LÉČEBNÉ POSTUPY V HEMATOLOGII

LÉČEBNÉ POSTUPY V HEMATOLOGII DOPORUČENÍ České hematologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně

Vedoucí editor: Jiří Mayer Redakční úprava, návrh obálky: Michael Doubek

První vydání, 2016 Vydala Česká hematologická společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně Sazba a tisk: Tiskárna KNOPP s.r.o. U Lípy 926 549 01 Nové Město nad Metují ISBN 978-80-260-9718-1

2 AUTOŘI

PRÁCE VZNIKLA V TĚSNÉ SOUČINNOSTI S TĚMITO SEKCEMI ČESKÉ HEMATOLOGICKÉ SPOLEČNOSTI A PRACOVNÍMI SKUPINAMI: Lymfomová sekce (předseda: prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.) Sekce MDS (předseda: doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.) Myelomová sekce (předseda: prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.) Leukemická sekce (předseda: prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.) CLL sekce (předseda: doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D.) Transplantační sekce (předseda: prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D.) Kooperativní lymfomová skupina (KLS) Kooperativní skupina pro MDS (Czech MDS Group) Česká myelomová skupina (CMG) CELL (The CzEch Leukemia Study Group – for Life, Česká leukemická skupina – pro život) Česká skupina pro chronickou lymfocytární leukemii (ČSCLL)

AUTOŘI (ABECEDNĚ): MUDr. David Belada, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové

MUDr. Eduard Cmunt, CSc. 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

MUDr. Petra Bělohlávková 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové

Ing. Robert Czékus, MHA FN Brno

MUDr. Yvona Brychtová, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Hana Bučková, Ph.D. Kožní oddělení I. dětské kliniky LF MU a FN Brno MUDr. Vít Campr Ústav patologie a molekulární medicíny FN Motol, Praha

Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha MUDr. Olga Černá Interní hematologická klinika FN Královské Vinohrady, Praha MUDr. Kateřina Dědečková Ústav radiační onkologie FN Bulovka, Praha Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

AUTOŘI 3

Prof. MUDr. Edgar Faber, Ph.D. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Mgr. Bc. Michal Koščík, Ph.D. Masarykova univerzita Brno

MUDr. František Folber, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Zdeněk Král, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. MUDr. Roman Hájek, CSc. Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava

Prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Doc. MUDr. Jan. M. Horáček, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN Hradec Králové KVVLVH, FVZ UO Hradec Králové Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Kateřina Kubáčková Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol, Praha Doc. MUDr. Daniel Lysák, Ph.D. Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha

Prof.. RNDr. Marie Jarošová, CS, Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Prof. MUDr. Vladimír Maisnar, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové

MUDr. Pavel Jindra, Ph.D. Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň

MUDr. Jana Marková Interní hematologická klinika FNKV Praha

MUDr. Anna Jonášová 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Edita Kabíčková, Ph.D. Klinika dětské hematologie a onkologie FN Motol Praha

MUDr. Mgr. Jiří Minařík, Ph.D. III. interní klinika – NRE, LF UP a FN Olomouc

MUDr. Michal Karas Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň

MUDr. Heidi Móciková, Ph.D. Interní hematologická klinika FNKV Praha

MUDr. Hana Klamová, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha

MUDr. Petra Obrtlíková, Ph.D. 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

MUDr. Pavel Klener Ph.D. 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

MUDr. David Pohlreich 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

4AUTOŘI

MUDr. Jindřích Polívka 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

MUDr. David Šálek Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Prof. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Martin Špaček, Ph.D. 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

Doc. MUDr. Vít Procházka, Ph.D. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. Klinika dětské onkologie LF MU a FN Brno

MUDr. Robert Pytlík 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha

JUDr. Alena Tobiášová, MBA FN Brno

Prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno Doc. MUDr. Peter Rohoň, Ph.D. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc MUDr. Jiří Schwarz, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha MUDr. Ivana Skoumalová Hemato-onkologická klinika FN Olomouc Doc. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Dětská hematologická a onkologická klinika FN Motol Praha MUDr. Alice Sýkorová, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové

Prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. 1. interní klinika - klinika hematoonkologie 1. LF UK a VFN Praha MUDr. Renata Urbanová, Ph.D. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc MUDr. Veronika Válková, Ph.D. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha Doc. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D. Hematologicko-onkologické oddělení FN Plzeň MUDr. Jan Vydra Ústav hematologie a krevní transfuze Praha MUDr. Barbora Weinbergerová Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D. Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

MUDr. Tomáš Szotkowski, Ph.D. Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D. 4. interní hematologická klinika FN a LF UK Hradec Králové

MUDr. et. Mgr. Cyril Šálek, Ph.D. Ústav hematologie a krevní transfuze Praha

Mgr. Václav Živec, MHA FN Brno

OBSAH 5

OBSAH >> 1. PŘEDMLUVA ...................................................................................................... 1

>> 2. PRÁVNÍ ÚPRAVA POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB ... 2 2.1 Základní právní úprava ............................................................................................................................................................ 2 2.2 Základní zásady použití registrovaných a neregistrovaných léčivých přípravků................................................ 4

>> 3. EKONOMICKÉ ASPEKTY POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB.......7 3.1 Rozdělení léčivých přípravků z pohledu jejich registrace v České republice (ČR) ....................................... 7 3.2 Rámec vykazování podání registrovaného léčivého přípravku .............................................................................. 13 3.3 Rozdělení léčivých přípravků z pohledu jejich nasmlouvání na specializovaná pracoviště - centra ......... 16 3.4 Úhradová vyhláška .................................................................................................................................................................. 20

>> 4. AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE .............................................................................. 22 4.1 Charakteristika onemocnění ................................................................................................................................................ 22 4.2 Diagnóza ..................................................................................................................................................................................... 23 4.3 Klasifikace ................................................................................................................................................................................... 26 4.4 Léčebná doporučení ............................................................................................................................................................... 27 4.5 Literatura ..................................................................................................................................................................................... 35 4.6 Poznámky k AML v dětském věku ...................................................................................................................................... 36

>> 5. AKUTNÍ PROMYELOCYTÁRNÍ LEUKEMIE .................................................................... 37 5.1 Charakteristika onemocnění ................................................................................................................................................ 37 5.2 Prognostická stratifikace ....................................................................................................................................................... 37 5.3 Minimální reziduální nemoc ................................................................................................................................................ 38 5.4 Léčba............................................................................................................................................................................................. 38 5.5 Literatura ..................................................................................................................................................................................... 43

>> 6. AKUTNÍ LYMFOBLASTOVÁ LEUKEMIE....................................................................... 49 6.1 Charakteristika onemocnění ................................................................................................................................................ 49 6.2 Stanovení diagnózy ALL ........................................................................................................................................................ 49 6.3 Diferenciální diagnostika....................................................................................................................................................... 50 6.4 Prognostické faktory ............................................................................................................................................................... 50 6.5 Minimální reziduální nemoc ................................................................................................................................................ 52 6.6 Definice léčebných odpovědí .............................................................................................................................................. 53 6.7 Léčba ALL .................................................................................................................................................................................... 55 6.8 Léčba Ph+ ALL ........................................................................................................................................................................... 58 6.9 Zralá B-ALL (leukemie Burkittova typu) ........................................................................................................................... 59 6.10 Specifické věkové skupiny pacientů ............................................................................................................................... 60 6.11 Komplikace léčby................................................................................................................................................................... 62 6.12 Sledování .................................................................................................................................................................................. 63 6.13 Relaps onemocnění .............................................................................................................................................................. 63 6.14 Prognóza ................................................................................................................................................................................... 64 6.15 Nové léky .................................................................................................................................................................................. 64 6.16 Literatura................................................................................................................................................................................... 66 6.17 Poznámky k ALL v dětském věku ..................................................................................................................................... 70

>> 7. CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE ......................................................................... 79 7.1 Charakteristika onemocnění ................................................................................................................................................ 79 7.2 Definice fází onemocnění a léčebných odpovědí ........................................................................................................ 79 7.3 Léčebná doporučení ............................................................................................................................................................... 81 7.4 Doporučení pro monitorování výsledků léčby CML.................................................................................................... 87 7.5 Vybrané informace k biologické léčbě pomocí TKI .................................................................................................... 89 7.6 Literatura .................................................................................................................................................................................... 94

>> 8. CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE.................................................................. 100 8.1 Charakteristika onemocnění ............................................................................................................................................. 8.2 Stanovení diagnózy CLL ..................................................................................................................................................... 8.3 Léčba CLL ................................................................................................................................................................................. 8.4 Nové léky ................................................................................................................................................................................. 8.6 Literatura ..................................................................................................................................................................................

100 100 102 112 115

6

OBSAH

OBSAH >> 9. PROLYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE ............................................................................ 119

>> >>

9.1 Úvod........................................................................................................................................................................................... 119 9.2 B-PLL .......................................................................................................................................................................................... 119 9.3 T-PLL ........................................................................................................................................................................................... 122 9.4 Podpůrná léčba a syndrom lýzy tumoru ...................................................................................................................... 124 9.5 Vybrané informace k léčbě alemtuzumabem ............................................................................................................. 124 9.6 Literatura .................................................................................................................................................................................. 126 10. VLASATOBUNĚČNÁ LEUKEMIE .......................................................................... 128 10.1 Úvod ........................................................................................................................................................................................ 128 10.2 Léčba ....................................................................................................................................................................................... 128 10.3 Prognóza ................................................................................................................................................................................ 129 10.4 Literatura................................................................................................................................................................................ 130 11. MYELODYSPLASTICKÉ SYNDROMY ..................................................................... 131 11.1 Charakteristika onemocnění .......................................................................................................................................... 131 11.2 Klasifikace, prognostické faktory a základní diagnostické metody .................................................................. 131 11.3 Léčebné postupy u nemocných s MDS s nižším rizikem (nízké či střední I. riziko dle IPSS) ................... 133 11.4 Léčba nemocných s MDS s vysokým rizikem (střední II. či vysoké riziko dle IPSS) ..................................... 136 11.5 Myelodysplastický syndrom u dětí............................................................................................................................... 138 11.6 Algoritmus léčby nemocných s MDS.......................................................................................................................... 139 11.7 Léky užívané v léčbě MDS jež jsou vázány na zvláštní smlouvu ...................................................................... 140 11.8 Literatura................................................................................................................................................................................ 144

>> 12. PH (BCR-ABL1)-NEGATIVNÍ MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE ............................ 153 12.1 Úvod ........................................................................................................................................................................................ 12.2 Pravá polycytémie (D45) .................................................................................................................................................. 12.3. Esenciální trombocytémie (D47.3) .............................................................................................................................. 12.4. PRIMÁRNÍ MYELOFI BRÓZA (D47.1) .......................................................................................................................... 12.5 Ostatní Ph-myeloproliferativní neoplázie .................................................................................................................. 12.6 Literatura................................................................................................................................................................................

153 154 161 164 172 173

>> 13. MNOHOČETNÝ MYELOM ................................................................................. 179

>>

>>

13.1 Charakteristika onemocnění .......................................................................................................................................... 179 13.2 Kritéria pro stanovení diagnózy a klinického stádia mnohočetného myelomu .......................................... 179 13.3 Kritéria pro hodnocení léčebné účinnosti ................................................................................................................. 184 13.4 Léčebná doporučení.......................................................................................................................................................... 184 13.5 Vybrané informace k moderním látkám k léčbě mnohočetného myelomu ................................................. 188 13.6 Literatura................................................................................................................................................................................ 194 14. MALIGNÍ LYMFOMY ........................................................................................ 195 14.1 Epidemiologie lymfomů................................................................................................................................................... 195 14.2 Diagnostika a staging lymfomů .................................................................................................................................... 197 14.3 Stanovení rizika - prognostické faktory ...................................................................................................................... 216 14.4 Klasifikace léčebné odpovědi......................................................................................................................................... 229 14.5 Indolentní lymfomy ........................................................................................................................................................... 242 14.6 Agresivní lymfomy.............................................................................................................................................................. 260 14.7 Lymfom z plášťových buněk – mantle cell lymphoma (MCL)............................................................................. 271 14.8 Vysoce agresivní lymfomy ............................................................................................................................................... 278 14.9 Primární extranodální lymfomy..................................................................................................................................... 282 14.10 Hodgkinův lymfom.......................................................................................................................................................... 307 14.11 Postavení transplantací v léčbě lymfomů ............................................................................................................... 316 14.12 Radioterapie u maligních lymfomů ........................................................................................................................... 320 14.13 Diagnostické a léčebné postupy u dětí a dospívajících s maligními lymfomy .......................................... 345 14.14 Léčebné režimy ................................................................................................................................................................. 359 14.15 VYBRANÉ LÉKY, Podpůrná léčba, profylaxe a řešení vybraných komplikací léčby..................................... 375 14.16 Kontaktní adresy............................................................................................................................................................... 387 15. AUTOLOGNÍ A ALOGENNÍ TRANSPLANTACE............................................................ 394 15.1 Úvod ........................................................................................................................................................................................ 394 15.2 Defi nice transplantace, kategorie dárců, zdroje krvetvorných buněk ........................................................... 396 15.3 Závěr........................................................................................................................................................................................ 411

PŘEDMLUVA

1

1. PŘEDMLUVA Vážení čtenáři, dostáváte do rukou první vydání více než rok připravované knihy léčebných doporučení České hematologické společnosti České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně, tzv. „Červené knihy“. Hematologická společnost dosud nic podobného v komplexní podobě neměla. Výbor společnosti ale došel k přesvědčení, že jednotná forma léčebných doporučení je smysluplná a žádoucí. Je zcela jasné, že tato monografie bude muset být pravidelně aktualizována. Současná hematologie a zvláště hematologická onkologie je nesmírně bouřlivě se rozvíjející obor se záplavou nových poznatků z oblasti molekulární patogeneze chorob, které ale, naštěstí pro naše nemocné, velmi rychle vedou k objevu nových, velmi účinných léčebných postupů. Hematologie nakonec byla i v historii opakovaně v popředí při zavádění zcela inovativních léčebných metod, které se nakonec rozšířily do dalších oblastí medicíny. Připomeňme například tyrozin kinázové inhibitory nebo monoklonální protilátky. My hematologové se rovněž setkáváme s jistými problémy, které pramení z toho, že počty pacientů s mnohými našimi chorobami jsou v České republice relativně malé, a narážíme na potíže spjaté s tím, že některé léky v České republice nejsou registrované, pro některé indikace neexistují regulérní velké studie, a tak píšeme různé žádosti o výjimky, o schválení toho či onoho v té či oné indikaci… Netajíme se, že při psaní „Červené knihy“ jsme se inspirovali „Modrou knihou“ Onkologické společnosti. Avšak tato monografie má přece jen trochu jiný charakter. Předkládaná „Červená kniha“ má několik částí, na které bych rád na tomto místě upozornil. Především je to poměrně obsáhlý a velmi kvalifikovaný právně ekonomický úvod. Ohledně léků, jejich úhrad a dalších přidružených aspektů terapie nemocných existuje změť různých předpisů. Když se na vše podíváme podrobněji, mnohdy zjistíme, že něco nemusíme dělat úplně správně, prostě to běží z jakési setrvačnosti. A osvětlení těchto právně ekonomických aspektů nepochybně přispěje k lepší komunikaci nás, lékařů, s vedením nemocnic, se zdravotními pojišťovnami a jistě i s našimi nemocnými. Tato kniha není učebnice. Je zaměřena pouze na základní rysy diagnostiky a vedení terapie, a to zvláště farmakoterapie s akcentací toho, co je či není, případně jakým způsobem v České republice hrazeno. Jako poslední kapitolu jsme zahrnuli také problematiku transplantace krvetvorných buněk. Jsem si vědom, že tato monografie je do značné míry heterogenní z hlediska stylu jednotlivých kapitol. V České republice pracuje několik uskupení odborníků, která již v minulosti opakovaně vydávala poměrně obsáhlá léčebná doporučení - například Kooperativní lymfomová skupina, Česká myelomová skupina nebo CELL (Česká leukemická skupina - pro život). Tato monografie vychází z nejnovějších verzí těchto léčebných doporučení. Do budoucna bude naším cílem celkový styl knihy postupně sjednocovat. Věřím, že se Vám předkládaná monografie bude líbit a že v ní najdete spoustu užitečných informací. Pokud byste narazili na něco, co byste chtěli mít v příštím vydání jinak, nebo na něco, co je zde zbytečně obsáhlé či naopak úplně chybí, neváhejte mne kontaktovat ([email protected]). Toto první vydání zatím obsahuje pouze maligní hematologii, rozšíření o další choroby plánujeme v blízké budoucnosti. Na závěr bych nesmírně rád poděkoval prof. Michaelu Doubkovi za neocenitelnou redakční pomoc a předsedovi společnosti doc. Jaroslavu Čermákovi za mnoho cenných rad a připomínek. Váš, prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. editor „Červené knihy“

2

PRÁVNÍ ÚPRAVA POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB

2. PRÁVNÍ ÚPRAVA POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB Václav Živec, Robert Czékus, Michal Koščík, Alena Tobiášová

2.1 Základní právní úprava Listina základních práv a svobod1 ve svém článku č. 31 zaručuje všem občanům České republiky právo na ochranu zdraví, právo na bezplatnou zdravotní péči a právo na zdravotní pomůcky. To vše na základě veřejného pojištění za podmínek, které stanoví zákon. Používání léčivých přípravků při poskytování zdravotních služeb je upraveno zákonem o léčivech2 a jeho prováděcími předpisy. Zákon o léčivech definuje samotný pojem léčivého přípravku3, jako „látky prezentované s tím, že má léčebné nebo preventivní vlastnosti v případě onemocnění4“, nebo látky, kterou lze člověku podat „za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, nebo za účelem stanovení lékařské diagnózy.5“ Zákon o léčivech stanovuje pravidla pro výzkum, výrobu, distribuci, předepisování a výdej léčivých přípravků stejně tak jako právní režim jejich registrace. V neposlední řadě zákon stanovuje kompetence Státního ústavu pro kontrolu léčiv a vymezuje právní rámec pro jeho fungování. Otázek hrazení léčiv z veřejného zdravotního pojištění se však zákon o léčivech dotýká pouze okrajově. Stěžejním právním předpisem, který upravuje rozsah a podmínky, za nichž jsou ze zdravotního pojištění hrazeny léčivé přípravky, je zákon o veřejném zdravotním pojištění6. Tento zákon rovněž upravuje způsob stanovení cen léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely (obojí budou v textu nadále souhrnně označovány jako „léčivé přípravky“) a jejich úhrad z veřejného zdravotního pojištění7. Zákon taxativním způsobem vymezuje, které léčivé přípravky se za předpokladu nejméně ekonomicky náročného provedení plně hradí vždy a stejně tak, na které se úhrada ze zdravotního pojištění nevztahuje.8 Nezastupitelnou, zákonem danou, úlohu v regulaci cen a úhradách léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely má Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen SÚKL).9 Některá ustanovení vztahující se ke stanovení maximálních cen léčivých přípravků provádí vyhláška Ministerstva zdravotnictví.10

1

Ústavní zákon č. 2/1993 Sb.

2

Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů

3

Definice léčivého přípravku je obsažena v §2 zákona o léčivech a je poměrně obsáhlá. Její úplná zákonná definice by zabrala přibližně dvě stránky textu a proto je z důvodu lepší srozumintelnosti textu velmi zjednodušena.

4

Srov. §2 odst. 1 písm b) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů

5

Zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů

6

§ 15 odst. 4 – 11 a § 16 zák. č. 48/1997 Sb.

7

Část šestá zák. č. 48/1997 Sb.

8

Vyhláška č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění

9

Zákon č. 372/2011 Sb., o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování

10 Souhrnem údajů o přípravku je písemné shrnutí informací o léčivém přípravku, které je součástí rozhodnutí o registraci

léčivého přípravku a obsahuje informace podstatné pro jeho správné používání (SPC).


Ve spleti právních předpisů nejsou vždy v praxi jednotně uplatňována práva a povinnosti všech zúčastněných na veřejném zdravotním pojištění. Účastníci těchto vztahů mají totiž několik rolí a od nich se odvíjející právní postavení:  zdravotní pojišťovna a její pojištěnec (pacient),  zdravotní pojišťovna a poskytovatel zdravotních služeb,  poskytovatel zdravotních služeb a pacient (pojištěnec),  lékař a pacient (pojištěnec),  lékař a poskytovatel zdravotních služeb. Vztahy a právní předpisy dopadající na tyto stěžejní vztahy lze ilustrovat tímto zjednodušeným diagramem:

Za zmínku stojí, že právní řád České republiky v zásadě nepředpokládá přímý vztah mezi zdravotní pojišťovnou a ošetřujícím lékařem. Pokud tedy ošetřující lékař činí úkony vůči zdravotní pojišťovně, činí tak zpravidla jménem svého pacienta, nebo jménem svého zaměstnavatele, tj. jménem poskytovatele zdravotních služeb. Pacient, resp. pojištěnec, je přímo či nepřímo (prostřednictvím zaměstnavatele či státu) plátcem zdravotního pojistného zvolené zdravotní pojišťovně. Zdravotní pojišťovna (dále také „ZP“) uzavírá za účelem zajištění věcného plnění při poskytování hrazených služeb pojištěncům smlouvy s poskytovateli o poskytování a úhradě hrazených služeb. Poskytovatel zdravotních služeb svými zaměstnanci (lékaři a dalšími zdravotnickými pracovníky) poskytuje zdravotní péči svým pacientům, tj. pojištěncům zdravotní pojišťovny. Ve výčtu základních právních předpisů, řešících podmínky poskytování zdravotních služeb včetně práva pacientů a povinností poskytovatelů zdravotních služeb má zásadní postavení zákon o zdravotních službách.11 Zákon zakládá právo pacienta na poskytování zdravotních služeb na náležité odborné 11 Neumožňuje-li zdravotní stav pacienta takové seznámení, učiní tak ošetřující lékař po použití léčivého přípravku neprodleně, jakmile to zdravotní stav pacienta umožní.

3

4


úrovni a tomu odpovídající povinnost poskytovatele a zdravotnického pracovníka postupovat s náležitou odbornou úrovní, tzn. podle pravidel vědy a uznávaných medicínských postupů, při respektování individuality pacienta, s ohledem na konkrétní podmínky a objektivní možnosti. Tato obecná povinnost platí rovněž pro používání či předepisování léčivých přípravků jako nedílné součásti poskytovaných zdravotních služeb. Z nenaplnění této povinnosti může pro poskytovatele zdravotních služeb, resp. zdravotnického pracovníka, plynout právní odpovědnost v občanskoprávní i trestněprávní, případně správněprávní rovině. 2.2 Základní zásady použití registrovaných a neregistrovaných léčivých přípravků Zákon o zdravotních službách předpokládá, že v rámci poskytování zdravotní péče budou používány především registrovaná léčiva, tedy léčiva, u nichž Státní ústav pro kontrolu léčiv posoudil jejich kvalitativní údaje, účinnost a potenciální rizika, stejně tak jako jeho indikace, kontraindikace a nežádoucí účinky. Použití neregistrovaných léčiv, nebo použití již registrovaných léčiv tzv. „off-label“ způsobem je v zásadě možné, avšak pouze v režimu výjimky z obecných pravidel za přesně daných podmínek. Cílem této kapitoly je zejména popsat podmínky, za nichž je možné použít neregistrované léčivé přípravky. Využití neregistrovaných léčivých přípravků má dopady na úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Souvislosti se zdravotním pojištěním a kroky, které je potřeba učinit vůči zdravotním pojišťovnám při použití neregistrovaných léčivých přípravků, budou popsány v dalších částech této publikace. 2.2.1 Registrované léčivé přípravky používání v souladu se souhrnem údajů o přípravku Při poskytování zdravotních služeb lze v zásadě používat registrované léčivé přípravky. Registrace je udělována podle zákona o léčivech Státním ústavem pro kontrolu léčiv, nebo Evropskou agenturou pro léčivé přípravky postupem dle Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004. Státní ústav pro kontrolu léčiv má zákonnou povinnost na internetu zveřejňovat informace o tom, zda je léčivý přípravek registrován v rámci ČR nebo EU. Na internetu jsou ze zákona rovněž dostupné spolu se souhrny údajů o léčivých přípravcích12 i jejich příbalové informace, stejně tak jako indikační omezení úhrady ze zdravotního pojištění. Souvislosti zdravotního pojištění jsou popsány v kapitole 3. 2.2.2 Registrované léčivé přípravky používání není v souladu se souhrnem údajů o přípravku Jak bylo uvedeno v podkapitole 2.1., SÚKL pro každý léčivý přípravek zveřejňuje informace potřebné pro jeho správné používání. Od instrukcí obsažených v tzv. souhrnu údajů o přípravku se lze odchýlit za podmínek stanovených v §8 odst. 4 a 5 zákona o léčivech. Lékař může použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, za předpokladu, že není distribuován nebo není v oběhu jiný léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností a je-li takový způsob použití dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. Zde je nutno upozornit 12 Srov. §8 odst. 3 zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech


na skutečnost, že poskytovatel zdravotních služeb musí před použitím léčivého přípravku způsobem, jež neodpovídá souhrnu údajů o přípravku s touto skutečností seznámit pacienta, informovat jej o důsledcích navrhované léčby a obdržet jeho souhlas13. Na rozdíl od použití neregistrovaných léčivých přípravků nemá ošetřující lékař povinnost oznamovat „off label“ použití léčivých přípravků Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Souvislosti zdravotního pojištění jsou popsány v kapitole 3. 2.2.3 Neregistrované léčivé přípravky Neregistrovaný léčivý přípravek lze použít u jednotlivých pacientů za účelem poskytnutí optimálních zdravotních služeb, jsou-li zároveň splněny podmínky14: a. v ČR není distribuován nebo není v oběhu registrovaný léčivý přípravek odpovídajícího složení nebo obdobných terapeutických vlastností, b. jde o léčivý přípravek, který je 1. již registrovaný v jiném státě, nebo 2. přípravkem pro moderní terapie, jehož výrobce je držitelem povolení k výrobě dané lékové formy v rozsahu odpovídajícím povolení k výrobě hodnocených léčivých přípravků vydaným SÚKL, c. takový způsob je dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky a d. nejde o léčivý přípravek obsahující geneticky modifikovaný organismus. Poskytovatel zdravotních služeb má povinnost zabezpečit, aby byl pacient předem seznámen s použitím neregistrovaného léčivého přípravku, s důsledky léčby a před použitím léku získat pacientův souhlas. Ošetřující lékař má povinnost vyznačit skutečnost, že se jedná o neregistrovaný přípravek, do lékařského předpisu. Ošetřující lékař má následně povinnost nejpozději do 7 dnů oznámit SÚKL, že došlo k předepsání nebo použití neregistrovaného léčivého přípravku. Oznámení se zasílá elektronicky na formuláři zveřejněném na webových stránkách SÚKL.15 Za nesplnění této oznamovací povinnosti hrozí ošetřujícímu lékaři sankce až do výše 300 000 Kč. Souvislosti zdravotního pojištění jsou popsány v v kapitole 3. Neregistrované léčivé přípravky lze dále použít v rámci specifických léčebných programů. Využití specifického léčebného programu předpokládá existenci mimořádné potřeby, kdy pro léčbu, profylaxi a prevenci nebo stanovení diagnózy stavů závažně ohrožujících zdraví lidí neexistuje registrovaný léčivý přípravek. Specifický léčebný program lze realizovat za podmínky písemného souhlasu MZ, vydaného na podkladě stanoviska SÚKL ve zvláštním režimu podrobně upraveném v zákoně o léčivech16.

13

14 15 16

Neumožňuje-li zdravotní stav pacienta takové seznámení, učiní tak ošetřující lékař po použití léčivého přípravku neprodleně, jakmile to zdravotní stav pacienta umožní. Srov. §8 odst. 3 Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech http://www.sukl.cz/modules/unregistered/?rewrite=modules/unregistered § 49 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů

5

6


Ve zdravotnickém zařízení lůžkové péče je možné použít neregistrovaný léčivý přípravek pro moderní terapii s povolením nemocniční výjimky. Z hlediska obecných požadavků na výrobu je takový léčivý přípravek vyráběn nestandardně, avšak v souladu se zvláštními standardy jakosti s cílem dodržet individuální lékařský požadavek pro daného pacienta. O využití nemocniční výjimky pro moderní terapii je nezbytné předem požádat SÚKL. Žádost podává subjekt, který léčivý přípravek vyrábí. Jde-li o léčivé přípravky, které jsou nebo jejichž součástí je geneticky modifikovaný organismus, je součástí žádosti o nemocniční výjimku i povolení Ministerstva životního prostředí. Podmínky, za kterých je možné nemocniční výjimku schválit a následně léčivý přípravek použít, stanovuje zákon o léčivech v §49a a §49b. Zcela specifický postup je stanoven pro léčivý přípravek použitý při klinickém hodnocení humánních léčivých přípravků s účastí fyzických osob jako subjektů hodnocení. Klinické hodnocení může být zahájeno, pokud k němu vydala souhlasné stanovisko etická komise, zřízena dle zákona o léčivech, a SÚKL vydal k jeho zahájení povolení, resp. nezamítl klinické hodnocení, které podle zákona o léčivech podléhá ohlášení. Použití léčivých přípravků, které nejsou registrovány, nebo jejich použití způsobem „off label“, sebou nese zvýšené nároky na odpovědnost zdravotnických pracovníků i poskytovatele zdravotních služeb. Poskytovatel odpovídá za škodu na zdraví nebo za usmrcení pacienta, ke kterým došlo v důsledku použití neregistrovaného léčivého přípravku nebo použití registrovaného léčivého přípravku způsobem „off-label“. Nerespektování zákonného postupu při používání léčivých přípravků dále zakládá správní delikt podle zákona o léčivech, který je sankcionován finanční pokutou až do výše 300 000 Kč.17

17

§103 -§109 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů

EKONOMICKÉ ASPEKTY POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB

3. EKONOMICKÉ ASPEKTY POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ PŘI POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍCH SLUŽEB Václav Živec, Robert Czékus, Michal Koščík, Alena Tobiášová

3.1 Rozdělení léčivých přípravků z pohledu jejich registrace v České republice (ČR) a stanovení podmínek a výše jejich úhrady z veřejného zdravotního pojištění Léčivý přípravek neregistrovaný – není v ČR registrován, nemá v ČR stanovenu výši a podmínky úhrady (není zařazen do číselníku HVLP) Léčivý přípravek registrován v ČR - registrován na základě rozhodnutí o registraci, LP má přidělen kód SÚKL, nemá stanovenu výši a podmínky úhrady (není zařazen do číselníku HVLP) Léčivý přípravek registrován v ČR - LP má přidělen kód SÚKL, stanovenu výši a podmínky úhrady (zařazen do číselníku HVLP)

3.1.1 Léčivý přípravek neregistrovaný v ČR

3.1.1.1 Praktický postup pro podání neregistrovaného léčivého přípravku Jak bylo uvedeno v předchozí části, při poskytování zdravotních služeb lze v zásadě používat registrované léčivé přípravky. Použití neregistrovaných léčivých přípravků podléhá zvláštnímu právnímu režimu z pohledu zákona o léčivech a stejně tak i zvláštnímu režimu z pohledu veřejného zdravotního pojištění. Léčivý přípravek, který není v České republice registrován, nemá stanovenou výši a podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Navzdory skutečnosti, že výše úhrady není stanovena, je zdravotní pojišťovna povinna ve „výjimečných případech hradit zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, je-li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce“1. Před použitím neregistrovaného léčivého přípravku je však třeba zajistit schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny v souladu s §16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, který stanoví, že „S výjimkou případů, kdy hrozí nebezpečí z prodlení, je poskytnutí zdravotních služeb podle předchozího odstavce vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře.“ Způsob, jakým se o souhlas revizního lékaře žádá, je uveden v metodice VZP ČR, na kterou se odkazuje základní rámcové smlouva uzavřená mezi zdravotní pojišťovnou a poskytovatelem zdravotních služeb.

1

Srov. §16 zákona č. 48/1997.o veřejném zdravotním pojištění

7

8


Vyplnění formuláře „Žádanka o schválení (povolení)“ Žádost o schválení úhrady péče revizním lékařem se podává na formuláři VZP-21/2013 „Žádanka o schválení (povolení)“. K vyplňování formulářů VZP stanovuje a pravidelně aktualizuje tzv. „metodiku pro pořizování a předávání dokladů VZP ČR“ (dále také „Metodika“). Dle Metodiky v aktuálním znění,2 se žádanka VZP-21/2013: „používá jako žádost o schválení či povolení úhrady péče, která je v zákonech, vyhláškách (hlavně seznamech) či smlouvě podmíněna schválením revizního lékaře. Doklad vyplňuje žadatel, tedy ošetřující lékař, případně poskytovatel zdravotních služeb. Revizní lékař se k žádosti vyjádří (obvykle do 10 dnů), kopii dokladu vrátí žadateli a originál si založí (v případě dokladu 21 v datovém rozhraní předá i odpověď v datovém rozhraní).“ Zde je nutno upozornit na mírně zavádějící výklad Metodiky. I když je v Metodice za žadatele označován ošetřující lékař, je z právního hlediska žadatelem pacient, který je osobou mající právo na „poskytnutí hrazených služeb v rozsahu a za podmínek stanovených zákonem o veřejném zdravotním pojištění“3. Novější výklad zveřejněný na stránkách VZP již uvádí věci na pravou míru, kdy stanoví, že „Pro samotné podání žádosti se předpokládá, že pacient je zastoupen svým ošetřujícím či indikujícím lékařem.“4Za tím účelem je nezbytné, aby před podáním žádosti byla pacientem udělena poskytovateli, resp. ošetřujícímu lékaři, plná moc pro zastupování ve věci žádosti. VZP si vymiňuje právo jejího předložení. Vyplnění formuláře se řídí výše uvedenou metodikou a je upraveno v Kapitole 2.19. (aktuálně str. 65 Metodiky). Kromě obligatorních obecných náležitostí je zásadním pro rozhodnutí revizního lékaře specifikace požadavku a jeho zdůvodnění. V případě specifikace požadavku by měl být uveden konkrétní důvod, pro který je posouzení revizním lékařem vyžádáno. Dle Metodiky může jít „o schválení výkonu, léčivého přípravku nebo ZP označeného v seznamech symboly požadujícími schválení revizního lékaře, povolení úhrady z veřejného zdravotního pojištění v případech, kdy je delegováno rozhodnutí na revizního lékaře zákonem, příslušnou vyhláškou nebo přímo ve smlouvě se zdravotní pojišťovnou (zde je v zájmu správného a rychlého vyřízení žádosti vhodné uvést konkrétně, podle které části zákona, vyhlášky či smlouvy je povolení žádáno).5“ U zdůvodnění požadavku je třeba uvést lékařskou epikrízu, ze „které jednoznačně vyplývá naplnění podmínek pro úhradu z veřejného zdravotního pojištění, uvedených v příslušných platných předpisech“6. Pokud není znám kód léčivého přípravku či zdravotnického prostředku, je nutno uvést jeho cenovou kalkulaci a dodavatele. Nestačí-li místo pro zdůvodnění, pokračuje se na druhé straně tiskopisu, případně na příloze. V případě, že je žádost revizním lékařem zamítnuta, musí být z jeho strany uveden důvod zamítnutí. VZP podřídila počínaje 1. září 2015 tento rozhodovací proces správnímu řádu7. V případě zamítnutí žádosti tak bude pojištěnec a ošetřující lékař vyrozuměn správním rozhodnutím se zdůvodněním zamítnutí a poučením o možnosti podání odvolání. 2

Metodika pro pořizování a předávání dokladů VZP ČR - k 1. lednu 2015 verze popisu 6.2.XXII

3

Srov. §16 zákona č. 48/1997.o veřejném zdravotním pojištění

4

Srov. VZP, „O žádostech pojištěnců rozhoduje VZP podle principů správního řádu“, 3. září 2015, dostupné z www. http://vzp.cz/poskytovatele/aktuality/o-zadostech-pojistencu-rozhoduje-vzp-podle-principu-spravniho-radu

5

Srov. VZP, Metodika pro pořizování a předávání dokladů VZP ČR - k 1. lednu 2015 verze popisu 6.2.XXII, dostupné z http://www.vzp.cz/uploads/document/met-v6222-1.pdf str. 66/101

6

Srov. tamtéž str. 66

7

Zákon č. 500/2004 Sb. Správní řád


FORMULÁŘ VZP-21/2013

formulář VZP-21/2013

Lékař vyplňující formulář by měl ve specifikaci požadavku jasně formulovat žádost o úhradu zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, a to nad rámec úhrady sjednané mezi poskytovatelem zdravotních služeb a zdravotní pojišťovnou pro příslušný kalendářní rok. Žádající (ošetřující) lékař by se na revizního lékaře zdravotní pojišťovny měl obracet jménem pacienta, tzn. požadavek odesílá lékař jako zaměstnanec konkrétního poskytovatele zdravotních služeb jménem pacienta. Je žádoucí, aby žádost byla ve specifikaci požadavku v Žádance o schválení (povolení) uvozena, cit.: „Pacient XY (r.č. xxxxxx/xxxx), pojištěnec xxxxxx zdravotní pojišťovny, podává v souladu s ust. § 16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, prostřednictvím ošetřujícího lékaře žádost o souhlas s úhradou zdravotních služeb jinak ze zdravotního pojištění nehrazených, a to xxxxxx (schválení podání LP xxxxxx). Poskytnutí v této žádosti uvedených zdravotních služeb je jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. Schválením žádosti poskytovatel zdravotních služeb předpokládá dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, úhradu nad rámec úhrady sjednané mezi poskytovatelem zdravotních služeb a zdravotní pojišťovnou pro příslušný kalendářní rok (nad rámec smluvně sjednaného limitu pracoviště) do výše ….. Kč. Vaši odpověď očekáváme v termínu dle platné Metodiky pro pořizování a předávání dokladů VZP ČR.“

9

10


Vyplněnou žádanku je třeba odeslat na věcně i místně příslušné pracoviště zdravotní pojišťovny pacienta. Postup, kdy se revizní lékař ZP k žádosti nevyjádří Pokud žadatel nezíská v potřebném termínu od zdravotní pojišťovny zpětnou vazbu, resp. pokud se oslovený revizní lékař zdravotní pojišťovny nevyjádří, je obvyklou praxí, že ošetřující lékař zaslání tohoto stanoviska neformálně urguje, případně se obrátí na příslušné oddělení nebo odbor (Ekonomický odbor, Oddělení pro styk se zdravotními pojišťovnami) poskytovatele zdravotních služeb, které následně vstoupí do komunikace se zdravotní pojišťovnou. S ohledem na skutečnost, že se posuzování žádosti řídí správním řádem, připadá v úvahu ještě využití tzv. opatření proti nečinnosti dle §80 správního řádu. K účinnému uplatnění tohoto opatření je však potřeba správně identifikovat zákonnou lhůtu k vydání rozhodnutí a následně identifikovat druhostupňový orgán, který by byl oprávněn nečinnému orgánu přikázat, aby ve stanovené lhůtě učinil potřebná opatření, nebo který by rozhodl namísto nečinného orgánu. Je nutné vzít v úvahu, že zákon nestanovuje žádnou speciální lhůtu pro vydání stanoviska revizního lékaře, a že desetidenní lhůta uvedená v subkapitole 1.1.2. je pouze lhůtou „obvyklou“ a ne lhůtou „zákonnou“. Dle obecného pravidla je správní orgán povinen vydávat rozhodnutí bezodkladně, nejpozději však do 30 dnů od okamžiku doručení žádosti. Opatření proti nečinnosti tedy připadá v úvahu nejdříve po třiceti dnech po doručení žádanky. Jistá nejednoznačnost plyne i z otázky, který orgán je orgánem „nadřízeným“. Prvostupňovým orgánem není revizní lékař, nýbrž zdravotní pojišťovna, která revizního lékaře zaměstnává. Druhostupňovým orgánem při rozhodnutí pojišťovny je zpravidla rozhodčí orgán zdravotní pojišťovny8, který je zřízen ze zákona pro každou zdravotní pojišťovnu. Je však nutno upozornit, že rozhodování revizního lékaře o úhradách „služeb jinak nehrazených“ dle §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění není výslovně uvedeno mezi kompetencí rozhodčího orgánu, a proto lze připustit také výklad, že opatření k odstranění nečinnosti má provádět Ministerstvo zdravotnictví jako ústřední orgán pověřený správou v oblasti zdravotního pojištění dle kompetenčního zákona9. Zde je na místě uvést, že opatření proti nečinnosti by měl řešit primárně pacient na vlastní náklady za pomoci svého právního zástupce. Ošetřující lékař nemá zákonnou povinnost pacientovi v těchto krocích asistovat. Postup při zamítnutí žádanky Zamítnutí požadavku pacienta na hrazení péče jinak nehrazené z veřejného zdravotního pojištění je správním rozhodnutím a musí obsahovat náležitosti předepsané správním řádem10. VZP již veřejně deklarovala11, že od 1. září 2015 budou všechna zamítavá rozhodnutí obsahovat veškeré náležitosti 8

Srov. §53 zákona č. 48/1997 o Veřejném zdravotním pojištění

9

Správní řád stanoví, že Nadřízeným správním orgánem je ten správní orgán, o kterém to stanoví zvláštní zákon. Neurčuje-li jej zvláštní zákon, je jím správní orgán, který podle zákona rozhoduje o odvolání, popřípadě vykonává dozor.

10 Zákon č. 500/2004 Sb., správní řád 11 Srov. webová prezentace pojišťovny „Správní řízení – pojištění“

na odkaze http://www.vzp.cz/o-nas/dokumenty/spravni-rizeni/spravni-rizeni-pojisteni, cit. 28.9.2015


správních rozhodnutí, tedy výrokovou část (samotné rozhodnutí o žádosti), odůvodnění (důvody a skutečnosti pro zamítnutí žádosti) a poučení o opravném prostředku (odvolání)12. V případě, že zdravotní pojišťovna požadavek zamítne, bude rozhodnutí o zamítnutí žádosti doručeno do vlastních rukou pacienta a pacient bude mít možnost podat odvolání. VZP je zatím ve svém přístupu ojedinělá. Dle názoru autorského týmu je však tento přístup v souladu s právními předpisy a ostatní pojišťovny by jej měly v dohledné době následovat. Odvolání pacient, nebo jeho zástupce, podává orgánu, který vydal rozhodnutí v 1. stupni13. Prvostupňový orgán odvolání buď vyhoví v plném rozsahu (autoremedura) nebo předá k rozhodnutí nadřízenému správnímu orgánu. V případě, že pacient neuspěje ani u odvolacího orgánu může vůči druhostupňovému orgánu podat správní žalobu. Postup v případě akutního stavu pacienta Pokud se jedná o akutní stav, který nesnese odkladu a hrozí nebezpečí z prodlení, je na místě postup dle odst. 2. §16 zákona č. 48/1997 Sb. V tomto případě není poskytnutí zdravotních služeb podle vázáno na předchozí souhlas revizního lékaře, nicméně doporučujeme o léčbě informovat písemně příslušnou zdravotní pojišťovnu a oprávněně požadovat její úhradu. V případě, že zdravotní pojišťovna odmítne takto poskytnuté služby hradit, může se poskytovatel (tentokrát svým jménem, ne jménem pacienta) rovněž odvolat ve správním řízení k nadřízenému orgánu. Úhrada léčivého přípravku při schválení žádanky V současné době je v případě schvalování podání těchto léčivých přípravků problémem skutečnost, že se revizní lékaři ve většině případů nevyjadřují k úhradě ve smyslu úhrady za poskytnutou zdravotní péči za příslušné období dle úhradové vyhlášky. Revizní lékař se vyjadřuje k výši úhrady za jednotku (aplikaci, balení), čímž v podstatě supluje pole číselníku, stanovující maximální úhradu léčivého přípravku zdravotní pojišťovnou. Tato úhrada je tak rozmělněna mimo individuálně nasmlouvané složky úhrady do úhrady případovým paušálem, do ambulantní složky úhrady nebo do objemu preskripce. Není pravidlem, že léčivý přípravek schválený revizním lékařem zdravotní pojišťovny bude uhrazen např. nad rámec nebo v rámci centrového rozpočtu, který bude adekvátně navýšen. Problémem pro poskytovatele zdravotních služeb je i rozdílný přístup zdravotních pojišťoven k této problematice. Ve věci rozdílného přístupu uvádíme následující dva příklady. a. Zdravotní pojišťovna č. 1 uvedla v odpovědi na žádanku následující stanovisko revizního lékaře:

12 Srov. Tamtéž 13 Zpravidla regionální pracoviště zdravotní pojišťovny

11

12


Zdravotní pojišťovna č. 2 v odpovědi na žádanku otázku úhrady revizní lékař neřeší:

Postup při nejasnosti schvalování úhrady neregistrovaného léčivého přípravku Pokud má ošetřující lékař nejasnosti týkající se výše úhrady, je pro něj nejvhodnější obrátit se na příslušné oddělení nebo odbor (Ekonomický odbor, Oddělení pro styk se zdravotními pojišťovnami) poskytovatele zdravotních služeb, které vstoupí do komunikace se zdravotní pojišťovnou a následně lékaři podá vysvětlující stanovisko.

3.1.2 Léčivý přípravek registrován v ČR bez stanovení úhrady Jak je uvedeno výše, léčivé přípravky podléhají registraci před uvedením na trh v ČR. Registrace představuje záruky za prověření a průběžné sledování vlastností přípravku, jeho účinnosti pro dané onemocnění, kvality a bezpečnosti, to vše při používání léku v široké praxi. Z rozhodnutí o registraci současně vyplývá řada povinností a odpovědností pro výrobce nebo držitele rozhodnutí o registraci.

Postup při podávání registrovaného léčivého přípravku bez stanovení úhrady Podání registrovaného léčivého přípravku bez úhrady stanovené SÚKL rovněž podléhá předchozímu schválení revizním lékařem ZP v souladu s §16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění. V tomto případě je postup stejný jako v bodě 1.

3.1.3 Léčivý přípravek registrován v ČR včetně stanovení úhrady Dle § 15 odst. 9 písm. a) a b) zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, SÚKL rozhoduje o, cit.: „a) stanovení, změně a zrušení výše úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely, b) podmínění úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely uvedených v písmenu a) způsobem vyúčtování, preskripčními a indikačními omezeními nebo používáním při poskytování zdravotní péče na specializovaných pracovištích („podmínky úhrady“), c) nepřiznání úhrady léčivým přípravkům a potravinám pro zvláštní lékařské účely, d) stanovení, změně a zrušení maximálních cen podle právních předpisů o regulaci cen vyhlášených ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví…“


Ministerstvo zdravotnictví vydalo k provedení § 15 odst. 10 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, v platném znění, s účinností od 1. srpna 2006 vyhlášku č. 368/2006 Sb.14 Uvedenou vyhláškou byla úhrada některých léčivých přípravků omezena, a to následovně: „Léčivý přípravek předepisuje lékař specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku.“ Jednalo se o úhradu léků, které byly v této normě nově označeny symbolem „P“, když dříve byly označeny symboly „X“ a „Z“. Vyhláška č. 368/2006 Sb. byla zrušena a s účinností od 1. dubna 2007 nahrazena vyhláškou č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely, která prakticky převzala výše citované omezení. V současné době je uvedený proces řízen vyhláškou č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely a vyhláškou č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění, která zrušila vyhlášku č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady.

3.2 Rámec vykazování podání registrovaného léčivého přípravku V případě zařazení do číselníku HVLP je léčivý přípravek vykazován dle limitace (LIM 1-3), preskripčního omezení (OME 1-3) a indikačního omezení (IND 1-3). Aktuální výklad limitů lze nalézt i na webu SÚKL u aktuálního Seznamu cen a úhrad LP/PZLÚ, kdy SÚKL v souladu s § 39n odst. 1 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, má zákonnou povinnost tento seznam zveřejňovat. Seznam je vydáván vždy k 1. dni kalendářního měsíce a je v něm uveden úplný výčet z veřejného zdravotního pojištění hrazených léčivých přípravků (LP) a potravin pro zvláštní lékařské účely (PZLÚ), o jejichž úhradě SÚKL rozhoduje, včetně jejich maximálních či ohlášených cen výrobce, výše a podmínek úhrady.

14 kterou došlo ke změně vyhlášky č. 532/2005 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely, ve znění vyhlášky č. 37/2006 Sb.

13

14


15

LIM1-3 značí vykazovací limit úhrady Tyto jsou upraveny v případě vyhlášky č. 376/2011 Sb. v její příloze č. 2 s názvem „Omezení a symboly stanovující podmínky předepisování léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely hrazených ze zdravotního pojištění.“ Příloha pracuje se symboly L, Z, X, O, K, T, U, H, B, P. Upravuje i úhradu LP ani jedním z těchto symbolů neznačeným. V případě vyhlášky č. 376/2011 Sb., jsou tyto upraveny v hlavě IV. PODMÍNKY ÚHRADY, konkrétně § 32 až § 39 - Díl 1 Preskripční a indikační omezení a Díl 2 Symboly a způsoby vykazování úhrady. V případě specializovaných pracovišť je zásadní § 39, který upravuje použití přípravků specializované péče následovně, cit.: „(1) Ústav v rozhodnutí označí přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné soustředit do specializovaných pracovišť podle § 15 odst. 10 zákona, symbolem „S“. (2) Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou. (3) U vysoce inovativního přípravku, kterému je stanovena dočasná úhrada podle § 39d zákona, postupuje Ústav vždy podle odstavce 1.“ Pokud má LP LIM „S“ musí být výslovně vykazován jako ZULP (zvlášť účtovaný léčivý přípravek). Možným problémem je, že LIM „S“ v praxi negarantuje automatickou úhradu a nasmlouvání LP v režimu center. OME1-3 znamená specializaci předepisujícího lékaře (specifikace preskripčního omezení založená na specializaci předepisujícího lékaře. Pro jeden kód LP/PZLÚ může současně nabývat více hodnot OME) - § 33 vyhlášky č. 376/2011 Sb. „Preskripční omezení“. IND1-3 značí příznak indikačního omezení (Indikační omezení (P). Pro detail indikačního omezení (indikace nebo klinický stav, kterým je podmíněna úhrada LP/PZLÚ) - § 34 vyhlášky č. 376/2011 Sb. „Indikační omezení“ Z revizí ZP plyne praktická zkušenost, že je zásadní dodržovat indikačních omezení SÚKL. Jejich dodržením lze jednoznačně předejít sporům se ZP ohledně úhrady těchto léčivých přípravků. VZP ČR v závěrech z revizí jasně deklarovala, že uznává jako jediný rozhodný zdroj indikačního omezení databázi SÚKL, tedy informace obsažené v souhrnech údajů o léčivých přípravcích. 15 www.sukl.cz


15

Aktuální indikační omezení lze nalézt na webu SÚKL v databázi léků. V případě požadovaného zadání do formuláře „Vyhledávání“ je v informacích o léčivém přípravku v záložce Ceny a úhrady uvedeno platné indikační omezení.

16

16 www.sukl.cz

16


Postup při podávání registrovaného LP mimo indikační omezení úhrady V případě podání léčivého přípravku mimo indikační omezení SÚKL (IND1-3) pacientovi je rovněž třeba mít zajištěno schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny v souladu s §16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění. V tomto případě je postup stejný jako v bodě 1. Další podmínky, za nichž je možné použít léčivý přípravek mimo indikaci, jsou popsány v části A, kapitole 2.2.

3.3 Rozdělení léčivých přípravků z pohledu jejich nasmlouvání na specializovaná pracoviště - centra Dle § 15 odst. 10 zákona č. 48/1997 Sb., cit.: „Léčivý přípravek, jehož úhrada ze zdravotního pojištění je rozhodnutím Ústavu podmíněna používáním na specializovaném pracovišti, zdravotní pojišťovna hradí pouze poskytovateli, se kterým za účelem hospodárného užití takových léčivých přípravků uzavřela zvláštní smlouvu. Součástí takové smlouvy musí být uvedení léčivého přípravku a pracoviště zdravotnického zařízení poskytovatele.“ S pojmem specializované pracoviště pracuje i již výše zmíněný § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. V tomto ustanovení je na základě zákonného zmocnění dle § 15 odst. 10 zákona č. 48/1997 Sb. konkretizováno jeho účtování (vykazování) s tím, že je zde opět jeho podání vázáno na uzavření zvláštní smlouvy mezi poskytovatelem zdravotních služeb a ZP. Stanovení mechanismu financování specializovaných pracovišť – center, ustavených v rámci konkrétního zdravotnického zařízení, je předmětem závazkového vztahu mezi zdravotnickým zařízením a konkrétní zdravotní pojišťovnou. Tento mechanismus by měl být podrobně upraven na základě tzv. „zvláštní smlouvy“. Zvláštní smlouvu uzavírá zdravotní pojišťovna na straně jedné a zdravotnické zařízení se statutem specializovaných pracovišť - center - na straně druhé. Zvláštní smlouva je uzavírána jako dodatek k rámcové smlouvě o poskytování a úhradě zdravotní péče. Sama Zvláštní smlouva by měla být jakousi „rámcovou smlouvou“, deklarací statutu specializovaného pracoviště - centra. Účinnost Zvláštní smlouvy by měla korespondovat s účinností základní rámcové smlouvy. Nedílnou součástí zvláštní smlouvy je v ideálním případě příloha, která jasně stanoví výčet ATC skupin léčiv, jež je zdravotnické zařízení oprávněno v určité odbornosti (indikaci, dg. skupině) předepisovat či vykazovat a ve vazbě identifikační číslo pracoviště (IČP). Problémem je nejednotný formát příloh dle ZP - obsah (výčet ATC skupin léčiv) a prodlení s jejich aktualizací. V současné době chybí jejich jednotná koncepce, forma, struktura. V případě zařazení léčivého přípravku (LP) do číselníku HVLP je dalším problémem pozdější termín nasmlouvání a možnost vykazování centrového LP s odpovídající úhradou. Jedná se o situaci, kdy SÚKL stanoví výši a způsob úhrady k určitému datu, následně poskytovatel zdravotních služeb požádá ZP o zařazení LP do přílohy Zvláštní smlouvy. Není ale nikde garantováno, že LP bude poskytovateli zdravotních služeb nasmlouván a pokud bude nasmlouván, tak že k tomuto datu. Stejně tak, pokud se jedná o vysoce inovativní léčivý přípravek (VILP), je problémem nově podmínění rozšíření Zvláštní smlouvy o VILP podpisem smlouvy (projektové dokumentace VILP) mezi poskytovatelem, Národním Referenčním Centrem (NRC) a Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity (IBA MU) o sběru dat předmětného léčivého přípravku.


3.3.1 Problematika VILP Definice VILP Aby mohl být přípravek považován za „vysoce inovativní“ musí splnit kritéria stanovená ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., část V., § 40. Za vysoce inovativní lze označit přípravek, jestliže: a) ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění: 1. je při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 %, 2. jako jediný snižuje podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 %, 3. jako jediný snižuje závažné lékové interakce alespoň o 40 %, 4. dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo 5. snižuje rozvoj závažných komplikací o více než 40 %, b) má při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost, nebo c) dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, pokud 1. nemá alternativu trvale hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění, 2. jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností, 3. představuje zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností a bezpečností, nebo 4. je přípravek klinicky výše účinný i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující účinek u definované skupiny pacientů neodpovídající na dostupnou terapii. Právní rámec použití VILP Poskytovatelům zdravotní péče je zákonem uložena povinnost hlásit data o vysoce inovativních léčivých přípravcích. Příjemci dat jsou zdravotní pojišťovny a žadatelé. Legislativně je tato povinnost ukotvena v §39d zákoně o veřejném zdravotním pojištění17 ., v platném znění a v prováděcí vyhlášce č. 376/2011 Sb.

17 Zákon č. č. 48/1997 Sb.

17

18


Dle výše uvedeného ustanovení §39d, je-li to ve veřejném zájmu, SÚKL rozhodne o výši a podmínkách dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, a to pouze tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně přínos vysoce inovativního přípravku pro léčbu a splňuje-li vysoce inovativní přípravek ostatní podmínky pro stanovení úhrady a je-li hrazen z veřejných prostředků alespoň v jedné zemi referenčního koše18. Výše a podmínky dočasné úhrady se stanoví na dobu 12 měsíců a lze je stanovit i opakovaně, nejvýše však třikrát.

Úhrada VILP je vázána na splnění dvou základních podmínek, kterými jsou povinnosti poskytovatele zdravotních služeb provozujícího specializované pracoviště uzavřít se zdravotní pojišťovnou zvláštní smlouvu a referovat data o jednotlivých VILP zdravotní pojišťovně (všechny zdravotní pojišťovny pověřily přijímáním příslušných dat od jednotlivých poskytovatelů Národní referenční centrum19).

Úhrada VILP z prostředků veřejného zdravotního pojištění tedy s ohledem na naplnění zákonem stanovených předpokladů může probíhat jen při kumulativním splnění obou výše uvedených podmínek. Harmonogram postupu naplnění předpokladů umožňujících úhradu VILP je následující. Přijetí projektové dokumentace k určenému VILP (seznam pracovišť uvedených v projektové dokumentaci nezavazuje jednotlivé ZP k uzavření smlouvy o úhradě VILP) - odpovídá Rada VILP, uzavření smlouvy o sběru dat k určenému VILP pro potřeby ZP - odpovídá konkrétní poskytovatel zdravotních služeb a NRC (za všechny zdravotní pojišťovny) a uzavření zvláštní smlouvy (nebo jejího dodatku k jednotlivým nově zařazeným VILP), v rámci které budou sjednány konkrétní podmínky úhrady VILP - odpovídá poskytovatel zdravotních služeb a zdravotní pojišťovna. Za účelem sjednocení sběru a vyhodnocení dat byla vypracována „Metodika pro sběr a vyhodnocení dat o vysoce inovativních léčivých přípravcích.“20 Metodika obecně vymezuje rozsah a způsob sběru dat o VILP, jakož i proces a způsob hodnocení dat získaných z reálné klinické praxe při používání VILP. Metodika je zpracována v souladu s podmínkami vyplývajícími z § 39d zákona č. 48/1997 Sb. a dále z § 42 a § 43 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Konkrétní sbírané položky řeší metodika a projektová dokumentace konkrétního VILP. 3.3.2 VZP ČR VZP ČR zakotvuje centra v obecné rovině Zvláštní smlouvou („Zvláštní smlouva o poskytování a úhradě léčivých přípravků předepisovaných pro léčbu lékařem specializovaného pracoviště – centra“), kterou lze chápat jako „rámcovou smlouvu.“ V příloze je obsažen výčet ATC skupin léčiv, dg. skupin (indikace) a IČP (IČP pro konkrétní odbornosti v souladu s pasportizací) včetně uvedení odpovědné, resp. oprávněné osoby. 18 Země referenčního koše jsou v současné době definovány poněkud neprakticky jako členské státy Evropské unie, s výjimkou Bulharska, České republiky, Estonska, Lucemburska, Německa, Rakouska, Rumunska, Kypru a Malty Rada NRC na jednání dne 15.9.2015 rozhodla o zániku Národního referenčního centra (NRC) sloučením s Centrem mezistátních úhrad (CMU) ke dni 31.12.2015. CMU bude nástupnickou organizací, ale jeho název od 1.1.2016 bude Kancelář zdravotního pojištění, z.s. Dosavadní činnosti NRC jako fungování Clearingového centra, Rady VILP nebo sběrů dat budou i nadále provozovány současnými zaměstnanci NRC v nástupnické organizaci. 20 http://www.nrc.cz/vilp/files/metodika-pro-sber-a-vyhodnoceni-dat-o-vysoce-inovativnich-lecivych-pripravcich_v2. 3.pdf


Zatím platí, že další přílohou je rovněž metodika ENP - Evidence nákladných pojištěnců. Uzavřením smlouvy s poskytovatelem zdravotních služeb mj. zavazuje vést ENP a tuto evidenci pravidelně aktualizovat formou pravidelných hlášení změn (zařazení, vyřazení nákladných pojištěnců). Účelem ENP je dle VZP získání přesného přehledu o pacientech léčených na specializovaných pracovištíchcentrech včetně přehledu objemu jim podaných léčiv. Vedení této evidence po vzoru VZP začaly výslovně vyžadovat i některé ostatní ZP (např. VoZP, ČPZP, ZPMV). V současné době VZP připravila již nový systém (novou úlohu) pod názvem Kategorizace pojištěnce, která by postupně měla nahradit vykazování do ENP. Tato úloha by měla soubory s příslušnými čísly pojištěnců a odpovídajícími diagnostickými skupinami sama sestavovat na základě číselníku z vykázaných dokladů.V případě VZP ČR je financování center pro příslušný kalendářní rok upraveno v základním úhradovém dodatku pro akutní lůžkovou péči jednou částkou bez rozdělení na dg. skupiny. Jediným dělením, je dělení na dg. skupiny pevně zastropované budgetem a na dg. skupiny hrazené výkonově.

3.3.3 Ostatní zdravotní pojišťovny Oborové zdravotní pojišťovny koncipují smlouvy a dodatky obdobně jako VZP, tj. jsou uzavírány Zvláštní smlouvy, ve kterých v obecné rovině uznávají, že poskytovatel zdravotních služeb má statut specializovaného pracoviště - centra. Nedílnou součástí Zvláštní smlouvy je i v těchto případech příloha obsahující výčet ATC skupin léčiv vázaných v souladu s indikačními omezeními na centra. Tato příloha má nejednotnou strukturu lišící se dle ZP – některé mají podobu pouze výčtu ATC skupin léčiv, některé výčtu ATC skupin léčiv s uvedením účinné látky, některé kopírují VZP. Úhradu za léčivé přípravky vázaná na centra mají pojišťovny snahu řešit v rámci úhradových dodatků upravujících financování ústavní péče, některé i samostatným cenovým ujednáním. Úhrada je pevně zastropována rozpočtem pro příslušný kalendářní rok.

3.3.4 Postup při podávání LP, který je centrovým lékem a není nasmlouván se ZP Pokud ještě není uzavřeno jednání o nasmlouvání LP jako centrového nebo pokud ZP nemá zájem o nasmlouvání LP pro konkrétní pracoviště s tím, že péči má zajištěnu dostatečně u jiného poskytovatele zdravotních služeb, je rovněž třeba mít zajištěno schválení revizním lékařem ZP v souladu s §16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění. V tomto případě je postup stejný jako v bodě 1. tohoto oddílu. Jednání o nasmlouvání LP jako centrového vede se zdravotní pojišťovnou příslušné oddělení nebo odbor (Ekonomický odbor, Oddělení pro styk se zdravotními pojišťovnami) poskytovatele zdravotních služeb. Pokud klinické pracoviště disponuje nějakými informacemi od zástupce výrobce nebo distributora ohledně nasmlouvání a úhradě LP jako centrového, doporučujeme si jejich validitu ověřit u příslušného oddělení nebo odboru (Ekonomický odbor, Oddělení pro styk se zdravotními pojišťovnami) poskytovatele zdravotních služeb.

19

20


3.4 Úhradová vyhláška Výše úhrady pro příslušný kalendářní rok je upravena tzv. úhradovou vyhláškou. Dle § 17 odst. 5 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění, cit.: „Nedojde-li v dohodovacím řízení k dohodě do 120 dnů před skončením příslušného kalendářního roku nebo shledá-li Ministerstvo zdravotnictví, že tato dohoda není v souladu s právními předpisy nebo veřejným zájmem, stanoví hodnoty bodu, výši úhrad hrazených služeb a regulační omezení na následující kalendářní rok Ministerstvo zdravotnictví vyhláškou.“ Pro rok 2016 se jedná o vyhlášku č. 273/2015 Sb., o stanovení hodnot bodu, výše úhrad hrazených služeb a regulačních omezení (ÚV2016). I v roce 2016 je jednou ze složek úhrady pro akutní lůžkovou péči „Individuálně smluvně stanovená složka úhrady“, jejíž součástí je i úhrada centrových léčiv. Úhrada LP pro léčbu hematoonkologických onemocnění je upravena v Příloze č. 1, Část A), odst. 2.3.4.. Maximální úhrada ve je stanovena ve výši 100% celkové úhrady poskytnuté zdravotní pojišťovnou za rok 2015, vynásobené 104%. Vzorec dle ÚV2016:

Dle následujícího ustanovení odst. 2.3.5 je možná i úhrada nad rámec tohoto limitu, ale s podmínkou předchozího projednání se ZP. Problémem v této oblasti je rozdílný přístup jednotlivých ZP ke stanovení limitu (rozpočtu na léčiva nasmlouvaných ATC na specializovaná pracoviště) na začátku období a přístupu ZP v případě jeho překročení v průběhu období a po ukončení období při vyúčtování. Léčivé přípravky vykazované jako zvlášť účtovaný léčivý přípravek (ZULP) dle číselníku HVLP vázané na specializované pracoviště – centrum, by měly být ze strany zdravotních pojišťoven hrazeny v rámci dohodnutého rozpočtu. Léčivé přípravky předepisované na recept lékařem specializovaného pracoviště – centra, by neměly být zahrnuty do regulovaného objemu preskripce. Je ale pravdou, že podíl centrových LP předepisovaných na recept dlouhodobě klesá. 3.5 Prameny zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších právních předpisů vyhláška č. 324/2014 Sb., o stanovení hodnot bodu, výše úhrad hrazených služeb a regulačních omezení pro rok 2015 vyhláška č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely vyhláška č. 134/1998 Sb., kterou se vydává seznam zdravotních výkonů s bodovými hodnotami zákon č. 372/2011 Sb. o zdravotních službách a podmínkách jejich poskytování


zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších právních předpisů vyhláška č. 221/2013 Sb., kterou se stanovují podmínky pro předepisování, přípravu, výdej a používání individuálně připravovaných léčivých přípravků s obsahem konopí pro léčebné použití vyhláška č. 427/2008 Sb., o stanovení výše náhrad výdajů za odborné úkony vykonávané v působnosti Státního ústavu pro kontrolu léčiv a Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků vyhláška č. 86/2008 Sb., o stanovení zásad správné laboratorní praxe v oblasti léčiv vyhláška č. 54/2008 Sb., o způsobu předepisování léčivých přípravků, údajích uváděných na lékařském předpisu a o pravidlech používání lékařských předpisů http://www.sukl.cz/ registrace léčiv ceny a úhrady léčiv klinické hodnocení léčiv přehled subjektů z oblasti výroby léčiv pokyny a formuláře http://www.vzp.cz/ Poskytovatelé --- Vyúčtování zdravotní péče --- Metodika vyúčtování - aktuální stav O nás --- Dokumenty --- Správní řízení

21

22

AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE (C92.0)

4. AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKEMIE (C92.0) Jan Vydra, Jiří Mayer, Jan Starý, Zdeněk Ráčil 4.1 Charakteristika onemocnění Akutní myeloidní leukemie (AML) je maligní klonální onemocnění hematopoezy, charakterizované proliferací a akumulací nezralých myeloidních prekurzorů (blastů) v kostní dřeni. Důsledkem tohoto procesu dochází k selhání krvetvorby s neutropenií, anemií a trombocytopenií. U většiny pacientů jsou blasty vyplavovány do periferní krve. Celkový počet leukocytů bývá zvýšen, někdy k extrémním hodnotám; může být ale normální nebo nízký. U části pacientů je stav iniciálně komplikován hyperviskózním syndromem, koagulopatií, infekcemi nebo postižením extramedulárních orgánů. Incidence AML stoupá s věkem: u dětí je 2 - 3/100 000, u starších dospělých pak 15/100 000. Medián věku pacientů v době diagnózy AML je 67 let.1 Díky stárnutí populace tak celkově přibývá případů AML. Tato kapitola se vzhledem k odlišné léčbě a prognóze nezabývá akutní promyelocytární leukemií (APL). 4.2 Diagnóza 4.2.1 Stanovení diagnózy AML Diagnóza AML je stanovena na základě nálezu ≥ 20 % myeloidních blastů v aspirátu kostní dřeně nebo v periferní krvi, v případě monocytárních akutních leukemií se jako ekvivalent blastu počítá i promonocyt. V případě průkazu charakteristických cytogenetických abnormalit t(15;17), t(8;21), inv(16) nebo t(16;16) je diagnóza AML stanovena i při nižším počtu blastů. Myeloidní nebo monocytární diferenciace blastů je ověřena pomocí průtokové cytometrie a cytochemie.2,3 Přehled hematologických a genetických vyšetření indikovaných při iniciální diagnostice AML shrnují tabulky: Tabulka 4.1 a Tabulka 4.2. Tabulka 4.1. Základní vyšetření při iniciální diagnostice akutní myeloidní leukemie

Skupina pacientů Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů mikroskopicky Cytologie kostní dřeně

„Šedá zóna“ 65-75 let, rozhodnutí Pacienti < 65 let, o léčbě na základě nejsou kontraindikace cytogenetiky k intenzivní léčbě a komorbidit

Pacienti > 75 let, s vážnými komorbiditami, intenzivní léčba nebude zvažována

√

√

√

√

√

individuálně

Cytochemie

√

√

√

Průtoková cytometrie (KD)

√

√

√

Cytogenetika / FISH

√

statim

individuálně

Molek. genetika * PCR PML/RARα statim u suspektní APL * PCR nebo FISH skreening translokací RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA; vyšetření mutací FLT3-ITDa NPM1

√

√

individuálně

√

√

√


23

Tabulka 4.2. Molekulárně genetická vyšetření u akutní myeloidní leukemie (AML).  Konvenční cytogenetika, FISH  PCR PML/RARα statim u suspektní APL  RUNX1-RUNX1T1 a CBFβ-MYH11 (PCR nebo FISH)  U pacientů s normální cytogenetikou: mutace FLT3, NPM1 a CEBPA  U AML s t(8;21), inv(16) nebo t(16;16): mutace KIT  Další prognostické faktory: mutace DNMT3A, IDH1, IDH2, RAS, ASXL1, WT1

4.2.2 Prognostické faktory Při plánování léčebného postupu bereme v úvahu věk pacienta, jeho celkový stav, komorbidity a charakteristiku jeho onemocnění – zejména cytogenetiku, molekulární genetiku a předchozí onkologickou léčbu nebo hematologické onemocnění. Karyotyp představuje nejdůležitěší prognostickou proměnnou a predikuje šanci na dosažení kompletní remise, riziko relapsu a pětileté přežití. Změny karyotypu stratifikují pacienty do skupin s příznivým rizikem s 5letým přežitím 55-65 %, intermediárním rizikem (5leté přežití 25-40 %) a nepříznivým rizikem (5leté přežití 5-14%).4,5 Klasifikace cytogenetických změn MRC 2010 je shrnuta v tabulce Tabulka. Základní vyšetření provedená při příjmu pacienta k odhalení komorbidit jsou shrnuta v tabulce 4.3. Tabulka 4.3. Cytogenetické rizikové skupiny akutní myeloidní leukemie podle MRC (Grimwade 2010) Pracovní skupina

Prognostické skupiny

MRC

Příznivá Intermediární

Karyotyp t(8;21)(q22;q22) inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) Normální karyotyp nebo odchylky nezařazené mezi příznivé / nepříznivé abn(3q) kromě t(3;5)(q21~25;q31~35), inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26), add(5q), del(5q),-5, -7, add(7q)/del(7q), t(6;11)(q27;q23), t(10;11)(p11~13;q23),

Nepříznivá t(11q23) kromě t(9;11)(p21~22;q23) a t(11;19)(q23;p13) t(9;22)(q34;q11), -17/abn(17p) Komplexní změny (> 3 nesouvisející abnormality)

Do skupiny onemocnění s příznivou prognózou podle cytogenetiky jsou zahrnuty případy s t(8;21) RUNX1-RUNX1T1, inv(16) a t(16;16) CBFB-MYH11. Tato relativně příznivá prognóza může být modifikována přítomností mutace KIT, která vede k vyššímu riziku relapsů. Skupina pacientů se středním rizikem podle cytogenetiky zahrnuje pacienty s normálním karyotypem a s některými chromosomálními aberacemi. Jedná se o heterogenní skupinu, kterou lze dále rozdělit na základě přítomnosti dalších molekulárních aberací, zejména mutací FLT3, NPM1 a CEBPA. Mutace NPM1 se celkově vyskytují u 28-35% pacientů s AML, u pacientů s normálním karyotypem v 50% případů. Izolovaně vede mutace NPM1 k vyšší pravděpodobnosti dosažení kompletní remise (CR) a zlepšení celkového přežití (OS) a event-free survival (EFS) ve srovnání s pacienty s normálním karyotypem bez

24


mutace NPM1. Mutace FLT3 zahrnují interní tandemové duplikace (FLT3-ITD) a mutace tyrosinkinázové domény (FLT3-TKD). FLT3-ITD je nalézána u přibližně 30 % pacientů, její význam stoupá s alelickou náloží (při nepřítomnosti zdravé alely). Přítomnost mutace FLT3-ITD je prognosticky negativní, vede k vyššímu riziku relapsu a k nižšímu celkovému přežití. Prognostický význam FLT3-TKD vyšel v různých pracech protichůdně. Mutace NPM1 a FLT3 se mohou vyskytovat společně, mezi AML s příznivým rizikem lze řadit pacienty s mutací NPM1 bez mutace FLT3, prognóza ostatních pacientů je horší. Přítomnost bialelické mutace CEBPA (tj. mutace obou kopií genu) vede k prognóze srovnatelné se skupinou s příznivými chromozomálními aberacemi a s pacienty s mutací NPM1 bez FLT3-ITD. Mutace jedné alely CEBPA nemá prognostický význam. Prognostické klasifikace ELN6 a NCCN7 integrující výše zmíněné molekulárně genetické aberace a změny karyotypu jsou shrnuty v tabulkách (Tabulka 4.4 a Tabulka 4.5) V posledních letech byly objeveny další mutace s relativně četným výskytem (např. DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2, RUNX1) a řada dalších vzácnějších aberací. Některé tyto změny se mohou vyskytovat společně v kombinacích, jiné se vzájemně vylučují.8 Přesný prognostický význam těchto a dalších aberací a jejich kombinací a dopad na léčebnou strategii není zatím jednoznačný a očekáváme, že se bude v následujících letech upřesňovat.

