jsem disertační práci vypracovala samostatně pod vedením prof. MUDr. Lenky Špinarové, Ph.D. s využitím zdrojů uvedených v soupisu literatury.

..…………………………..

Děkuji prof. MUDr. Lence Špinarové, Ph.D., mé školitelce a přednostce I. Interní kardioangiologické kliniky FN u svaté Anny, za odborné vedení mé práce a vytvoření vhodných podmínek pro tvůrčí a vědeckou činnost, v neposlední řadě také za její podporu a nevšední lidský přístup v průběhu celého studia. Rovněž děkuji dalším vedoucím pracovníkům I. Interní kardioangiologické kliniky – prof. MUDr. Jiřímu Vítovcovi, CSc. a prim. MUDr. Ladislavu Grochovi, Ph.D. za umožnění realizace této práce. Ráda bych také ráda poděkovala svým kolegyním MUDr. Tereze Mikušové a Mgr. Petře Kramárikové za spolupráci při zadávání dat do registru AHEAD a také všem lékařům z ostatních center, které na registru AHEAD participují. Děkuji RNDr. Simoně Littnerové a RNDr. Jiřímu Jarkovskému, Ph.D. za statistické zpracování výsledků a cenné konzultace v oblasti statistiky a analýzy dat. Obrovský dík patří také mým rodičům a manželovi Petrovi, bez jejichž vytrvalé podpory, trpělivosti a pochopení by tato práce nemohla vzniknout.

Obsah Obsah ..........................................................................................................................................8 1 Úvod ......................................................................................................................................10 1.1 Prevalence jaterního postižení u srdečního selhání ........................................................10 1.2 Anatomie jater ................................................................................................................12 1.3 Strukturální změny jater u srdečního selhání .................................................................13 1.4 Patofyziologie jaterního poškození v souvislosti se srdečním selháním........................16 1.5 Faktory ovlivňující jaterní poškození u srdečního selhání .............................................17 1.5.1 Polypragmazie a léková hepatotoxicita ...................................................................17 1.5.2 Hemodynamické vlivy.............................................................................................21 1.5.3 Další vlivy ...............................................................................................................21 1.6 Klinický obraz jaterního postižení asociovaného se srdečním selháním .......................21 1.6.1 Mírná alterace jaterních testů ..................................................................................22 1.6.2 Kongestivní poškození jater (kongestivní jaterní fibróza a kardiální cirhóza)........23 1.6.3 Akutní ischemická (hypoxická) hepatitida ..............................................................23 1.7 Možnosti diagnostiky jaterního poškození u pacientů se srdečním selháním ................24 1.7.1 Laboratorní diagnostika...........................................................................................24 1.7.2 Zobrazovací metody ................................................................................................24 1.7.3 Invazivní metody .....................................................................................................25 1.8 Léčba jaterního postižení na podkladě srdečního selhání ..............................................26 1.9 Prognostický význam jaterních testů u srdečního selhání ..............................................27 2 Cíle práce...............................................................................................................................29 3 Soubor pacientů a metodické postupy ...................................................................................30 3.1 Organizace a sběr dat......................................................................................................30 3.1.1 Historie a organizace registru AHEAD ...................................................................30 3.1.2 Sběr dat a management výběru pacientů .................................................................31 3.2 Soubor pacientů ..............................................................................................................34 3.3 Statistická analýza ..........................................................................................................37 4 Výsledky................................................................................................................................38 4.1 Prevalence, klinické korelace a prognostický význam abnormálních hodnot jaterních testů u akutního srdečního selhání........................................................................................38

4.1.1 Základní charakteristika souboru.............................................................................38 4.1.2 Prevalence abnormalit jaterních testů......................................................................40 4.1.3 Klinické korelace abnormálních hodnot jaterních testů ..........................................40 4.1.4 Prediktivní vliv jaterních testů.................................................................................45 4.2 Prevalence a prognostický význam abnormalit jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním .......................................................................49 4.2.1 Základní charakteristika souboru.............................................................................49 4.2.2 Prevalence a distribuce abnormalit jaterních testů v závislosti na typu infarktu myokardu ..........................................................................................................................51 4.2.3 Prediktivní vliv jaterních testů.................................................................................52 5 Diskuse ..................................................................................................................................56 5.1 Prevalence a klinické korelace abnormálních hodnot jaterních testů u akutního srdečního selhání ..................................................................................................................56 5.2 Prediktivní vliv jaterních testů u akutního srdečního selhání.........................................57 5.3 Diagnostický a prognostický význam jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním.........................................................................................59 6 Limitace disertační práce.......................................................................................................61 7 Závěry....................................................................................................................................62 8 Soupis literatury.....................................................................................................................64 9 Seznam zkratek......................................................................................................................71 10 Seznam obrázků...................................................................................................................73 11 Seznam tabulek....................................................................................................................74 12 Seznam grafů .......................................................................................................................75 13 Seznam odborných publikací autora....................................................................................76 13.1 Práce publikované v časopisech excerpovaných v mezinárodních databázích ............76 13.1.1 První autorství .......................................................................................................76 13.1.2 Spoluautorství........................................................................................................76 13.2 Odborné přednášky a sdělení publikované formou abstrakt ........................................77 14 Souhrn poznatků disertační práce........................................................................................79

1 Úvod 1.1 Prevalence jaterního postižení u srdečního selhání Jaterní poškození u srdečního selhání je relativně často se vyskytující syndrom, přesto však bývá mnohdy opomíjen. Je známo, že srdeční selhání má negativní dopad na činnost všech orgánů, a to jak na podkladě snížené orgánové perfuze u takzvaného dopředného srdečního selhání, tak na základě zvýšené žilní kongesce u pravostranného selhání srdce dozadu. V posledních letech se pozornost odborné veřejnosti obrací především na poškození ledvin v souvislosti se srdečním selháním – kardiorenální syndrom1,2, nicméně otázka jaterního postižení u srdeční nedostatečnosti zůstává neméně důležitá. Srdeční selhání podstatně ovlivňuje nejenom ledvinné funkce, ale má negativní dopad i na další parenchymatózní orgány, především na játra – tento vliv je možno také označit jako syndrom kardiohepatální, v klinické praxi méně používaný.3 Játra se svým komplexním cévním systémem a vysokou metabolickou aktivitou spouští u pacientů se srdečním selháním četné metabolické i hemodynamické změny. Existuje mnoho prací zabývajících se postižením jater v důsledku srdečního selhání, přičemž tyto studie nezkoumají jen změny týkající se samotných enzymatických funkcí jater, ale i jejich hemodynamické a histopatologické korelace.4,5 Jednou z prvních prací zkoumajících jaterní dysfunkci u městnavého srdečního selhání byla práce Joliffea z roku 1930.6 Ve své studii se Joliffe zaměřil na relativně vysokou četnost (2,1%) ikteru jak obstrukčního, tak neobstrukčního typu u kardiálně dekompenzovaných pacientů. V následujících desetiletích bylo publikováno mnoho dalších prací potvrzujících negativní dopad srdečního selhání na funkci jater, přičemž převažovaly studie sledující patologii

jaterních

testů

(JT)

–

především

aspartátaminotransferázy

(AST),

alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GGT) a celkového bilirubinu (BIL).7-10 Patologie v biochemickém nálezu odráží hemodynamický status pacienta – pacienti s hodnotou srdečního indexu pod 1,5 l/min/m2 mají abnormální JT častěji než pacienti se srdečním indexem vyšším.8 Z dostupných prací sledujících profil JT převažují studie zahrnující pacienty s chronickým srdečním selháním, přičemž většina těchto pacientů se prezentuje takzvaným cholestatickým profilem sérových JT – elevací ALP, častá bývá také elevace GGT a BIL (přehled studií viz 10

tabulka 1). Dle různých zdrojů se prevalence abnormalit pohybuje v rozmezí 12-46% u ALP, 32-48% u GGT a 13-64% u BIL.3,7,8,11-16 Naproti tomu u hepatocelulárního profilu jaterního poškození, který bývá u srdečního selhání méně častý, je typickým nálezem zvýšení hodnot AST a ALT – v odborné literatuře bývá hepatocelulární profil také někdy definován jako elevace ALT nad 3násobek horního limitu normy (HLN). Laboratorní profil jaterní léze s elevací jak ALP, tak ALT bývá označován jako smíšený.17 Specifickým stavem je akutní ischemická hepatitida, často provázející šokové stavy, kdy vlivem akutního nekrotického poškození jater dochází ke zvýšení hodnot AST až nad 20násobek HLN.18,19 Jen málo prací zabývajících se postižením jater z kardiální příčiny sleduje kromě laboratorních parametrů i strukturální změny jaterního parenchymu (prostřednictvím pitevních nálezů či jaterních biopsií), což je dáno jak nižší dostupností těchto metod, tak i relativně vysokým rizikem periprocedurálních komplikací perkutánní jaterní biopsie ve srovnání s jednoduchostí a dostupností laboratorní diagnostiky. Při kontraindikaci perkutánní biopsie je u rizikových pacientů možné také provést transjugulární jaterní biopsii.20

Tabulka 1: Abnormality JT, LD a ALB u pacientů se srdečním selháním – přehled studií

Studie Allen, 200911 Nikolaou, 201212 Poelzl, 20123 Batin, 199513 Van Deursen, 201014 Shinagava, 200815 Felder, 19507 Kubo, 19878 Lau, 200216

Počet pacientů

Typ srdečního selhání

Podíl pacientů s abnormálními laboratorními hodnotami ↑ AST ↑ ALT ↑ ALP ↑ GGT

↑ BIL

↑ LD

↓ ALB

2679

chronické

4%

3%

14%

x

13%

x

18%

1134

akutní dekompenzace

33%

25%

21%

x

x

x

x

1032

chronické

13%

15%

12%

46%

15%

x

x

552

chronické

9%

26%

44%

32%

36%

x

x

323

chronické

18%

43%

x

x

x

65%

x

183


x

x

x

x

64%

x

x

135

chronické

x

x

46%

x

52%

x

26%

133

chronické

17%

16%

41%

48%

31%

36%

64%

110

akutní

4%

7%

22%

41%

19%

x

42%

ALB, sérový albumin; ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; LD, laktátdehydrogenáza 11

1.2 Anatomie jater Játra jsou vysoce vaskularizovaný orgán – přestože představují jen asi 2-3% celkové tělesné hmotnosti, prochází jimi až čtvrtina srdečního výdeje. Cévní zásobení jater je dvojího typu – dvě třetiny zajišťuje portální žíla, zbylou třetinu hepatální arterie, jejíž anatomie podléhá značné interindividuální variabilitě.21,22 Krev procházející játry je odváděná cestou pravé, levé a prostřední jaterní žíly do dolní duté žíly a pravé srdeční síně. Složení krve v portální žíle a jaterní tepně se liší – venózní krev je ve srovnání s tepennou bohatší na živiny jako glukózu, aminokyseliny a triglyceridy, je však mnohem méně okysličená.23 Základní morfologickou jednotkou jater je lobulus venae centralis – lalůček centrální žíly (obrázek 1).24 Je tvořen trámci hepatocytů uspořádanými do tvaru šestibokého hranolu, mezi kterými probíhají jaterní sinusoidy a žlučové kapiláry a jehož středem probíhá vena centralis. V místě styku lalůčků se nachází trias hepatis (jaterní triáda), kde probíhá interlobulární arterie, véna a také žlučovod. Základní funkční jednotkou jater je lobulus venae interlobularis – lalůček portální žíly. Má tvar trojúhelníku s vrcholy procházejícími přes centrální žíly sousedících lobulů. Jeho součástí je jaterní acinus, jenž tvoří z patologického hlediska nejmenší funkční jednotkou jaterního parenchymu. Jaterní acinus představuje shluk hepatocytů seskupený kolem jaterních arteriol a portálních venul. Krev z těchto cév vchází do acinů a přes sinusoidy je drénovaná do jaterních žil. Centrum acinu (periportální oblast) bývá také označováno jako zóna 1, periferní (perivenulární) oblast je zóna 3 a prostor mezi nimi je označován jako zóna 2. Zóna 1 je nejbližší přívodním cévám, tudíž dostává krev nejvíce okysličenou a také nejbohatší na nutrienty ve srovnání se zónou 3, která je zase nejvulnerabilnější k cirkulačním změnám.24 Tomu odpovídá i různé funkční uspořádání hepatocytů v jednotlivých zónách. Hepatocyty v zóně 1 obsahují četné mitochondrie a jsou zapojeny do mnohých oxidativních procesů (glukoneogeneze, beta-oxidace mastných kyselin, katabolizmus mastných kyselin, syntéza cholesterolu a sekrece žlučových kyselin). Naproti tomu hepatocyty v zóně 3 jsou méně metabolicky aktivní, probíhá v nich glykolýza a liponeogeneza.21,25

12

Obrázek 1: Schéma stavby jater – základní morfologická (lobulus venae centralis) a funkční (jaterní acinus) jednotka jater Převzato a upraveno.24

1.3 Strukturální změny jater u srdečního selhání Historicky první zmínka o patologii jater v souvislosti se srdečním selháním je datována do počátku devatenáctého století, kdy Kiernan poprvé popsal takzvaná „muškátová játra“ způsobené městnáním v jaterní cirkulaci. Tyto mají hnědou barvu a jejich makroskopická struktura připomíná vzhled jádra muškátového oříšku.7,21 Obecně histopatologické nálezy u jaterní léze kardiální etiologie zahrnují především zánětlivé změny, dilataci jaterních sinusoid, apoptózu a nekrózu hepatocytů, a v neposlední řadě fibrózu – ta bývá přítomna jak v oblasti centrilobulární, tak periportální. Dle Myersovy studie s jaterními biopsiemi mělo až 19% pacientů s chronickým srdečním selháním pokročilé stadium fibrózy nebo cirhózu, typickou především pro pravostranné srdeční selhání. Naproti tomu u de novo akutního selhání se fibrotické změny nevyskytovaly. Ve skupině s akutním srdečním selháním (de novo nebo dekompenzací chronického) byla dominantním nálezem nekróza hepatocytů – jak periportální, tak centrilobulární.4 Přítomnost centrilobulární nekrózy u pacientů s akutním srdečním selháním prokázala také unikátní Killipova práce z počátku

13

šedesátých let prezentující kazuistiky a sekční nálezy 8 pacientů, kteří zemřeli na akutní srdeční selhání, přičemž u všech byla přítomna akutní centrilobulární nekróza (obrázek 2).10 Masivní hepatocelulární nekróza bývá typickým nálezem také u ischemické hepatitidy a souvisí především s hypotenzí při levostranném srdečním selhání se syndromem nízkého srdečního výdeje.21

14

Obrázek 2: Centrilobulární nekróza u kongestivních jater Barvení hematoxylin-eosinem, (A) zvětšení 100x, (B) zvětšení 400x. Obrázky byly poskytnuty I. patologicko-anatomickým ústavem FN u sv. Anny v Brně – MUDr. Lenz. 15

1.4 Patofyziologie jaterního poškození v souvislosti se srdečním selháním Mezi nejdůležitější faktory determinující jaterní poškození u akutní i chronické kardiální dekompenzace patří hemodynamické vlivy. Je známo, že pacienti se srdečním selháním mají zvýšený tlak v pravé srdeční síni, který je odrazem centrálního žilního tlaku a také tlaku ve volné jaterní žíle – FHVP (free hepatic vein pressure). Městnání v jaterních sinusoidách způsobuje kompresi žlučových kapilár a následný přenos tohoto tlaku na hepatocyty (obrázek 3).12 Žilní stáza zhoršuje deoxygenaci a vede k poškození jaterního parenchymu – jeho atrofii, nekróze, ukládání kolagenových depozit až fibróze. Jak již bylo zmíněno, nejenom městnání, ale i ischémie hepatocytů může zhoršovat hepatopatii u srdečního selhání, a to především na podkladě poklesu systémového krevního tlaku u syndromu nízkého srdečního výdeje. Kromě cirkulatorních změn a oxidativního stresu se u srdečního selhání uplatňuje také celá řada zánětlivých cytokinů jako interleukin 13 a tumour necrosis factor, které také přispívají k jaterní fibróze.21 Na zániku hepatocytů u srdečního selhání se uplatňuje jak apoptóza, tak nekróza. Herzer et al. ve své práci využil jako diagnostické markery pro buněčnou smrt jaterních buněk dva epitopy jaterního cytokeratinu-18 – epitop M30 svedčící pro apoptózu a epitop M65 typický pro nekrózu. Na základě vyšší hodnoty poměru M30/M65 u akutního srdeční selhání prokázal Herzer převahu apoptózy, zatímco u chronického srdečního selhání převažovala nekróza (vyšší hodnoty M65 ve srovnání s M30). Navíc měli pacienti s elevací M30 horší prognózu, proto epitop M30 má nejenom diagnostickou hodnotu, ale také se jeví jako slibný prognostický marker jaterní léze u kardiálního selhávání.26 Nejenom morfologické změny, ale také pokles metabolické aktivity bývá patrný u pacientů s pokročilým srdečním selháním. Jednou z možností zkoumání velikosti funkční jaterní masy je 13C-methacetinový dechový test. Práce Málka et al. využívající tuto metodu potvrdila, že funkční kapacita jater je signifikantně nižší u pacientů s pokročilejší funkční třídou NYHA (New York Heart Association), korelace mezi poklesem metabolické aktivity jater a ejekční frakcí levé srdeční komory však nalezena nebyla.27

