EMA/614203/2010 EMEA/H/C/000165
EPAR-samenvatting voor het publiek
MabThera rituximab
Dit is een samenvatting van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) voor MabThera. Het geeft uitleg over de aanpak van het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) bij de beoordeling van het geneesmiddel, een proces dat tot doel heeft een positief advies voor vergunningverlening en aanbevelingen voor de gebruiksvoorwaarden van MabThera vast te stellen.
Wat is MabThera? MabThera is een geneesmiddel dat de werkzame stof rituximab bevat. Het is verkrijgbaar in de vorm van een concentraat waarvan een oplossing voor intraveneuze infusie (indruppeling in een ader) wordt gemaakt, en als een oplossing voor subcutane (onderhuidse) injectie.
Wanneer wordt MabThera voorgeschreven? MabThera wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van: •
twee vormen van non-hodgkinlymfoom (kanker van het lymfatische weefsel) die folliculair lymfoom en diffuus grootcellig B-cel non-hodgkinlymfoon worden genoemd. MabThera kan op zichzelf of in combinatie met chemotherapie (geneesmiddelen voor de behandeling van kanker) worden gebruikt. Het kan als een intraveneuze of subcutane injectie worden toegediend;
•
chronische lymfocytische leukemie (CLL, een kanker van de B-lymfocyten, een type witte bloedcel). Hierbij wordt MabThera intraveneus toegediend in combinatie met chemotherapie;
•
ernstige reumatoïde artritis (een ziekte die ontsteking van de gewrichten veroorzaakt), waarbij MabThera samen met methotrexaat intraveneus wordt toegediend;
•
twee vormen van ernstige vasculitis (ontsteking van de kleine en middelgrote bloedvaten) die granulomatose met polyangiitis (GPA of granulomatose van Wegener) en microscopische polyangiitis (MPA) heten. MabThera wordt intraveneus toegediend samen met corticosteroïden.
Dit geneesmiddel is uitsluitend op doktersvoorschrift verkrijgbaar. 7 Westferry Circus ● Canary Wharf ● London E14 4HB ● United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail
[email protected] Website www.ema.europa.eu
An agency of the European Union
© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Hoe wordt MabThera gebruikt? MabThera moet worden toegediend onder nauwlettend toezicht van een ervaren professioneel zorgverlener. MabThera moet altijd worden toegediend in een omgeving waar faciliteiten voor het reanimeren van patiënten onmiddellijk beschikbaar zijn. Bij gebruik in combinatie met chemotherapie wordt MabThera op de eerste dag van elke chemotherapiecyclus toegediend. Vóór elke infusie moeten patiënten een antihistaminicum (ter voorkoming van allergische reacties) alsook een koortswerend middel krijgen. Ook kunnen patiënten als onderdeel van hun behandeling een corticosteroïde nodig hebben. Bij de behandeling van non-hodgkinlymfoom bedraagt de gebruikelijke dosis MabThera bij intraveneuze toediening 375 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak (berekend aan de hand van de lengte en het gewicht van de patiënt). Het aantal en de frequentie van de infusies zijn afhankelijk van het type lymfoom dat wordt behandeld. Sommige patiënten die één volledige dosis als intraveneuze infusie hebben gekregen, kunnen volgende doses als subcutane injectie toegediend krijgen. De aanbevolen dosis voor subcutane injectie is 1 400 mg, onafhankelijk van het lichaamsoppervlak van de patiënt. In geval van CLL wordt MabThera zes keer intraveneus toegediend: de eerste dosis bedraagt 375 mg/m2, de volgende vijf doses zijn 500 mg/m2. Om bijwerkingen door vernietiging van de kwaadaardige lymfocyten te voorkomen, moeten patiënten vóór de behandeling voldoende gedronken hebben en behandeld worden met geneesmiddelen die helpen de urinezuurconcentratie stabiel te houden. In geval van reumatoïde artritis wordt MabThera toegediend als twee intraveneuze infusies van 1 000 mg met een tussenpoos van twee weken. Doorgaans reageren de patiënten binnen 16 tot 24 weken na de eerste behandeling. Na 24 weken kan de behandeling worden herhaald, afhankelijk van de respons bij de patiënt. Patiënten die MabThera gebruiken voor reumatoïde artritis of voor GPA/MPA moeten een speciale kaart krijgen met uitleg over de symptomen van bepaalde soorten infecties die als bijwerking van MabThera kunnen optreden en de aanwijzing dat ze onmiddellijk medische zorg moeten inroepen als ze deze symptomen ondervinden. Zie voor alle details de samenvatting van de productkenmerken, die ook onderdeel van het EPAR is. Voor de behandeling van GPA en MPA wordt MabThera toegediend als een intraveneuze infusie van 375 mg/m² eenmaal per week gedurende vier weken.