Tabulka 4.4. Klasifikace do prognostických skupin podle ELN 2010 (European Leukemia N Prognostická skupina

Cytogenetika / molekulární genetika

CR, DFS, OS (*)

inv(16) nebo t(16;16) t(8;21) Příznivá

Mutace NPM1 bez FLT3-ITD s normálním karyotypem

96%, 55%, 66%

Mutace CEBPA s normálním karyotypem Normální karyotyp + Střední I

Střední II

Nepříznivá

- mutace NPM1 a FLT3-ITD - bez mutace NPM1 a bez FLT3-ITD - bez mutace NPM1 ale s FLT3-ITD Cytogenetické abnormality jiné než v kategorii „příznivé“ a „nepříznivé“ inv(3)(q21q26.2) nebo t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

76%, 23%, 28%

79%, 34%, 45%

t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL přestavba

50%, 10%, 12%

-5 or del(5q);-7; abnl(17p); komplexní karyotyp

*) Dosažení kompletní remise(CR), přežití bez choroby (DFS) a celkové přežití (OS) po 3 letech. Mrózek et al., J Clin Oncol. 2012;30(36):451


25

Tabulka 4.5. Klasifikace do prognostických skupin podle NCCN 2015 Prognostická skupina Příznivá

Intermediární

Nepříznivá

Cytogenetika

Molekulární abnormality

inv(16) nebo t(16;16) bez c-KIT mutace t(8;21) bez c-KIT mutace; nezávisle na přídatných cytogenetických nálezech t(15;17) Normální karyoptyp +8 t(9;11) Ostatní aberace Komplexní (≥3 klonální abnormality) -5, 5q-, -7, 7qtranslokace 11q23 kromě t(9;11) t(6;9) t(9;22)

Normální cytogenetika s mutací NPM1 při absenci FLT3-ITD nebo s izolovanou double mutací CEBPA t(8;21), inv(16); t(16;16) s mutací c-KIT

Normální cytogenetika s FLT3-ITD mutací

Ve skupině pacientů s nepříznivým rizikem byla recentně identifikována podskupina pacientů s tzv. monozomálním karyotypem, definovaným jako přítomnost minimálně dvou monosomií autosomů nebo monosomie jednoho autosomu při přítomnosti dalších strukturálních abnormalit). Dlouhodobé přežití těchto pacientů se pohybuje okolo 3-4 %.9 Kalendářní věk je kontinuální proměnnou, průběh fyziologického stárnutí vykazuje značnou interindividuální variabilitu, proto nelze v klinické praxi stanovit obecně platnou věkovou hranici pro léčbu intenzivní chemoterapií s kurativním záměrem a pro paliativní léčbu. V klinických studiích je situace opačná, za účelem získání homogenní studijní populace je často vhodné arbitrární věkovou hranici stanovit. Publikované výsledky klinických studií pak budí zdání existence věkové hranice podpořené důkazy. Za „starší pacienty s AML“ jsou v odborné literatuře považováni pacienti starší 60 65 let. Léčbu starších pacientů je třeba volit individuálně s přihlédnutím ke komorbiditám, celkovému stavu, cytogenetice a preferencím pacienta. Vyčkání výsledku cytogenetiky (statim do 1 týdne) u sporných případů může přispět k odhadu šance na dosažení kompletní remise aniž by to negativně ovlivnilo výsledek léčby na rozdíl od situace u mladších pacientů, kdy je léčba zahájena bezodkladně. 10,11,11–16

26


Tabulka 4.6. Vyšetření při zahájením léčby akutní myeloidní leukemi  Anamnéza a fyzikální vyšetření    

Krevní obraz, diferenciální rozpočet mikroskopicky; Koagulační profil: PT, APTT, Fibrinogen, antithrombin, D-dimery Imunohematologické vyšetření Biochemické vyšetření

     

EKG RTG plic Sonografie břicha Echokardiografie CT nebo MRI mozku u symptomatických pacientů Lumbální punkce u symptomatických pacientů s negativním CT/MRI (u asymptomatických pacientů s AML s monocytární diferenciací nebo vstupním počtem leukocytů nad 40 G/l provedení LP provést po dosažení CR)

 Serologie hepatitid HIV, CMV, HSV, VZV  Mikrobiologický skreening  HLA typizace pacienta a jeho sourozenců u pacientů schopných podstoupit alogenní transplantaci krvetvorby

4.3 Klasifikace V současnosti platná klasifikace AML (WHO 2008) je založena na integraci klinických, genetických a morfologických údajů, shrnuje ji tabulka (Tabulka 4.7). Případy s předchozí anamnézou léčby chemoterapií nebo radioterapií jsou klasifikovány jako AML v důsledku předchozí terapie (t-AML, therapy related AML). Případy s rekurentními genetickými aberacemi jsou klasifikovány na základě těchto aberací mezi AML s rekurentními genetickými změnami. V případě anamnézy předchozího MDS, přítomnosti multiliniové dysplázie nebo karyotypu typického pro MDS je onemocnění klasifikováno jako AML s myelodysplastickými změnami. Teprve při absenci výše zmíněných znaků je onemocnění klasifikováno jako AML jinak neurčená s následným zařazením podle morfologického nálezu. Tabulka 4.7. Klasifikace akutní myeloidní leukemie podle WHO, 2008 AML s rekurentními genetickými aberacemi ◦ AML s t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 ◦ AML s inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 ◦ Akutní promyelocytární leukemie s t(15;17)(q22;q12); PML-RARA ◦ AML s t(9 ;11)(p22;q23); MLLT3-MLL ◦ AML s t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 ◦ AML s inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 ◦ AML s mutací NPM1 (provizorní jednotka) ◦ AML s mutací CEBPA (provizorní jednotka) AML s myelodysplastickými změnami AML v důsledku předchozí terapie AML nezařazená jinde Myeloidní sarkom Myeloidní proliferace u Downova syndromu ◦ Přechodná abnormální myelopoesa ◦ Myeloidní leukemie asociovaná s Downovým syndromem Nádor z blastických plasmacytoidních dendritických buněk


4.4 Léčebná doporučení Léčba AML s kurativním záměrem je založena na intenzivní indukční chemoterapii následované konsolidační chemoterapií a/nebo alogenní transplantací krvetvorných buněk v závislosti na přítomných rizikových faktorech. Pacienti mladší 60-65 let jsou obvykle léčeni intenzivně s kurativním záměrem. U pacientů starších je vhodné vzít v potaz stav pacienta a přítomné komorbidity, které do jisté míry predikují schopnost tolerovat intenzivní chemoterapii a na druhé straně prognostické znaky (cytogenetiku, předchozí hematologické onemocnění), které napoví, do jaké míry může pacient profitovat z podané intenzivní terapie. Obecně platná nebo závazná doporučení neexistují a je vhodné, aby definitivní rozhodnutí o intenzitě léčby učinil pacient ve spolupráci s ošetřujícím týmem. 4.4.1 Indukční chemoterapie Indukční chemoterapie je léčba, jejímž cílem je navodit kompletní remisi onemocnění. Standardní indukční chemoterapie „3+7“ je složena ze 7 dnů cytosinarabinosidu v dávce 100-200 mg/m2 v kontinuální infúzi na 24 hodina 3 dnů idarubicinu 12mg/m2 nebo daunorubicinu 60-90mg/m2. Pacienti mohou k dosažení kompletní remise potřebovat 1-2 cykly standardní indukční chemoterapie, v případě podání vysoké dávky daunorubicinu (90 mg/m2) se v druhém cyklu podává dávka 45mg/ m2.17,18 Eskalace dávky daunorubicinu na 3x90 mg/m2 je výhodná ve srovnání s 3x45mg/m2, recentní srovnání s 3x60mg/m2 ukázaly srovnatelné výsledky.19,20 Mimo klinické studie lze tedy považovat za optimální dávku daunorubicinu 3x60 mg/m2. Kombinace 3+7 s cladribinem (cytarabin 7x200 mg/m2, daunorubicin 3x60 mg/m2, 5x5 mg/m2) vedla v polské studii k lepšímu celkovému přežití ve srovnání se standardním 3+7.21 Další možností je u pacientů mladších 46 let podání indukce vysokodávkovaným cytarabinem (2 g/m2) s idarubicinem (12 mg/m2) nebo daunorubicinem (60 mg/m2).22 15. den po zahájení standardní indukční chemoterapie je prováděno kontrolní vyšetření aspirátu kostní dřeně. V případě nálezu hypoplazie (buněčnost < 10-20 %, počet blastů < 5-10 %) se vyčká reparace krevního obrazu, poté je provedeno další vyšetření kostní dřeně k ověření remise onemocnění včetně sledování reziduální nemoci pomocí průtokové cytometrie a molekulárních metod. V případě potvrzení kompletní remise následuje postremisní léčba v závislosti na rizikových faktorech (cytogenetika, molekulární genetika). V případě nálezu hypocelulární kostní dřeně s přetrvávajícím počtem blastů > 10 % v den 15 lze podat další cyklus indukční chemoterapie se standardní nebo vysokou dávkou cytarabinu. V případě pochybností lze provést kontrolní vyšetření kostní dřeně po dalších 5-7 dnech. Hodnocení léčebné odpovědi po ukončení indukční chemoterapie shrnuje tabulka (Tabulka 4.8). V případě nálezu signifikantního množství blastů bez výrazné hypocelularity v den 15 standardní indukce je v závislosti na zvyklostech pracoviště možné buď podat některý z režimů pro refrakterní/ relabující onemocnění (např. FLA-IDA, HAM) nebo další cyklus standardní indukce. Pacienti starší 60-65 let schopní podstoupit indukční chemoterapii (bez limitujících komorbidit, performance status /PS/ 0 - 2, mladší 70 - 75 let, soběstační, bez geriatrických syndromů) mohou

27

28


profitovat z jejího podání. Pozitivní efekt na celkové přežití je podmíněn dosažením kompletní remise a je v zásadě omezen na pacienty s prognosticky příznivou nebo intermediární cytogenetikou. V případě, že se jedná o pacienty s nepříznivou cytogenetikou nebo sekundární AML je případný pozitivní efekt podmíněn schopností absolvovat alogenní transplantaci krvetvorby, což je ve věku nad 65 let spíše výjimečné a pro tyto pacienty může být výhodnější léčba azacytidinem (viz níže). Standardní indukce vede u starších pacientů k nižšímu procentu CR ve srovnání s mladšími pacienty. Šance na přežití indukční chemoterapie a dosažení kompletní remise je ovlivněna komorbiditami, celkovým stavem pacienta, věkem, cytogenetikou. Predikční algoritmus vytvořený AMLCG / SAL na základě klinických údajů dostupných při prvním vyšetření pacienta (před znalostí cytogenetiky) je dostupný na www.aml-score.org a může posloužit jako vodítko v klinickém rozhodování. 23 Vysokodávkovaný daunorubicin (90 mg/m2 vs. 45 mg/m2 x 3 dny) zlepšil ve studii HOVON/SAKK výsledky léčby ve skupině 60 - 65 let a u pacientů s příznivou cytogenetikou, ve skupině pacientů starších 65 let neměla eskalace dávky daunorubicinu pozitivní efekt. 24 Tabulka 4.8. Kriteria pro hodnocení léčebné odpově Kompletní remise (CR)

1. reprezentativní aspirát kostní dřeně se spikulemi s < 5% blastů 2. absolutní počet neutrofilů > 1000/μl 3. počet trombocytů > 100 000/μl 4. pacient není dependentní na transfuzích 5. vymizení event. extramedulární leukemie Kompletní remise s neúplnou regenerací (CRi)

1. splňuje kriteria CR s vyjímkou přetrvávající cytopenie (většinou trombcytopenie) Resistentní onemocnění – selhání indukce

1. nedosažení CR po 2 cyklech indukční chemoterapie nebo 2. nedosažení CR po indukci s vysokodávkovaným cytarabinem Relaps po kompletní remisi

1. znovuobjevení leukemických blastů v periferní krvi nebo > 5% blastů v kostní dřeni nebo 2. extramedulární postižení

4.4.2 Postremisní léčba 4.4.2.1 AML s příznivým rizikem Pacienti s AML s příznivými prognostickými znaky (CBF AML, AML s normální cytogenetikou s izolovanou mutací NPM1 nebo izolovanou bialelickou mutací CEBPA) jsou léčeni 3-4 cykly konsolidační chemoterapie HIDAC: vysokodávkovaný cytosinarabinosid 3g/m2 den 1,3,5.26 4.4.2.2 AML se středním rizikem Pacienti se středním rizikem jsou léčeni alogenní transplantací krvetvorných buněk od HLA shodného příbuzného nebo nepříbuzného dárce nebo konsolidační chemoterapií.27,28 Během vyhledávání dárce k alogenní transplantaci může být nutné podat 1-2 cykly konsolidační chemoterapie. Pacienti s rychle dostupným dárcem (obvykle HLA shodným sourozencem) mohou být transplantováni ihned po dosažení kompletní remise bez konsolidační chemoterapie.


Metaanalýza prospektivních studií alogenní transplantace krvetvorby u pacientů s AML oproti konsolidační chemoterapii založených na biologické randomizaci (pacient s dárcem vs. bez dárce) potvrdila příznivý vliv transplantace na přežití bez relapsu (RFS), méně výrazný vliv byl na celkové přežití (HR 0.83 0,74-0,93) neboť část pacientů léčených chemoterapií může v případě relapsu dosáhnout 2. kompletní remise a podstoupit transplantaci poté. Příznivý efekt je patrný zejména u mladších pacientů. 28 Vzhledem k zátěži, kterou alogenní transplantace krvetvorby představuje včetně rizika časné mortality a významných chronických následků je vhodné indikaci k transplantaci řešit s každým pacientem individuálně. Věk a komorbidity ovlivňují riziko potransplantačních komplikací a je nutné je při indikaci transplantace vzít v úvahu. Do budoucna bude důležité další rozdělení „středního rizika“ podle molekulárních markerů a průběhu minimální reziduální nemoci tak, aby byli spolehlivě identifikováni pacienti, u kterých je (nebo není) transplantace nutná. 4.4.2.3 AML s nepříznivým rizikem Pacienti s nepříznivou cytogenetikou jsou po dosažení remise léčeni alogenní transplantací krvetvorby vzhledem k nízké šanci na dlouhodobé přežití při léčbě samotnou chemoterapií. U těchto pacientů je při nedostupnosti HLA shodného příbuzného nebo HLA shodného nepříbuzného dárce obvykle indikována transplantace i od alternativních dárců (9/10 nepříbuzný dárce, haploidentický příbuzný dárce, pupečníková krev). 4.4.2.4 Postremisní léčba u starších pacientů Postremisní léčba u starších pacientů může zahrnovat chemoterapii, autologní transplantaci nebo u přísně selektovaných pacientů alogenní transplantaci s redukovaným přípravným režimem v závislosti na stavu pacienta, cytogenetické rizikové skupině a dostupnosti dárce. Ve studii ALFA-9803 vedlo 6 cyklů ambulantní konsolidační chemoterapie (1 dávka daunorubicinu 45 mg/m2 nebo idarubicin 9 mg/m2 s 5 dny cytarabinu 60 mg/m2/12hod. podkožní infuzí á 28 dnů) k lepšímu disease-free survival (DFS) (28 % vs. 17 % po 2 letech) ve srovnání s 1 cyklem intenzivní konsolidační chemoterapie, který byl identický s indukcí (cytarabin ve standardní dávce 200 mg/m2 x 7 dnů se 4 dny daunorubicinu 45mg/m2 nebo idarubicinu 9mg/m2). Tento přístup nebyl randomizovaně srovnán s podáním 1 cyklu vysokodávkovaného cytarabinu (1 - 1,5 g/m2), který je vhodné zvážit u pacientů s dobrým PS, normální funkcí ledvin a příznivým nebo standardním cytogenetickým rizikem.29 4.4.3 Refrakterní akutní myeloidní leukemie Pacienti s AML refrakterní na standardní chemoterapii mohou být léčeni jedním z vysokodávkovaných režimů (např. FLA-IDA, CLAG-M, HAM, MEC) s následnou alogenní transplantací krvetvorby. 4.4.4 Hematologický relaps AML Pacienti s časným relapsem (< 12m po léčbě) jsou obvykle léčeni podobně jako pacienti s refrakterní AML (viz výše). Pacienti s pozdním relapsem mohou být léčeni stejným indukčním režimem jako při první léčbě s následnou alogenní transplantací krvetvorby.

29

30


4.4.5 Molekulární relaps AML U části pacientů je přítomen molekulární marker (např. mutace NPM1 nebo fúzní gen RUNX1RUNX1T1, exprese WT-1), jehož množství je možné sledovat v čase a odhalit tím počínající relaps před propuknutím hematologického relapsu. Za molekulární relaps považujeme opakovaný nárůst hodnoty sledovaného markeru ve dvou odběrech. Léčba molekulárního relapsu je předmětem aktivního klinického výzkumu. 4.4.6 Paliativní léčba Pacienti, kteří nemohou být léčeni intenzivní chemoterapií, mohou být léčeni nízko dávkovaným cytosinarabinosidem nebo hypometylujícími látkami (azacytidin, decitabin). Standardem paliativní léčby je léčba nízko dávkovaným cytarabinem (LDAC) v dávce 20 mg s.c. po 12 hodinách x 10 dnů po 28 dnech s podpůrnou léčbou transfuzemi a antibiotiky. Léčba cytarabinem vedla k 18 % CR a delšímu OS ve srovnání s hydroxyureou nebo samotnou podpůrnou léčbou. Ve skupině pacientů léčených hydroxyureou nebyly pozorovány kompletní remise. Pozitivní vliv cytarabinu na celkové přežití byl omezen na skupinu pacientů s příznivým nebo středním cytogenetickým rizikem.30 V randomizované studii31 vedl azacytidin u starších pacientů s AML k lepšímu celkovém přežití (medián OS 10,4 vs. 6,4 měsíce) ve srovnání s „konvenčními postupy“ (nízkodávkovaný cytarabin, indukční chemoterapie, podpůrná péče). Benefit v celkovém přežití byl patrný u pacientů randomizovaných proti nízkodávkovanému cytarabinu i proti samotné podpůrné léčbě. U pacientů randomizovaných proti konvenční indukční chemoterapii (IC) bylo celkové přežití shodné. Pozitivní vliv na celkové přežití byl na rozdíl od léčby LDAC nebo IC patrný i ve skupině s nepříznivou cytogenetikou a AML s myelodysplastickými změnami.31,32 Indikací azacytidinu je v současné době dle SPC AML s 20-30 % blastů a přítomnými dysplastickými změnami. Úhrada je vázána na centra specializované péče a je v současné době omezena pro použití v první linii u případů s ECOG 0-2, kteří nejsou indikovaní k alogenní transplantaci krvetvorby. Terapie se ukončí kdykoliv z důvodu neakceptovatelné toxicity nebo progrese onemocnění (nárůst počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%). Po 6ti podaných cyklech se terapie ukončí, pokud není dosaženo alespoň hematologického zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25%). Pokud po 6ti podaných cyklech došlo alespoň k hematologickému zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25 %), pacientům je hrazena terapie do dosažení částečné nebo úplné odpovědi na léčbu. Následně se podají nejvýše 2 cykly léčby pro konsolidaci stavu pacienta, nejvýše však celkem 14 cyklů jednomu pacientovi. Decitabin (20 mg/m2 5 dnů á 28 dnů) vedl ve studii fáze II (N=55; medián věku 74 let) u pacientů starších 60 let s nově diagnostikovanou AML k CR u 24 % pacientů. Medián OS byl 8 měsíců a medián EFS 6 měsíců. V randomizované studii fáze III léčby starších pacientů decitabinem bylo pozorováno prodloužení OS (7,7 měsíců vs. 5 měsíců) ve srovnání s LDAC nebo podpůrnou léčbou při srovnatelné incidenci nežádoucích účinků.33 Indikací decitabinu podle SPC je léčba AML u pacientů neschopných podstoupit indukční chemoterapii. Úhrada nebyla stanovena.


4.4.7 Nové/biologické léky v léčbě AML Inhibitory deacetylázy histonů Inhibitory deacetylázy histonů (azacytidin, decitabin) jsou podrobně popsány v odstavci „Paliativní léčba“. Clofarabin Clofarabin je purinový analog, jehož efekt byl studován u AML v monoterapii i v kombinaci s cytarabinem nebo anthracykliny. Ve studii fáze II vedl v monoteraii u starších pacientů neindikovaných k indukční chemoterapii ke 46 % CR/CRi s rizikem časné mortality okolo 10% . Kombinace s cytarabinem je synergická, clofarabin s nízkodávkovaným cytarabinem vedl k 60 % CR vs. 31 % v monoterapii. Studie indukční chemoterapie zahrnující clofarabin, vysokodávkoavný cytarabin a g-CSF priming (N=50) vedla k CR ve 100% případů ve skupině AML s příznivou prognózou, 84% s intermediární a 62% s nepříznivou cytogenetikou.34 Clofarabin je podle SPC infikován k léčbě pediatrické relabované/ refrakterní ALL a nemá stanovenu úhradu. FLT3 inhibitory Multikinázový inhibitor Midostaurin v kombinaci se standardní intenzivní chemoterapií vedl v multicentrické placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s FLT3 ITD ke statisticky signifikantnímu zlepšení celkového přežití (HR 0,77 oproti placebu). OS 5 let po zahájení léčby byl 50,9% ve skupině léčené chemoterapií s midostaurnem a 43.9 ve skupině pacientů léčebných chemoterapií s placebem. Pozitivní efekt byl pozorován nezávisle na provedení alogenní transplantace krvetvorby. Výskyt nežádoucích účinků byl stejný ve skupině léčené midostaurinem a placebem. Midostaurin není v indikaci léčby AML dosud registrován, pravděpodobně se tak stane v roce 2016 a zřejmě bude představovat nový standard v léčbě FLT3+ AML. Midostaurin nemá účinek v monoterapii. Sorafenib vedl v kombinaci s azacytidinem ve studii fáze II u pacientů s refrakterní nebo relabující AML s FLT3-ITD k 43 % CR+CRp.35 Sorafenib v kombinaci s chemoterapií nevedl v randomizovaných studiích ke zlepšení OS a EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií, problémem byla navíc vyšší toxicita kombinace. Sorafenib je registrován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu, renálního karcinomu a karcinomu štítné žlázy a je vázán na onkologická centra. Quizartinib vedl v monoterapii ve studii fáze II k CR/CRp u 50 % pacientů s relabovanou/refrakterní AML, což z tohoto léku činí nadějného kandidáta pro léčbu pacientů s FLT3 mutovanou AML. Pokročilejší klinické studie a studie kombinace s chemoterapií nebyly dosud publikovány. Gentuzumab ozogamicin Gentuzumab ozogamicin má pravděpodobně určitý efekt v kombinaci s chemoterapií u pacientů s AML s příznivými prognostickými rysy, byl však stažen z trhu.36

31

32


4.5 Literatura 1. Altekruse S. SEER Cancer Statistics Review. Bethesda, MD: 2010. 2. Arber DA, Brunning RD, Le Beau MM, Falini B, Vardiman JW, Porwit A, Thiele J BC. Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. WHO Classif. Tumours Haematop. Lymphoid Tissues. 2008. 3. Falini B, Tiacci E, Martelli MP, Ascani S, Pileri SA. New classification of acute myeloid leukemia and precursor-related neoplasms: changes and unsolved issues. Discov. Med. 2010;10(53):281–92. 4. Grimwade D, Hills RK, Moorman A V, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010;116(3):354–65. 5. Döhner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453–74. 6. Röllig C, Bornhäuser M, Thiede C, et al. Long-term prognosis of acute myeloid leukemia according to the new genetic risk classification of the European LeukemiaNet recommendations: evaluation of the proposed reporting system. J. Clin. Oncol. 2011;29(20):2758–65. 7. O’Donnell M, Tallman M. Acute myeloid leukemia. NCCN Clin. Pract. Guidel. Oncol. 2015; 8. Sanders M a, Valk PJM. The evolving molecular genetic landscape in acute myeloid leukaemia. Curr. Opin. Hematol. 2013;20(2):79–85. 9. Estey E. High cytogenetic or molecular genetic risk acute myeloid leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010;2010(Figure 1):474–80. 10. Sekeres MA. Treatment of older adults with acute myeloid leukemia: state of the art and current perspectives. Haematologica. 2008;93(12):176972. 11. Deschler B, de Witte T, Mertelsmann R, Lübbert M. Treatment decision-making for older patients with high-risk myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: problems and approaches. Haematologica. 2006;91(11):1513–22. 12. Wang ES. Treating acute myeloid leukemia in older adults. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2014;2014(1):14–20. 13. Schiffer CA. “I am older, not elderly,” said the patient with acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28(4):521–3. 14. Estey EH. How I treat older patients with AML. Blood. 2000;96(5):1670–1673. 15. Rathnasabapathy R, Lancet JE. Management of acute myelogenous leukemia in the elderly. Cancer Control. 10(6):469–77. 16. Sekeres MA, Elson P, Kalaycio ME, et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Survival (Lond). 2009;113(1):28–36. 17. Fernandez HF, Rowe JM. Induction therapy in acute myeloid leukemia: intensifying and targeting the approach. Curr. Opin. Hematol. 2010;17(2):79–84. 18. Fernandez HF, Sun Z, Yao X, et al. Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2009;361(13):1249–59.


19. Devillier R, Bertoli S, Prébet T, et al. Comparison of 60 or 90 mg/m 2 of daunorubicin in induction therapy for acute myeloid leukemia with intermediate or unfavorable cytogenetics. Am. J. Hematol. 2015;90(2):E29–E30. 20. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, et al. CME Article in AML induction : results from the UK NCRI AML17 trial in 1206 patients. 2015;125(25):3878–3886. 21. Holowiecki J, Grosicki S, Giebel S, et al. Cladribine, But Not Fludarabine, Added to Daunorubicin and Cytarabine During Induction Prolongs Survival of Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Multicenter, Randomized Phase III Study. J. Clin. Oncol. 2012;30(20):2441–2448. 22. Willemze R, Suciu S, Meloni G, et al. High-dose cytarabine in induction treatment improves the outcome of adult patients younger than age 46 years with acute myeloid leukemia: results of the EORTC-GIMEMA AML-12 trial. J. Clin. Oncol. 2014;32(3):219–28. 23. Röllig C, Thiede C, Gramatzki M, et al. A novel prognostic model in elderly patients with acute myeloid leukemia: results of 909 patients entered into the prospective AML96 trial. Blood. 2010;116(6):971–8. 24. Lowenberg B, Zittoun R, Kerkhofs H, et al. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J. Clin. Oncol. 1989;7(9):1268–1274. 25. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J. Clin. Oncol. 2003;21(24):4642–9. 26. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1996;88(8):2841–51. 27. Kern W, Estey EH. High-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia: Review of three randomized trials. Cancer. 2006;107(1):116–24. 28. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA. 2009;301(22):2349–61. 29. Gardin C, Turlure P, Fagot T, et al. Postremission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy: results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association (ALFA) 9803 trial. Blood. 2007;109(12):5129–35. 30. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG, et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and highrisk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer. 2007;109(6):1114–24. 31. Dombret H, Seymour JF, Butrym A, et al. International phase 3 study of azacitidine vs. conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with > 30 % blasts. Blood. 2015;126(3):291–9.

33

34


32. Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E, et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28(4):562–9. 33. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A, et al. Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Decitabine Versus Patient Choice, With Physician Advice, of Either Supportive Care or Low-Dose Cytarabine for the Treatment of Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. J. Clin. Oncol. 2012;30(21):2670–2677. 34. Becker PS, Medeiros BC, Stein AS, et al. G-CSF Priming, clofarabine, and high dose cytarabine (GCLAC) for upfront treatment of acute myeloid leukemia, advanced myelodysplastic syndrome or advanced myeloproliferative neoplasm. Am. J. Hematol. 2015;90(4):295–300. 35. Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR, et al. Phase 2 study of azacytidine plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT -3 internal tandem duplication mutation. 2013;121(23):4655–4662. 36. Sasine JP, Schiller GJ. Emerging strategies for high-risk and relapsed/refractory acute myeloid leukemia: Novel agents and approaches currently in clinical trials. Blood Rev. 2015;29(1):1–9.


4.6 Poznámky k AML v dětském věku AML tvoří 15 % leukemií dětského věku, ročně je v České republice diagnostikováno 10-15 nových případů. Diagnóza AML u dětí je stanovena na základě nálezu ≥30% blastů v aspirátu kostní dřeně. V klasifikaci dětského myelodysplastického syndromu (MDS) je nadále uznávána kategorie RAEBt s nálezem blastů v KD či periferní krvi 20-29%, a proto je definice AML odlišná od WHO klasifikace dospělých. Existují rozdíly v biologii AML u dětí a dospělých. Nejčastějším genetickým podtypem dětské AML je nález přestavby MLL genu na 11. chromozomu, vyskytující se u 20-25 % dětí a spojující se s monocytární leukemií, která je nejčastějším typem AML v prvních 2 letech života. MLL+ AML je heterogenní skupinou onemocnění, jejíž prognóza závisí na partnerském genu. Pacienti s příznivým karyotypem t(8;21) a inv(16) tvoří 20-25 % dětí s AML s šancí na vyléčení 80 %. Prognózu pacientů s normálním karyotypem (20 % dětí) zlepšuje nález mutace NPM1 a zhoršuje přítomnost mutace FLT3ITD. Velmi nepříznivou prognózu mají děti s monosomií 7, 5q-, komplexním karyotypem, které jsou indikovány k HSCT v první remisi. Kromě karyotypu jsou nepříznivými prognostickými faktory hyperleukocytóza ≥100 000/ul krve zejména ve spojení s monocytárním typem leukemie a výraznou hepatosplenomegalií a nedosažení kompletní hematologické remise po druhém indukčním bloku. Léčba AML v dětském věku je u dětí v České republice jednotná. Česká republika je členem AML-BFM mezinárodní pracovní skupiny a léčí děti v společných klinických studiích. Standardním léčebným přístupem je aplikace 4-5 bloků chemoterapie, jejíž hlavní složkou jsou vysoké dávky cytosin arabinosidu a antracyklinů. Indukční blok je tvořen kombinací cytosin arabinosidu, lipozomálního daunorubicinu a etoposidu. Důvodem podání lipozomálního antracyklinu je zvýšené riziko kardiotoxicity po podání vysokých dávek antracyklinů u dětí ve srovnání s dospělými. Druhý indukční blok obsahuje kombinaci mitoxantronu a cytosin arabinosidu, následující tři bloky obsahují vždy cytosin arabinosid, v kombinaci s idarubicinem, cladribinem a etoposidem. Důležitou součástí léčby je intratekální aplikace cytosin arabinosidu a metotrexátu. K alogenní transplantaci krvetvorby (HSCT) v první remisi jsou indikovány děti, které nedosáhnou remise po druhém indukčním bloku a pacienti s nepříznivým karyotypem. Pravděpodobnost přežití bez selhání, event-free-survival, se pro AML u dětí pohybuje mezi 50-60%. Monitorování MRN průkazem aberantního fenotypu blastů průtokovu cytometrií a při existenci molekulárního markeru metodou PCR nabývá i u dětí na významu při detekci časné odpovědi na léčbu a diagnóze molekulárního relapsu. V léčbě relapsů a u non-responderů na iniciální terapii se uplatňuje kombinace cytosin arabinosidu, fludarabinu a liposomálního daunorubicinu (DNX-FLA), po dosažení remise podstoupí všichni pacienti alogenní HSCT. Šance na vyléčení pacienta s relapsem je 30 %. Celkové přežití pacientů s AML je 60-70 %. Chemoterapie AML vede k protrahovaným apláziím kostní dřeně, zatíženým vysokým výskytem infekčních a krvácivých komplikací. Integrální součástí léčby je profylaktická antimykotická léčba, včasná léčba horečky širokospektrými antibiotiky a profylaktické transfuze trombocytárních koncentrátů. Samostatnou jednotku tvoří myeloidní malignita u dětí s Downovým syndromem. 1-2 % dětí s Downovým syndromem prodělá v dětství akutní leukemii, myeloidní leukemie je častější než ALL, postihuje typicky děti mladší 4 let, má fenotyp megakaryocytární leukemie, kromě trisomie

35

36


21. chromozomu bývá častým nálezem v leukemickém klonu trisomie 8. Onemocnění má často preleukemickou předfázi s prohlubující se trombocytopenií a chemoterapie je zahajována při vzestupu blastů nad horní hranici normy v kostní dřeni, nevyčkává se splnění kritérií AML. Léčebným přístupem je modifikovaný AML protokol pro Downův syndrom se sníženými dávkami cytosin arabinosidu a antracyklinů. Děti s Downovým syndromem hůře tolerují intenzivní chemoterapii, méně intenzivní léčba dosahuje excelentních výsledků s přežitím 80 %. 4.6.1 Literatura 1. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink M, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations fron an international expert panel. Blood. 2012;120:3167-3205. 2. Creutzig U, Zimmermann M, Borquin JP, et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from study AML-BFM 2004. Blood. 2013;122:37-43. 3. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al. Effectiveness of supportive care measures to reduce infections in pediatric AML: a report from Children´s Oncology Group. Blood. 2013;121:3573-3577. 4. Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, et al. Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J. Clin. Oncol. 2013;31:599-607. 5. Šrámková L, Štěrba J, Hrstková H, et al. Development of treatment and clinical results in childhood acute myeloid leukemia in the Czech republic. Magazine Europ. Med. Oncol. 2013;6:41-45.

AKUTNÍ PROMYELOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C92.4)

5. AKUTNÍ PROMYELOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C92.4) Tomáš Szotkowski, Edgar Faber, Karel Indrák, Zdeněk Ráčil 5.1 Charakteristika onemocnění Akutní promyelocytární leukemie (APL) patří k vzácným nádorovým onemocněním. V České republice tvoří přibližně 8 % všech případů akutní myeloidní leukemie (AML) dospělých, počet nově diagnostikovaných nemocných nepřesahuje 20 ročně. Věková distribuce nemocných s APL je odlišná od ostatních forem AML s mediánem věku 40-45 let. Vznik a vývoj nemoci je téměř u všech nemocných (~99 %) úzce spjat s reciprokou translokací genu pro receptor kyseliny alfa-retinové (RARα) z chromozomu 17 na chromozom 15, do oblasti genu označovaného promyelocytic leukemia gene (PML). Touto translokací – t(15;17)(q24.1;q21.1), která je pro APL specifická a nevyskytuje se u žádného jiného onemocnění, vzniká na chromozomu 15 leukemický fúzní gen PML/RARα. Výjimečně (~1 %) dochází ke vzniku tzv. variantních translokací a fúzních genů. Dosud bylo popsáno 11 různých variantních fúzí. Všechny tyto genetické změny vedou ke změně struktury receptoru pro kyselinu retinovou, tím způsobují významné narušení jeho funkce a v konečném důsledku vedou k blokádě terminální diferenciace a zástavě maturace postižené buňky na úrovni promyelocytu. Prognóza APL se dramaticky zlepšila během relativně krátkého období na konci 20. století díky výsledkům výzkumu v oblasti diferenciační léčby. Z často velmi rychle smrtícího onemocnění se stala chorobou, která je při včasně stanovené diagnóze a správně vedené léčbě plně vyléčitelná u většiny (70 - 80 %) nemocných. Jde o jedno z prvních onemocnění, u kterého byla použita cílená léčba a také první a zatím jedinou akutní leukemii, u které je možné dosáhnout hematologickou i molekulárněgenetickou remisi terapií neobsahující cytostatika. Základním lékem, který působí cíleně na nádorové buňky APL tím, že překonává blok jejich terminální diferenciace, je all-trans retinová kyselina (ATRA – Vesanoid®). Ta dokáže navodit kompletní remisi i v monoterapii. Pokud však není kombinována s cytostatiky, případně oxidem arzenitým, choroba během několika měsíců relabuje. Účinnějším lékem je oxid arzenitý (arsenic trioxide – ATO – Trisenox®) který kromě degradace onkoproteinu PML/RARα dokáže na rozdíl od ATRA eliminovat tzv. leukemia-iniciating cells, což vysvětluje kurativní potenciál tohoto léku i v monoterapii. 5.2 Prognostická stratifikace K nejvýznamnějším rizikovým faktorům APL patří leukocytóza přítomná u 20 – 30 % nemocných při stanovení diagnózy. Nemocní se zvýšeným počtem leukocytů mají významně vyšší riziko závažných krvácivých komplikací a tím i časného úmrtí během indukční léčby. Leukocytóza je také rizikovým faktorem pro rozvoj diferenciačního syndromu během indukční léčby a podle některých literárních údajů je spojena i s vyšším rizikem relapsu APL. Nemocní jsou obvykle rozdělováni do tří prognostických skupin, podle kterých je pak stratifikována léčba - viz tabulka 5.1.

37

38


Recentní práce používají zjednodušené rozdělování pouze na dvě prognostické skupiny – nemocní s vysokým rizikem a nemocní bez vysokého rizika, resp. se standardním rizikem, zahrnující nízce a středně rizikové nemocné v členění podle Sanze. 5.3 Minimální reziduální nemoc Molekulární remise onemocnění (CRm) je standardně definována jako vymizení transkriptu PML/RARα v kostní dřeni zjištěné vyšetřením RT-PCR s citlivostí ≤ 10-4. Nedosažení CRm po ukončení konsolidační terapie je nezávislým prognostickým faktorem asociovaným s relapsem onemocnění. Zvýšené riziko relapsu mají také nemocní s nálezem minimální reziduální choroby po ukončení indukční léčby ATRA+ATO. Použití RT-PCR k monitorování minimální reziduální nemoci (MRN) v kostní dřeni, případně periferní krvi se ukázalo jako velmi účinné v časném odhalení molekulárního relapsu onemocnění a byl prokázán i jeho přínos v podobě lepších výsledků léčby subklinického - molekulárního relapsu ve srovnání s výsledky léčby relapsu hematologického i se všemi jeho průvodními projevy, zejména rizikem krvácení. Vyšetřování a monitorování MRN pomocí RT-PCR (á 3 měsíce po dobu min. 2 let od ukončení konsolidační léčby) je součástí standardní péče o nemocné s APL a také součástí mezinárodních doporučených postupů diagnostiky a léčby u této nemoci. 5.4 Léčba Léčba pacientů s APL je v ČR soustředěna do center intenzivní hematologické péče. Zcela zásadním aspektem indukční léčby je nutnost zahájení podávání ATRA co nejdříve po vyslovení podezření na APL, bez vyčkávání na potvrzení diagnózy metodami molekulární genetiky či cytogenetiky. Jde o jeden z urgentních stavů v hematologii. Je menší chybou nasadit ATRA u jiné AML než s léčbou vyčkávat na potvrzení diagnózy APL. ATRA rychle upravuje iniciálně přítomnou koagulopatii, čímž zejména při včasném nasazení výrazně redukuje riziko život ohrožujícího krvácení. Velmi důležitou součástí terapie, především na jejím začátku, je intenzivní podpůrná léčba - pečlivá korekce případné koagulopatie a trombopenie. Hladina fibrinogenu by měla být udržována nad 1,5 g/l, počty trombocytů nad 30 - 50x109/l, v případě přetrvávající přítomnosti krvácivých projevů nad 60 - 100x109/l – tyto hladiny je nutné udržet minimálně po dobu prvních 2 týdnů indukce či do plné úpravy poruch koagulace. Během indukční léčby, minimálně do doby normalizace koagulačních poměrů, by pacientům neměl být zaváděn centrální žilní katetr ani prováděny jiné invazivní zákroky pro značné riziko krvácení. Indukční léčba Za standardní léčbu APL je považována kombinace ATRA s antracykliny, nejčastěji s idarubicinem. Vybrané režimy indukční a navazující konsolidační a udržovací léčby jsou, včetně dávkování léků, uvedeny v tabulkách 5.2 a 5.3. U dětí a nemocných mladších 20 let je doporučována ATRA v nižší dávce – 25 mg/m2/den, z důvodu vyššího rizika vzniku tzv. pseudotumor cerebri. U starších nemocných (nad 60 - 70 let) je doporučována redukce dávky antracyklinů – např. vynechání čtvrté dávky idarubicinu, redukce všech čtyř dávek z 12 mg/m2 na 6 - 9 mg/m2 event. preferování režimů kombinujících ATRA a ATO bez antracyklinů. Kombinace ATRA a ATO, tedy léčba bez použití cytostatik, je v současné době v léčbě první linie jednou


z možných variant u nemocných s nízkým či středním rizikem (NCCN Guidelines Version 1.2015 - www. nccn.org). Její výhodou je nižší toxicita ve srovnání s chemoterapií při stejné účinnosti a nižší úmrtnosti. Nevýhodou limitující její preferenci před kombinací ATRA s antracykliny, je vysoká nákladnost, která není prokazatelně kompenzována vyšší efektivitou této léčby. Konsolidační léčba Základem standardní konsolidační terapie APL je také kombinace ATRA s antracykliny, případně ATRA s ATO. Jsou podávány minimálně dva, obvykle však tři cykly. Přehledně je složení vybraných konsolidačních chemoterapií uvedeno v tabulkách 2 a 3. Obecně je doporučováno, vzhledem k variabilitě složení a dávkování jednotlivých indukčních a konsolidačních chemoterapií, pokračovat po dosažení remise konsolidační léčbou podle téhož protokolu, ve kterém byla daná kombinace v klinické studii testována. Udržovací léčba U nemocných dosahujících po ukončení konsolidace molekulární remisi je obvykle indikována dva roky trvající udržovací terapie, obsahující intermitentní podávání ATRA, většinou v kombinaci s perorální chemoterapií. Složení udržovací léčby je uvedeno v tabulkách č. 2 a 3. Nedosažení molekulární remise po konsolidační léčbě Malá část nemocných (do 10 %) má i po ukončení konsolidační chemoterapie detekovatelnou minimální zbytkovou nemoc. Tento nález je nezávislým prognostickým faktorem provázeným zvýšeným rizikem relapsu onemocnění a je indikací k intenzifikaci léčby. Léčba je zde identická jako v případě relapsu onemocnění. Léčba relapsu Relaps APL je v éře diferenciační terapie mnohem menším problémem než u jiných akutních leukemií. Postihuje přibližně 10 % nemocných léčených současnými terapeutickými režimy neobsahujícími ATO v 1. linii. Hematologickému relapsu onemocnění vždy předchází relaps molekulární, proto má monitorování reziduální nemoci pomocí RT-PCR u tohoto onemocnění velký význam. Molekulární relaps by měl být potvrzen opakovaným vyšetřením RT-PCR v odstupu 2 - 4 týdnů. V léčbě relapsu APL je v současné době indikována terapie ATO. Nejčastěji se používají protokoly s monoterapií či kombinací ATO s jinými léky – ATRA, chemoterapií. Po dosažení další remise je nutno zvážit provedení transplantace krvetvorných buněk (TKB) – v případě dosažení molekulární remise autologní TKB, v případě přetrvávání zbytkové nemoci alogenní TKB. ATO v první linii léčby ATO je nejúčinnějším lékem v terapii APL. Kromě relapsu APL je v posledních letech stále častěji úspěšně používán v léčbě nově diagnostikovaných nemocných. Kombinace ATRA+ATO byla v randomizované studii prokázána jako minimálně stejně účinná jako standardní léčba ATRA+chemoterapie v první linii léčby u nemocných s nízkým a středním rizikem. Proto byla léčba ATRA+ATO začleněna podle NCCN Guidelines v roce 2014 do první linie indukční i konsolidační léčby nemocných s nízkým a středním rizikem jako jeden z doporučovaných protokolů. Také u nemocných s vysokým rizikem, tedy se vstupní leukocytózou, prokazují publikované práce lepší výsledky přežití i nižší riziko relapsů, pokud je ATO součástí léčby. Pro vysoké riziko rozvoje diferenciačního syndromu se v publikovaných pracích a také doporučeních NCCN Guidelines Version 1.2015 léčba APL s vysokým rizikem neobejde bez přidání další komponenty k ATRA či ATRA+ATO – chemoterapie (antracyklin), event. gemtuzumab ozogamicinu.

39

40


Redukce či úplná eliminace chemoterapie umožněná léčbou ATO přináší nesporné výhody – menší myelosupresi s nižším rizikem infekčních komplikací a nižší potřebou substituce transfúzními přípravky, menší riziko kardiotoxicity po vynechání antracyklinů a také snížení rizika vzniku sekundárních malignit včetně myelodysplastického syndromu a sekundární AML. V podmínkách zdravotnictví České republiky na konci roku 2015 je při chybění farmakoekonomických studií kromě standardní indikace, kterou je relaps APL po primární léčbě ATRA s antracykliny, možno ATO podávat pouze po individuálním schválení léčby zdravotní pojišťovnou nemocnému s kontraindikací léčby antracykliny. Role transplantace krvetvorných buněk Význam transplantace krvetvorných buněk (TKB) v léčbě APL se zásadně změnil po zavedení ATO do léčby relapsu. Autologní TKB by měla být indikována u relabujících nemocných, kteří dosáhnou molekulární remisi po léčbě obsahující ATO a je jim úspěšně odebrán dostatečný štěp krvetvorných buněk bez detekovatelné reziduální nemoci. Alogenní TKB by měla být vyhrazena pro nemocné s perzistencí minimální zbytkové nemoci po ukončení léčby, kteří splňují obecná kritéria zařazení do alogenního transplantačního programu. Pokud nejsou nemocní splňující indikaci vhodní k provedení transplantace, je místo ní indikována léčba opakovanými cykly ATO +/- ATRA +/- chemoterapie. Profylaxe a léčba postižení centrálního nervového systému Leukemické postižení centrálního nervového systému se vyskytuje v cca 10 % případů hematologických relapsů APL, nejčastěji u nemocných se vstupní leukocytózou. Proto některá léčebná doporučení obsahují profylaktické intratékální aplikace cytostatik (6 aplikací během 3 konsolidací) jako součást postremisní terapie. Podle doporučení NCCN by měla být intratékální profylaxe podávána také všem relabujícím nemocným po dosažení remise choroby. Léčba leukemické infiltrace CNS u APL je založena, stejně jako u ostatních subtypů AML, na intratékálních aplikacích cytostatik, radioterapii CNS event. chemoterapii založené na vysoce dávkovaném cytosin arabinosidu. Hyperleukocytóza a léčba Terapeuticky není u APL s hyperleukocytózou, na rozdíl od ostatních AML, doporučována leukaferéza pro vysoké riziko krvácivých komplikací. Je indikována výlučně při život ohrožující leukostáze nereagující na jinou léčbu. Doporučováno je podávání kortikoidů v profylaxi diferenciačního syndromu a také neodkladné přidání chemoterapie k ATRA bez vyčkávání na genetickou verifikaci diagnózy, vzhledem k riziku rozvoje diferenciačního syndromu. Léčba starších nemocných Přestože není účinnost terapie starších nemocných nižší než u mladších (citlivost na léčbu je stejná), vyskytuje se v této věkové skupině významně více časných úmrtí a také úmrtí v remisi, která souvisejí s toxicitou léčby. Cestou ke zlepšení výsledků léčby v této věkové skupině je redukce intenzity léčby (redukce dávek cytostatik - snížení dávek léků, snížení počtu podaných cyklů léčby či kombinace obou možností), nebo nahrazení antracyklinů ATO a tím i snížení toxicity léčby. Variantní genetické formy APL a léčba Vzácně se vyskytující nádorové buňky APL s variantním fúzním genem PLZF/RARα nejsou podle většiny literárních zdrojů citlivé na diferenciační působení ATRA ani ATO a prognóza onemocnění je proto výrazně horší. Pouze některá kazuistická sdělení referují o úspěšné léčbě pomocí vyššího či delšího


dávkování ATRA nebo kombinaci s granulocyty stimulujícím faktorem (G-CSF) či s chemoterapií i u těchto nemocných. Rezistentní k účinkům ATRA jsou zřejmě i nemocní s variantními fúzními geny STAT5b/RARα a GTF2I/RARα. U ostatních variantních genetických forem není účinnost léčby ATO známa, avšak vzhledem k mechanismu účinku u klasické PML/RARα pozitivní formy – přímou vazbou ATO na PML – lze očekávat rezistenci na tuto léčbu. Obecný návod k léčbě nemocných s variantním fúzním genem není možné poskytnout, vzhledem k velmi omezeným literárním údajům, vyskytujícím se hlavně v podobě popisů jednotlivých případů. Doporučení panelu expertů ELN vymezují léčbu ATO jen pro APL PML/RARα pozitivní. Rezistence APL na léčbu ATRA a ATO Primární rezistence k léčbě ATRA nebo ATO je velmi vzácná, týká se jen variantních genetických forem APL. Sekundární rezistence je zřejmě častější, je spojena s mutacemi v PML/RARα genu – rezistence na ATO s mutacemi v PML části, rezistence na ATRA s mutacemi v části RARα. Nežádoucí účinky léčby Nežádoucí účinky léčby ATRA K poměrně častým a běžným komplikacím léčby ATRA patří horečky, bolesti hlavy, bolesti svalů a kostí, postižení sliznic (suchost), elevace jaterních a renálních testů, hypertriglyceridémie. Závažnou až život ohrožující komplikací léčby je tzv. diferenciační syndrom (DS), méně častým nežádoucím účinkem, postihujícím častěji pacienty v dětském věku, je tzv. pseudotumor cerebri. Diferenciační syndrom (DS) Diferenciační syndrom je komplikací léčby vznikající u části nemocných léčených ATRA či ATO nebo jejich kombinací v indukční fázi terapie. Rozvíjí se obvykle během několika dnů po zahájení léčby, současně s nárůstem leukocytózy. Může však vzniknout kdykoliv během indukční terapie. Plně vyjádřen se projevuje nárůstem hmotnosti a edémy, pleurálními a perikardiálními výpotky, horečkou, dušností, bolestmi hlavy, intersticiálními plicními infiltráty; v těžkých případech také hypotenzí, renálním, hepatálním či multiorgánovým selháním vedoucím někdy až ke smrti nemocného. Vyjmenované příznaky však nejsou pro tuto komplikaci specifické a mohou se vyskytnout i u jiných stavů, jako je sepse či městnavé srdeční selhání. Neexistuje žádný příznak specifický jen pro DS, proto je diferenciální diagnostika někdy obtížná. Myslíme na něj ale především při nárůstu hmotnosti s edémy a pleurálním výpotkem vzniklým krátce (2-5 dnů) po zahájení léčby. Rizikovým faktorem rozvoje DS je vyšší vstupní počet leukocytů (nad 5x109/l) a zvýšená hladina kreatininu. Léčba spočívá v podání dexametasonu (10 mg intravenózně á 12 hodin) co nejdříve po objevení se prvních známek DS. V těžkých případech DS nebo při progresi symptomů i přes terapii dexametasonem je nutné na přechodnou dobu (do úpravy stavu) vysadit diferenciační léčbu. Při projevech orgánového selhávání je samozřejmě indikována příslušná intenzívní podpůrná léčba. Po odeznění příznaků je možné léčbu ATRA či ATO obnovit. Nemocným s výraznou iniciální leukocytózou je doporučováno neodkladně přidat k ATRA chemoterapii bez vyčkávání na genetické potvrzení diagnózy. Pozitivní role profylaktické aplikace kortikosteroidů nebyla zatím randomizovanou studií jednoznačně

41

42


prokázána, řadou autorů je však doporučována, nejčastěji u nemocných se vstupní hodnotou leukocytů nad 5 - 10x109/l. Striktně je profylaktické podání kortikoidů doporučováno při leukocytóze nad 30 - 50x109/l. V doporučeních se liší typ podávaného přípravku i dávkování a doba podávání. Velká analýza souborů nemocných ze studií PETHEMA zjistila nižší výskyt těžkých forem DS při profylaxi prednisonem ve srovnání s dexametasonem. Při podávání kortikoidů neutropenickým nemocným je však třeba mít na paměti zvýšení rizika infekce. Pseudotumor cerebri (PTC) Jedná se o stav charakterizovaný přítomností známek nitrolební hypertenze. Nejde o komplikaci specifickou jen pro pacienty s APL. U nemocných s APL je PTC vázán na léčbu ATRA, přičemž postihuje zejména pacienty v dětském věku. U dospělých je vzácný. Rozvíjí se obvykle po 2 - 3 týdnech léčby. Projevuje se bolestmi hlavy, poruchami vidění, event. nevolnostmi a zvracením, přičemž pacient nemá poruchu vědomí ani ložiskovou neurologickou symptomatologii. Při vyšetření počítačovou tomografii (CT) či magnetickou rezonancí (MRI) mozku není nalezen expanzivní proces ani jiná významná patologie. PTC je víceméně diagnózou „per exclusionem“. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit především bolesti hlavy související s intracerebrálním krvácením, leukemickou infiltrací CNS a nejčastější prosté bolesti hlavy bez jiné příčiny, které jsou u nemocných s APL v léčbě ATRA běžné. Terapie spočívá v podávání analgetik, antiedematózních léků a přechodném vysazení ATRA. Nežádoucí účinky léčby ATO Kromě diferenciačního syndromu, který je obdobný jako u léčby ATRA, má tato léčba i další nežádoucí účinky – k častým patří hepatopatie, prodloužení QT/QTc intervalu, komorové arytmie, periferní neuropatie, hyperglykémie, bolesti svalů a kostí, cytopenie. Všechny tyto nežádoucí účinky jsou řešitelné a reverzibilní. Prodloužení QT/QTc intervalu je poměrně časté – 16 % v mezinárodní randomizované studii. Během léčby je proto pravidelně prováděna monitorace EKG a také kontroly hladin iontů. Při prodloužení QT nad 500 milisekund je doporučeno podávání ATO přerušit (do opětovného zkrácení pod 460 ms), substituovat ionty (kalium a magnesium) a pokud možno vynechat jinou medikaci, která se může na prodloužení QT/QTc podílet. Jen výjimečně si tato komplikace vyžaduje ukončení terapie ATO.


43

5.5 Literatura 1. Adès L, Chevret S, De Botton S, et al. Outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all trans retinoic acid and chemotherapy in elderly patients: the European group experience. Leukemia. 2005,19:230-233. 2. Adès L, Sanz MA, Chevret S, et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood. 2008,111:1078-1084. 3. Altman JK, Rademaker A, Cull E, et al. Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death. Leuk. Res. 213,37:1004-1009. 4. Amadori S, Buechner T, Burnett A, et al. European recommendation for salvage therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia (APL) including arsenic trioxide (ATO), 2007. http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/aml/apl/apl_recommendations/e6479/ infoboxContent6480/APLrelapserecommendation121207.pdf. 5. Anoop TM, Jain N, Nair SG & Narayanan G. All-trans-retinoic acid-induced pseudotumor cerebri in acute promyelocytic leukemia. J. Neurosci. Rural. Pract. 2014,5:273-275. 6. Avvisati G, Lo-Coco F, Diverio D, et al. AIDA (all-trans retinoic acid+idarubicin) in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: A Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) pilot study. Blood 1996,88:1390-1398. 7. de Botton S, Dombret H, Sanz M, et al. Incidence, clinical features, and outcome of all transretinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood. 1998,92:2712–2718. 8. de Botton S, Sanz MA, Chevret S, et al. Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia. 2006,20:35–41. 9. Breccia M & Lo-Coco F. Thrombo-hemorrhagic deaths in acute promyelocytic leukemia. Thromb. Res. 2014,133,Suppl 2:112-116. 10. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, et al. Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the randomized MRC trial. Blood. 1999,93:4131-4143. 11. Cassinat B, Guillemot I, Moluçon-Chabrot C, et al. Favourable outcome in an APL patient with PLZF/RARalpha fusion gene: quantitative real-time RT-PCR confirms molecular response. Haematologica. 2006,91:e158-e159. 12. Cull EH & Altman JK. Contemporary treatment of APL. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2014,9:193-201 13. Daver N, Kantarjian H, Marcucci G, et al. Clinical characteristics and outcomes in patients with acute promyelocytic leukaemia and hyperleucocytosis. Br. J. Haematol. 2014,doi: 10.1111/bjh.13189. 14. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.

Early detection of relapse by prospective reverse

transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARA fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter “AIDA” trial: GIMEMA-AIEOP Multicenter “AIDA” Trial. Blood. 1998,92:784-789. 15. Esteve J, Escoda L, Martin G, et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemia failing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-based chemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early intervention. Leukemia. 2007,21:446-452.

44


16. Estey E, Garcia-Manero G, Ferrajoli, et al. Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood. 2006,107:34693473. 17. Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, et al. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia. Ann. Intern. Med. 1992,117:292-296. 18. Frankel SR, Eardley A, Heller G, et al. All-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia. Results of the New York Study. Ann. Intern. Med. 1994,120:278-286. 19. Goto E, Tomita A, Hayakawa F, et al. Missense mutations in PML-RARA are critical for the lack of responsiveness to arsenic trioxide treatment. Blood. 2011,118:1600-1609. 20. Grimwade D & Lo-Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002,16:1959-1973. 21. Grimwade D, Jovanovic JV, Hills RK, et al. Prospective minimal residual disease monitoring to predict relapse of acute promyelocytic leukemia and to direct preemptive arsenic trioxide therapy. J. Clin. Oncol. 2009,27:3650-3658. 22. Chendamarai E, Balasubramanian P, George B, et al. Role of minimal residual disease monitoring in acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide in frontline therapy. Blood. 2012. 119:3413-3419. 23. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al. All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012,120:1570-1580. 24. Imagawa J, Harada Y, Shimomura T, et al. High early death rate in elderly patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid combined chemotherapy. Int. J. Haematol. 2013,98:264-266. 25. Kogan SC. Curing APL: differentiation or destruction? Cancer Cell. 2009,15:7-8. 26. Kořístek Z, Schwarz J, Žák P & Mayer J. Akutní promyelocytární leukemie: cesta k nejlépe léčitelné akutní leukemii dospělých. Vnitř. Lék. 2008,54:685. 27. Kutny MA, Gregory J jr & Feusner JH. Treatment of paediatrics APL: How does the therapeutic approach differ from adults? Best Pract Res Clin Haematol 2014,27:69-78. 28. Latagliata R, Breccia M, Fazi P, et al. GIMEMA AIDA 0493 amended protocol for elderly patients with acute promyelocytic leukaemia. Long-term results and prognostic factors. Br. J. Haematol. 2011,154:564-568. 29. Lehmann S, Ravn A, Carlsson L, et al. Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia: a population - based report from the Swedish Adult Acute Leukemia Registry. Leukemia. 2011,25:1128-1134. 30. Lengfelder E, Hofman W-K & Nolte F. Management of elderly patients with acute promyelocytic leukemia: progress and problems. Ann. Hematol. 2013,92:1181-1188. 31. Lo-Coco F, Diverio D, Avvisati G, et al. Therapy of molecular relapse in acute promyelocytic leukemia. Blood. 1999,94:2225-2229. 32. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010,116:3171-3179.


33. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2013,369:111-121. 34. Milligan DW, Grimwade D, Cullis JO, et al. Guidelines on the management of acute myeloid leukaemia in adults. Br. J. Haematol. 2006,135:450-474. 35. Nasr R, Guillemin MC, Ferhi O, et al. Eradication of acute promyelocytic leukemia-initiating cells through PML-RARA degradation. Nature Med. 2008,14:1333-1342. 36. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute myeloid leukemia, v 1.2015 - http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/aml.pdf. 37. Powell BL, Moser B, Stock W, et al. Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710. Blood. 2010,116:3751-3757. 38. Raffoux E, Rousselot P, Poupon J, et al. Combined treatment with arsenic trioxide and alltrans-retinoic acid in patients with relapsed acute promyelocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2003,21:2326-2334. 39. Sanz MA, Lo-Coco F, Martín G, et al. Definition of relapse risk and role of non-anthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood. 2000,96:1247-1253. 40. Sanz MA, Martín G, González M, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood. 2004,103:1237-1243. 41. 41. Sanz MA, Tallman MS & Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood. 2005,105:3019-3025. 42. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2009,113:1875-1891. 43. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood. 2010,115:5137-5146. 44. Sanz MA & Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood. 2014,123:2777-2782. 45. Schwarz J, Mikulenková D & Marková J. Akutní promyelocytární leukemie. v Pospíšilová Š, Dvořáková D, Mayer J, et al. Molekulární hematologie. Galén 2013, ISBN 978-80-7262-942-8, 215-219. 46. Szotkowski T, Faber E, Hubacek J, et al. Acute promyelocytic leukemia successfully treated also in elderly patients with significant comorbidities: a 20-year single-center experience. Neoplasma. 2015,62:146-151. 47. Tallman MS & Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood. 2009,114:5126-5135. 48. Tsimberidou AM, Kantarjian H, Keating MJ & Estey E. Optimizing treatment for elderly patients with acute promyelocytic leukemia: is it time to replace chemotherapy with all-trans retinoic acid and arsenix trioxide? Leuk. Lymphoma. 2006,47:2282-2288. 49. Vahdat L, Maslak P, Miller WH, et al. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute

45

46


promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RARalpha isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood. 1994,84:3843–3849 50. 50. Visani G, Bontempo G, Manfroi S, et al. All-trans-retinoic acid and pseudotumor cerebri in a young adult with acute promyelocytic leukemia: a possible disease association. Haematologica 1996,81:152-154. 51. 51. Wang ZY & Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood. 2008,111:2505-2015. 52. 52. Zhu HH, Qin YZ & Huang XJ. Resistance to arsenic therapy in acute promyelocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2014,370:1864-1866. 53. 53. Zuckerman T, Ganzel C, Tallman MS & Rowe JM. How I treat hematologic emergencies in adults with acute leukemia. Blood. 2012,120:1993-2002. 54. 54. Žák P. Akutní promyelocytární leukemie. Postgrad. Med. 2007,9:299-303. Tabulka 5.1. Prognostická stratifikace akutní promyelocytární leukemie podle Sanze. Riziko podle Sanze

Definice

nízké

Leukocyty ≤ 10 x 109/l Trombocyty > 40 x 109/l

střední

Leukocyty ≤ 10 x 109/l Trombocyty > 40 x 109/l

vysoké

Leukocyty ≤ 10 x 109/l


Tabulka 5.2. Protokol léčby akutní promyelocytární leukemie (Sanz MA et al, 2010). Protokol PETHEMA LPA2005 (Sanz MA et al, 2010) Indukce – všechna rizika ATRA 45 mg/m2 denně (rozděleno do 2 dávek) ode dne 1 do dosažení remise (max. 90 dnů) + idarubicin 12 mg/m2 dny 2, 4, 6, 8 Konsolidace – nízké-střední riziko 1. cyklus ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + idarubicin 5-7 mg/m2 4 dny 2. cyklus

ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + mitoxantron 10 mg/m2 5 dnů

3. cyklus

ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + idarubicin 12 mg/m2 1-2 dny

Konsolidace – vysoké riziko 1. cyklus

ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + idarubicin 5 mg/m2 1.-4. den + AraC 1 g/m2 4 dny

2. cyklus

ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + mitoxantron 10 mg/m2 5 dnů

3. cyklus

ATRA 45 mg/m2 denně 15 dnů + idarubicin 12 mg/m2 1 den + AraC 150 mg/m2 á 8h

4 dny Udržovací léčba – 8 cyklů (2 roky) ATRA 45 m/m2 denně 1. - 15. den + 6-MP 50 mg/m2/den 15. - 90. den + MTX 15 mg/m2/týden 15. - 90. den

Tabulka 5.3. Protokol léčby akutní promyelocytární leukemie (Adès L et al, 2008). Protokol podle Adès L et al, 2008 Indukce – všechna rizika ATRA 45 mg/m2 denně ode dne 1 do dosažení remise (max. 90 dnů) + daunorubicin 60 mg/m2 iv 3 dny + AraC 200 mg/m2 7 dnů kontinuální infúze (režim 7+3) Konsolidace – nízké-střední riziko 1. cyklus daunorubicin 60 mg/m2 3 dny + AraC 200 mg/m2 7 dnů 2. cyklus daunorubicin 45 mg/m2 3 dny + AraC 1 g/m2 2xdenně 4 dny Konsolidace – vysoké riziko 1. cyklus daunorubicin 60 mg/m2 3 dny + AraC 200 mg/m2 7 dnů 2. cyklus daunorubicin 45 mg/m2 3 dny + AraC 2 g/m2 2xdenně 5 dnů Udržovací léčba – 8 cyklů (2 roky) ATRA 45 m/m2 denně 1. - 15. den + 6-MP 50 mg/m2/den 15. - 90. den + MTX 15 mg/m2/týden 15. - 90. den

47

48


Tabulka 5.4. Protokoly léčby relapsu akutní promyelocytární leukemie s použitím oxidu arsenitého. Indukce - hematologický relaps (Amadori et al, 2007) ATO 0,15 mg/kg denně do dosažení remise (max. 60 dnů) Indukce - molekulární relaps (Amadori et al, 2007) ATO 0,15 mg/kg denně dny 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33 Konsolidace (Amadori et al, 2007) - 4 týdny po ukončení indukce ATO 0,15 mg/kg denně dny 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33 ATRA 45 mg/m2 denně rozdělit do 2 dávek dny 1-33 TKB, ev. ATO+ATRA+/-GO, ev. intenzivní chemoterapie Indukce - podle NCCN Guidelines 1.2015 ATO 0,15 mg/kg denně do dosažení remise +/- ATRA 45 mg/m2 denně rozdělit do 2 dávek do dosažení remise Konsolidace - podle NCCN Guidelines 1.2015 Dosažení CRm - autologní TPKB po úspěšném sběru PML/RARα negat. štěpu Perzistence MRN - alogenní TPKB Kontraindikace transplantce - ATO konsolidace (viz tabulka 5.5) Tabulka 5.5. Protokoly léčby akutní promyelocytární leukemie první linie založené na kombinaci ATRA + ATO. Protokol podle Lo-Coco F et al, 2013 – pro nízké a střední riziko Indukce ATRA 45 mg/m2 denně ode dne 1 do dosažení remise + ATO 0,15 mg/kg denně ode dne 1 do dosažení remise Konsolidace ATO 0,15 mg/kg 5 dnů v týdnu 4 týdny á 8 týdnů – 4 cykly ATRA 45 mg/m2 denně 2 týdny á 4 týdny – 7 cyklů Bez udržovací léčby Protokol podle Iland HJ et al, 2012 – pro všechna rizika Indukce ATRA 45 mg/m2 denně 36 dnů + idarubicin 6-12 mg/m2 (dávkováno podle věku) iv dny 2, 4, 6, 8 + ATO 0,15 mg/kg dny 9-26 Konsolidace 1. cyklus ATRA 45 mg/m2 denně 4 týdny + ATO 0,15 mg/kg denně 4 týdny 2. cyklus ATRA 45 mg/m2 denně dny 1-7, 15-21, 29-35 + ATO 0,15 mg/kg dny 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, 29-33 Udržovací léčba – 8 cyklů (2 roky) ATRA 45 mg/m2 denně 1. - 14. den 6-MP 50-90 mg/m2/den 15. - 90. den MTX 5-15 mg/m2/týden 15. - 90. den

AKUTNÍ LYMFOBLASTOVÁ LEUKEMIE (C91.0)

6. AKUTNÍ LYMFOBLASTOVÁ LEUKEMIE (C91.0) Cyril Šálek, František Folber, Jan M. Horáček, Tomáš Szotkowski, Jiří Mayer, Jan Starý, Michael Doubek 6.1 Charakteristika onemocnění Akutní lymfoblastová leukemie (ALL) patří mezi prekurzorová maligní lymfoproliferativní onemocnění. Je nejčastějším nádorovým onemocněním v dětském věku s incidencí 7,7/100000 obyvatel ve věkové skupině 1–5 let. Výskyt této nemoci klesá v pozdním dětském věku, tedy u adolescentů a mladých dospělých. Incidence v dospělé populaci je relativně nízká, činí 1,2 případu na 100000 obyvatel. V dospělosti ALL představuje jen 1 % nádorových onemocnění a tvoří asi 20 % všech akutních leukemií. S poměrem 1,4 : 1 lehce převažují muži nad ženami. Léčba ALL je velmi komplexní, zahrnuje systémovou chemoterapii, cílenou léčbu, intrathékální chemoterapii, radioterapii. Vzhledem k velké intenzitě je léčba ALL zatížena řadou toxických komplikací. Zásadní je dodržení dávkové intenzity i časového plánu, neboť každý odklad léčby a redukce dávek jsou spojeny s nárůstem rizika relapsu onemocnění. Z těchto důvodů je péče o kurativně léčené pacienty soustředěna do hematologických center (tzv. centra intenzivní hematologické péče), která mají dostatečné zkušenosti s léčbou tohoto vzácného onemocnění (centrové léky, léky na mimořádný dovoz, léky na zvýšenou úhradu dle §16 zák. 48/97 Sb) a kde jsou aktivovány klinické studie s nejnovějšími léčivy. 6.2 Stanovení diagnózy ALL Základní metodou pro stanovení diagnózy ALL je vyšetření aspirátu kostní dřeně, které prokáže infiltraci lymfoblasty. Arbitrárním kritériem Světové zdravotnické organizace (WHO) pro stanovení diagnózy ALL je infiltrace kostní dřeně blasty v počtu větším než 20 %. Charakteristická je enormní infiltrace dřeně nádorovými blasty, která nezřídka přesahuje 95 %. Starší morfologické dělení klasifikace FAB (francouzsko-americko-britská) na lymfoblasty typu L1 (malé, uniformní, s velkým poměrem jádro/cytoplazma, bazofilní cytoplazmou, nenápadným jadérkem), L2 (heterogenní, nepravidelné jádro s heterogenním chromatinem a různými jadérky) a L3 (velké, uniformní, se silně se barvící vakuolizovanou cytoplazmou) již není používáno, protože mezi L1 a L2 není klinicky významný rozdíl a L3 byla překlasifikována na leukemii/lymfom Burkittova typu. V cytochemickém vyšetření je reakce PAS (periodic acid – Schiff ) pozitivní a reakce POX (myeloperoxidáza) negativní. Zásadní význam v diagnostice ALL má imunofenotypizační vyšetření průtokovou cytometrií, které rychle (v řádu hodin) potvrzuje konečnou diagnózu. Preferenčně je prováděno z dřeňové krve, při její nedostupnosti (např. z důvodu tzv. suché punkce) jej lze provést i z periferní krve. Umožňuje určit konkrétní fenotyp blastů, který má prognostický význam a je v současnosti rutinně využíván pro sledování léčebné odpovědi (minimální reziduální nemoc, MRN). Imunologická klasifikace vypracovaná skupinou EGIL je uvedena v tabulce 6.1. V případě současné exprese znaků typických pro více krevních linií toto vyšetření umožní stanovit diagnózu prognosticky nepříznivé leukemie se smíšeným fenotypem (MPAL = mixed phenotype acute leukemia).

49

50


Cytogenetické vyšetření a FISH (fluorescenční in situ hybridizace) odhalí asi u tří čtvrtin pacientů patologickou chromosomální aberaci. Prognostický význam má zejména přítomnost filadelfského (Ph, Philadelphia) chromosomu při translokaci t(9;22) a změny zahrnující gen MLL na lokusu 11q23; obě jsou prognosticky nepříznivé. Na rozdíl od ALL u dětí mají numerické chromosomální aberace (hyperdiploidie, haploidie, hypodiploidie, pseudodiploidie) nižší výskyt a malý prognostický význam. Metody molekulární genetiky umožňují odhalit výše uvedené translokace s daleko vyšší přesností a citlivostí. Používají se především k detekci fúzního genu BCR-ABL a fúzí genu MLL. Zásadní význam v moderní léčbě ALL má sledování MRN pomocí specifických přestaveb genů pro imunoglobuliny a receptory T-buněk (Ig/TCR). 6.3 Diferenciální diagnostika V úvodu vyšetřování lze jistě zvažovat diferenciální diagnostiku febrilií, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, krvácivých stavů a dalších nespecifických příznaků akutní leukemie. Morfologické, cytochemické a imunofenotypizační vyšetření periferní krve a kostní dřeně však diagnózu leukemie stanoví rychle a spolehlivě. Rozpaky přicházejí v případech hraničních stavů mezi podobnými onemocněními: ● lymfoblastový lymfom – diagnóza je stanovena z histologie infiltrátu, jinak ale nenaplňuje kritéria

akutní leukemie (> 20 % blastů v kostní dřeni); ● lymfoblastový zvrat chronické myeloidní leukemie (CML) – na tuto jednotku lze usuzovat z předchorobí, rychlosti rozvoje onemocnění, typu BCR-ABL přestavby a přítomnosti splenomegalie, někdy však nelze od ALL odlišit; ● akutní leukemie se smíšeným fenotypem (mixed phenotype acute leukemia, MPAL) – je nutno splnit diagnostická kritéria příslušnosti k více řadám (tabulka 6.2); ● akutní myeloidní leukemie (AML) a jiné leukemie – obvykle rozhodne podrobné imunofenotypizační vyšetření. 6.4 Prognostické faktory K hlavním prognostickým faktorům se řadí věk, imunofenotyp, cytogenetický nález a dynamika iniciální terapeutické odpovědi. Význam počtu leukocytů v době diagnózy při současných intenzivních protokolech klesá. Uvedená vstupní vyšetření a iniciální odpověď na léčbu umožňují nemocné rozdělit do tří rizikových skupin. Rizikovou stratifikaci užívanou ve studiích německé skupiny GMALL ukazuje tabulka 6.3. Leukocytóza Počet leukocytů v době diagnózy odráží nádorovou nálož a proliferační aktivitu. Je prediktivním faktorem pro dosažení kompletní remise (CR) po indukční léčbě, délku bezpříznakového přežití (EFS), přežití bez nemoci (DFS) a celkové přežití (OS). Většina pracovních skupin považuje za rizikový faktor počet leukocytů >30x109/l u B-prekursorové ALL (B-ALL) a >100x109/l u T-ALL, ačkoliv počet leukocytů u T-ALL již v některých nových studijních protokolech není zohledňován. Věk Výsledky léčby ALL se zhoršují s věkem. Tento trend odráží rozdílnou biologickou povahu onemocnění v různých věkových skupinách, častější výskyt dalších rizikových faktorů (přítomnost Ph chromosomu


je nalézána u 25 % dospělých, ale jen 3 % dětských ALL; počet leukocytů v době diagnózy je u dětských pacientů významně nižší než u dospělých), v neposlední řadě pak i nižší toleranci intenzivní léčby u starších pacientů. Posledně jmenovaný faktor podmiňuje vyšší úmrtnost dospělých pacientů v průběhu indukční léčby. Prognosticky nepříznivou skupinu pacientů představují starší dospělí ve věku >55 let, kteří dosahují tříletého přežití jen ve 20 %. Nejlepších výsledků dosahují mladí dospělí (<25 let) léčení podle pediatrických protokolů. Imunofenotyp B-ALL s negativitou znaku CD10- definuje pro-B fenotyp, který je často spojen s přítomností translokace t(4;11), jež je nositelem vyššího prognostického rizika. ALL s pozitivitou „common“ antigenu CD10+ definuje skupinu s významně lepší prognózou oproti ostatním B-ALL, pakliže byla vyloučena přítomnost fúze BCR-ABL (Ph chromosom). Ph+ ALL představují skupinu s velmi vysokým rizikem. Malignity se zralým fenotypem s přítomností monotypického povrchového imunoglobulinu sIg+ jsou označovány jako leukemie/lymfomy Burkittova typu. T-ALL se častěji vyskytují v mladším věku, jsou častěji doprovázeny vyšším počtem leukocytů při diagnóze a extramedulárním postižením (infiltrací CNS, mediastinálním tumorem). Prognóza vyjádřená parametry OS a EFS je obecně lepší než u B-ALL. Přítomnost znaku CD1a+ (kortikální neboli thymická T-ALL) definuje příznivou prognostickou skupinu, zatímco pro-, pre- nebo zralý fenotyp (CD1a-, CD3-/ CD3+) určují skupiny s vyšším rizikem. Koexprese myeloidních (CD13, CD33) a kmenových (CD34) antigenů není u ALL výjimkou. Objevuje se zejména u prognosticky nepříznivých typů (Ph+ ALL, early-T, pro-B). Karyotyp Konvenční cytogenetické vyšetření, často doplňované o cílená vyšetření prognosticky relevantních přestaveb metodami fluorescence in situ (FISH), definuje rizikové skupiny pacientů s pozitivitou filadelfského chromosomu t(9;22) (q34;q11), s translokací t(4;11)(q21;q23) či jinou přestavbou MLL genu, monosomií 7. chromosomu a nízkou hypodiploidií (33–39 chromosomů) či blízkou triploidií (68–80 chromosomů). Prognosticky příznivé chromosomální aberace, zejm. del(12q) či t(12;21) u B-ALL a t(10;14) u T-ALL, jsou v dospělém věku raritní. Většina dospělých pacientů s ALL spadá do střední prognostické skupiny s normálním karyotypem či hyperdiploidi (tabulky 6.4-6.5). Doba do dosažení kompletní remise Oproti výše uvedeným prognostickým faktorům, které popisně charakterizují leukemickou populaci v době diagnózy, je hodnocení doby do dosažení kompletní remise faktorem hodnotícím časnou individuální odpověď pacienta na podanou chemoterapii. Vyčleňuje prognosticky příznivou skupinu pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise po prvním léčebném cyklu, tedy v průběhu 3–5 týdnů od zahájení léčby. Obdobně odrážejí časnou léčebnou odpověď i další parametry, jako např. vymizení přítomnosti blastů v periferní krvi (zpravidla po týdnu) či v kostní dřeni (zpravidla po 14 dnech) a odpověď na kortikoidní prefázi. Nejpřesněji však míru terapeutické odpovědi hodnotí dynamika minimální reziduální nemoci (MRN).