16

Srdečním selháním indukovaná kongestivní hepatopatie

Normální lobulus v. centralis

komprese žlučových kapilár (elevace cholestatických enzymů)

komprese žlučových kapilár (elevace cholestatických enzymů)

+ nekróza hepatocytů (elevace jaterních transamináz)

Obrázek 3: Mechanizmus poškození jater u srdečního selhání Převzato a upraveno.12

1.5 Faktory ovlivňující jaterní poškození u srdečního selhání 1.5.1 Polypragmazie a léková hepatotoxicita Vzhledem k tomu, že převážné množství farmak je metabolizováno právě v játrech, je u pacientů se srdečním selháním potřeba brát v úvahu i potenciální riziko polypragmazie. Častěji než hepatotoxický vliv kombinace léků se však uplatňuje akutní jaterní léze po konkrétním preparátu. Hepatotoxicita léčiv v terénu srdečního selhání se z kardiovaskulárních farmak dotýká především statinů a amiodaronu (tabulka 2).17 Statiny mají široké spektrum nežádoucích účinků, nejčastější je asymptomatická elevace sérových jaterních transamináz bez přítomnosti strukturálních změn jaterního parenchymu. Objevuje se obvykle během prvních 3 měsíců po zahájení terapie statiny, tento často klinicky nevýznamný fenomén je v literatuře také označován jako „transaminitis“.28 Obecně lze říct, že elevace jaterních transamináz u pacientů užívajících statiny bývá klinicky málo relevantní – vyskytuje se jen asi u 0.5-2.0% pacientů, je přímo závislá od dávky a obvykle regreduje po vysazení.29-31 Přesto je však potřeba brát v úvahu i několik málo kazuistických sdělení, kdy terapie statiny vedla k autoimunitní hepatitidě nebo až jaterní cirhóze.32-33 Obrázek 4

17

znázorňuje algoritmus pro management abnormálních hodnot jaterních enzymů před a po zahájení terapie statiny.31 Co se týče amiodaronu, jeho potencionální hepatotoxicita je známá, akutní jaterní selhání indukované amiodaronem podávaným jak v perorální, tak intravenózní formě je předmětem četných kasuistik.34-37 Nicméně zajímavý pohled na amiodaronem indukovanou hepatopatii přinesl Gluck – ve své práci srovnával tyto pacienty s pacienty s akutní ischemickou hepatitidou a významné rozdíly, co se týče laboratorních, klinických či histopatologických nálezů, neprokázal. Tyto výsledky tedy můžou naznačovat, že ischemické poškození jaterního parenchymu může být často zaměňováno za hepatotoxický efekt amiodaronu.38 Mattarova práce také potvrdila, že hepatotoxický efekt amiodaronu je mnohdy přeceňován – z dokumentovaných 409 pacientů užívajících amiodaron byla zjištěna alterace JT jen u 8 z nich (2%), přičemž u žádného z pacientů nedošlo k rozvoji jaterní cirhózy.39 Klinicky závažná hepatopatie indukovaná amiodaronem se ve skutečnosti objevuje vzácně a je spíše důsledkem kombinace farmakologických interakcí, genetických vlivů, nutričního stavu a dalších komorbidit u pacientů. Zcela ojediněle jsou popsány případy jaterní fibrózy způsobené amiodaronem, přičemž je známo, že účinek terapie amiodaronem na játra může přetrvávat až po dobu jednoho roku po vysazení.40 Z dalších kardiovaskulárních farmak se zcela vzácně může objevit hepatotoxický efekt u některých betablokátorů – např. atenololu nebo karvedilolu, tyto případy jsou však v literatuře popisovány jen formou ojedinělých kasuistických sdělení.41,42 Zajímavý je také možný vliv terapie kaciovými blokátory na snížení sérových hladin ALP a BIL, tento však zatím nebyl potvrzen velkými, randomizovanými studiemi.16 Obecně tedy platí, že při vzniku akutního jaterního poškození je doporučena redukce až vysazení hepatotoxického léčiva s následnou pečlivou monitorací JT. V případě normalizace hodnot JT je možné znovunasazení stejného preparátu v redukované dávce, vhodnější je však záměna za jiný preparát stejné lékové skupiny.31,43

18

Tabulka 2: Hepatotoxicita farmak Typ jaterního poškození

Lék

Akutní Hepatocelulární profil akarbóza, acetaminofen, alopurinol, buproprion, bromfenak, diklofenak, (ALT > 3x HLN) fluoxetin, izoniazid, ketokonazol, lisinopril, losartan, nefazodon, nevirapin, paroxetin, pyrazinamid, rifampicin, risperidon, ritonavir, sertralin, statiny, tetracyklin, troglitazon, trovafloxacin, kyselina valproová

Cholestatický profil (ALP > 2x HLN, ALT/ALP < 2)

anabolické steroidy, azatioprin, chlorpromazin, clopidogrel, cytarabin, erytromycin, estrogen, fosinopril, irbesartan, fenotiazidy, terbinafin, tricyklická antidepresiva

Smíšený profil (elevace ALT i ALP)

amitryptilin, azatioprin, kaptopril, karbamazepin, klindamycin, enalapril, flutamid, ibuprofen, nitrofurantoin, fenobarbital, fenytoin, sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoxazol, verapamil

Chronické (steatóza, fibróza, autoimunitní hepatitida)

amiodaron, busulfan, diltiazem,tamoxifen, kyselina valproová, tetracyklin, busulfan, cyklofosfamid, metotrexát, nitrofurantoin

Kardiovaskulární farmaka zvýrazněna kurzívou. Převzato a upraveno.17 ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; HLN, horní limit normy.

19

Normální hodnoty JT

Zahájení terapie statinem Kontrola JT za 12 týdnů nebo dříve v případě indikace

Elevace

Normální hodnoty

Pokračování v terapii statinem Kontroly JT á 12 měsíců nebo dříve v případě indikace

> 3x HLN

< 3x HLN

Přerušení terapie statinem Zopakování JT

Normální hodnoty

Pokračování v terapii statinem Kontrola JT za 6 týdnů

Perzistující elevace

Nízká pravděpodobnost poškození jater statinem

Nadále přerušení terapie statinem Došetření jiných možných příčin: virová/autoimunitní hepatitída, nemoci biliárního systému, lékové interakce

Znovu nasazení: stejný statin v nižší dávce nebo změna statinového preparátu

Obrázek 4: Algoritmus pro management abnormalit JT po zahájení terapie statiny Převzato a upraveno.31 HLN, horní limit normy; JT, jaterní testy.

20

1.5.2 Hemodynamické vlivy Dalším z důležitých faktorů je hemodynamický status pacienta.

Vliv systémové

hemodynamiky na jaterní postižení u kardiálního selhání je zřejmý, pacienti s nižším srdečním výdejem (cardiac index ≤ 1.5 l/min/m2) mají signifikantně vyšší hodnoty AST, ALT a BIL.8 Také přítomnost a tíže trikuspidální regurgitace (TR) determinuje typ jaterního poškození u srdečního selhání. Při zkoumání souvislosti echokardiografických parametrů a abnormalit JT u pacientů se srdečním selháním bylo zjištěno, že pacienti se zvýšenými hodnotami obstrukčních JT měli signifikantně závažnější stupeň TR.16

1.5.3 Další vlivy Z dalších vlivů se uplatňují konkomitantní jaterní onemocnění – kupříkladu infekční nebo autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza, primární sklerozující cholangoitída, hemochromatóza, Wilsonova choroba nebo deficit alfa 1-antitrypsinu. Na zhoršení jaterních funkcí se také může podílet nealkoholická jaterní steatóza – NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease), která je v dnešní době nejčastější příčinou zvýšení JT v západních zemích, je významně asociována s kardiálními rizikovými faktory jako obezitou, diabetem a dyslipidémií a je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity i mortality.44-46 Nezanedbatelný je i efekt nadměrné konzumace alkoholu na jaterní funkce. Ten navíc zvyšuje senzitivitu jater na další hepatotoxické vlivy – nejenom potencuje toxicitu kardiofarmak, ale zhoršuje i průběh konkomitantních jaterních onemocnění.

1.6 Klinický obraz jaterního postižení asociovaného se srdečním selháním Kromě obvyklých projevů srdečního selhání, jako jsou dušnost a periferní otoky, se často vlivem městnání v systémové cirkulaci také objevují hepatomegalie, hepatojugulární reflux, splenomegalie, ascites či břišní dyskomfort. Vzácně se může vyskytnout jaterní encefalopatie, zatímco přítomnost pavoučkovitých névů nebo krvácení z jícnových varixů jsou pro srdeční selhání atypické.21 Žloutenka se vyskytuje u 2.1% případů srdečního selhávání.6 Výjimečně může být i prvním projevem srdečního selhání, dle Van Lingena je celkem 1.2% případů žloutenky z primárně kardiální příčiny.47

21

Tabulka 3 ukazuje nejčastější navzájem se ovlivňující srdeční a jaterní onemocnění a onemocnění jater a srdce se společnou etiologií dle Naschitze et al. Vliv srdečního selhání na játra se podle klinického i laboratorního obrazu dělí na mírnou alteraci JT, kongestivní poškození jater (kongestivní jaterní fibrózu a kardiální cirhózu) a akutní ischemickou (hypoxickou) hepatitidu.48

Tabulka 3: Asociovaná srdeční a jaterní onemocnění Srdeční onemocnění zasahující játra Mírná alterace JT u městnavého srdečního selhání Akutní ischemická (hypoxická) hepatitida Kongestivní poškození jater (kongestivní jaterní fibróza a kardiální cirhóza) Jaterní onemocnění zasahující srdce Hepatopulmonální syndrom Portopulmonální hypertenze u jaterní cirhózy Perikardiální výpotek u jaterní cirhózy Cirhotická kardiomyopatie Srdeční selhání s vysokým výdejem způsobené intrahepatální atriovenózní spojkou u necirhotických jater Hereditární hemochromatóza Srdeční a jaterní onemocnění se společnou etiologií Infekční a parazitární Metabolické Imunitní a vaskulitické Toxické Převzato a upraveno.48

1.6.1 Mírná alterace jaterních testů Jak již bylo zmíněno, mírná alterace JT na podkladě snížené jaterní perfuze nebo pasivního městnání v jaterním řečišti bývá relativně častá. Takzvaný cholestatický profil sérových JT, typický u převážně pravostranného srdečního selhání, bývá charakterizován lehkou elevací ALP, GGT a BIL. Naproti tomu u hepatocelulárního profilu, který se vyskytuje především u dopředného levostranného srdečního selhání, převažuje elevace jaterních transamináz. Méně častý je profil smíšený, ten je charakterizován elevací jak ALP, tak ALT.17 Dále bývá v laboratorním obrazu častým nálezem také lehká elevace LD nebo mírný pokles ALB. Játra bývají zvětšená a tuhá, častá bývá přítomna i splenomegalie.

22

1.6.2 Kongestivní poškození jater (kongestivní jaterní fibróza a kardiální cirhóza) Dle Laua et al. je diagnóza kongestivního poškození jater stanovena následujícím trias: klinické známky městnavého srdečního selhání, abnormální hodnoty JT a vyloučení jiné příčiny jaterního onemocnění, převážně autoimunitní nebo infekční.16 Kongestivní postižení jater bývá přítomno především u pravostranného srdečního selhání – nejčastěji na podkladě konstriktivní perikarditidy, mitrální stenózy, TR nebo chronického cor pulmonale.21 Jaterní fibróza až cirhóza jsou způsobeny reakcí jaterního parenchymu na zvýšený žilní tlak, hypoxii a hepatocelulární nekrózu. Morfologický obraz se pohybuje od drobných kolagenových depozit v prostoru jaterních sinusoid, přes široká vazivová septa, až po extenzivní fibrózu s nodulárními formacemi – jaterní cirhózu.49 Kardiální cirhóza, dříve provázející pokročilá stádia chronického srdečního selhání, je v současnosti velmi raritní. Kromě obvyklých příznaků srdečního selhání ji mnohdy doprovází ascites, který je charakterizován vysokou koncentrací bílkovin v ascitické tekutině a také vyšší koncentrací LD a červených krvinek ve srovnání s ascitem jiné (nekardiální) etiologie.48 V případě kardiální cirhózy mohou být hodnoty sérových JT v mezích normy.8

1.6.3 Akutní ischemická (hypoxická) hepatitida Ischemická hepatitida, poprvé popsaná Bynumem et al. v roce 1979, je charakterizována jako akutní jaterní poškození v terénu srdečního selhání s doprovodní centrilobulární nekrózou hepatocytů a taktéž výrazným nárůstem aktivity sérových transamináz. Jedná se tedy o triádu příznaků složenou z prvků jak klinických, tak histologických i biochemických.50 Pro běžnou klinickou praxi však ke stanovení diagnózy slouží především laboratorní diagnostika – autoři odborné literatury obvykle ischemickou hepatitidu definují jako zvýšení aktivity alespoň jedné ze sérových jaterních transmináz (AST nebo ALT) nad 20násobek HLN.18,19,51 Akutní ischemická hepatitida bývá v literatuře někdy nahrazována pojmem „šoková játra“, nicméně ne vždycky se musí současně prezentovat šokový stav, dle Henriona et al. se šok vyskytuje jen u asi 50% všech pacientů s hypoxickou hepatitidou. Převažující etiologií ischemické hepatitidy je srdeční selhání (70.4%), méně často se na jejím vzniku podílí exacerbace chronického respiračního selhání nebo septický šok.18 Hemodynamický mechanizmus podílející se na ischemické hepatitidě u kardiální dekompenzace je dvojí – jednak se vlivem levostranného srdečního selhání uplatňuje jaterní ischémie, jednak dochází k městnání v žilním systému jater sekundárně z důvodu srdečního 23

selhání doprava. Pacienti s hypoxickou hepatitidou mají proto ve srovnání s kontrolní populací prokazatelně vyšší hodnoty centrálního žilního tlaku a také signifikantně nižší krevní průtok játry (měřeno metodou galaktózové clearance).51 Prevalence pacientů s hypoxickou hepatitidou hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče se pohybuje v rozmezí 2.4-2.6%, přičemž hospitalizační mortalita je vysoká (61.5%).51,52 U těchto pacientů bývá častým nálezem multiorgánové postižení – zejména renální selhání (67.2%), rabdomyolýza (41.2%) nebo ischemická pankreatitída (25.6%). Nejsilnějšími rizikovými faktory pro zvýšenou mortalitu jsou prodloužený protrombinový čas, septický šok a nutnost hemodialýzy.52

1.7 Možnosti diagnostiky jaterního poškození u pacientů se srdečním selháním 1.7.1 Laboratorní diagnostika Vzhledem k vysoké metabolické aktivitě jater sehrává laboratorní diagnostika v diagnostice jaterního onemocnění významnou roli. Mezi indikátory poškození hepatocytu patří cytoplazmatické enzymy AST, ALT a LD. V případě poškození exkrečních funkcí dochází k elevaci ALP a GGT (na základě jejich uvolňování z kanalikulárních membrán hepatocytů při obstrukci). Zvýšení BIL v séru může být způsobeno jak poruchou vychytávání a konjugace v buňce (nekonjugovaný BIL), tak sníženým vylučováním do žluče (konjugovaný BIL). Poslední skupinou jsou indikátory poškození metabolických funkcí – ALB, cholinesteráza a koagulační faktory, jejichž koncentrace u chronických onemocnění jater klesají, dále jsem patří amoniak, jehož sérová hladina při funkčním poškození jater naopak narůstá.53 Jak již bylo uvedeno výše, z novějších laboratorních metod se uplatňují izotopy jaterního cytokeratinu-18 M30 a M65 – ty mají význam jak diagnostický, tak prognostický.26

1.7.2 Zobrazovací metody Kromě standardních zobrazovacích metod (rentgenové vyšetření hrudníku, ultrasonografie – abdominální i echokardiografie, výpočetní tomografie a magnetická rezonance) nacházejí uplatnění i nové metody. V současnosti je široce diskutována metoda meření elastického odporu jaterní tkáně transientní elastografií. Přístroj měřící tuhost jater je označován jako

24

FibroScan®. Jedná se o ultrazvukový přístroj se speciálním softwarem, jehož sonda přiložená do mezižeberní oblasti vysílá mechanické vlny procházející játry, přičemž elasticita jaterní tkáně je hodnocena na základě rychlosti snímaných obrazů. Vhodnost využití metody FibroScan® u pacientů se srdečním selháním zkoumal Hopper et al. na souboru 49 pacientů s akutním nebo chronickým srdečním selháním, u kterých byly zjištěny signifikantně vyšší hodnoty jaterní tuhosti ve srovnání se zdravou populací. Hopper navíc na souboru dialyzovaných pacientů prokázal, že hodnoty jaterní tuhosti se vlivem akutních změn tekutinového objemu nemění.54 Zajímavá je otázka možného kolísání hodnot jaterní tuhosti v průběhu léčby akutního srdečního selhání. Colli et al. studiem menšího souboru (27) pacientů signifikantní rozdíl v tuhosti jaterní tkáně v průběhu hospitalizace nezjistil, nicméně až u 18 z nich došlo ke konci hospitalizace k poklesu hodnot jaterní tuhosti, přičemž tyto korelovaly s klinickým zlepšením pacientů. Hodnota jaterní tuhosti se podobně jako meření hodnot natriuretických peptidů jeví být slibnou diagnostickou metodou u srdečního selhání, k ověření možné diagnostické hodnoty tohoto parametru jsou však potřebné další studie na větším souboru pacientů.55 Další zobrazovací metodou, založenou na měření tuhosti jaterní tkáně, je transientní elastografie využívající princip ARFI (acoustic radiation force impulse imaging) – speciální software implementovatelný do standardních ultrazvukových přístrojů. Na rozdíl od metody FibroScan® nevyžaduje mechanickou kompresi tkáně, přičemž při detekci jaterní fibrózy jsou tyto metody srovnatelné.56,57 Ve srovnání s jaterní biopsií je však značnou nevýhodou těchto metod jejich nižší přesnost u mírnějších stádií fibrózy a taktéž nemožnost přesného odlišení jednotlivých mezistupňů jaterní fibrózy.