Hoe werkt MabThera? De werkzame stof in MabThera, rituximab, is een monoklonaal antilichaam, dat wil zeggen een soort eiwit dat een specifieke structuur (een zogenoemd antigen) op bepaalde lichaamscellen kan herkennen en zich daaraan hecht. Rituximab is ontwikkeld tegen het antigen CD20 dat zich op het oppervlak van B-lymfocyten bevindt. Hechting van rituximab aan het antigen veroorzaakt celdood. Dit is nuttig bij lymfoom en CLL, omdat zo de kwaadaardige B-lymfocyten worden vernietigd. Bij reumatoïde artritis worden de B-lymfocyten in de gewrichten gedood, wat ertoe bijdraagt dat de ontsteking afneemt. Bij GPA en MPA wordt door de vernietiging van de B-lymfocyten de aanmaak van antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA) verlaagd en de ontsteking verminderd; ANCA zijn een soort antistoffen die vermoedelijk een belangrijke rol spelen bij het aanvallen van de bloedvaten.
Hoe is MabThera onderzocht? MabThera is onderzocht voor beide vormen van non-hodgkinlymfoom:
MabThera EMA/76051/2014
Blz. 2/5
•
voor folliculair lymfoom is MabThera beoordeeld in één hoofdonderzoek waaraan 322 patiënten deelnamen die nog niet eerder voor folliculair lymfoom waren behandeld. Er werd onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van toevoeging van MabThera aan standaardchemotherapie (CVP: cyclofosfamide, vincristine en prednisolon) door te bepalen hoe lang de patiënten leefden zonder dat de ziekte terugkwam. In drie andere onderzoeken uit de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur werden de effecten bestudeerd van toevoeging van MabThera aan andere vormen van chemotherapie. In drie onderzoeken werd ook het gebruik van MabThera als op zichzelf staand middel bestudeerd: in één onderzoek werd gekeken naar het algemene responspercentage op MabThera bij 203 patiënten bij wie eerdere behandelingen niet waren aangeslagen, en de beide andere studies betroffen onderhoudsonderzoeken bij in totaal 1 353 patiënten (334 patiënten wier ziekte na eerdere behandeling was teruggekeerd, en 1 019 nog niet eerder behandelde patiënten), waarbij werd gekeken hoe lang de patiënten leefden zonder dat de ziekte verergerde. Daarnaast werd subcutaan toegediende MabThera vergeleken met intraveneus toegediende MabThera in een onderzoek onder 127 patiënten met folliculair lymfoom. MabThera werd toegediend voorafgaand aan CHOP-chemotherapie (met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednisolon) of CVPchemotherapie. De voornaamste graadmeter voor werkzaamheid was gebaseerd op de hoeveelheid rituximab in het bloed als MabThera subcutaan dan wel intraveneus werd toegediend, om aan te tonen dat een toereikende hoeveelheid werd bereikt bij subcutane toediening. In het onderzoek werd ook gekeken naar het percentage patiënten bij wie de behandeling geheel of gedeeltelijk aansloeg. De reactie op de behandeling werd beoordeeld met behulp van lichaamsscans en de klinische gegevens van patiënten;
•
voor diffuus grootcellig B-cellymfoom werd de werkzaamheid van MabThera als aanvulling op CHOP-chemotherapie beoordeeld in een onderzoek met 399 patiënten die allen ouder dan 60 jaar waren. De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was hoe lang de patiënten leefden zonder dat de ziekte verergerde of totdat ze moesten overstappen op een andere behandeling.