51

52


Molekulární prognostické faktory B-ALL Nejtypičtějšími genetickými aberacemi u B-ALL jsou početní a strukturní změny chromosomů (viz výše). S nástupem vysoce senzitivních celogenomových technik však byla popsána řada genetických abnormalit, které nejsou identifikovatelné cytogenetickým vyšetřením a které se v současnosti stávají součástí složitých prognostických modelů. Patří mezi ně gen IKZF1 kódující lymfoidní transkripční faktor IKAROS, jehož delece či aberantní exprese jsou detekovány ve >70 % BCR-ABL pozitivních ALL. Představuje silný negativní prognostický faktor. Gen CRLF2 kóduje receptor pro jeden z lymfatických růstových faktorů. Jeho mutace vedou ke zvýšené expresi receptoru na povrchu lymfoblastů. Mutace v genu CRLF2 se často vyskytují současně s aktivujícími mutacemi genů JAK1/2 kódujícími proteiny signální dráhy JAK/STAT, která přenáší signály nejrůznějších cytokinů, chemokinů a růstových faktorů do jádra buňky. Současný výskyt mutací IKZF1, CRLF2 a JAK1/2 je nalézán ve skupině BCR-ABL pozitivních B-ALL se specifickým expresním profilem. Tentýž expresní profil byl identifikován i ve skupině BCR-ABL negativních B-ALL, které jsou proto označovány jako „BCR-ABL–like ALL“. Většina těchto leukemií časně relabuje, jejich prognóza však může být ovlivněna podáním inhibitorů tyrosinových kináz. T-ALL Cytogenetické aberace jsou nalézány v 50–70 % T-ALL. Nejčastěji jde o translokace genů pro řetězce TCRA a TCRD (14q11.2), TCRB (7q35) a TCRG (7p14-15). Fúzními partnery jsou nejčastěji geny pro transkripční faktory HOX11 (10q24) a HOX11L2 (5q35). V procesu nádorové transformace T lymfocytu hraje zásadní roli konstitutivní aktivace NOTCH1 dráhy. Aktivující mutace genu NOTCH1 jsou přítomny u ~60 % T-ALL dospělých. V budoucnu může mít identifikace těchto mutací význam pro možnost ovlivnění této signální dráhy inhibitory γ-sekretázy. Ve >70 % T-ALL jsou nalézány delece krátkého raménka 9. chromosomu. Lokus CDKN2A (9p21) obsahuje tumor supresové geny p16/INK4A a p14/ARF. Data z pediatrických studií ukazují, že ztráta heterozygozity v tomto lokusu je spojena s dobrou léčebnou odpovědí (tabulka 6.6). 6.5 Minimální reziduální nemoc Maligní buňky, které setrvávají v organismu i po dosažení kompletní hematologické remise a nejsou detekovatelné standardními diagnostickými metodami, jsou označovány za minimální reziduální nemoc (MRN). Její detekce a kvantifikace byla umožněna rozvojem dostatečně citlivých molekulárně genetických a imunofenotypizačních metod. Řada studií prokázala, že přetrvávající nebo znovu se objevivší MRN je samostatným a klinicky zásadním rizikovým faktorem, na jehož základě je možné stratifikovat pacienty do nových rizikových skupin bez ohledu na tradiční rizikové faktory (počet leukocytů v době diagnózy, imunofenotyp, cytogenetika). Pro sledování MRN jsou v současnosti vhodné tři metody: 1) analýza a kvantifikace klonálních přestaveb imunoglobulinů a T-buněčných receptorů (Ig/TCR); 2) analýza a kvantifikace specifických fúzních genů; 3) detekce specifického leukemického imunofenotypu pomocí multiparametrové průtokové cytometrie. Analýza klonálních přestaveb imunoglobulinů a T-buněčných receptorů (Ig/TCR) Během časného vývoje B a T lymfocytů dochází k přestavbám genů pro imunoglobulinové řetězce


a T-buněčné receptory. V procesu rekombinace se z řady alternativních kódujících sekvencí vytváří definitivní sekvence složená ze segmentů V (variable), D (diversity) a J (joining). Oblasti DNA, které spojují jednotlivé segmenty, se označují jako N segmenty. Vznikají náhodnými insercemi či delecemi, jsou značně heterogenní a představují genetický „otisk prstu“ specifický pro jeden konkrétní buněčný klon. U ALL je možné se pokusit detekovat konkrétní V(D)J přestavbu Ig/TCR, která charakterizuje příslušný lymfoblastický klon, tuto přestavbu sekvenovat a navrhnou primery pro polymerázovou řetězovou reakci (PCR) tak, aby ve výsledném transkriptu byl obsažen specifický N segment. Pomocí kvantitativní PCR v reálném čase (RQ-PCR) lze pak detekovat MRN se senzitivitou v rozmezí 10-4 až 10-5. Metoda stanovení přestaveb Ig/TCR pomocí RQ-PCR je v současnosti standardizovaná jak technologicky, tak ve smyslu interpretace výsledků. Byly definovány podmínky pro stanovení senzitivity a kvantitativního rozmezí metody, které musí být referovány spolu s každým výsledkem. Pouze hodnoty MRN uvnitř kvantitativního rozmezí mohou být podkladem pro rozhodování v klinické praxi, např. pro stratifikaci rizika a rozhodování o změně léčby. Výhodou metody je použití stabilní DNA jako výchozího materiálu a skutečnost, že může být použita u většiny B-ALL a T-ALL. Senzitivita zpravidla o 0,5 až 1,0 logaritmus převyšuje citlivost průtokové cytometrie. Riziko falešné pozitivity či negativity z důvodu klonální evoluce je relativně nízké, přesto se doporučuje pro účely sledování MRN identifikovat dvě specifické přestavby. Největší nevýhodou metody je její náročnost. Je třeba výslovně zmínit, že proces identifikace a optimalizace cílů pro sledování MRN touto metodu trvá několik týdnů, vyžaduje sekvenování cílových úseků DNA a provedení velkého množství (řádově desítek) PCR reakcí. Kvantifikace transkriptu fúzních genů Fúzní geny, jako např. BCR-ABL, MLL-AF4, TCF3-PBX1, u dětí ETV6-RUNX1, mohou být využity pro detekci a kvantifikaci MRN. Jsou specifické pro leukemickou populaci a nejsou přítomny v nenádorových buňkách. Zásadní nevýhodou je fakt, že jsou nalézány jen u 30–40 % B-ALL a u T-ALL nejsou běžně detekovány. V klinické praxi je nejčastěji využíváno kvantitativní detekce transkriptu BCR-ABL minor či major u Ph+ ALL. Výhodou je využití standardních primerů a sond i vysoká senzitivita (až 10-6). Možné komplikace plynou z použití RNA, která je náročnější na laboratorní zpracování z důvodu nestability a rizika kontaminace. Problematická může být i interpretace výsledků, neboť vyšší hodnoty transkriptu BCR-ABL mohou odrážet jak vyšší (reziduální) leukemickou nálož, tak vyšší míru transkripce v jedné leukemické buňce. Navíc nebyly dosud definovány minimální technické požadavky ani koncept kvantitativního rozmezí, které by zaručovaly standardní hodnocení validity výsledků pro klinickou interpretaci. Multiparametrová průtoková cytometrie Identifikace povrchových a cytoplasmatických znaků aberantně exprimovaných na leukemických blastech (tzv. LAIP = leukemia associated immunophenotype) umožňuje jejich následnou monitoraci s cílem detekovat MRN metodou průtokové cytometrie. Leukemický imunofenotyp se daří popsat v 90 % BCP-ALL a více než 95 % T-ALL. Senzitivita je z principu metody, která detekuje skupinu (cluster) buněk nesoucí týž imunofenotyp, o 1 logaritmus nižší než metody RQ-PCR. Při použití standardních čtyřbarevných průtokových cytometrů je tedy 10-3 až 10-4. Stanovení MRN na přístrojích s vícebarevným měřením (≥8) je technicky náročnější, roste však jeho senzitivita. Metoda je krom možnosti širokého využití výhodná i nižší cenou, menšími nároky na technické provedení a rychlostí (výsledky jsou

53

54


k dispozici týž den). Nevýhodou je riziko falešné pozitivity z důvodu možné podoby leukemického fenotypu s fenotypem regenerujících nemaligních blastů, stejně jako riziko falešné negativity z důvodu modulace fenotypových znaků v průběhu indukční léčby. Podobně jako v případě detekce transkriptu fúzních genů nebyla dosud monitorace MRN průtokovou cytometrií mezinárodně standardizována. S cílem zaručit srovnatelnost výsledků mezi různými laboratořemi se o vypracování standardů pro detekci MRN pomocí imunofenotypizačních metod paralelně snaží dvě pracovní skupiny (EuroFlow a I-BFM-ALL-FLOW-MRD-Network). MRN jako prognostický faktor MRN je nezávislý prognostický faktor reflektující individuální odpověď na chemoterapii, ale i další dosud nepopsané biologické vlastnosti pacienta. Význam MRN detekované metodami PCR nebo průtokové cytometrie byl prokázán v řadě klinických studií. Obecně platí, že pacienti s vysokou MRN po skončení indukční léčby mají vysoké riziko relapsu (70-100 %), zatímco pacienti, kteří časně dosáhnou kompletní molekulární odpovědi relabují vzácně (2-8 %) – ovšem za předpokladu, že pokračují v intenzivní léčbě. Fáze léčby, kdy je stanovení MRN pro prognostickou stratifikaci zásadní, závisí na konkrétním léčebném protokolu. Pacienti s výbornou citlivostí k chemoterapii s hladinou MRN v 11. den léčby dle protokolu německé studijní skupiny GMALL nižší než 10-4 prakticky nerelabují. Naopak pacienti s přetrvávající MRN pozitivitou po skončení indukční a konsolidační léčby mají přežití bez leukemie pouze 6-33 %. Většina dospělých pacientů dosáhne v průběhu indukční a konsolidační léčby poklesu MRN <10-4, ovšem i tato skupina je zatížena nezanedbatelnou incidencí relapsů. Několik evropských studií se shoduje, že doba relevantní pro určení MRN rizika se nachází v časných fázích postremisní léčby, tedy kolem 10. až 16. týdne. Pacienti s přetrvávající MRN >10-4 v této fázi léčby mají vysoké riziko relapsu, které zůstává vyjádřeno i po provedení alogenní transplantace krvetvorby. Další intenzifikace standardní chemoterapie má na eliminaci reziduální choroby jen omezený vliv. Tito pacienti by dle doporučení Evropské studijní skupiny pro ALL dospělých (EWALL) měli být léčeni novými cílenými léčivy, jako jsou imunokonjugáty (např. inotuzumab ozogamicin), bispecifické protilátky aktivující T-lymfocyty (např. blinatumomab) nebo T-lymfocyty s chimerickými receptory (tzv. CARs) u B-ALL a nelarabin u T-ALL. Molekulární relaps je vysoce prediktivní pro relaps hematologický. Relabuje 89 % pacientů při pozitivitě MRN ≥10-4. 6.6 Definice léčebných odpovědí Podle nálezů hematologických, zobrazovacích a klinických vyšetření je možné rozlišit následující stupně dosažené léčebné odpovědi: Kompletní remise (CR): < 5 % blastů v KD, nepřítomnost blastů v PK, neutrofily ≥ 1,0x109/l, trombocyty ≥ 100x109/l, nepřítomnost extramedulárního postižení. Kompletní remise s neúplnou restitucí KO (CRi): stejné jako CR, ale neutrofily < 1,0x109/l nebo trombocyty < 100x109/l. Parciální remise (PR): nepřítomnost blastů v PK, neutrofily ≥ 1,0x109/l, trombocyty ≥ 100x109/l, pokles blastů v KD alespoň o polovinu, percentuálně blasty v KD 5-25 %, je stále přítomno extramedulání postižení. Rezistentní onemocnění (SD): přetrvávají blasty v PK nebo KD, přetrvává extramedulární postižení i po dokončení léčby.


Relaps (z CR nebo CRi): nově blasty v PK, extramedulární postižení, ≥ 5 % blastů v KD. Progrese (PD): zdvojnásobení počtu blastů v PK na > 5x109/l, nové extramedulární postižení nebo zvětšení stávajícího. Hodnocení molekulární odpovědi: Terminologie:  MRN pozitivita: záchyt MRN v kvantifikačním rozmezí testu; výsledek vyjádřen číselně;  Nízká MRN pozitivita: pozitivita MRN pod kvantifikačním rozmezím testu; nelze vydat kvantifikovaný výsledek (jen slovně jako „pozitivní“);  MRN negativita: MRN nebyla detekována testem s citlivostí alespoň 1x10-4. Kompletní molekulární remise (CMR): MRN negativita. Perzistující MRN: kvantifikovatelná pozitivita MRN měřená ve 2 časových bodech, mezi nimiž proběhla léčba. Molekulární relaps (reappearance): přechod z MRN negativity do kvantifikovatelné MRN pozitivity. 6.7 Léčba ALL Vzhledem k relativně nízké incidenci ALL u dospělých a vývoji řady nových, zejména cílených léčiv, je žádoucí, aby všichni nemocní byli léčeni v hematoonkologických centrech podle multicentrických, event. i mezinárodních léčebných protokolů velkých pracovních skupin, jako jsou např. středoevropská CELG, česká CELL, evropská EWALL, německá GMALL, francouzská GRAAL, polská PALG, španělská PETHEMA nebo britská UK ALL pracovní skupina. Předpokladem volby správného léčebného protokolu je rychlá diagnostika, včetně vyloučení zralého fenotypu B-ALL (leukemie Burkittova typu) a přítomnosti fúze BCR-ABL (Ph chromosomu). Tato informace by měla být k dispozici v průběhu 5-7 dnů, v kdy pacient dostává kortikoidní prefázi. Prefáze Před zahájením indukční léčby bývá zpravidla podána prefáze trvající 5-7 dní s cílem snížit objem nádorové masy před podáním vysokodávkoané chemoterapie. Léčebná odpověď po podání glukokortikoidů definuje příznivou prognostickou skupinu pacientů s časnými vymizením blastů z periferní krve nebo kostní dřeně a poskytuje čas na provedení řady specializovaných vyšetření k uzavření diagnózy a stanovení rizika, zejména vyloučení pozitivity BCR-ABL (Ph chromosomu). Základní komponentou léčby jsou glukokortikoidy: prednison (PDN) v dávce 20-60 mg/m2 nebo dexamethason (DEX) v dávce 10 mg/m2. Prefáze může být doplněna dalšími látkami, např. cyklofosfamidem v dávce 200-300 mg/m2, neexistují však data, že by toto schéma bylo účinnější než terapie samotnými glukokortikoidy.

55

56


Indukční léčba Indukční terapie bezprostředně navazuje na skončenou prefázi. Jejím hlavním cílem je dosažení kompletní remise, tedy vymizení leukemických blastů z periferní krve, kostní dřeně, CNS a dalších extramedulárních lokalit, které byly při diagnóze postiženy. Po vzoru vysoce účinných pediatrických protokolů většina národních evropských skupin adoptovala schéma odvozené z pediatrických protokolů skupiny BFM. Sestává zpravidla ze dvou chemoterapeutických bloků (indukce I a indukce II) podaných v rychlém sledu; indukce II je podána bez ohledu na dosažení CR po předchozím cyklu. Léčba těmito protokoly je účinnější než při použití alternativního režimu Hyper-CVAD, který je dosud standardem léčby v USA. Indukce I Základními stavebními kameny prvního indukčního cyklu jsou vinkristin a prednison. Vinkristin (VCR) je podáván v maximální jednorázové dávce 2 mg a v průběhu indukční léčby je aplikován 2-4krát. Standardním glukokortikoidem je prednison (PDN) v dávce 40-60 mg/m2, v některých protokolech bývá nahrazen dexamethasonem (DEX) v dávce 10-16 mg/m2. DEX je více účinný, lépe proniká do CNS, je však více toxický a jeho podání je spojeno s vyšším výskytem infekčních komplikací. Pravidelnou součástí indukční fáze I je antracyklinové chemoterapeutikum. V evropských protokolech je nejčastěji používán daunorubicin (DNR) v dávce 30-60 mg/m2. Z vysokých dávek profitují zejména pacienti s B-ALL s nízkým rizikem, naopak u Ph+ ALL je dávka antracyklinu úměrná míře infekčních komplikací a jimi zapříčiněnou mortalitou v průběhu indukce. DNR může být podáván v týdenních intervalech nebo v těsném sledu 2 nebo 3 následujících dnů s možnou intenzifikací po 1-2 týdnech. Alternativami k DNR jsou idarubicin (12 mg/m2), adriamycin (50 mg/ m2) nebo epirubicin (40-50 mg/m2). Další látky, které jsou začleňovány do polychemoterapeutických indukčních protokolů, významně neovlivňují procento dosažených remisí, odrážejí se však v hloubce molekulární odpovědi (MRN) a délce trvání remise. Na prvním místě je třeba jmenovat asparaginázu (ASP), která se po vzoru pediatrických protokolů stala integrální součástí většiny evropských indukčních protoků. Klasická E. coli L-asparagináza (3000-10000 U/m2) je s výhodou nahrazována pegylovanou formou (PEG-ASP, 5002000 U/m2, maximální jednorázová dávka 3750 U) pro delší účinnost i menší výskyt alergických reakcí. Z toho důvodu je v současnosti preferována v protokolech řady evropských skupin (GIMEMA, GMALL, HOVON, PALG, UK NCRI) i v ČR (protokoly CELL). U pacientů s klinicky vyjádřenou hypersenzitivitou k E. coli asparagináze je indikována změna za imunologicky odlišnou asparaginázu získávanou z kmene Erwinia chrysanthemi (Erwinase®). Zařazení rituximabu ve standardní dávce 375 mg/m2 před každý chemoterapeutický blok ALL s >20% expresí antigenu CD20 na leukemických blastech se odráží v rychlejším dosažení molekulární remise a menším procentu relapsů. Dalšími látkami, kterými je v některých protokolech první fáze indukce intenzifikována, jsou cyklofosfamid (300-750 mg/m2), vysokodávkovaný cytosin arabinosid (ARA-C) a etoposid. Neopominutelnou součástí indukční léčby je profylaktické terapie CNS aplikovaná intrathékálně cestou lumbálních punkcí. Aplikační schémata zahrnují monoterapii methotrexatem (MTX, 12-15 mg), kombinovanou terapii MTX+PDN (40 mg) a tzv. „triple“ profylaxi (MTX 15 mg + ARA-C 40 mg + PDN 40 mg). PDN může být v kombinačních protokolech pro intrathékální léčbu zaměněn za DEX v dávce 4 mg. Alternativou je podání liposomálního cytosinu arabinosidu (Depocyte 50 mg), jehož dlouhý


poločas v mozkomíšním moku (141 h) několikanásobně překračuje poločas MTX (6-8 h) i nativního ARA-C (3-4 h). První indukční cyklus trvá 3-4 týdny. Remise je hodnocena v periferní krvi a kostní dřeni přibližně na konci čtvrtého týdne léčby, přesný den jen zpravidla určen protokolem. Indukce II Po vzoru pediatrických protokolů sestává z cyklofosfamidu (300-1000 mg/m2), standardních dávek cytosinu arabinosidu (60-75 mg/m2) a merkaptopurinu (60 mg/m2), které jsou podávány v průběhu 21 dnů. Podání druhého indukčního cyklu je bez ohledu na remisní stav po skončení první indukce. U neremisních pacientů mohou být alternativou záchranné protokoly s vysokými dávkami chemoterapeutik. V průběhu indukce II pokračuje intenzivní profylaktická léčba CNS formou intrathékální aplikace chemoterapeutik, radioterapie neurokrania (v dávce 12-24 Gy), případně mohou být obě metody kombinovány. Kromě profylaktického ozáření hlavy je možno provádět i terapeutickou radioterapii mediastina dávkou 24–36 Gy. Přichází v úvahu zejména u T-ALL při reziduálním ložiskovém postižení mediastina po skončení indukční léčby. Konsolidační léčba Standardem konsolidační léčby Ph-negativní ALL v dospělém věku je intenzivní sled chemoterapeutických bloků (6-8) v trvání 6-12 měsíců. Konsolidační cykly kombinují podání vysokých dávek MTX a ARA-C s asparaginázou (preferenčně pegylovanou), cyklofosfamidem a etoposidem. Jeden či dva konsolidační cykly kopírují schéma indukčních bloků (tzv. reindukce). Indikace alogenní (alo-HSCT) či autologní (ASCT) transplantace krvetvorných kmenových buněk je dána konkrétním protokolem a může být zvažována u všech pacientů s HLA-shodným dárcem nebo vyhrazena pro jasně definovanou rizikovou skupinu pacientů (cytogenetika, imunofenotyp, dynamika MRN). Ve skupině starších nemocných >55-65 let věku jsou preferovány konsolidační cykly s redukovanými dávkami chemoterapie. Různé protokoly předepisují zpravidla 4-12 dávek vysokodávkovaného ARA-C (1-3 g/m2) a MTX (1,53 g/m2). Jako opodstatněná se jeví eskalace dávek MTX podle liniové příslušnosti ALL na 2,5 g/m2 u B-ALL a až 5 g/m2 u T-ALL. V průběhu konsolidační léčby pokračuje profylaktická terapie CNS intrathékálními aplikacemi MTX, ARA-C a DEX dle výše uvedených schémat do celkového počtu 12-16 aplikací při použití standardních chemoterapeutik. Udržovací léčba Konsolidační léčba je dle většiny protokolů následována udržovací fází sestávající z denního podávání merkaptopurinu v iniciální dávce 60 mg/m2 p.o. a týdenních aplikacích MTX v počáteční dávce 20 mg/m2 i.v. či p.o. Dávky jsou upravovány v průběhu léčby dle aktuální hematologické toxicity. Některé protokoly předepisují periodické intenzifikace vinkristinem, prednisonem, asparaginázou nebo antracykliny. Celková doba trvání udržovací léčby je 2 roky. Tato fáze léčby má zásadní úlohu v eradikaci reziduálních leukemických buněk v organismu a zatím každé pokusy o její vynechání vedly ke zhoršení dlouhodobých výsledků přežití. Výjimku, kdy udržovací léčba podávána není, tvoří pacienti po alo-HSCT (avšak nikoliv po ASCT) a pacienti se zralou B-ALL Burkittova typu.

57

58


Transplantace krvetvorných buněk Alogenní transplantace krvetvorných buněk je metodou volby pro pacienty, jejichž šance na vyléčení samotnou chemoterapií je nižší než 50 %. Pravděpodobnost vyléčení je třeba odvozovat od konkrétního léčebného protokolu. Součástí protokolů je hodnocení rizika na základě diagnostických kritérií (cytogenetika, imunofenotyp, počet leukocytů), standardem moderních protokolů je i hodnocení dynamiky MRN jako nezávislého prognostického faktoru. Alo-HSCT je indikována u pacientů s ALL vysokého (HR) a velmi vysokého (VHR) rizika a u těch, kteří nedosáhnou negativity MRN v konkrétním časovém bodě (zpravidla do 3-4 měsíců, tedy po 3 cyklech intenzivní cytostatické léčby). Otázkou zůstává, zda HR pacienti, kteří časně dosáhnou kompletní molekulární odpovědi, profitují z alo-HSCT. Cílem tohoto přístupu je ochrana pacientů, kteří mají velkou šanci na vyléčení bez alo-HSCT, před reálnými komplikacemi typu peritransplantační mortality a morbidity. Podmínkou je dobrá adherence k protokolům a monitorace MRN standardizovanými molekulárními metodami. Alternativou výše popsané strategie je indikovat alo-HSCT všem pacientům, kteří dosáhnou remise a mají HLA shodného dárce. Tento postup staví na vyšší antileukemické aktivitě transplantační léčby ve srovnání se samotnou chemoterapií. Je zatížen nižší incidencí relapsů, ale vystavuje i SR pacienty 20% riziku peritransplantační mortality. Celkové přežití je tedy u obou přístupů identické a tvoří 35 %. Transplantační strategii lze doporučit na pracovištích užívajících méně intenzivní protokoly (např. Hyper-CVAD) a tam, kde nemají k dispozici akreditovanou metodiku monitorace MRN. Zdrojem krvetvorných buněk pro alo-HSCT může být HLA shodný sourozenec i nepříbuzný dárce. Z myeloablativních režimů je možno použít kombinaci cyklofosfamidu a TBI (celotělové ozáření) v dávce 10-12 Gy nebo etoposidu a TBI. Lze však podat i nemyeloablativní přípravný režim, například FLAMSARIC-TBI/Cy (fludarabin, cytosin arabinosid, cyklofosfamid a 4 Gy TBI) nebo fludarabin s busulfanem. Imunosupresivní léčba k prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) se liší dle jednotlivých režimů. Používá se cyklosporin A, mykofenolát mofetil, metotrexat, antithymocytární globulin (ATG) nebo kortikoidy. Autologní transplantace je indikována u pacientů se standardním (SR) a vysokým rizikem (HR) při negativitě MRN jako alternativa časově náročnější konsolidační léčby či jako alternativa rizikovější alogenní transplantace při nenalezení vhodného dárce. Zdrojem krvetvorných buněk může být jak kostní dřeň, tak kmenové buňky získané z periferní krve po mobilizaci chemoterapií a leukocytárními růstovými faktory. Vhodným přípravným režimem je opět cyklofosfamid a TBI v dávce 10-12 Gy, etoposid a TBI nebo melfalan a TBI. Po autologní transplantaci by měla vždy následovat udržovací léčba kombinací několika cytostatik, nejčastěji merkaptopurinu a metotrexatu, případně i s vinkristinem a prednisonem, která by měla trvat jeden až dva roky. Obecná doporučení pro léčbu první linie v ideální situaci shrnuje tabulka 6.7. 6.8 Léčba Ph+ ALL Ph+ ALL (ALL s fúzním genem BCR-ABL) je považována za leukemii s velmi vysokým rizikem (VHR). V dospělosti představuje cca 20 % všech ALL. Její incidence narůstá s věkem, u pacientů starších 50 let představuje více než polovinu případů ALL. Přítomnost filadelfského chromosomu, jehož korelátem na genové úrovni je fúze BCR-ABL, vede


k expresi chimerického onkoproteinu s dysregulovanou tyrosinkinázovou aktivitou v leukemických blastech. Patofyziologická podobnost tohoto mechanismu s chronickou myeloidní leukemií vedla k zavedení inhibitorů tyrozinových kináz (TKI) do léčby Ph+ ALL. Byl potvrzen příznivý bezpečností profil kombinované léčby imatinibem s většinou užívaných cytotoxických látek, což umožnilo navýšit dávku z původních 400 mg/den na 600 mg/den (v některých protkolech až na 800 mg/den). Začleněním imatinibu (preparát Glivec®) do kombinované léčby spolu s chemoterapií došlo k navýšení kompletních remisí ze 75 % na 90 %. Procento dosažených molekulárních remisí vzrostlo desetinásobně z 5 % na 50 %. Významně stoupl podíl pacientů, kteří dospěli k alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (alo-HSCT). Standardem léčby mladších pacientů s Ph+ ALL je imatinib v doporučené dávce 600 mg/den plus indukční chemoterapie složená z 4-5 látek následovaná alo-HSCT od HLA shodného příbuzného či nepříbuzného dárce v první kompletní remisi. Vysoké procento kompletních remisí přesahující 90 % umožnilo redukci dávek standardní chemoterapie, což se odrazilo ve snížení komplikací indukční léčby. Zejména úplné vynechání antracyklinů z indukce I protokolu GMALL 07/2003 signifikantně příznivě ovlivnilo časnou mortalitu na infekční komplikace léčby. Alternativou imatinibu v první linii léčby Ph+ ALL je tyrosinkinázový inhibitor druhé generace dasatinib (preparát Sprycel®), který se uplatní zejména při intoleranci či refrakteritě k imatinibu a díky schopnosti pronikat přes hematoencefalickou bariéru i při leukemickém postižení CNS. V léčbě starších pacientů se uplatňují TKI v kombinaci s redukovanou chemoterapií nebo jen samotnými glukokortikoidy. Vyššími dávkami TKI (imatinib 600-800 mg/den, dasatinib 140 mg/den) v kombinaci s PDN 40-60 mg/m2 ± VCR je ve skupině pacientů starších 55 let dosahováno >90 % kompletních remisí za současné redukce toxických komplikací indukční léčby. Pozornost se tak nyní soustředí na volbu optimálního konsolidačního postupu. Evropská pracovní skupina EWALL doporučuje alternaci cyklů MTX (500-1000 mg/m2) + asparagináza (L-asparagináza 10000 U/m2 nebo PEG-ASP 500-1000 U/m2) s ARA-C (500-1000 mg/m2) za současného pokračování v terapii TKI do progrese či relapsu. Pacientům schopným podstoupit transplantační léčbu je možné nabídnout RIC alo-HSCT. Profylaktické podávání imatinibu po transplantaci je nadále experimentální léčbou. Randomizovaná studie neprokázala benefit stran celkového přežití oproti strategii, kdy byl imatinib po transplantaci podáván jen při pozitivním záchytu MRN. V případě relapsu či progrese Ph+ ALL je indikováno vyšetření mutací v BCR-ABL kinázové doméně a zvážení podání TKI vyšší generace na základě citlivosti detekovaného leukemického klonu. 6.9 Zralá B-ALL (leukemie Burkittova typu) Zralá B-ALL je označována jako leukemie/lymfom Burkittova typu a dle WHO klasifikace z roku 2008 se řadí do skupiny zralých B-buněčných neoplázií. Představuje 1-2 % všech lymfomů. O leukemii se hovoří, je-li přítomna > 20% infiltrace kostní dřeně a leukemizace. Vyznačuje se typickou morfologií blastů (L3 blasty), imunofenotypem (povrchový imunoglobulin) i genetickým nálezem (mutace zasahující gen MYC na chromosomu 8q24). Patří mezi nejagresivnější lidské malignity s extrémně vysokým proliferačním indexem Ki-67 a krátkým zdvojovacím časem. Nejčastěji se manifestuje jako bulky postižení s nebo bez leukemizace. V západním světě se objevuje ve sporadické variantě bez vazby na infekci virem EBV, popř. u HIV pozitivních osob. Velmi časté je extramedulární postižení ve formě infiltrace CNS či intraabominálního bulky tumoru, infiltrovány mohou být lymfatické uzliny i mléčné žlázy.

59

60


Burkittova leukemie/ lymfom patří mezi vysoce chemosenzitivní malignity. Základními premisami úspěšnosti léčby podle moderních léčebných protokolů jsou:  zcela zásadní úloha dodržení schématu krátkých cyklů vysokodávkované chemoterapie podaných v těsné časové souslednosti;  kombinace alkylačních látek s antimetabolity (MTX a ARA-C);  zařazení dalších chemoterapeutik, zejména etoposidu;  kombinace chemoterapeutických cyklů s cílenou léčbou rituximabem (RIT);  profylaxe a/nebo léčba CNS postižení;  malý či žádný význam radioterapie;  adaptace léčby dle definovaných rizikových skupin;  prevence a léčba syndromu nádorového rozpadu. Nejlepších publikovaných výsledků léčby zralé B-ALL dosáhly protokoly z M.D. Anderson centra (Texas, USA) a německé pracovní skupiny GMALL:  M.D. Anderson protokol: 4 cykly CHOP-like režimu s hyperfrakcionovaným cyklofosfamidem v dávce 1800 mg/m2 alternující s 4 cykly vysokodávkovaného MTX (1000 mg/m2) a ARA-C (3000 mg/m2), RIT 375 mg/m2 po 2 dávkách v průběhu prvních 4 cyklů, CNS profylaxe i.t. aplikacemi MTX 12 mg a ARA-C 100 mg;  GMALL B-ALL/NHL 2002 protokol: 6 krátkých 5denních cyklů alternujících MTX 1500 mg/m2, ifosfamid 800 mg/m2, nízké dávky ARA-C, DEX a VCR s frakcionovaným cyklofosfamidem, MTX, DEX, VCR a doxorubicinem, v poslední verzi protokolu byla terapie posílena o teniposid, RIT 375 mg/m2 je podáván před každým cyklem + 2 udržovací dávky (celkem 8 dávek), léčba cílená do CNS ve formě triple profylaxe, u pacientů se vstupní infiltrací CNS kombinovaná s radioterapií 24 Gy. Oba protokoly mají srovnatelné výsledy s dosažením remise v 90 % a celkovým přežitím taktéž 90 %. Většina relapsů Burkittovy leukemie/lymfomu se objeví do 1,5 roku od diagnózy, poté incidence relapsů prudce klesá. Z tohoto důvodu není indikována udržovací léčba. Vzhledem k vysoké incidenci postižení CNS u tohoto typu leukemie je součástí protokolů intrathékální chemoterapie a radioterapie CNS, a to i profylakticky. Radioterapie je cílena i na případný reziduální tumor v jiné lokalitě. 6.10 Specifické věkové skupiny pacientů Adolescenti a mladí dospělí Zásadní rozdíl v úspěšnosti léčby dětských a dospělých pacientů s ALL je důsledkem odlišné biologické povahy dětské ALL (častější výskyt ETV6-RUNX1, hyperdiploidie, T-ALL, méně BCR-ABL, pro-B) i odlišné léčebné strategie. Pediatrické protokoly se vyznačují vyšší intenzitou chemoterapie (vyšší dávky v poměru k tělesnému povrchu – dose-intensity, těsnější sled bloků – dose-density), zařazením pozdních intenzifikačních bloků, delší udržovací léčbou a zdrženlivějšími indikacemi transplantační léčby. K chemoterapeutikům, jejichž dávky jsou v pediatrických protokolech zásadně vyšší, patří VCR, glukokortikoidy, asparagináza a methotrexat. Z uvedených důvodu proběhly retrospektivní analýzy i prospektivní studie, které shodně ukázaly, že skupina adolescentů (15-20 let) a mladých dospělých profituje z léčby podle pediatrických protokolů. Bylo prokázáno, že tato léčba je v mladší dospělé


populaci nejen možná, ale také navzdory navýšení kumulativních dávek cytostatik i bezpečná. Toto konstatování platí zejména pro skupinu mladších nemocných (hranice mladšího věku je dle definic různých národních protokolů různá a je situována do širokého intervalu 25 až 45 let) s ALL standardního rizika, kde součástí léčby první linie není alo-HSCT. V současné době je naprostá většina protokolů pro léčbu ALL dospělých vystavěna na podobném principu, jako pediatrické protokoly. Redukce dávek myelotoxických látek a použití méně toxických forem asparaginázy (tedy PEG-ASP) spolu se zvyšující se klinickou zkušeností s těmito náročnými protokoly se již odrazily na lepších výsledcích léčby dospělých pacientů s ALL i v České republice. Léčba starších pacientů Všichni pacienti bez ohledu na věk by v současné době měli být konziliárně vyšetřeni v hematologickém centru k podrobné diagnostice a posouzení možností léčby. Minimálním požadavkem by mělo být stanovení diagnózy akutní leukemie, včetně imunofenotypu a screeningového vyšetření na přítomnost Ph chromosomu či fúzního genu BCR-ABL. Pacienti s Ph+ ALL mají i ve vysokém věku šanci na dosažení remise kombinací TKI s glukokortikoidy. U ostatních je třeba posoudit jejich biologický věk a přítomné komorbidity a dle výsledku rozhodnout, zda jsou schopni podstoupit potenciálně kurativní chemoterapeutickou léčbu s redukovanými dávkami cytostatik, případně zda nesplňují kritéria pro zařazení do některé klinické studie. Pacientům v dobrém biologickém stavu by měla možnost kurativního přístupu být nabídnuta vždy už jen proto, že medián přežití starších nemocných na paliativní léčbě dosahuje pouhých 7 měsíců. Evropská pracovní skupina pro ALL (EWALL) doporučuje indukční léčbu obsahující redukované dávky cytostatik následovanou opakovanými cykly vícekomponentních chemoterapeutických bloků a udržovací terapie po jejich skončení. Alternativou konsolidační léčby pro fit pacienty je alo-HSCT s nemyeloablativním přípravným režimem. Schéma protokolu EWALL Elderly pro Ph-negativní ALL:  prefáze: DEX 10 mg/m2 p.o. dny 1-5; MTX 15 mg i.t. den 1  indukce I: DEX 10 mg/m2. p.o. dny 6-7 a 13-16; VCR 1 mg i.v. dny 6 a 13; IDA 10 mg (absolutně) i.v. dny 6-7 a 3-14; triple profylaxe CNS dny 12, 20, 27, 34  indukce II: CY 300 mg/m2 i.v.dny 20-22; ARA-C 60 mg/m2.i.v. dny 21-24 a 28-31  konsolidace (á 4-6 týdnů): cyklus 1+3+5 – MTX 1000 mg/m2 (>70 let 500 mg/m2) i.v. den 1; ASP 10000 U/m2 (>70 let 5000 U/m2) i.m. den 2; cyklus 2+4+6 – ARA-C 1000 mg/m2 (>70 let 500 mg/ m2) i.v. den 1, 3 ,5  udržovací léčba (1-2 roky): merkaptopurin 60 mg/m2 p.o. denně; MTX 25 mg/m2 i.v. 1x týdně; DEX 40 mg p.o. 2 dny á 3 měsíce; VCR 1 mg i.v. 1 den á 3 měsíce Ve skupině křehkých pacientů neschopných podstoupit intenzivní chemoterapeutickou léčbu z důvodu celkového biologického stavu anebo komorbidit je hlavním cílem udržení kvality života a minimalizace počtu nemocničních pobytů. Indikována je podpůrná léčba. Podání cytostatik je opodstatněné jen z důvodu cytoredukce. V tomto případě je podáván merkaptopurin, glukokortikoidy, event. vinkristin nebo nízké dávky cyklofosfamidu.

61

62


6.11 Komplikace léčby Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome) patří mezi nejzávažnější komplikace úvodu léčby, zvláště u nemocných s velkou nádorovou náloží, kterým je podána intenzívní protinádorová léčba bez kortikoidní prefáze. V těchto případech hrozí metabolický rozvrat s hyperkalémií, hyperfosfatémií, hypokalcémií, metabolickou acidózou, hyperurikémií, selháním ledvin a koagulopatií. Proto by takto rizikoví pacienti měli být v úvodu léčby hospitalizováni na jednotce intenzívní péče, kde je zajištěna adekvátní podpůrná léčba: zavedení centrálního žilního katétru (CŽK), monitorace vnitřního prostředí, krevního obrazu a koagulace 2–3krát denně, intenzívní hydratace, forsírovaná diuréza a alkalizace moči, podání alopurinolu, případně i rasburikázy a užití kontinuálních eliminačních technik (CVVH). Teprve při zabezpečení těchto opatření může být zahájena protinádorová léčba nízkými dávkami kortikoidů s jejich postupným navyšováním. Až po několika dnech, dle vývoje stavu, může být zahájena terapie dle léčebného protokolu. Infekční komplikace v důsledku imunosuprese, neutropenie a kortikoterapie provázejí přibližně 30 % cyklů chemoterapie. Nebývají však zpravidla život ohrožující a odezní po podání širokospektré empirické antibiotické, antivirotické či antimykotické léčby. Většina protokolů obsahuje doporučení k profylaxi závažných infekcí. Jedná se o prevenci pneumocystové pneumonie (cotrimoxazol), herpesvirových infekcí (acyklovir, u transplantovaných pacientů pravidelná monitorace cytomegaloviru pomocí PCR technik) a mykotických infekcí (flukonazol, itrakonazol či amfotericin B, sledování galaktomannanu v séru). Standardem je intenzivní léčba leukocytárními růstovými faktory (filgrastim, G-CSF) podávanými paralelně s chemoterapií za účelem zkrácení doby neutropenie. Po vyšších dávkách metotrexatu lze očekávat rozvoj závažné mukozitidy gastrointestinálního traktu, nejčastěji ve formě stomatitidy anebo kolitidy. Tyto si někdy vynutí i přechodné podávání parenterální výživy a opioidní analgézii. Adekvátní podpůrná opatření (alkalizace a leukovorin rescue, léčba infekce, podpora G-CSF, dostatečná nutrice a hydratace, analgetika, lokální léčba) umožní snížit výskyt nebo alespoň zkrátit trvání této pro pacienta velmi nepříjemné komplikace. Podání asparaginázy může být doprovázeno hepatoxicitou (elevace bilirubinu a jaterních testů, časté ranní hypoglykémie), pankreatopatií (zvýšení amylázy), koagulopatií s rizikem zejména trombotických komplikací (pokles antitrombinu III), neurotoxicitou (různé stupně poruchy vědomí až po kóma), alergickými reakcemi (kožní vyrážka až anafylaktický šok) a poruchami lipidového spektra (hypertriglyceridémie). Přestože tyto komplikace nejčastěji vůbec nenastanou nebo odezní v řádu několika dnů nebo málo týdnů, vyžadují velkou pozornost, neboť mohou vést k orgánovým selháním. Je třeba dbát na kontraindikace asparaginázy (plicní embolie, akutní pankreatitida v anamnéze), redukovat dávky u rizikových skupin (BMI > 30 kg/m2, hepatotoxicita, trombóza při zavedeném CŽK). Pokud se nežádoucí účinky asparaginázy objeví, je třeba rychlý zásah v podobě podání hepatoprotektiv, parenterální výživy, transfúze plazmy, vysazení hepatotoxických léků, substituce koagulačních faktorů a další podpůrné léčby. Preventivní substituce koagulačních faktorů při klinicky němé koagulopatii se nedoporučuje. Doporučení pro terapii asparaginázou jsou uvedena v tabulce 6.8. Hepatopatie může provázet také léčbu vinkristinem, merkaptopurinem, metotrexatem nebo imatinibem. Nebývá však tak závažná jako po asparagináze a s přiměřenou léčbou postupně odezní.


6.12 Sledování Během léčby probíhá sledování léčebné odpovědi vyšetřením periferní krve a kostní dřeně v důležitých časových bodech dle jednotlivých protokolů, obvykle po restituci krvetvorby po každém cyklu chemoterapie. Po ukončení léčby jsou pak pacienti sledováni v pravidelných intervalech několika měsíců. V průběhu udržovací léčby a po transplantaci kostní dřeně je doporučeno hodnotit remisi a MRN v kostní dřeni ve tříměsíčních intervalech minimálně 3 roky. U T-ALL je možné MRN sledovat pouze v periferní krvi, neboť senzitivita metody kvantifikace specifických Ig/TCR přestaveb je u tohoto typu leukemie v obou kompartmentech identická. Je třeba na tomto místě znovu důrazně připomenout, že pro použití MRN v klinické praxi (zejm. při rozhodování o desintenzifikaci léčby) je absolutním předpokladem stanovení MRN standardizovanými metodami v laboratořích, které pravidelně podstupují mezinárodní kontroly kvality. Nejvyššího stupně standardizace dosáhla metoda kvantifikace specifických přestaveb Ig/TCR. 6.13 Relaps onemocnění Relaps onemocnění postihne téměř polovinu pacientů s ALL. Relabující ALL je z principu považována za chemorezistentní onemocnění, proto cílem je léčby relapsu dosažení druhé kompletní remise (CR2) pomocí záchranné chemoterapie následované provedením alo-HSCT. Pravděpodobnost navození CR2 je však mnohem nižší než v první lini léčby a medián přežití po relapsu činí pouze 4-8 měsíců. Pětileté celkové přežití relabující ALL je nižší než 10 %. Léčba relapsu ALL nemá žádný standard a je nutné ji od počátku považovat za experimentální. V případě pozdního relapsu je doporučováno podání některého z vysokodávkovaných chemoterapeutických režimů následované provedením alo-HSCT. Základním kamenem záchranných režimů jsou vysoké dávky cytosinu arabinosidu (režimy FLAG, FLAM, FLA-IDA, HDAC/mitoxantron, HDAC/vepesid, HDAC/ ASP), methotrexatu (MTX/VCR, MTX/ASP±vepesid), kombinaci ASP+DNR+vepesidu nebo vinkristinu, antracyklinu a glukokortikoidů (režim hyper-CVAD). Vzhledem k chabým výsledkům těchto protokolů je žádoucí, stejně jako v případě časně relabujících pacientů, nemocné zařadit do klinických studií s novými léčivy. Z nich vycházejí slibně nová nukleosidová analoga clofarabin a nelarabin v léčbě relabující T-ALL a nové možnosti cílené léčby u B-ALL. Konkrétně je třeba zmínit bispecifickou monoklonální protilátku anti-CD19/CD3 blinatumomab, monoklonální protilátku anti-CD22 konjugovanou s cytostatikem kalicheamicinem (inotuzumab ozogamicin) a léčbu autologními T-lymfocyty s geneticky modifikovaným chimerickým T-buněčným receptorem (CAR). Výsledky klinických studií s těmito léčivy zcela zásadně mění pravděpodobnost relabovaných pacientů na dosažení druhé a vyšší remise a vyhlídky na provedení alo-HSCT. Z uvedených nových látek má zatím jen prvně jmenovaná – blinatumomab – výhodu registrace v indikaci relabující a refrakterní BCR-ABL negativní B-ALL, a stává se tak slibnou alternativou léčby v této indikaci. Při relapsu Ph+ ALL je indikováno vyšetření mutací v tyrozinkinázové doméně fúzního genu BCR-ABL, jež může ovlivnit volbu konkrétního TKI v záchranné léčbě. Záchyt molekulárního relapsu kdykoliv v průběhu léčby či sledování po jejím skončení je v naprosté většině případů následován relapsem hematologickým. Je-li ověřen z nezávislého odběru, potvrzen a kvantifikován v referenční laboratoři, je třeba jej považovat za indikaci k terapeutické intervenci. Možné scénáře a doporučení léčby druhé linie shrnuje tabulka 6.9.

63

64


6.14 Prognóza Prognóza pacientů s ALL je závislá na věku. Ve skupině mladých dospělých do 30 let je celkové přežití při léčbě inspirované pediatrickými protokoly 67 % až 78 %, ve skupině 30–60 let klesá na 40–50 %, u pacientů starších 60 let <20 %. Prognóza relabujícího onemocnění je velice špatná. 6.15 Nové léky Dále uvádíme abecední přehled léků nově užívaných nebo aktuálně zkoumaných v léčbě různých typů ALL. Informace o indikaci dle aktuálních poznatků vědy (EBM) a souhrnu údajů o přípravu (SPC) a o úhradě Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) jsou platné k datu 23. 12. 2015. Blinatumomab (BLINCYTO) • indikace dle EBM: B-ALL (relabovaná/refrakterní) • indikace dle SPC: Ph-negativní B-ALL (relabovaná/refrakterní) • způsob podání a dávka: kontinuální 28denní intravenózní infuze; 9 μg/den prvních 7 dní, dále 28 μg/den do dne 28, poté 2 týdny přestávka • počet podání: až 5 cyklů do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Crisantaspase (ERWINASE) • indikace dle EBM: ALL při hypersenzitivitě na L-asparaginázu nebo pegylovanou asparaginázu E. coli, průkaz němé inaktivace • indikace dle SPC: ALL při hypersenzitivitě na L-asparaginázu E. coli • způsob podání a dávka: intravenózní infuze, intramuskulární nebo subkutánní injekce; 6000 IU/m2 • počet podání: 3x týdně po dobu 3 týdnů, počet cyklů dle léčbného protokolu • úhrada SÚKL: není Dasatinib (SPRYCEL) • indikace dle EBM: Ph+ ALL (relabovaná/refrakterní, rezistence na imatinib, alternativně i léčba 1. linie, terapie postižení CNS), Ph-like ALL • indikace dle SPC: Ph+ ALL (rezistence/intolerance předchozí léčby) • způsob podání a dávka: perorálně; 1x 140 mg/den • počet podání: nepřetržitě do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Inotuzumab ozogamicin • indikace dle EBM: CD22+ B-ALL (relabovaná/refrakterní) • indikace dle SPC: není registrován • způsob podání a dávka: intravenózní infuze; 1. cyklus 0,8 mg/m2 první dávka (C1D1), 0,5 mg/ m2 další dávky (C1D8, C1D15) a poté 1 týden přestávka, další cykly 0,5 mg/m2 všechny dávky (D1, 8, 15) a poté 2 týdny přestávka • počet podání: až 6 cyklů do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Liposomální cytarabin (DEPOCYTE) • indikace dle EBM: postižení CNS při ALL (profylaxe, terapie) • indikace dle SPC: léčba lymfomatózní meningitidy


• •

způsob podání a dávka: intratékální injekce; 50 mg počet podání: v profylaxi s každým cyklem chemoterapie; v terapii 5 dávek po 14 dnech (týden 1, 3, 5, 7 a 9) a 5 dávek po 28 dnech (týden 13, 17, 21, 25 a 29) • úhrada SÚKL: ZÚLP Nelarabin (ATRIANCE) • indikace dle EBM: T-ALL/T-LBL (relabovaná/refrakterní) • indikace dle SPC: T-ALL/T-LBL (relaps/rezistence po léčbě nejméně dvěma chemoterapeutickými režimy) • způsob podání a dávka: intravenózní infuze; 1500 mg/m2 den 1, 3 a 5, opakování po 21 dnech • počet podání: do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Nilotinib (TASIGNA) • indikace dle EBM: Ph+ ALL (relabovaná/refrakterní, intolerance dasatinibu) • indikace dle SPC: není • způsob podání a dávka: perorálně; 2x 200mg/den • počet podání: nepřetržitě do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Pegylovaná asparagináza (ONCASPAR) • indikace dle EBM: ALL (1. linie léčby) • indikace dle SPC: ALL (1. linie léčby nebo hypersenzitivita na L-asparaginázu) • způsob podání a dávka: intravenózní infuze, intramuskulární injekce; 2500 IU/m2 • počet podání: 1x během indukční léčby, až 6x během konsolidační léčby • úhrada SÚKL: není Ponatinib (ICLUSIG) • indikace dle EBM: Ph+ ALL (relabovaná/refrakterní, mutace T315I) • indikace dle SPC: Ph+ ALL (rezistence k dasatinibu; intolerance dasatinibu, pokud není vhodná léčba imatinibem; mutace T315I) • způsob podání a dávka: perorálně; 1x 45 mg/den • počet podání: nepřetržitě do transplantace nebo do progrese • úhrada SÚKL: není Rituximab (MABTHERA) • indikace dle EBM: CD20+ B-ALL • indikace dle SPC: není • způsob podání a dávka: intravenózní infuze; 375 mg/m2 • počet podání: 1x s každým chemoterapeutickým cyklem • úhrada SÚKL: není

65

66


6.16 Literatura 1. Annino L, Vegna ML, Camera A, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood. 2002;99(3):863-71. 2. Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, et al. Prognostic value of minimal residual disease quantification before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol. 2009;27(3):377-84. 3. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):532-43. 4. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, et al. Chemotherapy-phased imatinib pulses improve longterm outcome of adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol 09/00. J Clin Oncol. 2010;28(22):3644-52. 5. Bassan R, Spinelli O, Oldani E, et al. Different molecular levels of post-induction minimal residual disease may predict hematopoietic stem cell transplantation outcome in adult Philadelphianegative acute lymphoblastic leukemia. Blood Cancer J. 2014;4:e225. 6. Bassan R, Spinelli O, Oldani E, et al. Improved risk classification for risk-specific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009;113(18):4153-62. 7. Beldjord K, Chevret S, Asnafi V, et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014;123(24):3739-49. 8. Benjamini O, Dumlao TL, Kantarjian H, et al. Phase II trial of hyper CVAD and dasatinib in patients with relapsed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia or blast phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2014;89(3):282-7. 9. Brissot E, Labopin M, Beckers MM, et al. Tyrosine kinase inhibitors improve long-term outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2015;100(3):392-9. 10. Bruggemann M, Raff T, Flohr T, et al. Clinical significance of minimal residual disease quantification in adult patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2006;107(3):1116-23. 11. Bruggemann M, Schrauder A, Raff T, et al. Standardized MRD quantification in European ALL trials: proceedings of the Second International Symposium on MRD assessment in Kiel, Germany, 18-20 September 2008. Leukemia. 2010;24(3):521-35. 12. Buccisano F, Maurillo L, Del Principe MI, et al. Prognostic and therapeutic implications of minimal residual disease detection in acute myeloid leukemia. Blood. 2012;119(2):332-41. 13. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosomepositive leukemias. N. Engl. J. Med. 2013;369(19):1783-96. 14. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007;109(12):5136-42. 15. Dhedin N, Huynh A, Maury S, et al. Role of allogeneic stem cell transplantation in adult patients with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2015 Jan 13. 16. Dworzak MN, Gaipa G, Ratei R, et al. Standardization of flow cytometric minimal residual disease


evaluation in acute lymphoblastic leukemia: Multicentric assessment is feasible. Cytometry B Clin Cytom. 2008;74(6):331-40. 17. Fielding AK. Current therapeutic strategies in adult acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25(6):1255,79, viii. 18. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014;123(6):843-50. 19. Fielding AK, Rowe JM, Richards SM, et al. Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era: results from the International ALL Trial MRC UKALLXII/ECOG2993. Blood. 2009;113(19):4489-96. 20. Folber F, Salek C, Doubek M, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia according to GMALL 07/2003 study protocol in the Czech Republic - the first experience. Vnitr Lek. 2010;56(3):176-82. 21. Fossat C, Roussel M, Arnoux I, et al. Methodological aspects of minimal residual disease assessment by flow cytometry in acute lymphoblastic leukemia: A French multicenter study. Cytometry B Clin Cytom. 2015;88(1):21-9. 22. Giebel S, Stella-Holowiecka B, Krawczyk-Kulis M, et al. Status of minimal residual disease determines outcome of autologous hematopoietic SCT in adult ALL. Bone Marrow Transplant. 2010;45(6):1095-101. 23. Gokbuget N, Basara N, Baurmann H, et al. High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation. Blood. 2011;118(13):3504-11. 24. Gokbuget N, Kneba M, Raff T, et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012;120(9):1868-76. 25. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood. 2008;111(4):1827-33. 26. Hoelzer D, Gokbuget N. Chemoimmunotherapy in acute lymphoblastic leukemia. Blood Rev. 2012;26(1):25-32. 27. Hoelzer D, Walewski J, Dohner H, et al. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood. 2014;124(26):3870-9. 28. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, et al. Clofarabine for the treatment of adult acute lymphoid leukemia: the Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia intergroup. Leuk Lymphoma. 2015;56(4):847-57. 29. Marks DI, Paietta EM, Moorman AV, et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood. 2009;114(25):5136-45.

67

68


30. Moorman AV, Harrison CJ, Buck GA, et al. Karyotype is an independent prognostic factor in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of cytogenetic data from patients treated on the Medical Research Council (MRC) UKALLXII/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2993 trial. Blood. 2007;109(8):3189-97. 31. Nagafuji K, Miyamoto T, Eto T, et al. Monitoring of minimal residual disease (MRD) is useful to predict prognosis of adult patients with Ph-negative ALL: results of a prospective study (ALL MRD2002 Study). J Hematol Oncol. 2013;6:14,8722-6-14. 32. Ofran Y, Rowe JM. Treatment for relapsed acute myeloid leukemia: what is new? Curr Opin Hematol. 2012;19(2):89-94. 33. Oriol A, Vives S, Hernandez-Rivas JM, et al. Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group. Haematologica. 2010;95(4):589-96. 34. Pfeifer H, Wassmann B, Bethge W, et al. Randomized comparison of prophylactic and minimal residual disease-triggered imatinib after allogeneic stem cell transplantation for BCR-ABL1positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2013;27(6):1254-62. 35. Ram R, Wolach O, Vidal L, et al. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia have a better outcome when treated with pediatric-inspired regimens: Systematic review and meta-analysis. Am. J. Hematol. 2012;87(5):472-8. 36. Ribera JM. Optimal approach to treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: how to best use all the available tools. Leuk. Lymphoma. 2013;54(1):21-7. 37. Ribera JM, Oriol A, Gonzalez M, et al. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica. 2010;95(1):87-95. 38. Ribera JM, Oriol A, Morgades M, et al. Treatment of high-risk Philadelphia chromosomenegative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALL-AR-03 trial. J. Clin. Oncol. 2014;32(15):1595-604. 39. Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ ECOG E2993. Blood. 2005;106(12):3760-7. 40. Salek C, Folber F, Fronkova E, et al. Early MRD response as a prognostic factor in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Eur. J. Haematol. 2015 May 21. doi: 10.1111/ejh.12587. 41. Sive JI, Buck G, Fielding A, et al. Outcomes in older adults with acute lymphoblastic leukaemia (ALL): results from the international MRC UKALL XII/ECOG2993 trial. Br. J. Haematol. 2012;157(4):463-71. 42. Spinelli O, Peruta B, Tosi M, et al. Clearance of minimal residual disease after allogeneic stem cell transplantation and the prediction of the clinical outcome of adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2007;92(5):612-8. 43. Spinelli O, Tosi M, Peruta B, et al. Prognostic significance and treatment implications of minimal residual disease studies in Philadelphia-negative adult acute lymphoblastic leukemia. Mediterr. J. Hematol. Infect.. Dis. 2014;6(1):e2014062. 44. Thomas DA, Faderl S, O‘Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab


for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569-80. 45. Topp MS, Gokbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, singlearm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):57-66. 46. Topp MS, Gokbuget N, Zugmaier G, et al. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(36):4134-40. 47. Topp MS, Kufer P, Gokbuget N, et al. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival. J Clin Oncol. 2011;29(18):2493-8. 48. van Dongen JJ, van der Velden VH, Bruggemann M, Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015;125(26):3996-4009. 49. van der Velden VH, Cazzaniga G, Schrauder A, et al. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data. Leukemia. 2007;21(4):604-11. 50. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al. Imatinib plus steroids induces complete remissions and prolonged survival in elderly Philadelphia chromosome-positive patients with acute lymphoblastic leukemia without additional chemotherapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell‘Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood. 2007;109(9):3676-8. 51. Vitale A, Guarini A, Ariola C, et al. Adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: biologic profile at presentation and correlation with response to induction treatment in patients enrolled in the GIMEMA LAL 0496 protocol. Blood. 2006;107(2):473-9.

69

70


6.17 Poznámky k ALL v dětském věku ALL tvoří 25 % dětských nádorů a je tak s incidencí 3/100 000 dětí/rok nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním. Jedná se o heterogenní onemocnění po stránce fenotypu, genotypu i odpovědi na léčbu. Vrchol výskytu je ve věkové kategorii 2-5 let, 30 % případů se vyskytuje u dětí starších 10 let a 5 % u kojenců. Věk při diagnóze je důležitým prognostickým faktorem. Kojenci mají v 80 % případů přestavbu MLL genu na 11. chromosomu, která se spojuje s rezistencí na standardní chemoterapii, a proto jsou léčeni odlišně, hybridní léčbou, kombinující léčebné postupy u ALL a AML. Přesto se daří vyléčit pouze 50 % z nich. Děti mezi jedním a 10 lety mají nejlepší prognózu, více než 50 % z nich má v genetickém vyšetření nalezen fúzní gen ETV6-RUNX1 nebo významnou hyperdiploidii (> 50 chromosomů) v leukemické buňce. Intenzivní léčbou se daří 90 % těchto pacientů vyléčit. Dospívající starší 15 let mají odlišnou biologii onemocnění a léčba dosahuje horších výsledků než u mladších dětí. Základními vyšetřeními nutnými pro stanovení diagnózy a stratifikaci pacientů do prognostických skupin je morfologické, imunofenotypové, cytogenetické a molekulární vyšetření. Současná léčba dětí s ALL je v České republice realizována v centrech specializované hematoonkologické péče pro děti, podle jednotných léčebných protokolů. Diagnóza je ověřena v referenčních laboratořích. Určujícím vyšetřením pro zařazení do rizikové skupiny je časná odpověď na léčbu hodnocená mizením leukemických blastů v periferní krvi po týdenní kortikoidové předfázi, poklesem blastů v kostní dřeni (KD) 2 týdny od zahájení léčby průtokovou cytometriíí a poklesem/ vymizením MRN detekované molekulární metodou PCR v KD 1 a 3 měsíce od zahájení léčby. Nález ≥10-3 blastů 3 měsíce od diagnózy je známkou chemorezistence a indikuje pacienty k transplantaci krvetvorných buněk. Dle odpovědi na léčbu a změn genotypu jsou pacienti řazeni do standardního, středního a vysokého rizika a léčeni odlišně. Detekce MRN je prováděna v jediné referenční laboratoři pro celou ČR. Léčba iniciální ataky ALL je u dětí v ČR vedena podle tří protokolů. Kojenci jsou léčeni ve studii Interfant 06, děti s Ph+ ALL (3 % pacientů) kombinují chemoterapii s imatinibem a ostatní pacienti jsou v současné době léčeni ve studii AIEOP-BFM ALL 2009. Protokol Interfant odlišuje léčbu dětí s MLL přestavbou, které jsou léčeny intenzivněji, k HSCT jsou indikovány dle výše MRN či nepříznivé charakteristiky (mladší 6 měsíců s leukocyty nad 300 000/ul cca 20 % pacientů). V České republice jsou diagnostikováni dva kojenci s ALL ročně. Studie EsPhALL využívá k léčbě Ph+ ALL intenzivní chemoterapii dle německých BFM protokolů v kombinaci s kontinuálním 2letým podáváním imatinibu (2 děti ročně v ČR). HSCT je indikována dle výše MRN po 3 měsíce trvající léčbě. Vyléčit se daří více než 50 % dětí. Studie AIEOP-BFM ALL 2009 odlišuje léčbu dle fenotypu (BCP vs T-ALL), cytogenetického nálezu (redukce léčby u ETV6-RUNX1+ALL, posílení u hypodiploidie a translokace t(4;11)). Zásadní roli v stratifikaci pacientů do tří rizikových skupin hraje časná odpověď na léčbu hodnocená výší MRN. Standardní riziko je definováno nálezem negativní MRN 1 a 3 měsíce od diagnózy (30 % pacientů). Do vysokého rizika jsou řazeni pacienti s nálezem fúzního genu MLL-AF4 (1% dětí s ALL starších 1 roku), významnou hypodiploidií ≤44 chromozomů (2 % pacientů), špatnou odpovědí na týdenní prednisonovou předfázi, nálezem více než 10 % blastů v KD vyšetřením průtokovou cytometrií 2 týdny od zahájení léčby, nedosažením hematologické remise po skončení měsíční indukce (2 %


dětí), vysokou hodnotou MRN v KD po skončení indukce s nedostatečným poklesem týden 12 léčby či hladinou MRN týden 12 ≥10-3. Skupina pacientů vysokého rizika tvoří 25 % pacientů. Všechny ostatní děti jsou řazeny do středního rizika (45 % dětí). Riziko relapsu je ve skupině SR méně než 10%, ve skupině HR 25-50 %, ve středním riziku 20 %. Vzhledem k početnosti skupiny se v absolutním počtu nejvíce relapsů rekrutuje ze skupiny středního rizika. Skupina vysokého rizika se tradičně léčí velmi intenzivní chemoterapií a část pacientů je indikována k alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT) v první remisi. Předpokladem úspěšné HSCT je nízká/negativní hladina MRN bezprostředně před transplantací. Proto se u pacientů vysokého rizika indikovaných k transplantaci stanovuje hladina MRN po každém bloku léčby, která se modifikuje dle její výše. Vyléčit se tímto postupem daří 60 % pacientů, možnosti standardní chemoterapie se zdají být v této skupině vyčerpány a do popředí se dostává imunoterapie monoklonálními protilátkami (blinatumomab), aplikace vlastních T lymfocytů s chimérickými antigenními receptory (CARs) a cílená léčba inhibitory tyrosin kináz ve skupině Ph-like ALL. Rovněž ve skupině středního rizika vyčleňují metody molekulární biologie rizikové pacienty, kteří jsou řazeni do vysokého rizika či absolvují cílenou léčbu při selhání chemoterapie. Moderní celogenomové metody (next generation sequencing) nacházejí uplatnění ve vysoce specializované diagnostice ALL, definují nové rizikové skupiny, vyčleňují pacienty vhodné pro imunoterapii nebo cílenou léčbu a stanou se v blízké budoucnosti rutinní součástí vysoce specializované diagnostiky leukemií. Základní kostra chemoterapie dětské ALL v České republice vychází z německých BFM protokolů a používá se v České republice již 30 let. Optimalizací léčebných přístupů se 5leté celkové přežití dětí s ALL zvýšilo z 65 % počátkem devadesátých let na téměř 90 % v současnosti. Léčebné protokoly se skládají z indukční

a intenzivní postkonsolidační léčby (protokol I), vysokodávkovaného

metotrexátu 5g/m2 ve 4 dávkách (protokol M), pozdní intenzifikace (protokol II) a udržovací léčby merkaptopurinem a metotrexátem. Pacienti vysokého rizika (25 % dětí), jsou léčeni intenzivněji, krátkými bloky vedoucími k aplázii kostní dřeně a posílenou pozdní intenzifikací (protokol III x 3). Prevence leukemické infiltrace mozku je realizována intratekální aplikací metotrexátu, u pacientů vysokého rizika v kombinaci s ozářením krania. Celková doba léčby je dva roky. K HSCT v první remisi je indikováno pouze 5 %-8 % dětí nejvyššího rizika s chemorezistentní nemocí dle výše MRN. Standardními léky jsou v indukci prednison, dexametazon, vinkristin, daunorubicin, PEGasparagináza. V konsolidaci merkaptopurin, metotrexát, cytosin arabinosid, cyklofosfamid, u pacientů vysokého rizika i vepesid, vindesin, ifosfamid. V pozdní intenzifikaci dexametazon, vinkristin, doxorubicin, PEG asparagináza, erwináza při alergické reakci na PEG asparaginázu, cyklofosfamid, cytosin arabinosid, thioguanin. V prevenci CNS leukemie se uplatňují intratekální aplikace metotrexátu, cytosin arabinosidu. V udržovací léčbě merkaptopurin a metotrexát. Intenzivní chemoterapie přináší zejména v indukci a pozdní intenzifikaci vysoký výskyt toxických komplikací s rizikem smrti 4 %. Podmínkou úspěšné léčby febrilní neutropenie je včasná léčba širokospektrými antibiotiky, v závislosti na výskytu mykotických infekcí v každém centru může být indikována profylaktická terapie antimykotiky, samozřejmostí jsou transfuze krve a krevních derivátů v důsledku protrahovaných aplázií kostní dřeně. Děti s relapsem ALL jsou léčeny jednotně ve studii IntReALL, která stratifikuje léčbu do standardního

71

72


a vysokého rizika dle intervalu mezi iniciální diagnózou a relapsem (velmi časný, časný, pozdní relaps), lokalizace relapsu (kostní dřeň, CNS, testes, jiný mimodřeňový relaps) a odpovědi na iniciální léčbu detekcí MRN. Pacienti vysokého rizika (40 % dětí) jsou všichni po dosažení remise indikováni k HSCT, z pacientů standardního rizika pouze ti s pomalou léčebnou odpovědí měřenou výší MRN po skončení indukční léčby. Vyléčit se tímto přístupem daří 50 % dětí s relapsem, 60 % dětí podstupuje HSCT. Pro výsledek transplantace je klíčové dosažení nízké/negativní MRN bezprostředně před HSCT a proto se výše MRN monitoruje v reálném čase po každém bloku chemoterapie a léčba se modifikuje dle výsledku. Složení cytostatik se neliší od iniciální léčby, odlišné jsou jejich sekvence a dávky. Z antracyklinů je kromě daunorubicinu a doxorubicinu využíván i idarubicin a mitoxantron. Pacienti s leukemickou infiltrací mozku podstoupí léčebné ozáření krania, chlapci s leukemickou infiltrací testes orchieketomii a ozáření v kombinaci se systémovou chemoterapií. 6.17.1 Literatura 1. Hunger S, Mullighan CG. Acute lmphoblastic leukemia in children. N. Engl. J. Med. 2015;373:15411552. 2. Hunger S, Mullighan CG. Redefining ALL classification: toward detecting high-risk ALL and implementing precision medicine. Blood. 2015;125:3977-3987. 3. van Dongen JJM, ven der Velden VHJ, Brügemann M, Orfao A. Minimal residual disease diagnostics in acute lymphoblastic leukemia: need for sensitive, fast, and standardized technologies. Blood. 2015;125:3996-4009. 4. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed in the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010;24:265-284. 5. Starý J, Jabali Y, Trka J, et al. Long-term results of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in the Czech Republic. Leukemia. 2010;24:425-428. 6. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al. Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood. 2010;115:3206-3214. 7. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2011;118:2077-2084. 8. Starý J, Zimmermann M, Campbell M, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. J Clin Oncol 2014;32:174-184. 9. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and multicentre randomised trial. Lancet. 2007;370:240-250. 10. Biondi A, Schrappe M, De Lorenzo P, et al. Imatinib after induction for treatment of children and adolescents with Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (EsPhALL): a randomised, open label, intergroup study. Lancet Oncol. 2012;13:936-945. 11. Parker C, Waters R, Leighton C, et al. Effect of mitoxantrone on outccome of children with first


relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL R3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;376:2009-2017. 12. Eckert C, Henze G, Seeger K, et al. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J. Clin. Oncol. 2013;31:2736-2742. 13. Eckert C, Hagedorn N, Sramkova L, et al. Monitoring minimal residual disease in children with high-risk relapses of acute lymphoblastic leukemia: prognostic relevance of early and late assessment. Leukemia. 2015;29:1648-1655. 14. Peters C, Schrappe M, von Stackelberg A, et al. Stem-cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective international multicenter trial comparing sibling donors with matched unrelated donors – The ALL-SCT-BFM-2003 trial. J. Clin. Oncol. 2015;33:1265-1274. 15. Zdráhalová K, Štěrba J, Domanský J, et al. Šance na vyléčení dětí s akutní lymfoblasticckou leukemií stoupla v České republice v 21. století na 90 %. Čas. Lék. Čes. 2015;154:79-89.

73

74


Tabulky Tabulka 6.1. Imunologická klasifikace akutní lymfoblastické leukemie podle Evropské skupiny pro imunofenotypizaci leukemií (EGIL). B-ALL 76 % CD19+ a CD79a a/nebo cCD22+ B-I (pro-B) TdT+, CD10– 11 % B-II (common B) TdT+, CD10+, cIg– 49 % B-III (pre-B) TdT+, CD10+, cIg+, sIg– 12 % B-IV (zralá B) TdT–, sIg+ 4% T-ALL CD3+ a CD7+ T-I T-II T-III T-IV

24 % (pro-T) (pre-T) (thymická-T) (zralá T)

TdT+, CD2–CD5–CD8–CD1a– TdT+, CD2+ a/nebo CD5+ TdT+, CD1a+, TdT+/–, mCD3+,CD1a–

- skupina A

anti-TCR αβ+

- skupina B

anti-TCR γδ+

6% 12 % 6%

Tabulka 6.2. Kritéria určení liniové příslušnosti blastů dle klasifikace WHO 2008. myeloidní řada MPO (imunofenotypizačně, imunohistochemicky nebo cytochemiky) nebo monocytární diferenciace (nejméně 2 z následujících znaků: NSE, CD11c,

T-lymfoidní řada

CD14, CD64, lysozym) cytopasmatická CD3 (imunofenotypizačně pomocí anti-CD3-ε protilátky) nebo

B-lymfoidní řada

povrchová CD3 silná exprese CD19 a zároveň silná exprese alespoň jednoho z následujících znaků: CD79a, cytoplasmatická CD22, CD10 nebo slabá exprese CD19 a zároveň silná exprese alespoň dvou z následujících znaků: CD79a, cytoplasmatická CD22, CD10


75

Tabulka 6.3. Riziková stratifikace ALL dospělých (dl německé pracovní skupiny GMALL). Riziko B-ALL T-ALL remise po I. indukčním cyklu Standardní remise po I. indukčním cyklu leukocyty při diagnóze <30x109/l

thymická T-ALL

common-B fenotyp (CD10+) nepřítomnost t(4;11) / MLL-AF4

Vysoké

nepřítomnost t(9;22) / BCR-ABL remise až po II. indukčním cyklu

remise až po II. indukčním cyklu

leukocyty při diagnóze >30x109/l

časná (early) T-ALL

pro-B fenotyp, event. t(4;11) / MLL-

zralá (mature) T-ALL

AF4

velmi vysoké

nepřítomnost t(9;22) / BCR-ABL t(9;22) / BCR-ABL

Pro zařazení do skupiny standardního rizika musí být splněny všechny uvedené parametry, pro vysoké riziko stačí jen jeden.

Tabulka 6.4. Numerické chromosomální aberace u ALL blízká haploidie 23–29 chromosomů nízká hypodiploidie

30–39 chromosomů  nejčastější monosomie: 2, 3, 4, 7, 13, 15, 16, 17  celá hypodiploidní sada se může duplikovat, vzniká near-triploid sada

hypodiploidie

40–45 chromosomů

nízká hyperdiploidie

47–50 chromosomů

vysoká hyperdiploidie    

51–65 chromosomů nadpočetné chromosomy: nejčastěji X, 4, 6, 10, 14, 17, 18, 21 současně může být přítomna t(9;22) u dětí 1/3, u dospělých 10 % (zejm. v mladším věku) koreluje s nižším věkem a nižším počtem leukocytů; dobrá prognóza

blízká triploidie

60–78 chromosomů často vzniká duplikací hypodiploidní sady chromosomů typické jsou tetraploidie, zejm. chromosomů 1 a 11 u dospělých cca 5 %; vysoké riziko relapsu

• • blízká tetraploidie

79–100 chromosomů

76


Tabulka 6.5. Rizikové skupiny dle cytogenetického nálezu riziko ve studiích MRC-ECOG. nízké riziko (OS >50 %) del(9p) vysoká hyperdiploidie nízká hyperdiploidie tetraploidie střední riziko (OS 40 – 50 %) t(10;14) abnormality 11q del(12p) del(13q)/-13 normální karyotyp vysoké riziko (OS 30-40 %) del(6q) del(7p)/-7 del(17p) jiné abnormality 11q23 t(1;19) jiné abnormality TCR 14q32 velmi vysoké riziko (OS <30 %) t(4;11) t(8;14) +8 +X komplexní změny karyotypu nízká hypodiploidie/blízká triploidie Tabulka 6.6. Četnost genetických abnormalit u dospělých pacientů s ALL. aberace výskyt B-ALL t(1;19)(q23;p13) TCF3-PBX1 (E2A-PBX1) 5% t(4;11)(q21;q23) MLL-AFF1 (MLL-AF4) 5% t(9;22)(q34;;11.2) BCR-ABL1 20-25 % nízká hypodiploidie/blízká triploidie 5% vysoká hyperdiploidie 10 % komplexní změny karyotypu 5% T-ALL zvýšená exprese onkogenů: TAL1 10-15 % TLX1 (HOX11) 15 % TLX3 (HOX11L2) 10 % LMO2 5% fúzní geny: t(10;11)(p13;q14) CALM-AF10 5-10 % t(11;19)(q23;p13.3) MLL-MLLT1 (MLL-ENL) 2% amplifikace 9q34 NUP214-ABL 5% jiné: submikroskopické delece 9p (gen CDKN2A) až 50 % mutace NOTCH1 až 70 %


Tabulka 6.7. Doporučení léčby akutní lymfoblastické leukemie v první linii. MRD po Riziko Úvodní léčba Další léčba úvodní léčbě další cykly konsolidace negativní autologní transplantace indukce SR + alogenní transplantace 1–2 cykly konsolidace pozitivní klinická studie další cykly konsolidace alogenní transplantace negativní indukce autologní transplantace HR + alogenní transplantace 1–2 cykly konsolidace pozitivní klinická studie indukce alogenní transplantace negativní + autologní transplantace? VHR 1–2 cykly konsolidace alogenní transplantace + pozitivní klinická studie TKI

77

Udržovací léčba (maintenance) ano po samotné konsolidační léčbě po autologní transplantaci ano ne TKI?