1.7.3 Invazivní metody Biopsie jater se u pacientů s akutním srdečním selháním rutinně neprovádí. Důvodem je vysoké riziko periprocedurálních komplikací. Při kontraindikaci perkutánní biopsie je u rizikových pacientů možné získat bioptický vzorek jater také prostřednictvím transjugulární jaterní biopsie, která je spojena s minimálním rizikem krvácivých komplikací.20 Endomyokardiální biopsie také nepatří mezi rutinní vyšetření, je však indikována při podezření na systémová onemocnění jako například hemochromatóza nebo sarkoidóza, či k vyloučení zánětlivé kardiomyopatie. Z katetrizačních metod je zlatým standardem katetrizace jaterních žil, která představuje nejspolehlivější metodu hodnocení portální hypertenze na základě portohepatálního gradientu

25

– HVPG (hepatic venous pressure gradient). Ten přestavuje rozdíl mezi tlakem jaterních žil v zaklínění, který odpovídá tlaku v portální žíle a tlakem ve volné jaterní žíle, který je odrazem centrálního žilního tlaku.58 V případě přítomnosti plicní hypertenze se provádí pravostranná srdeční katetrizace. Ta umožňuje měření jak tlaků v plicnici, zaklínění a jednotlivých srdečních oddílech, tak minutového srdečního výdeje. Právě hodnota minutového srdečního výdeje, jak již bylo zmíněno výše, je významně asociována s rizikem rozvoje poškození jater u městnaného srdečního selhání.8

1.8 Léčba jaterního postižení na podkladě srdečního selhání Pokud je příčinou zhoršení jaterních funkcí srdeční selhání, ať již na podkladě městnání v pravostranných srdečních oddílech nebo na podkladě ischémie jaterního parenchymu u selhání dopředu, působí terapie srdečního selhání současně na zlepšení jaterních funkcí. Ze standardní farmakoterapie srdečního selhání hrají důležitou roli v ovlivnění funkce jater především diuretika (jak kličková tak antagonisté aldosteronu), které podporou diurézy redukují městnání v systémovém řečišti a tím snižují preload. V případě dysfunkce levé komory jsou nezbytnou součástí farmakoterapie také betablokátory a inhibitory angiotenzinkonvertujícího enzymu nebo sartany (blokátory receptoru pro angiotenzin II). Co se týče kardiální cirhózy, v dostupné literatuře neexistují data, že by její přítomnost měla významně negativní vliv na morbiditu nebo mortalitu u pacientů se srdečním selháním. Neexistují ani specifická terapeutická doporučení nebo prospektivní studie ohledně managementu kardiální cirhózy. Obecně je u jaterní cirhózy doporučována léčba symptomatická a taktéž léčba důsledků portální hypertenze. U refrakterního ascitu kardiální etiologie se s výhodou provádí paracentéza. Použití transjugulárního portosystémového shuntu, často využívaného u portální hypertenze při alkoholické nebo postinfekční jaterní cirhóze, je u jaterního postižení kardiální etiologie kontraindikováno vzhledem k riziku plicní hypertenze v důsledku přetížení v pravostranných srdečních oddílech.48 Terapie ischemické hepatitidy vyžaduje prostředí jednotky intenzivní péče a zaměřuje se především na zlepšení srdečního výdeje, vhodný je dopamin v nízkých dávkách nebo dobutamin ve snaze posílit prokrvení viscerálních orgánů.21

26

1.9 Prognostický význam jaterních testů u srdečního selhání Prognostický význam laboratorních parametrů asociovaných s postižením jater u pacientů se srdečním selháním byl prokázán mnoha studiemi (tabulka 4).3,11-15,59 Je patrné, že jako dominantní ukazatel nepříznivé prognózy u pacientů s chronickým srdečním selháním se jeví především zvýšený BIL. Domněnku, že BIL je nezávislým prognostickým faktorem predikujícím kardiovaskulární mortalitu a hospitalizaci pro srdeční selhání, prokázala také studie s největším souborem pacientů (2679), subanalýza studie CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity).11 Naproti tomu Van Deursenova práce, která kromě laboratorní diagnostiky zkoumala i hemodynamické ukazatele, jednoznačnou souvislost abnormálních hodnot BIL s mortalitou neprokázala. V univariantní analýze byly signifikantně spojené s mortalitou hodnoty AST, ALP, GGT a LD, tyto laboratorní testy však po vztažení na invazivně změřené hemodynamické parametry (centrální žilní tlak a srdeční index) příčinnou souvislost s mortalitou neměly. Tato data naznačují, že víc než samotné hodnoty JT má prediktivní význam špatný hemodynamický status pacienta a s ním související jaterní poškození.14 Překvapující, ve světle předchozích studií protichůdné výsledky, přinesla recentní práce Poelzla et al., který na populaci 1032 pacientů prokázal prognostický význam u GGT a ALP, naproti tomu pro zvýšený BIL souvislost se stanovenými endpointy (celkovou mortalitou nebo srdeční transplantací) prokázána nebyla. Tato práce však ve srovnání se studií Van Deursena et al. nebrala v úvahu hemodynamické konsekvence srdečního selhání, navíc z retrospektivní analýzy nebyli vyňati pacienti s potenciálně hepatotoxickou farmakoterapií nebo anamnézou jaterního onemocnění.3,14,60,61 Z dostupných klinických studií je také patrné, že v převážném množství prací byli zahrnuti pacienti s chronickým srdečním selháním, nicméně ojedinělá práce Shinagawy et al. sledující prognostický význam JT u pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání naznačuje podobné výsledky jako předešlé studie, a to, že jako nejsilnější faktor predikující kardiovaskulární mortalitu a riziko rehospitalizace pro srdeční selhání je BIL.15 Zajímavá je i otázka reverzibility jaterního poškození v důsledku srdečního selhání – unikátní Dichtlova studie naznačuje, že by se mohlo jednat o reverzibilní proces. Na 56 pacientech s terminálním srdečním selháním, kteří následně podstoupili srdeční transplantaci, Dichtl prokázal signifikantní pokles sérových hodnot ALP, GGT a BIL během prvních 3 měsíců po transplantaci.62 Tyto výsledky svědčí pro potencionální reverzibilitu jaterního postižení u 27

pacientů s terminálním městnavým srdečním selháním, pro které je typická jaterní léze cholestatického typu.

Tabulka 4: Prognostický význam JT, LD a ALB – přehled studií

Studie Allen, 200911 Ambrosy, 201259 Nikolaou, 201212 Poelzl, 20123 Batin, 199513 Van Deursen, 201014 Shinagava, 200815

Počet pacientů

Typ srdečního selhání

Sledované parametry

Parametry asociované s mortalitou (morbiditou)

2679

chronické

AST, ALT, ALP, BIL, ALB

BIL *

2061

chronické

AST, ALT, ALP, GGT, BIL, ALB

BIL, ALB */**

1134


AST, ALT, ALP

AST, ALT, ALP **

1032

chronické

AST, ALT, ALP, GGT, BIL

ALP, GGT **

552

chronické

AST, ALT, ALP, GGT, BIL

AST, BIL **

323

chronické

183


AST, ALT, ALP, BIL, LD, ALB AST, ALT, ALP, GGT, BIL, ALB

AST, LD ** BIL *

* kardiovaskulární mortalita a hospitalizace pro srdeční selhání ** celková mortalita nebo nutnost srdeční transplantace ALB, sérový albumin; ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; JT, jaterní testy; LD, laktátdehydrogenáza.

28

2 Cíle práce Cíle disertační práce byly následující: 1. Zjistit prevalenci abnormalit základních JT (AST, ALT, ALP, GGT a BIL) u pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. 2. Posoudit možný vliv potencionálních kardiálních i nekardiálních faktorů na vznik jaterního poškození v souvislosti s akutním srdečním selháním. 3. U stejné populace pacientů popsat vliv abnormalit JT na krátkodobou (30denní) a dlouhodobou (až 6letou) celkovou mortalitu. 4. Zjistit prevalenci abnormalit JT u vybrané subpopulace pacientů s akutními koronárními syndromy (AKS) a posoudit jejich vliv na krátkodobou a dlouhodobou celkovou mortalitu.

29

3 Soubor pacientů a metodické postupy 3.1 Organizace a sběr dat Data byla čerpána z českého registru akutního srdečního selhání AHEAD (Acute HEArt failure Database). Koncept, cíle a průběžné výsledky registru jsou popsány v recentních publikacích zaměřených především na mortalitní výstupy.62-71

3.1.1 Historie a organizace registru AHEAD Registr AHEAD vznikl v prosinci 2004 na Interní kardiologické klinice Fakultní nemocnice Brno (data z tohoto 1 centra dala základ pozdější subdatabáze s názvem AHEAD Core), v červenci 2006 pak připojením dalších kardiologických center s katetrizační laboratoří zajišťující 24-hodinový provoz pro provádění akutních perkutánních koronárních intervencí (PCI) vznikla databáze AHEAD Main. V současnosti na databázi AHEAD Main participuje celkem 10 kardiologických center (FN Brno – Interní kardiologická klinika; FN u sv. Anny v Brně – I. interní kardioangiologická klinika a II. interní klinika; Nemocnice Na Homolce, Praha – Kardiologické oddělení; VFN v Praze – Klinika kardiologie a angiologie; IKEM Praha – Klinika kardiologie; FN Olomouc – I. interní klinika-kardiologická; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín – Interní klinika; FN Hradec Králové – I. interní kardioangiologická klinika). Následným připojením interních oddělení okresních nemocnic (Nemocnice ve Frýdku-Místku, Nemocnice Havlíčkův Brod, Nemocnice Znojmo, Městská nemocnice Čáslav, Oblastní nemocnice Příbram) došlo k vytvoření finální databáze zahrnující jak univerzitní, tak oblastní centra – AHEAD Network (obrázek 5). V návaznosti na centrální registr AHEAD se rozvíjely i další subprojekty zkoumající populaci pacientů s akutním srdečním selháním – AHEAD ACS (registr pacientů s AKS), AHEAD Echo (databáze zaměřená na echokardiografické parametry) a AHEAD QoL (registr zkoumající kvalitu života). Od roku 2004 prošla databáze postupným vývojem, jednotlivé části registru byly upravovány a přidávány tak, aby odpovídaly mezinárodním požadavkům na klasifikaci srdečního selhání a současně reflektovaly aktuální problematiku akutního srdečního selhání.

30

Vznik databáze AHEAD byl podpořen výborem České kardiologické společnosti, grantem IGA 9880-3 Ministerstva zdravotnictví ČR a grantem MSM0021622402 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR.

Obrázek 5: Organizace dat v registru AHEAD

3.1.2 Sběr dat a management výběru pacientů Data jsou

zadávána

do

registru

prospektivně prostřednictvím

webových

stránek

http://www.ahead.registry.cz. Chod elektronické databáze a analytické výstupy projektu zajišťuje Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity v Brně. V analýzách jsou hodnoceny konsekutivní hospitalizace pro akutní srdeční selhání, přičemž u každého pacienta je hodnocena vždy jen první hospitalizace za dané centrum. Samotnému zadání pacienta do databáze předchází proces anonymizace, kdy každému pacientovi je přidělen systémem vygenerovaný kód, proto identifikace pacienta napříč zadavajícími centry není možná. Protokol registru byl schválen lokálními etickými komisemi všech zúčastněných center, všichni pacienti před vstupem do registru podepsali informovaný souhlas se zpracováním

31

osobních dat. Informace o celkové mortalitě jsou průběžně poskytovány Ústavem zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR Praha). Diagnóza akutního srdečního selhání je u všech pacientů stanovena podle aktuálně platných doporučení Evropské kardiologické společnosti a České kardiologické společnosti72-75, o zařazení pacienta do registru rozhodují lékaři jednotlivých center s přístupem do databáze na základě anamnézy, klinického obrazu a průběhu hospitalizace. Datové formuláře v registru jsou členěny do jednotlivých podskupin podle průběhu hospitalizace – zahrnují osobní anamnézu, objektivní klinické vyšetření pacienta včetně EKG při přijetí, chronickou medikaci užívanou před přijetím do nemocnice, diagnostická vyšetření prováděná za hospitalizace včetně echokardiografie a základních laboratorních vyšetření a farmakoterapii během hospitalizace a při propuštění (obrázek 6). Obrázky 7 a 8 představují ukážky z datových formulářů ve webovém rozhraní registru. Nedílnou součástí registru je také závěrečné zhodnocení srdečního selhání – podle typu (de novo vzniklé nebo akutní dekompenzace známého chronického srdečního selhání), etiologie, základních syndromů (mírné akutní srdeční selhání, hypertenzní krize, plicní edém, kardiogenní šok, akutní pravostranné srdeční selhání) a predominantního klinického obrazu (dopředné selhání, levostranné dozadu, pravostranné dozadu, bilaterální).

Obrázek 6: Kategorizace datového formuláře v registru AHEAD – přehled datových podskupin

32

Obrázek 7: Ukázka hospitalizačního formuláře v registru AHEAD – biochemické hodnoty ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; CRP, C-reaktivní protein; GGT, gamaglutamyltransferáza; KM, sérová koncentrace kyseliny močové; Na, sérová koncentrace sodíku; K, sérová koncentrace draslíku.

33

Obrázek 8: Ukázka hospitalizačního formuláře v registru AHEAD – echokardiografické parametry Ao, aortální chlopeň; EF LK, ejekční frakce levé komory; Mi, mitrální chlopeň; TR, trikuspidální regurgitace.

3.2 Soubor pacientů Od prosince 2004 do konce října 2012 byly do registru vloženy údaje o 8818 pacientech hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání (graf 1 znázorňuje podíl jednotlivých center na zadávání pacientů), hodnoty základních JT (AST, ALT, ALP, GGT a BIL) byly dostupné u 1473 pacientů (podíl jednotlivých center – viz graf 2). Krevní odběry byly získány bezprostředně při přijetí do nemocnice nebo nalačno druhý den po přijetí. Za abnormální hodnoty byly považované hodnoty přesahující horní referenční mez, ta byla v jednotlivých laboratořích zúčastněných center odlišná (tabulka 5).