Voor CLL werd de werkzaamheid van MabThera als aanvulling op ‘FC’-chemotherapie (fludarabine en cyclofosfamide) onderzocht bij 817 patiënten die niet eerder waren behandeld, en bij 552 patiënten bij wie de ziekte was teruggekomen na eerdere behandeling. De belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de tijdsduur tot verslechtering van de toestand van de patiënt. In aanvullende onderzoeken uit de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur werd gekeken naar de effecten van toevoeging van MabThera aan andere typen chemotherapie. Voor reumatoïde artritis werd MabThera bij 517 patiënten onderzocht. De effectiviteit van toevoeging van MabThera aan methotrexaat werd vergeleken met die van toevoeging van placebo (een schijnbehandeling). Het onderzoek beoordeelde hoeveel patiënten na 24 weken een verbetering met 20% hadden vertoond van de belangrijkste verschijnselen van reumatoïde artritis. Voor GPA en MPA werd MabThera vergeleken met cyclofosfamide, een ander geneesmiddel bij vasculitis, in één onderzoek gedurende 18 maanden onder 198 nieuwe of eerder behandelde patiënten (van wie ongeveer drie kwart GPA had). De voornaamste graadmeter voor de werkzaamheid was het aantal patiënten dat zes maanden na aanvang van het onderzoek symptoomvrij was (volledige remissie) en geen verdere behandeling met corticosteroïden meer nodig had.
Welke voordelen bleek MabThera tijdens de studies te hebben? Bij non-hodgkinlymfoom hadden patiënten die MabThera kregen betere resultaten dan degenen die het middel niet kregen: •
patiënten met folliculair lymfoom die naast CVP-chemotherapie MabThera kregen, leefden gemiddeld 25,9 maanden zonder dat de ziekte terugkwam, tegenover 6,7 maanden voor patiënten
MabThera EMA/76051/2014
Blz. 3/5
die alleen CVP kregen. Uit de drie aanvullende onderzoeken bleek ook dat toevoeging van MabThera aan andere vormen van chemotherapie de prognoses van de patiënten verbeterde. In de onderzoeken met MabThera als op zichzelf staande behandeling reageerde 48% van de patiënten bij wie een eerdere behandeling niet had aangeslagen, wel op MabThera. Uit het onderhoudsonderzoek onder patiënten bij wie de ziekte was teruggekeerd na eerdere behandeling, bleek dat de patiënten die met MabThera werden behandeld gemiddeld 42,2 maanden leefden zonder dat de ziekte verergerde, tegen 14,3 maanden voor patiënten die dit middel niet kregen. Uit het onderhoudsonderzoek bij patiënten die nog geen eerdere behandeling hadden gekregen, bleek dat de patiënten die MabThera kregen 50% minder risico liepen op verergering van de ziekte. Bij subcutane toediening van MabThera was de hoeveelheid werkzame stof vergelijkbaar met de hoeveelheid werkzame stof van MabThera met intraveneuze toediening. Het responspercentage voor patiënten die MabThera subcutaan kregen, was eveneens vergelijkbaar met het percentage patiënten dat MabThera intraveneus kreeg; •
patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom bij wie MabThera werd toegevoegd aan CHOPchemotherapie leefden gemiddeld 35 maanden zonder dat de ziekte verergerde of de behandeling gewijzigd hoefde te worden, tegen 13 maanden voor patiënten die alleen CHOP kregen.