SR – standardní riziko, HR – vysoké riziko, VHR – velmi vysoké riziko, MRD – minimální zbytková nemoc, TKI – tyrozinkinázový inhibitor

Tabulka 6.8. Doporučení pro terapii asparaginázou v protokolu GMALL 07/2003. kontraindikace: onemocnění jater (chronická hepatitida, toxické onemocnění jater) pankreatitida akutní hluboká žilní trombóza nebo jiná symptomatická trombóza v posledních 4 týdnech progrese trombózy staršího data v posledních 4 týdnech aktivní DIC aktivní klinicky relevantní krvácení nebo závažné krvácivé komplikace během předchozí léčby asparaginázou trombóza CNS nebo krvácivá CMP během předchozí léčby asparaginázou indukční léčba: nepodávat, popř. vysadit hepatotoxickou léčbu (azoly) maximální dávka PEG-ASP je 3750 U (1 ampule) rizikoví pacienti: jaterní steatóza dle sono, BMI > 30  ursodeoxycholová kyselina profylakticky  redukce dávky na 500 U/m2 přerušení/odklad chemoterapie při zvýšení bilirubinu >1,5x (toxicita st. 2 a vyšší) a/nebo transamináz >5x (toxicita st. 3 a vyšší) léčbu (včetně merkaptopurinu) znovu zahájit po poklesu bilirubinu ≤ 1,5násobek normy a/nebo transamináz ≤ 3násobek normy konsolidační léčba: redukce dávky na 500 U/m2 při předchozí toxicitě s elevací bilirubinu >1,5x (toxicita st. 2 a vyšší) postupné zvyšování dalších dávek (500-1000-2000 U/m2) po odeznění hepatotoxity odklad 2. části cyklu MTX-ASP při elevaci bilirubinu nad normu (toxicita st. 1 a vyšší) a/nebo transamináz > 3násobek normy (toxicita st. 2 a vyšší)

78


podání 2. části cyklu MTX-ASP při normalizaci hladiny bilirubinu a poklesu transamináz ≤ 3násobek normy (toxicita st. 1 a nižší) a současně:  vynechat merkaptopurin  ursodeoxycholová kyselina profylakticky  redukce dávky na 500 U/m2 přetrvávající koagulopatie bez klinických příznaků není důvodem k nepodání či odkladu léčby při alergické reakci nebo průkazu němé inaktivace E. coli asparaginázy přechod na Erwinasu Tabulka 6.9. Doporučení léčby akutní lymfoblastické leukemie při relapsu. klinická studie molekulární relaps sledování klinická studie hematologický relaps záchranná chemoterapie + alogenní transplantace blinatumomab + alogenní transplantace (u B-ALL) klinická studie relaps po autologní transplantaci záchranná chemoterapie + alogenní transplantace klinická studie redukce imunosuprese relaps po alogenní transplantaci podání DLI retransplantace blinatumomab (u B-ALL) klinická studie BCR-ABL pozitivita TKI 2. generace špatný stav pacienta paliativní léčba DLI – infúze dárcovských lymfocytů, TKI – tyrozinkinázový inhibitor

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE (C92.1)

7. CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKEMIE (C92.1) Daniela Žáčková, Edgar Faber, Karel Indrák, Peter Rohoň, Hana Klamová, Kateřina Machová Poláková, Michal Karas, Olga Černá, Ivana Skoumalová, Petra Bělohlávková, Pavel Žák, Zdeněk Ráčil, Jiří Mayer

7.1 Charakteristika onemocnění Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonální myeloproliferativní onemocnění charakterizované přítomností tzv. Filadelfského chromozomu (Ph), vzniklého reciprokou translokací mezi chromozomy 9 a 22, a fúzního genu BCR-ABL1 z translokace rezultujícího. Konstitutivně aktivovaná tyrozinkináza Bcr-Abl, která je genem BCR-ABL1 kódována, je zodpovědná za nekontrolované množení krvetvorných buněk a z toho vyplývající projevy onemocnění. Přítomnost unikátní genetické abnormality se silným patogenetickým potenciálem umožnila vývoj specifických inhibitorů patologické tyrozinkinázy, jejichž uvedení do klinické praxe a zejména pak vynikající účinnost doslova revolučním způsobem změnily dosavadní léčebný management a prognózu tohoto onemocnění. Předpokládaný medián přežití pacientů diagnostikovaných v chronické fázi je odhadován na více než 25 let. Jinými slovy, léčbou dobře kontrolované onemocnění nezkracuje přirozenou délku života jeho nositelů. Incidence CML v ČR je 1,2/100 000 obyvatel, medián věku 56 roků a prevalence se v éře tyrozinkinázových inhibitorů (TKI) ročně zvyšuje o 10 %.

7.2 Definice fází onemocnění a léčebných odpovědí Klinický průběh CML má tři fáze: rozlišujeme chronickou fázi (chronic phase; CP), ve které je dnes diagnostikováno téměř 95 % pacientů, dále pak akcelerovanou fázi (accelerated phase; AP) a blastickou krizi (blast crisis; BC), označované jako tzv. pokročilé fáze choroby. V éře TKI by se dalo předpokládat, že dojde k určité modifikaci klasického dělení CML do tří fází či posunu hranic mezi jednotlivými fázemi, nicméně data nejsou doposud dostatečně zralá pro revizi tradiční klasifikace. Kritéria sloužící k odlišení jednotlivých stadií onemocnění dle World Health Organization (WHO) jsou uvedena v tabulce 7.1. Tabulka 7.1. Definice klinických fází chronické myeloidní leukemie (akcelerované a blastické) dle World Health Organization (WHO) kritérií. Akcelerovaná fáze (AP) – jedno či více z následujících kritérií je přítomno: 

Blastů 10% - 19% v KD nebo PK

  

Bazofilů ≥ 20% v PK Perzistující trombocytopenie (<100 x 109/l) nezpůsobená léčbou nebo perzistující trombocytóza (> 1000 x 109/l ) nereagující na terapii Zvětšující se slezina a narůstající počet leukocytů nereagující na léčbu



Klonální evoluce (tj. přídatné cytogenetické změny)

Blastická krize (BC) – jedno či více z následujících kritérií je přítomno: 

Blastů > 20% v KD nebo PK



Extramedulární blastická infiltrace



Velká ložiska nebo shluky blastů (CD34+, TdT+) v biopsii KD

Zkratky: KD, kostní dřeň; PK, periferní krev

79

80


Pacienti diagnostikovaní v CP jsou před zahájením léčby stratifikováni do rizikových skupin na základě kalkulace 3 rizikových skóre dle Sokala, Hasforda a EUTOS (The European Treatment and Outcome Study for CML, EUTOS). Způsob výpočtu je uveden v tabulce 7.2. Ke snadnému zařazení pacientů do příslušné rizikové skupiny poslouží automatické kalkulátory, např. http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/ cml/cml_score/ a http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/eutos_score/. Definice léčebných odpovědí na úrovni hematologické, cytogenetické a molekulárně-genetické jsou uvedeny v tabulce 7.3. Nejvíce změn doznaly definice odpovědí na molekulárně-genetické úrovni, které by měly být vyjadřovány v % jako poměr množství BCR-ABL1 transkriptů ke množství transkriptů kontrolního genu (ABL1, GUSB nebo BCR) v mezinárodní škále (international scale, IS), kde 10%, 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032% a 0,001% odpovídá poklesu o 1, 2, 3, 4, 4,5 a 5 logaritmů oproti výchozí standardizované hladině transkriptů, která byla odvozena v rámci studie IRIS a odpovídá 100%. V případě nedetekovatelných transkriptů je v současné době termín „kompletní molekulární odpověď“ nahrazen termínem “molekulárně nedetekovatelná leukemie“. Tabulka 7.2. Výpočet rizikových skóre dle Sokala, Hasforda a EUTOS. Sokalovo skóre

Hasfordovo skóre (0,666 x věk 0 pokud je věk < 50 let, jinak 1

EUTOS skóre

+ 0,042 x velikost sleziny Exp0.0116 (věk - 43,4) (cm pod žeberní oblouk) + 0,0345 (velikost sleziny - 7,51) Výpočet

Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko

+ 0,188 (trombocyty:7002 – 0,563)

+ 0,0584 x blasty % + 0,0413 x eozinofily % + 0,2039 x bazofily 0 pokud jsou bazofily < 3%, jinak 1

+ 0,0887 (blasty – 2,1) + 1,0956 x trombocyty 0 pokud jsou trombocyty < 1500 x 109/l, jinak 1) x 1000 < 0,8 ≤ 780 0,8 – 1,2 781 – 1480 > 1,2 > 1480

Velikost sleziny x 4 + bazofily x7

≤ 87 > 87


Tabulka 7.3. Definice léčebných odpovědí dle ELN. Léčebná odpověď

Definice Trombocyty < 450 x 109/l

Kompletní hematologická odpověď (CHR)1

Leukocyty < 10 x 109/l Absence nezralých elementů granulopoezy v diferenciálu PK Bazofily < 5% v PK Nehmatná slezina Kompletní (CCyR): 0 Ph+ metafází Parciální (PCyR): 1-35% Ph+ metafází

Cytogenetická odpověď (CyR)2

Malá: 36-65% Ph+ metafází Minimální: 66-95% Ph+ metafází Žádná: > 95% metafází Velká (major, MMR, též MR3,0): hladina transkriptů BCR-ABL1/kontrolní gen ≤ 0,1% IS) MR4,0: buď hladina BCR-ABL1 transkriptů ≤ 0,01% IS nebo nedetekovatelné BCR-ABL1 transkripty se součtem transkriptů kontrolního genu ABL1 ≥ 10 000 a ≥ 24 000 pro kontrolní gen GUSB

Molekulární odpověď (MR)

MR4,5: hladina BCR-ABL1 transkriptů < 0,0032% IS nebo nedetekovatelné BCR-ABL1 transkripty se součtem transkriptů kontrolního genu ABL1 ≥ 32 000 a ≥ 77 000 pro kontrolní gen GUSB MR5,0: hladina BCR-ABL1 transkriptů < 0,001% IS nebo nedetekovatelné BCR-ABL1 transkripty se součtem transkriptů kontrolního genu ABL1 ≥ 100 000 a ≥ 240 000 pro kontrolní gen GUSB

Zkratky: CHR, kompletní hematologická odpověď (complete hematologic response); CCyR, kompletní cytogenetická odpověď (complete cytogenetic response); PCyR, parciální cytogenetická odpověď (partial cytogenetic response); MR, moIekulární odpověď (molecular response); MMR, velká molekulární odpověď (major molecular response); IS, mezinárodní škála (international scale); ELN, Evropská leukemická síť (The European LeukemiaNet) 1 Musí být splněny všechny podmínky. 2 Cytogenetickou odpověď lze hodnotit pouze na základě konvenční cytogenetické analýzy nejméně 20 metafází z kostní dřeně. Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) může nahradit konvenční cytogenetiku pouze pro zhodnocení CCyR, zde definované jako < 1% BCR-ABL1-pozitivních jader z alespoň 200 jader zhodnocených.

Dosažení určité hloubky léčebné odpovědi v určitém časovém intervalu od zahájení terapie TKI se ukázalo být nejvýznamnějším prognostickým faktorem s ohledem na další osud nemocných. Jako ‘optimální odpověď’ je označována ideální situace, kdy není indikována změna terapie, naopak pokračování v zavedené léčbě je příslibem dosažení dlouhodobých výborných výsledků. Je-li léčebná odpověď vyhodnocena jako ‘selhání’, je jednoznačně indikovaná změna doposud podávané terapie s cílem snížit riziko progrese do pokročilých fází onemocnění až případného úmrtí. Mezi těmito dvěma kategoriemi figurují tzv. ‘varovné znaky’, které představují takové charakteristiky onemocnění samotného či léčebnou odpověď, které samy o sobě nejsou výzvou ke změně terapie, ale spíše k bedlivějšímu monitorování. Definice odpovědí na léčbu kterýmkoliv schváleným TKI v první linii u nově diagnostikovaných pacientů v kterékoliv fázi onemocnění jsou uvedeny v tabulce 7.4.

81

82


Tabulka 7.4. Definice odpovědí na léčbu kterýmkoliv schváleným TKI v první linii (platí pro všechny fáze CML a rovněž pro 2. linii léčby v případě změny pro intoleranci prvního TKI). Doba hodnocení

Optimální odpověď

Varování

V době diagnózy

NA

Vysoké riziko nebo CCA/Ph+ NA

3 měsíce

BCR-ABL11 ≤ 10% a/nebo Ph+ ≤ 35%

BCR-ABL1 > 10% a/nebo Ph+ 36-95%

< CHR a/nebo Ph+ > 95%

6 měsíců

BCR-ABL1 < 1% a/nebo Ph+ 0

BCR-ABL1 1-10% a/nebo Ph+ 1-35%

BCR-ABL1 > 10% a/nebo Ph+ > 35%

12 měsíců

BCR-ABL1 ≤ 0,1%

BCR-ABL1 > 0,1-1%

Posléze a kdykoliv

BCR-ABL1 ≤ 0,1%

CCA/Ph- (-7 nebo 7q-)

Selhání

BCR-ABL1 > 1% a/nebo Ph+ > 0 Ztráta CHR Ztráta CCyR, Potvrzená ztráta MMR2 Mutace CCA/Ph+

Zkratky: NA, nelze použít (not applicable); CCA/Ph+, klonální cytogenetické abnormality v Ph pozitivních buňkách (clonal chromosomal abnormalities in Ph positive cells); CHR, kompletní hematologická odpověď (complete hematologic response); CCyR, kompletní cytogenetická odpověď (complete cytogenetic response); PCyR, parciální cytogenetická odpověď (partial cytogenetic response); MMR, velká molekulární odpověď (major molecular response); BCR-ABL1 ≤ 0,1% = MR3.0 nebo lepší; CCA/Ph-, klonální cytogenetické abnormality v Ph negativních buňkách (clonal chromosomal abnormalities in Ph negative cells) 1 Hladina transkriptů BCR-ABL1 v mezinárodním měřítku IS 2 Ve 2 po sobě následujících testech, z nichž v jednom je hladina transkriptů BCR-ABL1 ≥ 1%.

Definice odpovědí na léčbu TKI ve druhé linii v případě selhání prvního TKI jsou uvedeny v tabulce 7.5. Tabulka 7.5. Definice odpovědí na léčbu TKI ve druhé linii v případě selhání prvního TKI. Doba hodnocení

Optimální odpověď

V úvodu

NA

3 měsíce

BCR-ABL11 ≤ 10% a/nebo Ph+ < 65%

BCR-ABL1 > 10% a/nebo Ph+ 65-95%

6 měsíců

BCR-ABL1 ≤ 10% a/nebo Ph+ < 35%

Ph+ 35-65%

12 měsíců

BCR-ABL1 < 1% a/nebo Ph+ 0

BCR-ABL1 1-10% a/nebo Ph+ 1-35%

BCR-ABL1 ≤ 0,1%

CCA/Ph- (-7 nebo 7q-) nebo BCR-ABL1 > 0,1%

Posléze a kdykoliv

Varování < CHR nebo ztráta CHR na imatinibu nebo nedosažení CyR v první linii nebo vysoké riziko při dg.

Selhání NA < CHR nebo Ph+ > 95% nebo nové mutace BCR-ABL1 > 10% a/nebo Ph+ > 65% a/nebo nové mutace BCR-ABL1 > 10% a/nebo Ph+ > 35% a/nebo nové mutace Ztráta CHR nebo ztráta CCyR či PCyR Potvrzená ztráta MMR2 Nové mutace CCA/Ph+


Zkratky: NA, nelze použít (not applicable); CHR, kompletní hematologická odpověď (complete hematologic response); CCyR, kompletní cytogenetická odpověď (complete cytogenetic response); MMR, velká molekulární odpověď (major molecular response); BCR-ABL1 ≤ 0,1% = MR3.0 nebo lepší; CCA/Ph-, klonální cytogenetické abnormality v Ph negativních buňkách (clonal chromosomal abnormalities in Ph negative cells); CCA/Ph+, klonální cytogenetické abnormality v Ph pozitivních buňkách (clonal chromosomal abnormalities in Ph positive cells) 1 Hladina transkriptů BCR-ABL1 v mezinárodním měřítku IS 2 Ve 2 po sobě následujících testech, z nichž v jednom je hladina transkriptů BCR-ABL1 ≥ 1%.

7.3 Léčebná doporučení Léčba pacientů s CML je v ČR soustředěna do několika málo center specializované hematologické péče, která zaručují vysokou úroveň erudice svých odborníků a disponují všemi potřebnými diagnostickými metodami a přístroji. 7.3.1 Cytoredukční léčba po stanovení diagnózy CML Vysokou vstupní leukocytózu (nezřídka až kolem 400 x 109/l leu) je třeba před zahájením specifické terapie TKI snížit na hodnoty kolem 20-30 x 109/l leu, stejně tak je vhodná redukce případné vstupní trombocytémie. Přehled cytoredukční terapie je uveden v tabulce 7.6. Hydroxycarbamid (hydroxyurea) rovněž nachází uplatnění v indikaci paliativní léčby. Tabulka 7.6. Prostředky cytoredukční terapie zejména pro úvod terapie CML. Způsob Název a síla léku Účinná látka Dávkování podávání Litalir tbl. 500 mg Hydroxycarbamid p.o. Individuální, 40-60 mg/kg/den, rozděleně do 2-3 dávek, titrace dle aktuálního KO; v paliativní indikaci dlouhodobě 20-30mg/kg/den Thromboreductin cps. Anagrelid p.o. Individuální, postupné navyšování 0,5 mg* k dávce 1-3 mg/den rozděleno do 2-3 denních dávek *Thromboreductin nemá uvedenu v SPC indikaci u CML, ale dle informací SÚKL je možné ho kromě esenciální trombocytémie použít u dalších myeloproliferativních chorob doprovázených trombocytémií po schválení indikace centrem specializované a rozšířené hematologické péče u pacientů: a) mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet trombocytů >1000x109/l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie, b) starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba hydroxyureou.

V indikovaných případech (vysoká či refrakterní a/nebo symptomatická leukocytóza a/nebo trombocytémie) je vhodné či nutné provést leukaferézu a/nebo trombocytaferézu na separátorech krevních částic. Jako prevence hyperurikémie lze v úvodu léčby CML podávat alopurinol (Milurit) v dávce 100-300 mg/den. Je třeba dbát na dostatečnou hydrataci pacienta. 7.3.2 Terapie pacientů s CML v chronické fázi (CP) 7.3.2.1 Terapie pacientů s CML v chronické fázi v 1. linii Pro úvodní léčbu pacientů s nově diagnostikovanou CML v CP byly americkou „Food and Drug Administration“ (FDA) a „European Medicines Agency“ (EMA) schváleny 3 TKI: imatinib, nilotinib a dasatinib.

83

84


V ČR mají k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu v 1. linii léčby jen 2 přípravky, a sice imatinib a nilotinib, viz tabulku 7.7. Tabulka 7.7. Léčba CML v CP v první linii. Účinná Název a síla léku látka Imatinib Glivec tbl. 400mg a 100 mg mesylát

Způsob Dávkování podávání p.o.

400 mg/den v jedné denní dávce

Tasigna cps. 150 mg

Nilotinib

p.o.

600 mg/den rozděleno do dvou denních dávek á 12 hodin

Sprycel tbl. 20 mg, 50 mg a 70 mg*

Dasatinib

p.o.


*Sprycel nemá v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 1. linii léčby

V případě, že jsou při diagnóze přítomny varovné známky onemocnění (viz tabulku 7.4.), je vhodné provést HLA typizaci pacienta a jeho sourozenců. Délka podávání terapie se řídí léčebnou odpovědí, monitorovanou a hodnocenou v pravidelných intervalech (viz tabulku 7.4.). V případě optimální odpovědi či varovných známek je indikováno pokračování v terapii neomezeně, resp. po dobu trvání optimálního léčebného efektu. V případě selhání či intolerance léku je indikovaná změna přípravku. 7.3.2.2 Terapie pacientů s CML v chronické fázi ve 2. linii v případě intolerance 1. TKI V případě intolerance kteréhokoliv přípravku v 1. linii je možno užít kterýkoliv z dalších dostupných TKI schválených pro první linii (viz tabulku 7.7.). 7.3.2.3 Terapie pacientů s CML v chronické fázi ve 2. linii v případě selhání imatinibu V případě selhání imatinibu v první linii je indikovaná změna léčby za použití některého z TKI schválených pro druhou linii léčby. V této indikaci jsou regulačními autoritami FDA a EMA schváleny následující přípravky: dasatinib, nilotinib, bosutinib a ponatinib. V ČR jsou registrované všechny zmíněné přípravky, ale úhradu v této indikaci mají k 1. 1. 2016 stanovenu pouze dasatinib a nilotinib, viz tabulku 7.8. Při selhání imatinibu v první linii je rovněž doporučeno provést HLA typizaci pacienta a jeho sourozenců v případě, že jsou splněna indikační kritéria pro alogenní transplantaci (věková limitace, komorbidity, apod.). Tabulka 7.8. Léčba CML v CP ve druhé linii po selhání imatinibu. Účinná Způsob Název a síla léku Dávkování látka podávání 800 mg/den rozděleno do dvou Tasigna cps. 200 mg Nilotinib p.o. denních dávek á 12 hodin Sprycel tbl. 20 mg, 50 mg a 70 mg Dasatinib p.o. 100 mg/den v jedné denní dávce Bosulif tbl. 100 mg a 500 mg*

Bosutinib

p.o.


Iclusig tbl. 15mg a 45 mg*

Ponatinib

p.o.


*Bosulif ani Iclusig nemají v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 2. linii léčby


85

7.3.2.4 Terapie pacientů s CML v chronické fázi ve 2. linii v případě selhání nilotinibu V případě selhání nilotinibu v první linii léčby jsou FDA a EMA schváleny: dasatinib, bosutinib a ponatinib. V ČR má k 1. 1. 2016 stanovenou v této indikaci úhradu dasatinib, viz tabulku 7.9. Při selhání nilotinibu v první linii je rovněž doporučeno provést HLA typizaci pacienta a jeho sourozenců a v případě nedostupnosti příbuzného dárce zahájit vyhledávání v registrech dárců krvetvorných buněk. Dle výsledků pak zvážení případné alogenní transplantace krvetvorných buněk (alo-TKB). Tabulka 7.9. Léčba CML v CP ve druhé linii po selhání nilotinibu v 1. linii. Účinná Způsob Název a síla léku Dávkování látka podávání Sprycel tbl. 20 mg, 50 mg a 70 mg Dasatinib p.o. 100 mg/den v jedné denní dávce Bosulif tbl. 100 mg a 500 mg*

Bosutinib

p.o.


Iclusig tbl. 15mg a 45 mg*

Ponatinib

p.o.


*Bosulif ani Iclusig nemají v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 2. linii léčby

7.3.2.5 Terapie pacientů s CML v chronické fázi ve 2. linii v případě selhání dasatinibu V případě selhání dasatinibu v první linii léčby jsou FDA a EMA schváleny: nilotinib, bosutinib a ponatinib. V ČR nemá k 1. 1. 2016 stanovenou úhradu ani dasatinib v 1. linii ani bosutinib či ponatinib ve 2. linii. Doporučení pro postup při selhání dasatinibu v první linii v případě jeho dostupnosti je k náhledu v tabulce 7.10. Podobně jako u selhání nilotinibu v 1. linii je rovněž doporučeno provést HLA typizaci pacienta a jeho sourozenců a v případě nedostupnosti příbuzného dárce zahájit vyhledávání v registrech dárců krvetvorných buněk. Dle výsledků pak zvážení případné alogenní transplantace krvetvorných buněk (alo-TKB). Tabulka 7.10. Léčba CML v CP ve druhé linii po selhání dasatinibu v 1. linii.* Účinná Způsob Název a síla léku Dávkování látka podávání 800 mg/den rozděleno do dvou Tasigna cps. 200 mg Nilotinib p.o. denních dávek á 12 hodin Bosulif tbl. 100 mg a 500 mg** Bosutinib p.o. 500 mg/den v jedné denní dávce Iclusig tbl. 15mg a 45 mg**

Ponatinib

p.o.


*Sprycel nemá v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 1. linii léčby **Bosulif ani Iclusig nemají v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 2. linii léčby

7.3.2.6 Terapie pacientů s CML v chronické fázi ve 3. linii v případě selhání a/nebo intolerance 2 předchozích TKI Pro situaci selhání léčby 2 předchozími TKI jsou FDA a EMA schváleny přípravky uvedené výše v tabulkách 7.9. a 7.10., se stejnou limitací stran absence úhrady Bosulifu a Iclusigu v ČR. U všech vhodných kandidátů je indikována alo-TKB.

86


7.3.2.7 Terapie pacientů s CML v chronické fázi v kterékoliv linii při výskytu mutace T315I Při výskytu polyrezistentní mutace T315I ať již v kterékoliv fázi léčby není indikováno pokračování v užívaném přípravku. V této indikaci je EMA a FDA schváleno podání ponatinibu (Iclusig) v dávce 45 mg p.o. 1x denně. Iclusig, ač registrován, ani v této indikaci nemá v ČR stanovenou úhradu.1 Další variantou při detekci mutace T315I je provedení HLA typizace pacienta a jeho sourozenců a v případě nedostupnosti příbuzného dárce zahájení vyhledávání v registrech dárců krvetvorných buněk. Dle výsledků pak zvážení případné alogenní transplantace krvetvorných buněk (alo-TKB). Alternativou je podání interferonu-α-2b (IntronA) v dávce 4-5 milionů IU/m2/den subkutánně s postupnou úpravou dávky dle hematologické tolerance. Je možné jej podávat v monoterapii nebo v kombinaci s TKI či s cytarabinem. 7.3.2.8 Poznámky k volbě mezi jednotlivými TKI Jak pro volbu přípravku do první linie léčby, tak pro výběr mezi dostupnými TKI ve druhé a další linii nejsou dle stávajících doporučení stanovená jasná či striktní pravidla. Při rozhodování je zapotřebí zohlednit vedle účinnosti zejména bezpečnost přípravku, respektive spektrum nežádoucích účinků, kterými se může daný TKI prezentovat. Stejně tak je nutno zvážit některé charakteristiky onemocnění, jako například vysoké vstupní rizikové skóre a věk a přidružená onemocnění pacienta, která mohou přímo predikovat riziko rozvoje některých nežádoucích účinků. Ve druhé a dalších liniích může volbě napomoci znalost přítomnosti specifické mutace v kinázové doméně Bcr-Abl, o níž jsou známy informace stran in vitro citlivosti buněk nesoucích mutovaný Bcr-Abl protein k jednotlivým TKI. Nehledě na finální volbu příslušného přípravku je pak velký důraz kladen na pravidelné a kvalitní monitorování léčebného efektu s případnou včasnou změnou TKI v situaci, kdy není terapeutická odpověď adekvátní. 7.3.3 Terapie pacientů s CML v akcelerované fázi a blastické krizi 7.3.3.1 Terapie pacientů s CML diagnostikovanou v akcelerované fázi (AP) nebo blastické krizi (BC) Léčba pacientů diagnostikovaných v AP a BC se též opírá o TKI, jak je patrné z tabulky 7.11.

Tabulka 7.11. Léčba CML nově diagnostikované v akcelerované fázi (AP) nebo blastické krizi (BC) Účinná Způsob Název a síla léku Dávkování látka podávání Glivec tbl. 100 mg a 400 mg Imatinib p.o. 600-800 mg/den rozděleno do dvou denních dávek á 12 hodin Sprycel tbl. 20 mg, 50 mg a 70 mg* Dasatinib p.o. 140 mg/den v jedné denní dávce nebo rozděleno do dvou denních dávek *Sprycel nemá v ČR k 1. 1. 2016 stanovenu úhradu pro 1. linii léčby, navíc dle SPC i indikačních ustanovení SÚKL je podání dasatinibu směřováno do 2. linie, po selhání či intoleranci imatinibu

Pro účinnou kontrolu onemocnění je však zpravidla nutná kombinace TKI s intenzivní chemoterapií, kopírující indukční chemoterapeutické režimy užívané v léčbě akutní myeloblastické a akutní lymfoblastické leukemie. V případě AP by měla být zvážena alo-TKB, není-li dosaženo optimální 1 V podmínkách ČR lze požádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění.


87

léčebné odpovědi (viz tabulku 7.4.). V případě BC by měli být všichni vhodní kandidáti směřováni k provedení alo-TKB, do níž by měli vstupovat ideálně ve fázi léčbou kontrolovaného onemocnění, tj. s navozenou chronickou fází CML a s co nejhlubší mírou léčebné odpovědi na úrovni hematologické, cytogenetické a molekulární. Alo-TKB není doporučovaná v případě refrakterního, léčbou nekontrolovaného onemocnění. Z hlediska volby přípravného režimu před transplantací pro BC je preferován myeloablativní přípravný režim. Význam užití TKI jako sekundární profylaxe či udržovací terapie po úspěšně provedené alo-TKB není sice jednoznačně prokázán, ale podání TKI v této indikaci se nabízí jako poměrně logický krok ochrany pacienta před život limitující situací v podobě relapsu choroby. V případě molekulárního relapsu onemocnění či přetrvávající zbytkové nemoci na molekulárně-genetické úrovni má léčba TKI své pevně zakotvené místo spolu s podáním infúze dárcovských lymfocytů (donor lymphocyte infusion, DLI). 7.3.3.2 Terapie pacientů s CML léčených TKI s progresí do akcelerované fáze (AP) nebo blastické krize (BC) z fáze chronické (CP) Situace, kdy dojde k progresi onemocnění do AP nebo BC během terapie TKI v chronické fázi, je spojena s obzvláště špatnou prognózou a léčba samotnou chemoterapií s či bez přidání TKI nepřináší dlouhodobě uspokojivou léčebnou odpověď. Z tohoto důvodu je alo-TKB indikována u všech pacientů vhodných pro tuto proceduru. Platí pro ni analogické principy jako je uvedeno v předchozí stati 7.3.3.1. Přehled TKI schválených v indikaci AP a BC rezultujících z progrese během léčby CP je k náhledu v tabulce 7.12. Volí se přípravek, který u daného pacienta nebyl dosud podáván. Podobně, jako je uvedeno v předchozí stati, ke kontrole onemocnění před alo-TKB je zpravidla nutné užít intenzivní chemoterapii v podobě indukčního režimu pro léčbu akutní leukemie odpovídajícího fenotypu. Tabulka 7.12. Léčba CML v AP/BC vzniklých progresí z CP již léčené TKI. Název a síla léku Účinná látka Způsob podávání Dávkování 140 mg/den v jedné denní Sprycel tbl. 20 mg, 50 mg a 70 mg Dasatinib p.o. dávce nebo rozděleno do dvou denních dávek Iclusig tbl. 15mg a 45 mg* Ponatinib p.o. 45 mg/den v jedné denní dávce Bosulif tbl. 100 mg a 500 mg*

Bosutinib

p.o.


*Iclusig ani Bosulif nemají k 1. 1. 2016 v ČR stanovenu úhradu v této indikaci2 7.3.4 Terapie urgentních stavů u CML 7.3.4.1 Syndrom leukostázy Syndrom leukostázy je život ohrožující situace, která se ve spojení s CML vyskytuje nejčastěji při iniciální hyperleukocytóze při stanovení diagnózy nebo při progresi do pokročilého stadia CML charakteru BC. Klinickému obrazu dominuje různě vyjádřená neurologická alterace a respirační tíseň. Léčba spočívá v leukaferéze, případně opakované ve 12-24 hodinových intervalech, do ústupu symptomů. Souběžně 2 V podmínkách ČR lze požádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění.

88


je nutné zajistit farmakologickou cytoredukci hydroxyureou (viz tabulku 7.6.) a intenzivní podpůrnou péči spočívající v přiměřené hydrataci nemocného, opatrné korekci anémie, prevenci syndromu nádorového rozpadu (viz dále), úpravě poruch vnitřního prostředí a v případě nutnosti v zajištění ventilační podpory a hemodialýzy. 7.3.4.2 Priapismus Priapismus je definován jako protrahovaná (více než 6 hodin trvající) nechtěná a sexuálními podněty nevyvolaná erekce nejčastěji v důsledku leukostázy či méně často blastické infiltrace kavernózních těles penisu. Terapeutická intervence spočívá v punkci kavernózních těles s aspirací stagnující krve, popřípadě doplněné proplachem. Pokud není touto procedurou dosaženo úspěchu, doporučuje se lokální aplikace adrenalinu či noradrenalinu (jednorázově 10-500ug) za monitorování tlaku krve. Systémově zasahujeme leukaferézou, cytoredukční terapií, hydratací a antikoagulační léčbou. 7.3.4.3 Syndrom nádorového rozpadu Preventivními opatřeními jsou intenzivní hydratace (3l/m2/den) a podání alopurinolu (100 – 300 mg p.o./den). V případě rozvoje syndromu je doporučována dávka alopurinolu 100 mg/m2 3x denně, případně rasburikáza (Fasturtec) i.v. v dávce 0,05 – 0,20 mg/kg/den. Páteří terapie syndromu nádorového rozpadu je masívní hydratace, v případě zhoršení renálních funkcí a oběhového přetížení pak hemodialýza, případně hemofiltrace. 7.3.5 Plánování rodičovství a management gravidity u CML Preklinické studie s imatinibem, nilotinibem i dasatinibem poukázaly na jejich potenciální teratogenicitu a embryotoxicitu a z omezených klinických zkušeností u gravidních žen léčených imatinibem pak i přes většinou fyziologický průběh gravidity a stav novorozence nelze riziko pro plod vyloučit. Z těchto důvodů je doporučeno informovat ženy ve fertilním věku před zahájením terapie TKI o potenciálním riziku pro plod a doporučit jim užívání spolehlivé antikoncepce. Pokud žena plánuje mateřství, je vhodné početí odložit na dobu, kdy je nemoc stabilizována, ideálně ve fázi velké molekulární odpovědi, trvající alespoň 2 roky. Poté je možno léčbu TKI vysadit (délka bezpečného vysazení TKI před početím není přesně definována) a doporučit ženě pokoušet se o otěhotnění. V případě úspěšného otěhotnění po vysazení TKI musí být žena bedlivě monitorována svým ošetřujícím hematologem, samozřejmě v úzké spolupráci s gynekologem. Monitorování KO je doporučeno v měsíčních intervalech a sledování vývoje hladiny BCR-ABL1 transkriptů á 2-3 měsíce. Dochází-li ke ztrátě MMR, popřípadě CCyR, je třeba terapii obnovit. Lékem volby je interferon-α, eventuálně leukaferéza při výrazné leukocytóze, což připadá v úvahu spíše při stanovení diagnózy CML u již těhotné ženy a v průběhu 1. trimestru. Při stanovení diagnózy CML v průběhu gravidity lze zvolit variantu zachování gravidity po zvážení všech rizik zejména s ohledem na zachování zdraví a života matky. Po porodu je možno záhy podávání TKI obnovit za podmínky zastavení kojení, protože jak imatinib, tak i dasatinib se vylučují do mateřského mléka. Rovněž o průniku interferonu-α do mateřského mléka nejsou dostatečné informace. Pokud trvá MMR, lze s nasazením TKI vyčkat a kojení tak umožnit.


V případě, že i přes doporučení používání spolehlivé antikoncepce dojde k otěhotnění během terapie TKI, je doporučeno léčbu ihned vysadit a zvážit přerušení gravidity. Jde o individuální rozhodnutí, kdy poškození plodu nelze vyloučit, ale kdy existují i četné literárně podložené varianty narození zdravého dítěte. U mužských pacientů s CML užívajících TKI by dle publikovaných dat nemělo dojít k nežádoucímu ovlivnění fertility, početí či samotné gravidity v případě imatinibu a nilotinibu. Dat týkajících se dasatinibu v této souvislosti je velmi málo a pro bosutinib a ponatinib zcela chybějí. Zde je třeba zvážit kryokonzervaci spermatu před započetím terapie. 7.3.6 Ukončení terapie TKI Současná doporučení pro léčbu pacientů s CML pomocí TKI vyznívají ve smyslu jejich dlouhodobého podávání v případě, že trvá jejich klinický přínos (ať již jde o optimálně odpovídající pacienty či případy, kdy není dosaženo optimální odpovědi, ale pacientům nelze z různých důvodů nabídnout jinou alternativu a z podávané terapie jednoznačně profitují). Ve snaze docílit stavu, kdy bude optimální léčebná odpověď zachována i bez nutnosti celoživotního podávání léků, jsou v současné době prováděny kontrolované pokusy s vysazováním TKI u pacientů se setrvalou hlubokou molekulární odpovědí v rámci klinických studií. Dosavadní výsledky vyznívají ve smyslu reálné a bezpečné varianty setrvání v hluboké molekulární odpovědi i po vysazení TKI přibližně pro 40% pacientů s mediánem sledování 50 měsíců od vysazení terapie. Nicméně, data jsou stále ještě nedostatečná jak co do délky sledování tak i velikosti souboru, aby bylo možno vyslovit jasné doporučení pro vysazení terapie mimo kontrolované klinické studie. Vysazení je možno zvážit pouze v individuálních případech; jedním z nich je výše popsaná problematika plánování mateřství u fertilních žen s CML. Stejně tak je možné uvažovat u ukončení terapie u pacientů léčených dlouhodobě výhradně interferonem-α, u nichž trvá MMR déle než 2 roky. Nepodkročitelnou podmínkou vysazení jakékoliv podávané medikace je frekventní a vysoce kvalitní monitorování molekulární odpovědi.

7.4 Doporučení pro monitorování výsledků léčby CML Cytogenetické a molekulárně-genetické monitorování léčebné odpovědi je neméně důležitou součástí úspěšné a racionální terapie jako léčba TKI samotná. Obecné shrnutí doporučení pro sledování léčebné odpovědi je uvedeno v tabulce 7.14. Za téměř automatické je možno považovat paralelní vyšetřování krevního obrazu a diferenciálního rozpočtu leukocytů (KO + dif.) s každým odběrem periferní krve na molekulárně-genetickou analýzu pomocí kvantitativní RQ RT-PCR (real-time quantitative reverse transcriptase PCR; RQ RT-PCR), v úvodu léčby pak ještě častěji (á týden až 14 dní) do stabilizace krevního obrazu či zvládnutí zejména v úvodu časté hematologické toxicity TKI.

89

90


Tabulka 7.14. Doporučení pro cytogenetické a molekulární sledování efektu léčby TKI u CML. V době diagnózy  Konvenční cytogenetické vyšetření KD  FISH v případě negativity Ph chromozomu k odhalení  variantní kryptické translokace  Kvalitativní PCR analýza (k identifikaci typu transkriptu) Během léčby  Kvantitativní RQ-PCR á 3 měsíce do dosažení MMR, následně á 3-6 měsíců a/nebo  Konvenční cytogenetická analýza KD ve 3., 6. a 12. měsíci od zahájení léčby TKI, do dosažení CCyR, po té á 12 měsíců. Po dosažení CCyR je možno provádět i FISH z PK. Pokud je zajištěno kvalitní molekulární monitorování, je možné cytogenetickou analýzu vynechat Při selhání či progresi  Kvantitativní RQ-PCR, mutační analýza a konvenční cytogenetika KD. V případě BC též imunofenotypizace. Při varovných známkách  Molekulárně-genetické i cytogenetické vyšetření je nutno provádět častěji  Cytogenetická analýza doporučena v případě myelodysplázie či CCA/Ph- zahrnujících chromozom 7 Zkratky: KD, kostní dřeň; FISH, fluorescenční in situ hybridizace; RQ RT-PCR, real-time quantitative PCR; CCyR, kompletní cytogenetická odpověď (complete cytogenetic response); MMR, velká molekulární odpověď (major molecular response); CCA/Ph-, klonální cytogenetické abnormality v Ph negativních buňkách (clonal chromosomal abnormalities in Ph negative cells)

Třebaže současná doporučení umožňují zvolit k hodnocení léčebné odpovědi jen jednu z technik, tedy buď konvenční cytogenetickou analýzu KD nebo molekulárně-genetickou analýzu z periferní krve (PK), obecně je preferovaným přístupem používat obě metody současně, alespoň do dosažení CCyR a MMR. Zde je nutno zohlednit vybavenost a úroveň standardizace příslušné molekulárně biologické laboratoře. Po dosažení MMR je pak samotné molekulárně-genetické sledování z PK plně dostačující. Výsledky molekulární analýzy RQ-PCR jsou vyjadřovány jako % transkriptů BCR-ABL1 vztaženo k IS (viz též podkapitolu 7.2). Molekulární vyšetření je možno provádět z periferní krve, přičemž množství vzorku by nemělo být menší než 10 ml. Ke konvenční cytogenetické analýze je nezbytná kostní dřeň, kdy ke konstatování CCyR je nutné zhodnocení alespoň 20 metafází. Konvenční cytogenetika může být nahrazena metodou FISH i z periferní krve pouze v případě, kdy již bylo dosaženo CCyR, a s vědomím, že nám neposkytne informace o eventuálních chromozomálních abnormalitách v Ph-negativních buňkách. Doporučené intervaly vyšetřování během léčby vycházejí z ideální situace, kdy je léčbou TKI v čase dosahováno postupného poklesu úrovně zbytkové choroby až na hodnotu MMR a nižší. Pokud tomu tak není a rovněž kdykoliv jsou naplněna kritéria varovných známek či přímo selhání léčby, je nutné zkrátit intervaly mezi jednotlivými vyšetřeními, případně testy dle potřeby opakovat. V případě selhání či progrese do pokročilých fází onemocnění je na místě též provedení mutační analýzy vzorku kostní dřeně či periferní krve pomocí metody přímé sekvenace. Opominout bychom neměli ani stanovení hladiny léku v plazmě k ověření compliance nemocného.


7.5 Vybrané informace k biologické léčbě pomocí TKI 7.5.1 Imatinib (GLIVEC) v hematoonkologii Indikace dle SPC Imatinib je indikován k léčbě:  dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (BCR-ABL1) pozitivní (Ph+) CML, u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.  dospělých a dětských pacientů s Ph+ CML s CP onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa nebo kteří jsou v AP nebo v BC. dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.  dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.  dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).  dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek. Vedlejší účinky Hematologické: neutropenie, trombocytopenie, anémie; nehematologické: retence tekutin (periferní otoky, otoky v obličeji, zejména periorbitálně, nárůst hmotnosti), únava, svalové křeče, bolesti svalů, kloubů a kostí, bolesti hlavy, nevolnost a zvracení, průjem, bolesti břicha, kožní vyrážka, konjunktivitida, krvácení do spojivek, alopecie, zvýšení jaterních testů, hypofosfatémie. Interakce Látky inhibující aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin) mohou snižovat metabolismus a tak zvyšovat koncentraci a účinnost imatinibu. Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě a tím i jeho účinnost. Opatrnosti je třeba i při souběžném podávání substrátů CYP3A4 (např. cyklosporinu, takrolimu, fentanylu). Obezřetnost je na místě též při současném podávání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu. Dávkování Doporučená denní dávka imatinibu pro dospělé pacienty s CML v CP je 400 mg jednou denně. Lék by měl být podáván s jídlem a zapíjen velkou sklenicí vody. Pro pacienty v AP je doporučena dávka 600 mg/den a v blastické krizi 600-800 mg/den rozděleně ve dvou denních dávkách. V případě závažné a/nebo recidivující neutropenie nebo trombocytopenie je doporučeno dočasné přerušení léčby, popřípadě redukce dávky léku. Stejně tak může být dávka léku snížena v případě, že není tolerována.

91

92


Aktuální indikace a úhrada stanovená dle SÚKL Imatinib je hrazen:  v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromosom (BCR-ABL1) pozitivní (Ph+) CML.  v léčbě pacientů s Ph+ CML v CP, AP a BC. 7.5.2 Dasatinib (SPRYCEL) Indikace dle SPC Dasatinib je indikován k léčbě:  dospělých s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (BCR-ABL1) pozitivní (Ph+) CML v chronické fázi.  dospělých pacientů s Ph+ CML v CP, AP nebo BC s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu.  dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) a s lymfoidní blastickou krizí u CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku. Vedlejší účinky Hematologické: neutropenie, trombocytopenie, anémie; nehematologické: pleurální výpotky, dyspnoe, kašel, průjem, zvracení, nevolnost, bolesti břicha, bolesti hlavy, kožní vyrážka, infekce, krvácení, retence tekutin, únava, bolesti svalů a kloubů, plicní hypertenze, perikardiální výpotek, neuropatie, anorexie, poruchy vidění. Interakce Látky inhibující aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin) mohou zvyšovat expozici dasatinibu. Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici dasatinibu a zvýšit tak riziko selhání léčby. Souběžné podání dasatinibu a silných inhibitorů či induktorů CYP3A4 se nedoporučuje. Opatrnosti je třeba i při souběžném podávání substrátů CYP3A4 a dasatinibu, kdy může dojít ke zvýšení expozice substrátu CYP3A4. Souběžné užívání dasatinibu a H2-blokátorů (např. famotidinu), inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazolu) nebo hydroxidu hlinitého či hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Proto se nedoporučuje souběžně podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky s hydroxidem hlinitým či hořečnatým se musí podávat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu. Dávkování Doporučená zahajovací dávka dasatinibu pro léčbu chronické fáze je 100 mg jednou denně, podávaná perorálně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu AP, BC nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně. Lék je možno užívat jak s jídlem tak i nalačno. V případě absence léčebného efektu bylo v klinických


studiích umožněno zvýšit dávku na 140 mg jednou denně v CP a 180 mg jednou denně v pokročilých fázích CML či u Ph+ALL. V případě závažné a/nebo recidivující neutropenie nebo trombocytopenie je doporučeno dočasné přerušení léčby, popřípadě redukce dávky léku. Stejně tak může být dávka léku snížena v případě, že není tolerována. Aktuální indikace a úhrada stanovená dle SÚKL Dasatinib je hrazen:  jako léčba 2. linie po selhání léčby imatinibem u pacientů s CML v CP, AP a BC. Léčba je hrazena do progrese onemocnění.

7.5.3 Nilotinib (TASIGNA) Indikace dle SPC Nilotinib je indikován k léčbě:  dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (BCR-ABL1) pozitivní (Ph+) CML v chronické fázi.  dospělých pacientů s Ph+ CML v CP a AP s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě zahrnující imatinib. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku. Vedlejší účinky Hematologické: neutropenie, trombocytopenie, anémie; nehematologické: nevolnost, bolesti břicha, iritace pankreatu, kožní vyrážka, svědění, bolesti hlavy, bolesti svalů, únava, bolesti kloubů a kostí, periferní otoky, průjem, zvracení, prodloužení QT intervalu, hypofosfatémie, porucha glukózového metabolismu až rozvoj diabetu mellitu, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie, hyperbilirubinémie, zvýšení ALT, AST, sérové amylázy a lipázy. Interakce Látky inhibující aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin) mohou zvyšovat expozici nilotinibu a souběžné podání se nedoporučuje. Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethazon, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nilotinibu a zvýšit tak riziko selhání léčby. Opatrnosti je třeba i v případě souběžného užití se substráty CYP3A4, jejichž expozice může být zvýšena (např. cyklosporin, ergotamin, fentanyl, takrolimus). Nilotinib by měl být podáván opatrně pacientům s prodlouženým QT intervalem nebo u pacientů užívajících medikaci s potenciálem prodloužení QT intervalu (amiodaron, prokainamid, chlorochin, klarithromycin, halperidol). Biologickou dostupnost nilotinibu zvyšuje současný příjem potravy, přípravek tedy nesmí být užíván s jídlem, ale alespoň 2 hodiny po jídle. Též hodinu po požití nilotinibu by neměla být přijímána žádná potrava. Restrikce platí též pro grapefruit a šťávu z něj, Sevillské pomeranče a karambolu, neboť tyto potraviny též inhibují CYP3A4. Souběžné užívání nilotinibu a inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazolu)

93

94


je možné, v případě nutného souběžného užívání antagonistů H2 je vhodné H2-blokátor podávat 10 hodin před a 2 hodiny po podání nilotinibu. Pro antacida platí analogie s užíváním dasatinibu a hydroxidu hlinitého nebo hořečnatého – viz výše. Dávkování Doporučená dávka nilotinibu je:  300 mg dvakrát denně u nově diagnostikovaných pacientů s CML v CP.  400 mg dvakrát denně u pacientů s CML v CP nebo AP s rezistencí či intolerancí předchozí léčby. Nilotinib by měl být podáván dvakrát denně přibližně po 12 hodinách a nesmí být užíván s jídlem. Lačnět je třeba 2 hodiny před a alespoň hodinu po požití přípravku. V případě závažné a/nebo recidivující neutropenie nebo trombocytopenie je doporučeno dočasné přerušení léčby, popřípadě redukce dávky léku. Stejně tak může být dávka léku snížena v případě, že není tolerována. Aktuální indikace a úhrada stanovená dle SÚKL Nilotinib (TASIGNA 150 mg) je hrazen:  jako léčba dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Terapie je indikována do progrese onemocnění. Nilotinib (TASIGNA 200 mg) je hrazen:  jako léčba dospělých pacientů s CML v CP a AP, u nichž selhala či nebyla tolerována předchozí léčba zahrnující imatinib. 7.5.4 Ponatinib (ICLUSIG) Indikace dle SPC Ponatinib je indikován k léčbě:  dospělých pacientů s CML v CP, AP nebo BC, kteří jsou rezistentní k dasatinibu nebo nilotinibu, nebo je netolerují, u pacientů, kde není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem nebo kteří jsou nositeli mutace T315I.  dospělých pacientů s Ph+ ALL při rezistenci či nesnášenlivosti dasatinibu, u pacientů, kde není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem nebo kteří jsou nositeli mutace T315I. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku. Vedlejší účinky Hematologické: neutropenie, trombocytopenie, anémie; nehematologické: nevolnost, bolesti břicha, pankreatitida, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, febrilie, cévní okluze (ischemická choroba dolních končetin, infarkt myokardu, cévní mozkové příhody), kožní vyrážka, infekce, bolesti hlavy, závratě, hypertenze, dušnost, kašel, bolesti svalů, kloubů a kostí, únava, periferní otoky, zvýšení hladiny lipázy, amylázy, elevace ALT a AST, hyperbilirubinémie, hypofosfatémie, hyperglykémie.


Interakce Látky inhibující aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin) mohou zvyšovat expozici ponatinibu, je tedy třeba opatrnosti či redukce úvodní dávky ponatinibu při nutnosti souběžného podání. Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici ponatinibu a zvýšit tak riziko selhání léčby, je tedy lepší se jim vyhnout. Souběžné podání ponatinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) nebo BCRP (metotrexát, sulfasalazin) může zvyšovat jejich účinnost i výskyt nežádoucích reakcí. Dávkování Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. V případě závažné a/nebo recidivující neutropenie nebo trombocytopenie je doporučeno dočasné přerušení léčby, popřípadě redukce dávky léku. Stejně tak může být dávka léku snížena v případě, že není tolerována. Aktuální indikace a úhrada stanovená dle SÚKL Ponatinib nemá v době přípravy této publikace (k 1. 1. 2016) v ČR ve své indikaci stanovenu úhradu. V podmínkách ČR lze požádat revizního lékaře zdravotní pojišťovny o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění. 7.5.5 Bosutinib (BOSULIF) Indikace dle SPC Bosutinib je indikován k léčbě:  dospělých pacientů s CML v CP, AP nebo BC, kteří byli již léčeni jedním či více tyrozinkinázovými inhinitory a u těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem nebo dasatinibem není považována za vhodnou volbu. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek přípravku. Vedlejší účinky Hematologické: neutropenie, trombocytopenie, anémie; nehematologické: průjem, nevolnost, bolesti břicha, zvracení, vyrážka, febrilie, bolest hlavy, únava, kašel, bolesti kloubů a svalů, nechutenství, závrať, retence tekutin, infekce dýchacích cest, zvýšení ALT, AST, elevace sérové lipázy. Interakce Látky inhibující aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin) mohou zvyšovat expozici bosutinibu, je třeba se tedy současnému podání vyvarovat. Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin,

95

96


rifampicin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici bosutinibu a zvýšit tak riziko selhání léčby, rovněž v tomto případě je vhodné se souběžnému podání vyhnout. Opatrnosti je třeba při podávání bosutinibu současně s inhibitory protonové pumpy. Jako alternativa lze užít antacida v delším časovém odstupu od požití bosutinibu. Souběžné podání bosutinibu se substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin) může zvyšovat jejich účinnost i výskyt nežádoucích reakcí. Bosutinib má být též užíván s opatrností u pacientů s prodlouženým QT intervalem či při souběžné medikaci s léky QT interval prodlužujícími. Dávkování Doporučená dávka bosutinibu je 500 mg jednou denně. Vhodné je podání s jídlem. V klinické studii bylo přípustné zvýšení dávky na 600 mg/den v případě nedostatečného efektu, tj. nedosažení CHR do 2 měsíců a CCyR do 3 měsíců od zahájení léčby. V případě závažné a/nebo recidivující neutropenie nebo trombocytopenie je doporučeno dočasné přerušení léčby, popřípadě redukce dávky léku. Stejně tak může být dávka léku snížena v případě, že není tolerována. Aktuální indikace a úhrada stanovená dle SÚKL Bosutinib nemá v době přípravy této publikace (k 1. 1. 2016) v ČR ve své indikaci stanovenu úhradu. V podmínkách ČR lze požádat revizního lékaře zdravotní pojišťovny o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění.


7.6 Literatura 1. Abruzzese E, Trawinska MM, Perotti AP, de Fabritiis P. Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy. Mediterr J. Hematol. Infect. Dis. 2014, 6(1):e2014028. 2. Apperley JF. CML in pregnancy and childhood. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2009,22:455-474. 3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013,122(6):872-884. 4. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2009,27:6041-6051. 5. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006,108:1809-1820. 6. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia patients after imatinib failure: does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood. 2009,114(27):5426-5435. 7. Cortes JE, Talpaz M, Gilda F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy. Blood. 2003,101:3794-3800. 8. Cortes J, Goldman JM, Hughes T. Current issues in chronic myeloid leukemia: monitoring, resistance, and functional cure. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2012;10 Suppl 3:S1-S13. 9. Databáze léků Státního ústavu pro kontrolu léčiv: http://www.sukl.cz. 10. Deininger MW, Cortes J, Paquette R, et al. The prognosis for patients with chronic myeloid leukemia who have clonal cytogenetic abnormalities in philadelphia chromosome-negative cells. Cancer. 2007,110(7):1509-1519. 11. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2006,355:2408-2417. 12. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2001,344(14):1031-1037. 13. Faber E., Indrák K. Chronická myeloidní leukemie. Praha: Galén 2010: 234 s. ISBN 978-80-7262680-689. 14. Faber E, Mužík J, Koza V, et al. Treatment of consecutive patients with chronic myeloid leukaemia in the cooperating centres from the Czech Republic and the whole of Slovakia after 2000 – a report from the population-based CAMELIA Registry. Eur. J. Haematol. 2011,87(2):157-168. 15. Faber E, Kuba A, Zapletalova J, et al. Interferon-alpha chronic myeloid leukemia revisited: A long term retrospective study in Central and Northern Moravia. Biomedical Papers. 2013,157(3):248-256. 16. Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, et al. Quality of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-dose cytarabine: results from the IRIS Study. J. Clin. Oncol. 2003,21(11):2138-2146. 17. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. J. Natl. Cancer. Inst. 1998,90(11):850-858. 18. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the

97

98


EUTOS score. Blood. 2011,118:686-692. 19. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2007, 370:342-350. 20. Hochhaus A, Dreyling M. ESMO Guidelines Working Group. Chronic myelogenous leukemia: ESMO clinical recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2008,19,Suppl 2:63-64. 21. Hochhaus A, O’Brien SG, Guilhot F, et al. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2009,23(6):1054-1061. 22. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006,108:28-37. 23. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003,349:1423-1432. 24. Itonaga H, Tsusima H, Hata T et al. Successful treatment of a chronic pahse T315I mutated chronic myelogenous leukemia patient with a combination of imatinib and interferon-alfa. Int. J. Haematol. 2012,95:209-213. 25. Kantarjian H, O’Brien S, Jabbour E, et al. Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood. 2012,119(9):19811987. 26. Kreutzman A, Rohon P, Faber E, et al. Chronic myeloid leukemia patients in prolonged remission following interferon-α monotherapy have distinct cytokine and oligoclonal lymphocyte profile. PloS ONE. 2011,6(8):e23022. 27. Jabbour E, Hochhaus A, Cortes JE. Choosing the best treatment strategy for chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib: weighing the efficacy and safety of individual drugs with BCR-ABL mutations and patient history. Leukemia. 2010,24(1):6-12. 28. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al.; Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010,11(11):1029-1035. 29. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology, version 4.2013, www.nccn.org. 30. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003,348:994-1004. 31. O’Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401-412. 32. Pye SM, Cortes J, Ault P, et al. The effects of imatinib on pregnancy outcome. Blood. 2008, 111(12): 5505-5508. 33. Racil Z, Razga F, Drapalova J, et al. Mechanism of impaired glucose metabolism during nilotinib therapy in patients with chronic myelogenous leukemia. Haematologica. 2013,98(10):124-126.


34. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984,63(4):789-799. 35. Vardiman JW, Hartus NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplazma. Blood. 2002,100:2292-2302. 36. Zackova D, Klamova H, Dusek L, et al. Imatinib as the first-line treatment of patients with chronic myeloid leukemia diagnosed in the chronic phase: Can we compare real life data to the results from clinical trials? Am. J. Hematol. 2011,86(3):318-321. 37. Zackova D, Klamova H, Muzik J, et al. Efficacy and tolerance of dasatinib after imatinib failure or intolerance for patients with chronic myeloid leukemia treated in three different hospitals compare well with results achievable in formal clinical trials. Leuk. Lymphoma. 2013,54(10):23102313. 38. Žáčková D., Klamová H. Chronická myeloidní leukemie. In: Postupy diagnostiky a léčby leukemií a jejich infekční komplikací u dospělých pacientů. Doporučení České leukemické skupiny pro život (CELL). Editors: Doubek M. a Mayer J. Druhé, přepracované vydání, 2013:50-79.

99

100 CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.1)

8. CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.1) Lukáš Smolej, Martin Špaček, Petra Obrtlíková, Šárka Pospíšilová, Marie Jarošová, Renata Urbanová, Daniel Lysák, Jiří Schwarz, Michael Doubek

8.1 Charakteristika onemocnění Chronická lymfocytární leukemie (CLL) představuje nejčastější leukemii v dospělosti, incidence v České republice se pohybuje okolo 6 případů na 100 000 obyvatel a rok. Jedná se o onemocnění starších pacientů, s mediánem 65 - 72 let věku při stanovení diagnózy. CLL je charakterizována progresivní akumulací periferních monoklonálních morfologicky zralých CD5+ B lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech, kdy základním patofyziologickým defektem je resistence patologických buněk k programované smrti, apoptóze a rovněž i zvýšená proliferace těchto buněk. 8.2 Stanovení diagnózy CLL Diagnóza CLL je stanovena dle doporučení International Workshop on CLL (IWCLL) na základě vyšetření krevního obrazu s mikroskopickým rozpočtem a průtokové cytometrie periferní krve. Diagnostika vyžaduje přítomnost minimálně 5×109/l B lymfocytů v periferní krvi s průkazem charakteristického fenotypu a klonality průtokovou cytometrií. V krevním nátěru jsou nacházeny převážně malé, zralé lymfocyty s úzkým lemem cytoplazmy a kondenzovaným jádrem bez jadérka; může se vyskytovat příměs větších, atypických lymfocytů s naštípnutým jádrem nebo prolymfocytů, které mohou tvořit až 55 % všech leukemických buněk (tabulka 8.1.){Melo, 1986 #322}. Nález prolymfocytů nad 55 % vede společně s nálezem v průtokové cytometrii k diagnóze B-prolymfocytární leukemie (B-PLL). Vzhledem k tomu, že maligní klon je možno jednoznačně identifikovat v periferní krvi, není pro stanovení diagnózy CLL nutné vyšetření kostní dřeně či mízní uzliny. Vyšetření kostní dřeně je zpravidla prováděno k objasnění etiologie anémie či trombocytopenie - odlišení infiltrace při CLL, autoimunitní příčiny nebo útlumu po proběhlé léčbě. Exstirpace a histologické vyšetření mízní uzliny je indikováno v případě, kdy není diagnóza CLL jednoznačná (např. netypický imunofenotyp) či při podezření na transformaci do jiné lymfoproliferace (Richterův syndrom). Tabulka 8.1. Diagnostická kritéria chronické lymfocytární leukemie dle International Workshop on CLL (IWCLL). B-lymfocyty v periferní krvi >5x109/l Morfologicky ≤ 55 % atypických buněk (např. prolymfocyty) v periferní krvi Typický imunofenotyp Buňky CLL jeví charakteristický imufenotyp charakterizovaný koexpresí znaků CD5, CD19 a CD23. K cytometrické diagnóze CLL a diferenciální diagnostice je možno využít skórovací systém dle Matutes založený na expresi pěti povrchových znaků nádorových lymfocytů (tabulka 8.2.). Většina případů CLL má vysoké skóre (4–5 bodů), ostatní B-lymfoproliferace mají skóre nízké (0–2 body). Diferenciálně diagnosticky je třeba od CLL odlišit zejména leukemizovaný lymfom z plášťových buněk a B-PLL.

CHRONICKÁ LYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.1)

101

Tabulka 8.2. Skóre pro stanovení diagnózy CLL průtokovou cytometrií. Většina případů CLL má vysoké skóre (4–5 bodů), ostatní B-lymfoproliferace mají typicky skóre nízké (0–2 body). Ukazatel

Body 1

0

CD5

Pozitivní

Negativní

CD23

Pozitivní

Negativní

sIg

Slabě

Silně

CD79b

Slabě

Silně

FMC7

Negativní

Pozitivní

Lymfom z malých lymfocytů (small lymphocytic lymphoma, SLL) má identický imunofenotyp jako CLL; nejzásadnějším rozdílem vůči CLL je nesplnění kritéria periferní lymfocytózy. Aktuální klasifikace Světové zdravotnické organizace uvádí CLL a SLL jako společnou jednotku CLL/SLL. Diagnóza SLL by měla být potvrzena histologickým vyšetřením mízní uzliny, pokud je to možné. Nález klonální B lymfocytózy < 5×109/l s imunofenotypem typickým pro CLL, ale bez současné lymfadenomegalie a organomegalie, cytopenie nebo B-příznaků definuje monoklonální B lymfocytózu (MBL), která je prekancerózou k CLL. U 1–2 % případů ročně může MBL progredovat do CLL.

8.2.1 Doporučená vyšetření u nemocných s nově diagnostikovanou CLL Při diagnóze onemocnění se stanovuje na základě fyzikálního vyšetření a vyšetření krevního obrazu klinické stádium dle Raie nebo Bineta (tabulka 8.3). Další vyšetření doporučená v době diagnózy CLL shrnuje tabulka 8.4. Tabulka 8.3. Klinická stádia dle Raie a Bineta. 1 - skupiny uzlin: krční, podpažní, tříselné, slezina a játra. Oboustranné postižení je počítáno za jednu oblast. Stádia podle Raie 0

Lymfocytóza

I

Lymfocytóza + lymfadenopatie

II

Lymfocytóza + spleno- nebo hepatomegalie

III

Lymfocytóza + anémie (hemoglobin < 110 g/l)

IV

Lymfocytóza + trombocytopenie (< 100×109/l)

Stádia podle Bineta 1

A

< 3 postižené skupiny uzlin

B

≥ 3 postižené skupiny uzlin1

C

Anémie - hemoglobin < 100 g/l a/nebo trombocytopenie < 100×109/l


Tabulka 8.4. Minimální doporučený rozsah vyšetření u nemocných s nově zjištěnou CLL. LDH, laktátdehydrogenáza. B2M, beta 2-mikroglobulin. Krevní obraz + mikroskopický rozpočet, re kulocyty Minerály, dusíkaté katabolity, jaterní testy, elektroforéza bílkovin, LDH, B2M Kvan ta sérových imunoglobulinů Přímý an globulinový test (Coombsův test) 8.2.2 Prognostická vyšetření u CLL Vzhledem k mimořádné klinické variabilitě nemocných s CLL, a to i v rámci jednoho klinického stádia, je doporučeno u nemocných, kteří jsou kandidáty intenzivní / cílené léčby, zvážit vyšetření umožňující individuální prognózu zpřesnit. Mezi ně patří zejména: vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací (FISH – delece 13q, 11q, 17p, trisomie 12), stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) a vyšetření mutace genu TP53. Tyto prognostické faktory mají zásadní vliv na délku období bez léčby, období do progrese a celkové přežití. V současné době je u nemocných vhodných k léčbě ovlivňující přirozený průběh CLL (kombinované fludarabinové režimy, alemtuzumab, inhibitory signálních drah B-buněčného receptoru BCR, alogenní transplantace) doporučováno provést vyšetření chromozomálních abnormalit pomocí FISH, zejména deleci 17p a analýzu mutací TP53 vždy před zahájením 1. linie léčby a také před každou novou linií léčby. Význam nově objevených mutací genů BIRC-3, NOTCH-1, MYD-88, SF3B1 a dalších, je v současné době intenzivně zkoumán; vyšetření těchto mutací není v současné době vyžadováno pro běžnou praxi. Význam zobrazovacích vyšetření u CLL není dosud zcela jasný, avšak vzhledem k častému výskytu zejména nitrobřišní lymfadenopatie a jejímu nepříznivému prognostickému významu je vhodné v rámci stagingu před léčbou a při hodnocení léčebné odpovědi provést ultrasonografii břicha, u mladších nemocných eventuálně CT hrudníku a břicha. 8.3 Léčba CLL Léčba nemocných s CLL mimo klinické studie je individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem aktuálního stavu nemocného, přidruženým onemocněním, přáním apod. Vzhledem k tomu, že pouze klinický výzkum vede ke zlepšování výsledků léčby, měla by být každému vhodnému nemocnému s CLL nabídnuta účast v některé z klinických studií probíhajících v České republice. Zásadní je dobrá komunikace mezi regionálními hematologickými pracovišti a centry intenzivní hematologické péče (CIHP). Velice důležité je do CIHP včas referovat mladší nemocné s vysoce nepříznivým průběhem CLL ke zvážení alogenní transplantace krvetvorných buněk. 8.3.1 Indikace k léčbě CLL Řídíme se dle mezinárodně uznávaných kritérií IWCLL. Nemocní s pokročilým onemocněním (stádium III a IV dle Raie nebo stádium C dle Bineta) jsou indikováni k zahájení léčby. Pouze u malé skupiny nemocných se stabilní mírnou anémií či trombocytopenií je možno léčbu nezahajovat a pečlivě monitorovat. U nemocných se středně pokročilým onemocněním (Rai I/II či Binet B) by měla být léčba


zahájena pouze při průkazu aktivity CLL. K definici aktivního onemocnění a zahájení léčby je nutné splnit nejméně jedno z následujících kritérií: 1. Průkaz progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie. 2. Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním obloukem) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie. 3. Masivní lymfadenopatie (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie. 4. Progresivní lymfocytóza se vzestupem > 50 % po dobu 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení počtu lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců. Zejména u nemocných s úvodní lymfocytosou pod 50 x 109/l je třeba vyloučit jiné faktory, které mohou přispívat k lymfocytóze nebo lymfadenopatii, např. infekce. Progrese lymfocytózy se může u některých nemocných zpomalit, proto je vhodné zejména při absenci ostatních známek aktivity CLL pečlivě sledovat klinický vývoj. 5. Autoimunitní anémie a/nebo trombocytopenie špatně odpovídající na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu. 6. Nejméně jeden z následujících systémových příznaků souvisejících s onemocněním: a.

Nechtěný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v průběhu předchozích 6 měsíců

b.

Významná únava (tj. výkonnostní stav dle ECOG 2 nebo horší, nemožnost pracovat nebo provádět obvyklé činnosti)

c.

Horečky nad 38,0 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez průkazu infekce

d.

Noční pocení po dobu delší než 1 měsíc bez průkazu infekce.

Autoimunní hemolytická anémie a autoimunní trombocytopenie nejsou indikací k cytoredukční léčbě, nejsou-li současně splněna jiná kritéria aktivity CLL. Nemocní s autoimunními cytopeniemi by měli být léčeni imunosupresivní léčbou, např. kortikoterapií. Hypogamaglobulinemie nebo monoklonální/oligoklonální paraproteinémie není sama o sobě důvodem zahájení léčby. U nemocných s CLL může být značně zvýšený počet leukocytů, avšak u CLL jsou příznaky z leukostázy extrémně velmi vzácné. Proto by neměl být absolutní počet leukocytů používán jako samostatný indikátor léčby u asymptomatických nemocných. Samotná přítomnost nepříznivých prognostických faktorů (nemutované IGHV geny, del 17p apod.) bez klinické aktivity CLL není v žádném případě indikací k zahájení léčby. 8.3.2 Vyšetření před léčbou Před zahájením léčby je vhodné provést tato vyšetření: 1) Stanovení rozsahu onemocnění: fyzikální vyšetření + vhodné provést ultrasonografii břicha, u mladších nemocných event. CT hrudníku a břicha. Vyšetření kostní dřeně je nutné zejména u nemocných s anémií či trombocytopenií k posouzení etiologie. Dále je doporučeno provést vyšetření FISH, zejména del 17p a mutační analýzu TP53, jejichž přítomnost může ovlivnit volbu léčby. 2) Vyšetření nutná ke stanovení bezpečnosti léčby: kromě základních biochemických ukazatelů zejména

103


Coombsův (antiglobulinový) test + ukazatele hemolýzy (bilirubin, laktátdehydrogenáza, retikulocyty, haptoglobin). U nemocných s aktivní autoimunitní hemolýzou není zpravidla použití fludarabinu doporučováno. Samotná pozitivita Coombsova testu bez aktivní hemolýzy však není důvodem fludarabin nepoužít. Dále vyšetřujeme sérologie virových hepatitid k vyloučení chronické hepatitidy B či C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, anti-HCV); u mladších nemocných je vhodné vyšetření sérologie HIV, před intenzivní léčbou vyšetření sérologie cytomegaloviru (CMV). Velmi důležité je stanovení funkce ledvin vzhledem k renálnímu vylučování řady cytostatik, např. fludarabinu a cyklofosfamidu. Lze použít např. vypočtenou clearance kreatininu dle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice. 3) Posouzení celkového stavu a přidružených onemocnění je velice důležité pro stanovení cílů léčby. Důležitější než kalendářní je biologický věk. Stanovujeme výkonnostní stav dle ECOG, vhodné je však také posoudit počet a závažnost přidružených onemocnění. Je možno využít např. systém Cumulative Illness Rating Scale (CIRS). Základním způsobem lze rozdělit nemocné do tří skupin: a) nemocní v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění („go-go“). V klinických studiích je používána hranice CIRS ≤ 6 bodů k definici této skupiny; b) nemocní s významnými přidruženými onemocněními, ale v uspokojivém stavu („slow-go“) c) nemocní ve špatném stavu s těžkými komorbiditami („no-go“). Ke stanovení intenzity a typu léčby je v současné době nejdůležitější pečlivé individuální posouzení nemocného. 4) Zásadní je také vzít v úvahu přání nemocného. Cíle a představy lékaře a nemocného se nemusí vždy shodovat, proto je důležité s nemocným prodiskutovat všechny vhodné možnosti léčby a podrobně vysvětlit výhody a nevýhody jednotlivých postupů. 8.3.3 Hodnocení léčebné odpovědi Řídí se doporučeními IWCLL. Hodnocení léčebné odpovědi je vhodné provést po 2-3 měsících od ukončení léčby z důvodu umožnění regenerace v krevním obraze po myelotoxických režimech typu FCR. Hodnocení léčebné odpovědi se opírá o fyzikální vyšetření a vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Tato vyšetření mohou být doplněna o vyšetření kostní dřeně a vyšetření zobrazovacími metodami. Ideálním cílem léčby je dosažení kompletní remise (CR), pro kterou je nutné provedení biopsie kostní dřeně bez průkazu leukemické infiltrace. Jednotlivé kategorie léčebné odpovědi a jejich definice jsou shrnuty v tabulce 8.5. Vzhledem k tomu, že nové preparáty zasahující do signalizace B-buněčného receptoru (ibrutinib, idelalisib) způsobují redistribuci maligních lymfocytů z mízních uzlin do periferní krve s následnou lymfocytózou, která může být přechodná v úvodu léčby, ale také může trvat i řadu měsíců, byla zavedena nová kategorie „částečná odpověď s lymfocytózou (PR-L)“. Tato kategorie slouží zejména k tomu, aby nemocným v léčbě inhibitory BCR nebyla předčasně ukončena léčba; PR s lymfocytózou by neměla být považována za progresi CLL.


Tabulka 8.5. Hodnocení léčebné odpovědi u CLL, upraveno dle (1). Poznámky a vysvětlivky k tabulce: *oproti vstupnímu stavu před léčbou; **v důsledku CLL; ***aniž by se některá z uzlin zvětšila (povolenou výjimkou je zvětšení u malých uzlin do průměru 2 cm o maximálně 25 %). ALC – absolutní počet lymfocytů; ANC – absolutní počet neutrofilů. Progresivní Parametr Kompletní remise (CR) Parciální remise (PR) choroba (PD) Skupina A Lymfadenopatie Žádná nad 1,5 cm Snížení o ≥ 50 %*, *** Zvýšení o ≥ 50 % Hepatomegalie Není Snížení o ≥ 50 %* Zvýšení o ≥ 50 % Splenomegalie Není Snížení o ≥ 50 %* Zvýšení o ≥ 50 % 3 ALC < 4000/mm Snížení o ≥ 50 %* Zvýšení o ≥ 50 %* Normocelulární s < 30 % Kostní dřeň Snížení infiltrace dřeně o ≥ 50 % lymfocytů, bez B-lymfocytárních nebo B-lymfocytární infiltráty infiltrátů Skupina B > 100000/mm3 nebo zvýšení o Snížení o ≥ 50 %** Počet destiček > 100000/mm3 ≥ 50 %* > 110 g/l nebo zvýšení o Snížení o ≥ 20 g/l Hemoglobin > 110 g/l ≥ 50 %* %** 3 > 1500/mm nebo zlepšení o ANC > 1500/mm3 ≥ 50 %* Definice léčebných odpovědí: Definice kompletní remise (CR): splněna veškerá kritéria skupiny A i B a nemocný nesmí mít systémové příznaky spojené s CLL. Definice parciální remise (PR): splněna nejméně 2 kritéria ze skupina A + nejméně jedno kritérium ze skupiny B. Definice stabilní choroby (SD): nedosažení léčebné odpovědi (tedy CR či PR), zároveň nejsou splněna kritéria progresivní choroby. Definice progresivní choroby (PD): splněno nejméně jedno z kritérií skupiny A či B. Pro splnění definice CR a PR musí být hodnocené parametry stabilní nejméně 2 měsíce. Kompletní remise s neúplnou restitucí krevního obrazu (CRi) je definována stejně jako CR, je však přítomna reziduální cytopenie po léčbě (snížený ANC a/nebo hemoglobin a/nebo trombocyty). Pokud bylo dosaženo PR na základě hodnocení krevního obrazu a organomegalie, je vyšetření kostní dřeně irelevantní, neboť nezmění kategorii léčebné odpovědi. Do kategorie „Progresivní choroba“ se řadí také transformace do lymfoproliferace vyšší malignity (Richterův syndrom). Relaps je stav, kdy u nemocného, jenž dosáhl po léčbě CR nebo PR, dojde za ≥ 6 měsíců od skončení léčby k progresi nemoci (viz definice PD). Refrakterní onemocnění je definováno jako nedosažení CR nebo PR či relaps/progrese do 6 měsíců od ukončení léčby.

105


8.3.4 Léčba 1. linie 8.3.4.1 Léčba 1. linie u nemocných bez významných přidružených onemocnění Na základě výsledků randomizované studie CLL8 je režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) považován za hlavní léčebnou možnost u nemocných v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění a s normální funkcí ledvin. V případě delece 17p/mutace TP53 a nevhodnosti léčby chemoimunoterapií je možno použít ibrutinib či kombinaci idelalisib+rituximab, případně alemtuzumab nebo režim s kortikoidy. Vzhledem ke klinické variabilitě u nemocných s CLL je často nutno léčbu individualizovat. Další léčebné možnosti (řazeno abecedně, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  Alemtuzumab  Bendamustin+rituximab (BR) jako alternativa k režimu FCR u nemocných ≥ 65 let věku, zejména v případě vysokého rizika infekcí  Rituximab, cyklofosfamid, dexametazon (RCD) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy. 8.3.4.2 Léčba 1. linie u nemocných s významnými přidruženými chorobami U nemocných s významnými komorbiditami (např. skóre komorbidit CIRS > 6) či clearancí kreatininu < 70 ml/min., kteří tedy nejsou vhodní k léčbě plnodávkovaným protokolem FCR, jsou k dispozici tyto hlavní možnosti (v abecedním pořadí, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  Obinutuzumab + chlorambucil  Ofatumumab + chlorambucil  Bendamustin + rituximab (BR)  Rituximab + chlorambucil U nemocných s delecí 17p/mutací TP53 a nevhodnosti léčby chemoimunoterapií je vhodné použít ibrutinib či kombinaci idelalisib+rituximab, případně alemtuzumab nebo režim s kortikoidy. Další možnosti léčby (v abecedním pořadí, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  Alemtuzumab  Bendamustin + ofatumumab (BO)  FCR se sníženými dávkami chemoterapie (low-dose FCR)  Rituximab, cyklofosfamid, dexametazon (RCD) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy. U těžce komorbidních nemocných, u kterých lze očekávat krátké přežití z důvodu přidružených onemocnění, je cílem léčby ovlivnění symptomů CLL s minimem nežádoucích účinků. Lze využít např. chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii či kortikoterapii.