34

Graf 1: Počty hospitalizačních záznamů z jednotlivých center – export dat ke 31.10.2012 (N=8818)

FN Brno - Interní kardiologická klinika

3874

Nemocnice ve Frýdku-Místku - Interní oddělení

975

FN Královské Vinohrady, Praha - III. interní-kardiologická klinika

673

FN u sv. Anny v Brně - I. interní kardioangiologická klinika

656

Nemocnice Havlíčkův Brod - Interní oddělení

524

Nemocnice Na Homolce, Praha - Kardiologické oddělení

423

FN Olomouc - I. interní klinika - kardiologická

398

Krajská nemocnice T. Bati, Zlín - Interní klinika

376

IKEM Praha - Klinika kardiologie

319

VFN v Praze - Klinika kardiologie a angiologie

301

Nemocnice Znojmo - Interní oddělení

151

FN u sv. Anny v Brně - II. Interní klinika

108

Městská nemocnice Čáslav - Interní oddělení 21 FN Hradec Králové - I. interní kardioangiologická klinika 13 Oblastní nemocnice Příbram - Interní oddělení 6 0

35

1000

2000

3000

4000

5000

Graf 2: Počty hospitalizačních záznamů s dostupnými hodnotami JT dle jednotlivých center – export dat ke 31.10.2012 (N=1473)

FN u sv. Anny v Brně - I. interní kardioangiologická klinika

468

Nemocnice Havlíčkův Brod - Interní oddělení

393

Nemocnice Na Homolce, Praha - Kardiologické oddělení

282

VFN v Praze - Klinika kardiologie a angiologie

94


81

FN Královské Vinohrady, Praha - III. interní-kardiologická klinika

63


29

Nemocnice Znojmo - Interní oddělení

29

FN u sv. Anny v Brně - II. Interní klinika

13

Nemocnice ve Frýdku-Místku - Interní oddělení

12


9 0

100

200

300

400

500

Tabulka 5: Horní referenční meze laboratoří zúčastněných center pro jednotlivé JT AST ALT ALP GGT BIL (µkat/l) (µkat/l) (µkat/l) (µkat/l) (µmol/l)

Pracoviště FN u sv. Anny v Brně - I. interní kardioangiologická klinika, II. interní klinika

0.67

0.68

2.17

1.19

21.00

Nemocnice Havlíčkův Brod - Interní odd.

0.83

0.83

2.15

1.10

17.00

Nemocnice Na Homolce, Praha - Kardiologické odd.

0.66

0.73

2.60

0.84

21.00

VFN v Praze – Klinika kardiologie a angiologie

0.72

0.78

1.10

0.84

17.00


0.97

0.85

2.15

1.04

23.00

FN Královské Vinohrady, Praha - III. interníkardiologická klinika

0.75

0.75

2.29

1.77

22.00


0.67

0.73

2.50

1.77

17.00

Nemocnice Znojmo - Interní odd.

0.85

0.80

1.65

0.92

21.00

Nemocnice ve Frýdku-Místku - Interní odd.

0.67

0.73

2.60

0.90

19.00


0.85

0.85

2.15

1.02

21.00

36

3.3 Statistická analýza Statistická analýza byla provedena v Institutu biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity za použití softwaru SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 21.0.0 (IBM Corporation, 2012). Kategoriální proměnné jsou charakterizovány absolutní a relativní četností jejich kategorií, spojité proměnné jsou popsány mediánem s 5% a 95% kvantilem jako ukazatelem rozsahu dat. K testování významnosti rozdílů byl u binárních proměnných použit Fisherův exaktní test, u kategoriálních proměnných chi-kvadrát test maximální věrohodnosti a u spojitých proměnných Mann-Whitney U test. Pro analýzu přežití pacientů v závislosti od přítomnosti abnormalit jaterních testů byla použita Kaplan-Meierova metoda, následné srovnání celkové mortality jednotlivých zkoumaných skupin bylo provedeno prostřednictvím log-rank testu. Nezávislý vztah abnormálních hodnot jaterních testů k jednotlivých klinickým znakům a mortalitě byl hodnocen pomocí logistické regrese a Coxova modelu proporcionálních rizik. Pro popis významu proměnných v jednorozměrných i vícerozměrných modelech byly aplikovány poměry šancí (Odds ratio - OR) a poměry rizik (hazard ratio - HR) s 95% intervaly spolehlivosti (95% confidence interval – CI). Za statisticky významný byl považován rozdíl na hladině významnosti α = 0.05.

37

4 Výsledky 4.1 Prevalence, klinické korelace a prognostický význam abnormálních hodnot jaterních testů u akutního srdečního selhání 4.1.1 Základní charakteristika souboru Z celkového souboru 8818 pacientů v registru AHEAD byly u 1473 pacientů dostupné hodnoty AST, ALT, ALP, GGT a BIL. Tabulka 6 ukazuje základní charakteristiku souboru. Průměrný věk pacientů byl 74 let, v souboru převažovali muži (59.8%). Celkem 724 pacientů (49.2%) mělo de novo (nově diagnostikované) srdeční selhání a 359 (24.4%) mělo diagnózu AKS při přijetí. Průměrná hodnota ejekční frakce levé komory (EF LK) byla 35%. Soubor pacientů byl rozdělen dle tří nejčastějších typů akutního srdečního selhání – akutní srdeční selhání s mírnou symptomatologií, plicní edém (charakterizován klidovou dušností, poslechovým nálezem chrůpek na plicích a hyposaturací kyslíku před zahájením léčby) a kardiogenní šok (definován jako orgánová hypoperfuze při adekvátním intravaskulárním objemu tekutin vzniklá na podkladě srdečního selhání).71 Pacienti s kardiogenním šokem byli signifikantně mladší a ve srovnání s dalšími skupinami měli častější ischemickou etiologii akutního srdečního selhání (obojí P < 0.001). Překvapivě pacienti s kardiogenním šokem byli v lepší funkční třídě NYHA (P < 0.001), co může být vysvětleno vyšší prevalencí de novo vzniku a taktéž vyšším podílem AKS v této skupině (obojí P < 0.001). Pacienti s kardiogenním šokem měli méně komorbidit: fibrilaci síní, hypertenzi, hyperlipoproteinémii a diabetes mellitus. Z toho plyne, že také měli méně doprovodné medikace než pacienti v ostatních skupinách.

38

Tabulka 6: Základní charakteristika souboru Celkem1 (N=1473)

Mírné akutní Plicní edém srdeční selhání (N=250) (N=1067)

Kardiogenní šok (N=156)

P

Demografická a klinická data Věk (roky)

74 (65; 81)

74 (65; 82)

73 (67; 81)

69 (59; 79)

< 0.001

Pohlaví (ženy)

592 (40.2%)

439 (41.1%)

105 (42.0%)

48 (30.8%)

0.035

Body mass index

28 (25; 32)

28 (25; 32)

28 (25; 31)

27 (24; 29)

0.001

Tepová frekvence (za min.)

86 (72; 105)

84 (70; 103)

97 (80; 110)

90 (75; 110)

< 0.001

107 (90; 120)

< 0.001

Systolický TK (mm Hg)

134 (115; 152) 135 (120; 150) 145 (120; 180)

Diastolický TK (mm Hg)

80 (70; 90)

80 (70; 90)

80 (70; 100)

65 (55; 77)

< 0.001

EF LK (%)

35 (25; 45)

35 (25; 46)

35 (25; 45)

25 (20; 35)

< 0.001

TR (středně významná/významná)

517 (35.1%)

402 (37.7%)

60 (24.0%)

55 (35.3%)

< 0.001

Funkční třída NYHA III/IV

821 (56.6%)

642 (60.3%)

118 (48.2%)

61 (43.0%)

< 0.001

De novo srdeční selhání

724 (49.2%)

462 (43.3%)

152 (60.8%)

110 (70.5%)

< 0.001

Etiologie (ischemická)

888 (60.3%)

609 (57.1%)

166 (66.4%)

113 (72.4%)

< 0.001

AKS při přijetí

359 (24.4%)

188 (17.6%)

85 (34.0%)

86 (55.1%)

< 0.001

Fibrilace síní

501 (34.1%)

391 (36.7%)

74 (29.6%)

36 (23.4%)

0.001

Hypertenze

1077 (74.0%)

796 (74.7%)

192 (78.0%)

89 (61.8%)

0.002

Diabetes mellitus

685 (47.1%)

489 (45.9%)

134 (54.5%)

62 (43.1%)

0.032

Dyslipidémie

235 (16.2%)

189 (17.7%)

34 (13.8%)

12 (8.3%)

0.005

Předchozí IM

445 (30.6%)

329 (30.9%)

76 (30.9%)

40 (27.8%)

0.740

Předchozí PCI nebo CABG

321 (22.1%)

240 (22.5%)

50 (20.3%)

31 (21.5%)

0.740

Stav po implantaci PM/ICD/CRT

247 (17.0%)

205 (19.2%)

27 (11.0%)

15 (10.4%)

< 0.001

Přechozí CMP nebo TIA

232 (15.9%)

168 (15.8%)

44 (17.9%)

20 (13.9%)

0.559

ACE inhibitor/ARB

1071 (75.8%)

837 (79.7%)

188 (79.7%)

46 (36.5%)

< 0.001

Betablokátor

828 (58.6%)

636 (60.6%)

140 (59.3%)

52 (41.3%)

< 0.001

Spironolakton

868 (61.5%)

678 (64.6%)

141 (59.7%)

49 (38.9%)

< 0.001

Diuretikum

830 (58.8%)

654 (62.3%)

121 (51.3%)

55 (43.7%)

< 0.001

Statin

523 (37.0%)

374 (35.6%)

100 (42.4%)

49 (38.9%)

0.140

Kalciový antagonista

283 (20.0%)

195 (18.6%)

66 (28.0%)

22 (17.5%)

0.005

Digoxin

271 (19.2%)

226 (21.5%)

26 (11.0%)

19 (15.1%)

< 0.001

Jiné antiarytmikum

249 (17.6%)

186 (17.7%)

34 (14.4%)

29 (23.0%)

0.127

Nitrát

207 (14.7%)

96 (9.1%)

101 (42.8%)

10 (7.9%)

< 0.001

Antiagregans

784 (55.5%)

582 (55.4%)

145 (61.4%)

57 (45.2%)

0.013

Antikoagulans

593 (42.0%)

442 (42.1%)

95 (40.3%)

56 (44.4%)

0.738

Anamnéza

Chronická medikace při přijetí

39

1

Data jsou prezentována jako číslo (procento) nebo medián (interkvartilové rozmezí).

ACE, angiotenzin konvertující enzym; AKS, akutní koronární syndrom; ARB, blokátor angiotenzinových receptorů; CABG, aortokoronární bypass; CRT, srdeční resynchronizační terapie; CMP, cévní mozková příhoda; EF LK, ejekční frakce levé komory; ICD, implantabilní kardioverter-defibrilátor, IM, infarkt myokardu; NYHA, New York Heart Association; PCI, perkutánní koronární intervence; PM, kardiostimulátor; TIA, tranzitorní ischemická ataka; TK, krevní tlak; TR, trikuspidální regurgitace.

4.1.2 Prevalence abnormalit jaterních testů V našem souboru byl výskyt abnormálních hodnot následující – AST u 41.5%, ALT u 34.5%, ALP u 20.4%, GGT u 44.3% a BIL u 33.8% pacientů. Z uvedených laboratorních parametrů mělo alespoň jednu abnormální hodnotu až 75.8% pacientů. Spektrum abnormálních hodnot JT se lišilo dle konkrétního typu srdečního selhání – u kardiogenního šoku byl signifikantně vyšší podíl abnormalit ve srovnání s mírným akutním srdečním selháním a plicním edémem (P < 0.001 u AST, ALT a BIL) – viz tabulka 7.

Tabulka 7: Prevalence abnormalit JT podle typů akutního srdečního selhání Celkem (N=1473)

Mírné akutní Plicní edém Kardiogenní šok srdeční selhání (N=250) (N=156) (N=1067)

P

AST (µkat/l)

611 (41.5%)

363 (34.0%)

124 (49.6%)

124 (79.5%)

< 0.001

ALT (µkat/l)

508 (34.5%)

320 (30.0%)

82 (32.8%)

106 (67.9%)

< 0.001

ALP (µkat/l)

301 (20.4%)

219 (20.5%)

53 (21.2%)

29 (18.6%)

0.807

GGT (µkat/l)

653 (44.3%)

480 (45.0%)

97 (38.8%)

76 (48.7%)

0.104

BIL (µmol/l)

498 (33.8%)

377 (35.3%)

59 (23.6%)

62 (39.7%)

< 0.001

ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza.

4.1.3 Klinické korelace abnormálních hodnot jaterních testů Jedním z nejvýraznějších faktorů ovlivňujících patologický profil JT v našem souboru byl dominující klinický obraz. Zatímco bilaterální a pravostranná manifestace srdečního selhání byla asociována převážně s cholestatickým laboratorním profilem (elevací ALP, GGT a BIL), 40

u dopředného levostranného selhání byly nejmarkantněji zvýšené jaterní transaminázy (hepatocelulární profil) – obrázek 9. Faktory podílející se na abnormalitách JT v našem souboru ukazuje multivarianční analýza adjustovaná na věk a pohlaví (obrázek 10 a 11). V patologii sérových jaterních transamináz se signifikantně uplatňovaly hypotenze (systolický TK pod 100mmHg), deprese funkce levé komory (EF LK pod 30%) a přítomnost AKS při přijetí. Nižší prevalenci abnormalit jaterních transamináz měli paradoxně pacienti s vyšším BMI, horší třídou NYHA a pravostrannou manifestací srdečního selhání. Abnormality cholestatických enzymů byly asociovány s tíží srdečního selhání – vyjádřenou hypotenzí, depresí funkce levé komory a třídou III až IV klasifikace NYHA. S elevací všech cholestatických enzymů byla také signifikantně spojena TR, často asociována s pravostrannou manifestací srdečního selhání. Jak u jaterních transamináz, tak i u abnormalit cholestatických enzymů (signifikantně u ALP a BIL) byl patrný „protektivní vliv“ obezity. Možným vysvětlením tohoto jevu je vyšší procento abnormalit JT u pacientů s pokročilejším srdečním selháním manifestovaným kardiální kachexií. Co se týče vlivu medikace, pacienti užívající statiny měli signifikantně nižší hodnoty AST a vyšší hodnoty ALP. Potenciální protektivní vliv kalciových antagonistů na abnormality jaterních enzymů byl patrný u všech sledovaných parametrů, statisticky signifikantně u AST, GGT a BIL. Jak naznačuje multivarianční analýza, s patologií JT významně souvisela přítomnost deprese funkce levé komory. Graf 3 ukazuje závislost mezi hodnotami EF LK a abnormalitami sledovaných laboratorních parametrů. Elevace JT také výrazně korelovaly s přítomností AKS. Tabulka 8 ukazuje distribuci hodnot jednotlivých JT prostřednictvím násobků HLN v závislosti na přítomnosti AKS při přijetí. Nejvyšší hodnoty u pacientů s AKS byly pozorovány u jaterních transamináz, zatímco pacienti bez AKS měli signifikantně vyšší enzymy cholestatického typu.

41

Obrázek 9: Distribuce elevací JT podle klinické manifestace akutního srdečního selhání Vypočteno pomocí Kruskal-Wallisova testu. ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; HLN, horní limit normy.

42

0

1

2

AST

ALT

Odds ratio*

Odds ratio*

3

4

5

6

7

8

0

1

2

3

4

Body mas index > 30

5

6

7

8

Odds ratio* (95% CI)

Systolický TK ≤ 100mm Hg

statisticky nesignifikantní statisticky signifikantní

EF LK ≤ 30% Funkční třída NYHA III/IV Pravostranná manifestace AKS při přijetí TR středně významná až významná Terapie statiny Terapie kalciovými antagonisty

Obrázek 10: Vzájemné korelace abnormalit jaterních transamináz a faktorů asociovaných se srdečním selháním Vypočteno multivarianční analýzou (s adjustací na věk a pohlaví). AKS,

akutní

koronární

syndrom;

ALT,

alaninaminotransferáza;

AST,

aspartátaminotransferáza; CI, konfidenční interval; EF LK, ejekční frakce levé komory; NYHA, New York Heart Assocciation; TK, krevní tlak; TR, trikuspidální regurgitace.