Ook bij CLL-patiënten werden betere resultaten geboekt als zij MabThera kregen. Patiënten die niet eerder waren behandeld, leefden gemiddeld 39,8 maanden zonder dat hun ziekte verergerde als zij naast FC ook MabThera kregen, terwijl deze tijd voor patiënten die alleen FC kregen, 32,2 maanden was. Van de patiënten bij wie de ziekte was teruggekeerd na eerdere behandeling, leefden degenen bij wie MabThera aan de behandeling was toegevoegd, 30,6 maanden zonder dat de ziekte verergerde, tegen 20,6 maanden voor patiënten die alleen FC kregen. De aanvullende onderzoeken lieten ook zien dat toevoeging van MabThera aan andere vormen van chemotherapie betere resultaten gaf voor patiënten met CLL. Bij reumatoïde artritis bleek MabThera werkzamer dan placebo. Van de patiënten die MabThera kregen, vertoonde 51% verbetering van de verschijnselen, vergeleken met 18% van de patiënten die placebo kregen. Bij GPA en MPA was er bij 64% van de patiënten (63 van de 98) die MabThera kregen een volledige remissie, in vergelijking met 55% van de patiënten (52 van de 95) die cyclofosfamide kregen.
Welke risico’s houdt het gebruik van MabThera in? Bij gebruik voor de behandeling van non-hodgkinlymfoom of CLL zijn de meest voorkomende bijwerkingen van MabThera (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) bacteriële infecties, virale infecties, bronchitis (ontsteking van de luchtwegen in de longen), neutropenie (laag gehalte aan neutrofielen, een soort witte bloedcellen), leukopenie (verlaagd aantal witte bloedcellen), febriele neutropenie (met koorts gepaard gaande neutropenie), trombocytopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes), reacties als gevolg van de infusie (voornamelijk koorts, rillingen en bevingen), angiooedeem (zwelling onder de huid), misselijkheid, jeuk, huiduitslag, haaruitval, koorts, koude rillingen, zwakte, hoofdpijn en een afname van het gehalte aan IgG (een soort antistof). Bij gebruik voor de behandeling van reumatoïde artritis zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) hoofdpijn, ontsteking van de bovenste luchtwegen (verkoudheden), urinewegontsteking en reacties als gevolg van de infusie. Bij gebruik voor de behandeling van GPA of MPA zijn de meest voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 1 op de 10 patiënten) diarree, perifeer oedeem (opzwellen van de enkels en voeten), spierspasmen, gewrichtspijn en rugpijn, duizeligheid, trillen, slapeloosheid, hoesten,
MabThera EMA/76051/2014
Blz. 4/5
dyspneu (moeizame ademhaling), neusbloedingen en hypertensie (hoge bloeddruk); sommige van deze bijwerkingen kunnen optreden als reactie op de infusie. In het onderzoek waarbij MabThera subcutaan met intraveneus werd vergeleken, waren de bijwerkingen vergelijkbaar, met uitzondering van reacties op de toedieningsplaats (pijn, zwelling, roodheid), die vaker voorkwamen bij de subcutane toediening. Zie de bijsluiter voor het volledige overzicht van alle gerapporteerde bijwerkingen van MabThera. MabThera mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig (allergisch) zijn voor rituximab, muizeneiwitten of voor enig ander bestanddeel van het middel. De samenstelling van MabThera voor subcutaan gebruik mag niet worden gebruikt bij patiënten die allergisch zijn voor de stof hyaluronidase. MabThera mag evenmin worden gebruikt bij patiënten met een actieve ernstige infectie of een ernstig verzwakt afweersysteem. Daarnaast mogen patiënten met reumatoïde artritis, GPA of MBA MabThera niet toegediend krijgen in geval van ernstig hartfalen (onvermogen van het hart om voldoende bloed door het lichaam te pompen) of ernstige hartziekte.
Waarom is MabThera goedgekeurd? Het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) heeft geconcludeerd dat de voordelen van MabThera groter zijn dan de risico's en heeft geadviseerd een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van dit middel.
Overige informatie over MabThera De Europese Commissie heeft op 2 juni 1998 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van MabThera verleend. Het volledige EPAR voor MabThera is te vinden op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Zie de bijsluiter (ook onderdeel van het EPAR) of neem contact op met uw arts of apotheker voor meer informatie over de behandeling met MabThera. Deze samenvatting is voor het laatst bijgewerkt in 2-2014.
MabThera EMA/76051/2014
Blz. 5/5