107

Tabulka 8.6. Přehled možností pro 1. linii léčby CLL.

Nemocní v dobrém stavu

Hlavní léčebná možnost

Další možnosti

FCR

alemtuzumab BR RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

Delece 17p/mutace TP53:

ibrutinib idelalisib+rituximab

alemtuzumab RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

obinutuzumab + chlorambucil

alemtuzumab

ofatumumab + chlorambucil

BO

rituximab + bendamustin rituximab + chlorambucil

nízkodávkovaný FCR RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

ibrutinib

alemtuzumab RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

Nemocní s významnými komorbiditami


8.3.5 Léčba relapsu/refrakterní CLL Volba vhodného léčebného režimu je dána celkovým stavem a věkem pacienta a také odpovědí na předchozí léčbu a délkou jejího trvání. Pacienti s pozdním relapsem po chemoimunoterapii, u nichž léčebná odpověď trvala dva roky nebo déle, mohou profitovat z opakované aplikace chemoimunoterapie. V případě časných relapsů (do 2 let) nebo refrakterní choroby je nutné změnit léčebný přístup a více zvažovat protokol bez chemoterapie. 8.3.5.1 Léčba relapsu/refrakterní CLL u nemocných bez významných přidružených onemocnění Hlavní léčebné možnosti (řazené dle abecedy) představují nové molekuly ibrutinib a idelalisib zasahující do signalizace B-buněčného receptoru. Tyto preparáty mají zpravidla mírnou hematologickou toxicitu, vyskytuje se však odlišný profil nežádoucích účinků, které je zapotřebí pečlivě sledovat (např. průjem/ kolitida, kožní exantém apod.). Další možnosti léčby (řazení dle abecedy, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  alemtuzumab  BR (bendamustin+rituximab)  FCR  ofatumumab u nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab


 RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy, zejména u refrakterních nemocných;  kombinace rituximabu s intenzivními platinovými režimy (např. R-DHAP) u refrakterních nemocných mladšího věku ve velmi dobrém stavu bez závažných komorbidit

8.3.5.2 Léčba relapsu/refrakterní CLL u nemocných s významnými přidruženými onemocněními Hlavní možnosti (řazeno dle abecedy, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  ibrutinib  idelalisib + rituximab Další možnosti (řazeno dle abecedy, není zde preferován jediný léčebný postup; některé léky podrobněji viz kapitola 8.5. Nové léky):  alemtuzumab  BR (bendamustin+rituximab)  FCR v redukovaných dávkách  ofatumumab u nemocných refrakterních na fludarabin i alemtuzumab  RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy, zejména u refrakterních nemocných U relabujících/refrakterních nemocných s nepříznivou genetikou (del17p/mutace TP53) by mělo být zvažováno podání ibrutinibu či idelalisibu, které nabízejí lepší kontrolu nemoci v porovnání s ostatní dosud dostupnou léčbou s výjimkou alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk. Nemocní s refrakterní CLL by měli být včas konzultováni v některém z center intenzivní hematologické péče (CIHP), které by mělo řídit další strategii léčby, indikovat případně léčbu moderními molekulami či monoklonálními protilátkami, ideálně v rámci klinických studií, a také zvážit provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.


109

Tabulka 8.7. Možnosti léčby relapsu/refrakterní chronické lymfocytární leukemie. Hlavní léčebná možnost

Další možnosti

Relaps CLL po ≥ 2 letech

zopakování původní léčby


ibrutinib

alemtuzumab

idelalisib+rituximab

RCD nebo podobný režim s vysokodávk. kortikoidy

Refrakterní CLL

Nemocní v dobrém stavu

+ relaps do 2 let

Ibrutinib

alemtuzumab

idelalisib + rituximab

BR

alogenní transplantace

FCR ofatumumab platinové režimy RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

Významně komorbidní

Ibrutinib

alemtuzumab

idelalisib + rituximab

BR nízkodávkovaný FCR ofatumumab RCD či obdobný režim s vysokodávk. kortikoidy

8.3.6. Minimální reziduální nemoc Moderní léčebné protokoly vedou u významné části nemocných ke snížení leukemického klonu pod úroveň detekce běžnými metodami; zbytkové leukemické elementy (minimální reziduální nemoc, MRN) mohou být zjistitelné pouze velmi citlivými metodami. V literatuře přibývá důkazů o prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití u nemocných, u kterých bylo dosaženo negativity MRN. Prognostický dopad MRN navíc není závislý na podané léčbě či na jiných rizikových faktorech (mutační stav IGHV, chromozomové aberace apod.). Vyšetření MRN v periferní krvi či kostní dřeni metodami s citlivostí minimálně 10-4 (pomocí průtokové cytometrie nebo PCR s individuálně připravenými primery) je vhodné zvážit u nemocných léčených intenzivní léčbou (např. kombinované fludarabinové režimy, alemtuzumab, režimy s novými monoklonálními protilátkami, alogenní transplantace). Dosud se nejedná o vyšetření povinné, ale význam MRN v budoucnu pravděpodobně významně vzroste. Vhodné je především u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk.


8.3.7 Transplantace krvetvorných buněk Alogenní transplantace krvetvorných buněk by měla být včas zvažována u každého nemocného s vysoce rizikovou CLL (refrakterní na purinová analoga, relaps < 24 měsíců po chemoimunoterapii, del17p/mutace TP53) resp. obecně u nemocných s nepříznivým klinickým průběhem. Tito nemocní by měli být včas konzultováni v některém z CIHP, vzhledem k tomu, že transplantace by měla být provedena včas, dříve než je onemocnění kompletně refrakterní a pacient masivně předléčený. Alogenní transplantace má u CLL kurativní potenciál a nabízí dlouhodobou kontrolu nemoci. Část nemocných dosahuje negativity na úrovni minimální reziduální nemoci a výsledek transplantace není nepříznivě ovlivněn negativními genetickými rizikovými faktory (del 17p/mutace TP53). Transplantace je ovšem zatížena cca 15 – 30% nerelapsovou mortalitou v prvních dvou letech a až u 25 % pacientů omezuje jejich kvalitu života chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Nové molekuly (inhibitory BCR/BCL2) pravděpodobně změní doporučení pro indikaci nebo minimálně pro načasování alogenní transplantace a transplantace se bude zvažovat ještě s větším důrazem na individuální situaci konkrétního pacienta. Transplantaci není v současné době nutné provádět u CLL s aberací TP53 v první remisi, s ohledem na to, že je velká šance na dosažení druhé remise novými molekulami nebo protilátkami. Indikace se více přesouvá do období relapsu onemocnění a kandidáty transplantace se stávají nemocní s relabující/refrakterní CLL a nedostatečnou odpovědí na tyto moderní léky. Pacientům s vysoce rizikovou CLL by měla být v současné době nabídnuta některá z nových molekul (ibrutinib, idelalisib nebo venetoclax) nejlépe v rámci klinických studií. Po dosažení odpovědi může být zvažována konsolidace alogenní transplantací nebo pokračující léčba novými molekulami do progrese onemocnění. Transplantační přístup bude preferován u relabující/refrakterní CLL s del 17p/ mutací TP53, a to především u mladších pacientů s dobře kompatibilním dárcem. Netransplantační cesta je naopak vhodnější pro starší nemocné s komorbiditami, zejména při absenci nepříznivé genetiky a nedostupnosti vhodného dárce. Pro alogenní transplantaci se v současné době volí nejčastěji použití nemyeloablativního přípravného režimu, který přináší nižší peritransplantační mortalitu a možnost provést transplantaci u nemocných do 65 (výjimečně 70) let. Tato metoda je v současné praxi upřednostňována před klasickým myeloablativním přístupem. 8.3.8 Transformace CLL (Richterův syndrom, RS) Transformace CLL do jiné lymfoproliferace, nejčastěji difúzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL), vzácně Hodgkinova lymfomu, je prognosticky vysoce nepříznivý jev. K transformaci dochází u 2 – 10 % pacientů v průběhu jejich onemocnění, s pravděpodobností 0,5 – 1 % za rok. Na transformaci CLL je nutno pomýšlet při následujících nálezech: významné zvýšení laktátdehydrogenázy, progrese lymfadenopatie, zejména asymetrické v jedné oblasti, rozvoj B-příznaků, progrese při terapii. Při podezření na Richterův syndrom je možné využít vyšetření PET/CT. K potvrzení Richterovy transformace je rozhodující exstirpace mízní uzliny s histologickým vyšetřením. U nemocných s Richterovým syndromem je indikována léčba pro agresivní lymfomy, tzn. chemoimunoterapie využívající rituximab (R-CHOP a další režimy) včetně léčby transplantační. Hlavním faktorem, který určuje prognózu pacienta s RS, je klonální příslušnost DLBCL k přítomné CLL. Na základě sekvenování IGHV genu lze odlišit, že kolem 20 % případů transformace představuje nově vzniklý DLBCL, bez klonálního vztahu k CLL. Prognóza tohoto RS je stejná jako u de novo vzniklého DLBCL; léčí se proto


stejným způsobem, nejčastěji protokolem R-CHOP. Při nedosažení kompletní remise je indikována záchranná léčba následovaná autologní transplantací. V 80 % případů Richterovy transformace do DLBCL jde o onemocnění vzniklé klonálně z původní CLL s výrazně nepříznivou prognózou (medián přežití 8 – 14 měsíců). Jako úvodní léčba je opět vhodný režim R-CHOP a po chemoimunoterapii se zvažuje transplantační léčba. Alogenní transplantace je preferována u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu a dostupným vhodným dárcem. Autologní transplantace se volí u nemocných, kteří nejsou kandidáty alogenní transplantace z důvodu věku či komorbidit. V případě transformace do Hodgkinova lymfomu se použije chemoterapie určená k léčbě tohoto onemocnění (např. ABVD). 8.3.9 Podpůrná léčba Nemocní s CLL mají vysoké riziko infekčních komplikací, které souvisí jak s defekty imunity v důsledku působení choroby samotné, tak i v důsledku imunosuprese navozené léčbou. Podpůrná léčba je tedy cílena zejména na prevenci a včasnou léčbu širokého spektra infekcí včetně oportunních nákaz. U každého nemocného léčeného protokoly obsahujícími fludarabin či kortikoidy by měla být zvážena protiinfekční profylaxe (sulfametoxazol + trimetoprim, antivirotika, event. antimykotika). Kombinace sulfametoxazol/ trimetoprim + antivirotika je povinná u protokolů obsahujících alemtuzumab či vysokodávkované kortikoidy. U léčby alemtuzumabem je dále nutná monitorace CMV reaktivace a v případě klinicky významné reaktivace CMV pak přerušení terapie a zahájení antivirotické léčby (ganciclovir, valganciklovir). U nemocných s opakovanými bakteriálními infekcemi a sníženou sérovou koncentrací IgG pod 5 g/l by měla být vedle antimikrobiální profylaxe dále individuálně zvážena i substituce parenterálními imunoglobuliny. U pacientů s CLL je dále doporučováno i každoroční očkování proti chřipce a pravidelné očkování proti pneumokokům (každých 5 let). Je nutné mít na paměti, že pacienti s CLL mají nižší odpověď na očkování a v době chřipkové sezóny se doporučuje zvýšená pozornost i u těch nemocných, kteří očkování podstoupili. Pacienti léčení rituximabem by měli být očkováni až poté, co dojde k regeneraci B lymfocytů. Pacientům s CLL se nesmí podávat živé vakcíny. Imunosupresivní terapie může vést také k reaktivaci hepatitidy B nebo C, proto by pacienti před léčbou CLL měli být vyšetřeni na hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, antiHCV) a v případě průkazu proběhlé infekce je vhodné pacienta dále konzultovat s hepatologem či infektologem, v některých případech je nutná antivirotická profylaxe nebo terapie. U pacientů s CLL léčených chemoterapií, imunoterapií či imunochemoterapií, u kterých dojde k rozvoji anémie, je vhodná léčba erytropoézu-stimulujícími proteiny (erytropoetin, darbepoetin) v souladu s mezinárodními doporučeními. U nemocných, kteří jsou těžce imunosuprimováni, zejména po léčbě fludarabinem či alemtuzumabem a po alogenní transplantaci, stejně jako u nemocných, u kterých se uvažuje o provedení alogenní transplantace v budoucnu, by měly být používány ozářené transfúzní přípravky vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfúzí. Vzhledem k tomu, že intenzivní léčebné protokoly, zejména protokoly obsahující fludarabin či alemtuzumab, jsou spojeny s vysokým rizikem febrilní neutropenie, je vhodné na základě individuálního rizika zvážit primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) v souladu s doporučeními mezinárodních společností. V případě výskytu febrilní neutropenie při léčbě je také vhodné podat G-CSF následně jako sekundární profylaxi febrilní neutropenie. Nemocní s CLL mají 2-5krát vyšší riziko vzniku sekundárních malignit. Časté jsou zejména kožní nádory, dále karcinom prostaty, plicní a kolorektální karcinom. Proto je vhodné myslet u těchto nemocných

111


ve spolupráci s praktickým lékařem na pravidený onkologický screening: vyšetření stolice na okultní krvácení, kontroly PSA u mužů, gynekologické vyšetření a mamografie u žen a dermatologické vyšetření. 8.4 Nové léky Dále uvádíme abecední přehled léků nově užívaných nebo aktuálně zkoumaných v léčbě CLL. Informace o indikaci dle aktuálních poznatků vědy (EBM) a souhrnu údajů o přípravu (SPC) a o úhradě Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) jsou platné k datu 5. 10. 2015. Alemtuzumab (MABCAMPATH) • indikace dle EBM: CLL - léčba 1. linie CLL s del 17p nebo mutací TP53; relabovaná/refrakterní CLL • indikace dle SPC: léčba pacientů s CLL, pro něž není vhodná chemoterapie fludarabinem v kombinaci • způsob podání a dávka: během prvního týdne léčby se podává MabCampath ve stupňovaných dávkách: subkutánně 3 mg v den 1, 10 mg v den 2 a 30 mg v den 3, je-li každá dávka dobře snášena; poté je doporučená dávka 30 mg denně aplikována třikrát týdně obden maximálně po dobu až 12 týdnů • úhrada SÚKL: není; lék je dostupný za symbolickou cenu 1,- Kč v rámci specifického léčebného programu firmy Sanofi Bendamustin (LEVACT) • indikace dle EBM: léčba 1. linie CLL, léčba relabované a refrakterní CLL; léčba v kombinaci s rituximabem, případně nově i ofatumumabem • indikace dle SPC: léčba první linie CLL (stádia B nebo C dle Bineta) u pacientů, pro které není vhodná kombinovaná chemoterapie obsahující fludarabin. • způsob podání a dávka: 100 mg/m2 i.v. infuze den 1 a 2 cyklu (monoterapie) nebo 70 - 90 mg/m2 i.v. infuze den 1 a 2 cyklu (kombinovaná terapie) léčby, podávat celkem až 6 cyklů po 28 dnech • úhrada SÚKL: pro pacienty s CLL, u nichž není vhodná léčba fludarabinovým režimem jako léčba 1. linie; v dalších indikacích je nutné žádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění Ibrutinib (IMBRUVICA) • indikace dle EBM: léčba CLL s del 17p nebo mutací TP53 v jakékoliv linii léčby; léčba relabované a refrakterní CLL • indikace dle SPC: indikován k léčbě dospělých pacientů CLL, kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí terapii, nebo v první linii u pacientů s delecí 17p nebo mutací TP53, u nichž není vhodná chemoimunoterapie • způsob podání a dávka: perorálně 420 mg jednou denně dlouhodobě do progrese nebo nepřijatelné toxicity léku • úhrada SÚKL: není, je nutné žádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou


přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění Idelalisib (ZYDELIG) • indikace dle EBM: léčba CLL s del 17p nebo mutací TP53 v jakékoliv linii léčby; léčba relabované a refrakterní CLL • indikace dle SPC: indikován v kombinaci s rituximabem k léčbě dospělých pacientů s CLL, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu nebo jako léčba první linie při výskytu delece 17p nebo mutace TP53 u pacientů nevhodných pro chemoimunoterapii • způsob podání a dávka: 150 mg perorálně, dvakrát denně; v léčbě je třeba pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity; v úvodu léčby se podává v kombinaci s rituximabem • úhrada SÚKL: není, je nutné žádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění; dle stejných pravidel se musí žádat i o rituximab, který je spolu s idelalisibem podáván v úvodu terapie Obinutuzumab (GAZYVARO) • indikace dle EBM: léčba v kombinaci s chlorambucilem pacientů s dříve neléčenou CLL a s komorbiditami, u nichž není možná léčba fludarabinem v plné dávce • indikace dle SPC: léčba v kombinaci s chlorambucilem pacientů s dříve neléčenou CLL a s komorbiditami, u nichž není možná léčba fludarabinem v plné dávce • způsob podání a dávka: cyklus 1: 1000 mg i.v. podaných v průběhu 1. a 2. dne (den 1 a den 2) a poté 8. a 15. den (den 8 a den 15) prvního 28denního léčebného cyklu; 1000 mg i.v. den 1 od cyklu 2; podává se až 6 cyklů • úhrada SÚKL: obinutuzumab je hrazen v kombinaci s chlorambucilem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL) a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce; léčba je hrazena do vyčerpání 6 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity (co nastane dříve) Ofatumumab (ARZERRA) • indikace dle EBM: léčba v kombinaci s chlorambucilem pacientů s dříve neléčenou CLL a s komorbiditami, u nichž není možná léčba fludarabinem v plné dávce; léčba CLL v kombinaci s bendamustinem, ať už v 1. linii nebo jako léčba relabované a refrakterní CLL; v kombinaci s kortikoidy jako léčba relabované a refrakterní CLL • indikace dle SPC: léčba v kombinaci s chlorambucilem nebo bendamustinem u pacientů s CLL bez předchozí léčby, kteří nemohou být léčeni terapií založenou na fludarabinu; refrakterní CLL u pacientů, u kterých selhává léčba fludarabinem a alemtuzumabem • způsob podání a dávka: dříve neléčená CLL: 300 mg i.v. v den 1, následuje 1000 mg i.v. za 1 týden, tj. v den 8 (cyklus 1), poté následuje 1000 mg i.v. v den 1 následujících cyklů; tyto cykly mají být nejméně 3 a mají se opakovat do dosažení nejlepší odpovědi na léčbu nebo do celkového maximálního počtu 12 cyklů (každých 28 dní); refrakterní CLL: 300 mg i.v. pro

113


•

první infuzi a 2000 mg i.v. pro všechny následující infuze; léčba sestává z 8 infuzí podaných v týdenních intervalech, po kterých náhleduje 4 – 5 týdenní pauza. Léčba dále pokračuje 4 infuzemi podanými v měsíčních intervalech (tj. každé 4 týdny) úhrada SÚKL: není, je nutné žádat revizního lékaře o souhlas s mimořádnou úhradou přípravku v situaci, kdy se jedná o jedinou léčebnou možnost pro pacienta, na základě §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění

Upozornění: Tato doporučení jsou pouze návodem, jak je možno u nemocných s CLL postupovat. Autoři nenesou žádnou právní zodpovědnost za obsah těchto doporučení ani volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného – ta je plně zodpovědností ošetřujícího lékaře. Seznam použitých zkratek: ABVD doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin ANC absolutní počet neutrofilů ALC absolutní počet lymfocytů B2M beta 2-mikroglobulin BO bendamustin + ofatumumab BR bendamustin + rituximab CIHP centrum intenzivní hematologické péče CIRS Cumulative Illness Rating Scale CLL chronická lymfocytární leukemie CR kompletní remise DLBCL difúzní velkobuněčný lymfom ECOG Eastern Cooperative Oncology Group FCR fludarabin, cyklofosfamid, rituximab FISH fluorescenční in situ hybridizace G-CSF granulocytární kolonie stimulující faktor GVHD reakce štěpu proti hostiteli IGHV variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu LDH laktátdehydrogenáza MBL monoklonální B-buněčná lymfocytóza MRN minimální reziduální nemoc IWCLL International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia PD progresivní choroba PR parciální remise PR-L parciální remise s lymfocytózou R rituximab R-CHOP rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison R-DHAP rituximab, dexametazon, cytosin-arabinosid, cisplatina RCD rituximab, cyklofosfamid, dexametazon SD stabilní onemocnění SLL lymfom z malých lymfocytů


8.6 Literatura 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111:5446-5456. 2. Oscier D, Dearden C, Erem E, et al. British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis, investigation and management of Chronic Lymphocytic Leukaemia. Br. J. Haematol. 2012;159:541–564. 3. Mauro FR, Bandini G, Barosi G, et al. SIE, SIES, GITMO updated clinical recommendations for the management of chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Res. 2012;36(4):459-466. 4. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) guidelines: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cll/chronische-lymphatische-leuka-mie-cll.pdf. Navštíveno 15.6.2015. 5. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2015;13(3):326-362. 6. Moreau EJ, Matutes E, A‘Hern RP, et al. Improvement of the chronic lymphocytic leukemia sco-

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

14. 15.

16.

ring system with the monoclonal antibody SN8 (CD79b). Am. J. Clin. Pathol. 1997;108(4):378382. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-234. Cramer P, Hallek M. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia-what do we need to know? Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011;8(1):38-47. Ghia P, Stamatopoulos K, Belessi C, et al. ERIC recommendations on IGHV gene mutational status analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2007;21(1):1-3. Pospisilova S, Gonzalez D, Malcikova J, et al. ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2012;26(7):1458-1461. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41. Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J. Am. Geriatr. Soc. 2008;56(10):1926-1931. Cheson BD, Byrd JC, Rai KR et al. Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2012;30(23):2820-2822. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-1174. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of

115


17. 18. 19.

20. 21.

22.

23. 24.

25. 26.

27.

28.

29.

30.

31.

the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124 (21):19. Smolej L. Therapy of elderly/comorbid patients with chronic lymphocytic leukemia. Curr. Pharm. Des. 2012;18(23):3399-3405. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2008;49:49-56. Goede V, Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials. Haematologica. 2014;99:1095-1100. Parmelee PA, Thuras PD, Katz IR, Lawton MP. Validation of the Cumulative Illness Rating Scale in a geriatric residential population. J. Am. Geriatr. Soc. 1995;43:130-137. Wedding U, Rohrig B, Klippstein A, Pientka L, Hoffken K. Age, severe comorbidity and functional impairment independently contribute to poor survival in cancer patients. J. Cancer. Res. Clin. Oncol. 2007;133:945-950. Shvidel L, Shtalrid M, Bairey O, et al. Conventional dose fludarabine-based regimens are effective but have excessive toxicity in elderly patients with refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma. 2003;44:1947-1950. Ferrajoli A, O’Brien S, Wierda W, et al. Treatment of patients with CLL 70 years old and older: a single center experience of 142 patients. Leuk. Lymphoma. 2005;46:(Suppl 1):S86 (abstract P95). Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009;114(16):3382-3391. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N. Engl. J. Med. 2014;370:1101-1110. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015;385(9980):1873-1883. Michallet AS, Aktan M, Schuh A, et al: MABLE: Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for the treatment of chronic lymphocytic leukemia: primary results from the randomized phase IIIb MABLE study. XVI. International Workshop on CLL 2015, abstract 88. Smolej L, Brychtova Y, Doubek M, et al. Low-Dose FCR Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly/Comorbid Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Updated Results of Project Q-Lite By Czech CLL Study Group. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2014;124(21):467. Panovska A, Smolej L, Lysak D, et al. The outcome of chronic lymphocytic leukemia patients who relapsed after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Eur. J. Haematol. 2013;90(6):479485. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: The French intergroup experience. Am. J. Hematol. 2015; 90(6): 511-514. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2013;369:32-42.


32. Byrd JC, Brown JR, O‘Brien S et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N. Engl. J. Med. 2014;371:213-223. 33. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015; 125(16): 24972506. 34. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2014; 370(11): 997-1007. 35. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28(10):1756-1765. 36. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2011;29(26):3559-3566. 37. Smolej L, Doubek M, Panovska A, et al. Rituximab in combination with high-dose dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Res. 2012;36(10):1278-1282. 38. Doubek M, Brychtova Y, Panovska A, et al. Ofatumumab added to dexamethasone in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: Results from a phase II study. Am. J. Hematol. 2015;90(5):417-421. 39. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554-3561. 40. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2009;27(24):3994-4001. 41. Smolej L, Procházka V, Špaček M, et al. Doporučení pro léčbu alemtuzumabem u chronické lymfocytární leukemie (CLL). Vnitř. Lék. 2012;58(3):232-236. 42. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28(10):1749-1755. 43. Smolej L. The role of high-dose corticosteroids in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2012;21(7):1009-1017. 44. Tonino SH, van Gelder M, Eldering E, van Oers MH, Kater AP. R-DHAP is effective in fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2010;24(3):652-654. 45. Durot E, Michallet AS, Lepretre S, et al. Platinum and high-dose cytarabine-based regimens are efficient in ultra high/high-risk chronic lymphocytic leukemia and Richter’s syndrome: results of a French retrospective multicenter study. Eur. J. Haematol. 2015;95(2):160-167. 46. Bottcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J. Clin. Oncol. 2012;30(9):980-988. 47. Logan AC, Zhang B, Narasimhan B, et al. Minimal residual disease quantification using consensus primers and high-throughput IGH sequencing predicts post-transplant relapse in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2013;27(8):1659-1665.

117


48. Montserrat E, Gribben JG. Autografting CLL: the game is over! Blood. 2011;117(23):6057-6058. 49. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, et al. Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? Blood. 2014;124:3841-3849. 50. Rossi D, Gaidano G. Richter syndrome: molecular insights and clinical perspectives. Hematol. Oncol. 2009;27(1):1-10. 51. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. How we treat Richter syndrome. Blood. 2014; 123(11): 16471657. 52. Osterborg A, Foa R, Bezares RF, et al. Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(11):1980-1988. 53. Dhalla F, Lucas M, Schuh A, et al. Antibody deficiency secondary to chronic lymphocytic leukemia: Should patients be treated with prophylactic replacement immunoglobulin? J. Clin. Immunol. 2014 Apr;34(3):277-282. 54. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur. J. Cancer. 2007;43(2):258-270. 55. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur. J. Cancer. 2011;47(1):8-32. 56. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al.. Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. J. Clin. Oncol. 2009;27(6):904-910.

PROLYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.3 A C91.6)

119

9. PROLYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.3 A C91.6) Eduard Cmunt 9.1 Úvod Prolymfocytární leukemie (PLL) poprvé popsané v sedmdesátých letech jsou vzácná lymfoproliferativní onemocnění B- a T- typu s rozdílnými vlastnostmi a agresivním klinickým průběhem. Byly identifikovány onkogeny – TP53 v případě B-PLL resp. T-cell leukemia-1 gen (TCL-1) a ataxia-teleangiectasia-mutated gen (ATM) v případě T-PLL, které hrají důležitou roli v patogenezi těchto chorob. Přes pokroky v poznatcích o biologii a patogenezi zůstává prognóza těchto chorob špatná s časnými relapsy a krátkým přežíváním. 9.2 B-PLL 9.2.1 Charakteristika onemocnění – B-PLL B-PLL je nádorové onemocnění vycházející z B-prolymfocytů postihující periferní krev, kostní dřeň a slezinu. Prolymfocyty tvoří > 55 % lymfoidních buněk v periferní krvi. B-PLL je extrémně vzácná choroba (odpovídající zhruba 1 % lymfatických leukemií) s agresivním průběhem, refrakterností k chemoterapii a mediánem přežití 3 roky. Většina pacientů je starších 60 let s mediánem věku 69 let, postižení obou pohlaví je zhruba stejné s mírnou převahou mužů. Pacienti často přichází s B-symptomy, masivní splenomegalií a vysokou leukocytózou; u 1/3 pacientů je malá lymfadenopatie, vzácné jsou výpotky či postižení CNS, nebývá (na rozdíl od T-PLL) postižení kůže. 9.2.2 Stanovení diagnózy B-PLL Pravá B-PLL je extremně vzácné onemocnění, diagnostika je obtížná i vzhledem k překrývání s ostatními B-lymfoproliferacemi. Základní kriterium pro diagnózu B-PLL je přítomnost > 55 % (ale většinou > 90 %) prolymfocytů v periferní krvi. Prolymfocyty jsou větší buňky (zhruba dvojnásobně větší než malé lymfocyty u CLL) s kulatým jádrem, středně kondenzovaným jaderným chromatinem, často výrazným centrálně uloženým jadérkem a relativně malým množstvím slabě bazofilní cytoplasmy, která může obsahovat vakuoly či několik azurofilních granul. Na rozdíl od vzácnější variantní hairy cell leukemie je cytoplazma jemnější. V biopsii kostní dřeně bývají výrazné intersticiální či nodulární infiltráty s intertrabekulární distribucí, spojené s retikulinovou fibrotizací; ostatní hemopoéza je redukována. Na rozdíl od B-CLL nejsou přítomna proliferační centra. Diagnosticky přínosná hlavně ve smyslu diferenciální diagnostiky může být biopsie sleziny, kde se nachází rozšířené noduly v bílé pulpě a infiltrace červené pulpy středně velkými až velkými buňkami s větším množstvím cytoplazmy a nepravidelným či kulatým jádrem s centrálně uloženým eozinofilním jadérkem. Biopsie lymfatické uzliny má malý význam, pokud je vůbec možná. V imunofenotypizační diagnostice je používáno skóre dle Matutesové (viz tabulka 8.2. v kapitole 8) – u B-PLL 0-1, řidčeji 2. Nacházíme silnou expresi B-antigenů (CD19, CD20, CD22, , CD24, CD79a i b, FMC7, CD11c), povrchových IgM a/nebo IgD. Většina případů B-PLL je CD5 negativní (70-80 %), ale

120 PROLYMFOCYTÁRNÍ LEUKEMIE (C91.3 A C91.6)

část může být CD5 pozitivní a tyto případy mohou pak být obtížně odlišitelné od leukemizovaného lymfomu z plášťových buněk. Znak CD23 je positivní jen u 20-30 % případů. ZAP-70 bývá exprimován u cca 55 % a CD38 u cca 45 % případů, nemají však prognostický význam. Vzhledem k vzácnosti choroby a malému počtu metafází u prolymfocytů je jen málo údajů týkajících se cytogenetiky. Jsou popisovány komplexní změny karyotypu, delece 13q14, 17p, monoalelické delece 11q23, vzácné jsou trizomie 12. U více než 50 % případů B-PLL je přítomná mutace TP53, která je zřejmě zodpovědná za resistenci k terapii (největší mezi B-buněčnými malignitami). Není prokázán vztah mutačního stavu IgVH k prognóze. Na rozdíl od CLL je vzácné spojení s autoimunní haemolytickou anemií s chladovými protilátkami. 9.2.3 Diferenciální diagnostika B-PLL Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišení CLL se zvýšeným počtem prolymfocytů, variantní formu hairy cell leukemie, splenický lymfom marginální zóny a různých variant mantle cell lymfomu (MCL), (leukemizovaného, splenomegalické formy) – t(11;14), která byla dříve u B-PLL popisována, byla spíše projevem leukemizovaného MCL, podobně jako průkaz cyklinu D1 či SOX11. K tomu slouží skore dle Matutesové a další znaky - viz tabulka 9.1 (zkráceně, dle Dearden, 2012). Diferenciální diagnostiku PLL dále uvádí tabulka 9.3. Tabulka 9.1. Imunofenotypizační diagnostika B-PLL a dalších lymfoproliefrací (zkráceně, dle Dearden, 2012). B-PLL

CLL/PL

HCL variant

SMZL

MCL

Medián věku

69

70

71

62

60

Počet lymfo

Vysoký - >1009/l

Variabilní

Střední (20-40x109/l

N či lehce vyšší

Obvykle < 50x109/l CD22

+ (silně)

+ (slabě)

+-

+-

+-

CD79b

+-

+ (slabě)

+-

+-

+-

CD23

-

+-

-

30% + (slabě)

-

SImg

Silně (IgM)

Slabě (IgM/IgD)

Silně (IgG

Silně (IgM+-IgD)

Silně (IgM/IgD)

CD11c+, CD103+,

CD103-, CD123-

Cyklin D1+,

Jiné antigeny

CD10-

CD10CD25- CD123-, TRAP-,

anexin1-, cyklin D1-

SOX11+

Del11q, del13q,

Del13q, del11q,

del17p, vzácně

del17p, trisomie

Del7q, trisomie 3, Cytogenetika

Nejsou typické

t(11;14) trisomie 18

c-myc

12

9.2.4 Vyšetření u nemocných s nově diagnostikovanou B-PLL U nemocných s B-PLL by měla být provedena tato vyšetření: 1) Anamnéza a fyzikální vyšetření běžné u hematologických chorob 2) Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů (mikroskopicky) a retikulocyty 3) Biochemické vyšetření periferní krve (minerály, kreatinin, kyselina močová, jaterní enzymy, celkový bilirubin, laktát dehydrogenasa, β-2-mikroglobulin, thymidinkináza) 4) Immunofenotypizace periferní krve


5) Vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací z periferní krve (FISH –del 17p, del(13)(q14), del (11)(q23), t(11;14)(q13;q32)). Cytogenetické změny jsou pomocí FISH zjistitelné až u 80 % nemocných s B-PLL. Prognosticky nejvýznamnější lézí je podobně jako u CLL delece 17p, která s sebou nese zkrácení celkového přežití a resistenci na standardní terapii. 9.2.5 Prognóza B-PLL B-PLL je považována za nevyléčitelné onemocnění, odpovídá špatně na terapii a průměrné přežití nemocných je 30 - 50 měsíců. Žádný z prognostických faktorů používaných u B-CLL - krom delece/ mutace p53 – neovlivňuje již takto špatnou prognózu. 9.2.6 Léčba B-PLL 9.2.6.1 Indikace k léčbě B-PLL Podobně jako u dalších indolentních lymfoidních malignit léčba v počátku choroby u asymptomatických pacientů není doporučována, ale choroba takřka vždy progreduje. 9.2.6.2 Léčba B-PLL Vzhledem k vzácnosti onemocnění nejsou žádné randomizované studie porovnávající efektivitu jednotlivých léčebných režimů. Nejlepší léčbou první linie u pacientů, kteří nemají abnormality TP53, se v současnosti zdá kombinace rituximabu s fludarabinem a cyklofosfamidem. Daří se dosahovat déletrvajících kompletních remisí (až 5 let). Alternativou by mohla být kombinace rituximabu s bendamustinem, jež by navíc mohla být spojená s menší hematologickou toxicitou. Zatím nejsou zprávy o použití dalších monoklonálních antiCD20 protilátek (ofatumumab, obinutuzumab), ale lze předpokládat podobnou účinnost. Podobně se předpokládá možná účinnost inhibitorů Brutonovy kinázy. Při užití kombinace fludarabinu s cyklofosfamidem bylo dosaženo odpovědi u 50 % pacientů s mediánem přežití 32 měsíců. Použitím samotných purinových analog (fludarabin, 2-chlorodeoxydanosin (CdA) a 2-deoxycoformycin = pentostatin) lze dosahovat odpovědi až u 50 % pacientů, včetně dosažení kompletní remise, která však většinou netrvá déle než 12 měsíců. Účinnost purinových analog lze obvykle předpovědět záhy po zahájení léčby; pokud rychle klesá počet leukocytů, je prognóza dobrá. Nejúčinnější ze tří uvedených purinových analog se zdá být pentostatin, po kterém bylo pozorováno 40-50 % odpovědí a až 10 % kompletních remisí, průměrné celkové přežití pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise je však pouze 14,8 měsíce. Alemtuzumab by měl mít značný potenciál u pacientů s B-PLL s abnormalitami p53; je účinný u pacientů s B-CLL s abnormalitami p53, kde purinová analoga nebývají účinná. Popsána byla rovněž úspěšná kombinovaná léčba alemtuzumabem s následnou alogenní transplantací kostní dřeně. Popsáno bylo i použití alemtuzumabu v kombinaci s rituximabem, případně kombinace rituximabu s bendamustinem a mitoxantronem. U pacientů s masivní splenomegalií může být indikována splenektomie – jednak je odstraněna nádorová masa, jednak dochází k zlepšení projevů hypersplenismu a usnadnění další léčby. U některých pacientů může být splenektomie provedena až k normalizaci krevního obrazu. U starších nemocných s kontraindikací splenektomie je možné slezinu ozářit. U mladších pacientů je možné uvažovat o alogenní transplantaci kostní dřeně; morbidita a mortalita

121


spojená s alogenní transplantací u této diagnózy je ale výrazná a často tuto metodu léčby znemožňuje; rizika částečně snižuje nemyeloablativní postup. U agresivně probíhající B-PLL bylo popsáno i použití autologní transplantace. Určitých výsledků – až u jedné třetiny pacientů, většinou parciálních, vzácněji kompletních remisí – je dosahováno kombinačními režimy (cyklofosfamid, adriablastin, vinkristin a prednison – CHOP). Malý význam má používání alkylačních léků (např. chlorambucil). 9.3 T-PLL 9.3.1 Charakteristika onemocnění – T-PLL T-PLL je vzácné onemocnění, tvoří as 1/3 zralých T-buněčných malignit s leukemickou prezentací, což však odpovídá velmi malému procentu všech lymfoidních malignit (zhruba 2 % zralých lymfocytárních leukemií) – klinik se tak s touto chorobou může setkat pouze 1x za 5-10 let, což ztěžuje jak diagnostiku tak léčbu. Jde o agresivní leukemii vycházející z T-lymfocytů postihující periferní krev, kostní dřeň, lymfatické uzliny, slezinu a kůži u dospělých s mediánem věku 63-65 let; na rozdíl od B-PLL je T-PLL poněkud častější u mužů. Ve WHO klasifikaci je T-PLL popisována ve dvou morfologických variantách, které mají podobný klinický průběh a identickou molekulární genetiku. 9.3.2 Stanovení diagnózy T-PLL Nejčastější nález při diagnóze je splenomegalie přítomná až u 2/3 pacientů, zhruba polovina má hepatomegalii a/nebo lymfadenopatii, která však nebývá masivní. Nejsou neobvyklé kožní projevy – asi 20 % pacientů – projevující se jako kožní uzlíky, makulopapulosní rash, vzácně erythrodermie. Relativně často se mohou objevovat periferní otoky, periorbitální nebo konjunktivální. Malá část pacientů (cca 15 %) může být v čase diagnózy asymptomatická, tato fáze může trvat několik měsíců vzácně až let. V laboratorním vyšetření je asi u poloviny pacientů přítomna anemie a trombocytopenie, obvykle je absolutní počet lymfocytů > 100 x 109/l, až u poloviny pacientů i > 200 x 109/l. V nátěrech periferní krve je převaha malých až středně velkých lymfoidních buněk s vysokým nukleo-cytoplasmatickým poměrem, intensivně basofilní cytoplasmou bez granul, nepravidelným kulatým či oválným jádrem s jedním zřetelným jadérkem Typickou morfologickou známkou je přítomnost cytoplasmatických protruzí či bublinek („blebs“). Bývá zvýšená hladina LD, nebývá hyperkalcémie obvyklá u HTLV-1 adultních T-buněčných leukemií/ lymfomů. Pozitivita HTLV-I a II bývá zpravidla negativní a tyto retroviry nehrají roli v patogenezi nemoci. Morfologické vyšetření kostní dřeně a lymfatické uzliny je málo přínosné a není pro diagnostiku nijak zásadní. V biopsii sleziny je nacházeno rozšíření jak bílé tak červené pulpy a atrofie folikulárních center. V lymfatických uzlinách je difúzní postižení hlavně v parakortikálních oblastech, někdy jsou zachovány folikly. Kožní histologie je charakteristická s dermálními infiltráty, převážně ve škáře a méně v epidermis. V imunofenotypizaci je charakteristický posttymický immunofenotyp - positivita CD2, CD5, CD7, CD4 a/nebo CD8, silná exprese CD 7, CD52. U 60% pacientů nacházíme CD4+ CD8- lymfocyty, u 25% pacientů je koexprese CD4 a CD8, mohou však být i CD4-/CD8+ (15%). Více než 2/3 případů exprimuje CD3 a TCR-β. Vzhledem k tomu, že nebyl popsán specifický immunofenotyp T-PLL, průtoková


123

cytometrie samotná k diagnóze nestačí, diagnostika T-PLL vyžaduje multidisciplinární přístup = korelaci s klinickým obrazem, morfologií, cytogenetikou a molekulární biologií. Specifická pro T-PLL se zdá být exprese onkogenu TCL1, negativní je terminální deoxynukleotidyl transferáza. Až u 80 % pacientů nacházíme chromosomální aberace zahrnující 14. chromozom - nejčastěji inv14q(q11;q32), časté jsou také translokace mezi 2 chromosomy 14 - t(14;14), dále t(X;14)(q28;q11) prokazovaná u cca 20 % pacientů, zahrnující přestavbu TCLα loku s MTCP1 genem. Nacházeny jsou dále (v 75 % případů) abnormality chromozomu 8 (trizomie, amplifikace a zvýšení exprese genu c-myc – u případů s iso8q-). Ačkoliv abnormality 11q23 nejsou cytogeneticky často nacházeny, molekulární analýza často detekuje abnormality v lokusu ataxia-teleangiectasia mutated (ATM) genu. 9.3.3 Diferenciální diagnostika T-PLL Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit hlavně T-cell large granular leukemii (T-LGL) a Sezaryho syndrom (SS) nebo adultní T-buněčný lymfom/leukemii (ATLL) – viz tabulka 9.2. (dle Dearden). Diferenciální diagnostiku PLL dále uvádí tabulka 9.3. Tabulka 9.2. Imunofenotypizační diagnostika T-PLL a dalších lymfoproliefrací (zkráceně, dle Dearden, 2012). Immunophenotyp

T-PLL

T-LGL

SS

ATLL

CD2

+

+

+

+

CD3

+

+

+

+-

CD7

+ (silně)

+-

+-

-

CD4

+ (v 60%)

-

+ (většinou)

+ (většinou)

CD8

+ (15%)

+

Vzácně

Vzácně

CD4/CD8 koexpresse

+ (25%)

vzácně

Vzácně

Vzácně

Jiné

CD57/CD16

Pozn.: V minulosti užívaný termín T-CLL není v současné WHO klasifikaci přítomen a neměl by být ani používán, neboť připouští možnost, že T-PLL je T-buněčný ekvivalent CLL. 9.3.4 Vyšetření u nemocných s nově diagnostikovanou T-PLL Neliší se výrazně od vyšetření pacientů s B-PLL – viz výše, přínosná může být navíc kožní biopsie v případě přítomnosti postižení. 9.3.5 Prognóza T-PLL Je jen málo informací o prognostických faktorech. Zdá se, že biologické parametry jako immunofenotyp, cytogenetika či molekulární biologie nemají významný vliv na délku přežívání či odpověď na léčbu. Důležitá pro prognózu se zdá být dobrá odpověď na léčbu alemtuzumabem. 9.3.6 Léčba T-PLL Podobně jako u CLL a B-PLL je léčba indikována až v případě progrese choroby. Indolentní fáze je různá,


většinou však netrvá déle než 1-2 roky. Častěji však pacienti přichází s agresivním klinickým obrazem a choroba bývá resistentní ke konvenční chemoterapii s prognózou mediánu přežití 4 měsíce. Vzhledem k vysoké expresi CD52 na povrchu T-prolymfocytů je lékem volby alemtuzumab ve známém dávkování – po původní eskalaci dávky 3xtýdně 30 mg po dobu 12 týdnů. Reagují většinou i pacienti s „bulky“ postižením; nedoporučuje se tedy podávat „debulking“ terapii (např. steroidy, CHOP), neboť většinou nebývá účinná, vede k odkladu zahájení účinné léčby a zvyšuje toxicitu. Výrazně lepších výsledků se dosahuje při podání i.v. – celková odpověď bývá 90 % (s 81 % CR) proti 38 % při podání s.c. U selhání běžných dávek alemtuzumabu se zkouší podání vyšších dávek – 30 mg denně či kombinace s pentostatinem (který však u nás není dostupný) 4 mg/m2/týden po 4 týdny, u odpovídajících pacientů každé 2 týdny do nejlepší odpovědi či maximálně 12 týdnů. U vhodných pacientů, kteří dosáhli odpovědi, by měla být zvážena konsolidace transplantací kostní dřeně, která může prodloužit čas do progrese a celkové přežití. Myeloablativní transplantace není často možná vzhledem k pokročilejšímu věku, celkovému performance stavu a komorbiditám u starších pacientů, lze ale zvážit nemyeloablativní transplantaci, leč i její komplikace jsou velmi časté. Purinová analoga (fludarabin, chlorodexyadenosin či pentostatin) mohou být účinná a v některých případech navodí remisi, která sic je krátkodobá (6 měsíců), ale zlepšuje přežívání u pacientů s léčebnou odpovědí ve srovnání s historickými kontrolami. Je rovněž možné použít kombinaci chemo a immunoterapie. Alkylační látky i kombinovaná chemotherapie (CHOP) mají nízký počet odpovědí s krátkým trváním, proto se již nedoporučují. Při postižení CNS je nutná buď léčba trojkombinací (MTX, Ara-C a hydrokortison/dexamethason) i.t. či vysokou dávkou MTX (3g) i.v., rutinní profylaxe CNS však není doporučována. 9.4 Podpůrná léčba a syndrom lýzy tumoru Podpůrná léčba se zásadně neliší od té u CLL (viz kapitola 8.4.9) 9.5 Vybrané informace k léčbě alemtuzumabem 9.5.1 Alemtuzumab v hematoonkologii Indikace dle SPC • Léčba pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL) refrakterních či rezistentních na léčbu standardními přípravky registrovanými v ČR. • Léčba pacientů s T-prolymfocytární leukemií. • Léčba pacientů s CLL indukovanou autoimunní hemolytickou anemií či thrombocytopenií či dalšími lymfoproliferativními onemocněními. Kontraindikace Přecitlivělost na složky přípravku, infekce HIV.


Dávkování a preventivní opatření Doporučená dávka je 3 mg 1. Den, 10 mg druhý a 30 mg třetí den, dále 3x týdně 30 mg ve 100 ml FR i.v. v dvou - čtyřhodinové infusi po premedikaci antihistaminikem (Dithiaden i.v.), Paracetamolem, ev. přidat Hydrocortison 100 mg při reakcích. Při objevení se neutropenie stupeň 4 podat G-CSF; trombocytoipenie není kontraindikací podávání. Během léčby nutné monitorování CMV infekce. Nutná prevence pneumocystis jiroveci (trimethoprim/sulphamethoxazol) a cytomegalovirové infekce (aciclovir či famciclovir) během léčby a dále šest měsíců po skončení léčby, při trvající lymfopenii možno prodloužit až na rok. Přerušení/ukončení léčby při poklesu neutrofilů v periferní krvi < 0,25 x 109/l a/nebo trombocytů < 25 x 109/l, progresi nemoci, výrazné toxicitě; po odeznění možno znovu zahájit, je-li přerušení delší než 7 dnů, nutno znovu eskalovat dávku. Aktuální úhrada Distributor: Sanofi-Aventis s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6. Přípravek je t.č. poskytován zdarma v rámci Specifického léčebného programu po vyžádání na patřičný formulář pro pracoviště: Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno; I. interní klinika VFN Praha, U nemocnice 2, 128 00 Praha 2; Ústav hematologie a krevní transfuse, U nemocnice 1, 128 00 Praha 1; II. interní klinika, odd. klinické hematologie, FN a LF UK Hradec Králové; Odd. klinické hematologie, FN Královské Vinohrady, Šrobárova 50, 100 34 Praha 10; Hematoonkologické oddělení FN Plzeň, Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň; Hematoonkologická klinika FN Olomouc, I.P.Pavlova 6, 775 20 Olomouc.

125


9.6 Literatura 1. Adam Z, Klabusay M, Krejčí M. Buněčná prolymfocytární lymfatická leukemie (B-PLL) in: Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J, et al.: Hematologie – přehled maligních hematologických nemocí, Grada Publishing, Praha, 2008:198-200. 2. Aggio MC. Splenic irradiation as initial therapy for prolymphocytic leukemia, Eur. J. Haematol. 1992,49:46-47. 3. Catovsky D, Müller-Hermelink HK, Raifkiaer E. T-cell prolymphocytic leukaemia in: Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours, 2007, 270-271. 4. Chen X, Cherian S. Immunophenotypic characterization of T-Cell prolymphocytic leukemia, Am. J. Clin. Path. 2013,140:727–735. 5. Cmunt E. Prolymfocytární leukemie. Transf. Hematol. Dnes. 2010, Suppl. 1. 6. Cmunt E. Prolymfocytání leukemie. Postrgrad. Med. 2011,13:316-322. 7. Dearden C. How I treat prolymphocytic leukemia. Blood. 2012,120(3):538-551. 8. De Lavallade H, Faucher C, Furst S, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reducedintensity conditioning in a patient with T-cell prolymphocytic leukaemia: graft-versus-tumor effect and long-term remission. Bone Marrow Transplant. 2006,37:709-710. 9. Faderl S, Thomas DA, O´Brien S, et al.: Experience with alemtuzumab plus rituximab in patiens with relapsed and refraktory lymphoid malignancies. Blood. 2003,101:3413-3415. 10. Gardenet L, Bittencourt H., Kaliski A, et al. Treatment of T-prolymphocytic leukemia with nonmyeloablative allogenic stem cell transplantation. Eur. J. Haematol. 2001,66:137-139. 11. Herold M, Spohn C, Schlag M, et al.: Fludarabine/cyclophosphamide chemotherapy for B-prolymphocytic leukaemia, Blood, ASH Abstracts. 2003, 102(11): abstrakt 2499. 12. Chaar BT, Petruska PJ. Complete response to alemtuzumab in a patient with B prolymphocytic leukemia. Am. J. Hematol. 2007,82:417. 13. B-prolymfocytární leukemie. in: Kačírková E, Campr V, et al.: Hematoonkologický atlas krve a kostní dřeně. Grada Publishing, Praha, 2007, 170-171. 14. T-prolymfocytární leukemie in: Kačírková E, Campr V. et al.: Hematoonkologický atlas krve a kostní dřeně. Grada Publishing, Praha, 2007, 217-218. 15. Krishnan B, Cazin B, Ireland R, et al. Improved survival for patients with T-cell prolymphocytic leukaemia receiving alemtuzumab therapy followed by stem cell transplantation. IWCLL. Leuk. Lymphoma. 2007;48(suppl 1):S180. 16. Krishnan B, Else M, Tjonnford GE, et al. Stem cell transplantation after alemtuzumab in T-cell prolymphocytic leukemia results in longer survival than after alemtuzumab alone: a multicentre retrospective study. Br. J. Haematol. 2010,149:907-910. 17. Matutes E, Owusu-Ankomah K, Morilla R, et al.: The immunological profile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL, Leukemia. 1994,8:1640-1645. 18. Mourad YA, Taher A, Chehal A, et al. Successfull treatment of B-cell prolymphocytic leukemia with monoclonal anti-CD20 antibody. Ann. Hematol. 2004,83:319-321. 19. Nakashima H, Saito B, Ariizumi H, et al. Splenic irradiation as a successful treatment for an elderly patient with B-cell prolymphocytic leukemia. Rinsho Ketsueki. 2008,49:1619-1622. 20. Pagano I, Barbera EO, Voso MT, et al. Salvage chemotherapy with pentostatin in prolymphocytic


127

leukemia, Haematologica. 1994,79:542-545. 21. Shvidel L, Shtalrid M, Klepfish A, et al. Successfull autologous stem cell transplantation in aggresive prolymphocytic leukemia, Am. J. Hematol. 2000,63:231-232. 22. Van der Velden VHJ, Hoogeveen PG, de Ridder D, et al. B-cell prolymphocytic leukemia: a specific subgroup of mantle cell lymphoma, Blood. 2014,124(3):412-419. 23. Weide R., Pandorf A, Heymanns J., et al.: Bendamustine⁄Mitoxantrone⁄Rituximab (BMR): a very effective, well tolerated outpatient chemo-immunotherapy for relapsed and refractory CD20positive indolent malignancies. Final results of a pilot study. Leuk. Lymphoma. 2004;45:2445–2449. 24. Yiu RC, Tien S-L. Cold agglutinin disease with prolymphocytic leukemia, Blood. 2012,119 (22):5069.

Tabulka 9.3. Diferenciální diagnostika B- a T-PLL (dle Dearden, 2012). B-PLL

T-PLL

Medián věku

69

61

Poměr muži : ženy

1,6 : 1

2.1

Medián celkového přežití

3 roky

7 měsíců konvenční terapii 20 měsíců alemtuzumab v monoterapii 48 měsíců alemtuzumab + HSCT

Počet lymfocytů

Vysoký

Velmi vysoký

>55% (obvykle > 90%) prolymfo s prominentním Morfologie PK jedním jadérkem, 2xvětší než CLL lymfocyty CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, Immunofenotypizace CD5+/-, FMC7+, SmIg++ Del13q, del11q, del17p, del6q, Cytogenetika vzácně c-myc, častá del/ mutace TP53 Nodulární/intersticiální infiltrace KD, nejsou Histologie dřeně a sleziny proliferační centra; Slezina infiltrace červené a bílé pulpy prolymfocyty CLL/PLL, T-PLL, MCL Diferenciální diagnostika (leukemická fáze), SMZL, HCL-v

Basofilní prolymfocyty s cytoplasmatickými výběžky („blebs“), CD2+, CD3+, CD5+, CD7++, CD4/8 variabilně, CD1a-, TdT-, CD25+/T(14,14), inv14, t(X,14),trisomie 8, TCL-1, MTCP-1, ATM Smíšený typ (difúzní a intersticiální) infiltrace KD, retikulární fibróza Slezina – expanse červené i bílé pulpy s atrofií folikulárních center

B-PLL, T-LGL leukemie, ATLL, SS

128 VLASATOBUNĚČNÁ LEUKEMIE (C91.4)

10. VLASATOBUNĚČNÁ LEUKEMIE (C91.4) Pavel Žák, Yvona Brychtová 10.1 Úvod Vlasatobuněčná leukemie (hairy cell leukemia, HCL) je indolentní B lymfoproliferativní onemocnění. Nádorové buňky charakteristicky infiltrují predilekčně kostní dřeň, slezinu a játra. 10.1.1 Klinické projevy a laboratorní vyšetření Pacient je vyšetřován pro únavu, krvácivé projevy, opakované infekce a tlaky v levém podžebří. Je přítomna splenomegalie. V krevním obraze je cytopenie (obvykle pancytopenie), v diferenciálním rozpočtu je přítomna granulocytopenie a monocytopenie. Velmi častá je „suchá“ sternální punkce. 10.1.2 Doporučená vyšetření Základní vyšetření: krevní obraz a diferenciální rozpočet, trepanobiopsie a aspirace kostní dřeně (cytologie, imunofenotypizace, imunohistochemie). Vhodné je ultrazvukové (UZ) vyšetření břicha a základní onkologický screening. 10.1.3 Kritéria pro stanovení diagnózy HCL a) Přítomnost typických leukemických buněk v obvodové krvi a kostní dřeni. Leukemické buňky mají nesegmentované oválné jádro s jemným chromatinem a světle modrou cytoplasmu. Buněčný okraj je po celém obvodu buňky neostrý a místy vybíhá v jemné výběžky. Imunologický profil HCL je CD5-, CD11c+, CD20+, CD25+, CD103+, CD123+, cyclin D1+, annexin A1+ (variantní forma HCL CD25-,CD123-, annexin A1-). b) Trepanobiopsie: kostní dřeň je infiltrována leukemickými buňkami (lze zachytit fokální, intersticiální a difúzní typ infiltrace). Charakteristické je, že nedochází k překrývaní leukemických buněk a obvykle lze vidět jádro s dobře ohraničeným okrajem cytoplazmy (obraz „fried egg“). Dalším charakteristickým rysem je zmnožení retikulinových vláken. Imunohistochemie prokáže středně silnou pozitivu CD20 a silnou pozitivitu DBA.44. c) U splenektomovaných pacientů je typická leukemická infiltrace červené pulpy, atrofie bílé pulpy a tvorba pseudosinusů. d) Mutace BRAF V600E při sekvenční analýze je přítomna u HCL, není přítomna u variantní HCL. Vyšetření je vždy indikováno při selhání terapie purinovými analogy nebo nebo ne zcela jasné diagnóze HCL. 10.2 Léčba 10.2.1 Indikace pro zahájení terapie •

Terapie je indikována při (aspoň jednom z těchto nálezů):

•

poklesu absolutního počtu granulocytů pod 1,0 x109/l

•

hodnotě hemoglobinu pod 120 g/l

•

poklesu krevních destiček pod 100 x109/l

VLASATOBUNĚČNÁ LEUKEMIE (C91.4)

Mezi méně časté indikace při kterých by měla být zahájena terapie dále patří symptomatická splenomegalie, opakované infekce, systémové a autoimunní projevy (vaskulitida, autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenická purpura). 10.2.2 Standardní léčba Jako léčba první volby jsou užívána nukleosidová analoga: • kladribin (Litak) 0,14 mg/kg.d , podán s.c. po 5 dnů • 2-chlorodeoxyadenosin (Leustatin) 0,1 mg/kg/d v kontinuální infúzi po 7 dnů • pentostatin (Nipent) 4 mg/m2 á 2 týdny do dosažení kompletní remise, ale maximálně 6 měsíců. Poznámka: Kladribin nesmí být použít u život ohrožujících nebo chronických infekcí. V České republice je registrován derivát kladribinu - preparát Litak®. Pro variantní formu HCL není definován léčebný přístup. 10.2.3 Nedosažení remise nebo časný relaps po kladribinu/pentostatinu (< 1 rok) • revize diagnózy HCL včetně vyšetření mutace BRAF V600E • zařazení do klinické studie nebo • rituximab (375mg/ m2 týdně, 4-8 x) nebo •

Interferon alfa 3 mil j s.c. 3x týdně

10.2.4 Terapie pozdního relapsu (> 1 rok) - revize diagnózy a vyloučení myelodysplastického syndromu - opakovat léčbu purinovým analogem (kladribin) 10.2.5 Experimentální léčba a další možnosti terapie V současnosti probíhají studie fáze 2 a 3 s moxetumomab pasudotoxem (toxin je navázán na antiCD22), s inhibitorem BRAF (vemurafenib) a dále ibrutinibem. Ve vybraných situacích jako je rezistence k léčbě nebo kontraindikace podání kladribinu je možné podání alfa-interferonu nebo splenektomie. Tyto postupy nevedou k eradikaci onemocnění, ale snížení její aktivity a zlepšení parametrů krevního obrazu. 10.3 Prognóza Zavedení kladribinu a pentostatinu do léčby HCL vede k dosažení vysokého počtu (70-95 %) dlouhodobých kompletních remisí. Relaps je popisován přibližně u 25 % pacientů v prvních 5 letech po podání chemoter126apie.

129

130 VLASATOBUNĚČNÁ LEUKEMIE (C91.4)

10.4 Literatura 1. Andrulis M, Penzel R, Weichert W, et al. Apllication of a BRAF V600E mutation-specific antibody for the diagnosis of hairy cell leukemia. Am. J. Surg. Pathol. 2012;36:1796-1800. 2. Dearden CE, Katovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribin treatment of hairy cell leukemia. Leuk. Lymphoma. 2011;52, Suppl 2:21-24. 3. Naik RR, Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo. Clin. Proc. 2012;87:67-76. 4. Thomas DA, O´Brien S, Bueso-Ramos C, et al. Rituximab in relapsed or refractory hairy cell leukemia. Blood. 2003;102:3906-3911. 5. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF Mutations in Hairy Cell Leukemia. N. Engl. J. Med. 2011;364:2305-2315. 6. Zenhausern R, Schmitz SF, Solenthaler, M et al. Randomized trial of daily versus weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patiens with hairy cell leukemia: a multicenter phase III trial. Leuk. Lymphoma. 2009;50:1501-1511. 7. Žák P. Vlasatobuněčná leukemie a přínos 2-chlorodeoxyadenosinu v léčbě. Nucleus HK, Hradec Králové 2006, 110 s.

MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM (D46.0 – D46.5)

11. MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM (D46.0 – D46.5) Jaroslav Čermák, Anna Jonášová, Jan Starý a Kooperativní skupina pro MDS (Czech MDS Group)

11.1 Charakteristika onemocnění Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění krvetvorby. V jeho patogenezi se přisuzuje důležitá úloha iniciálnímu poškození kmenové hemopoetické buňky, jež ve svém důsledku vede k tvorbě patologického klonu s určitou růstovou výhodou. Stimulace proliferace časných prekurzorů krvetvorby spolu se zvýšeným stupněm apoptózy zralejších forem, na níž se podílí abnormální imunitní odpověď na poškození buňky vyvolané noxou, vede v časné fázi choroby k obrazu buněčně bohaté dysplastické kostní dřeně kontrastující s různým stupněm cytopenie v periferní krvi. Mutace vede k nárůstu nestability genomu, jejímž důsledkem je zvýšená incidence dalších mutací vedoucích jednak k zisku funkce zejména onkogenů stimulujících proliferaci a tlumících diferenciaci časných prekurzorů krvetvorby a na druhé straně ke ztrátě funkce antionkogenů uplatňujících se v řadě regulačních procesů. V regulaci aktivity genů se v řadě případů uplatňují tzv. epigenetické mechanismy ovlivňující stupeň metylace histonů. Důsledkem je postupnému nárůstu počtu blastů s velmi nízkým stupněm apoptózy v pokročilé fázi onemocnění a k přechodu do obrazu akutní myeloidní leukemie (AML).

11.2 Klasifikace, prognostické faktory a základní diagnostické metody Klasifikace MDS se vyvíjela od původní, tzv. FAB (francouzsko-americko-britské) klasifikace 6 přes WHO klasifikaci z roku 2001 22 až k současné revizi WHO klasifikace z roku 2008 9, obě WHO klasifikace jsou uvedeny spolu s původní FAB klasifikací v Tabulce 1. WHO klasifikace z roku 2001rozdělila refrakterní anemie na skupinu RA s dysplazií pouze v červené řadě a na refrakterní cytopenii s dysplazií ve více řadách (RCMD), přesunula CMML do skupiny smíšených myelodysplastickomyeloproliferativních chorob (MDS/MPD) a podskupinu RAEB-T zařadila již mezi akutní myeloidní leukemie (AML). Revidovaná WHO klasifikace z roku 2008 nahrazuje podskupinu RA jednotkou RCUD (Refrakterní cytopenie s dysplazií v jedné řadě), kam zahrnuje refrakterní anémii, refrakterní neutropenii a refrakterní trombocytopenii. MDS-U je definován jako pancytopenie s dysplazií pouze v 1 řadě s < 5 % blastů ve dřeni či jako přítomnost cytogenetických aberací typických pro MDS bez zjevné dysplazie. 5q- syndrom je přejmenován na izolovanou deleci 5q a ze skupiny RARS je jako zvláštní jednotka vyčleněna RARS a trombocytózou (RARS-T). Jako idiopatická cytopenie neznámého významu (ICUS) je definována perzistující cytopenie bez známek dysplazie či bez přítomnosti specifických chromozomálních aberací 9,22. Chronická myelomonocytární leukemie (CMML) je dnes řazena do skupiny smíšených myelodysplastických/myeloproliferativních onemocnění (MDS/MPD). Dělí se na CMML 1 s < 10 % blastů ve dřeni (monocyty > 1,0 x 109/l, dysplazie je většinou přítomna ve více řadách) a CMML 2 (1020 % blastů ve dřeni) 9. Do skupiny MDS/MPD dále patří MDS/MPD-U (obtížně zařaditelné jednotky,

131

132 MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM (D46.0 – D46.5)

většinou dysplazie několika řad a různé kombinace cytopenií se zvýšeným počtem elementů v jiné řadě či ve více řadách), JMML (juvenilní myelomonocytární leukemie a aCML (atypická chronická myeloidní leukemie) 9. Klasifikační schémata rozdělují nemocné s MDS do základních podskupin, které mají i prognostický význam. Obecně platí, že nemocní s časnými formami choroby bez zmnožení blastů v kostní dřeni mají lepší prognózu než nemocní se zmnožením blastů v kostní dřeni nad 5 %, kteří přežívají kratší dobu, mívají závažnější komplikace a vyšší riziko přechodu do AML 1,8. Analýza velkého počtu nemocných z různých registrů ale ukázala zásadní význam dalších faktorů pro prognózu nemocných. Na základě těchto nálezů byl vytvořen v roce 1997 tzv. Mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS) 17. V tabukách 2 a 3 jsou nemocní rozděleni do rizikových prognostických podskupin podle IPSS, v tabulce 4 je uveden skórovací systém zahrnující krom WHO kategorií i závislost na transfuzích erytrocytů (WPSS) 34. Při volbě léčebných přístupů lze zcela obecně říci, že nemocní s časnými formami choroby bez nadbytku blastů a s nízkým či středním-1 rizikem jsou indikování spíše ke konzervativním léčebným postupům, nemocní s nadbytkem blastů a středním-2 či vysokým rizikem především k intenzivní léčbě včetně transplantace krvetvorných buněk (SCT). V roce 2011 byla publikována multicentrická analýza cytogenetických nálezů od více než 2000 neléčených nemocných z registrů v SRN a v Rakousku. Tato analýza se stala pokladem pro revidovaný cytogenetický skorovací systém, který nemocné s MDS rozděluje do 5 prognostických podskupin s rozdílnou celkovou délkou přežití (obrázek 11.1.) 42. Tento revidovaný cytogenetický systém byl následně použit Mezinárodní pracovní skupinou při revizi IPSS na datech získaných od více než 7000 nemocných s primárním MDS z mezinárodních databazí. Výsledkem analýzy je Revidovaný IPSS (IPSS-R), který jako statisticky významné prognostické faktory potvrdil parametry užité v IPSS, ale provedl jejich detailnější stratifikaci ve skórovacím systému (tabulka 11.5.) a zdůraznil význam cytogenetických změn a hloubky cytopenie v krevním obraze pro prognózu nemocných 18. Význam IPSS-R pro stanovení léčebných postupů je v současné době ověřován v klinické praxi, ukazuje se, že obdobně jako při užití IPSS nemocní s velmi nízkým a nízkým rizikem profitují z konzervativních léčebných přístupů, kdežto nemocní s vysokým a velmi vysokým rizikem jsou indikováni k intenzivní léčbě a k SCT. Určitým problémem stále zůstává optimální přístup k nemocným se středním rizikem, u nichž bude třeba brát v úvahu některé z dalších možných prognostických ukazatelů, jež jsou v současné době studovány, a to zejména počet a charakter mutací některých genů s klíčovým významem pro regulaci krvetvorby 5. Základní metody užívané v současnosti pro diagnostiku MDS shrnula skupina evropských odborníků v diagnostických a léčebných doporučeních European LeukemiaNet v roce 2013 34. Základem zůstává vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem bílé řady (KO+dif.) a vyšetření kostní dřeně pomocí sternální punkce a trepanobiopsie kostní dřeně. Bioptické vyšetření kostní dřeně je doporučováno jako standardní vyšetření vzhledem k tomu, že může přesně posoudit buněčnou dřeně, topické změny krvetvorby včetně přítomnosti atypicky lokalizovaných ložisek nezralých prekursorů (tzv. ALIP) a v neposlední řadě i přítomnost a stupeň fibrózy dřeně 8. Všechny tyto faktory mají prognostický význam. Z dalších vyšetření sternálního punktátu jsou za standardní považována cytochemické a cytogenetické vyšetření. Základními cytochemickými vyšetřeními jsou barvení na


přítomnost železa ve formě prsténčitých sideroblastů, PAS reakce (okrsková pozitivita v erytroblastech) a barvení na myeloperoxidázu (defekty v buňkách granulocytární řady). Cytogenetické vyšetření je esenciální pro svůj prognostický význam (viz výše), prognostická schémata stále vycházejí z nálezů získaných pomocí standardních metodik (kultivace a barvení G-pruhováním), vyšetření pomocí metod molekulární cytogenetiky je indikováno tam, kde se opakovaně nedaří získat mitózy k vyšetření G-pruhováním a dále fakultativně k přesné detekci změn na některých chromozomech s klíčovým prognostickým významem 6,8,9,18,22. Vyšetření sternálního punktátu pomocí průtokové cytometrie je stále řazeno mezi fakultativní vyšetření, krom významu pro stanovení počtu CD34+ nezralých prekursorů je popisován určitý diagnostický a prognostický význam přítomnosti a počtu určitých aberantních expresí povrchových antigenů 47. Význam mutací určitých genů hrajících klíčovou roli v regulaci procesu buněčné proliferace a diferenciace je v současné době předmětem rozsáhlých molekulárně genetických multicentrických studií 20,40. Zásadní negativní prognostický význam má zřejmě přítomnost mutace genu TP53, jenž hraje klíčovou úlohu v reparaci poškození buňky 4,40. Základní diagnostická vyšetření jsou shrnuta v tabulce 11.6. V tabulce 11.7. jsou uvedena další doporučená biochemická vyšetření k odlišení reaktivní a sekundární dysplazie, každý nemocný s MDS by měl být vyšetřen i celkově vzhledem k tomu, že dysplastické změny mohou být reaktivní při jiném onemocnění, zejména u nádorů a systémových chorob. V tabulce 11.8. jsou shrnuta diagnostická kriteria pro MDS u dětí, kde jsou nejčastějšími formami choroby tzv. dětská refrakterní cytopenie (RCC) 28 a juvenilní myeolmonocytární leukemie (JMML) 32. 11.3 Léčebné postupy u nemocných s MDS s nižším rizikem (nízké či střední I. riziko dle IPSS) 11.3.1 Observace Observace je doporučována pouze pro nemocné s nepříliš závažnou cytopenií, bez transfuzní dependence, se stabilní chorobou, bez přítomnosti blastů a nepříznivých chromozomálních aberací (stupeň D). 11.3.2 Podpůrná terapie 11.3.2.1 Transfuze erytrocytů Účelem je odstranění symptomů vyplývajících z anémie, rizika poškození orgánů ischemií a zlepšení kvality života. Není jednotně stanovena kritická hladina hemoglobinu (Hb), při níž je třeba podat transfuzi erytrocytů, obecně je doporučeno transfundovat nemocné se závažnější anémií (Hb < 80 g/l) a při anemických symptomech nemocné s Hb 80-90 g/l (stupeň D). Podáváme deleukotizované přípravky, u kandidátů transplantace přípravky ozařujeme. 11.3.2.2 Transfuze trombocytů Účelem je léčba krvácivých projevů způsobených nízkým počtem trombocytů a profylaxe krvácení při trombocytopenii. Není jednotně stanovena kritická hodnota počtu trombocytů pro profylaktické podání trombocytových transfuzních přípravků, obecně je doporučeno podat trombocytový

133


transfuzní přípravek při přechodném poklesu počtu trombocytů pod 10 x 109/l, u nemocných se současnou aktivací koagulačního systému (infekce, febrilie) již při poklesu počtu trombocytů pod 20 x 109/l, nemocní s dlouhodobě nízkými počty trombocytů bez výraznějších výkyvů v jejich počtu a bez krvácivých projevů často nemusejí dostávat profylaktické transfuze destiček, přístup však musí být přísně individuální (stupeň D). Podáváme deleukotizované přípravky, u kandidátů transplantace přípravky ozařujeme. 11.3.2.3 Podávání antibiotik a antimykotik Podávání antibiotik a antimykotik se řídí doporučenými postupy pro podpůrnou léčbu hematologických nemocných. Profylaktické podávání antibiotik (chinolony, kotrimoxazol) a antimykotik (itrakonazol,flukonazol) je doporučováno u nemocných s dlouhodobou granulocytopenií (neutrofily < 0,5 x 109/l), zejména při současném podávání imunosupresiv (stupeň D). 11.3.2.4 Chelatační léčba Chelatační léčba má být zahájena u nemocných s hladinou feritinu v séru > 1000 μg/l (přibližně po podání 20-25 transfutních jednotek /T.U./ erytrocytových transfuzních přípravků), u nichž je předpokládána déletrvající závislost na podávání transfuzí a kteří mají stabilní chorobu bez komorbidit limitujících přežití 7,10 (stupeň B). Deferioxamine je aplikován nejlépe v kontinuální či minimálně 1012 hodin trvající i.v. či s.c. infuzi v dávce 25 mg/kg/den, dle efektu je možno dávku zvyšovat až na 60 mg/kg/den. Deferasirox je indikován tam, kde je léčba deferioxaminem kontraindikována či není dostatečně účinná, dávka činní 20-30 mg/kg/den a může být modifikována dle účinku a snášenlivosti nemocného 16. Deferiprone není pro užití u nemocných s MDS registrován, je ho možno použít individuálně za pravidelné kontroly krevního obrazu v případě nesnášenlivosti či kontraindikace podávání deferasiroxu (renální insuficience) v dávce 75-100 mg/kg/den v monoterapii či v kombinaci s deferioxaminem při přetížení železem těžkého stupně 11 (stupeň C). 11.3.3 Růstové faktory 11.3.3.1 Erytropoézu stimulující proteiny (ESP) Léčba ESP je indikována u nemocných s hladinou Hb < 90 g/l nebo vyššími hodnotami při manifestních příznacích anemie, hladinou EPO v séru < 500 IU/l (přičemž maximální efekt lze očekávat u nemocných s hladinou EPO < 150-200 IU/l) a s dependencí na < 2 T.U. erytrocytů měsíčně 23 (stupeň A). Iniciální dávka je pro rHuEPO 30-60 kU/týdně, pro darbopoetin 150-300 μg/týdně (stupeň B). Pokud není do 8 týdnů dosaženo léčebné odpovědi, je možno původní dávku ESP kombinovat s G-CSF v dávce 300 μg/l/týdně ve 2-3 dílčích dávkách (vzhledem k tomu, že u tohoto postupu byl prokázán příznivý vliv na délku přežití, je nyní upřednostňován před zvyšováním dávek ESP v monoterapii) (stupeň A). Pokud není zaznamenán terapeutický efekt po dalších 4-8 týdnech, má být léčba ukončena, i když v ojedinělých případech byl prokázán i pozdní nástup efektu ESP. Jako kompletní odpověď na léčbu ESP je hodnocen vzestup hodnoty Hb nad 115 g/l bez potřeby transfuzí erytrocytů, jako částečná odpověď pak vzestup hodnoty Hb > 15 g/l bez potřeby transfuzí 12.