43

0

1

BIL

GGT

ALP

Odds ratio*

Odds ratio*

Odds ratio*

2

3

4 0

1

2

3

4 0

1

2

3

4

Body mas index > 30 Odds ratio* (95% CI)

Systolický TK ≤ 100mm Hg

statisticky nesignifikantní statisticky signifikantní

EF LK ≤ 30% Funkční třída NYHA III/IV Pravostranná manifestace AKS při přijetí TR středně významná až významná Terapie statiny Terapie kalciovými antagonisty

Obrázek 11: Vzájemné korelace abnormalit cholestatických enzymů a faktorů asociovaných se srdečním selháním Vypočteno multivarianční analýzou (s adjustací na věk a pohlaví). AKS, akutní koronární syndrom; ALP, alkalická fosfatáza; BIL, celkový bilirubin; CI, konfidenční interval; EF LK, ejekční frakce levé komory; GGT, gamaglutamyltransferáza; NYHA, New York Heart Assocciation; TK, krevní tlak; TR, trikuspidální regurgitace.

44

Graf 3: Prevalence abnormalit JT v závislosti na hodnotě EF LK

0. 05

P

P

<

<

0. 00 1

P

<

0. 00 1 P

<

50% 40%

0. 05

60%

30% 20% 10% 0% AST

ALT EF LK > 50% (N=194)

ALP EF LK 31-50% (N=545)

GGT

BIL

EF LK ≤ 30% (N=600)

ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; EF LK, ejekční frakce levé komory; GGT, gamaglutamyltransferáza; JT, jaterní testy.

Tabulka 8: Distribuce hodnot JT v závislosti na přítomnosti AKS

1

Celkem1 (N=1473)

Akutní srdeční selhání bez AKS (N=1114)

Akutní srdeční selhání na podkladě AKS (N=359)

P

AST (xHLN)

0.9 (0.4; 13.0)

0.7 (0.4; 5.1)

2.1 (0.4; 24.0)

< 0.001

ALT (xHLN)

0.7 (0.3; 5.5)

0.7 (0.3; 5.0)

1.1 (0.3; 7.0)

< 0.001

ALP (xHLN)

0.7 (0.4; 1.7)

0.7 (0.4; 1.8)

0.6 (0.3; 1.3)

< 0.001

GGT (xHLN)

0.9 (0.2; 5.0)

1.0 (0.2; 5.2)

0.7 (0.2; 3.1)

< 0.001

BIL (xHLN)

0.8 (0.3; 2.2)

0.8 (0.3; 2.3)

0.7 (0.3; 1.7)

< 0.001

Data jsou prezentována jako medián (5. a 95. percentil).

AKS, akutní koronární syndrom; ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; HLN, horní limit normy.

4.1.4 Prediktivní vliv jaterních testů Pro jednotlivé sledované laboratorní parametry byly stanoveny 2 skupiny – skupina s normálními hodnotami (nižšími než HLN) a skupina s abnormálními hodnotami

45

(přesahujícími HLN). Medián sledování pacientů byl 21 měsíců (0 až 80 měsíců). Byla hodnocena celková krátkodobá (30denní mortalita), součástí které byla i mortalita hospitalizační a celková dlouhodobá (až 6letá) mortalita. V celkovém souboru byl nalezen statisticky významný vztah mezi 30denním přežíváním pacientů a abnormálními hodnotami u AST a ALT (tabulka 9). Co se týče celkové dlouhodobé mortality, signifikantní souvislost byla nalezena u abnormálních hodnot ALP a BIL, zatímco u ALT byla překvapivě zaznamenána vyšší mortalita ve skupině pacientů s normálními hodnotami (obrázek 12 a 13).

Tabulka 9: 30denní mortalita v závislosti na hodnotách JT

1

Normální hodnoty

Abnormální hodnoty

OR1 (95% CI)

P

AST

56 (6.5%)

114 (18.7%)

4.2 (10.1; 1.7)

0.001

ALT

94 (9.7%)

76 (15.0%)

2.0 (3.6; 1.1)

0.028

ALP

125 (10.7%)

45 (15.0%)

1.7 (3.7; 0.8)

0.193

GGT

96 (11.7%)

74 (11.3%)

1.1 (2.0; 0.6)

0.746

BIL

104 (10.7%)

66 (13.3%)

1.4 (2.7; 0.7)

0.284

Vypočteno logistickou regresí (s adjustací na věk a pohlaví).

ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; CI, interval spolehlivosti; GGT, gamaglutamyltransferáza; JT, jaterní testy; OR, Odds ratio.

46

AST

ALT 1.0

Normální hodnota Abnormální hodnota

Kumulativní pravděpodobnost přežití


1.0

0.8

0.6

0.4

0.2 Log – Rank test P = 0.112

0.0 0

12

24

36

48

60

72


0.8

0.6

0.4


0.0

84

0

12

24

36

48

60

72

84

Čas (měsíce)

Čas (měsíce) Čas (měsíce)

Normální hodnota N=862

Abnormální hodnota N=611

Čas (měsíce)

6 12 24 36 60 72

80.6 (83.2; 77.6) 72.4 (75.4; 69.1) 60.7 (64.1; 57.0) 52.0 (56.0; 47.9) 31.0 (38.2; 24.0) 27.6 (35.6; 20.1)

71.8 (75.3; 67.9) 66.0 (69.7; 61.9) 56.4 (60.4; 52.1) 48.9 (53.3; 44.4) 37.9 (43.9; 31.9) 34.6 (41.2; 28.1)

6 12 24 36 60 72

Normální hodnota Abnormální hodnota N=965 N=508 77.6 (80.2; 74.7) 69.3 (72.3; 66.1) 56.9 (60.2; 53.4) 48.5 (52.2; 44.7) 29.4 (35.6; 23.5) 25.0 (31.7; 18.7)

75.6 (79.3; 71.5) 70.5 (74.4; 66.1) 62.6 (66.8; 57.9) 54.8 (59.6; 49.7) 44.1 (50.8; 37.1) 42.5 (49.7; 35.2)

Obrázek 12: Kaplan-Meierovy křivky přežití v závislosti na abnormálních hodnotách jaterních transamináz ALT, alaninaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza.

47

ALP

0.8

0.6

0.4

0.2 Log – Rank test P < 0.001

0.0 0

12

24

36

48

GGT

1.0




1.0

60

72


0.8

0.6

0.4


0.0

84

0

12

24

36

48

60

72

84

Čas (měsíce)




Čas (měsíce)



6 12 24 36 60 72

78.7 (81.1; 76.1) 71.9 (74.5; 69.1) 61.8 (64.7; 58.7) 53.0 (56.4; 49.5) 38.3 (43.5; 33.0) 35.1 (40.8; 29.5)

70.2 (75.1; 64.5) 61.6 (67.0; 55.7) 48.4 (54.2; 42.3) 42.5 (48.6; 36.3) 23.9 (34.5; 14.6) 19.1 (31.8; 9.1)

6 12 24 36 60 72

77.6 (80.5; 74.5) 70.6 (73.7; 67.2) 61.0 (64.5; 57.3) 53.1 (57.0; 49.0) 35.8 (42.1; 29.4) 32.8 (39.5; 26.3)

76.1 (79.3; 72.4) 68.7 (72.2; 64.8) 56.4 (60.3; 52.2) 47.9 (52.4; 43.2) 34.5 (41.1; 28.0) 30.1 (38.3; 22.3)

BIL


1.0


0.8

0.6

0.4


0.0 0

12

24

36

48

60

72

84




6 12 24 36 60 72

78.6 (81.2; 75.8) 71.9 (74.7; 68.8) 61.3 (64.4; 57.9) 51.7 (55.4; 48.0) 38.0 (43.3; 32.7) 34.0 (39.8; 28.2)

73.5 (77.4; 69.2) 65.5 (69.7; 60.9) 54.2 (58.8; 49.4) 49.3 (54.2; 44.1) 26.1 (36.9; 16.4) -

Obrázek 13: Kaplan-Meierovy křivky přežití v závislosti na abnormálních hodnotách cholestatických enzymů ALP, alkalická fosfatáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza.

48

4.2 Prevalence a prognostický význam abnormalit jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním 4.2.1 Základní charakteristika souboru Z celkového souboru 8818 pacientů v registru AHEAD bylo vybráno 359 pacientů s diagnózou AKS při přijetí a dostupnými hodnotami základních JT (AST, ALT, ALP, GGT a BIL). Celkem 228 pacientů mělo akutní IM s elevacemi ST úseků (STEMI) a 131 pacientů bez elevací ST úseků (NSTEMI). Medián sledování byl 22 měsíců (0 až 80 měsíců). Tabulka 10 ukazuje základní charakteristiku souboru. Průměrný věk pacientů byl 74 let, v souboru převažovali muži (64.9%). Pacienti se STEMI byli mladší, měli nižší hodnoty krevního tlaku a méně často se u nich vyskytovalo de novo srdeční selhání. Pacienti s NSTEMI byli naopak starší, v anamnéze měli vyšší podíl hypertenze, diabetu a dyslipidémie. Oproti pacientům se STEMI měli častější doprovodnou medikaci. Co se týče manifestace srdečního selhání, ve skupině se STEMI byl vyšší podíl pacientů s kardiogenním šokem (Killip IV), zatímco u pacientů s NSTEMI byl častější plicní edém (Killip III).

49

Tabulka 10: Základní charakteristika podskupiny pacientů s AKS CELKEM1 (N=359)

STEMI (N=228)

NSTEMI (N=131)

P

Věk (roky)

74 (64; 81)

71 (63; 79)

76 (68; 82)

0.002

Pohlaví (ženy)

126 (35.1%)

81 (35.5%)

45 (34.4%)

0.822

Body mass index

27 (25; 30)

27 (24; 30)

28 (26; 31)

0.088

Tepová frekvence (za min.)

85 (70; 100)

85 (71; 99)

88 (70; 105)

0.090

Systolický TK (mm Hg)

128 (110; 150)

120 (106; 145)

140 (120; 165)

<0.001

Diastolický TK (mm Hg)

80 (69; 90)

72 (60; 80)

80 (70; 90)

<0.001

EF LK (%)

35 (30; 40)

35 (27; 40)

35 (30; 45)

0.202

Funkční třída NYHA III/IV

144 (41.5%)

87 (40.1%)

57 (43.8%)

0.493

De novo srdeční selhání

71 (19.8%)

31 (13.6%)

40 (30.5%)

<0.001

Plicní edém (Killip III)

85 (23.7%)

38 (16.7%)

47 (35.9%)

<0.001

Kardiogenní šok (Killip IV)

86 (24.0%)

74 (32.5%)

12 (9.2%)

<0.001

Významná ICHS

306 (85.2%)

109 (83.2%)

197 (86.4%)

0.414

PCI za hospitalizace

237 (68.5%)

174 (78.4%)

63 (50.8%)

<0.001

CABG za hospitalizace

15 (4.3%)

10 (4.5%)

5 (4.0%)

0.835

Fibrilace síní

62 (17.3%)

35 (15.4%)

27 (20.6%)

0.208

Hypertenze

262 (75.3%)

151 (69.3%)

111 (85.4%)

0.001

Diabetes mellitus

168 (48.3%)

96 (44.0%)

72 (55.4%)

0.040

Dyslipidémie

21 (6.0%)

8 (3.7%)

13 (10.0%)

0.019

Předchozí IM

94 (27.0%)

43 (19.7%)

51 (39.2%)

<0.001

Předchozí PCI nebo CABG

53 (15.2%)

21 (9.6%)

32 (24.6%)

<0.001

Stav po implantaci PM/ICD/CRT

20 (5.7%)

9 (4.1%)

11 (8.5%)

0.099

Přechozí CMP nebo TIA

56 (16.1%)

28 (12.8%)

28 (21.5%)

0.035

ACE inhibitor/ARB

236 (72.8%)

140 (70.7%)

96 (76.2%)

0.277

Betablokátor

133 (41.0%)

63 (31.8%)

70 (55.6%)

<0.001

Spironolakton

140 (43.2%)

83 (41.9%)

57 (45.2%)

0.557

Diuretikum

113 (34.9%)

59 (29.8%)

54 (42.9%)

0.017

Statin

116 (35.8%)

59 (29.8%)

57 (45.2%)

0.005

Kalciový antagonista

82 (25.3%)

40 (20.2%)

42 (33.3%)

0.009

Digoxin

11 (3.4%)

8 (4.0%)

3 (2.4%)

0.410

Jiné antiarytmikum

39 (12.0%)

28 (14.1%)

11 (8.7%)

0.137

Nitrát

73 (22.5%)

23 (11.6%)

50 (39.7%)

<0.001

Antiagregans

266 (82.1%)

159 (80.3%)

107 (84.9%)

0.286

Antikoagulans

95 (29.3%)

66 (33.3%)

29 (23.0%)

0.045

Demografická a klinická data

2

Anamnéza

Chronická medikace při přijetí

50

1

Data jsou prezentována jako číslo (procento) nebo medián (interkvartilové rozmezí).

2

Stenóza nad 50% minimálně u 1 tepny kalibru nad 2 mm.

ACE, angiotenzin konvertující enzym; AKS, akutní koronární syndrom; ARB, blokátor angiotenzinových receptorů; CABG, aortokoronární bypass; CRT, srdeční resynchronizační terapie; CMP, cévní mozková příhoda; EF LK, ejekční frakce levé komory; ICD, implantabilní kardioverter-defibrilátor, IM, infarkt myokardu; NSTEMI, akutní infarkt myokardu bez elevací ST úseků; NYHA, New York Heart Association; PCI, perkutánní koronární intervence; PM, kardiostimulátor; STEMI, akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků; TIA, tranzitorní ischemická ataka; TK, krevní tlak.

4.2.2 Prevalence a distribuce abnormalit jaterních testů v závislosti na typu infarktu myokardu Výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů v našem souboru byl následující – AST u 71.3%, ALT u 55.2%, ALP u 11.7%, GGT u 31.8% a BIL u 20.3% pacientů. Elevace jaterních transamináz byly signifikantně častější a vyšší u STEMI, u obstrukčních jaterních enzymů jsme zásadní rozdíl mezi STEMI a NSTEMI neprokázali (tabulka 11 a 12). Ischemická hepatitida (elevace AST nad 20násobek HLN) byla zjištěna u 24 (6.7%) pacientů s AKS – 19 (79.2%) se STEMI a 5 (20.8%) s NSTEMI, přičemž celkem 16 (66.7%) pacientů mělo kardiogenní šok, 2 (8.3%) měli akutní srdeční selhání s mírnou symptomatologií a 6 (25.0%) mělo plicní edém. Ve skupině pacientů s akutním srdečním selháním bez AKS nesplňoval kritéria ischemické hepatitidy žádný pacient.

51

Tabulka 11: Prevalence abnormalit JT v závislosti na typu IM CELKEM (N=359)

STEMI (N=228)

NSTEMI (N=131)

P

AST

256 (71.3%)

183 (80.3%)

73 (55.7%)

<0.001

ALT

198 (55.2%)

149 (65.4%)

49 (37.4%)

<0.001

ALP

42 (11.7%)

24 (10.5%)

18 (13.7%)

0.366

GGT

114 (31.8%)

70 (30.7%)

44 (33.6%)

0.573

BIL

80 (22.3%)

53 (23.2%)

27 (20.6%)

0.562

ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; IM, infarkt myokardu; JT, jaterní testy; NSTEMI, akutní infarkt myokardu bez elevací ST úseků; STEMI, akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků.

Tabulka 12: Distribuce hodnot JT v závislosti na typu IM

1

CELKEM1 (N=359)

STEMI (N=228)

NSTEMI (N=131)

P

AST (xHLN)

2.1 (0.4; 24.1)

4.0 (0.6; 28.7)

1.1 (0.4; 16.5)

<0.001

ALT (xHLN)

1.1 (0.3; 7.0)

1.3 (0.4; 6.8)

0.7 (0.3; 7.6)

<0.001

ALP (xHLN)

0.6 (0.4; 1.4)

0.6 (0.4; 1.3)

0.6 (0.3; 1.4)

0.882

GGT (xHLN)

0.7 (0.2; 3.1)

0.7 (0.2; 2.8)

0.6 (0.2; 3.7)

0.658

BIL (xHLN)

0.7 (0.3; 1.7)

0.6 (0.3; 1.7)

0.7 (0.3; 1.5)

0.863

Data jsou prezentována jako medián (5. a 95. percentil).

ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza; IM, infarkt myokardu; JT, jaterní testy; NSTEMI, akutní infarkt myokardu bez elevací ST úseků; STEMI, akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků; HLN, horní limit normy.

4.2.3 Prediktivní vliv jaterních testů Ve skupině s AKS byly s krátkodobou mortalitou významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco obstrukční jaterní enzymy na krátkodobou mortalitu vliv neměli (tabulka 13). Dlouhodobou celkovou mortalitu negativně ovlivňovaly abnormality všech

52

sledovaných laboratorních parametrů, z nichž statisticky signifikantní vztah byl prokázán u AST, ALP a GGT (obrázek 14 a 15).

Tabulka 13: 30denní mortalita pacientů s AKS v závislosti na JT

1

Normální hodnoty

Abnormální hodnoty

OR1 (95% CI)

P

AST

56 (6.5%)

114 (18.7%)

4.2 (10.1; 1.7)

0.001

ALT

94 (9.7%)

76 (15.0%)

2.0 (3.6; 1.1)

0.028

ALP

125 (10.7%)

45 (15.0%)

1.7 (3.7; 0.8)

0.193

GGT

96 (11.7%)

74 (11.3%)

1.1 (2.0; 0.6)

0.746

BIL

104 (10.7%)

66 (13.3%)

1.4 (2.7; 0.7)

0.284

Vypočteno logistickou regresí (s adjustací na věk a pohlaví).

AKS, akutní koronární syndrom; ALT, alaninaminotransferáza; ALP, alkalická fosfatáza; AST, aspartátaminotransferáza; BIL, celkový bilirubin; CI, interval spolehlivosti; GGT, gamaglutamyltransferáza; JT, jaterní testy; OR, Odds ratio.

53

AST

0.8

0.6

0.4


0.0 0

12

24

36

48

60

ALT

1.0




1.0

72


0.8

0.6

0.4


0.0

84

0

12

24

Čas (měsíce) 6 12 24 36 60 72


36

48

60

72

84

Čas (měsíce)

Čas (měsíce) Čas (měsíce) 6 12 24 36 60 72

71.6 (76.8; 65.5) 67.5 (73.0; 61.2) 57.6 (63.7; 51.1) 48.1 (55.0; 40.7) 39.6 (48.1; 31.0) 37.8 (46.6; 28.9)


70.1 (76.1; 63.0) 67.4 (73.6; 60.2) 58.7 (65.5; 51.2) 48.5 (56.5; 39.9) 40.5 (50.4; 30.5) -

Obrázek 14: Kaplan-Meierovy křivky přežití u pacientů s AKS v závislosti na abnormálních hodnotách jaterních transamináz AKS,

akutní

koronární

syndrom;

ALT,

aspartátaminotransferáza.

54

alaninaminotransferáza;

AST,

ALP

0.8

0.6

0.4


0.0 0

12

24

36

48

60

GGT

1.0




1.0

72


0.8

0.6

0.4


0.0

84

0

12

24

36

Čas (měsíce) 6 12 24 36 60 72


60

72

84

Čas (měsíce)

61.5 (74.7; 44.5) 56.4 (70.2; 39.6) 39.6 (54.7; 24.1) 33.9 (50.6; 18.0) 21.2 (40.5; 7.0) 10.6 (33.6; 1.0)

6 12 24 36 60 72


72.6 (80.0; 63.2) 66.2 (74.2; 56.5) 52.1 (61.2; 42.1) 31.9 (44.7; 19.7) 25.5 (41.3; 12.1) -

BIL

1.0


48

Čas (měsíce)

Čas (měsíce)


0.8

0.6

0.4


0.0 0

12

24

36

48

60

72

84

Čas (měsíce) Čas (měsíce) 6 12 24 36 60 72


72.0 (80.8; 60.4) 68.0 (77.3; 56.2) 59.1 (69.4; 46.9) 50.4 (63.1; 36.2) 26.5 (45.9; 10.3) -

Obrázek 15: Kaplan-Meierovy křivky přežití pacientů s AKS v závislosti na abnormálních hodnotách cholestatických enzymů AKS, akutní koronární syndrom; ALP, alkalická fosfatáza; BIL, celkový bilirubin; GGT, gamaglutamyltransferáza. 55

5 Diskuse 5.1 Prevalence a klinické korelace abnormálních hodnot jaterních testů u akutního srdečního selhání Prevalence abnormalit JT v našem souboru pacientů s akutním srdečním selháním byly srovnatelné s dříve publikovanými studiemi (viz tabulka 1 na straně 12).3,7,8,11-16 Abnormality jaterních transamináz v našem souboru byly ve srovnání s výsledky jiných studií častější – 41.5% u AST a 34.5% u ALT vs. 33% a 25% v recentně publikované post hoc analýze studie SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) a 4% a 7% v práci Laua et al. Důvodem vyšší prevalence abnormálních transamináz je relativně vysoké zastoupení pacientů s AKS v našem souboru (24% vs. 15% ve studii SURVIVE, v práci Laua et al. pacienti s AKS nebyli zahrnuti).12,16 Co se týče prevalence abnormálních hodnot ALP a GGT, byly naše výsledky ve srovnání s relevantními studiemi zahrnujícími pacienty s akutním srdečním selháním téměř identické (ALP – 20.4% v naší studii vs. 21% a 22%, GGT – 44.3% v naší studii vs. 41%).12,16 Diskutabilní je role abormálních hodnot BIL, jejichž prevalence se v jednotlivých studiích značně lišily – 64% dle Shinigavy et al. ve srovnání s 19% dle Laua et al. V naší práci byla prevalence abnormalit BIL 33.8% v celkovém souboru a 22.3% ve vybrané subpopulaci s AKS. Možným vysvětlením této diskrepance je, že ve studii Shinigavy et al. nebyli zahrnuti pacienti

s de

novo

srdečním

selháním.

S

vyšším

podílem

chronicky

kardiálně

dekompenzovaných pacientů souvisí pak také vyšší prevalence abnormalit BIL, jehož elevace je typická pro chronické (převážně pravostranné) srdeční selhání.15,16 Podobně jako autoři předchozích studií, i my jsme prokázali významnou asociaci typu klinické manifestace srdečního selhání se specifickým profilem abnormalit JT. Zatímco pravostranné srdeční selhání bylo charakterizováno elevací markerů cholestázy (zapříčiněnou městnáním v systémovém žilním oběhu), elevace jaterních transamináz byla převážně asociována s klinickými známkami hypoperfuze (systémové hypotenze) a levostranným srdečním selháním.3,12,16 Také role TR (a s ní související systémové kongesce) je v patologii jater při srdečním selhání přesvědčivá. V naší studii byla přítomnost středně významné až významné TR signifikantně asociována s abnormalitami všech cholestatických JT – ALP, GGT i BIL, zatímco patologické hodnoty jaterních transamináz s přítomností TR nekorelovaly. Stejný výsledek prezentoval i Lau ve své studii.16 Přítomnost středně významné až významné TR

56

nejenže ovlivňuje patologii JT cholestatického typu, ale i prokazatelně přispívá k jaterní fibróze u pacientů s pokročilým srdečním selháním.76 Z našich výsledků také vyplývá, že abnormality JT jsou signifikantně spojené s tíží akutního srdečního selhání – vyjádřenou prostřednictvím anamnézy (funkční třídy NYHA) a systolické dysfunkce levé komory potvrzené echokardiograficky. Hodnota EF LK pod 50% byla signifikantně asociována s abnormalitami všech sledovaných parametrů kromě ALP. Co se týče funkční zdatnosti, pacienti s horším stupněm NYHA (III a IV) měli signifikantně častější elevace GGT a BIL, současně u nich byla zaznamenána nižší prevalence abnormalit AST a ALT. Příznivější hodnoty klasifikace NYHA u pacientů s abnormalitami transamináz si vysvětlujeme vyšším zastoupením AKS a de novo srdečního selhání u těchto pacientů. Zajímavá je úloha obezity v patologii JT – v našem souboru měli pacienti s hodnotou body mass indexu nad 30 signifikantně nižší prevalence abnormalit AST, ALT, ALP a BIL. Na tomto výsledku se bezesporu podílí kardiální kachexie, typická pro pokročilé formy srdečního selhání. Ta bývá navíc mnohdy asociována s jaterní dysfunkcí i bez ohledu na samotnou tíži srdečního selhání (funkční třídu NYHA a hodnotu EF LK).77 V naší práci jsme se také sledovali vliv chronické terapie statiny na patologii JT. Je známo, že statiny mají široké spektrum nežádoucích účinků, z nichž nejčastější je asymptomatická elevace sérových jaterních transamináz bez doprovodných strukturálních změn jaterního parenchymu.28 Naše data podporují názor převažující v současné odborné literatuře, a to že elevace JT při medikaci statiny bývá klinicky málo relevantní.29-31 V naší studii byla prokázána statisticky signifikantní souvislost mezi užíváním statinů a abnormalitami JT jen u ALP, navíc u AST byl tento vztah opačný – ve prospěch statinů. Pozoruhodný je potencionálně protektivní efekt terapie kalciovými antagonisty na vývoj poškození jater u srdečního selhání (v naší studii statisticky signifikantní pro AST, GGT a BIL). Tento výsledek může být ovlivněn méně závažnou systolickou dysfunkcí levé komory u pacientů užívajících blokátory kalciových kanálů. Nicméně ojedinělé animální studie naznačují jejich možný protektivní efekt na vývoj jaterní dysfunkce až fibrózy.78,79

5.2 Prediktivní vliv jaterních testů u akutního srdečního selhání Relevantní studie zabývající se prediktivním vlivem JT jak u akutního, tak u chronického srdečního selhání byly již uvedeny v teoretickém úvodu práce (viz tabulka 4 na straně 28).3,1115,59

Naprostá většina prací sledovala mortalitu celkovou, specifickou kardiovaskulární

mortalitou/morbiditou se zabývaly jen tři studie, přičemž všechny jednoznačně potvrdily 57

nezávislý prediktivní vliv zvýšeného BIL.11,15,59 Ve studiích zaměřených na celkovou mortalitu byly výsledky nejednotné – ve všech byl prokázán prognostický význam některého z JT (převážně AST a BIL), nicméně v konkrétních výsledcích se jednotlivé studie různily.3,1214,59

Většina prací sledovala pacienty s chronickým srdečním selháním, jen málo studií se zaměřilo na akutní (de novo nebo dekompenzované) srdeční selhání, z nichž naše práce je co do rozsahu zahrnuté populace (1473 pacientů) největší.12,15 Z metodického hlediska je srovnatelná s naší studií již zmiňovaná post hoc analýza studie SURVIVE. Ta prokázala vliv AST a ALT na krátkodobou (31denní) celkovou mortalitu a vliv AST, ALT a ALP na 181denní celkovou mortalitu, do analýzy však nebyly zahrnuty GGT a BIL.12 Právě BIL společně s ALP signifikantně predikovaly dlouhodobou celkovou mortalitu v našem souboru. S krátkodobou celkovou mortalitou byly v naší studii shodně s výsledky studie SURVIVE signifikantně asociovány AST a ALT.12 Při hodnocení dlouhodobého prognostického významu JT u pacientů se srdečním selháním se zdá být důležitým faktorem délka sledování. Srovnání našich výsledků s rozsáhlými studiemi s delší dobou sledování (medián 22 měsíců v naší studii vs. 36 měsíců ve studii Poelzla et al. a 38 měsíců v subanalýze studie CHARM) potvrdilo prediktivní význam markerů cholestázy (BIL a ALP v naší studii vs. GGT a ALP ve studii Poelzla et al. a BIL v subanalýze studie CHARM).3,11 Naproti tomu při kratší době sledování se uplatňovaly spíše jaterní transaminázy.12 Zajímavá je otázka vlivu ALT, jakožto klíčového enzymu v diagnostice NAFLD, na prognózu srdečního selhání. Právě NAFLD je v dnešní době nejčastější příčinou zvýšení JT v západních zemích, je významně asociována s kardiálními rizikovými faktory jako je obezita, diabetes a dyslipidémie, navíc již samotná přítomnost NAFLD představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity i mortality.46,80 V naší studii však měli pacienti s abnormálními hodnotami ALT paradoxně lepší dlouhodobé přežívání. Avšak nejenom naše výsledky naznačují, že role abnormálních hodnot ALT v dlouhodobé prognóze je sporná. Ze subanalýzy Framinghamské studie (Framingham Heart Study, FHS) zahrnující 2812 pacientů vyplývá, že nejen patologické, ale i normální hodnoty ALT představují zvýšené riziko metabolického syndromu, diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Paradoxně ale sérové hodnoty AST a ALT souvislost s dlouhodobou mortalitou ve Framinghamské studii neměly.81 Podobné výsledky přinesla také studie Koehlera et al., která na populaci 5186 pacientů starších 55 let prokázala překvapivou asociaci nízkých hodnot AST a ALT s vyšším rizikem

58

celkové mortality.82 Objasnění role AST i ALT v predikci dlouhodobé celkové mortality si tak bezesporu zasluhuje další studie.

5.3 Diagnostický a prognostický význam jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním AST jako diagnostický marker akutního IM je známa již od padesátých let minulého století, v pozdějším období ji nahradily specifičtější parametry – kreatinkináza, její MB frakce (CKMB), LD (poměr izoenzymů LD1/LD2) a dnes nejčastěji používané srdeční troponiny I a T.83,84 V našem souboru pacientů s AKS byla prevalence abnormalit AST relativně vysoká – patologickou hodnotu mělo až 71.3% pacientů (80.3% pacientů se STEMI a 55.7% s NSTEMI). S rozvojem moderních biomarkerů myokardiálního poškození význam AST v diagnostice akutního IM poklesl, ukazuje se však, že její prognostická hodnota je neméně důležitá. Prognostický význam jaterních transamináz u pacientů s AKS potvrdila ve své studii Lazzeri et al., která na souboru 1000 pacientů se STEMI prokázala, že abnormální hodnoty AST i ALT významně predikují mortalitu v průběhu pobytu pacientů na koronární jednotce intenzivní péče. Hodnoty jaterních transamináz navíc signifikantně korelovaly s troponinem I.85 Také Lofthusova práce na 1903 pacientech se STEMI potvrdila nezávislý vliv AST a ALT na 30denní přežívání u nediabetických pacientů, přičemž u diabetiků signifikantně ovlivňovala 30denní mortalitu jen ALT. Hodnoty AST i ALT významně korelovaly s CKMB.86 Tento negativní prediktivní vliv jaterních transamináz na krátkodobou celkovou mortalitu u pacientů po IM byl prokázán rovněž v naší studii. Dlouhodobou celkovou mortalitu u pacientů s AKS v našem souboru signifikantně ovlivňovaly AST, ALP a GGT, z nichž především role GGT je zajímavá. Recentní pohled na GGT, v minulosti známou jako ukazatel nadměrné konzumace alkoholu, přestavuje její možný vliv na mediaci aterosklerózy.87-89 Tyto výsledky podporují i klinické studie, jako kupříkladu rozsáhlá epidemiologická studie Ruttmanna et al., která prokázala nezávislý prediktivní vliv GGT na kardiovaskulární mortalitu v 17letém sledování až 163944 pacientů.90 Význam GGT v predikci kardiovaskulární mortality potvrdily i další studie zkoumající pacienty s preexistující ischemickou chorobou srdeční.91,92 GGT jakožto marker oxidativního stresu má však prognostický význam i u zdánlivě zdravé populace – dle práce Meisingera et al. zahrnující iniciální kohortu (1878 pacientů) studie MONICA (Monitoring

59

trends and determinants on cardiovascular diseases) je GGT nezávislým prediktorem vzniku akutních koronárních příhod u zdravých mužů.93 Specifickým případem je ischemická hepatitida, charakterizovaná výrazným nárůstem sérových transamináz, často provázející šokové stavy a akutní srdeční selhání.18,52 V našem souboru pacientů byla ischemická hepatitida zastoupena pouze u pacientů s AKS, přičemž kritéria (elevaci AST nad 20násobek HLN) splňovalo 6.7% pacientů po IM, z nichž 66.7% mělo kardiogenní šok. Incidence ischemické hepatitidy u pacientů hospitalizovaných na koronární jednotce intenzivní péče uváděná v literatuře je 2.6%, přičemž šok se vyskytuje asi u 50% všech pacientů s hypoxickou hepatitidou. Hospitalizační mortalita ischemické hepatitidy je vysoká (61.5%), častým doprovodným nálezem bývá multiorgánové postižení – zejména renální selhání a rabdomyolýza.51,52

60

6 Limitace disertační práce Jednou z nejvýznamnějších limitací disertační práce je její observační charakter, typický pro zdravotnické registry. Zařazování pacientů do databáze probíhalo na základě rozhodnutí jednotlivých lékařů participujících na projektu, konkrétní zařazovací kritéria nebyly stanoveny, podmínkou byla diagnóza akutního srdečního selhání. V registru byli zastoupeni pouze pacienti léčeni na kardiologických a interních odděleních, nebyli zahrnuti pacienti hospitalizovaní na anesteziologicko-resuscitačních odděleních. Co se týče laboratorních parametrů, byly hodnoceny jednorázově naměřené parametry v rámci vstupního vyšetření, do analýzy nebylo zahrnuto kontrolní vyšetření v průběhu hospitalizace, taktéž nebyla zohledňována potenciálně hepatotoxická medikace a abusus alkoholu v anamnéze. V analýze chyběly informace ohledně sérových koncentrací LD, ALB a protrombinu, také nebyly k dispozici upřesňující informace k vyloučení jiných (nekardiálních) příčin hepatopatie, tj. imunologická, sérologická a morfologická vyšetření. Ve finální analýze pacientů s AKS nebylo možné zohlednit rozsah IM z důvodu rozdílných markerů myokardiální ischémie používaných napříč centry. Echokardiografická vyšetření byla prováděna v jednotlivých centrech různými lékaři, což mohlo vést k potenciální inkonzistenci dat. Hemodynamický status pacienta nebyl posuzován invazivními měřeními, tíže srdečního selhání byla stanovována pouze na základě anamnestických a echokardiografických údajů. Zásadní limitaci představovala i absence informací o kardiovaskulární mortalitě, k dispozici byly pouze údaje o mortalitě celkové.