11.3.3.2 Granulopoézu stimulující proteiny Podávání G-CSF je indikováno v kombinaci s ESP u nemocných s RARS s hladinou Hb < 100 g/l, hladinou EPO v séru < 500 IU/l a s dependencí na < 2 T.U. erytrocytů měsíčně od počátku léčby 25 , u ostatních nemocných při nedostatečném efektu ESP v monoterapii po 8 týdnech léčby (viz výše) (stupeň A). U nemocných s RCUD s těžkou granulocytopenií je možno podávat G-CSF intermitentně za účelem udržení počtu neutrofilů > 0,5 x 109/l (stupeň D). Pegylované formy G-CSF nejsou pro podávání u MDS registrovány. Podávání jiných růstových faktorů (romiplostim,L-trombopag aj.) je t.č. doporučováno pouze v rámci klinických studií. 11.3.4 Imunosupresivní látky Imunosupresivní léčba je indikována u nemocných s cytopenií vyžadující léčbu, kteří nejsou kandidáty pro alogenní transplantaci krvetvorných buněk (SCT) či pro podávání růstových faktorů. Hlavními prediktivními faktory účinku jsou věk < 65 let, normální karyotyp a závislost na transfuzích erytrocytů < 2 roky 37 (stupeň B). Dalšími faktory s možným prediktivním významem jsou: hypoplastická forma MDS, přítomnost PNH klonu, HLA-DR 15 fenotyp, přítomnost přídatného 8. chromozomu, doba trvání choroby a přítomnost dalších autoimunních fenoménů 45 (stupeň C). Antithymocytární globulin (ATG) je doporučován zejména u hypoplastické formy MDS v dávce 3,75 mg/kg/den 5dní (králičí) a 40 mg/kg/den 4dny (koňský) v kombinaci s prednizonem 1-2 mg/kg/den 14 dní (přičemž druhý týden může být dávka redukována na polovinu) a následným dlouhodobým podáváním cyklosporinu A (CS-A) (iniciální dávka činí 3-5 mg/kg/den a je upravována dle hladiny CS-A v séru a přípravek je podáván dlouhodobě - nejméně 12 měsíců) 41. Při nedostatečném efektu může být léčba opakována, nedoporučuje se však opakovat dávku dříve než za 3 měsíce po prvém cyklu 37 (stupeň B). U některých nemocných (zejména tam, kde jsou přítomny další autoimunní fenomény a při přítomnosti PNH klonu) může mít efekt samotná kombinace metylprednizolonu (0,5-1 mg/kg/den) s CS-A 3-5 mg/ kg/den s úpravou dávky dle hladiny CS-A či monoterapie CS-A ve stejných dávkách 26 (stupeň B). 11.3.5 Imunomodulační látky Lenalidomide v dávce 10 mg/den x 21 dní v měsíčních cyklech je indikován u nemocných s izolovanou delecí 5q a závislostí na transfuzích erytrocytů nereagujících na podávání ESP 30 (stupeň B). Přípravek je pro tuto indikaci registrován, po dosažení efektu je možno dávky lenalidomidu postupně redukovat na nejnižší možnou udržovací dávku. V současné době je hodnocen efekt přerušení léčby na trvání léčebného efektu a účinnost nového nasazení léku na jeho obnovení. Podávání lenalidomidu u jiných podtypů MDS je zatím vyhrazeno pro klinické studie. Možný léčebný účinek thalidomidu dosud nebyl potvrzen v randomizovaných klinických studiích. 11.3.6 Alogenní transplantace krvetvorných buněk Alogenní SCT je indikována u mladších nemocných s opakovanými závažnými komplikacemi vyplývajícími z těžkého stupně cytopenie, jež nemohou být zvládnuty jiným léčebným přístupem 2,44. Dalšími faktory

135


pro indikaci SCT mohou být současná těžká hypoplasie dřeně či přítomnost fibrózy a vznik MDS jako sekundárního po chemo/radio-terapii. U nemocných se středním 1 rizikem je transplantace indikována při přítomnosti > 5 % blastů v kostní dřeni či prognosticky nepříznivého karyotypu dle IPSS 14 (stupeň B). Není jednoznačná shoda ohledně zdroje štěpu pro SCT 43, zejména u hypoplastické formy MDS někteří upřednostňují obdobně jako u aplastické anémie podání kostní dřeně 13 (stupeň B), výhoda užití redukovaného přípravného režimu nebyla zatím u nemocných s MDS s nižsím rizikem jednoznačně potvrzena (stupeň B). U nemocných s ≤ 10 % blastů v kostní dřeni není standardně doporučováno předléčení kombinovanou chemoterapií před transplantací, u nemocných s 5-10 % blastů v kostní dřeni je možno použít některý z intenzifikovaných předtransplantačních přípravných režimů 2. Efekt podání hypometylačních látek za účelem redukce počtu blastů před SCT stejně tak jako možnost jejich podání jako udržovací léčby po SCT či k léčbě incipientního relapsu po SCT je zatím zkoumán v klinických studiích. 11.3.7 Další léčebné postupy U nemocných s excesivní trombocytózou (např. RARS-T) je při počtech trombocytů > 1000 x 109/l indikováno podání anagrelidu (stupeň D). U trombocytopenických nemocných, kde se na trombocytopenii podílí imunitní složka, může mít určitý efekt danazol (stupeň D). Užití jiných přípravků je mimo jejich registrované indikace a je vyhrazeno pro klinické studie. 11.4 Léčba nemocných s MDS s vysokým rizikem (střední II. či vysoké riziko dle IPSS) 11.4.1 Kombinovaná chemoterapie Kombinovaná chemoterapie je indikována u nemocných mladších 65 let s > 10 % blastů v kostní dřeni a bez závažnějších přidružených onemocnění, jež jsou kontraindikací intenzivní chemoterapie či SCT. U nemocných, kteří mají vhodného dárce pro alogenní SCT, se ukazuje předléčení kombinovanou chemoterapií jako významný faktor snižující incidenci relapsů po SCT (stupeň B), avšak randomizované srovnání efektu kombinované léčby s režimy zahrujícími intenzivní indukční kombinovanou chemoterapii jako přímou součást přípravného režimu před SCT na incidenci relapsů po SCT zatím stále chybí. U nemocných bez vhodného dárce jsou po dosažení kompletní remise kombinovanou chemoterapií podávány 2-3 cykly konsolidační léčby. I když je efekt samotné kombinované chemoterapie bez následné SCT většinou limitován relapsem choroby, nebyl zatím prokázán významnější efekt jiného terapeutického režimu (hypometylační látky, nízkodávkovaná chemoterapie) na prodloužení celkového přežití netransplantovaných nemocných ve srovnání s kombinovanou chemoterapií 27 (stupeň B). K léčbě je většinou používána kombinace antracyklinů (idarubicin, daunorubicin) se standardními dávkami cytosinarabinosidu (100-200 mg/m2) v léčebných schématech identických s postupy při léčbě AML. v konsolidaci jsou užívány obdobné kombinace s vysokými dávkami cytosinarabinosidu (2-3 g/m2). 11.4.2 Alogenní transplantace krvetvorných buněk Alogenní SCT je indikována u nemocných mladších 65 let s > 10 % blastů ve dřeni a bez přidružených chorob, jež jsou kontraindikací intenzivní chemoterapie či SCT 44 (stupeň B). Předléčení kombinovanou


chemoterapií se ukazuje jako významný faktor ovlivňující incidenci relapsů po SCT u nemocných s > 10 % blastů v kostní dřeni (stupeň B). U nemocných s pokročilými formami MDS je spíše dávána přednost štěpu PBSC 19 (stupeň B), v indikacích mezi SCT od HLA identického sourozence či HLA identického nepříbuzného dárce není u MDS rozdíl 49 (stupeň B) (výsledky u obou skupin dárců jsou obdobné). Nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi různými typy myeloablativních přípravných režimů (stupeň B). Nemocní, u nichž díky přidruženým chorobám není indikován myeloablativní přípravný režim, může být SCT provedena s redukovaným přípravným režimem, jenž snižuje riziko peritransplantační mortality, celkové přežití se však u nemocných s MDS neliší od SCT s myeloablativním přípravným režimem díky vyší incidenci relapsů po SCT 36,39 (stupeň B). Přínos autologní SCT nebyl u MDS přesvědčivě dokumentován (stupeň B). U nemocných starších 65 let je indikace SCT přísně individuální. 11.4.3 Hypometylační látky a inhibitory histon deacetylázy Podávání hypometylačních látek a inhibitorů histon deacetylázy vede k reverzi vyhasínání funkce některých tumor supresorických genů, což může být spojeno s inhibicí proliferace a navozením diferenciace časných prekurzorů ve zralejší formy. K léčbě hypometylačními látkami jsou indikováni nemocní se středním II. či vysokým rizikem, event. se středním 1 rizikem a nepříznivými změnami karyotypu dle IPSS či nemocní s CMML 2, kteří nejsou indikování ke kombinované terapii a následné alogenní SCT, nebo kteří nemají vhodného dárce pro SCT 15,23 (stupeň A). Současné studie ukazují, že zejména u podskupiny nemocných starších 60 let s mnohočetnými změnami karyotypu +/- mutací TP53 má podávání hypometylačních látek stejný efekt jako kombinovaná chemoterapie a SCT 29. K léčbě je používán 5-azacytidine v dávce 75 mg/m2/ den x 7 v měsíčních intervalech, přičemž nástup efektu bývá pozorován až po 2-4 cyklech podávání, v případě efektu dosažení terapeutického efektu (hodnoceného dosažením nejméně stabilizace choroby s dobrým klinickým stavem) je doporučováno pokračovat v léčbě v měsíčních intervalech až do nové progrese choroby. Decitabine je používán v dávkách od 45 mg/m2/den x 3, přes 20 mg/m2/ den x 5 až po 10 mg/m2/den x 10 33,48. Podávání inhibitorů histon deacetylázy a jejich kombinace s hypometylačními látkami je vyhrazeno pro klinické studie, stejně jako podávání hypometylačních látek jako udržovací léčba po kombinované chemoterapii či SCT. 11.4.4 Nízkodávkovaná chemoterapie Podávání nízkých dávek cytosinarabinosidu (20 mg/m2/den x 14) je možnou alternativou k podávání hypometylačních látek, které však mají signifikantně lepší účinek na celkové přežití, zejména u nemocných s nepříznivými změnami karyotypu dle IPSS 51 (stupeň B). Kombinace nízkých dávek cytosinarabinosidu s dalšími látkami je vyhrazena pro klinické studie. Není dostatečně dokladováno, že by podávání monoterapie perorálními cytostatiky (hydroxyurea, melphalan, merkaptopurin) mělo významný vliv na celkové přežití nemocných ve srovnání s podpůrnou léčbou (stupeň C). Výjimku může tvořit určitý efekt hydroxyurey u CMML a jiných forem MDS/MPS (stupeň D) a efekt imatinibu u nemocných s CMML a t(5,12) 5q33 - a fúzí genu PDGFRbeta /Tel (stupeň C). Nemocní s CMML, kteří splňují kritéria pro SCT (viz výše), jsou indikováni k provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk, nemocní s CMML 2, kteří nemohou být transplantováni, jsou

137


kandidáti pro léčbu 5-azacytidinem (při počtech leukocytů > 25 x 109/l se doporučuje před podáním azacytidinu redukce počtu leukocytů podáváním hydroxyurey) (stupeň B). 11.4.5 Podpůrná léčba Podávání podpůrné léčby se řídí stejnými pravidly jako u nemocných s nižším rizikem. K podpůrné léčbě jako jediné metodě léčby jsou indikováni většinou velmi staří nemocní a nemocní v těžkém stavu s řadou komorbidit. Chelatační léčba není u nemocných s vysokým rizikem paušálně indikována, výjimku mohou tvořit nemocní indikovaní k SCT, způsob chelatace a dávkování přípravků u této skupiny nemocných však zatím není jednoznačně stanoven. 11.5 Myelodysplastický syndrom u dětí Myelodysplastický syndrom tvoří 5 % hematologických malignit dětského věku. Evropská pracovní skupina pro MDS v dětském věku (EWOG-MDS) dělí MDS do refrakterní cytopenie (RCC), tvořící 50 % všech případů MDS, pokročilých stadií MDS (RAEB,RAEB-T) a juvenilní myelomonocytární leukemie (JMML), mající rysy myeloproliferativního a myelodysplastického onemocnění (diagnostická kritéria viz tabulka 11.8) 3,38. Diagnostika a léčba dětského MDS je v České republice prováděna v referenčních laboratořích a řídí se doporučeními EWOG-MDS, jíž je Česká republika členem. RCC je u většiny pacientů charakterizována hypocelulární kostní dření s nerovnoměrně rozloženou červenou vývojovou řadou tvořící shluky prekurzorů s posunem doleva. Mohou být přítomny mikromegakaryocyty. V cytogenetickém vyšetření je u většiny pacientů normální nález, pokud jsou přítomny klonální změny, jedná se nejčastěji o monosomii 7 nebo trisomii 8. Pacienti s klonální chromozomální změnou jsou indikováni k časné transplantaci. Léčebný přístup k hypocelulární RCC s normálním karyotypem záleží na hodnotách periferního krevního obrazu. Není-li pacient závislý na transfuzích krve a má-li v krevním obraze > 1,0 x 109/l, je doporučeno sledování v hematologické ambulanci bez léčby. Při závislosti na transfuzích či neutropenii je indikována transplantace krvetvorných buněk od sourozeneckého dárce, není-li nalezen, je možné volit SCT od nepříbuzného dárce či kombinovanou imunosupresivní léčbu ATG a CS-A a SCT indikovat pouze při jejím selhání 50. Šance na vyléčení pacientů s RC je více než 80%. Pokročilá stadia MDS jsou indikována k SCT od příbuzného i nepříbuzného dárce 21. Při nálezu více než 15 % blastů v kostní dřeni je vhodná před SCT cytoreduktivní léčba. Šance na vyléčení je 70%. Riziko potransplantačního relapsu je 30 %. Při diagnóze je nutné cytogenetickým a molekulárním vyšetřením vyloučit nálezy charakteristické pro AML. 25 % pacientů s RAEB a RAEB-T má monosomii 7 v cytogenetickém vyšetření. JMML tvoří 1 % dětských leukemií, u 90 % případů je nalezena mutace aktivující buněčnou dráhu RAS-RAF-MAPK. Transplantací krvetvorných buněk se daří vyléčit více než 50 % dětí s JMML, jejichž přežití je bez transplantace 1 rok 31,38. Nepříznivými rizikovými faktory jsou při diagnóze významná trombocytopenie, věk > 2 roky a vysoký fetální hemoglobin. Relaps postihuje po transplantaci 30 % dětí, nejčastěji pacienty starší čtyř let. Druhá transplantace může dítě s potransplantačním relapsem vyléčit. Léčba demetylačními léky (azatacytidin) před SCT má potenciál snížit riziko potransplantačního relapsu 31,38.


11.6 Algoritmus léčby nemocných s MDS

139


11.7 Léky užívané v léčbě MDS jež jsou vázány na zvláštní smlouvu s hematologickými centry

EXJADE ® Novartis Pharmaceutical Ltd. Složení : deferasiroxum 125, 250, 500 mg v 1 tabletě V03AC03 Indikace dle SPC: Deferasirox je indikován k léčbě chronického přetížení (nadměrné zátěže) organismu železem způsobeného transfuzemi krve (≥ 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) u pacientů s beta talasemií major ve věku 6 let a více. Deferasirox je také indikován k léčbě chronického přetížení organismu železem způsobeného transfuzemi krve, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná u následujících skupin pacientů: - u pacientů s jinými typy anemií, - u pacientů ve věku od 2 do 5 let, - u pacientů s beta thalasemií major s chronickým přetížením železem způsobeným málo častými transfuzemi krve (< 7 ml/kg/měsíc erytrocytární masy) - u nemocných thalasemií intermedia s chronickým přetižením železem bez závislostí na transfuzích / nonTDT/ Indikační omezení P – SUKL: Deferasirox je předepisován u nemocných s laboratorně dokumentovaným přetížením železem způsobeného transfuzemi krve u pacientů s beta thalasémií major, kde je léčba deferoxaminem


a deferipronem kontraindikována nebo nevhodná a u pacientů s jinými typy anémií, kde je léčba deferoxaminem kontraindikována nebo nevhodná. S/P Dávkování : viz kapitola 11.3.2.4 Kontranidikace : Přecitlivělost na složky přípravku. Podávání pacientům s clearance kreatininu pod <60 ml/min. Zvláštní upozornění: Před léčbou i během léčby je třeba kontrolovat jaterní a ledvinové funkce. Nežádoucí účinky: Nejčastěji, přibližně u 26 % pacientů, poruchy zažívání: nauzea, zvracení, průjem nebo bolesti břicha; kožní vyrážka asi u 7 % pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, jsou převážně mírné až středně závažné, obvykle přechodného charakteru a většinou vymizí při pokračování léčby. V klinických hodnoceních se u cca 36 % pacientů vyskytlo zvýšení sérového kreatininu. Žlučové kameny a s nimi spojené žlučníkové obtíže byla hlášeny u cca 2 % pacientů. Zvýšení hladiny jaterních transamináz bylo pozorováno přibližně u 2 % pacientů a nebylo závislé na dávce. Po uvedení přípravku na trh bylo, zejména u pacientů s preexistující cirhózou jater, hlášeno jaterní selhání, z nichž některé bylo fatální.

REVLIMID ® Celgene Europe Limited Složení : lenalidomidum 2.5mg, 5mg, 10mg v 1 tobolce L04AX04 Indikace dle SPC (pro MDS): Revlimid je indikován k léčbě pacientů s anémií závislou na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní. Indikační omezení P – SUKL: Zatím neobsahuje indikaci pro MDS. S/P Dávkování: viz kapitola 11.3.5 Kontraindikace: Přecitlivělost na složky přípravku. Těhotenství. Podávání ženám, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí. Zvláštní upozornění : Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, který způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady, pokud je lenalidomid užíván v těhotenství, očekávají se jeho teratogenní účinky také u lidí. Nežádoucí účinky: Nejčastější nežádoucí účinky v rámci léčby myelodysplastických syndromů: neutropenie, trombocytopenie, průjem, zácpa, nauzea, pruritus, vyrážka, únava a svalové křeče.

141


Nejzávažnější nežádoucí účinky: neutropenie, žilní tromboembolie, pneumonie, selhání ledvin, febrilní neutropenie a anémie.

VIDAZA ® Celgene Europe Limited Složení: azacytidinum 100 mg v 1 ampuli L01BC07 Indikace dle SPC: Přípravek Vidaza je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk, s: - myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS), - chronickou myelomonocytovou leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění, - akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Indikační omezení P – SUKL: Azacitidin je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v první linii léčby dospělých pacientů se stavem výkonnosti dle ECOG 0-2, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hematopoetických kmenových buněk a jejichž klinický stav umožňuje léčbu:myelodysplastických syndromů (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS),chronické myelomonocytové leukemie (CMML) s 10–29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění,akutní myeloidní leukemie (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Terapie se ukončí kdykoliv z důvodu neakceptovatelné toxicity nebo progrese onemocnění (nárůst počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25 %). Po 6ti podaných cyklech se terapie ukončí, pokud není dosaženo alespoň hematologického zlepšení (pokles počtu blastů v kostní dřeni o více nebo rovno 25 %). S/P Dávkování: viz kapitola 11.4.3 Kontraindikace : Přecitlivělost na složky přípravku, pokročilé maligní nádory jater, kojení. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s podáváním azacitidinu byly pozorovány u 97 % pacientů. Nejčastěji hematologické reakce jako trombocytopenie, neutropenie a leukopenie (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální nežádoucí reakce (60,6 %) jako nevolnost, zvracení (obvykle stupně 1-2) a reakce v místě vpichu injekce (77,1 %, obvykle stupně 1-2). Závažné nežádoucí účinky: nejčastěji (>2 %) febrilní neutropenie a anémie, méně často (<2 %) neutropenická sepse, pneumonie, trombocytopenie a krvácení (např. cerebrální krvácení).


DACOGEN® Janssen Pharamaceuticals NV Složení: decitabinum 50 mg v 1 ampuli L01BC08 Indikace dle SPC: Dacogen je indikován k léčbě dospělých pacientů od 65 let věku s nově diagnostikovanou de novo nebo sekundární akutní myeloidní leukemií (AML) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), kteří nemohou podstoupit standardní indukční chemoterapii, včetně AML s 20-30% blastů ve dřeni (MDS-RAEB-T). Indikační omezení P – SUKL: Dacogen je obecně registrovaným přípravkem v EU, jenž nemá v ČR stanovenou výši a podmínky úhrady z prostředků zdravotního pojištění v kategorizačním řízení. O úhradu je třeba žádat v souladu s §16 zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění. Dávkování: V léčebném cyklu se Dacogen podává v dávce 20 mg/m2 i.v. infuzí po dobu 1 hod. každý den po dobu 5 dní v cyklu trvajícím 28 dní. Celková denní dávka nesmí překročit 20 mg/m2 a celková dávka během léčebného cyklu nesmí překročit 100 mg/m2. Blíže viz kapitola 11.1.4.3 Kontraindikace : Přecitlivělost na složky přípravku, kojení. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 35 %) během léčby přípravkem Dacogen byly pyrexie, anemie a trombocytopenie. Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3/4 (≥ 20 %) zahrnovaly pneumonii, trombocytopenii,neutropenii, febrilní neutropenii a anemii.

143


11.8 Literatura 1. Alessandrino EP, Amadori S, Barosi G, et al. Evidence- and consensus-based practice guidelines for the therapy of primary myelodysplastic syndromes. A statement from the Italian Society of Hematology. Haematologica. 2002;87:1286-1306. 2. Anderson JE, Appelbaum FR, Schoch G, et al. Allogeneic marrow transplantation for refractory anemia: a comparison of two preparative regimens and analysis of prognostic factors. Blood. 1996;87:51-58. 3. Baumann J, Niemeyer CM, Bennett JM, Shannon K Childhood myelodysplastic syndrome. S 104-107 in: WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, ed. By S.H..Swerdlow et al, IARC, Lyon, 2008 4. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes. N. Engl. J. Med. 2011;364:2496-2506. 5. Bejar R, Stevenson K, Bennett A, et al. Validation of a Prognostic Model and the Impact of Mutations in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes J. Clin. Oncol. 2012; 30:33763382. 6. Bennett J, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. 1982;51:189-199. 7. Bennett JM. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Am. J. Hematol. 2008;83:858-861. 8. Bowen D, Culligan D, Jowitt S, et al. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. 2003;120:187-200. 9. Brunning RD, Orazi A, Germing U, et al. Myelodysplastic syndromes/neoplasms overview. S. 88-93 in: WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, ed. By S.H.. Swerdlow et al, IARC, Lyon, 2008. 10. Cermak J, Kacirkova P, Mikulenkova D, Michalova K. Impact of transfusion dependency on survival in patients with early myelodysplastic syndrome without excess of blasts. Leuk. Res. 2009;33:1469-1474. 11. Cermak J, Jonasová A, Vondraková, J et al. A comparative study of deferasirox nad deferiprone in the teratment of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk.. Res. 2013;37:1612-1615. 12. Cheson B, Greenberg PL, Bennet JM, et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood. 2006;108:419-425. 13. Couban S, Simpson DR, Barnett MJ, et al. A randomized multicenter comparison of bone marrow and peripheral blood in recipients of matched sibling allogeneic transplants for myeloid malignancies. Blood. 2002;100:1525-1531. 14. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for lowrisk myelodysplasia is associated with imroved outcome. Blood. 2004;104: 579-585. 15. Fenaux P, Mufti G, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk MDS: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10: 223-232.


16. Gattermann N, Jarisch A, Schlag R, et al. Deferasirox treatment of iron-overloaded chelationnaive and prechelated patients with myelodysplastic syndromes in medical practice: results from the observational studies eXtend and eXjange. Eur. J. Haematol. 2012;88:260-268. 17. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:2079-2088. 18. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised International Prognostic Scoring System(IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120:2454-2465. 19. Guardiola P, Runde V, Bacigalupo A, et al. Retrospective comparison of bone marrow and granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood progenitor cells for allogeneic stem cell transplantation using HLA identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood. 2002;99:4370-4378. 20. Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2014;28:241-247. 21. Hasle H, Niemeyer CM. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br. J. Haematol. 2011;154:185-195. 22. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting – Airlie House, Virginia, November,1997. J. Clin. Oncol 1999;17:3835-3839. 23. Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a metaanalysis of 205 patients from 17 studies. Br. J. Haematol. 1995;89:67-71. 24. Itzykson R, Thepot S, Quesnel B, et al; Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM). Prognostic factors for response and overall survival in 282 patients with higher-risk myelodysplastic syndromes treated with azacitidine. Blood. 2011;117(2):403-411. 25. Jadersten M, Malcovati L, Dybedal I, et al. Erythropoietin and Granulocyte-Colony Stimulating Factor Treatment Associated With Improved Survival in Myelodysplastic Syndrome. J. Clin. Oncol. 2008;26:3607-3613. 26. Jonášová A, Neuwirtová R, Čermák J, et al. Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refractory anaemias without hypoplastic bone marrow. Br. J. Haematol. 1998;100:314-309. 27. Kantarjian H, Beran M, Cortes J, et al. Long-term follow-up results of the combination of topotecan and cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer. 2006;106:1099-1109. 28. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood. 2003;102:1997-2003. 29. Koreth J, Pidala J, Waleska S, et al. Role of Reduced-Intensity Conditioning Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Older Patients With De Novo Myelodysplastic Syndromes: An International Collaborative Decision Analysis. J. Clin. Oncol. 2013;31:2662-2670. 30. List A, Dewald G, Bennett J, et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. N. Engl. J. Med. 2006;355:1456-1465. 31. Locatelli F, Niemeyer CM. How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 2015;125:1083-1090. 32. Loh ML. Childhood myelodysplastic syndrome: Focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology 2010;1:357–362. 33. Lubbert M, Suciu S, Baila L, et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly

145


patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J. Clin. Oncol. 2011;29:1987-1996. 34. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A, et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J. Clin. Oncol. 2007;25:3503-3510. 35. Malcovati L,Hellström-Lindberg E, Bowen D, Adès L, Cermak J et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013;122:2943-2964. 36. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood. 2006;108:836-846. 37. Molldrem JJ, Caples M, Mavroudis D, et al. Antithymocyte globulin for patients with myelodysplastic syndrome. Br. J. Haematol. 1997;99:699-705. 38. Niemeyer CM, Kratz CP. Pediatric myelodsplastic syndromes and juvenilie myelomonocytic leukemia: molecular classification and treatment options. Br. J. Haematol. 2008;140:610-624. 39. Parker JE, Shafi T, Pagliuca A, et al. Allogeneic stem cell transplantation in the myelodysplastic syndromes: interim results of outcome following reduced- intensity conditioning compared with standard preparative regimens. Br. J. Haematol. 2002;119:144–154. 40. Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, et al. Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122(22):3616-3627. 41. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care - SAKK 33/99. J. Clin. Oncol. 2011;29:303-309. 42. Schanz J, Tuchler H, Sole F, et al. New Comprehensive Cytogenetic Scoring System for Primary Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Oligoblastic Acute Myeloid Leukemia After MDS Derived From an International Database Merge. J. Clin. Oncol. 2012;30:820-829. 43. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JCW, et al. Worse outcome and more GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110:1397-1400. 44. Sierra J, Perez WS, Rozman C. et al. Bone marrow transplantation from HLA- identical siblings as treatment for myelodysplasia. Blood. 2002;100:1997-2004. 45. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, et al. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J. Clin. Oncol. 2008;26:2505-2511. 46. Strahm B, Nöllke P, Zecca M et al. Naematopoetic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 2011;25:455-462. 47. van de Loosdrecht AA, Ireland R, Kern W, et al. Rationale for the clinical application of flow cytometry


in patients withmyelodysplastic syndromes:position paper of an International Consortium and the European LeukemiaNet Working Group. Leuk. Lymphoma. 2013;54:472–475. 48. Wijermans P, Lubbert M, Verhoef G, et al. Low-dose 5-aza-2’-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J. Clin. Oncol. 2000;18:956-962. 49. Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M, et al. Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings versus human leukocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standard-risk hematologic malignancy: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J. Clin. Oncol. 2006;24:5695-5702. 50. Yoshimi A, van den Heuvel-Eibring M, Baumann I et al. Comparison of horse and rabbit antithymocyte globulin in immunosuppressive therapy for refractory cytopenia in childhood. Haematologica 2014;99:656-663. 51. Zwierzina H, Suciu S, Loeffler-Ragg J, et al. Low-dose cytosine arabinoside (LD-AraC) vs LDAraC plus granulocyte/macrophage colony stimulating factor vs LD-AraC plus Interleukin-3 for myelodysplastic syndrome patients with a high risk of developing acute leukemia: final results of a randomized phase III study (06903) of the EORTC Leukemia Cooperative Group. Leukemia. 2005;19:1929-1933.

Úroveň důkazu a její definice Ia - Důkaz je získán z metaanalýzy randomizovaných studií. Ib - Důkaz je získán z výsledku alespoň jedné randomizované studie. IIa - Důkaz je získán alespoň z jedné dobře formulované, ale nerandomizované klinické studie, většinou studií fáze II a takzvaných „ case control study“. IIb - Důkaz je získán alespoň z jedné, dobře formulované experimentální studie, ale i studií založených na pouhém pozorování. III - Důkaz je získán z dobře formulované, neexperimentální popisné studie. Do této kategorie jsou zahrnuty také důkazy získané z metaanalýz a z jednotlivých randomizovaných studií, které však byly zveřejněny pouze formou abstraktu a nikoliv jako publikace „in extenso“. IV - Důkazy založené na mínění skupiny expertů a/nebo na klinické zkušenosti respektovaných autorit. Stupně doporučení a jejich definice A. Doporučení založeno alespoň na jedné randomizované klinické studii, tedy založené na důkazu typu Ia nebo Ib. B. Doporučení je založeno na dobře vedené studii, která však nemá charakter randomizované studie zkoumající předmět doporučení, důkaz typu IIa. C. Doporučení založené na studiích formou pozorování, důkaz typu IIb. D. Doporučení založené na důkazech typu III. a IV.

147


Tabulka 11.1. Srovnání FAB klasifikace 5 a WHO klasifikací MDS z roku 2001 a z roku 2008. FAB klasifikace Refrakterní anemie (RA) < 5 % blastů

WHO klasifikace 2001

WHO klasifikace 2008

Refrakterní anemie (RA)

Refrakterní anemie s dysplasií v jedné řadě (RCUD):

Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií (RCMD)

Refrakterní anemie (RA)

MDS-neklasifikovatelný(MDS-U)

Refrakterní neutropenie (RN)

MDS s izolovanou del(5q)

Refrakterní trombocytopenie (RT) Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií (RCMD a RCMD-RS) MDS -neklasifikovatelný(MDS-U)

Refrakterní anemie s prstenčitými sideroblasty (RARS)

MDS s izolovanou del(5q) Refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty (RARS)

Refrakterní anémie s prsténčitými sideroblasty (RARS)

< 5 % blastů + > 15 % Refrakterní cytopenie prsténčitých sideroblastů s multilineární dysplazii a prstenčitými sideroblasty (RCMD-RS) Refrakterní anemie Refrakterní anemie s nadbytkem s nadbytkem blastů blastů I (RAEB I) - 5-9 % blastů (RAEB) - 5-20 % blastů Refrakterní anemie s nadbytkem blastů II (RAEB II) - 10-19 % blastů RAEB v transformaci Akutní myeloidní leukemie (AML) (RAEB-t) - 21-30 % blastů > 20 % blastů

Refrakterní anemie s nadbytkem blastů I (RAEB I) - 5-9 % blastů Refrakterní anemie s nadbytkem blastů II (RAEB II) - 10-19 % blastů Akutní myeloidní leukemie (AML) > 20 % blastů

Tabulka 11.2. IPSS (Mezinárodní prognostický skórovací systém) – podle: Greenberg et al. 16. Body

0

0,5

1

1,5

2

% blastů ve dřeni

<5

5-10

-

11-20

21-30

Počet cytopenií

0/1

2/3

příznivý

intermediární

Karyotyp Karyotyp:

nepříznivý

příznivý – normální, del(5q), del(20q), -Y nepříznivý - komplexní změny (≥ 3 abnormality), abnormality chromozomu 7. intermediární – ostatní nálezy. Kritéria cytopenie : neutrofily < 1,8 x 109/l, trombocyty< 100 x 109/l, Hb < 100 g/l 9.


149

Tabulka 11.3. Rizikové skupiny dle IPSS - podle: Greenberg et al. 16. riziko

skóre

medián přežití roky

AML transformace roky

nízké

0

5,7

9,4

střední I

0,5-1,0

3,5

3,3

střední II

1,5-2,0

1,2

1,1

vysoké

≥ 2,5

0,4

0,2

Tabulka 11.4. WPSS – skórovací systém na bázi WHO klasifikace zahrnující závislost na transfuzích erytrocytů – podle: Malcovati et al. 31. WHO-Based Prognostic Scoring System (WPSS) Počet bodů Skupiny

0

1

2

3

WHO podtypy

RA, RARS, 5q-

RCMD, RCMD-RS

RAEB I

RAEB II

Závislost na transfuzích

ne

ano

Karyotyp (IPSS)

příznivý

intermediární

nepříznivý

Skóre

WPSS rizikové skupiny Velmi nízké

0

Nízké

1

Střední

2

Vysoké

3-4

Velmi vysoké

5-6

Závislost na transfuzích: ≥ 1 transfutní jednotka erytrocytového transfuzního přípravku za 8 týdnů.


Tabulka 11.5. Revidovaný prognostický skorovací systém pro MDS (IPSS-R) – podle Greenberg at al. 17, cytogenetické rizikové skupiny dle Schanz et al. 38. (viz Obr.11.1) Prognostické skóre

0

Cytogenetika –

Velmi

karyotyp

dobrý

0,5

1

1,5

2

Dobrý

Intermediární

≤2

>2 -< 5%

5 – 10 %

Hemoglobin

≥ 100

80 -< 100

Počet trombocytů

≥ 100

Počet neutrofilů

≥ 0,8

% blastů v kostní dřeni

50 - < 100

3

4

Nepříz

Velmi

nivý

nepříznivý

> 10 %

< 80

< 50

< 0,8

RIZIKO (riziková skupina)

SKÓRE

Velmi nízké

≤ 1,5

Nízké

> 1,5 - 3

Intermediární

> 3 – 4,5

Vysoké

> 4,5 - 6

Velmi vysoké

>6

Tabulka 11.6. Základní diagnostická vyšetření u nemocných s MDS (modifikováno podle: Malcovati et al. 32). Vyšetření Krevní obraz a diferenciální rozpočet

Doporučení Základní vyšetření

Význam Diagnostický

a prognostický

(počet

a typ

buněk-diferenciál, morfologie) Diagnostický

(morfologie),

prognostický

Sternální punkce

Základní vyšetření

Cytochemické vyšetření


Cytogenetické vyšetření


Trepanobiopsie dřeně


Diagnostický a prognostický (ALIP, fibroza)

Průtoková cytometrie

Fakultativní vyšetření

Diagnostický, prognostický (?)

Molekulární genetika

Fakultativní vyšetření

Prognostický (?)

(počet blastů) Diagnostický Prognostický

(skorovací

systémy),

event.

diagnostický


Tabulka 11.7. Doporučená biochemická vyšetření u nemocných s MDS.

Biochemická a další vyšetření Sérum - minerály, urea, kreatinin, kyselina močová, jaterní testy, LD, glykemie, celková bílkovina + elfo - Fe, feritin, vazebná kapacita transferinu, saturace transferinu - hladina B12, kyselina listová, EPO – u skupiny s nižším rizikem - TSH, T3,T4, ANF – u skupiny s nižším rizikem Imunohematologické vyšetření - protilátky proti erytrocytům a trombocytům Základní koagulační vyšetření - PT, APTT, DD, fibrinogen Testy na PNH - CD59 a CD55 deficitní erytrocyty,granulocyty či monocyty - u skupiny s nižším rizikem Virologie - HBsAg, parvovirus B19, HIV Fakultativně: PDGFRbeta/Tel (u CMML) JAK 2 mutace (u RARS, RARS s trombocytozou, 5q-, MDS/MPD) HLA-DR 15 u hypoplastických forem MDS HLA typizace u kandidátů transplantace

Tabulka 11.8. Doporučená kriteria pro diagnostiku MDS u dětí. Pro diagnostiku MDS u dětí je doporučováno, aby byla splněna nejméně 2 následující diagnostická kritéria: • trvalá neobjasněná cytopenie (neutropenie, trombocytopenie nebo anémie), • morfologická dysplázie alespoň dvou linií, • získaná klonální cytogenetická abnormita v krvetvorných buňkách, • zvýšené procento blastů (≥ 5 %). Pro diagnostiku JMML mají být splněna následující diagnostická kritéria: 1. Monocytóza v krvi > 1x109/l 2. Blasty tvoří méně než 20 % leukocytů v krvi a jaderných buněk v kostní dřeni 3. Nepřítomnost Ph1 chromozomu nebo fúzního genu BCR-ABL 4. Plus dvě nebo více z následujících: - vzhledem k věku zvýšený hemoglobin F - nezralé granulocyty v krvi - leukocyty > 10 x 109/l - klonální chromozomální abnormalita (nejčastěji monosomie 7) - hypersenzitivita myeloidních progenitorů vůči GM-CSF in vitro

151


Obrázek 11.1. Revidovaný prognostický skórovací systém (podskupiny karyotypu) – převzato z: Schanz et al. 38.

PH (BCR-ABL1)-NEGATIVNÍ MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE (D45, D47.1, D47.3)

12. PH (BCR-ABL1)-NEGATIVNÍ MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE (D45, D47.1, D47.3) Zdeněk Ráčil, Barbora Weinbergerová, Petra Bělohlávková

12.1 Úvod Ph (BCR-ABL1)-negativní myeloproliferativní neoplázie (Ph-MPN) je skupina onemocnění hematopoetické kmenové buňky charakterizovaná následnou aberantní proliferací granulocytární a/nebo erytrocytární a/nebo megakaryocytární linie a zvýšenou tendencí leukemické transformace. U těchto nemocí, jak již sám název napovídá, neprokážeme na rozdíl od chronické myeloidní leukemie přítomnost tzv. Filadelfského chromozomu (Ph) a jeho produktu fúzního genu BCR-ABL1. První návrh seskupit několik klinických jednotek do společné rodiny myeloproliferativních onemocnění položil profesor William Dameshek již v roce 19511. V 80. letech 20. století prokázal Prchal a kolektiv tvorbu erytroidních kolonií buňkami kostní dřeně a periferní krve pacientů s MPN bez přítomnosti růstových faktorů a tak položil základ buněčné autonomie jako základního rysu MPN2. V současné době nejvíce užívaná klasifikace a diagnostická kritéria Ph-MPN navržená „World Health Organization“ v roce 2008 (WHO 2008) rozděluje Ph-MPN na celkem 7 klinických jednotek (tabulky 12.1., 12.3., 12.6. a 12.7.)3. Nedávno byla navržena revize WHO diagnostických kritérií pro Ph-MPN vzhledem k průkazu nových mutací u těchto onemocnění a snaze zahrnout do diagnostických kritérií tzv. „maskovanou pravou polycytémii“, která představuje pacienty s přítomností JAK2 (Janusova kináza 2) mutace a charakteristickým histologickým obrazem pravé polycytémie v kostní dřeni, avšak s nižší diagnostickou hodnotou hemoglobinu (HGB) a hematokritu (HKT) než je uvedena v původních kritériích4,5. Tato změna má za cíl přesnější rozlišení esenciální trombocytémie od maskované pravé polycytémie. Pracovní skupina CZEMP (Czech Group for Ph- Myeloproliferative Disorders) vydala modifikovaná diagnostická kritéria pro Ph-MPN, která kladou především důraz na histopatologický obraz Ph-MPN v kostní dřeni a některá WHO 2008 kritéria nepovažují za nutná6. Nejčastější, tzv. klasické, Ph-MPN tvoří 3 klinické jednotky: pravá polycytémie (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární myelofibróza (PMF). Mutaci v jednom ze 3 genů – JAK2 (mutace v genu pro Janusovu kinázu 2), MPL (mutace v genu pro trombopoetinový receptor) a CALR (mutace v genu pro kalretikulin) – nalézáme u velké většiny pacientů s klasickou Ph-MPN (tabulka 12.2.)7,10 Jedná se o tzv. somatické mutace, které jsou odpovědné za vlastní fenotyp nemoci. Nadměrně aktivovaná signální dráha JAK-STAT se jeví společným patogenetickým rysem Ph-MPN včetně tzv. „trojitě negativních“ pacientů, u kterých neprokážeme žádnou ze 3 doposud známých somatických mutací11,12. Rozsáhlá recentní metaanalýza sledovala incidenci klasických Ph-MPN, která u PV, ET a PMF činí 0.21-2.27, 0.01-2.61 a 0.22-0.99 na 100 000 obyvatel a rok13. Medián věku pacientů v době diagnózy PV, ET a PMF je 60, 60 a 65 let. PV a PMF se vyskytuje o něco častěji u mužů, ET mírně frekventněji u žen14,15.

153

154 PH (BCR-ABL1)-NEGATIVNÍ MYELOPROLIFERATIVNÍ NEOPLÁZIE (D45, D47.1, D47.3)

Tabulka 12.1. WHO 2008 klasifikace Ph-negativních myeloproliferativních neoplázií 3. Ph (BCR/ABL1)-negativní myeloproliferativní neoplázie: Pravá polycytémie Esenciální trombocytémie Primární myelofibróza Chronická neutrofilní leukemie Chronická eosinofilní leukemie, jinak blíže nespecifikovaná* Mastocytóza Myeloproliferativní neoplázie, neklasifikovatelná * bez průkazu PDGFRalfa, PDGFRbeta, nebo FGFR1

Tabulka 12.2. Frekvence výskytu somatických mutací u klasických Ph-MPN. JAK2 V617F

JAK2 exon 12

CALR

MPL

„Trojitě negativní“

PV

~ 95%

~ 5%

-

-

-

ET

~ 60%

-

~ 20%

~ 5%

~ 15%

PMF

~ 60%

-

~ 25%

~ 5%

~ 10%

„Trojitě negativní“ – případy Ph-MPN, u kterých neprokážeme ani jednu ze tří známých somatických mutací (JAK2, CALR, MPL)

12.2 Pravá polycytémie (D45) Pravá polycytémie je MPN asociovaná téměř ve všech případech s přítomností JAK2 mutace (V617F nebo exon 12). Pravou polycytémii charakterizuje erytrocytóza. Mezi ostatní příznaky nemoci patří trombocytóza, leukocytóza, splenomegalie, zvýšené riziko tromboembolických komplikací, krvácení, mikrovaskulární příznaky, svědění kůže a riziko leukemické transformace a fibrotizace kostní dřeně. WHO definovala diagnostická kritéria, avšak stále není zcela jasné, který parametr (HGB nebo HKT) nejlépe odráží zvýšenou erytrocytární masu a nejlépe se hodí pro monitoraci léčebné odpovědi (RR). Taktéž role biopsie kostní dřeně není doposud vyřešena. PV je spojená se zkráceným přežíváním (overal survival, OS) v souvislosti s kardiovaskulárními (KV) komplikacemi a progresí do popolycytemické myelofibrózy (PPV-MF) nebo leukemie. 12.2.1 Diagnostika PV Diagnóza PV je postavena na kombinaci klinických a laboratorních nálezů podle WHO kritérií z roku 2008 (tabulka 12.3.)3.


Tabulka 12.3. WHO 2008 diagnostická kritéria pro pravou polycytémii3. Pravá polycytémiea Velká kritéria 1

HGB > 185 g/l (muži) a > 165 g/l (ženy)b

2

Průkaz JAK2 V617F nebo JAK2 exon 12 mutace

Malá kritéria 1

Trilineární myeloproliferace

2

Nízká hladina S-EPO

3

Růst EEC

a - Diagnóza PV vyžaduje buď obě velká kritéria a 1 malé nebo první velké kritérium a 2 malá kritéria b - HGB nebo HKT > 99. percentil referenčního rozmezí pro věk, pohlaví nebo nadmořskou výšku pobytu nebo celková erytrocytární masa > 25% nad průměrem předpokládaného normálu nebo HGB > 170 g/l (muži) a > 150 g/l (ženy), jestliže je v souvislosti s trvalým zvýšením HGB o ≥ 20 g/l od pacientova výchozího stavu, které nemůže být přikládáno efektu substituční léčby železem. HGB - hemoglobin; S-EPO – sérový erytropoetin; EEC – endogenní erytroidní kolonie; HKT - hematokrit

Diferenciální diagnostiku erytrocytózy nám v současné době velmi usnadnil průkaz JAK2 mutace přítomné téměř u všech pacientů s PV. Jelikož však nalézáme tuto mutaci také u 60% ET a PMF, její přítomnost jednoznačně odliší MPN od sekundární erytrocytózy, ale neurčí klinickou podjednotku MPN. Diagnostický postup při zjištění erytrocytózy můžeme směřovat v klinické praxi podle výsledku JAK2 V617F a hladiny sérového erytropoetinu (S-EPO): 12.2.1.1 JAK2 V617F mutace přítomna a nízká hladina S-EPO: Diagnostická kritéria pro PV jsou splněna a podle WHO 2008 kritérií není nutné provádět trepanobiopsii (TB). Histologické vyšetření kostní dřeně je však vhodné pro posouzení přítomnosti a stupně fibrózy, cytogenetické vyšetření a odlišení časné PV s trombocytémií od ET. U pacientů se zvýšenou hladinou HGB nedosahující však hodnot WHO kritérií je TB dokonce nutným diagnostickým krokem. 12.2.1.2 JAK2 V617F mutace nepřítomna a nízká hladina S-EPO: V případě průkazu mutace JAK2 exon 12 je splněna diagnóza PV. Pokud není mutace prokázána, pak TB může podpořit vzácný případ nemutované PV. V případě nekonkluzivního nálezu v kostní dřeni je vhodné vyšetření mutací EPO receptoru, zejména pokud se vyskytuje erytrocytóza v rodinné anamnéze. Vyšetření růstu endogenních erytroidních kolonií není běžně užívaným testem.

155


12.2.1.3 JAK2 V617F mutace nepřítomna a normální/zvýšená hladina S-EPO: V diferenciální diagnostice je nutné provedení vyšetření v rámci sekundární erytrocytózy (relativní erytrocytóza při snížení plazmatického objemu; adekvátně zvýšené hladiny S-EPO u chronické obstrukční bronchopulmonální nemoci, cyanotických srdečních vad, kuřáků a jiných stavů; neadekvátně zvýšené hladiny S-EPO u karcinomu ledvin, ledvinných cyst, závažné stenózy renální tepny a dalších stavů). Pokud není prokázána příčina vedoucí k sekundární erytrocytóze, pak je vhodné pátrat po vzácných vrozených erytrocytózách. Diagnostická kritéria pro PPV-MF publikoval v roce 2008 Barosi a kol. 16. 12.2.2 Prognostická stratifikace PV Přežívání pacientů s PV je ve srovnání s běžnou populací zkráceno. Práce Tefferiho a kol. prezentuje medián přežívání 14 let 17. Je však nutné připomenout, že přežívání před rutinním zavedením venepunkcí do léčby pacientů s PV bylo kratší než 2 roky. Riziko pozdní progrese do PPV-MF a leukemie se pohybuje kolem 20 % a 10 %18,19. Recentně byl Tefferim a kol. navržen prognostický model pro výpočet OS založený na věku, leukocytóze a venózní trombóze v anamnéze a rozděluje pacienty do 3 skupin s mediánem přežívání 28, 19 a 11 let18. Nicméně léčba pacientů s PV je založena pouze na určení rizika trombotických komplikací, jelikož správná léčba redukuje jejich výskyt, avšak nemá vliv na přirozený průběh nemoci (riziko hematologické progrese a OS). V prospektivní studii ECLAP (European Collaboration on Low-Dose Aspirin in PV) publikované v roce 2005 bylo kumulativních událostí nefatální trombózy a KV mortality 3.8 a 1.5 na 100 pacientů za rok19. Nižší výskyt trombóz (2.7/100 pacientů za rok; 17 % arteriálních a 12 % venózních) u pacientů diagnostikovaných podle WHO 2008 kritérií ve studii Marchiolliho a kol. z roku 2013 odráží větší homogennost skupiny pacientů a lépe řízenou léčbu 20. Věk > 60 let a trombóza v anamnéze tvoří kritéria rozdělující pacienty s PV do nízko- a vysokorizikové skupiny pro rozvoj trombotických komplikací19. Tefferi recentně reviduje systém stratifikace pacientů s PV podle věku, trombotické události v anamnéze, přítomnosti JAK2 mutace a KV rizikových faktorů (tabulka 12.4.)21. Pracovní skupina CZEMP uznává jako rizikové faktory také přítomnost specifických vrozených a získaných trombofilních faktorů (deficit proteinů C nebo S, „leidenskou“ mutaci genu faktoru V (G1691A), mutaci protrombinového genu (G20210A), deficit antitrombinu)22.


Tabulka 12.4. Revidovaná kritéria k určení rizikového skóre a léčebné strategie u pacientů s PV a ET 21. Riziko

Rizikové faktory

Léčebná strategie

Velmi nízké (pouze pro ET)

Věk < 60 let Bez trombózy v anamnéze JAK2 nemutovaní Bez KV RF

Pouze observace

Nízké

Věk < 60 let Bez trombózy v anamnéze + JAK2 mutovaní a/nebo KV RF

JAK2 mutovaní nebo KV RF přítomny: ASA 1x denně JAK2 mutovaní a KV RF přítomny: ASA 2x denně na zvážení

Vysoké

Věk ≥ 60 let a/nebo Trombóza v anamnéze

Věk ≥ 60 let a bez trombózy v anamnéze: HU + ASA 1x denněa Arteriální trombóza v anamnéze: HU + ASA 1x denněb Venózní trombóza v anamnéze: HU + antikoagulační terapiec a – ASA 2x denně na zvážení u JAK2 mutovaných s KV RF; b – ASA 2x denně na zvážení u JAK2 mutovaných a/nebo s KV RF a/nebo starších ≥ 60 let; c – ASA 1x denně u JAK2 mutovaných a/nebo s KV RF; HU – hydroxyurea 12.2.3 Léčebná doporučení pro PV V současné době neexistuje kurativní léčba PV. Cílem léčby je primárně snížení rizika trombotických komplikací bez navýšení rizika krvácení a hematologické progrese. Sekundárním cílem je zmírnění průvodních příznaků, převážně manifestace vazomotorických poruch. V roce 2011 vydala Evropská leukemická síť (European LeukemiaNet, ELN) doporučení pro diagnostiku a léčbu klasických Ph-MPN 23. Mezi obecná doporučení patří redukce nadváhy, abstinence kouření, tělesný pohyb, kontrola krevního tlaku, glykémie a metabolismu tuků. Základní doporučení pro léčbu pacientů s PV jsou pro nízkorizikové pacienty nízkodávkovaná acetylsalicylová kyselina (LD ASA) a venepunkce a pro vysokorizikové pacienty navíc cytoredukční léčba hydroxyureou (HU) a/nebo interferonem (IFN) alfa v 1. linii. U nízkorizikových pacientů může být cytoredukční léčba zvážena v případě intolerance venepunkcí, přetrvávání těžkých příznaků spojených s onemocněním nebo progredující splenomegalie, extrémní trombocytémie (> 1500 × 109/l) a/nebo progredující leukocytózy. Leukocytóza byla prokázána jako rizikový faktor (RF) pro rozvoj arteriální trombózy a leukemické transformace rezultující ve zkrácené OS24, 25. Jako nezávislý RF byla potvrzena taktéž ve studii ECLAP a její přetrvávání i přes léčbu HU bylo asociováno s vyšším rizikem hematologické progrese a kratším OS pacientů26,27. Pracovní skupina CZEMP stratifikuje léčbu pacientů s PV, spíše obecně pacientů s Ph-MPN a trombocytémií, podle modifikovaných českých doporučení, která navíc kladou důraz na počet TRO (vzhledem k diskutovanému trombotickému riziku trombocytémie) a u pacientů ≤ 65 let preferují cytoreduktivní léčbu anagrelidem nebo IFN alfa před HU (vzhledem k diskutovanému

157


leukemogennímu potenciálu HU)6. Trombocytémie však nebyla na rozdíl od leukocytózy doposud jednoznačně prokázána jako RF pro rozvoj trombózy a práce publikované na toto téma nemají jednotné závěry22, 28-31. Leukemogenní potenciál HU u PV nebyl doposud žádnou studií jednoznačně prokázán, ačkoliv kombinace s alkylačními látkami může toto riziko zvýšit19,32,33. Léčebnou odpověď je možno hodnotit podle kritérií ELN/IWGMRT (European LeukemiaNet/ International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) založených na kombinaci hematologické, klinické a molekulární odpovědi34. Kritéria jsou však vhodná spíše pro klinické studie než běžnou klinickou praxi26. 12.2.3.1 Venepunkce Základem léčby PV je korekce erytrocytárního objemu venepunkcemi, které zlepšují OS a přežívání bez trombózy20. Venepunkce jsou indikovány buď samostatně u nízkorizikových pacientů a/nebo v kombinaci s cytotoxickými léky u vysokorizikových pacientů (tabulka 12.4.)19, 23. Doporučená cílová hodnota HKT je < 45%, někteří autoři doporučují u žen hodnotu < 42% 20, 35. 12.2.3.2 Erytrocytaferéza a trombocytaferéza Erytrocytaferéza představuje možnost rychlé korekce erytrocytárního objemu u pacientů s Ph-MPN a erytrocytózou, zejména v případě extrémní erytrocytózy v době diagnózy, u pacientů netolerujících venepunkce či jinou cytoreduktivní léčbu, hemodynamicky nestabilních pacientů nebo v rámci přípravy před operačním zákrokem36. Trombocytaferézu můžeme indikovat obecně u pacientů s Ph-MPN a vysokým rizikem krvácení při extrémní trombocytémii (obvykle TRO > 1500-2000 x 109/l) s cílem rychlé korekce počtu trombocytů (případně u pacientů netolerujících běžnou cytoreduktivní léčbu). V literatuře není uvedena jasná definice výše trombocytémie, při které je trombocytaferéza u Ph-MPN indikována36. 12.2.3.3. Kyselina acetylsalicylová Antitrombotický účinek LD ASA, 100 mg/den, byl prokázán randomizovanou studií ECLAP u všech pacientů s PV bez ohledu na riziko27. U pacientů s PV a současnou získanou von Willebrandovou chorobou (dominantně pacienti s extrémní trombocytózou > 1000-1500 x 109/l) je třeba věnovat zvýšené opatrnosti rizika krvácení při podávání antiagregační terapie37. Role antitrombotické terapie u pacientů s PV a ET byla recentně hodnocena v metaanalýze Squizzata a kol.38. 12.2.3.4 Hydroxyurea Cytoreduktivní léčbu 1. linie u vysokorizikových pacientů s PV představuje HU v počáteční dávce obvykle 500 mg 2x denně23. Dávka může být dle tolerance postupně titrována až do dosažení cílové hodnoty HKT. Hydroxyurea prokázala svůj účinek u pacientů s PV na snížení leukocytózy, trombocytémie a HKT, zmírnění průvodních příznaků a splenomegalie26. Leukemogenní potenciál HU u PV nebyl doposud žádnou studií jednoznačně prokázán, ačkoliv kombinace s alkylačními látkami může toto riziko zvýšit 19, 32, 33. Hydroxyurea nemá PV ve svých indikacích v SPC, přičemž úhrada SÚKL se řídí těmito indikacemi.


12.2.3.5 Interferon alfa Interferon alfa je indikován u vysokorizikových mladších (< 65 let) pacientů s PV v 1. linii nebo u pacientů netolerujících či rezistentních k HU v 2. linii 23. Obvyklá udržovací dávka konvenčního IFN alfa je 3 milióny jednotek subkutánně 3x týdně. Pegylovaná forma IFN (peg-IFN) alfa je výhodnější z hlediska nižší toxicity, lepší tolerance a delšího dávkovacího intervalu. Počáteční dávka u peg-IFN alfa je 45 ug 1x týdně subkutánně s možností její titrace až do 180 ug 1x týdně. Titrace obou forem je individuální dle účinku a toxicity. Léčbou konvenční a pegylovanou formou IFN alfa může být dosažena hematologická remise až u 80% pacientů s PV a u některých i kompletní molekulární remise (5-10 %) 39-41. Nežádoucí účinky (autoimunní onemocnění, „flu-like“ syndrom, deprese, srdeční a oční projevy) vedou k trvalému ukončení léčby konvenční nebo pegylované formy u 20-40% resp. 20-25 % pacientů s PV. Upřesnění pozice peg-IFN alfa v léčbě PV čeká na výsledky probíhajících studií fáze 3 porovnávajících peg-IFN-alfa-2b s HU (NCT01259856) a monopegylovaný IFN-alfa-2b s HU (NCT01949805) u dříve neléčených pacientů nebo pacientů léčených HU. Konvenční ani pegylovaná forma IFN alfa nemá PV ve svých indikacích v SPC. Úhrada SÚKL se řídí indikacemi v SPC. 12.2.3.6 Busulfan Léčba busulfanem může být zvážena u vysokorizikových starších (> 70 let) pacientů s PV s předpokládaným krátkým OS 23. Doposud nebyl jednoznačně potvrzen zvýšený leukemogenní potenciál busulfanu, avšak studie jsou malé a pouze retrospektivní. Busulfan je indikován k léčbě PV, zvláště v případech s výraznou trombocytózou dle SPC a má stanovenou úhradu dle SÚKL. V České Republice se však tento preparát téměř nepoužívá. Léčba musí být opatrně titrována pro riziko rozvoje protrahovaného dřeňového útlumu. Počáteční dávka je obvykle 2-4 mg/den, udržovací dávka může být minimální dle účinnosti. 12.2.3.7 Anagrelid Použití anagrelidu (ANG) u PV může být zváženo v případě extrémní trombocytémie > 1000 - 1500 x 109/l. Pracovní skupina CZEMP doporučuje zahájit léčbu ANG i při nižší hladině6. Trombocytémie však nebyla na rozdíl od leukocytózy, jak bylo zmíněno v úvodu kapitoly 12.2.3., doposud jednoznačně prokázána jako RF pro rozvoj trombózy22, 28-31. Anagrelid nemá PV ve svých indikacích v SPC. Přípravek je dle indikačních omezení SÚKL hrazen v léčbě PV s trombocytémií u pacientů: mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících RF: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet TRO > 1000 x 109/l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu TRO < 600 x 109/l u nemocných, u kterých během léčby RF pominuly, nebo < 400 x 109/l tam, kde RF přetrvávají. starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba HU. Při intoleranci ANG, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se

159


doporučuje léčbu ukončit. Léčba by měla začít s dávkou 0.5 mg denně perorálně po dobu prvního týdne a dávka by se měla v týdenních intervalech zvyšovat o 0.5 mg/den, než se dosáhne žádaného léčebného efektu. Obvykle je terapeutická odpověď zřejmá během dvou týdnů léčby v rozmezí dávek 1 až 3 mg/den. Celková dávka by měla být podávána dvakrát denně (každých 12 hodin) nebo třikrát denně (každých 8 hodin). Celková denní dávka by neměla překročit 5 mg. 12.2.3.8 Ruxolitinib V roce 2015 byly publikovány Vannucchim a kol. výsledky randomizované studie fáze 3 srovnávající ruxolitinib (RUXO), JAK1 a JAK2 inhibitor, s nejlepší dostupnou léčbou (best available therapy, BAT) u pacientů s PV rezistentních nebo netolerujících HU se vstupní splenomegalií 42. Primárního cíle, kontrola hodnoty HKT a zmenšení splenomegalie, sice dosáhlo signifikantně více pacientů léčených RUXO než BAT (21% vs. 1%), avšak podíl pacientů s dosaženým cílem v rameni s RUXO není velký a navíc nebyl prokázán modifikující vliv RUXO na aktivitu PV. Stejné závěry potvrdila studie AlvarezeLarrána a kol., která neprokázala souvislost mezi dosažením konvenčně definované kompletní/ parciální remise a OS a/nebo přežíváním bez trombózy u pacientů s PV. Rezistence na HU může totiž předpovídat již vstupně více agresivní onemocnění26. RUXO prokázal vysokou efektivitu ve zmírnění konstitučních symptomů u pacientů s PV42. Podle SPC je indikován k léčbě dospělých pacientů s PV, kteří jsou rezistentní nebo intolerantní k HU. Doporučená počáteční dávka přípravku u PV je 10 mg perorálně 2x denně. U pacientů s počtem TRO 50-99 ×109/l není dostatek údajů pro stanovení přesné úvodní dávky. U těchto pacientů je maximální doporučená úvodní dávka 5 mg 2x denně a její další titrace má být prováděna velmi opatrně. Ruxolitinib nemá SÚKLem stanovenou úhradu pro PV. 12.2.3.9 Pipobroman, chlorambucil, radioaktivní fosfor Použití těchto léků u pacientů s PV není obecně doporučováno pro vysoké riziko leukemické transformace. 12.2.3.10 Léčba 2. linie u pravé polycytémie Toxicita či rezistence během léčby HU se rozvine u cca 25% pacientů s PV. Tito pacienti mají vyšší riziko smrti a transformace do PPV-MF26. Lékem 2. linie může být IFN alfa (event. busulfan u starších pacientů). Naopak pacienti netolerující v 1. linii IFN alfa mohou být léčeni HU (event. busulfanem). O cytoreduktivní léčbě v 2. linii můžeme hovořit také u nízkorizikových pacientů, kteří netolerují venepunkce a tudíž je nutné u nich také zahájit cytoredukční léčbu. 12.2.3.11. Léčba pravé polycytémie v graviditě Případy gravidních pacientek s PV jsou vzácné, jelikož PV je onemocněním vyskytujícím se spíše ve vyšším věku. Obecně u nízkorizikových pacientek s Ph-MPN je doporučeno držet HKT < 45% nebo uprostřed normálního rozmezí odpovídajícího těhotenství podle toho, která hodnota je nižší. Po celou dobu gravidity v nízkém riziku je doporučena antiagregační terapie LD ASA a profylaxe nízkomolekulárním heparinem (LMWH) po dobu 6 týdnů po porodu. Vysoké riziko gravidity u pacientek s Ph-MPN představuje předchozí žilní nebo arteriální trombóza, krvácení v souvislosti


s MPN, těhotenské komplikace v minulosti a trvalé zvýšení počtu TRO > 1500 x 109/l. U vysokorizikových pacientek s předchozí závažnou trombózou nebo těhotenskou komplikací je tedy navíc indikováno podávání LMWH po celou dobu gravidity a v případě trombocytémie > 1500 x 109/l lze zvažovat i IFN alfa. U těhotných s anamnézou závažného krvácení se ASA nepodává a při trombocytémii > 1500 x 109/l lze opět zvážit IFN alfa23, 43. 12.3. Esenciální trombocytémie (D47.3) Esenciální trombocytémie je MPN charakterizovaná v první řadě klonální trombocytózou. Mezi ostatní příznaky nemoci patří podobně jako u PV leukocytóza, splenomegalie, zvýšené riziko tromboembolických komplikací, krvácení, riziko leukemické transformace a fibrotizace kostní dřeně. Pacienti s ET mají kratší dobu OS oproti běžné populaci s jeho předpokládaným mediánem 20 let. Dvacetileté riziko leukemické transformace a progrese do MF dosahuje u pacientů s ET 5% resp. 10%17. 12.3.1 Diagnostika ET Diagnóza ET je podobně jako PV postavena na kombinaci klinických a laboratorních nálezů podle WHO kritérií z roku 2008 (tabulka 12.5.)3. Průkaz klonality pomocí jedné z mutací přítomných u MPN, tj. JAK2 V617F, CALR nebo MPL, velmi usnadňuje v současné době diferenciální diagnostiku trombocytózy, avšak nedokáže určit přesný typ MPN. Navíc existuje cca 15 % pacientů s ET, tzv. „trojitě negativních“, u kterých neprokážeme žádnou z uvedených mutací (tabulka 12.2.)8. Právě k rozlišení reaktivní trombocytózy, „trojitě negativní“ ET a ostatních typů MPN či MPN/ MDS s trombocytémií (prefibrotická PMF, refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty s trombocytémií) od ET je zásadní u všech pacientů se zvýšeným počtem TRO vyšetření histologie kostní dřeně. Rozsáhlá studie Barbuiho a kol. potvrdila prognostický význam správného stanovení diagnózy ET versus prefibrotické PMF se signifikantně horší prognózou44. Obecně pacienti s JAK2 ve srovnání s CALR mutovanou ET mají vyšší věk, vyšší hladiny HGB a leukocytů, nižší počet TRO a vyšší riziko trombotické komplikace45. Rozdíl v leukemické a fibrotické transformaci a v OS mezi oběma mutovanými typy prokázán nebyl17. Diagnóza PET-MF je postavena na základě kritérií IWG-MRT16.

Tabulka 12.5. WHO 2008 diagnostická kritéria pro esenciální trombocytémii 3. Esenciální trombocytémiea Velká kritéria 1

TRO ≥ 450 x 109/l

2

Proliferace velkých a zralých MGK

3

Nejsou splněna WHO kritéria pro CML, PV, PMF, MDS nebo jiné myeloidní neoplázie

4

Průkaz JAK2 V617F nebo jiného klonálního markeru nebo neprokázána reaktivní trombocytóza

a –Diagnóza ET vyžaduje splnění všech 4 velkých kritérií TRO – trombocyty; MGK – megakaryocyty; CML - chronická myeloidní leukemie; MDS – myelodysplastický syndrom; WHO – „World Health Organization“; PV – pravá polycytémie; PMF – primární myelofibróza

161


Stavy zapříčiňující tzv. reaktivní trombocytózu jsou infekce, tkáňové poškození, maligní neoplázie, chronická zánětlivá onemocnění, hemolýza, některé léky, sideropenie a splenektomie. Vrozené trombocytózy jsou velmi vzácné a jsou asociované s mutací trombopoetinu (TPO) nebo jeho receptoru (MPL). 12.3.2 Prognostická stratifikace ET Přežívání pacientů s ET není v současné době významně zkráceno. Zatímco 10leté riziko leukemické či fibrotické transformace u ET je velmi nízké, < 1 % 15, výskyt trombotických komplikací je zvýšen. Z tohoto důvodu je léčba pacientů s ET zamířena na snížení rizika rozvoje trombózy. Nedávná práce Rumiové a kol. prokázala signifikantně vyšší 15leté trombotické riziko u JAK2 oproti CALR mutovaným pacientům s ET (25.1% vs. 10.5%) 45. Závěry studie potvrdily význam mutace JAK2 V617F jako významného RF pro rozvoj trombotické komplikace. Autoři navíc prokázali signifikantně vyšší 15leté riziko polycytemické transformace u pacientů JAK2 než u CALR mutovaných ET (29 % vs. 0 %), 2-násobné riziko trombózy u JAK2 mutované ET či PV oproti CALR mutované ET. Podobné závěry týkající se vyššího rizika trombotických komplikací u JAK2 oproti CALR mutovaným ET potvrdila práce Rottuno a kol. 46. Důležitým krokem pro volbu vhodné léčebné strategie pro pacienty s ET je tedy stanovení příslušného trombotického rizika. Aktuální klinické studie potvrdily předchozí trombotickou událost a věk > 60 let jako nezávislé prognostické ukazatele rizika rozvoje arteriálních i venózních trombóz47, 48. Další RF představuje přítomnost KV RF, leukocytóza a přítomnost JAK2 V617F a mužské pohlaví pro venózní trombózu21. Počet TRO jako nezávislý RF doposud prokázán nebyl, na druhé straně extrémní trombocytóza (> 1500 x 109/l) může být asociována se získanou von Willebrandovou chorobou (vWD) a zvýšeným rizikem krvácení49. Pacienty s ET, podobně jako PV, rozdělujeme dle věku a prodělané trombotické události do vysokého a nízkého rizika pro rozvoj trombotických komplikací19. Tefferi současně reviduje systém stratifikace pacientů na základě výsledků recentních studií s ET na 3 skupiny (velmi nízké, nízké a vysoké riziko) podle věku, trombotické události v anamnéze, přítomnosti JAK2 mutace a KV RF (tabulka 12.4.) 21. Pracovní skupina CZEMP uznává jako RF také přítomnost specifických vrozených a získaných trombofilních faktorů (deficit proteinů C nebo S, „leidenskou“ mutaci genu faktoru V (G1691A), mutaci protrombinového genu (G20210A), deficit antitrombinu)22. 12.3.3 Léčebná doporučení pro ET Současná léčba ET nemá kurativní záměr, neovlivňuje přirozený průběh nemoci (tj. OS a leukemickou či fibrotickou transformaci) a jejím cílem je tedy prevence trombóz a zmírnění symptomů nemoci50. V roce 2011 vydala ELN doporučení pro diagnostiku a léčbu klasických Ph-MPN 23. Mezi obecná doporučení patří redukce nadváhy, abstinence kouření, tělesný pohyb, kontrola krevního tlaku, glykémie a metabolismu tuků. Základní doporučení pro léčbu pacientů s ET jsou pro nízkorizikové pacienty LD ASA a pro vysokorizikové pacienty navíc cytoredukční léčba HU v 1. linii. U nízkorizikových pacientů může být cytoredukční léčba zvážena v případě přetrvávání těžkých příznaků spojených s onemocněním nebo progredující splenomegalie, extrémní trombocytémie (> 1500 × 109/l) a/nebo progredující leukocytózy. Pracovní skupina CZEMP stratifikuje léčbu pacientů s ET, spíše obecně pacientů s Ph-MPN


a trombocytémií, podle vlastních modifikovaných doporučení (viz kapitola 12.2.3.)6. Léčebnou odpověď je možno hodnotit stejně jako u PV podle kritérií ELN/IWGNRT založených na kombinaci hematologické, klinické a molekulární odpovědi34. Kritéria jsou však vhodná, jak již bylo zmíněno výše, spíše pro klinické studie než běžnou klinickou praxi26. 12.3.3.1 Acetylsalicylová kyselina Role antitrombotické terapie u pacientů s PV a ET byla recentně hodnocena v metaanalýze Squizzata a kol. 38. Antiagregační léčba LD ASA je indikována u všech pacientů s ET v nízkém a vysokém riziku trombotických komplikací 21. LD ASA prokázala u pacientů s ET a PV také efektivitu na zmírnění vazomotorických (mikrovaskulárních) poruch51. Tefferi doporučuje u pacientů s ET a PV v určitých situacích zvýšit dávkování ASA na 2x denně na základě recentních studií ukazujících na jeho lepší efektivitu (tabulka 12.4.)21, 52. U pacientů se současnou získanou vWD je třeba věnovat zvýšené opatrnosti rizika krvácení při podávání antiagregační terapie49. 12.3.3.2 Hydroxyurea Doporučení pro léčbu HU u pacientů s ET vychází z výsledků 3 randomizovaných studií 53-55. U vysokorizikových pacientů HU signifikantně snižuje riziko trombotických událostí, závažného krvácení či smrti způsobené právě trombotickými či krvácivými událostmi, v porovnání s žádnou cytoreduktivní léčbou či ANG 53, 54. U nízkorizikových pacientů s ET nebyl rozdíl v incidenci trombotických komplikací mezi pacienty s a bez cytoreduktivní léčby. Pacienti bez léčby měli podobnou incidenci trombóz jako zdravá kontrolní populace55. Dávkování HU je stejné jako u PV (kapitola 12.2.3.4.). Hydroxyurea nemá ET ve svých indikačních kritériích dle SPC, přičemž úhrada SÚKL se řídí právě těmito kritérii. 12.3.3.3 Anagrelid Anagrelid prokázal ve studii PT-1 v 1. linii u vysokorizikových pacientů s ET nižší efekt než HU 54. Léčba ANG byla signifikantně více komplikována arteriálními trombózami, závažným krvácením, progresí do PET-MF a méně komplikována venózními trombózami. Na druhé straně studie ANAHYDRET neprokázala signifikantní rozdíl ve frekvenci arteriálních nebo venózních trombóz, závažného krvácení a nutnosti ukončení léčby mezi vysokorizikovými pacienty s ET léčenými v 1. linii buď HU nebo ANG 56. Schwarz a kolektiv prokázali u pacientů s Ph-MPN s trombocytémií po zahájení léčby ANG snížení incidence venózních, arteriálních i mikrocirkulačních trombóz, avšak zvýšení incidence krvácivých příhod (většinou však malých)22. ELN doporučení neobsahují ANG v 1. linii léčby ET 23, nicméně pracovní skupina CZEMP vydala modifikovaná léčebná doporučení a zahajuje léčbu ANG již v 1. linii 6. Podle SPC je ANG indikován pro léčbu pacientů s ET ve vysokém riziku, u nichž selhala nebo je neúčinná jiná cytoreduktivní terapie, či tuto terapii pacient netoleruje. Alternativně může být podán pacientům s vysokým rizikem i jako lék první volby. Informace o léku týkající se dávkování jsou stejné jako v kapitole 12.2.3.7. Anagrelid je hrazen dle SÚKL v léčbě závažné ET u pacientů: mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících RF: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet TRO > 1000 x 109/l, přítomnost klinických

163


symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu TRO < 600 x 109/l u nemocných, u kterých během léčby RF pominuly, nebo < 400 x 109/l tam, kde RF přetrvávají. starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba HU. Při intoleranci ANG, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se doporučuje léčbu ukončit. 12.3.3.4 Erytrocytaferéza a trombocytaferéza Erytrocytaferéza představuje možnost rychlé korekce erytrocytárního objemu u pacientů s Ph-MPN a erytrocytózou, zejména v případě extrémní erytrocytózy v době diagnózy, u pacientů netolerujících venepunkce či jinou cytoreduktivní léčbu, hemodynamicky nestabilních pacientů nebo v rámci přípravy před operačním zákrokem 36. Trombocytaferézu můžeme indikovat obecně u pacientů s Ph-MPN a vysokým rizikem krvácení při extrémní trombocytémii (obvykle TRO > 1500-2000 x 109/l) s cílem rychlé korekce počtu trombocytů (případně u pacientů netolerujících běžnou cytoreduktivní léčbu). V literatuře není uvedena jasná definice výše trombocytémie, při které je trombocytaferéza u Ph-MPN indikována 36. 12.3.3.5 Léčba 2. linie u esenciální trombocytémie Pacienti s ET ve vysokém riziku netolerující nebo rezistentní k HU mohou být v 2. linii léčeni ANG. U mladých žen s vysokorizikovou ET a/nebo u pacientů s kontraindikací k léčbě ANG může být použit IFN alfa 23. Dle SPC však není IFN alfa indikován pro léčbu ET a úhrada SÚKL se řídí těmito indikacemi. Dávkování IFN alfa je stejné jako u PV (kapitola 12.2.3.5.). Pipobroman, busulfan a radioaktivní fosfor jsou rezervovány pouze pro pacienty s očekávanou krátkou dobou přežití a v ČR se v podstatě nepoužívají. Podle SPC je busulfan indikován k léčbě ET a má stanovenou úhradu dle SÚKL. 12.3.3.6 Léčba esenciální trombocytémie v graviditě Léčba gravidních pacientek s Ph-MPN se řídí ELN doporučeními, jak bylo zmíněno v kapitole 12.2.3.11 23, 43

.