61

7 Závěry Játra se svým komplexním cévním systémem a vysokou metabolickou aktivitou spouští u pacientů se srdečním selháním četné metabolické i hemodynamické změny, tyto změny v jaterním parenchymu vznikají jak na podkladě snížené orgánové perfuze u takzvaného dopředného srdečního selhání, tak na základě zvýšené žilní kongesce u pravostranného selhání srdce dozadu. V našem souboru pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání byla abnormální hodnota alespoň jednoho ze sledovaných JT zaznamenána až u 75.8% pacientů (AST u 41.5%, ALT u 34.5%, ALP u 20.4%, GGT u 44.3% a BIL u 33.8% pacientů). Výskyt abnormálních hodnot JT byl častější u pacientů s kardiogenním šokem ve srovnání s akutním srdečním selháním s mírnou symptomatologií a plicním edémem. Co se týče distribuce elevací JT, nejvyšší hodnoty byly zaznamenány u pacientů s AKS, pro které byl typický hepatocelulární profil (zvýšení hodnot jaterní transamináz), zatímco u pacientů bez AKS byl častější profil cholestatický (elevace obstrukčních jaterních enzymů). Abnormality JT také výrazně korelovaly s tíží akutního srdečního selhání (charakterizovanou systolickou dysfunkcí levé komory a funkční třídou NYHA) a klinickou manifestací. Zatímco levostranné dopředné akutní srdeční selhání bylo definováno hepatocelulárním profilem JT, u pravostranné a bilaterální manifestace byl častější cholestatický profil. Neméně zajímavý byl i prognostický význam sledovaných laboratorních parametrů – hodnoty jednotlivých JT významně ovlivňovaly jak krátkodobou (30denní), tak dlouhodobou (až 6letou) celkovou mortalitu. V celkovém souboru signifikantně ovlivňovaly krátkodobou mortalitu zvýšené hodnoty AST a ALT, zatímco u dlouhodobé mortality se významně uplatňovaly abnormality ALP a BIL. Ve skupině pacientů s AKS byl výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů následující – AST u 71.3%, ALT u 55.2%, ALP u 11.7%, GGT u 31.8% a BIL u 22.3% pacientů. Abnormality JT byly častější u STEMI než NSTEMI. Ischemická hepatitida (elevace AST nad 20násobek HLN) byla zjištěna u 6.7% pacientů s AKS, z nichž 66.7% pacientů mělo kardiogenní šok. Ve skupině pacientů s akutním srdečním selháním bez současné diagnózy AKS nesplňoval kritéria ischemické hepatitidy žádný pacient.

62

S krátkodobou celkovou mortalitou byly u pacientů s AKS významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu signifikantně ovlivňovaly abnormality AST, ALP a GGT. Shrnutím poznatků z dostupné relevantní literatury a také výsledků naší studie lze tedy říct, že u pacientů se srdečním selháním se v predikci krátkodobé celkové mortality uplatňují sérové jaterní transaminázy, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu ovlivňují spíše cholestatické markery. Znalost mechanizmu dopadu srdečního selhání na funkci jater a jejich role u srdeční nedostatečnosti má nejenom prognostickou hodnotu, ale umožňuje také exaktnější stanovení tíže srdečního selhání. Včasná diagnostika hepatopatie u pacientů se srdečním selháním vede k intenzivnější léčbě srdečního selhání a též k optimalizaci terapie s ohledem na prevenci polypragmazie – vzhledem k tomu, že převážné množství kardiovaskulárních farmak je metabolizováno právě v játrech. Časné rozpoznání jaterního onemocnění asociovaného se srdečním selháním navíc umožní předejít mnohým nadbytečným vyšetřením a diagnostickým rozpakům. Role JT je tedy díky jejich snadné proveditelnosti a cenové dostupnosti v diagnostice a prognóze akutního srdečního selhání nezastupitelná.

63

8 Soupis literatury 1. Mebazaa A. Congestion and cardiorenal syndromes. Contrib Nephrol. 2010;165:140-144. 2. Mentz RJ, O’Conor CM. Cardiorenal syndrome clinical trial end points. Heart Fail Clin. 2011;7(4):519-528. 3. Poelzl G, Ess M, Mussner-Seeber C, Pachinger O, Frick M, Ulmer H. Liver dysfunction in chronic heart failure: prevalence, characteristics and prognostic significance. Eur J Clin Invest. 2012;42(2):153-163. 4. Myers RP, Cerini R, Sayegh R, et al. Cardiac hepatopathy: clinical, hemodynamic, and histologic characteristics and correlations. Hepatology. 2003;37:393-400. 5. Samsky MD, Patel CB, DeWald TA, et al. Cardiohepatic interactions in heart failure: An overview and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2013;61(24):2397-2405. 6. Jolliffe N. Liver function in congestive heart failure. J Clin Invest. 1930;8(3):419-433. 7. Felder L, Mund A, Parker JG. Liver function tests in chronic congestive heart failure. Circulation. 1950;2:286-297. 8. Kubo SH, Walter BA, John DHA, Clark M, Cody RJ. Liver function abnormalities in chronic heart failure. Influence of systemic hemodynamics. Arch Intern Med. 1987;147:12271230. 9. White TJ, Wallace RB, Gnassi AM. Hepatic abnormalities in congestive heart failure: needle biopsy studies. Circulation. 1951;3:59-64. 10. Killip T, Payne MA. High serum transaminase activity in heart disease. Circulatory failure and hepatic necrosis. Circulation. 1960;21:646-660. 11. Allen LA, Felker GM, Pocock S, et al. Liver function abnormalities and outcome in patients with chronic heart failure: data from the Candesartan in heart failure: assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. Eur J Heart Fail. 2009;11:170-177. 12. Nikolaou M, Parissis J, Yilmaz MB, et al. Liver function abnormalities, clinical profile, and outcome in acute decompensated heart failure. Eur Heart J. 2013;34:742-749. 13. Batin P, Wickens M, McEntegart D, Fullwood L, Cowley J. The importance of abnormalities of liver function tests in predicting mortality in chronic heart failure. Eur Heart J. 1995;16:1613-1618.

64

14. Van Deursen VM, Damman K, Hillege HL, Van Beek AP, Van Veldhuisen DJ, Voors AA. Abnormal liver function in relation to hemodynamic profile in heart failure patients. J Card Fail. 2010;16:84-90. 15. Shinagawa H, Inomata T, Koitabashi T, et al. Prognostic significance of increased serum bilirubin levels coincident with cardiac decompensation in chronic heart failure. Circ J. 2008;72:364-369. 16. Lau GT, Tan HC, Kritharides L. Type of liver dysfunction in heart failure nad its relation to the severity of tricuspid regurgitation. Am J Cardiol. 2002;90:1405-1409. 17. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:1135-1151. 18. Henrion J, Schapira M, Luwaert R, Colin L, Delannoy A, Heller FR. Hypoxic hepatitis. Clinical and hemodynamic study in 142 consecutive cases. Medicine. 2003;82:392-406. 19. Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: Clinical presentation and pathogenesis. Am J Med. 2000;109-113. 20. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med. 2001;344(7):495-500. 21. Maleki M, Vakilian F, Amin A. Liver diseases in heart failure. Heart Asia. 2011;143-149. 22. Saba L, Mallarini G. Anatomic variations of arterial liver vascularization: an analysis by using MDCTA. Surg Radiol Anat. 2011;33:559-568. 23. Giallourakis CC, Rosenberg PM, Friedman LS. The liver in heart failure. Clin Liver Dis. 2002;6(4):947-967. 24. Čihák R, Grim M. Anatomie 2. 2. vyd. Praha: Grada Publishing; 2002:138. 25. Brodanová M. Choroby jater. In: Klener P, ed. Vnitřní lékařství. 3. vyd. Praha: Galén; 2006:629. 26. Herzer K, Kneiseler G, Bechmann LP, et al. Onset of heart failure determines the hepatic cell death pattern. Ann Hepatol. 2011;2:174-179. 27. Málek F, Hendrichová M, Krátká K, et al. Correlation of functional liver mass with left ventricular ejection fraction and left atrial diameter in patients with congestive heart failure. Int J Cardiol. 2008;127(2):271-273. 28. Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus „transaminitis“ – myositis versus „CPKitis“. Am J Cardiol. 2002;89:1411-1413. 29. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation. 2002;106(8):1024-1028. 65

30. Bays H. Statin safety: an overview and assessment on the data – 2005. Am J Cardiol. 2006;97[suppl]:6C-26C. 31. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc. 2010;85(4):349-356. 32. Alla V, Abraham J, Siddiqui J, et al. Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol. 2006;40(8):757-761. 33. Punthakee Z, Scully LJ, Guindi MM, Ooi TC. Liver fibrosis attributed to lipid lowering medications: two cases. J Intern Med. 2001;250(3):249-254. 34. Kang HM, Kang YS, Kim SH, et al. Amiodarone-induced hepatitis and polyneuropathy. Korean J Intern Med. 2007;22:225-229. 35. Rao U, Agarwal A. Amiodarone-induced acute hepatotoxicity. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68:449-450. 36. Verhovez A, Elia F, Riva A, Ferrari G, Apra F. Acute liver injury after intravenous amiodarone. A case report. Am J Emerg Med. 2011;29(7):843.e5-6. 37. Vítovec J, Židová K. Polypragmazie a oběhové selhání při maligních komorových arytmiích s postižením jaterních funkcí. Kardiol Rev. 2012;14(2):126-128. 38. Gluck N, Fried M, Porat R. Acute amiodarone liver toxicity likely due to ischemic hepatitis. Israel Med Assoc J. 2011;13:748-752. 39. Mattar W, Juliar B, Gradus-Pizlo I, Kwo PY. Amiodarone hepatotoxicity in the context of metabolic syndrome and right-sided heart failure. J Gastrointestin Liver Dis. 2009;18(4):419423. 40. Lewis JH, Ranard RC, Caruso A, et al. Amiodarone hepatotoxicity: prevalence and clinicopathologic correlations among 104 patients. Hepatology. 1989;9(5):679-685. 41. Hagmeyer KO, Stein J. Hepatotoxicity associated with carvedilol. Ann Pharmacother. 2001;35(11):1364-1366. 42. Dumortier J, Guillaud O, Gouraud A, et al. Atenolol hepatotoxicity: report of a complicated case. Ann Pharmacother 2009;43(10):1719-1723. 43. Verbeeck RK. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64:1147–1161. 44. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-2023. 66

45. Fracanzani AL, Burdick L, Raselli S, et al. Carotid artery intima-media thickness in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Med. 2008;121(1):72-78. 46. Kim D, Kim WR, Kim HJ, Therneau TM. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States. Hepatology. 2013;57(4):1357-1365. 47. Van Lingen R, Warshow U, Dalton HR, Hussaini SH. Jaundice as a presentation of heart failure. J R Soc Med. 2005;98(8):357-359. 48. Naschitz JE, Slobodin G, Lewis RJ, Zuckerman E, Yeshurun D. Heart diseases affecting the liver and liver diseases affecting the heart. Am Heart J. 2000;140:111-120. 49. Wanless IR, Liu JJ, Butany J. Role of thrombosis in the pathogenesis of congestive hepatic fibrosis (cardiac cirrhosis). Hepatology. 1995;21(5):1232-1237. 50. Bynum TE, Boitnott JK, Maddrey WC. Ischemic hepatitis. Dig Dis Sci. 1979;24(2):129135. 51. Henrion J, Descamps O, Luwaert R, Schapira M, Parfonry A, Heller F. Hypoxic hepatitis in patients with cardiac failure: incidence in a coronary care unit and measurement of hepatic blood flow. J Hepatol. 1994;21(5):696-703. 52. Raurich JM, Llompart-Pou JA, Ferreruela M, et al. Hypoxic hepatitis in critically ill patients: incidence, etiology and risk factors for mortality. J Anesth. 2011;25(1):50-56. 53. Brodanová M. Choroby jater. In: Klener P, ed. Vnitřní lékařství. 3. vyd. Praha: Galén; 2006:631-632. 54. Hopper I, Kemp VV, Porapakkham P, et al. Impact of heart failure and changes to volume on liver stiffness: non-invasive assessment using transient elastography. Eur J Heart Fail. 2012;14(6):621-627. 55. Colli A, Pozzoni P, Berzuini A, et al. Decompensated chronic heart failure: Increased liver stiffness measured by means of transient elastography. Radiology. 2010;257(3):872-878. 56. Ebinuma H, Saito H, Komuta M, et al. Evaluation of liver fibrosis by transient elastography using acoustic radiation force impulse: comparison with Fibroscan(®). J Gastroenterol. 2011;46(10):1238-1248. 57. Sporea I, Sirli R, Bota S, Popescu A, Sendroiu M, Jurchis A. Comparative study concerning the value of acoustic radiation force impulse elastography (ARFI) in comparison with transient elastography (TE) for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C. Ultrasound Med Biol. 2012;38(8):1310-1316. 58. Petrtýl J, Brůhal R, Urbánek P, Mareček Z, Kaláb M. Katetrizace jaterních žil – vybrané aspekty hodnocení. Vnitř Lék. 2013;59(7):587-590. 67

59. Ambrosy AP, Vaduganathan M, Huffman MD, et al. Clinical course and predictive value of liver function tests in patients hospitalized for worsening heart failure with reduced ejection fraction: an analysis of the EVEREST trial. Eur J Heart Fail. 2012;14(3):302-311. 60. Ess M, Mussner-Seeber C, Mariacher S, et al. Gamma-glutamyltransferase rather than total bilirubin predicts outcome in chronic heart failure. J Cardiac Fail. 2011;17:577-584. 61. Poelzl G, Eberl C, Achrainer H, et al. Prevalence and prognostic significance of elevated gamma-glutamyltransferase in chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2009;2:294-302. 62. Dichtl W, Vogel W, Dunst KM, et al. Cardiac hepatopathy before and after heart transplantation. Transplant Int. 2005;18:697-702. 63. Spinar J, Parenica J, Vitovec J, et al. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Critical Care. 2011;15:R291. 64. Spinarova L, Spinar J, Vitovec J, et al. Gender differences in total cholesterol levels in patiens with acute heart failure and its importace for short and long time prognosis. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2012;156(1):21-28. 65. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Does previous hypertension affect outcome in acute heart failure? Eur J Int Med. 2011;22:591-596. 66. Felšöci M, Pařenica J, Špinar J, et al. Impact of antecedent hypertension on outcomes in patients hospitalized with severe forms of acute heart failure. Acta Cardiol. 2012;67(5):515523. 67. Miklík R, Felšöci M, Pařenica J, Tomčíková D, Jarkovský J, Špinar J. Prevalence anémie a vliv na hospitalizační mortalitu pacientů přijatých pro akutní srdeční selhání. Vnitr Lek. 2010;56(5):382-391. 68. Tomcikova D, Felsoci M, Spinar J, et al. Risk of in-hospital mortality identified according to the typology of patients with acute heart failure: classification tree analysis on data from the Acute Heart Failure Database-Main registry. J Crit Care. 2013;28(3):250-258. 69. Ondrackova B, Miklik R, Parenica J, Spinar J, Sticha M, Sulcova A. In hospital costs of acute heart failure patients in the Czech Republic. CEJM. 2009;4(4):483-489. 70. Pařenica J, Špinar J, Vítovec J, et al. Long-term survival following acute heart failure: The Acute Heart Failure Database Main registry (AHEAD Main). Eur J Intern Med. 2013;24(2):151-160. 71. Helánová K, Špinar J, Jarkovský J, Felšöci M, Miklík R, Pařenica J. Kardiorenální syndrom u pacientů s akutním srdečním selháním. Kardiol Rev. 2012;14(4):240-245.