12.4 Primární myelofibróza(D47.1) Primární myelofibróza (synonymum idiopatická MF, MF s myeloidní metaplázií nebo agnogenní myeloidní metaplázie) patří mezi klasické Ph-MPN s variabilním klinickým průběhem a přežíváním. Onemocnění je charakterizováno progredující fibrózou kostní dřeně vedoucí k inefektivní hematopoéze, extramedulární hematopoéze, cévními a zánětlivými komplikacemi, rizikem leukemické transformace. Pacienti s PMF mají vysoké hladiny cirkulujících prozánětlivých cytokinů odpovědné za konstituční symptomy. Společným klinickým rysem PMF je progredující hepatosplenomegalie, odchylky v krevním obraze, průvodní symptomy (např. únava, váhový úbytek, noční pocení, horečka, svědění kůže, kostní bolesti, pocit časné sytosti) a trombembolické komplikace. PET-MF a PPV-MF mají


klinické projevy a průběh obdobné s PMF, proto i léčebné postupy jsou identické (pozn. Informace v textu týkající se společně PMF, PPV-MF a PET-MF budou sjednoceny do obecné klinické jednotky MF). MF postihuje převážně starší nemocné, kteří mohou být léčeni často pouze paliativní terapií s cílem zmírnění příznaků nemoci, řešení komplikací a zlepšení jejich kvality života. Jedinou léčbu s kurativním potenciálem u pacientů s MF představuje alogenní transplantace hematopoetických krvetvorných buněk (aloSCT). Riziko mortality spojené s aloSCT je velmi vysoké, a proto lze takto kurativně léčit pouze malý zlomek pacientů s MF. V poslední době se však s vývojem léků regulujících signální dráhu JAK-STAT nabízí možnost léčit původně pouze paliativně léčené pacienty pomocí léků potenciálně modifikujících onemocnění. 12.4.1 Diagnostika MF Diagnóza PMF je v současné době postavena dominantně na histologickém průkazu onemocnění v kostní dřeni a řídí se WHO diagnostickými kritérii z roku 2008 (tabulka 12.6) 3, přičemž pro diagnózu PPV-MF a PET-MF jsou používána kritéria Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum a léčbu myeloproliferativních neoplázií 16. Důležité je zejména rozlišení prefibrotické PMF od ET, jak bylo zmíněno v kapitole 12.3.1. 44. Mutace JAK2 V617F se vyskytuje u zhruba 60% pacientů s PMF nebo PETMF a u 95% pacientů s PPV-MF 7, 11, 12. CALR mutaci nese kolem poloviny JAK2 a MPL nemutovaných pacientů s PMF a PET-MF 8, 9. Rozložení mutačního profilu u pacientů s PMF je zobrazeno v tabulce 12.2. V diferenciální diagnostice MF je nutno pomýšlet v případech bez průkazu MPN v kostní dřeni a bez průkazu klonality na jiná onemocnění způsobující tzv. sekundární MF. Tabulka 12.6. WHO 2008 diagnostická kritéria pro primární myelofibrózu 3. Primární myelofibrózaa Velká kritéria 1

MGK proliferace a atypieb provázená buď retikulinovou a/nebo kolagenní fibrózouc

2

Nejsou splněna WHO kritéria pro CML, PV, MDS, nebo jiné myeloidní neoplázie

3

Průkaz JAK2 V617F nebo jiného klonálního markeru nebo neprokázána reaktivní fibróza kostní dřeně

Malá kritéria 1

Leukoerytroblastóza

2

Elevace LDH

3

Anémie

4

Hmatná splenomegalie

a – Diagnóza PMF vyžaduje splnění všech 3 velkých kritérií a 2 malých kritérií. b – malé až velké MGK s abnormálním nukleocytoplazmatickým poměrem a hyperchromatickým, cibulkovitým a nepravidelně skládaným jádrem a denzním shlukováním c – pokud není přítomna retikulinová fibróza, MGK změny musí být současně se zvýšenou celularitou kostní dřeně, granulocytární proliferací a často sníženou erytropoézou (= prefibrotická PMF). MGK – megakaryocyty; CML - chronická myeloidní leukemie; LDH - laktátdehydrogenáza; MDS – myelodysplastický syndrom; WHO – „World Health Organization“; PV – pravá polycytémie

165


12.4.2 Prognostická stratifikace MF Medián OS pacientů s PMF se pohybuje kolem 7 let 57, přičemž délka přežívání je velmi heterogenní. V určení prognózy pacientů s PMF a jejich následné léčebné stratifikaci, zejména rozhodnutí o aloSCT, nám v klinické praxi pomáhají tzv. prognostické skórovací systémy. Prognóza pacientů v době diagnózy PMF je hodnocena pomocí tzv. mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) na základě 5 negativních prognostických faktorů rozdělujících pacienty do 4 skupin (nízkého, středního-1, středního-2 a vysokého rizika) s mediánem OS 11, 8, 4 a 2 roky 58. IPSS byl již nahrazen novým dynamickým skórovacím systémem (DIPSS) založeným na stejných RF, avšak přikládajícím větší váhu přítomnosti anémie. Výhodou DIPSS na rozdíl od IPSS je možnost jeho použití kdykoliv v průběhu nemoci 59. DIPSS model byl vypracovaný dále do tzv. DIPSS-plus modelu, hodnotícího navíc trombocytopenii, transfúzní dependenci a karyotyp 60. Tabulka 12.7. ukazuje komplexně všechny současné prognostické modely používané u pacientů s PMF aplikovatelné s opatrností také u pacientů s PET- a PPV-MF (např. cytoredukce způsobená předchozí léčbou PV nebo ET může finální skóre ovlivnit). V nedávné době byly učiněny pokroky v určení prognostického významu mutačního stavu u PMF. Přítomnost CALR mutace se zdá být asociována s lepší prognózou na rozdíl od „trojitě negativních“ (JAK2, CALR a MPL nemutovaných) pacientů se špatnou prognózou 61, 62. Prognostický význam mutace JAK2 zůstává stále kontroverzní 63, 64. S ohledem na ostatní mutace vyskytující se u pacientů s PMF přítomnost ASXL1, EZH2, IDH1/2 a SRSF2 je spojena s horší prognózou 64. Většinu těchto mutací prokážeme u pacientů ve středním-2 či vysokém riziku, nicméně zhruba 20% pacientů v nízkém a středním-1 riziku nese také jednu z uvedených mutací. V současné době však jejich izolované nosičství bez průkazu ostatních negativních RF není dostatečné pro rozhodnutí ohledně intenzivní léčby, aloSCT. Takové pacienty je vhodné pečlivě monitorovat za účelem včasné změny léčebné strategie při známkách progrese onemocnění. Rutinní začlenění molekulárních markerů do rozhodovacích schémat stran léčby pacientů s PMF zatím čeká na další analýzy. Tabulka 12.7. Současné prognostické modely určené pro pacienty s PMF. Rizikové faktory

IPSS

DIPSS

DIPSS-plus

Věk > 65 let

+

+

+

Konstituční symptomy

+

+

+

Hemoglobin < 100 g/l

+

+

+

Leukocyty > 25 x 109/l

+

+

+

Blasty v periferní krvi ≥ 1%

+

+

+

Trombocyty < 100 x 109/l Potřeba substituce erytrocytárními transfúzemi Nepříznivý karyotyp (+8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, přestavba 11q23)

+ +

+

Každý RF = 1 bod Viz níže text (Hemoglobin = 2 body) pod tabulkou. IPSS: nízké riziko - 0 bodů; střední-1 riziko - 1 bod; střední-2 riziko - 2 body; vysoké riziko - 3 až 5 bodů; Výpočet skóre:

Každý RF = 1 bod


DIPPS: nízké riziko - 0 bodů; střední-1 riziko - 1 až 2 body; střední-2 riziko - 3 až 4 body; vysoké riziko - 5 až 6 bodů; DIPPS-plus: součet pacientova DIPSS skóre (střední-1: 1 bod; střední-2: 2 body; vysoké: 3 body) plus 1 další bod za každý následující faktor: trombocyty < 100 x 109/l; nepříznivý karyotyp; potřeba transfúzí, poté hodnocení vlastního DIPSS plus skóre: nízké riziko - 0 bodů; střední-1 riziko - 1 bod; střední-2 riziko - 2 až 3 body; vysoké riziko - 4 až 6 bodů. 12.4.3 Léčebná doporučení pro MF V léčbě pacientů s MF jsou zásadní 2 otázky: „Kteří pacienti budou mít užitek z aloSCT?“ a „Jak správně načasovat aloSCT?“ V současné době je totiž aloSCT u pacientů s MF jedinou léčbou s kurativním potenciálem, nicméně vzhledem k vysokému riziku komplikací je nutná pečlivá selekce vhodných pacientů. Na druhé straně konvenční léčba (např. HU, busulfan, IFN alfa, erytropoézu stimulující léky, androgeny, imunomodulační léky, substituční léčba transfúzními přípravky, ozáření sleziny a splenektomie) je převážně paliativní, pouze zmírňující symptomy onemocnění. Volba jednotlivých léků je většinou velmi svízelná s ohledem na možnost současného zhoršení ostatních příznaků. V poslední době byli učiněny významné kroky v porozumění molekulární podstaty PMF, hlavně centrální role JAK-STAT signální cesty. Následně byl nastartován vývoj nových molekul s účinkem zamířeným na tuto dráhu. Řada z nich je zatím ve fázi klinického zkoušení. Hodnocení RR je na základě klinických a laboratorních parametrů, jasně definovaná kritéria k dispozici však nejsou. Hodnocení efektu léčby na příznaky spojené s MF lze pomocí formuláře, tzv. MPN-SAF TSS (MyeloProliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score) 65. Doporučení pro léčbu MF vycházejí z ELN doporučení obohacené o recentní poznatky a nové léky 23. Pracovní skupina CZEMP stratifikuje léčbu pacientů s MF, spíše Ph-MPN s trombocytémií, podle vlastních modifikovaných doporučení (viz kap. 12.2.3.) 6. 12.4.3.1 Erytropoézu stimulující léky V léčbě anémie u pacientů s PMF rekombinantním lidským EPO nebo darbepoetinem alfa lze dosáhnout RR (transfúzní nezávislosti s normální hladinou HGB, pokles frekvence transfúzní substituce u více než 50% pacientů nebo trvající zvýšení hladiny HGB > 20 g/l u pacientů bez závislosti na transfúzích) u 23-60% pacientů 66-68. Medián trvání RR je 12 měsíců, v polovině případů je odpověď dlouhotrvající. Dosažení odpovědi je však často omezená na pacienty s neadekvátní hladinou S-EPO 66-68. Méně často je RR dosažena u pacientů s objemnou splenomegalií a transfúzně dependentních 66-69. Léčba je ukončena, pokud není dosaženo RR po 3 měsících od jejího zahájení. Během léčby erytropoézu stimulujícími léky může dojít ke zvětšení sleziny. Darbepoetin ani epoetin alfa nemají léčbu anémie u MF v indikačních kritériích dle SPC, přičemž úhrada stanovená SÚKL se řídí těmito indikacemi. 12.4.3.2 Androgeny Nandrolon, fluoxymesteron, methandrostenolon a oxymetholon zmírňují anémii u 30-60 % pacientů 70, 71

. Faktory asociované s RR jsou ženské pohlaví, předchozí splenektomie nebo nepřítomnost objemné splenomegalie a normální karyotyp. Obdobné odpovědi pohybující se kolem 40% s menší

167


toxicitou jsou dosahovány použitím danazolu, semisyntetického oslabeného androgenu, který může zároveň korigovat i trombocytopenii 72. Před zahájením léčby danazolem musí být u mužů odebrána anamnéza a prostata-specifický antigen (PSA) k vyloučení karcinomu prostaty. Doporučená dávka je 600 mg denně perorálně podávaná ≥ 6 měsíců, jelikož většina RR je pozorována mezi 3. a 6. měsícem. Poté musí být dávka snížena na minimální potřebnou k udržení RR, obvykle 200 mg/den. Nejčastějším nežádoucím účinkem je jaterní toxicita, objevující se u 20% léčených pacientů. Většinou je však mírná korigovatelná redukcí dávky, bez nutnosti ukončení léčby. Součástí monitorace léčeného pacienta mají být pravidelné kontroly jaterních funkcí a každoroční ultrazvukové vyšetření jater k vyloučení jaterního tumoru, muži musí mít navíc pravidelné skríningové vyšetření na karcinom prostaty. Danazol nemá registraci v ČR a je dovážen pouze v rámci specifického léčebného programu pro profylaxi a léčbu atak u hereditárního angioedému a získaného angioedému při deficitu C1-INH.

12.4.3.3 Imunomodulační látky Thalidomid (100 - 200 mg/den) je možno použít pro léčbu anémie u pacientů s MF s RR u 29% případů. Nicméně léčba je zatížena častými nežádoucími účinky (zácpa, únava, parestézie, sedace, hematologická toxicita a progrese MF) s nutností jejího ukončení 73. Za cílem snížení toxicity lze použít kombinovanou léčbu nízkodávkovaným thalidomidem (50 mg/den) a prednisonem (0,5 mg/ kg denně první 3 měsíce s následným snižováním dávky), kterou je možno dosáhnout podobné RR 74. Účinek této kombinace je připisován prednisonu, jelikož při ukončení jeho podávání došlo v mnoha případech ke ztrátě RR 75. Lenalidomid dosahuje u pacientů s MF 22 % a 10-42 % RR týkajících se zlepšení anémie a zmenšení splenomegalie 76-78. Dávkování je 5-10 mg denně (v závislosti na počtu TRO) po dobu 3 týdnů s opakováním každé 4 týdny. Velmi často je nutno léčbu ukončit pro nežádoucí účinky, dominantně hematologickou toxicitu 76. Podobně jako u thalidomidu je také lenalidomid kombinován s nízkodávkovaným prednisonem za účelem snížení toxicity 77, 78. Lenalidomid je lékem volby pro vzácné případy MF s delecí 5q 79. Thalidomid ani lenalidomid nemají léčbu anémie u MF ve svých indikačních kritériích dle SPC. Úhrada SÚKL se řídí indikačními kritériemi dle SPC. 12.4.3.4 Splenektomie Splenektomie se v současné době u pacientů s MF téměř nepoužívá. Její provedení může být zváženo velmi výjimečně u pacientů s objemnou/bolestivou splenomegalií refrakterní k jiné léčbě, avšak výkon s sebou nese značné riziko komplikací (krvácivé, trombotické, infekční, blastická transformace, kompenzatorní hepatomegalie) s vysokou perioperační morbiditou a mortalitou 80. Před její indikací by měla být vždy zvážena možnost léčby JAK2 inhibitorem (ruxolitinibem). 12.4.3.5 Kortikosteroidy Kortikoidy mohou být použity jako paliativní léčba anémie refrakterní k jiné možné léčbě, pokud pacient není vhodným kandidátem k provedení aloSCT či splenektomie.


12.4.3.6 Hydroxyurea Hydroxyurea byla po mnoho let lékem volby pro pacienty s MF a splenomegalií. Počáteční denní dávka je obvykle 500 mg s následnou eskalací v závislosti na odpovědi a toleranci. Se zvyšující se dávkou však narůstá riziko rozvoje či zhoršení stávající anémie. Nejčastější nonhematologickou toxicitou jsou ulcerace v dutině ústní a na dolních končetinách, které jsou často spojeny s dlouhodobým podáváním HU ve vysokých dávkách. Celková léčebná odpověď ve zmírnění splenomegalie je dosahována u 40% pacientů, avšak medián jejího trvání je pouze kolem 13 měsíců 81. Z tohoto důvodu 80% takto léčených pacientů vyžaduje po 1 roce léčby alternativní terapeutický postup. Navíc léčba HU nedosahuje zdaleka takových RR jako léčba JAK inhibitory 82. Hydroxyurea nemá MF ve svých indikacích dle SPC, přičemž úhrada SÚKL se řídí právě těmito indikacemi. 12.4.3.7 Anagrelid Anagrelid obecně není ELN doporučován k léčbě pacientů s MF 23. Pracovní skupina CZEMP indikuje ANG u pacientů s MF a trombocytémií na základě svých modifikovaných terapeutických doporučení 6. Dávkování je stejné jako u PV (kapitola 12.2.3.7.). Přípravek je hrazen dle SÚKL v léčbě MF s trombocytémií u pacientů:  mladších 65 let věku s vysokým rizikem trombotických komplikací. Musí být přítomen alespoň jeden z následujících RF: trombóza v anamnéze, přítomnost mutace JAK2 genu, přítomnost vrozeného či získaného trombofilního stavu, počet TRO > 1000 x 109/l, přítomnost klinických symptomů vyplývajících z onemocnění a trombocytémie. Terapeutickým cílem je udržet hodnoty počtu TRO < 600 x 109/l u nemocných, u kterých během léčby RF pominuly, nebo < 400 x 109/l tam, kde RF přetrvávají.  starších 65 let věku, u nichž selhala nebo je kontraindikována léčba HU. Při intoleranci ANG, při nespolupráci nemocného, při přechodu základního myeloproliferativního onemocnění do stadia bez trombocytémie nebo při nedosažení uvedených cílů terapie po 6 měsících jeho podávání v maximální dávce uvedené v platném souhrnu údajů o přípravku se doporučuje léčbu ukončit. 12.4.3.8 Erytrocytaferéza a trombocytaferéza Erytrocytaferéza představuje možnost rychlé korekce erytrocytárního objemu u pacientů s Ph-MPN a erytrocytózou, zejména v případě extrémní erytrocytózy v době diagnózy, u pacientů netolerujících venepunkce či jinou cytoreduktivní léčbu, hemodynamicky nestabilních pacientů nebo v rámci přípravy před operačním zákrokem 36. Trombocytaferézu můžeme indikovat obecně u pacientů s Ph-MPN a vysokým rizikem krvácení při extrémní trombocytémii (obvykle TRO > 1500-2000 x 109/l) s cílem rychlé korekce počtu trombocytů (případně u pacientů netolerujících běžnou cytoreduktivní léčbu). V literatuře není uvedena jasná definice výše trombocytémie, při které je trombocytaferéza u Ph-MPN indikována 36. 12.4.3.9 Busulfan a melfalan Necílená cytoreduktivní léčba zahrnující busulfan a melfalan prokázala zanedbatelný účinek na splenomegalii u pacientů s MF, má výrazný profil nežádoucích účinků a navíc může zvyšovat leukemický potenciál samotné MF 82. Z těchto důvodů se tyto léky v léčbě MF již téměř nepoužívají.

169


12.4.3.10 Interferon alfa Role IFN alfa (včetně pegylované formy) v léčbě pacientů s MF byla hodnocena v souhrnné práci Nguyena a kol., který analyzoval celkem 13 klinických studií 83. Celková RR byla dosažena u 0-79% případů, avšak její hodnocení nebylo podle jednotných pravidel. Čtyři studie (z nich 3 studie hodnotily peg-IFN alfa) hodnotily léčebný efekt podle jasně definovaných kritérií s celkovou RR 9-85 %. Palpační velikost sleziny se zmenšila u 0-76 % pacientů, u 12% pacientů bez iniciální splenomegalie nedošlo k její progresi během léčby a 10 pacientů mělo zmírnění fibrózy kostní dřeně a zlepšení morfologie kostní dřeně. Silver a kol. analyzovali 17 pacientů léčených IFN alfa v časném stádiu PMF 84. Více než 80% pacientů dosáhlo klinického zlepšení nebo stabilizace MF, 4 pacienti měli zlepšení morfologie kostní dřeně a u 76% pacientů došlo ke zmenšení sleziny (60 % dokonce dosáhlo kompletní remise). Práce Nguyena a kol. však byla zatížena velkou různorodostí hodnocených klinických studií (např. hodnocení RR, formy IFN alfa, dávkování a trvání léčby) 83. Závěrem autoři deklarovali neuspokojivou zkušenost s výsledky použití IFN alfa u pacientů s MF a navrhli následující indikace: 1) časné stádium MF s nízkým stupněm fibrózy kostní dřeně a reziduální hematopoézou; 2) MF bez masivní splenomegalie (< 10 cm) a významné leukopenie a/nebo trombocytopenie současně s nízkým stupněm fibrózy kostní dřeně (stupeň 1-2). Pro upřesnění pozice IFN alfa v léčbě MF bude nutné provedení velkých, randomizovaných studií. Konvenční ani pegylovaná forma IFN alfa nemá ve svých indikacích podle SPC uvedenou léčbu pacientů s MF. Úhrada SÚKL se řídí indikacemi SPC. Dávkování obou forem IFN je stejné jako u PV (kapitola 12.2.3.5.). 12.4.3.11 Ozáření sleziny Radioterapie (RT) sleziny se v reálné praxi v dnešní době téměř nepoužívá a může být velmi výjimečně zvážena u pacientů s MF a splenomegalií refrakterních k léčbě JAK2 inhibitory, kteří nemohou podstoupit splenektomii. Ozáření probíhá frakcionovaně s denní dávkou obvykle 0.4 – 1.0 Gy (některé práce ukazují i efekt nízkodávkované RT – např. 100 cGy v 5-10 frakcích) s pravidelnou monitorací krevního obrazu a léčebného efektu do dosažení RR nebo rozvoje hematologické toxicity. Jednoznačný konsensus jednotlivé a celkové dávky však ustanovený není. Efekt RT je pouze přechodný z důvodu jejího izolovaného účinku na cirkulující progenitory 85, což s sebou nese riziko závažných a protrahovaných cytopenií až u třetiny takto léčených pacientů s MF 86. 12.4.3.12 JAK inhibitory Objevem JAK2 mutace v roce 2005 byl odstartován vývoj cílené molekulární léčby MF. Tyto léky převážně blokují dysregulovanou signální dráhu JAK-STAT přítomnou u všech pacientů s MPN bez ohledu na JAK2 mutační stav 12. Všechny jsou zacíleny i proti ostatním zástupcům Janusových kináz (JAK1, JAK2, JAK3 a Tyk2) a některé i proti dalším tyrosinovým kinázám. Na rozdíl od inhibitorů BCRABL1, JAK inhibitory tedy nemají selektivní účinek pouze na mutovanou JAK2 87, což vysvětluje jejich účinnost jak u JAK2 mutované tak i nemutované formy MF a jejich hematologickou toxicitu. 12.4.3.12.1 Ruxolitinib Ruxolitinib (RUXO), perorální JAK1 a JAK2 inhibitor, je prvním schváleným JAK inhibitorem pro léčbu pacientů s MF. Studie fáze 1 a 2 prokázaly jeho velmi dobrou snášenlivost a dávku limitující toxicitu (trombocytopenii) 88

. Redukce splenomegalie a zmírnění symptomů byly obvykle významné, avšak závislé na dávce. Přerušení


léčby nebo snížení dávky léku vedlo k rychlé opětovné progresi splenomegalie a symptomů. RUXO je také účinný ve zmenšení hepatomegalie související s MF. Normalizace některých prozánětlivých cytokinů, korelujících se zlepšením příznaků nemoci, souvisí s JAK1 inhibicí léku. Náhlé vysazení RUXO vyvolává tzv. „šokovému stavu podobající se syndrom“ způsobený opětovným vyplavením cytokinů 89. Této komplikaci lze předejít postupným vysazováním léku v kombinaci s prednisonem. U mnoha léčených pacientů bývá pozorováno, obzvláště během prvních 3 měsíců, prohloubení anémie. Dvě klinické studie fáze 3 porovnávaly RUXO oproti placebu (COMFORT-I) nebo BAT (COMFORT-II) u pacientů ve středním-2 a vysokém riziku MF 82, 90. V obou studiích dosáhl RUXO primárního cíle (redukce sleziny aspoň o 35% dokumentovaná zobrazovacími vyšetřeními) ve 24., respektive 48., týdnu od zahájení léčby. Na základě těchto výsledků byl RUXO schválen pro klinické použití, konkrétně v Evropě u pacientů s MF a splenomegalií a/nebo konstitučními symptomy, bez ohledu na rizikovou skupinu. Dosažení RR bylo nezávislé na JAK2 mutačním stavu, bez rozdílu mezi PMF a PET-/PPV-MF. Studie fáze 1 a 2 dokonce prokázaly zmírnění fibrózy kostní dřeně u 36% pacientů hodnocené po 5 letech léčby RUXO 91. Ukazuje se též možná výhoda v OS pacientů s MF léčených RUXO 92-94. Léčba RUXO u pacientů s trombocytopenií 50-100 x 109/l ukázala na možnost zahájení léčby v dávce 5 mg 2x denně s následnou eskalací dávky na 10 mg (někdy i 15 mg) 2x denně bez vlivu na rozvoj těžké trombocytopenie 95. Léčba má být ukončena v případě poklesu TRO < 50 x 109/l. V současné době neexistují jasně definovaná kritéria odpovědi na léčbu RUXO. Nově vyvinutá stupnice pro hodnocení symptomů u pacientů s MPN může pomoci při hodnocení efektu léčby na tyto příznaky 65. Pro posouzení účinku RUXO na modifikaci průběhu onemocnění je nutné delší sledování léčených pacientů. V současné době je ve fázi klinického zkoušení kombinovaná léčba RUXO s jinými léky a také použití RUXO před aloSCT u pacientů s MF ve snaze zlepšit léčebný efekt. RUXO je v současnosti nejlepším dostupným lékem pro léčbu splenomegalie a/nebo konstitučních příznaků u pacientů s MF s minimální toxicitou, dominantně hematologickou, velmi dobře korigovatelnou úpravou dávky léku. Dávkování je 15 mg dvakrát denně perorálně u pacientů s počtem TRO 100-200 × 109/l a 20 mg dvakrát denně perorálně u pacientů s počtem TRO > 200 × 109/l. U pacientů s počtem TRO 50 – 99 × 109/l není dostatek údajů pro stanovení přesné úvodní dávky. U těchto pacientů je maximální doporučená úvodní dávka 5 mg dvakrát denně perorálně a její další titrace má být prováděna velmi opatrně. Přípravek je podle SPC indikován pro léčbu dospělých pacientů se splenomegalií nebo s příznaky přidruženými k PMF, PPV-MF nebo PET-MF a nemá v současné době stanovenou úhradu dle SÚKL. 12.4.3.12.2 Ostatní JAK2 inhibitory Existuje řada dalších JAK2 inhibitorů v různých fázích klinického zkoušení u pacientů s MF. Momelotinib (CYT3879), JAK1 a JAK2 inhibitor, vede ke zmenšení splenomegalie, zmírnění konstitučních příznaků a navíc ke zmírnění anémie 96. V současné době probíhá studie fáze 3 srovnávající efekt momelitinibu a RUXO u pacientů s MF. Klinické hodnocení pacritinibu, JAK2 a FLT3 inhibitoru, a fedratinibu, preferenčního JAK2 inhibitoru, bylo ukončeno pro výskyt závažných nežádoucích účinků. 12.4.3.13 Alogenní transplantace krvetvorných buněk Alogenní transplantace krvetvorných buněk (aloSCT) je v současnosti jediný léčebný přístup s kurativním potenciálem, avšak komplikovaný vysokým rizikem s léčbou spojené mortality a morbidity. Předpokládaná 1letá s léčbou spojená mortalita po konvenčním přípravném režimu odpovídá přibližně 30% a OS je 50%; 5leté OS po režimu s redukovanou intenzitou je 45%, s léčbou spojená mortalita je podobná 97-100. Pro

171


porovnání Siragusa a kol. publikovali data týkající se 1- a 3letého OS mladších (< 60 let) netransplantovaných pacientů s PMF ve středním nebo vysokém riziku, které se pohybovalo 71-95% a 55-77% 101. AloSCT je tedy obecně doporučována u pacientů s PMF s očekávanou dobou OS kratší než 5 let. Jedná se o pacienty ve vysokém riziku, středním-2 riziku, závislé na substitucích transfúzemi a/nebo pacienty s nepříznivým karyotypem (medián OS je 27, 48, 20 a 40 měsíců). Zvážení indikace k aloSCT musí být vždy individuální včetně posouzení i ostatních RF potenciálně zhoršujících průběh a výsledek aloSCT (např. transfúzní zátěž erytrocytárními přípravky, významná splenomegalie, nepříbuzenský dárce bez plné HLA shody, vysoký index komorbidit, pokročilý věk a/nebo pokročilá fáze onemocnění). Provedení aloSCT je soustředěno v ČR do několika málo center specializované hematologické péče, která zaručují vysokou úroveň erudice svých odborníků a disponují všemi potřebnými diagnostickými metodami a přístroji. 12.4.3.14 Léčba primární myelofi brózy v graviditě Léčba gravidních pacientek s Ph-MPN se řídí ELN doporučeními, jak bylo zmíněno v kapitole 12.2.3.11 23, 43. 12.5 Ostatní Ph-myeloproliferativní neoplázie Mezi ostatní Ph-MPN řadíme podle WHO 2008 klasifikace chronickou neutrofilní leukemii, chronickou eosinofilní leukemii, jinak blíže nespecifikovanou (tedy bez průkazu mutace PDGFRalfa, PDGFRbeta, nebo FGFR1), mastocytózu a neklasifikovatelné MPN 3. V tabulce 12.7. uvádíme léky používané v současné době v léčbě všech ostatních Ph-MPN včetně léků zkoušených v klinických studiích. Tabulka 12.7. Léky používané u ostatních Ph-MPN, jejich indikace dle SPC a úhrada dle SÚKL (pokud existují pro daný typ Ph-MPN). Indikace dle SPC Lék Typ ostatní Ph-MPN Úhrada SÚKL pro ostatní Ph-MPN IFN alfa SM, CNL, CEL (NOS) (+/- prednison) Cladribine

SM, CNL

-

SM (KITD816V pozitivní) SM Midostaurin (PKC412) (studie fáze 2) Všechny typy ostatních PhHydroxyurea MPN SM Imatinib (KITD816V negativní) Masatinib SM mesylát (AB1010) (studie fáze 2) Brentuximab SM CD30+ vedotin (SGN-35) (studie fáze 2) CNL Ruxolitinib (studie fáze 2)

Dasatinib

-

SM – systémová mastocytóza; CEL (NOS) – chronická eosinofilní leukemie (not otherwise specified); CNL – chronická neutrofilní leukemie Údaje týkající se vybraných informací k léčbě byly čerpány z webových stránek Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) ČR (www.sukl.cz) 102.


12.6 Literatura 1. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372–375. 2. Prchal JF, Axelrad AA. Bone-marrow responses in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 1974;290:1382. 3. Tefferi A, Thiele J, Orazi A et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007;110:1092-1097. 4. Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, et. al. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014;28:1407–1413. 5. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. Masked polycythemia vera (mPV): results of an international study. Am. J. Hematol. 2014;89:52–54. 6. Schwarz J, Penka M, Campr V, et al. Diagnostika a léčba BCR/ABL-negativních myeloproliferativních onemocnění – principy a východiska doporučení CZEMP. Vnitř Lék 2011;57:189-213. 7. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N. Engl. J. Med. 2005;352:1779-1790. 8. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N. Engl. J. Med. 2013;369:2379–2390. 9. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N. Engl. J. Med. 2013;369:2391–2405. 10. Pardanani AD, Levine RL, Lasho T, et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006;108:3472–3476. 11. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434:1144–1148. 12. Rampal R, Al-Shahrour F, Abdel-Wahab O, et al. Integrated genomic analysis illustrates the central role of JAK-STAT pathway activation in myeloproliferative neoplasm pathogenesis. Blood. 2014;123:e123–e133. 13. Titmarsh GJ, Duncombe AS, McMullin MF, et al. How common are myeloproliferative neoplasms? A systematic review and meta-analysis. Am. J. Hematol. 2014;89:581-587. 14. Tefferi A, Lasho TL, Jimma T. One thousand patients with primary myelofibrosis: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin. Proc. 2012;87:25-33. 15. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am. J. Med. 2004;117:755–761. 16. Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008; 22:437-438. 17. Tefferi A, Guglielmelli P, Larson DR, et al. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis. Blood. 2014;124:2507-2513. 18. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia. 2013;27:1874-1881.

173


19. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J. Clin. Oncol. 2005;23:2224-2232. 20. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al; CYTOPV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2013;368:22-33. 21. Tefferi A, Barbui T. New and treatment-relevant risk stratification for thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Am. J. Hematol. 2015;doi:10.1002/ajh.24037. 22. Schwarz J, Ovesná P, Černá O et al. Thrombosis in thrombocythemic Ph- myeloproliferations is associated with higher platelet count prior to the event: results of analyses of prothrombotic risk factors from a registry of patients treated with anagrelide. Eur J Haematol 2015;96:98-106. 23. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. European LeukemiaNet. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J. Clin. Oncol. 2011;29:761-770. 24. Finazzi G, Caruso V, Marchioli R, Investigators ECLAP et al. Acute leukemia in polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a prospective observational study. Blood. 2005;105:2664–2670. 25. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T, European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP), et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood. 2007;109:2446–2452. 26. Alvarez-Larrán A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood. 2012;119:1363-1369. 27. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2004;350:114–124. 28. Di Nisio M, Barbui T, Di Gennaro L, et al. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) Investigators. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera. Br. J. Haematol. 2007;136:249-259. 29. Campbell PJ, MacLean C, Beer PA et al. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort. Blood 2012;120:14091411. 30. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E, et al. Hydroxyurea in essential thrombocythemia: rate and clinical relevance of responses by European LeukemiaNet criteria. Blood 2010;116:1051-1055. 31. Hernández-Boluda JC1, Alvarez-Larrán A, Gómez M, et al. Clinical evaluation of the European LeukaemiaNet criteria for clinicohaematological response and resistance/intolerance to hydroxycarbamide in essential thrombocythaemia. Br J Haematol 2011;152:81-88. 32. Randi ML, Ruzzon E, Luzzatto G, et al. Safety profile of hydroxyurea in the treatment of patients with Philadelphia-negative chronic myeloproliferative disorders. Haematologica 2005;90:261262. 33. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, et al. Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol 2011;29:39073913. 34. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWGMRT consensus project. Blood. 2013;121: 4778-4781.


35. Spivak JL. Polycythemia vera, the hematocrit, and blood-volume physiology. N. Engl. J. Med. 2013;368:76-78. 36. Howell C, Douglas K, Cho G, et al. Guideline on the clinical use of apheresis procedures for the treatment of patients and collection of cellular therapy products. British Committee for Standards in Haematology. Transfus Med 2015;25:57-78. 37. Tefferi A, Smock KJ, Divgi AB. Polycythemia vera-associated acquired von Willebrand syndrome despite near-normal platelet count. Am. J. Hematol. 2010;85:545. 38. Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, et al. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;4:CD006503. 39. Kiladjian JJ, Chomienne C and Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2008;22:1990–1998. 40. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J. Clin. Oncol. 2009;27:5418–5424. 41. Kiladjian JJ, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112:3065–3072. 42. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2015;372:426-435. 43. Griesshammer M, Struve S, Barbui T. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy. Blood Rev. 2008;22:235-245. 44. Barbui T., Thiele J., Passamonti F., et al. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study. J Clin Oncol 2011;29:3179-3184. 45. Rumi E, Pietra D, Ferreti V et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123: 1544-1551. 46. Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P, et al; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative Investigators. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood. 2014;123:1552-1555. 47. Barbui T, Carobbio A, Rumi E, et al. In contemporary patients with polycythemia vera, rates of thrombosis and risk factors delineate a new clinical epidemiology. Blood. 2014; 124:3021-3023. 48. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSETthrombosis). Blood. 2012;120:5128-5133. 49. Budde U, van Genderen PJ: Acquired von Willebrand disease in patients with high platelet counts. Semin. Tromb. Hemost. 1997;23:425-431. 50. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2015 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am. J. Hematol. 2015;90:162-173. 51. Michiels JJ, Berneman Z, Schroyens W, et al. Platelet-mediated erythromelalgic, cerebral, ocular and coronary microvascular ischemic and thrombotic manifestations in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera: A distinct aspirin-responsive and coumadin-resis-

175


tant arterial thrombophilia. Platelets. 2006;17:528–544. 52. Pascale S, Petrucci G, Dragani A, et al. Aspirininsensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood. 2012;119:3595–3603. 53. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, et al: Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N. Engl. J. Med. 1995;332:1132-1136. 54. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al: Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N. Engl. J. Med. 2005;353:33-45. 55. Tefferi A, Gangat N, Wolanskyj AP: Management of extreme thrombocytosis in otherwise lowrisk essential thrombocythemia: Does number matter? Blood. 2006;108:2493-2494. 56. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al. Anagrelide compared with hydroxyurea in WHO-classified essential thrombocythemia: the ANAHYDRET Study, a randomized controlled trial. Blood. 2013;121:1720-1728. 57. Cervantes F, Dupriez B, Passamonti F, et al. Improving survival trends in primary myelofibrosis: an international study. J. Clin. Oncol. 2012;30:2981-2987. 58. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113:2895-2901. 59. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115:1703-1708. 60. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 2011;29:392-397. 61. Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or trojitě-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia. 2014;28:1472-1477. 62. Rumi E, Pietra D, Pascutto C, et al; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative Investigators. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood. 2014;124:1062-1069. 63. Barosi G, Poletto V, Massa M, et al. JAK2 V617F genotype is a strong determinant of blast transformation in primary myelofibrosis. PLoS ONE. 2013;8:e59791. 64. Vannucchi AM, Lasho TL, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27:1861-1869. 65. Emanuel RM, Dueck A, Geyer H, et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS): Prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among 1408 MPN patients. J. Clin. Oncol. 2012;30:4098-4103. 66. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, HernándezBoluda JC, et al. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br. J. Haematol. 2004;127:399-403. 67. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, HernándezBoluda JC, et al. Darbepoetin-alpha for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br. J. Haematol. 2006;134:184-186. 68. Tsiara SN, Chaidos A, Bourantas LK, et al. Recombinant human erythropoietin for the treatment


of anaemia in patients with chronic idiopathic myelofibrosis. Acta Haematol. 2007;117:156161. 69. Huang J, Tefferi A. Erythropoiesis stimulating agents have limited therapeutic activity in transfusion-dependent patients with primary myelofibrosis regardless of serum erythropoietin level. letter Eur. J. Haematol. 2009;83:154-155. 70. Hast R, Engstedt L, Jameson S, et al. Oxymetholone treatment in myelofibrosis. Blut. 1978;37:1926. 71. Brubaker LH, Briere J, Laszlo J, et al. Treatment of anemia in myeloproliferative disorders: a randomized study of fluoxymesterone v transfusions only. Arch. Intern. Med. 1982;142:1533-1537. 72. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, et al. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br. J. Haematol. 2005;129:771-775. 73. Barosi G, Elliott M, Canepa L, et al. Thalidomide in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a pooled-analysis of individual patient data from five studies. Leuk. Lymphoma. 2002; 43:23012307. 74. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2003;101:25342541. 75. Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, et al. Groupe Ouest-Est Leuce´mies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. Haematologica. 2006;91:1027-1032. 76. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2006;108:1158-1164. 77. Quintás-Cardama A, Kantarjian HM, Manshouri T, et al. Lenalidomide plus prednisone results in durable clinical, histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J. Clin. Oncol. 2009;27:4760-4766. 78. Mesa RA, Yao X, Cripe LD, et al. Lenalidomide and prednisone for myelofibrosis: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) phase 2 trial E4903. Blood. 2010;116:4436-4438. 79. Tefferi A, Lasho TL, Mesa RA, et al. Lenalidomide therapy in del(5)(q31)-associated myelofibrosis: cytogenetic and JAK2V617F molecular remissions. Leukemia. 2007;21:1827-1828. 80. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, et al. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients. Blood. 2000;95:2226-2233. 81. Martínez-Trillos A, Gaya A, Maffioli M, et al. Efficacy and tolerability of hydroxyurea in the treatment of the hyperproliferative manifestations of myelofibrosis: results in 40 patients. Ann. Hematol. 2010;89:1233-1237. 82. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 2012;366:787-798. 83. Nguyen HM, Kiladjian JJ. Is there a role for the use of IFN-α in primary myelofibrosis? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012;567-570. 84. Silver RT, Vandris K. Recombinant interferon alpha (rIFN alpha-2b) may retard progression of early primary myelofibrosis. Leukemia. 2009;23:1366-1369. 85. Koeffler HP, Cline MJ, Golde DW. Splenic irradiation in myelofibrosis: effect on circulating my-

177


eloid progenitor cells. Br. J. Haematol. 1979;43:69-77. 86. Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, et al. Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br. J. Haematol. 1998;103:505-511. 87. Santos FP, Verstovsek S. JAK2 inhibitors: what’s the true therapeutic potential? Blood Rev. 2011;25:53-63. 88. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 2010;363:1117-1127. 89. Tefferi A, Pardanani A. Serious adverse events during ruxolitinib treatment discontinuation in patients with myelofibrosis. Mayo Clin. Proc. 2011;86:1188-1191. 90. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A doubleblind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N. Engl. J. Med. 2012;366:799-807. 91. Kvasnicka HM, Thiele J, Bueso-Ramos CE, et al. Effects of five years of ruxolitinib therapy on bone marrow morphology in patients with myelofibrosis and comparison with best available therapy. abstract Blood. 2013;122:4055. 92. Passamonti F, Maffioli M, Cervantes F, et al. Impact of ruxolitinib on the natural history of primary myelofibrosis: a comparison of the DIPSS and the COMFORT-2 cohorts. Blood. 2014;123:1833-1835. 93. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; COMFORT-II investigators. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013;122:4047-4053. 94. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2013;98:1865-1871. 95. Talpaz M, Paquette R, Afrin L, et al. Interim analysis of safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and low platelet counts. J. Hematol. Oncol. 2013;6:81. 96. Pardanani AD, Caramazza D, George G, et al. Safety and efficacy of CYT387, a JAK 1/2 inhibitor, for the treatment of myelofibrosis. abstract J. Clin. Oncol. 2011;29:6514. 97. Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA, et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:358-367. 98. Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: A prospective, multicente study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009;114:5264-5270. 99. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: The 20-year experience of the GruppoItalianoTrapiantodiMidolloOsseo(GIT MO). Haematologica. 2008;93:1514-1522. 100. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, et al. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: A predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant. 2010;45:458-463. 101. Siragusa S, Passamonti F, Cervantes F, et al: Survival in young patients with intermediate-/ high risk myelofibrosis: Estimates derived from databases for non transplant patients. Am. J. Hematol. 2009;84:140-143. 102. Databáze léků Státního ústavu pro kontrolu léčiv: http://www.sukl.cz.

MNOHOČETNÝ MYELOM (C90.0)

13. MNOHOČETNÝ MYELOM (C90.0) Roman Hájek, Vladimír Maisnar, Jiří Minařík; na vytvoření tohoto doporučení se podíleli i další členové Myelomové sekce České hematologické společnosti a České myelomové skupiny 13.1 Charakteristika onemocnění Mnohočetný myelom (MM) je lymfoproliferativní onemocnění charakterizované klonální proliferací a akumulací neoplasticky transformovaných plazmatických buněk v kostní dřeni, útlakem fyziologické krvetvorby, přítomností monoklonálního imunoglobulinu v séru a nebo v moči a osteolytickým postižením skeletu. Podle nejnovějších kritérií IMWG je dnes pro stanovení diagnózy nezbytný pouze průkaz přítomnosti klonální populace plazmatických buněk v kostní dřeni. Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu dělí MM na secernující (sekreční) a nesecernující typ. Rozvoj onemocnění u pacienta zásadně ovlivňuje jeho genetická výbava, mikroprostředí kostní dřeně a exogenní činitelé (Bianchi and Munshi, 2015). Mnohočetný myelom patří mezi tři nejčastější krevní nádorová onemocnění s incidencí 4 případů na 100 000 obyvatel (Pour et al., 2009), medián věku v České republice při diagnóze je 60 let (Straub et al., 2009). V současné době je medián celkového přežití (OS) u pacientů schopných podstoupit ASCT 6-8 let, u starších pacientů neschopných podstoupit ASCT je medián OS 4-6 let (San-Miguel and Mateos, 2011).

13.2 Kritéria pro stanovení diagnózy a klinického stádia mnohočetného myelomu

13.2.1 Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu Základní charakteristikou MM je přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (MIg, dříve paraprotein, M-protein) v séru či v moči, který však může být přítomen i u relativně benigní jednotky tzv. monoklonální gamapatie nejasného významu (monoclonal gammapathy of undetermined significance), ale i u dalších závažných maligních chorob: AL-amyloidózy, u B buněčných non-hodgkinských lymfomů (včetně Waldenströmovy makroglobulinémie a chronické lymfocytární leukemie či u jiných, nenádorových stavů. Stanovení diagnózy mnohočetného myelomu je založeno na aktuálních kritériích International Myeloma Working Group (IMWG). Z hlediska diferenciální diagnostiky a indikace k zahájení terapie mnohočetného myelomu (MM) je nezbytné odlišit monoklonální gamapatii nejasného významu (MGUS), asymptomatickou a symptomatickou formu mnohočetného myelomu (dle aktuálních IMWG doporučení doutnající MM a MM jako takový nicméně formulace asymptomatický MM a symptomatický MM jednoznačně odlišuje stav vyžadující léčbu a je vhodné toto názvosloví dále používat). Srovnání diagnostických kritérií těchto jednotek je uvedeno v tabulce 13.1., diagnostická kritéria pro monoklonální gamapatie nejasného významu a související plazmocelulární dyskrázie jsou uvedena v tabulce 13.2. Podle aktualizovaných kritérií IMWG z roku 2014 došlo ke třem změnám, které posunují vybrané pacienty z doutnající formy do skupiny symptomatického mnohočetného myelomu indikovaného k zahájení léčby (tabulka 13.3.). Jsou to pacienti, kteří sice splňují kritéria pro doutnající MM, ale mají více než 60% infiltraci kostní dřeně plazmatickými buňkami, poměr klonálních a neklonálních volných lehkých řetězců nad 100 nebo 2 a více fokálních lézí skeletu (> 5 mm) dle MRI (Rajkumar, 2014b).

179

180 MNOHOČETNÝ MYELOM (C90.0)

Tabulka 13.1. Srovnání kritérií MGUS, asymptomatického (doutnajícího) a symptomatického (aktivního) mnohočetného myelomu (International Myeloma Working Group, 2014). MGUS Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu v séru < 30 g/l

Počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni < 10% při cytologickém a event. i histologickém vyšetření (pokud bylo provedeno)

Není poškození orgánů či tkání myelomem (kostní ložiska) a nejsou další symptomy Není jiná B-lymfoproliferativní choroba Není přítomna AL-amyloidóza, nebo choroba z ukládání lehkých či těžkých řetězců anebo jiný typ poškození organismu monoklonálním Ig

Asymptomatický/doutnající mnohočetný myelom Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu v séru ≥ 30 g/l a/nebo počet klonálních plazmocytů v kostní dřeni 10 – 60%

Symptomatický/aktivní mnohočetný myelom Je přítomen monoklonální imunoglobulin v séru a/ nebo v moči (bez specifikace koncentrace) V kostní dřeni je přítomno ≥ 10 % klonálních plazmocytů anebo je plazmocytom prokázán biopsií tkáně Je přítomno poškození orgánů a tkání myelomem, tak jak je definováno v níže uvedené tabulce „CRAB“ + + 3 nová kritéria dle IMWG 2014

Není přítomno poškození orgánů či tkání myelomem (včetně kostních ložisek) a nejsou jiné symptomy

Symptomatický nesekreční myelom Infiltrace kostní dřeně ≥ 10% klonálních plazmocytů, bez průkazu monoklonálního imunoglobulinu, ale se známkami poškození orgánů

Tabulka 13.2. IMWG kritéria pro stanovení diagnózy monoklonální gamapatie nejasného významu a souvisejících plazmatických dyskrázií (International Myeloma Working Group, 2014). Definice† Non Ig-M monoklonální gamapatie nejasného významu10 Ig-M monoklonální gamapatie nejasného významu11 Light-chain gamapatie nejasného významu8,12

M-Ig v séru (non Ig-M typ) < 30 g/l Klonální plazmatické buňky v kostní dřeni < 10% Absence orgánového postižení - hyperkalcémie, renální insuficience, anémie, kostní léze (CRAB) či amyloidózy, které mohou souviset s proliferací plazmatických buněk M-Ig v séru < 30 g/l Lymfoplazmocytární infiltrace kostní dřeně < 10% Není přitomna anémie, B-symptomy, hyperviskozita, lymfadenopatie, hepatosplenomegálie či jiné postižení cílových orgánů související s lymfoproliferativním onemocněním Abnormální poměr FLC (< 0.26 či > 1.65) Zvýšená hodnota patologického FLC (zvýšená κ FLC u pacientů s poměrem > 1.65 a zvýšená λ u pacientů s poměrem < 0.26) Neprokázaná existence těžkých řetězců imunofixačním vyšetřením Absence orgánového postižení - hyperkalcémie, renální insuficience, anémie, kostní léze (CRAB) či amyloidózy, které mohou souviset s proliferací plazmatických buněk Klonální plazmatické buňky v kostní dřeni < 10%* M-Ig v moči < 500 mg/24h


Solitární plazmocytom13-16

Solitární plazmocytom s minimálním postižením kostní dřeně†13-16

POEMS syndrom‡11,17

Biopticky prokázané solitární ložisko kosti či měkkých tkání (s klonálními plazmocyty) Normální kostní dřeň bez průkazu klonálních plazmocytů Normální nález na rentgenu skeletu a MRI (či CT) páteře a pánve (mimo solitární ložisko) Absence orgánového postižení - hyperkalcémie, renální insuficience, anémie, kostní léze (CRAB) či amyloidózy, které může souviset se proliferativním onemocněním lymfoplazmatických buněk Biopticky prokázané solitární ložisko kosti či měkkých tkání (s klonálními plazmocyty) Klonální plazmatické buňky v kostní dřeni < 10%* Normální nález na rentgenu skeletu a MRI (či CT) páteře a pánve (mimo solitární ložisko) Absence orgánového postižení - hyperkalcémie, renální insuficience, anémie, kostní léze (CRAB) či amyloidózy, které může souviset se proliferativním onemocněním lymfoplazmatických buněk Polyneuropatie Proliferativní onemocnění klonálních plazmatických buněk (téměř výhradně λ) Jedno z následujících tří hlavních kritérií: Sklerotizovaná kostní léze Castlemanova choroba Zvýšené hodnoty VEGFA§ Jedno z následujících šesti vedlejších kritérií: Organomegálie (splenomegálie, hepatomegálie, lymfadenopatie) Extravaskulární retence tekutin (otoky, pleurální výpotek, ascites) Endokrinopatie (nadledvin, štítné žlázy, hypofýzy, pohlavních žláz, příštítných tělísek, slinivky břišní¶) Kožní změny (hyperpigmentace, hypertrichóza, glomerulární hemangiom, plethora, akrocyanóza, návaly, bílé nehty) Papilledema

Systémová AL amyloidóza **11,18

Trombocytóza/polycytemie Syndrom způsobený přítomností a ukládáním amyloidu v cílových tkáních (např. postižení renální, jaterní, srdeční, gastrointestinální či periferního nervového systému) Pozitivní výsledek barvení vzorku tkáně kongo červení (aspirát tuku, kostní dřeně, orgánová biopsie) Průkaz amyloidózy z lehkých řetězců stanovený přímým vyšetřením amyloidu proteomickou analýzou za užití hmotnostní spektrofotometrie, imunofluorescenčního vyšetření nebo imunohistochemického vyšetření Důkaz plazmocelulární dyskrázie (M-Ig v séru či moči, abnormální FLC poměr či klonální plazmocyty v kostní dřeni)

IgM = imunoglobulin M, AL = amyloidóza z lehkých řetězců, AHL = amyloidóza z těžkých a lehkých řetězců, FLC = volné lehké řetězce. *Vyšetření kostní dřeňě může být odloženo u pacientů s nízce rizikovou monoklonální gamapatií nejasného významu (IgG typ, M-Ig v séru < 15 g/l, normální poměr FLC) u kterých se nevyskytují klinické projevy mnohočetného myelomu. † Solitární plazmocytom s > 10 % klonálních plazmocytů je považován za mnohočetný myelom. ‡ Ne všichni pacienti splňující tato kritéria jsou nemocní POEMS syndromem; příznaky by měly mít souvislost a existovat bez jiné zjevné příčiny. Anémie či trombocytopenie jsou výrazně nezvyklé u tohoto onemocnění, pokud nejde

181


o Castlemanovu nemoc. § Zdrojová data nedefinují optimální hraniční hodnotu pro zhodnocení elevace VEGFA hladin. Navrhujeme, aby se za zvýšené VEGFA hodnoty považovaly hodnoty, které třikrát až čtyřikrát překračují standardní meze. ¶ Ke splnění tohoto kritéria je nutno, aby byl pacient diagnostikován s jiným onemocněním, než je diabetes či hypotyreóza, jelikož tato dvě onemocnění jsou v populaci obvyklá. Pacienti s AL amyloidózou, kteří také splní kritéria onemocnění mnohočetným myelomem jsou považováni za nemocné s oběma nemocemi. ** 2-3 % pacientů s AL amyloidózou nesplní kritéria důkazu onemocnění monoklonálních plazmocytů, diagnóza AL amyloidózy musí v těchto případech stanovena pozorně a opatrně. †† Všechna uvedená kritéria musí být splněna pro stanovení diagnózy.

13.2.2 CRAB Kritéria poškození orgánů či tkání myelomem „CRAB“ – hyperkalcémie, renální insuficience, anémie a kostního postižení dle International Myeloma Working Group – tabulka 13.3. Tabulka 13.3. CRAB - Kritéria poškození orgánů či tkání myelomem (International Myeloma Working Group, 2014). Kritérium dysfunkce orgánů

Podrobnější definice symptomu

C – Hyperkalcémie

Kalcium > 2,75 mmol/l nebo o 0,25 nad horní hranici normálního rozmezí

R – Selhání ledvin

Kreatinin > 177 μmol/l, popř. clearance < 40 ml/min

A – Anémie B – Kostní změny

Hemoglobin < 100 g/l, nebo 20 g/l pod dolní hranici normálního rozmezí Jedno či více osteolytických ložisek prokázané radiologickým vyšetřením, CT či PET-CT vyšetřením Klonální plazmatické buňky v kostní dřeni > 60%

Další

Poměr neklonálních/klonálních FLC ≥ 100 * 1 fokální ložisko na MRI > 5mm

13.2.3 Stanovení klinického stádia mnohočetného myelomu Systém stanovení klinických stádií mnohočetného myelomu vychází z klasifikace Durieho a Salmona. Rozdělení stádií na I-III odráží rozsah nádorové masy v organismu a pokročilost onemocnění. Subklasifikace A-B určuje závažnost poškození ledvin. Kritéria ke stanovení klinických stádií MM dle Durieho a Salmona jsou uvedena v tabulce 13.4.


183

Tabulka 13.4. Stanovení klinického stádia mnohočetného myelomu dle Durieho a Salmona, 1975 (Durie and Salmon, 1975). I. stádium

Jsou splněny všechny níže

Masa TU buněk:

uvedené podmínky: koncentrace Hb > 100 g/l

< 0,6 x 1012/m2

koncentrace Ca < 3 mmol/l normální kostní struktura anebo solitární kostní ložisko plazmocytomu relativně nízká koncentrace M-Ig: a) M-IgG < 50 g/l, b) M-IgA < 30 g/l, c) exkrece lehkých řetězců II. stádium

v moči < 4 g/24 h. Nejsou splněny podmínky

0,6 – 1,2 x 1012/m2

prvního ani třetího stádia. Je splněna alespoň jedna III. stádium

z následujících podmínek:

1,2 x 1012/m2

koncentrace hemoglobinu < 85 g/l zvýšená koncentrace Ca 3 mmol/l pokročilé postižení skeletu s mnohočetnými osteolytickými ložisky a/nebo zlomeninami vysoké koncentrace M-Ig: a) M-IgG > 70 g/l, b) M-IgA > 50 g/l, c) vyloučení 12 g lehkých řetězců moče za 24 h. Subklasifikace: A - kreatinin < 177 μmol/l (2 mg/ml) B - renální insuficience s retencí dusíkatých látek, kreatinin > 177 μmol/l

13.2.4 Stanovení prognostického indexu dle ISS (International Staging System) Aktuální prognostický systém pro mnohočetný myelom (Greipp et al., 2005) vychází ze sérových koncentrací albuminu a β2-mikroglobulinu stanovených v době diagnózy. Systém je uveden v tabulce 13.5. Systém ISS u MM je také často nazýván IPI (International Prognostic Index), jak v české tak světové literatuře.


Tabulka 13.5. Mezinárodní prognostický index pro mnohočetný myelom (Greipp et al., 2005). Klinické stadium

β2-mikroglobulin (mg/l)

Albumin (g/l)

I

< 3,5

≥ 35

< 3,5

< 35

nebo 3,5 – 5,5

nezávisle na hodnotě albuminu

II III

> 5,5

13.3 Kritéria pro hodnocení léčebné účinnosti Tabulka 13.6. Současné definice dosažených léčebných odpovědí u MM dle IMWG, 2006 a 2011. mCR* CR + negativní ASO-PCR (senzitivita 10-6) Molecular Remission iCR* sCR + nepřítomnost klonu plazmatických buněk v kostní dřeni při vyšetření Immunophenotypic min. 106 bb. při použití > 4barevné průtokové cytometrie Remission CR + normální výsledek vyšetření FLC v séru a nepřítomnost klonu sCR* plazmatických buněk v kostní dřeni dle imunohistochemie nebo stringent CR imunofenotypizace Negativní výsledek imunofixace séra i moči a normální počet plazmatických CR* buněk v kostní dřeni (≤ 5%) a ústup tkáňové infiltrace plazmatickými Complete Remission buňkami ≥ 90% pokles původní koncentrace M-Ig v séru a M-Ig v moči VGPR < 100 mg/24h nebo jen pozitivní výsledek imunofixace séra či moči při již Very Good PR negativní elektroforéze ≥ 50% pokles původní koncentrace M-Ig v séru a ≥ 90% pokles původní PR koncentrace M-Ig v moči nebo M-Ig v moči < 200 mg/24h a ≥ 50% zmenšení Partial Remission velikosti event. plazmocytomu MR 25–49% pokles původní koncentrace M-Ig v séru a 50–89% pokles původní Minimal Remission koncentrace M-Ig v moči a 25–49% zmenšení velikosti event. plazmocytomu SD Nedosažení kritérií CR, VGPR, PR, MR nebo PD Stable disease PD ≥ 25% nárůst původní koncentrace M-Ig, vznik nových kostních ložisek, Progressive disease hyperkalcémie nebo jiné známky zhoršování stavu *U kompletní a hlubší remise musí být současně provedeno buď PET/CT nebo celotělové MR, které vyloučí aktivní ložiska myelomu, zvláště pak extramedulární formu.

13.4 Léčebná doporučení Vyléčitelnost MM je podmíněna dosažením hluboké a trvale kompletní remise onemocnění, což je v reálné praxi nejpravděpodobnější a možné u 40% nemocných s prognosticky příznivým MM


indikovaných k intenzivní léčbě zahrnující provedení autologní transplantace (Barlogie and Crowley, 2011; Rhee et al., 2010). Kvalifikovaný odhad na základě dokladovatelných prací je, že šanci na vyléčení mělo doposud asi 10% nemocných s MM (Hajek et al., 2012). V éře, kdy naši nemocní s MM žijí ve více než 30% déle než deset let a zlepšování stále trvá, nabývá na významu stále více dlouhodobá bezpečnost léčby. Při dostupnosti několika zástupců z řady velmi účinných lékových skupin (glukokortikoidy, alkylační látky, imunomodulační látky a inhibitory proteasomu) je cílem vybrat nejúčinnější a nejbezpečnější léčbu. Je tedy například zjevný ústup od melfalanu, který je v kombinaci s lenalidomidem příliš toxický a tato toxicita také snižuje výslednou účinnost léčby. Z registrovaných režimů RMP (lenalidomid + melfalan + prednison) a RD (lenalidomid + dexamethason) je tedy doporučen jen režim RD. Podobně je u fragilních nemocných doporučeno adekvátní snížení dávek jednotlivých léků. Dlouhodobější podání s menší intenzitou je vhodnou léčebnou strategií vždy, když je oprávněné se domnívat, že léčba nebude dobře tolerována (Hajek et al., 2012; Palumbo et al., 2014) Léčba mnohočetného myelomu by měla být zahájena v případě splnění kritérií symptomatické fáze onemocnění, kterými jsou známky orgánového poškození označované „CRAB“ nebo u vysoce rizikových asymptomatických nemocných, u kterých je riziko časné progrese do aktivního onemocnění vyžadujícího léčbu vyšší než 80%. Obecný léčebný algoritmus je uveden v tabulce 13.7. Aktuálně preferujeme léčbu dle protokolů doporučených Českou myelomovou skupinou v roce 2012 (Hajek a spol., 2012), zde uvádíme základní protokoly.

185


Tabulka 13.7. Obecný algoritmus léčby nemocných s mnohočetným myelomem. 1DG««OHW©

6\VWpPRYi«&+7

'R««OHW©

5HäLP©V©ERUWH]RPLEHP©DQHER©WKDOLGRPLGHP©©© Y\VRNRGiYNRYDQéP©GH[DPHWKDVRQHP©EH]©YĔWâtKR© SRâNR]HQt©NPHQRYéFK©EXQĔN©XPRäĩXMtFt©~VSĔâQé© VEĔU©KHPRSRHWLFNéFK©EXQĔN©SUR©QHMPpQĔ©©$7©

8GUäRYDFt© Ii]H©

8GUæRYDFt«OpĄED«

«OLQLH«OpĄE\«QRYi«GLDJQy]D ©

,QGXNĂQt© ©Ii]H©

.RQVROLGDFH©

.RQVROLGDĄQt«OpĄED©© ÑĂLQQi©VWUDWHJLH©©õ©QHQt©YâDN©VFKYiOHQD©~KUDGD ©

0\HORDEODFH©

9\VRNRGiYNRYDQi«FKHPRWHUDSLH« V«DXWRORJQt«WUDQVSODQWDFt«Y«UiPFL« VWDQGDUGQt«OpĄE\©[õ[ ©

,QGXNFH©

5HäLP©V©ERUWH]RPLEHP© DQHER©WKDOLGRPLGHP© NRUWLNRLGHP©D©DON\õ ODĂQtP©F\WRõVWDWLNHP© /HQDOLGRPLG©õ©GH[©

7KDOLGRPLG©Y©GiYFH©©PJ©GHQQĔ©© /HQDOLGRPLG©Y©GiYFH©PJ©GHQQĔ©QHQt©VFKYiOHQD©~KUDGD © 1HQt«QDVPORXYiQR«V«SRMLäĽRYQDPL«

«UHODSV«ĄL«UH]LVWHQFH«QD«SUYQt«OpĄHEQRX«OLQLL©

5H]LVWHQWQt«UHODSV«QD«YHäNHURX«GRVWXSQRX«« D«SUR«SDFLHQWD«PRæQRX«OpĄEX©

3RNXG©QHPRF©QHRGSRYtGi©QD©GRVWXSQRX©OpĂEX©O]H©X]DYĳtW©MDNR©UHIUDNWHUQt©VWDY© D©GiOH©SRGiYDW©SRX]H©SDOLDWLYQt©QHER©MHQ©V\PSWRPDWLFNRX©OpĂEX©3ODWt©äH© VWHMQRX©OpĂEX©QHPi©FHQX©RSDNRYDW©MHõOL©LQWHUYDO©RG©XNRQĂHQt©OpĂE\©SĳHGFKR]t© NUDWât©QHä©©PĔVtFĿ©

/pĄED«SUYQtKR«UHODSVX©

.RQVROLGDFH©

«÷«[«UHODSV«ĄL«UH]LVWHQFH«QD«GUXKRX«OpĄHEQRX«OLQLL© 3ODWt©VWHMQi©VWUDWHJLH©MDNR©X©OpĂE\©SUYQtKR©UHODSVX©V©GĿUD]HP©QD©IOH[LELOLWX© OpĂHEQéFK©VFKpPDW©V©FtOHP©]NOLGQĔQt©RQHPRFQĔQt©SĳL©DNFHSWRYDWHOQp©WR[LFLWĔ©©© 1HQt©GRSRUXĂHQD©äiGQi©NRQVROLGDĂQt©DQL©XGUäRYDFt©OpĂED©

,QGXNĂQt© ©Ii]H©

,QGXNFH©

.RQVROLGDĄQt«D«XGUæRYDFt«OpĄED«YH«GUXKp«OpĄHEQp«OLQLL© 3UR©NRQVROLGDĂQt©D©XGUäRYDFt©OpĂEX©SODWt©VWHMQi©SUDYLGOD©MDNR©Y©SUYQt©OLQLL©OpĂE\© © 1HQt«QDVPORXYiQR«V«SRMLäĽRYQDPL«

0\HORDEODFH©

/pĂED©UHODSVX©PXVt©RGSRYtGDW©VWDYX©SDFLHQWD©D©WROHUDQFL©GDOât©OpĂE\©9©UiPFL© OpĂE\©UHODSVX©O]H©SRXätW©YâHFKQ\©GRVWXSQp©PRäQRVWL©1HMOpSH©YâDN© WURMNRPELQDFH©V©Y\XäLWtP©F\WRVWDWLND©JOXNRNRUWLNRLGX©D©MHGQRKR©]©QRYéFK©OpNĿ© WKDOLGRPLG©ERUWH]RPLE©D©OHQDOLGRPLG ©NWHUé©QHE\O©SRXäLW©Y©UiPFL©YVWXSQt© OpĂE\©,QGXNĂQt©OpĂEX©UHODSVX©MH©YKRGQp©XNRQĂLW©GUXKRX©Y\VRNRGiYNRYDQRX© 2 FKHPRWHUDSLt©V©DXWRORJQt©WUDQVSODQWDFt©V©õ©PJP©PHOIDODQX©YäG\©NG\ä© MH©WR©PRäQp©8©Y\VRFH©DJUHVLYQtFK©Dä©IXOPLQDQWQtFK©UHODSVĿ©MH©YKRGQp©SĳLNURĂLW© LKQHG©N©Y\VRNRGiYNRYDQp©FKHPRWHUDSLL©8©QHSĳt]QLYéFK©IRUHP©V©ĂDVQéP© UHODSVHP©SR©SUYQt©DXWRORJQt©WUDQVSODQWDFL©MH©QXWQR©]YiäLW©PRäQRVW©Y\XäLWt© DORJHQQt©WUDQVSODQWDFH© /pĂED©UHäLPHP©V©9HOFDGH©V DON\ODĂQt©OiWNRX©MH©PRäQi©MHQ©V©SRYROHQtP©=3 ©©


13.4.1 Doporučení pro léčbu novými vysoce účinnými léky Thalidomid je indikován a hrazen v kombinované léčbě u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu i relapsu onemocnění. Je doporučen i v udržovací léčbě. Bortezomib je indikován a hrazen v kombinované léčbě u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu i relapsu onemocnění. Lenalidomid je v kombinaci s dexamethasonem indikován u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu i relapsu onemocnění (pozn. – u nově diagnostikovaného MM ještě není schválena úhrada k 31.12.2015). 13.4.2 Doporučení pro vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk by měla být součástí primární léčebné strategie u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním ve věku do 70 let či vhodného biologického věku. Optimálním předtransplantačním režimem je melfalan 200 mg/m2. Nejvíce účinným postupem v současnosti (z hlediska četnosti kompletních remisí, PFS, OS) je kombinace zahrnující 1-2 nové léky v indukční fázi a 1-2 autologní transplantace kostní dřeně (ASCT). Opakovaná (tandemová) autologní transplantace může být použitá jako konsolidace u všech nemocných, kteří nedosáhli maximální léčebné odpovědi po 1. autologní transplantaci Pacienti ve věku 70 – 75 let v dobrém celkovém stavu (performance status) mohou být také vhodnými kandidáty pro tento postup s využitím melfalanu v dávce redukované na 100 mg/m2 – 140 mg/m2. Vysokodávkovaná chemoterapie u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance < 50 ml/min) vyžaduje vždy redukci dávky melfalanu. 13.4.3. Doporučení pro alogenní transplantaci Za optimální indikaci lze v dnešní době považovat časný první senzitivní relaps onemocnění u vysoce rizikových nemocných s časnou progresí (do 12 měsíců) po vstupní léčbě. Za optimální léčebný postup využití kombinace auto-allo transplantace s použitím RIC režimů. 13.4.4 Doporučení pro konsolidační léčbu Jednoduchou nebo tandemovou autologní transplantaci lze považovat za konsolidační léčbu. Jiné typy konsolidační léčby jsou rovněž účinné, zatím však není v ČR schválena jejich úhrada, nezbytné schválení zdravotní pojišťovny (§16). 13.4.5 Doporučení pro udržovací léčbu Thalidomid v udržovací léčbě je doporučen jen v případě nedostupnosti lenalidomidu nebo při jeho kontraindikaci či nesnášenlivosti z důvodu menší účinnosti a vyšší toxicity. V udržovací léčbě je thalidomid doporučen ve vstupní dávce 100 mg denně. Podávaní thalidomidu je doporučeno po dobu jednoho roku, nezávisle na léčebné odpovědi. Pokračování udržovací léčby při výborné toleranci je na individuálním zvážení. Pro tuto léčbu je v České republice bude od roku 2016 schválen Specifický léčebný program, jehož využití vyžaduje vždy schválení úhrady léku zdravotní pojišťovnou (§16). Lenalidomid je doposud nejúčinnějším lékem v udržovací léčbě mnohočetného myelomu. Udržovací léčba lenalidomidem je doporučena v dávce 10 mg denně (V EU doposud není pro tuto indikaci registrován).

187


13.4.6 Doporučení pro léčbu pacientů se selháním funkce ledvin Základní podmínkou pro úspěšnou záchranu funkcí ledvin je použití standardních opatření, jako jsou dostatečná hydratace a obrat tekutin, korekce minerální dysbalance, zvláště hyperkalcémie. Pro iniciální léčbu mnohočetného myelomu u pacientů s poškozenou funkcí ledvin se doporučuje režim s rychlým nástupem účinku, s dobrou tolerancí a především s vysokou šancí na léčebnou odpověď s využitím plné dávky léku. Důležité je však především zahájit léčbu rychle, ať už je použitý jakýkoliv léčebný režim. Režimy s bortezomibem (v kombinaci nejméně s dexamethasonem) lze v současnosti považovat za optimální postup splňující v současnosti nejlépe výše uvedené parametry optimálního režimu pro záchranu ledvin. Režim s thalidomidem lze použít v případě, kdy není vhodné podat režim s bortezomibem Režimy s lenalidomidem (v kombinaci nejméně s dexamethasonem) lze použít v případech kdy není vhodné podat režim s bortezomibem nebo thalidomidem. Je nutná redukce dávky a nutno myslet na možnost zhoršení funkce ledvin v průběhu podání lenalidomidu. Samotný dexamethason je možno podat okamžitě po stanovení diagnózy, jako léčbu první volby před ujasněním další strategie. 13.4.6 Podpůrná léčba Bisfosfonáty jsou indikovány u všech pacientů se symptomatickým mnohočetným myelomem v rámci prevence projevů kostního postižení. Erytropoetin je indikován k léčbě anémie u pacientů s mnohočetným myelomem a renálním selháním, respektive u všech pacientů s anémií pod 100 g/l, jejíž příčinou je infiltrace kostní dřeně plazmocyty. U režimů s vysokodávkovanými kortikoidy je indikován cotrimoxazol v rámci prevence pneumocystové pneumonie, u režimů s inhibitory proteasomu je indikován acyklovir v dávce 200 - 800 mg/den či valacyclovir v dávce 500 mg/den, profylaktická antibiotika ani antimykotika nejsou rutinně doporučena. Profylaxe trombotických komplikací dle rizikovosti léčebného režimu a rizikovosti pacienta. 13.5 Vybrané informace k moderním látkám k léčbě mnohočetného myelomu 13.5.1 Inhibitory proteasomu 13.5.1.1 Bortezomib Indikace dle SPC Bortezomib je indikován k léčbě:  dospělých pacientů s progredujícím mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili ASCT nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní (ve dvojkombinaci s dexamethasonem nebo lépe v trojkombinaci s dexamethasonem a cyklofosfamidem)  dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie a následná ASCT (v kombinaci s melfalanem a prednisonem)


 dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem (indukční léčba), u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie a následná ASCT (v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem) Indikační omezení Dle názorů expertů myelomové sekce ČHS by měl být bortezomib používán minimálně v kombinaci s glukokortikoidy. Bortezomib je hrazen: 1) v indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk, a sice v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem (v obou případech do podání celkové dávky 24 aplikací), u pacientů s renálním selháním rovněž v kombinaci s doxorubicinem a dexamethasonem (do podání celkové dávky 12 aplikací). 2) v léčbě pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem neindikovaných k transplantaci kostní dřeně, a sice v kombinaci s melphalanem a prednisonem. V případě dosažení imunofenotypové kompletní remise dle kritérií IMWG je možné podat maximálně dva následné cykly terapie, v ostatních případech je bortezomib hrazen do podání celkové dávky odpovídající 52 aplikacím nebo do progrese onemocnění (co nastane dříve). 3) v léčbě pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo jsou pro transplantaci kostní dřeně nevhodní, a sice v monoterapii nebo v kombinaci s dexamethasonem a cyklofosfamidem (pro indikaci s cyklofosfamidem či jinou kombinaci než VD je nezbytné povolení zdravotní pojišťovny). V případě dosažení imunofenotypové kompletní remise dle kritérií IMWG jsou hrazeny dva následné cykly terapie, v ostatních případech je bortezomib hrazen do podání celkové dávky odpovídající 44 aplikacím nebo do progrese onemocnění (co nastane dříve). 13.5.1.2 Carfilzomib Indikace dle SPC Carfilzomib je indikován k léčbě:  pacientů s mnohočetným myelomem u pacientů, kteří již prodělali nejméně 2 linie léčby včetně léčby bortezomibem a imunomodulační látkou, a byla u nich prokázána progrese do 60 dní od poslední léčby. Indikační omezení Carfilzomib je k 31.12.2015 registrován v EU a jeho indikací v době do stanovení úhrady SÚKL e je progredující refrakterní onemocnění po vyčerpání dostupné léčby. V České republice byl schválen Specifický léčebný program. Využití carfilzomibu vyžaduje vždy schválení úhrady léku zdravotní pojišťovnou (§16).

189


13.5.2 Imunomodulační látky 13.5.2.1 Thalidomid Indikační omezení Thalidomid je hrazen: 1) u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu i relapsu onemocnění do roku 2015 dle pravidel pro §16 Zákona o veřejném zdravotním. Od listopadu 2015 bude aktivní Specifický léčebný program, který nahradí individuální žádost dle §16. 2) k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk, a to v kombinaci s dexamethasonem či prednisonem a bortezomibem nebo cyklofosfamidem. 3) k léčbě pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem neindikovaných k transplantaci kostní dřeně, a sice v kombinaci minimálně s dexamethasonem či prednisonem. V případě dosažení imunofenotypové kompletní remise dle kritérií IMWG je možné podat maximálně dva následné cykly terapie, v ostatních případech je thalidomid hrazen maximálně po dobu 2 let, nebo do progrese onemocnění (co nastane dříve). 4) v léčbě pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo jsou pro transplantaci kostní dřeně nevhodní, a sice v monoterapii nebo v kombinaci minimálně s dexamethasonem či prednisonem. V případě dosažení imunofenotypové kompletní remise dle kritérií IMWG jsou hrazeny dva následné cykly terapie, v ostatních případech je thalidomid hrazen maximálně po dobu 2 let, nebo do progrese onemocnění (co nastane dříve). 5) Thalidomid v udržovací léčbě je doporučen jen v případě nedostupnosti lenalidomidu nebo při jeho kontraindikaci či nesnášenlivosti z důvodu menší účinnosti a vyšší toxicity. V udržovací léčbě je thalidomid doporučen ve vstupní dávce 100 mg denně. 13.5.2.2 Lenalidomid Indikace dle SPC Lenalidomid je indikován: v kombinaci s dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci (až do relapsu onemocnění). v kombinaci s dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii (až do relapsu onemocnění). Indikační omezení: 1) Lenalidomid je indikován v kombinaci nejméně s dexamethasonem k léčbě pacientů s mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu, a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo jsou pro transplantaci kostní dřeně nevhodní. 2) V případě dosažení parciální remise po 4 cyklech léčby lze pokračovat až do dosažení kumulativní dávky 4200 mg. V případě imunofenotypové kompletní remise lze podat maximálně dva cykly lenalidomidu navíc, nikoliv však nad rámec kumulativní dávky. Léčba lenalidomidem se ukončí, pokud


po 4. cyklu kombinované léčby nedojde alespoň k parciální remisi, nebo kdykoliv v případě progrese, obojí dle kritérií EBMT/IMWG. Poznámka: k 31.12.2016 nemá lenalidomid v ČR stanovenou úhradu v primoléčbě. 13.5.2.3 Pomalidomid Indikace dle SPC Pomalidomid je (v kombinaci s dexamethasonem) indikován k léčbě:  dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění. Indikační omezení Pomalidomid je v kombinaci s dexamethasonem hrazen v léčbě dospělých pacientů s relabovaným a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata zahrnující jak lenalidomid tak bortezomib s progresí onemocnění při poslední terapii (tj. během terapie nebo do 60 dnů od jejího ukončení), a u kterých je jedinou další alternativou léčby (kromě pomalidomidu) léčba vysokodávkovaným dexamethasonem a u kterých není indikována myeloablativní léčba s následnou transplantací krvetvorných buněk. Zdůvodnění musí být uvedeno v dokumentaci pacienta. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. 13.5.3 Další látky (Bendamustin, alkylační látky, glukokortikoidy) Bendamustin je indikován v primoléčbě při kontraindikaci thalidomidu či bortezomibu z důvodu přítomné neuropatie. Jak v první linii, tak i v následných liniích je bendamustin indikován v kombinovaných režimech místo melfalanu a cyklofosfamidu u nemocných s renální insuficiencí. V této indikaci musí být úhrada předem domluvena se zdravotní pojišťovnou (§16). Dalšími látkami používanými v léčbě mnohočetného myelomu jsou zejména glukokortikoidy (dexamethason a prednison), alkylační cytostatika (cyklofosfamid a melfalan) a antracykliny (doxorubicin). Vzhledem k tomu, že jsou to látky běžně používané i u jiných indikací, nebude jim v tomto textu věnována bližší pozornost. Je však třeba znát aktuální stav dostupnosti léků (například cyklofosfamid je přechodně vázán na §16). V roce 2016 budou schválené Specifické léčebné programy pro nejméně dva léky: ixazomib a daratumab. O jejich dostupnosti pro nemocné je nutné se aktuálně informovat v hematoonkologických centrech nebo na www.myeloma cz, kde je i aktuální přehled dostupných klinických studií v ČR.