68

72. Nieminen MS, Böhm M, Cowie MR, et al. Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure: the Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26(4):384-416. 73. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail. 2008;10(10):933-989. 74. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847. 75. Špinar J, Jánský P, Kettner J, Málek I. Doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního srdečního selhání. Cor et Vasa. 2006;48:K3-K31. 76. Gelow JM, Desai AS, Hochberg CP, Glickman JN, Givertz MM, Fang JC. Clinical predictors of hepatic fibrosis in chronic advanced heart failure. Circ Heart Fail. 2010;3(1):5964. 77. Valentova M, von Haehling S, Krause C, et al. Cardiac cachexia is associated with right ventricular failure and liver dysfunction. Int J Cardiol. 2013;169(3):219-224. 78. Piratvisuth T, Dunne JB, Williams R, Tredger JM. Amlodipine improves hepatic hemodynamic and metabolic function in the isolated perfused rat liver after sequential cold and warm ischemia. Transplantation. 1995;60:23-28. 79. Cutrin C, Menino J, Carballo C, Parafita MA, Perez-Becerra E, Barrio E. Nifedipine in rat liver cirrhosis. Vet Hum Toxicol. 1994;36:14-16. 80. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, et al. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn study. Atherosclerosis. 2007;191:391396. 81. Goessling W, Massaro JM, Vasan R, D'Agostino RB Sr, Ellison RC, Fox CS. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes and cardiovascular disease. Gastroenterology. 2008;135(6):1935-1944. 82. Koehler EM, Sanna D, Hansen BE, et al. Serum liver enzymes are associated with allcause mortality in an elderly population. Liver Int. 2014;34(2):296-304. 69

83. Ladue JS, Wroblewski F, Karmen A. Serum glutamic oxaloacetic transaminase activity in human acute transmural myocardial infarction. Science. 1954;120:497-499. 84. Ladenson JH. Reflections on the evolution of cardiac biomarkers. Clin Chem. 2012;58(1):21-24. 85. Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, Chiostri M, Picariello C, Gensini GF. Prognostic values of admission transaminases in ST-elevation myocardial infarction submitted to primary angioplasty. Med Sci Monit. 2010;16(12):CR567-574. 86. Lofthus DM, Stevens SR, Armstrong PW, Granger CB, Mahaffey KW. Pattern of liver enzyme elevations in acute ST-elevation myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2012;23:22-30. 87. Peterson B, Trell E, Kristensson H, Fex G, Yettra M, Hood B. Comparison of gammaglutamyltransferase and other health screening tests in average middle-aged males, heavy drinkers and alcohol non-users. Scand J Clin Lab Invest. 1983;43:141-149. 88. Pompella A, Emdin M, Passino C, Paolicchi A. The significance of serum gammaglutamyltransferase in cardiovascular diseases. Clin Chem Lab Med. 2004;42(10):1085-1091. 89. Paolicchi A, Minotti G, Tonarelli P, et al. Gamma-glutamyl transpeptidase-dependent iron reduction and LDL oxidation--a potential mechanism in atherosclerosis. J Investig Med. 1999;47(3):151-160. 90. Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, et al. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163,944 Austrian adults. Circulation. 2005;112(14):2130-2137. 91. Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG. Gamma-glutamyltransferase: determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes. Am J Epidemiol. 1995;142(7):699-708. 92. Emdin M, Passino C, Michelassi C, et al. Prognostic value of serum gamma-glutamyl transferase activity after myocardial infarction. Eur Heart J. 2001;22(19):1802-1807. 93. Meisinger C, Döring A, Schneider A, Löwel H; KORA Study Group. Serum gammaglutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis. 2006;189(2):297-302.

70

9 Seznam zkratek ACE

angiotenzin konvertující enzym

AKS

akutní kornární syndrom

ALB

sérový albumin

ALT

alaninaminotransferáza

ALP

alkalická fosfatáza

Ao

aortální chlopeň

ARB

blokátor angiotenzinových receptorů

AST

aspartátaminotransferáza

BIL

celkový bilirubin

CABG

aortokoronární bypass

CI

interval spolehlivosti

CK-MB

MB frakce kreatinkinázy

CMP

cévní mozková příhoda

CRP

C-reaktivní protein

CRT

srdeční resynchronizační terapie

EF LK

ejekční frakce levé komory

GGT

gamaglutamyltransferáza

HLN

horní limit normy

HR

hazard ratio

ICD

implantabilní kardioverter-defibrilátor

IM

infarkt myokardu

JT

jaterní testy

K

sérová koncentrace draslíku

KM

sérová koncetrace kyseliny močové

LD

laktátdehydrogenáza

Mi

mitrální chlopeň

Na

sérová koncentrace sodíku

NAFLD

nealkoholická jaterní steatóza

NSTEMI

akutní infarkt myokardu bez elevací ST úseků

NYHA

New York Heart Association 71

OR

Odds ratio

PCI

perkutánní koronární intervence

PM

kardiostimulátor

STEMI

akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků

TIA

tranzitorní ischemická ataka

TK

krevní tlak

TR

trikuspidální regurgitace

72

10 Seznam obrázků Obrázek 1: Schéma stavby jater – základní morfologická (lobulus venae centralis) a funkční (jaterní acinus) jednotka jater ...................................................................................................13 Obrázek 2: Centrilobulární nekróza u kongestivních jater.......................................................15 Obrázek 3: Mechanizmus poškození jater u srdečního selhání................................................17 Obrázek 4: Algoritmus pro management abnormalit JT po zahájení terapie statiny ...............20 Obrázek 5: Organizace dat v registru AHEAD ........................................................................31 Obrázek 6: Kategorizace datového formuláře v registru AHEAD – přehled datových podskupin .................................................................................................................................32 Obrázek 7: Ukázka hospitalizačního formuláře v registru AHEAD – biochemické hodnoty..33 Obrázek 8: Ukázka hospitalizačního formuláře v registru AHEAD – echokardiografické parametry ..................................................................................................................................34 Obrázek 9: Distribuce elevací JT podle klinické manifestace akutního srdečního selhání......42 Obrázek 10: Vzájemné korelace abnormalit jaterních transamináz a faktorů asociovaných se srdečním selháním ....................................................................................................................43 Obrázek 11: Vzájemné korelace abnormalit cholestatických enzymů a faktorů asociovaných se srdečním selháním................................................................................................................44 Obrázek 12: Kaplan-Meierovy křivky přežití v závislosti na abnormálních hodnotách jaterních transamináz................................................................................................................47 Obrázek 13: Kaplan-Meierovy křivky přežití v závislosti na abnormálních hodnotách cholestatických enzymů............................................................................................................48 Obrázek 14: Kaplan-Meierovy křivky přežití u pacientů s AKS v závislosti na abnormálních hodnotách jaterních transamináz ..............................................................................................54 Obrázek 15: Kaplan-Meierovy křivky přežití pacientů s AKS v závislosti na abnormálních hodnotách cholestatických enzymů ..........................................................................................55

73

11 Seznam tabulek Tabulka 1: Abnormality JT, LD a ALB u pacientů se srdečním selháním – přehled studií.....11 Tabulka 2: Hepatotoxicita farmak ............................................................................................19 Tabulka 3: Asociovaná srdeční a jaterní onemocnění ..............................................................22 Tabulka 4: Prognostický význam JT, LD a ALB – přehled studií ...........................................28 Tabulka 5: Horní referenční meze laboratoří zúčastněných center pro jednotlivé JT..............36 Tabulka 6: Základní charakteristika souboru ...........................................................................39 Tabulka 7: Prevalence abnormalit JT podle typů akutního srdečního selhání .........................40 Tabulka 8: Distribuce hodnot JT v závislosti na přítomnosti AKS..........................................45 Tabulka 9: 30denní mortalita v závislosti na hodnotách JT .....................................................46 Tabulka 10: Základní charakteristika podskupiny pacientů s AKS .........................................50 Tabulka 11: Prevalence abnormalit JT v závislosti na typu IM ...............................................52 Tabulka 12: Distribuce hodnot JT v závislosti na typu IM.......................................................52 Tabulka 13: 30denní mortalita pacientů s AKS v závislosti na JT...........................................53

74

12 Seznam grafů Graf 1: Počty hospitalizačních záznamů z jednotlivých center – export dat ke 31.10.2012 (N=8818) ..................................................................................................................................35 Graf 2: Počty hospitalizačních záznamů s dostupnými hodnotami JT dle jednotlivých center – export dat ke 31.10.2012 (N=1473) .........................................................................................36 Graf 3: Prevalence abnormalit JT v závislosti na hodnotě EF LK ...........................................45

75

13 Seznam odborných publikací autora 13.1 Práce publikované v časopisech excerpovaných v mezinárodních databázích 13.1.1 První autorství 1. Vyskocilova K, Spinarova L, Spinar J, Mikusova T, Vitovec J, Malek J, Malek F, Linhart A, Fedorco M, Widimsky P, Cihalik C, Parenica J, Littnerova S, Jarkovsky J. Prevalence and clinical significance of liver function abnormalities in patients with acute heart failure. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. IF 0,990 /akceptováno k publikaci/ 2. Vyskočilová K, Špinarová L, Špinar J, Vítovec J, Littnerová S, Mikušová T, Pařenica J, Jarkovský J. Prognostický význam elevace funkčních jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním. Kardiol Rev Int Med. 2014;16(1):25-30. 3. Vyskočilová K, Špinarová L. Současný pohled na onemocnění jater u srdečního selhání. Vnitřní lékařství. 2013;59(12):1065-1072. 4. Židová K, Novák M, Lipoldová J. Contribution of remote monitoring to the early diagnosis of implantable cardioverter-defibrillator shocks in the patient with cardiac resynchronisation therapy. Cor et Vasa. 2013;55(3):e281-e284. 5. Židová K, Novák M, Lipoldová J. Perforace srdečních dutin způsobené elektrodami implantabilních kardioverterů-defibrilátorů a kardiostimulátorů. Interv Akut Kardiol. 2013:12(2):71-74. 6. Židová K, Novák M, Lipldová J. Twiddlerův syndrom – neobvyklá příčina oversensingu vedoucí k inadekvátním výbojům implantabilního kardioverteru-defibrilátoru. Kardiol Rev. 2012;14(4):267-271. 7. Židová K, Novák M, Bothová P, Groch L. Nezvyklá diagnostika perforace pravé komory defibrilační elektrodou. Kardiol Rev. 2012;14(1):46-48.

13.1.2 Spoluautorství 1. Krejci J, Gregor P, Zemanek D, Vyskocilova K, Curila K, Stepanova R, Novak M, Groch L, Veselka J. Comparison of long-term effect of dual-chamber pacing and alcohol septal 76

ablation in patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. The Scientific World Journal. 2013:629650. doi: 10.1155/2013/629650. IF 1,730 2. Spinarova L, Spinar J, Vitovec J, Linhart A, Widimsky P, Fedorco M, Malek F, Cihalik C, Miklik R, Dusek L, Zidova K, Jarkovsky J, Littnerova S, Parenica J. Gender differences in total cholesterol levels in patients with acute heart failure and its importance for short and long time prognosis. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2012;156(1):21-28. IF 0,702 3. Vítovec J, Židová K. Polypragmazie a oběhové selhání při maligních komorových arytmiích s postižením jaterních funkcí. Kardiol Rev. 2012;14(2):126-128.

13.2 Odborné přednášky a sdělení publikované formou abstrakt 1. Židová K, Špinarová L, Špinar J, Vítovec J, Littnerová S, Jarkovský J, Linhart A, Widimský P, Fedorco M, Málek F, Čihalík Č, Miklík R, Dušek L, Pařenica J. Liver and AHF. Great Network VI International Meeting, Praha. 2013. 2. Židová K, Lipoldová J, Novák M. Hodnocení úspěšnosti přenosu dat při dálkové monitoraci pacientů s implantabilními kardiovertery-defibrilátory. XXI. výroční sjezd ČKS, Brno. 2013. 3. Židová K, Novák M, Lipoldová J. Porucha sensingu způsobená dislokací elektrody implantabilního kardioverteru-defibrilátoru – kazuistika. XI. slovenské a české sympózium o arytmiách a kardiostimulácii, Senec, Slovensko. Cardiology Letters. 2013;22(S1):27S. 4. Židová K, Novák M, Lipoldová J, Lasota M, Dvořák I, Vykypěl T. Profil pacientů po primárně preventivní implantaci ICD sledovaných systémem Biotronik Home Monitoring. XX. výroční sjezd ČKS, Brno. 2012. 5. Židová K, Novák M, Lasota M, Stárek Z, Dvořák I. Přínos služby Biotronik Home Monitoring v diagnostice supraventrikulárních tachykardií. X. české a slovenské sympozium o arytmiích a kardiostimulaci, Zlín. Interv Akut Kardiol. 2012;11(Suppl A):36. 6. Židová K, Novák M, Bothová P, Groch L, Vykypěl T. Obtížně diagnostikovatelná perforace pravé komory defibrilační elektrodou u pacientky s biventrikulárním defibrilátorem. X. české a slovenské sympozium o arytmiích a kardiostimulaci, Zlín. Interv Akut Kardiol. 2012;11(Suppl A):36. 7. Židová K, Novák M, Lipoldová J, Dvořák I, Vykypěl T. Remote monitoring in patients after prophylactic implantable-cardioverter defibrillator implantation and its contribution in

77

early arrhythmia/device problem detection. 20th Annual Meeting of the Alpe Adria Association of Cardiology, Bratislava. Cardiology Letters. 2012;21(3):278. 8. Židová K, Novák M, Bothová P, Groch L. Implantable cardioverter-defibrillator lead perforation: a case report. 20th Annual Meeting of the Alpe Adria Association of Cardiology, Bratislava. Cardiology Letters. 2012;21(3):278. 9. Židová K, Špinarová L, Krejčí J, Hude P, Ozabalová E, Němec P, Černý J. Invazivní plicní aspergilóza u pacienta po transplantaci srdce – kasuistika. XVIII. výroční sjezd ČKS, Brno. 2010. 10. Židová K, Špinarová L, Krejčí J, Hude P, Ozábalová E, Němec P, Černý J. Vývoj imunosupresivní terapie u pacientů po transplantaci srdce. XVIII. výroční sjezd ČKS, Brno. 2009.

78

14 Souhrn poznatků disertační práce V celkové skupině pacientů s akutním srdečním selháním byla prevalence abnormalit jednotlivých JT vysoká – AST u 41.5%, ALT u 34.5%, ALP u 20.4%, GGT u 44.3% a BIL u 33.8% pacientů. Výskyt abnormálních hodnot JT byl častější u pacientů s kardiogenním šokem ve srovnání s mírným akutním srdečním selháním a plicním edémem. Co se týče distribuce elevací JT, nejvyšší hodnoty byly zaznamenány u pacientů s AKS – tito pacienti měli signifikantně vyšší hodnoty jaterních transamináz, zatímco pacienti bez AKS měli vyšší podíl abnormalit enzymů cholestatického spektra. Abnormality JT výrazně korelovaly také s tíží srdečního selhání (systolickou dysfunkcí levé komory a funkční třídou NYHA) a klinickou manifestací. Zatímco levostranné dopředné srdeční selhání bylo definováno hepatocelulárním profilem JT, u pravostranné a bilaterální manifestace byl častější cholestatický profil. S krátkodobou celkovou mortalitou signifikantně korelovaly abnormality AST a ALT. Co se týče dlouhodobé celkové mortality, tu významně ovlivňovaly abnormální hodnoty ALP a BIL. V podskupině pacientů s AKS byl výskyt abnormálních hodnot JT následující – AST u 71.3%, ALT u 55.2%, ALP u 11.7%, GGT u 31.8% a BIL u 22.3% pacientů. S krátkodobou celkovou mortalitou byly významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu signifikantně ovlivňovaly abnormality AST, ALP a GGT.

……………………………………..... Jméno a podpis autora

……………………………………..... Jméno a podpis školitele

79

MASARYKOVA UNIVERZITA LÉKAŘSKÁ FAKULTA DISERTAČNÍ PRÁCE. MUDr. Klaudia Vyskočilová (roz. Židová)

Recommend Documents