191


Přehled režimů doporučených myelomovou sekcí ČHS, respektive CMG.

Režimy na bázi thalidomidu

CTD junior (28 dní)**

CTD senior (28 dní)

MPT junior (28 dní)

MPT senior (28 dní)

Cyklofosfamid

500 mg i.v., 625 mg p.o.

dny 1, 15

Thalidomid

200 mg/den p.o.

kontinuálně

Dexamethason*

40 mg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18

Cyklofosfamid

50 mg/den p.o.

kontinuálně

Thalidomid

100 mg/den p.o.

kontinuálně

Dexamethason*

20 mg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4, 15, 16, 17, 18

Melfalan

9 mg/m2/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Thalidomid

200 mg/den p.o.

kontinuálně

Melfalan

6 mg/m2/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Thalidomid

100 mg/den p.o.

kontinuálně

Režimy na bázi bortezomibu

(C)VD junior (28 dní)**

(C)VD senior (28 dní)

(C)VD w (28 dní)

VMP junior (28 dní)

VMP senior (28 dní)

Cyklofosfamid

500 mg i.v., 625 mg p.o.

dny 1, 15

Bortezomib

1.3 mg/m2 i.v. bolus NEBO s.c.

dny 1, 4, 8, 15

Dexamethason*

40 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Cyklofosfamid

50 mg/den p.o.

kontinuálně

Bortezomib

1.3 mg/m2 i.v. bolus NEBO s.c

dny 1, 8, 15

Dexamethason*

20 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Cyklofosfamid

50 mg/den p.o.

kontinuálně

Bortezomib

1.3 mg/m2 i.v. bolus NEBO s.c

dny 1, 8, 15, 22

Dexamethason*

20 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Bortezomib


dny 1, 4, 8, 15

Melfalan

9 mg/m2/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Bortezomib


dny 1, 8, 15

Melfalan

6 mg/m2/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4


VMP w (28 dní)

VTD w (28 dní)

BDD (28 dní)

193

Bortezomib


dny 1, 8, 15, 22

Melfalan

6-9 mg/m2/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1, 2, 3, 4

Bortezomib


dny 1, 8, 15, 22

Thalidomid

100 mg/den p.o.

Kontinuálně

Dexamethason*

20 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Bortezomib


dny 1, 4, 8, 15

Adriamycin

9 mg/m2/den i.v.

dny 1, 4, 8, 15

40 mg/den p.o. A

160-320mg/cyklus

40 mg/den i.v.

dny 1, 4, 8, 15

Bortezomib


dny 1, 4, 8, 15

Bendamustin

70 mg/m2/den i.v.

dny 1, 8

Dexamethason*

20-40 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Dexamethason*

BBD (28 dní)

Režimy na bázi cyklofosfamidu CAD junior (28 dní)

CAD senior (28 dní)

Cyklofosfamid

500 mg i.v., 625 mg p.o.

dny 1, 15

Adriamycin

9 mg/m2/den i.v.

dny 1, 2, 3, 4

Dexamethason*

40 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Cyklofosfamid

50 mg/den p.o.

kontinuálně

Adriamycin

9 mg/m2/den i.v.

dny 1, 2, 3, 4

Dexamethason*

20 mg/den p.o.

160-320mg/cyklus

Režimy na bázi lenalidomidu RD (do 75 let) (28 dní)

Lenalidomid

25 mg/den p.o.

dny 1-21

Dexamethason

40 mg/den p.o.

dny 1, 4, 8, 15

Rd (nad 75 let) (28 dní)

Lenalidomid

25 mg/den p.o.

dny 1-21

Dexamethason

20 mg/den p.o.

dny 1, 4, 8, 15

RP junior (28 dní)

Lenalidomid

25 mg/den p.o.

dny 1-21

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1-21

RP senior (28 dní)

Lenalidomid

15 mg/den p.o.

dny 1-21

Prednison

2 mg/kg/den p.o.

dny 1-21

* Dexametazon je uveden v doporučené dávce v miligramech na jeden cyklus. Existuje obecná tendence dávku dexametazonu snižovat v průběhu poslední dekády, z důvodu toxicity a tolerance upravovat dávkovaní a dny podání dle individuálního nemocného a také dle zvyklostí centra. Obecně


lze konstatovat, že celková dávka dexametazonu nad 320mg v cyklu nemá odborné opodstatnění, je provázena řadou nežádoucích účinků, které následně neumožňují druhému účinnému léku v použitém režimu plně rozvinout svůj potenciál. Za minimální dávku lze považovat u nemocných do 75 let 160mg dexametazonu v cyklu, prednison je dobrou alternativou pro starší nemocné či při netoleranci dexametazonu. ** Všechny režimy doporučené myelomovou sekcí ČHS, respektive CMG, jsou dlouhodobě historicky nastaveny na 28 dnů, resp. 4 týdny, což je velmi praktické pro každodenní praxi. V případě, že registrační studie používají jiné intervaly (např. u Velcade), naše doporučení toto ve spolupráci s regulačními autoritami a plátci léčebné péče respektují. U Velcade je tedy uveden maximální počet jednotlivých dávek, které jsou hrazeny (52 dávek), což odpovídá právě počtu dávek v registrační studii. Je samozřejmě zcela plnohodnotnou alternativou použít 42-denní cyklus dle originální registrační studie Vista. 13.6 Literatura 1. Barlogie B, Crowley J. Could CR mean cure? Blood. 2011;118:483–483. 2. Bianchi G, Munshi NC. Pathogenesis beyond the cancer clone(s) in multiple myeloma. Blood. 2015;125:3049–3058. 3. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36:842–854. 4. Greipp PR, Miguel JS, Durie BGM, et al. International Staging System for Multiple Myeloma. J. Clin. Oncol. 2005;23:3412–3420. 5. Hajek R. Strategies for the Treatment of Multiple Myeloma in 2013: Moving Toward the Cure, in: Hajek R (Ed.). Multiple Myeloma - A Quick Reflection on the Fast Progress. InTech. 2013 6. Hajek R, Adam Z, Scudla V, et al. Souhrn doporučení 2012 „Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu“. Transf. Hematol. Dnes. 2012;18:1–89. 7. Palumbo A, Anderson K. Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2011;364:1046–1060. 8. Palumbo A, Bringhen S, Kumar SK, et al. Second primary malignancies with lenalidomide therapy for newly diagnosed myeloma: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2014;15:333–342. 9. Pour L, Hajek R, Adam Z, Krejci M, Vorlicek J. Význam autologní transplantace u mnohočetného myelomu. Vnitř. Lék. 2009:767–772. 10. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2014 Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. 2014;89:998–1009. 11. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538–e548. 12. Rhee F, van, Szymonifka J, Anaissie E, et al. Total Therapy 3 for multiple myeloma: prognostic implications of cumulative dosing and premature discontinuation of VTD maintenance components, bortezomib, thalidomide, and dexamethasone, relevant to all phases of therapy. Blood. 2010;116:1220–1227. 13. San-Miguel JF, Mateos M-V. Can multiple myeloma become a curable disease? Haematologica. 2011;96:1246–1248. 14. Straub J, Adam Z, Gregora E, et al. Mnohočetný myelom – časná diagnostika. Medicína Prax. 2009.

MALIGNÍ LYMFOMY (C81–C88)

14. MALIGNÍ LYMFOMY (C81–C88) Editoři: David Belada, Marek Trněný Spoluautoři: Hana Bučková, Vít Campr, Kateřina Dědečková, Andrea Janíková, Pavel Jindra, Edita Kabíčková, Pavel Klener, Zdeněk Král, Kateřina Kubáčková, Jana Marková, Heidi Móciková, David Pohlreich, Jindřích Polívka, Vít Procházka, Robert Pytlík, Lukáš Smolej, Alice Sýkorová, David Šálek, Martin Špaček, Jaroslav Štěrba, Veronika Válková, Samuel Vokurka 14.1 Epidemiologie lymfomů lymfomy a chronická lymfatická leukemie jako heterogenní skupina nádorů vycházejících z periferních lymfocytů zaujímají po kolorektálním karcinomu, karcinomu plic, prsu a dělohy páté místo v incidenci. V roce 2011 bylo v ČR diagnostikováno 2500 nových pacientů, což představuje prakticky každé 3,5 hodiny nový diagnostikovaný případ. Ne-Hodgkinovy lymfomy (NHL) pak tvoří nejčastější skupinu v rámci těchto nádorů. Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění, která je klasifikována podle WHO klasifikace dělící lymfoproliferativní nádory na nádory vycházející prekurzorových resp. periferních B či T lymfocytů. Incidence maligních lymfomů v posledních desetiletích stoupala a stoupá i v ČR, mezi lety 2000 a 2011 stoupla o více než 30 %. Tento jev byl zaznamenán jak v Evropě tak v severní Americe, i když existují zprávy o tom, že vzestup se v posledních letech zastavil. Příčina stoupající incidence není zcela jasná, uvažuje se o vlivu prodlužujícího se věku populace, vzrůstající imunokompromitace populace, ale jednoznačnou odpověď nemáme. Na základě údajů Ústavu zdravotnických informací ČR lze odhadnout incidenci Hodgkinova lymfomu (HL) na 2,7/100 000 obyvatel, pro NHL to je to je 13,5 na 100.000 obyvatel. Odhadem pak v současnosti žije v ČR více než 15 000 obyvatel, u nichž byla učiněna někdy v minulosti diagnóza maligního lymfomu. V ČR patří k nejčastějším podtypům lymfomu difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) s více než 40 % a dále folikulární lymfom (FL) se zhruba 20 % podílem ze všech NHL. Tato distribuce jednotlivých podtypů je v průběhu let celkem stacionární a je ilustrována na následujících grafech.

195

196 MALIGNÍ LYMFOMY (C81–C88)

Graf 14.1. Zastoupení B a T lymfomů v ČR v % (data z registru KLS).

Graf 14.2. Zastoupení nejčastějších podtypů B lymfomů v ČR v % (data z registru KLS).


14.2 Diagnostika a staging lymfomů 14.2.1 Odběr vzorku a morfologická diagnostika Předpokladem ke správné volbě léčebného postupu je co nejpřesnější stanovení diagnózy lymfomu a jeho podtypu. K tomu je nutné odebrat reprezentatnivní vzorek. Obecné poznámky k odběru vzorku Mezi základní pravidla odebírání vzorku patří:  Na prvém místě volíme excizi zvětšené periferní uzliny  Diagnostická laparotomie nebo laparoskopie, thorakotomie či thorakoskopie se provádí, neníli možnost získání diagnostického materiálu z periferní uzliny  Teprve v situaci, kdy je operační riziko vysoké nebo nelze odběr provést volíme biopsii navigovanou CT nebo USG  Excizi uzliny volíme i v případě, pokud byla diagnóza lymfomu stanovena na základě imunohistologického vyšetření kostní dřeně. Jen ve výjimečných případech se spokojíme s diagnózou stanovenou na základě vyšetření kostní dřeně.  Ke stanovení správné diagnózy nestačí jen vyšetření aspirátu cytologicky nebo imunofenotypizačně.  V případě relapsu choroby doporučujeme ve většině případů histologickou revizi, zejména pokud byl původně diagnostikován tzv. indolentní lymfom (např. FL) k vyloučení možné transformace. Morfologická diagnostika lymfomů Základní diagnóza lymfomů se provádí histologicky z materiálu fixovaného ve formolu a zalitého do parafínu (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) s využitím imunohistologické typizace nádorových buněk, případně v indikovaných případech s doplněním in situ hybridizace. Při podezření na lymfoproliferaci je během odběru diagnostické tkáně VHODNÉ zajistit i nativní materiál na další pomocná speciální vyšetření, která mohou v problematických případech potvrdit, usnadnit či upřesnit diagnózu. Z nativní nefixované tkáně se provádí imunofenotypizace pomocí průtokové cytometrie (FCM) a tkáň může být vyšetřena cytogeneticky. Ze zmraženého materiálu je oproti vzorkům fixovaným ve formolu vyšší a spolehlivější výtěžnost molekulárních metod (polymerázová řetězová reakce PCR event. sekvenace a další), jejichž výsledky lze využít např. při monitoraci minimální reziduální nemoci. Doporučený postup při odběru a zpracování diagnostického vzorku 1. Transport vzorku na patologii. Reprezentativní (nikoli nejdostupnější!) tkáň, nejčastěji zvětšená lymfatická uzlina, je při snaze vyhnout se jakémukoli zhmoždění při odběru a následné manipulaci NEPRODLENĚ V NATIVNÍM STAVU dopravena na oddělení patologie. Materiál je transportován v mulu

197


navlhčeném fyziologickým roztokem, aby byla vyloučena možnost zaschnutí vzorku. Patolog ihned při makroskopickém popisu vzorku rozhodne o dalším postupu. 2. Odběr tkáně na speciální vyšetření. Pokud je objem tkáně dostatečný, patolog část vzorku zmrazí v tekutém dusíku, na zmraženém řezu barveném hematoxylinem a eozinem posoudí reprezentativnost odběru a potvrdí suspekci na lymfoproliferaci. Jestli to rozsah vzorku dovoluje, může být část tkáně nativně případně v transportním médiu (fyziologický roztok, PBS aj. podle specifikace dané laboratoře) odeslána na vyšetření FCM event. na kultivaci pro cytogenetické vyšetření. Zmražený blok je uchován. 3. Fixace tkáně. Zbytek materiálu je po prokrájení na max. 5 mm široké lamely (aby se vyloučily autolytické artefakty při fixování velkého objemu tkáně in toto) fixován ve formolu (tj. 4% vodném roztoku formaldehydu, výhodou je využití neutrálního „pufrovaného“ formolu). Je nezbytné použít dostatečné množství fixační tekutiny (ideálně se objem fixační tekutiny rovná desetinásobku objemu fixované tkáně). Fixuje se při pokojové teplotě „přes noc“. Výrazně delší a nevhodně provedená fixace negativně ovlivňuje výsledky imunohistochemického a dalších vyšetření. 4. Možná alternativa zmražení. Pokud zamražení a uchování tkáně, která je nejvhodnější pro izolaci nukleových kyselin, není možné, alternativním řešením je fixace menší části vzorku (ideálně pól uzliny odříznutý kolmo na její dlouhou osu, max. čtvrtina objemu celé odebrané tkáně!) v 70% etanolu a následné rutinní zpracování do parafinového bloku. Postup je nezbytné předem konzultovat se svým patologem. 5. Nakládání s malými bioptickými vzorky. Při odběru malých bioptických vzorků (endoskopické biopsie, punkční biopsie jater nebo retroperitoneální masy, stereotaktická biopsie mozku apod.) je vhodné předem se svým patologem dohodnout způsob nakládání se vzorkem. Rutinním postupem je fixace formolem. Pokud to však okolnosti umožňují (nebo vyžadují - viz dále), preferuje se obdobný postup jako s objemnějšími vzorky. Narozdíl od chirurgických vzorků je vhodnější transport endoskopického materiálu v nádobce s fyziologickým roztokem (hrozí zhmoždění drobných křehkých částek tkáně při vyjímání z mulu). Opakovaný odběr Pokud z primárního odběru nelze stanovit jednoznačnou diagnózu (nereprezentativní, zhmožděný nebo pouze FFPE materiál v případu vyžadujícím potvrzení dalšími metodami) a pokud to umožňuje klinický stav pacienta, patolog navrhne klinikovi opakování odběru na vyšetření v diagnostickém centru (jejich seznam je uveden na konci publikace) podle doporučeného postupu. K vlastnímu odběru může dojít přímo na chirurgickém pracovišti příslušného diagnostického centra, případně je


materiál do centra NEPRODLENĚ dopraven nativně v chladném prostředí (nikoli v přímém kontaktu s ledem!) v mulu navlhčeném fyziologickým roztokem. Z vlastních zkušeností je potvrzeno, že do dvou hodin po odběru zůstává dobře ošetřená nativní tkáň plně reprezentativní.

Postup při podezření na primární lymfom CNS v případě, že je biopsie CNS nediagnostická:  pokud byl pacient léčen kortikosteroidy - léčbu vysadit a pacienta často kontrolovat, při známkách progrese opakovat biopsii;  pokud nebyl pacient léčen kortikosteroidy - doplnit vyšetření na další onemocnění (např. zánětlivá) a opakovat biopsii. Neurochirurgický zákrok by měl být omezen pouze na odběr biopsie (není terapeutický!). Metodou volby pro histologickou verifikaci je stereotaktická biopsie, resekce ložiskového postižení není pro nemocné přínosem.

Bioptický nález Každý lymfom by měl být diagnostikován v diagnostickém centru s využitím dostupných metod, nebo by měl být odeslán do centra v rámci tzv. druhého čtení. Pokud je pacient zařazen do mezinárodní studie, potřeba případného „třetího čtení“ referenčním patologem vychází z propozic studie. K dalšímu čtení se odesílá žádanka se všemi relevantními dostupnými údaji, reprezentativní blok a odpovídající řez barvený hematoxilinem-eozinem, po vzájemné domluvě mezi patology je možné zapůjčit i imunohistochemické preparáty. Pokud je z různých důvodů materiál od téhož pacienta posílán do více center, je třeba tuto skutečnost do všech center sdělit. Výstupem patologického vyšetření je písemný nález. Text obsahuje makroskopický a mikroskopický popis, výsledky imunohistochemického vyšetření (případně i dalších relevantních metod) a zvýrazněný závěr. Pro typizaci lymfomů je závazné užití nomenklatury podle současně platné klasifikace WHO doplněné morfologickým tzv. M-kódem (viz WHO klasifikace, kapitola I.4). Pokud nelze nádor klasifikovat přesně, lze použít obecný termín podle Mezinárodní klasifikace onkologických onemocnění (ICD-O-3), jako je lymfom M-9590/3, non-Hodgkinský lymfom M-9591/3, B-lymfom M-9591/36, T-lymfom M-9591/35, B-lymfom nižšího stupně malignity M-9591/36 apod., s uvedením důvodů pro pouze obecnou typizaci, případně doplnit diferenciálně diagnostickou rozvahu. CAVE – v případě agresivních lymfomů je možno zahájit léčbu i bez aktuální znalosti druhého čtení (které v některých případech může trvat i několik týdnů), a eventuálně poté léčbu upravit dle výsledku druhého čtení od 2. cyklu – hrozí nebezpečí z prodlení.

199


14.2.2 WHO klasifikace lymfoidních malignit V současné době je jedinou platnou klasifikací. Rozděluje malignity dle původu na T a B lymfoproliferace a dle zralosti na prekurzorové a zralé. Pozn.: přestože WHO klasifikace nezohledňuje agresivitu lymfomu, je v textu z praktických důvodů užíváno v léčebných schématech klasické dělení na indolentní a agresivní lymfomy. Přehled klasifikace WHO (2008) lymfoidních neoplázií Prekurzorové lymfoidní neoplázie B-lymfoblastická leukemie/lymfom, blíže neurčená (B-ALL/LBL)

9811/3

B-ALL/LBL s rekurentními genetickými abnormalitami B-ALL/LBL s t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

9812/3

B-ALL/LBL s t(v;11q23); přestavba MLL

9813/3

B-ALL/LBL s t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

9814/3

B-ALL/LBL s hyperdiploidií

9815/3

B-ALL/LBL s hypodiploidií

9816/3

B-ALL/LBL s t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

9817/3

B-ALL/LBL s t(1;19)(q23;q13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

9818/3

T-lymfoblastická leukemie/lymfom (T-ALL/LBL)

9837/3


201

Zralé B-lymfomy Chronická lymfocytární leukemie/lymfom z malých lymfocytů (CLL/SLL)

9823/3

B-prolymfocytární leukemie (B-PLL)

9833/3

Splenický lymfom z B-buněk marginální zóny (SMZL)

9689/3

Leukémie z vlasatých buněk (HCL)

9940/3

Splenický lymfom/leukemie, blíže neurčený

9591/3

Splenický difúzní B-lymfom červené pulpy

9591/3

Variantní leukemie z vlasatých buněk (vHCL)

9591/3

Lymfoplazmocytický lymfom (LPL) Waldenströmova makroglobulinémie Nemoc z těžkých řetězců, blíže neurčená (HCD α, γ, μ)

9671/3 9761/3 9762/3

Plazmocelulární neoplázie Monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS)

9765/1

Plazmocytární myelom

9732/3

Plazmocytom Solitární plazmocytom kosti

9731/3

Extraoseální plazmocytom

9734/3

Extranodální lymfom z marginální zóny slizniční lymfoidní tkáně (MALT)

9699/3

Uzlinový lymfom z marginální zóny (NMZL)

9699/3

Folikulární lymfom (FL)

9690/3

Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)

9597/3

Lymfom z plášťových buněk (MCL)

9673/3

Difúzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)

9680/3

Velkobuněčný B-lymfom bohatý na T-lymfocyty a histiocyty (THRBCL)

9688/3

Primární DLBCL centrálního nervového systému

9680/3

Primární kožní DLBCL, „leg type“

9680/3

EBV-pozitivní DLBCL vyššího věku

9680/3

DLBCL spojený s chronickým zánětem

9680/3

Lymfomatoidní granulomatóza

9766/1

Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom (PMBL)

9679/3

Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom

9712/3

ALK-pozitivní velkobuněčný B-lymfom

9737/3

Plazmoblastický lymfom 9735/3 Velkobuněčný B-lymfom vznikající v HHV8-asociované multicentrické 9738/3 Castlemanově nemoci Primární exsudativní lymfom (PEL) 9678/3 Burkittův lymfom (BL)

9687/3

B-lymfom s rysy intermediárními mezi DLBCL a BL

9680/3

B-lymfom s rysy intermediárními mezi DLBCL a CHL

9596/3


Zralé T a NK-lymfomy T-prolymfocytární leukemie (T-PLL)

9834/3

Leukémie z velkých granulárních T-lymfocytů (T-LGL)

9831/3

Chronická lymfoproliferativní onemocnění z NK-buněk

9831/3

Agresivní leukemie z NK-buněk

9948/3

Systémové EBV-pozitivní T-lymfoproliferativní onemocnění dětského věku

9724/3

Lymfom vzhledu hydroa vacciniforme

9725/3

Adultní T-leukemie/lymfom (ATLL)

9827/3

Extranodální NK/T-lymfom, nasální typ

9719/3

Enteropatický T-lymfom (EATL)

9717/3

Hepatosplenický T-lymfom (HSTL)

9716/3

Podkožní panikulitický T-lymfom (SPTCL)

9708/3

Mycosis fungoides (MF)

9700/3

Sézaryho syndrom (SS)

9701/3

Primární kožní CD30+ T-lymfoproliferace Lymfomatoidní papulóza

9718/1

Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (C-ALCL)

9718/3

Primární kožní periferní T-lymfomy, vzácné typy Primární kožní gama/delta T-lymfom

9726/3

Primární kožní CD8+ agresivní epidermotropický cytotoxický T-lymfom

9709/3

Primární kožní CD4+ T-lymfom z menších a středně velkých buněk

9709/3

Periferní T-lymfom, blíže neurčený (PTCL, U)

9702/3

Angioimunoblastický T-lymfom (AITL)

9705/3

Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) ALK-pozitivní

9714/3

Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) ALK-negativní

9702/3

Hodgkinův lymfom Nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů (NLPHL)

9659/3

Klasický Hodgkinův lymfom (CHL), blíže neurčený

9650/3

Klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza (NSCHL)

9663/3

Klasický Hodgkinův lymfom, bohatý na lymfocyty (LRCHL)

9651/3

Klasický Hodgkinův lymfom, smíšená buněčnost (MCCHL)

9652/3

Klasický Hodgkinův lymfom, deplece lymfocytů (LDCHL)

9653/3


14.2.3 Vstupní vyšetření - přehled Soubor základních vyšetření Anamnéza se zaměřením na “B” symptomy (stačí 1 z těchto symptomů)  noční profúzní poty  teploty neinfekčního původu >38°C  váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců

Základní fyzikální vyšetření  celkový stav (performance status dle WHO stupnice)  podrobné vyšetření periferních lymfatických uzlin se zaznamenáním jejich dvou rozměrů v centimetrech  velikost jater a sleziny

Laboratorní vyšetření:  sedimentace erytrocytů  krevní obraz s manuálním diferenciálním rozpočtem leukocytů  základní biochemické vyšetření: urea, kreatinin, kyselina močová, minerály včetně kalcia a fosforu, glykémie, bilirubin, ALT, AST, GMT, LDH, ALP, celková bílkovina, albumin, CRP  ELFO bílkovin, event. imunoelektorforéza bílkovin séra    

kvantitativní stanovení hladiny imunoglobulinů (IgG, IgA, IgM) beta-2-mikroglobulin sérologické vyšetření: anti-HAV, anti-HCV, HBsAg anti-HIV 1, 2 (se souhlasem nemocného)

Vyšetření kostní dřeně: unilaterální trepanobiopsie s odběrem materiálu na cytologické (pouze NHL), histologické vyšetření (vzorek o optimální délce 25 mm).  Hodgkinův lymfom (HL) – dle revidovaných kritérií z roku 2014 není nutné vyšetření kostní dřeně provádět za předpokladu, že bylo provedeno vstupní PET/CT vyšetření. Pouze v nejasných případech na PET/CT, kdy by výsledek postižení dřeně ovlivnil strategii terapie (léčba ABVD vs. eBEACOPP), je vyšetření vhodné provést.  U všech NHL doporučuje Kooperativní lymfomová skupina nadále vstupní vyšetření dřeně provádět, i když dle Revidovaných kritérií z roku 2014 to není u DLBCL nutné za předpokladu provedení vstupního PET/CT vyšetření. Existují však data, podle kterých přináší biopticky ověřené postižení dřeně přídatnou prognostickou informaci oproti PET vyšetření.

203


Zobrazovací metody obligatorní:  CT mediastina, břicha, pánve a třísel  PET/CT u (18F)FDG avidních lymfomů (v současné době jsou mezi (18F)FDG avidní lymfomy zahrnovány všechny lymfomy s výjimkou lymfomu z buněk marginální zóny, lymfoplazmocytárního lymfomu/Waldenströmovy makroglobulinémie, lymfomu z malých lymfocytů typu CLL/SLL a Mycosis fungoides – pokud není podezření na transformaci)  RTG hrudníku (zejména u nemocných s Hodgkinovým lymfomem) Fakultativní vyšetření prováděná v indikovaných případech  CT nebo UZ krku a nadklíčků v případě klinické indikace  Imunofenotypizace kostní dřeně, eventuálně i periferní krve  Genetické (FISH), event. molekulárně genetické vyšetření kostní dřeně  ORL vyšetření  Scintigrafie skeletu: při podezření na postižení skeletu  Vyšetření trávicího traktu (gastrofibroskopie, enteroklýza, kolonoskopie, kapslová enteroskpie atd.): při postižení Waldeyerova okruhu, vhodné u mantle cell lymfomu (pokud zejména by pozitivní nález změnil strategii léčby). U lymfomů žaludku vyšetření na průkaz infekce Helicobacter pylori, event..endoskopický ultrazvuk (endosonografie)  Diagnostická laparotomie nebo laparoskopie, thorakotomie či thorakoskopie - pouze není-li možnost získání diagnostického materiálu z periferní uzliny  Vyšetření mozkomíšního moku: u lymfoblastického a Burkittova lymfomu jakéhokoliv rozsahu. U difúzního velkobuněčného B - lymfomu s CNS IPI 2 a více (do CNS-IPI systému patří všechny prognostické faktory dle IPI + postižení ledvin/nadledvin – viz níže). Dále je indikováno vyšetření mozkomíšního moku ještě u velkobuněčnho B – lymfomu varlete. U lymfomů CNS a vždy při klinickém podezření na postižení CNS (neurologické příznaky) je vyšetření mozkomíšního moku indikováno. Při podezření na infiltraci CNS je nutné neurologické vyšetření a provedení CT nebo MRI mozku  UZ varlat  Histologické ověření postižení při nejasném nálezu na zobrazovacích vyšetřeních, pokud výsledek ovlivní léčebnou strategii  Při velmi agresivním průběhu DLBCL, v asociaci s vyšším věkem, vysokou hodnotou LDH a pokročilým stadiem doporučujeme vyloučit „double hit“, event. vzácné „triple hit“ lymfomy 1. imunohistochemicky a geneticky (FISH) vyšetřit přestavbu BCL2 (18q21) nebo BCL6 (3q27) s obligatorní přestavbou MYC (8q24). „triple-hit“ lymfomy: konkomitantní přestavby MYC, BCL2 a BCL6  U MALT lymfomu vyloučení infekční etiologie 1. spojivka – Chlamydia psittaci 2. GIT – Helicobacter pylori 3. kůže - Borrelia burgdorferi


Vyšetření k posouzení potenciální toxicity léčby  Echokardiografie (před léčbou antracykliny)  Vyšetření plicních funkcí (spirometrie s difúzní kapacitou plic) – před vysokodávkovanou chemoterapií  Vyšetření funkcí štítné žlázy (TSH, fT4) – zejména při plánované radioterapii na tuto oblast  Vyšetření k vyloučení infekční hepatitidy Opatření k zachování fertility Ženy  v případě, že to průběh choroby a plánování léčby dovolí, je možné se pokusit asistované oplodnění (IVF) s kryokonzervací embryí  farmakologická ochrana gonád (gonadoliberiny, gonadostatiny) – zatím experimentálně  případně kryokonzervace ovariální tkáně (zatím experimentálně) Muži:  spermiogram  kryokonzervace spermatu Vhodné vždy konzultovat Centrum asistované reprodukce a příslušné gynekologické pracoviště zabývající se touto problematikou.

205


Hodnocení celkového stavu – WHO klasifikace, Karnofského index WHO stupnice Karnofsky normální aktivita

0

s příznaky choroby, ale téměř 1 plně ambulantně

tráví na lůžku méně než 50 % 2 denní doby

100

normální, bez obtíží

90

schopen normální činnosti, mírné známky nebo příznaky choroby

80

normální činnost s námahou postará se o sebe, neschopen normální činnosti ani aktivní práce

70

60 tráví na lůžku více než 50 % denní 3 doby

50

potřebuje občasnou pomoc, věci osobní potřeby si obstará sám potřebuje občasnou pomoc a častou léčebnou péči nemohoucí, potřebuje speciální péči a pomoc

40 neschopen opustit lůžko

4

30

20

Mrtev

5

těžce nemohoucí, nutná hospitalizace, ale není nebezpečí úmrtí hospitalizace nezbytná, podpůrná léčba

10

umírající

0

mrtev

těžký

stav,

aktivní

14.2.4 Stanovení klinického stádia (KS) Modifikace Ann Arbor klasifikace (revidovaná v roce 2014 – tzv. Lugano klasifikace) Stádium I postižení 1 oblasti lymfatických uzlin nebo 1 extralymfatického orgánu (IE) Stádium II

postižení 2 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo stadium I a II s postižením sousedního extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení 1 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice Stadium II stadium II s „bulky“ postižením „bulky“ Stádium III postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno postižením sleziny (IIIS) Stádium IV přídatné postižení extralymfatické tkáně (postižení nesousedících extranodálních orgánů)


Určování rozsahu postižení:  PET/CT u (18F)FDG avidních lymfomů  CT u (18F)FDG neavidních či variabilně avidních lymfomů  Stadium I a II = počáteční stadium  Stadium III a IV = pokročilé stadium „Bulky“ choroba  významný negativní prognostický faktor  jednotná definice není stanovena  konglomerát uzlin o velikosti 5-10 cm dle typu lymfomu FL ≥ 6 cm DLBCL ≥ 5-10 cm (jednotlivé studie se liší definicí) HL ≥ 10 cm Lymfatické orgány:  lymfatické uzliny, slezina, thymus, Waldeyerův mízní okruh, appendix, Peyerovy plaky Obrázek 14.1. Jednotlivé oblasti lymfatických uzlin užívané v Ann Arbor klasifikaci (po úpravě KLS) (u párových uzlinových lokalizací se počítá levostranná a pravostranná lokalizace zvlášť).

207


U folikulárních lymfomů se počítá počet lymfatických oblastí jinak – viz obr. 14.2. Levostranná a pravostranná lokalizace se počítá také zvlášť. Obrázek 14.2. Jednotlivé oblasti lymfatických uzlin pro folikulární lymfomy (velká pole představují jednu oblast postižení lymfatických uzlin pro hodnocení podle FLIPI).

Waldeyerův okruh (WO): nodální lokalizace, KS I (postižení WO a postižení krčních uzlin = KS II dle Ann Arbor klasifikace atd.) Postižení sleziny (S):  U (18F)FDG avidních lymfomů pomocí PET/CT vyšetření: Homogenní splenomegalie Difusní infiltrace s miliárním rozsevem Fokální nodulární infiltrace Solitární masa  U (18F)FDG neavidních lymfomů se za slezinu postiženou lymfomem pokládá velikost >13 cm.  Histologickou verifikaci provádíme v případě, že: - je nutné histologické ověření/upřesnění diagnózy a není snadněji přístupná tkáň k odběru - jde současně o léčebný výkon (splenický lymfom z buněk marginální zóny)


-

jinak nelze určit, zda je slezina postižená a přitom by její postižení či absence postižení ovlivnilo léčbu

Postižení s extralymfatickým šířením = klinické stádium dle Ann Arbor klasifikace a dle modifikované Ann Arbor klasifikace (dle konsenzu KLS) „Velké“ extranodální (EN) orgány „Malé“ EN orgány Stádium Lokalizované postižení 1 EN Jakékoliv(lokalizované, diseminované, orgánu difuzní) postižení 1 EN orgánu Lokalizované postižení 1 EN Jakékoliv postižení 1 EN orgánu Stádium IIE orgánu s postižením LU na stejné a postižení LU na stejné straně bránice straně bránice Lokalizované postižení 1 EN Jakékoliv postižení 1 EN orgánu a postižení Stádium III orgánu s postižením LU na obou LU na obou stranách bránice stranách bránice Diseminované či difuzní postižení EN orgánu s nebo bez postižení LU. Jakékoliv postižení více než 1 EN orgánu Stádium IV Jakékoliv postižení více než 1 EN s nebo bez postižení LU orgánu s nebo bez postižení LU Označení „E“ není vyžadováno u pokročilých stadií, i když je extralymfatické postižení přítomno. Stádium IE

„Velké“ extranodální orgány:     

játra plíce mezotel (pleura, pobřišnice, perikard) kostra měkké tkáně

„Malé“ extranodální orgány: 

ostatní (např. pankreas, štítná žláza, děloha, ledvina, vaječník atd.)

Diseminované postižení extranodálního orgánu nebo tkáně  2 a více ložisek (např. 2 a více ložisek v játrech) Lokalizované postižením extranodálního orgánu nebo tkáně:  1 ložisko (např. 1 ložisko v plíci) Difuzní postižení extranodálního orgánu nebo tkáně:  rozptýlené postižení (např. rozptýlená PET pozitivita ve štítné žláze, drobná ložiska v celé štítné žláze) Postižení jater:  PET pozitivita a/nebo ložiska a /nebo histologická verifi kace = postižení jater  hepatomegalie dle UZ/CT ≠ postižení jater  klinicky hmatná játra s hepatomegalií dle UZ/CT ≠ postižení jater

209


Pleurální výpotek při postižení pleury: samostatná EN lokalizace pouze při cytologickém či imunofenotypizačním průkazu nádorových buněk  ověřený výpotek s přítomností lymfomových buněk = KS IV (u pobřišnice či Postižení kostní dřeně: zásadní je histologické vyšetření včetně imunohistochemických metod (výjimka – HL – kde je dostačující PET pozitivita – zde trepanobiopsie není nutná) Postižení kostní dřeně či periferní krve = KS IV (kostní dřeň + periferní krev = 1 kompartment = 1 EN lokalizace) Postižení párových orgánů = KS IV (např. obě ledviny) Postižení CNS: patří sem i postižení oka (sítnice, sklivec, oční nerv)  primární lymfom CNS (PCNSL) = dle některých autorů se uvádí klinické stadium I, nicméně Kooperativní lymfomová skupina se domnívá, že nemá smysl stadium uvádět  diseminace lymfomu do CNS (mozek a/nebo meningy a/nebo mícha a/nebo postižení oka) = jakékoliv postižení CNS s různým postižením uzlin = KS IV Postižení extranodálních orgánů a šíření per continuitatem: postižení oblastí lymfatických uzlin a prorůstání více extranodálními orgány na téže straně bránice = KS IIE (mediastinální LU + prorůstání do pleury + prorůstání do perikardu + prorůstání do sterna) Systémové příznaky A - nepřítomny B - přítomnost alespoň 1 z příznaků  horečka neinfekčního původu >38°C  intenzivní noční poty  váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců Dle revidovaných kritérií z roku 2014:  systémové příznaky nutné uvádět pouze u pacientů s Hodgkinovým lymfomem, kde mají prognostický význam a vliv na určení strategie terapie  nevyžaduje se uvádění u pacientů s NHL - nejsou součástí žádného prognostického indexu Kooperativní lymfomová skupina nicméně doporučuje B - příznaky zaznamenávat na základě zkušeností, že jejich přetrvávání v průběhu léčby může být známkou nedostatečné klinické odpovědi a jejich znovuobjevení (u pacientů, kteří tyto příznaky měli) může předcházet jiným zjevným manifestacím relapsu.


Lymfomy zažívacího traktu (GIT) – revidovaná Blackledge klasifikace Tumor bez penetrace do serózy Stádium I 1 primární lokalizace nebo mnohočetné nesouvisející léze Stádium II

Tumor šířící se z primárního místa do břišní dutiny – uzlinové postižení

Stádium II/1

lokální (gastrické, mezenterické)

Stádium II/2

vzdálené (paraaortální, parakavální)

Stádium IIE

Stádium IV

Penetrace serózou a šíření do sousedních oblastí (pankreas, tlusté střevo, břišní stěna) perforace, peritonitis Diseminované extranodální postižení nebo léze GIT s postižením supradiafragmatických uzlin

Klasifikace Mycosis fungoides a Sézaryho syndromu TNMB klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro MF/SS T1 T2

Skrvny, papuly a/nebo plaky na < 10 % povrchu těla, T1a (jen skvrny) vs. T1b (plaky +/- skvrny) Skrvny, papuly nebo plaky na ≥ 10 % povrchu těla , T2a (jen skvrny) vs. T2b (plaky +/skvrny)

T3

Jeden nebo více tumorů (≥ 1 cm v průměru)

T4

Generalizovaná erytrodermie ≥ 80 % povrchu těla

N0

Klinicky nejsou přítomné abnormální lymfatické uzliny

N1

Lymfatické uzliny zvětšeny, ale nejsou postiženy MF, histologie dle Dutch systému grade 1

N2

Lymfatické uzliny zvětšeny, histologicky pozitivní, dle Dutch systému grade 2

N3

Lymfatické uzliny zvětšeny a histologiecky pozitivní, dle Dutch systému grade 3-4; pozitivní nebo negativní klonalita

NX

Klinicky abnormální lymfatické uzliny, histologicky nevyšetřeny

M0

Bez orgánového postižení

M1

Postižení mimokožních orgánů, nutná histologická verifikace (kromě postižení sleziny a jater)

B0

Atypické Sézaryho buňky ≤ 5 % cirkulujících lymfocytů

B1

Atypické Sézaryho buňky > 5 % cirkulujících lymfocytů a méně než B2; malá masa nádoru

B2

Atypické Sézaryho buňky ≥ 1000/μl; velká masa nádoru

Pozn.: stadium N1, N2, B0 a B1 se dále dělí na podstadia: a – neprokázána klonalita T-lymfocytůb - prokázána klonalita T-lymfocytů pomocí PCR nebo Southern blot analýzy

211


Histopatologický staging lymfatické uzliny - Dutch systém: N1 – grade 1: dermatopatická lymfadenopatie N2 – grade 2: časné postižení při MF (přítomna cerebriformní jádra > 7,5 μm) N3 – grade 3: částečné setření struktury uzliny, grade 4: úplné setření struktury uzliny maligními buňkami Definice postižení u MF/SS T (tumor = kůže)

N (node, uzlina) M (viscerální postižení) B (blood, periferní krev)

skvrna (patch) je jakákoliv kožní léze bez indurace; plak (plaque) je jakákoliv kožní léze s indurací, vyvýšením oproti okolní zdravé kůži; tumor je jakákoliv solidní nedo nodulární léze ≥ 1 cm v průměru s patrnou infiltrací kůže a/nebo patrným vertikálním růstem abnormální lymfatická uzlina je tuhá, nepravidelná, fixovaná uzlina nebo uzlina větší než 1,5 cm. Pro klasifikaci se berou v potaz jen periferní lymfatické uzliny musí být biopticky verifikováno, postižení sleziny a jater může být dokumentováno pouze zobrazovacími metodami Sézaryho buňky jsou definovány jako cirkulující atypické buňky se zprohýbaným, cerebriformním jádrem s prokázanou klonalitou TCR; v případě, že není možné použít Sézaryho buňky ke stanovení masy nádoru (B0-2 stadium), lze je v případě prokázané klonality TCR nahradit jedním z následujících: CD4/CD8 ≥ 10, CD4+CD7- ≥ 40 % nebo CD4+CD26≥30 %

Stážovací systém ISCL/EORTC (2007) pro MF/SS Klinické stádium

T

N

M

B

IA

T1

N0

M0

B0, B1

T2

N0

M0

B0, B1

T1-2

N1-2,X

M0

B0, B1

T3

N0-2,X

M0

B0, B1

T4

N0-2,X

M0

B0

T4

N0-2,X

M0

B1

IB

Stádium skvrn a plaků

IIA IIB IIIA

Stádium tumorů Stádium erytrodermie

IIIB IVA

Stádium uzlinového postižení

T1-4

N0-2

M0

B2

IVB

Stádium systémového postižení

T1-4

N0-3,X

M1

B0-2

Sézaryho syndrom je definovaný jako klinické stadium IV (T4 N0-3 M0-1 B2) + B2


Klasifikace primárních kožních lymfomů jiných než MF/SS TNM klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro primární kožní lymfomy jiné než MF/SS T: kůže T1

Solitární kožní postižení

T1a

Solitární kožní léze < 5 cm v průměru

T1b

Solitární kožní léze > 5 cm v průměru

T2

Kožní léze četnější - postihující 1 lokalitu nebo 2 sousední lokality

T2a

Všechny projevy zahrnující lokalitu < 15 cm v průměru

T2b

Všechny projevy zahrnující lokalitu > 15 cm a < 30 cm v průměru

T2c

Všechny projevy postihující lokalitu > 30 cm v průměru

T3

Generalizované postižení kůže

T3a

Četné léze postihující 2 nesousedící oblasti

T3b

Mnohočetné léze zahrnující 3 a více oblastí

N: lymfatické uzliny N0

Bez klinického nebo patologického postižení uzlin

N1

Postižení 1 lymfatické oblasti, která drénuje oblast aktuálního/minulého postižení

N2

Postižení 2 a více lymfatických oblastí nebo postižení lymfatické oblasti, která nesouvisí se současným/minulým postižením kůže Postižení centrálních lymfatických uzlin

N3

M: vnitřní orgány M0

Bez postižení vnitřních orgánů

M1

S postižením vnitřních orgánů

Obrázek 14.3. Kožní oblasti TNM klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro primární kožní lymfomy jiné než MF/SS

213


Oblasti lymfatických uzlin jsou definovány podle Ann Arbor klasifikace: periferní oblasti lymfatických uzlin: antekubitální, krční, supraklavikulární, axilární, ingvinální – femorální, popliteálnícentrální oblasti lymfatických uzlin: mediastinální, hilové plicní, paraortální, ilické 14.2.5 Literatura 1. Lymphoid neoplasms. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6. Vydání New York, NY, Springer; 2002. s. 393-406. 2. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res. 1971;31(11):1860-1861. 3. Rosenberg SA. Report of the committee on the staging of Hodgkin’s disease. Cancer Res. 1966; 26:1310. 4. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a commitee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds Meeting. J. Clin. Oncol. 1989;7(11):1630-1636. 5. Rudders RA, Ross ME, DeLellis RA. Primary extranodal lymphoma: response to treatment and factors influencing prognosis. Cancer. 1978;42(2):406-416. 6. Musshoff K. Klinische Stadienteilung der Nicht-Hodgkin-Lymphome. Strahlentherapie. 1977; 153:218-221. 7. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann. Oncol. 1994;5(5):397-400. 8. Golling P, Cozzio A, Dummer R, et al. Primary cutaneous B-cell lymphomas clinicopathological, prognostic and therapeutic characterisation of 54 cases according to the WHO-EORTC classification and the ISCL/EORTC TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome. Leuk. Lymphoma. 2008;49(6):1094-1103. 9. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the classification of mycosis fungoides and European Organization of Research and WTreatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110(6):1713-1722. 10. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258-1265. 11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al for the ISCL/EORTC. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110:1713-1722. 12. Kim Y, Willemze R, Pimpinelli N, et al. TNM classification systém for primary cutaneous lymphomas other than Mycosis fungoides and Sézary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007;110:479-484.


13. Olsen E, Whittaker S, Kim Y, et al. Clinical end points and response criteria in Mycosis fungoides and Sézary syndrome: A consensus statement of International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J. Clin. Oncol. 2011;29:2598-2607.

14.2.6 Klinická stádia maligních lymfomů u dětí

Klinická stadia maligních lymfomů podle Murphyové St Jude’s Classification (Murphy 1980) Postižení jedné uzliny či extranodální manifestace tumoru bez lokálního rozšíření, Stadium I s výjimkou mediastinální a abdominální nebo epidurální lokalizace. Postižení více uzlin a/nebo extranodální manifestace na stejné straně bránice, s lokálním šířením nebo bez něj. Stadium II Nepatří sem: mediastinální, epidurální nebo rozsáhlé neresekabilní abdominální

Stadium III Stadium IV

lokalizace. Lokalizace na obou stranách bránice, všechny manifestace v hrudníku (mediastinum, thymus, pleura), všechny rozsáhlé neresekabilní abdominální manifestace, postižení epidurálních oblastí, mnoholožiskové postižení skeletu. postižení kostní dřeně (<25 %) a/nebo infiltrace CNS

Definice orgánového postižení Postižení kostní dřeně  lymfoblastické lymfomy: min. 5 % lymfoblastů v nátěru KD  nelymfoblastické lymfomy: min. 5 % lymfomových buněk v KD

Postižení CNS  meningosis lymphomatosis: lymfoblastické lymfomy: počet buněk v likvoru > 5/mm3 a jednoznačné blasty, nelymfoblastické lymfomy: jednoznačný průkaz lymfomových buněk v likvoru, bez ohledu na počtu buněk  nitrolební ložiska lymfomu při MRI vyšetření  paréza mozkových nervů, u níž je vyloučena extracerebrální příčina i tehdy, jestliže v likvoru nebyly nalezeny žádné lymfomové buňky  infiltrace retiny Postižení skeletu  Při histologicky potvrzeném extraoseálním NHL: potvrdí-li rtg snímek, příp. CT, MRI patologickou akumulaci patrnou na scinti skenu - jedná se o další ložisko lymfomu a není

215


nutná histologická verifikace.  Pokud se jedná o jedinou manifestace předpokládaného NHL v kosti, je histologická verifikace nezbytná. Postižení varlat  Je-li NHL potvrzen z jiných manifestací a/nebo se jedná o krátkodobě bezbolestné zduření varlat bez zánětlivých příznaků, není nutné provádět biopsii. Je-li bezbolestné zduření varlat jediným projevem onemocnění, je nutná bioptická verifikace.

Definice B-ALL  minimálně 25 % buněk s morfologií FAB-L3 v KD  průkaz monoklonálních membránových imunoglobulinů na minimálně 20 % maligních buněk  jednoznačný průkaz - přítomnost jedné z chromozomálních translokací t(8;14), t(8;22), t(2;8).

Rozlišení lymfoblastického lymfomu stadium IV oproti (non-B) ALL  lymfoblastický lymfom stadium IV: více než 5 % a méně než 25 % lymfoblastů v KD  25 % a více lymfoblastů v KD (non-B) ALL - ad studie ALL-BFM

14.3 Stanovení rizika - prognostické faktory 14.3.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy AA IPI „věkově upravené“ IPI pro pacienty mladší 60 let AA IPI = věkově upravený („age adjusted“) mezinárodní prognostický index (IPI – International Prognostic Index) Rizikové faktory pro stanovení AA IPI:  Klinické stádium III nebo IV = 1 bod  LDH > normu = 1 bod  Výkonnostní stav (performance status) dle WHO >1 = 1 bod Riziko

aaIPI skóre

5leté přežití

Nízké riziko

0

83 %

Četnost kompletních léčebných odpovědí 92 %

Nižší střední riziko

1

69 %

78 %

Vyšší střední riziko

2

46 %

57 %

Vysoké riziko

3

32 %

46 %


217

IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk) IPI = mezinárodní prognostický index (IPI – International Prognostic Index) Rizikové faktory pro stanovení IPI:     

Věk > 60 let = 1 bod Extranodální postižení > 1 oblast = 1 bod Klinické stádium III nebo IV = 1 bod LDH > normu = 1 bod Výkonnostní stav (performance status) dle WHO > 1 = 1 bod

Riziko

IPI skóre

5leté přežití

Nízké riziko

0–1

73 %

Četnost kompletních léčebných odpovědí 87 %


2

51 %

67 %


3

43 %

55 %

Vysoké riziko

4–5

26 %

44 %

Pozn.: Definice věku > 60 let: 1. den po dosažení 60. narozenin. R-IPI (revidovaný index IPI) R-IPI = revidovaný mezinárodní prognostický index (Revised International Prognostic Index), zaveden až v éře používání monoklonálních protilátek v léčbě Souhrnný výstup podle rizikových faktorů indexu R-IPI u nemocných léčených R- CHOP (Britská Kolumbie) Rizikové skupiny

Počet faktorů IPI Počet nemocných %

4leté PFS, %

4leté OS, %

Nízké riziko

0-1

28

85

82


2

27

80

81


3

21

57

49

Vysoké riziko

4-5

24

51

59

Revidované IPI Velmi dobrá prognóza Dobrá prognóza

0

10

94

94

1-2

45

80

79

Špatná prognóza

3-5

45

53

55

Standardní IPI

ABE skóre 3 – prognostický index pro nemocné > 60 let s DLBCL léčené R – CHOP ABE – 3 skóre = prognostický index, který predikuje celkové přežití (OS) 3 let od data diagnózy


v závislosti na přítomnosti 3 rizikových faktorů. Index je určen pro starší nemocné a byl vytvořen na základě analýzy dat lymfomového registru NiHiL Kooperativní lymfomové skupiny.(výpočet rizika online viz www.lymphoma.cz). Rizikové faktory pro stanovení ABE – 3 skóre:  A(AGE) – pokročilý věk ≥70 let  B (BULK) – velká nádorová masa ≥7,5 cm  E (ECOG) – performance status (výkonnostní stav) ECOG>1 CNS – IPI - prognostický index ke zhodnocení rizika CNS postižení u agresivních B – lymfomů CNS – IPI: prognostický model ke zhodocení rizika CNS postižení u agresivních B – lymfomů. Zahrnuje 5 faktorů klasického IPI a postižení ledvin a/nebo nadledvin. Model predikuje rizikovou skupinu (CNS – IPI >2), u které se doporučuje vyšetření mozkomíšního moku (cytologie, imunofenotypizace) a profylaxi/léčbu CNS postižení. Při CNS – IPI > 1 se doporučuje vyšetření mozkomíšního moku CNS-IPI neprokázalo jako rizikový faktor žádné extranodální postižení kromě ledvin/nadledvin. 5 rizikových faktorů pro IPI:  Věk > 60 let  Extranodální postižení > 1 oblast  Klinické stádium III nebo IV  LDH > norma  Výkonnostní stav (performance status) dle WHO > 1 plus navíc:  postižení ledvin a/nebo nadledvin Poznámka: součet rizikových faktorů, každý faktor =1bod Počet rizkových DSHNHL (2164 pacientů) faktorů

British Columbia (1597 pacientů)

%

riziko CNS relapsu % ve 2 letech

Riziko CNS relapsu ve 2 letech

0-1

46%

0.6% (95% CI, 0-1.2)

29%

0.8% (95% CI, 0.-1.6)

2-3

41%

3.4% (95% CI, 2.2-4.6)

43%

3.9% (95% CI, 2.3-5.5)

4-6

13%

10.2% (95% CI, 6.3-14.1)

22%

12% (95% CI, 7.9-16.1)

Vysvětlivky: DSHNHL – Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non- Hodgkin –Lymphome /The German-High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group/


219

GEP - profil genové exprese Paralelní analýzou více genů pomocí cDNA microarray (DNA čipů) lze rozlišit minimálně 3 velké základní podskupiny DLBCL s odlišnou prognózou.  tzv. GCB-like (germinal centre B-cell-like) subtyp z B-lymfocytů germinálního centra s lepší prognózou  tzv. ABC-like (activated B-cell-like) subtyp s horší prognózou  typ 3 odpovídá primárnímu mediastinálnímu B-lymfomu pozn.: zatím se využívá jen v rámci klinických studií PIT - Prognostický index pro periferní T-lymfomy Rizikové faktory pro stanovení PIT:    

Věk > 60 let Výkonnostní stav (performance status) >1 LDH > normu Postižení kostní dřeně

Riziková skupina

Počet rizikových 5leté přežití faktorů

10leté přežití

1

0

62 %

55 %

2

1

53 %

39 %

3

2

33 %

18 %

4

3-4

18 %

13 %

14.3.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index Rizikové faktory pro stanovení FLIPI:     

Věk > 60 let Ann-Arbor stádium III-IV LDH > normu Postižení více než 4 oblasti lymfatických Hladina Hb < 120 g/l

Riziková skupina

FLIPI skóre

5leté přežití

10leté přežití

Nízké riziko

0–1

90,6 %

70,7 %

Střední riziko

2

77,6 %

51 %

Vysoké riziko

≥3

52,5 %

35,5 %

Pozn.: Aktuálně je k dispozici i nový prognostický nástroj FLIPI-2, kde byly definovány jako rizikové faktory hladina beta-2-mikroglobulinu > normu, nádorový infiltrát/uzlina > 6 cm v průměru, infiltrace kostní dřeně, hemoglobin < 120 g/l a věk > 60 let


FLIPI 2 Index Rizikové faktory pro stanovení FLIPI-2:     

Věk > 60 let Infiltrace kostní dřeně Beta-2-mikroglobulin > normu Nádorový infiltrát/uzlina > 6cm Hladina Hb < 120 g/l

Riziková skupina

FLIPI-2 skóre

3leté PFS

5leté PFS

Nízké riziko

0–1

90,9 %

79,5 %

Střední riziko

2

69,3 %

51,2 %

Vysoké riziko

≥3

51,3 %

18,8 %

GELF kriteria Kritéria „velké nádorové masy“ vyžadující zahájení léčby:  B-symptomy  postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm  splenomegalie     

známky orgánové komprese výpotky cytopenie z útlaku kostní dřeně lymfomem bulky masa > 6cm klonální lymfocytóza > 5 tis.

Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia indolentních lymfomů stádium I – velikost uzlin > 2,5 cm stádium II - velikost uzlin > 2,5 cm, postižení 2 nesousedících lokalizací Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko. MIPI pro lymfom z buněk plášťové zóny MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) - prognostický index pro lymfom z buněk plášťové zóny Stanovení MIPI výpočtem MIPI = 0.03535 x věk (roky) + 0.6978 (jestliže performance status je > 1) + 1.367 x log10(LDH měřené/ LDH norma + 0.9393 x log10(počet leuko nebo na webové stránce: http://www.qxmd.com/hematology/Mantle_Cell_Lymphoma_prognosis.php


221

Stanovené riziko

Zjištěná hodnota MIPI

Nízké

< 5,7

Střední

5,7 - 6,2

Vysoké

> 6,2

Zjednodušený výpočet MIPI

Rizikové faktory pro stanovení MIPI  věk  performance status  LDH  počet leukocytů Body

Věk

ECOG

LDH/norma

Počet leukocytů

0

< 50

0-1

< 0,67

< 6,7

1

50-59

0,67-0,99

6,7-9,9

2

60-69

1,0-1,49

10-14,9

3

> 70

> 1,5

> 15

2-4

Součet bodů dle předchozí tabulky Stanovené riziko

Medián přežití

0-3

Nízké

nedosažen

4-5

Střední

51 měsíc

6-11

Vysoké

29 měsíců

Stanovení prognózy u Waldenströmovy makroglobulinémie – ISSWM ISSWM = mezinárodní prognostický index pro Waldenströmovu makroglobulinémii, který určuje délku celkového přežití (OS).

Rizikové faktorypro stanovení ISSWM:  Věk ≥ 65 let  Hb ≤ 115g/l  Trombocyty ≤ 100x109/l  B-2- mikroglobulin > 3mg/l  monoklonální IgM >70g/l = 1


Riziko

Skóre

5 – leté OS (%)

Nízké

0 – 1 (mimo věk)

87%

Střední

2 nebo věk > 65 let

68%

Vysoké

≥3

36%

14.3.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy Lymfoblastová leukemie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL V současné době nejsou žádné rizikové faktory, které by bylo možno uplatnit u dosud neléčeného lymfoblastového lymfomu u dospělých. Jediným prognostickým faktorem je nedosažení kompletní remise po 1-2 indukčních cyklech. Burkittův a Burkitt-like lymfomy Nízké riziko  jediná lokalizace extraabdominální nebo  kompletně resekovaná abdominální masa, normální LDH Vysoké riziko  všichni ostatní, včetně postižení kostní dřeně a CNS 14.3.4 Prognostická skóre pro primární CNS lymfomy IELSG skóre Negativní prognostické faktory     

věk > 60 let performance status dle WHO ≥ 2 LDH > normu protein v likvoru > normu postižení hlubokých mozkových struktur (= periventrikulární oblasti, bazální ganglia, kmen, mozeček)

Počet přítomných faktorů

2letý OS

Medián OS

0-1

80-85 %

7,9 roku

2-3

48-57 %

2,9 roku

4-5

15-24 %

1 rok


223

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) skóre Negativní prognostické faktory  věk > 50 let  performance status dle Karnofsky skóre < 70, dle WHO > 2 Věk < 50 let

medián OS 8,5 roku

Věk > 50 let

Karnofsky skóre

70, dle WHO 2

medián OS 3,2 roku

Věk > 50 let

Karnofsky skóre < 70, dle WHO > 2

medián OS 1,1 roku

14.3.5 Prognostická skóre pro primární kožní lymfomy CLIPI (Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index, IELSG 11) pro indolentní primární kožní B lymfomy Mezinárodní prognostický index pro indolentní PCBL (PCMZL a PCFCL) má prediktivní význam pro DFS, PFS, (ne však OS). Hodnocené faktory: LDH (nad normu), nodulární léze (vs. nepřítomny), počet lézí > 2 Skóre

Riziko

5leté PFS, %

0

Nízké

91

1

Střední

64

2-3

Vysoké

48

CLIPI (Cutaneous Lymphoma International Prognostic Index) pro MF/SS Mezinárodní prognostické indexy pro časná stádia (IA-IIA) a pozdní stádia (IIB-IVB) MF/SS má prediktivní význam pro PFS a OS (stanovené multivariantní analýzou u 1502 pacientů s následnou validací). Hodnocené rizikové faktory pro časná klinická stádia MF/SS: mužské pohlaví, věk > 60 let, plaky, folikulotropní varianta, stádium N1/NX CLIPI pro časná klinická stádia (IA-IIA) MF/SS Skóre

Riziko

5leté OS, %

5leté PFS, %

10leté OS, %

10leté PFS, %

0-1

Nízké

96

93

90

85

2

Střední

87

82

76

69

3-5

Vysoké

74

74

49

55

Hodnocené rizikové faktory pro pozdní klinická stádia MF/SS: mužské pohlaví, věk > 60 let, stádium B1/B2, stádium N2/N3, viscerální postižení (M1)


CLIPI pro pozdní klinická stádia (IIB-IVB) MF/SS Skóre

Riziko

5leté OS, %

5leté PFS, %

10leté OS, %

10leté PFS, %

0-1

Nízké

63

58

53

49

2

Střední

38

43

20

25

3-5

Vysoké

22

27

15

21


14.3.6 Literatura 1. Shipp MA. Prognostic factors in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: who has “high-risk” disease? Blood. 1994;83(5):1165–1173. 2. Sehn, LH., Berry, B., Chhanabhai, M., et al. The Revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the Standard IPI for patients with DLBCL treated with R-CHOP. Blood. 2007;109:1857-1861. 3. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG); European Mantle Cell Lymphoma. A new prognostic index (MIPI) for patients with advancedstage mantle cell lymphoma. Blood. 2008;111(2):558–565. 4. Solal- Céligny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood. 2004;104(5):1258–1265. 5. Federico M, Bellei M, Marcheselli L. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J. Clin. Oncol. 2009;27(27):4555–4562. 6. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Intergruppo Italiano Linfomi. Peripheral T-cell lymphoma unspecifi ed (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103(7):2474–2479. 7. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: The International Extranodal Lymphoma Study Group Experience. J. Clin. Oncol. 2003;21(2):266– 272. 8. Mian M, Marcheselli L, Luminari S, et al. CLIPI: a new prognostic index for indolent cutaneous B cell lymphoma proposed by the International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG 11). Ann. Hematol. 2011;90(4):401-408. 9. Benton EC, Crichton S, Talpur R, et al. A cutaneous lymphoma international prognostic index (CLIPi) for mycosis fungoides and Sezary syndrome. Eur. J. Cancer. 2013;49(13):2859-2868. 14.3.7 Prognostické faktory a stádia Hodgkinova lymfomu (HL)

Rizikové faktory dle GHSG

Rizikové faktory německé studijní skupiny GHSG (German Hodgkin Study Group): a) b) c) d)

Masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku (měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice - ne na CT) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně, způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický vztah) Vysoká FW (≥ 50 mm/h při A-symptomech, ≥ 30 mm/h při B-symptomech) Postižení ≥ 3 regionů uzlin

Pomocí klinického stádia (viz Ann – Arbor klasifikace 0) a rizikových faktorů definuje GHSG tři terapeutické skupiny:

225


Časná stádia  Intermediární stádia  Pokročilá stádia

Poznámka: Dle nových doporučení (Cheson, JCO 2014) se na rozdíl od doporučení německé studijní skupiny GHSG za MMT považuje masa > 10 cm nebo masa, která přesahuje 1/3 průměru hrudníku v jakékoliv výši hrudního obratle. Není vyžadován předozadní RTG snímek hrudníku (viz výše), CT vyšetření je dostačující, protože dobře koreluje s RTG vyšetřením. KLS však přesto doporučuje provedení RTG snímku plic vstupně a po léčbě, protože dlouhodobě budou pacienti sledování spíše pomocí RTG než CT. EORTC definice rizikových faktorů

Příznivý

1 nebo 2 oblasti postižení uzlin a Nepřítomnost masivního postižení mediastina (> 0,35 rozsahu hruníku na úrovni D5-6) a ESR < 30 při přítomnosti B příznaků nebo ESR < 50 při nepřítomnosti B příznaků

Nepříznivý

Přítomost kteréhokoliv z výše uvedených rizikových faktorů

Určení stádia HL dle GHSG

 Stádium je určováno podle Ann Arbor klasifikace, definované jsou skupiny (areály) lymfatických uzlin  pro určení rizikových faktorů dle GHSG je důležité určení tzv. regionů lymfatických uzlin.  CAVE: skupiny (areály) dle Ann Arbor nejsou totožné s regiony (GHSG), uvádíme příklad rozdílu: podle Ann Arbor klasifikace je postižení plicních hilů samostatná skupina. Při současném postižení mediastina se jedná o dvě skupiny, tedy již o stádium II, ale při určení rizikových faktorů GHSG jeden region (viz obrázek níže).


Skupiny uzlin dle Ann Arbor

227

Regiony uzlin dle GHSG

Regiony lymfatických uzlin (podle GHSG) a: krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vpravo b: krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vlevo c: mediastinální + hilové (vpravo/vlevo) uzliny d: axilární uzliny vpravo e: levé axilární uzliny f: horní abdominální uzliny (coeliakální uzliny, hilus sleziny, jaterní hilus) g: dolní abdominální uzliny (paraaortální a mesenteriální uzliny) h: pravé iliakální uzliny i: levé iliakální uzliny k: inguinální + femorální uzliny vpravo l: inguinální + femorální uzliny vpravo


Rizikové faktory (GHSG) žádný

Stádium (Ann Arbor) IA, IB, IIA

IIB

IIIA

IIIB, IV

Počáteční stádia

≥ 3 regiony uzlin Intermediární stádia vysoká FW

Pokročilá stádia

MMT

E - postižení

Poznámka: jako „bulky disease“ je podle GHSG označovaná zvětšená uzlina a/nebo paket uzlin ≥ 5 cm. Dle Revidovaných kritérií z roku 2014: bulk u HL (> 10 cm nebo masa > 1/3 vnitřního kostěného průměru v jakékoliv úrovni hrudního obratle – není vyžadován RTG plic, stačí CT vyšetření – viz výše) IPS - International Prognostic System Systém pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu (Hasenclever) definuje 7 rizikových faktorů. Každý z nich při pětiletém sledování zhoršuje prognózu o 7 – 8 %.      

věk > 45 let mužské pohlaví stádium IV hladina albuminu < 40 g/l hladina hemoglobinu < 105 g/l leukocytóza > 15 x 109/l

 lymfopenie méně než 0,6 x 109/l nebo méně něž 8 %

Pozn.: význam IPS při použití intenzivní chemoterapie BEACOPP eskalovaný se minimalizuje. Rovněž dosažení časné PET negativity při léčbě je klinicky významnější než IPS skóre. Význam časné PET negativity byl potvrzen jako prognostický faktor u nemocných s časným i pokročilým stadiem Hodgkinova lymfomu léčených ABVD.


229

Stanovení prognózy u NLPHL (nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů)

Rizikové faktory:  histologický subtyp: typický A a/nebo B = 0 morfologické varianty C,D,E a/nebo F = 1  albumin: ≥ 40 g/l = 0 < 40 g/l = 1  pohlaví: žena = 0 muž = 2

Riziková skupina

Celkové skóre

5 - leté PFS (%)

5 – leté OS (%)

Nízké riziko

0-1

95,2

98,7

Střední riziko

2

87,5

96,2

Vysoké riziko

3-4

68,7

88,3

Histologický subtyp:      

A:klasický, nodulární, na B – lymfocyty bohatý B: nodulární, „serpiginózní“ (propojené infiltráty) C: nodulární, s převahou lymfocytů a histiocytů (L&H) extranodulárně D: nodulární, na T – lymfocyty bohatý E: difuzní, s převahou T –lymfoctů na pozadí (TCR-BCL-like) F: difuzní, na B – lymfocyty bohatý

Poznámka: Převaha T – lymfocytů na pozadí je nezávislým prediktorem relapsu. 14.4 Klasifikace léčebné odpovědi 14.4.1 Revidovaná Chesonova kriteria (2014)  Kritéria doporučovaná Kooperativní lymfomovou skupinou (KLS).  Nová kritéria vznikla s ohledem na široké použití PET/CT vyšetření užívané vstupně, v jejím průběhu (tzv. „interim PET/CT“) a po léčbě.  Pro hodnocení rozsahu onemocnění a léčebné odpovědi se užívá PET/CT vyšetření

u (18F)

FDG avidních lymfomů a samostatné CT vyšetření u (18F)FDG neavidních nebo variabilně avidních lymfomů. Většina lymfomů je (18F)FDG avidních (viz výše).  Léčebná odpověď je hodnocena jak v průběhu léčby, tak i na konci léčby. Při hodnocení časné odpovědi na léčbu u Hodgkinova lymfomu je užíváno PET/CT vyšetření po 2 cyklech, v ostatních případech u NHL doporučujeme vyšetření cca v polovině léčby (tj. po 3-4 cyklech).


 Pacienti by měli být hodnoceni při hodnocení léčebné odpovědi stejnými diagnostickými metodami jako v úvodu onemocnění.  Musí být hodnocena všechna místa původního postižení.  Pro hodnocení efektu léčby je u PET avidních lymfomů jako základní metoda PET; současně je ale doporučováno nadále měřit rozměry lymfomových lézí před a po léčbě

Některé změny z roku 2014 (Cheson et al., 2014) oproti kritériím z roku 2007:  Definice abnormální uzliny: >1.5 cm v nejdelším rozměru (oproti roku 2007 zjednodušení definice).  Hodnocení PET/CT - upřednostňuje se kvalitativní hodnocení před semikvantitativním hodnocením.  Kvalitativní hodnocení – hodnocení metabolické odpovědi (18F)FDG avidity dle tzv. „Deauvillských“ kritérií s 5 stupňovou škálou 1-5 (5-PS /point scale/). a) Akumulace (18F)FDG v patologické tkáni je porovnávána s akumulací v játrech a skóre 4 a 5 je považováno za jednoznačně pozitivní výsledek. b) V roce 2007 se doporučovala akumulace (18F)FDG v patologické tkáni hodnotit oproti fyziologické tkáni, což vedlo k různým interpretačním úskalím. c) (18F)FDG aviditu je nutné posuzovat individuálně v kontextu s klinickým a laboratorním vyšetřením, s pečlivou anamnézou a s přihlednutím k přítomností rizikových faktorů. d) Dosažení metabolické odpovědi je nutné korelovat s časem provedení vyšetření (před léčbou/v průběhu léčby/po léčbě) e) Při hodnocení rozlišujeme kompletní metabolickou odpověď, parciální metabolickou odpověď, bez odpovědi a progresi metabolické odpovědi. Pozn.: Pro kvantitativní hodnocení CT/PET pomocí porovnávání rozdílu SUVmax (standardized uptake volume) nebylo zatím dosaženo konsenzu.

Hodnocení (18F)FDG PET/CT dle „Deauvillských kritérií“ Číslo škály Charakteristika akumulace (18F)FDG 1 Bez zvýšené akumulace (18F)FDG 2 Akumulace (18F)FDG ≤ mediastinum 3 Akumulace (18F)FDG > mediastinum ale ≤ v játrech 4 Akumulace (18F)FDG mírně > játra v jakékoliv lézi 5 Akumulace (18F)FDG významně ≥ játra v jakékoliv lézi a/nebo nové léze X Nová akumulace (18F)FDG nesouvisející s lymfomem Poznámka: Skóre 1,2 – negativní, skóre 4,5 – jednoznačně pozitivní, skóre 3 – posuzuje se na základě načasování CT/PET.




Velikost reprezentativního vzorku dřeně je ≥2.5 cm (oproti 2 cm z roku 2007).



Vyšetření kostní dřeně se nemusí provádět u HL za předpokladu, že bylo provedeno PET/CT vyšetření.



Vyšetření kostní dřeně se nepokládá za nutné u DLBCL – dle názoru KLS je vhodné i nadále vyšetřovat kostní dřeň vzhledem k přidané prognostické hodnotě biopticky prokázaného postižení dřeně oproti postižení dřeně prokázaného pouze PET/CT.



Použití „interim“ PET/CT je doporučováno u všech (18F)FDG avidních lymfomů (rok 2007 – pouze ve studiích).  jakákoliv metabolická odpověď na PET/CT při „interim PET/CT“ je považována za odpověď nezávisle na velikosti akumulace (18F)FDG - v určitých případech tedy i Deauvillské skóre 4 či 5.



Indikace zobrazovacích vyšetření (CT, PET/CT) v rámci sledování po terapii:  není doporučeno u agresivních lymfomů (HL, DLBCL)  na zvážení u indolentních NHL, kde po terapii perzistuje (18F)FDG neavidní masa (např. intraabdominálně)

14.4.2 Doporučení pro použití PET/CT  Před léčbou se doporučuje provádět vyšetření u všech (18F)FDG avidních lymfomů.  Pokud není suspekce na transformaci onemocnění, neodoporučuje se provádět u: Lymfomu z malých lymfocytů /SLL/CLL) Mycosis fungoides Lymfoplazmocytárního lymfomu (LPL)/Waldenströmova makroglobulinemie Lymfomu z marginální zóny

231


(18F)FDG avidita lymfomů dle WHO klasifikace Histologie

Počet pacientů

FDG avidita (%)

Hodgkinův lymfom

489

97-100

Difúzní velkobuněčný B-lymfom

446

97-100

Folikulární lymfom

622

91-100

Lymfom z plášťových buněk

83

100

Burkitův lymfom

24

100

Uzlinový lymfom z marginální zóny

14

100

B-lymfoblastický lymfom

6

100

Anaplastický velkobuněčný T - lymfom

37 (jen 27% kožní postižení)

94-100

Extranodální NK/T-lymfom, nasální typ

80

83-100

Angioimunoblastický T-lymfom

31

78-100

Periferní T-lymfom, blíže neurčený

93

86-98

Extranodální lymfom z marginální zóny slizniční 227 lymfoidní tkáně

54-81

Lymfom z malých lymfocytů

49

47-83

Enteropatický T-lymfom

20

67-100

Splenický lymfom z B-buněk marginální zóny

13

53-67

MZL, nespecifický

12

67

Mycosis fungoides

24

83-100

Sézaryho syndrom

8 (jen 62% kožní postižení)

100

14

40-60

Lymfomatoidní papulka

2

50

Podkožní panikulitický T-lymfom

7

71

Kožní B – lymfom

2

0

Primární lymfom

kožní

anaplastický

velkobuněčný

 Tzv. „interim“ PET/CT k určení časné odpovědi na léčbu: „interim“ PET/CT u HL a NHL - dle individuálního zvážení Obecné poznámky:  Je doporučeno zvážit rebiopsii každého nového nebo nejasného PET pozitivního ložiska – zásadní léčebná rozhodnutí nelze dělat pouze na základě PET vyšetření, vždy nutno provést histologické vyšetření (riziko falešně pozitivního nálezu při PET).Velikost ložiska v tomto rozhodnutí nehraje roli.  V případě sporného PET nálezu po léčbě je alternativou i sledování nemocného s kontrolním PET vyšetřením za 2-3 měsíce k posouzení dynamiky procesu


233

Schématické znázornění hodnocení dle PET/CT dle Deauvillských kritérií

5-PS

1,2

3

4,5

V průběhu léčby

CR

Dobrá léčebná odpověď

↓ akumulace FDG = PR stejná akumulace FDG = SD ↑ akumulace FDG či nová léze = PD

Na konci léčby

CR

Sporná pozitivita

↓ akumulace FDG = PR stejná akumulace FDG = SD ↑ akumulace FDG či nová léze = PD

Schématické znázornění hodnocení dle CT

CR

LU≤1.5cm, není EN postižení, slezina <13cm, cytologie či IHC dřeně v normě, není nová léze či neměřitelná léze

PR

≥50 % redukce SPD 6 LU/EN lézí, neměřitelná/nová léze - nepřítomna/normální/v regresi, S - regrese v délce >50%, dřeň irelevantní

SD

Nesplňuje kriteria CR, PR, PD

PD

Uzlina/léze > 1,5 cm v jakékoliv ose a ≥ 50% zvětšení nejdelšího rozměru uzliny/léze oproti nadiru a zvětšení nejdelšího nebo nejkratšího rozměru oproti nadiru: 0.5cm pro léze ≤ 2cm, 1cm pro léze > 2cm. Progrese měřitelné léze.Nové nebo rekurentní postižení dřeně. Nová uzlina > 1,5 cm, nová EN léze>1cm. Zvětšení délky S dříve zvětšené sleziny o > 50%, bez splenomegalie > 2cm v délce

Vysvětlivky: LU – lymfatická uzlina, EN – extranodální, IHC – imunohistochemie, CR – kompletní remise, PR – parciální remise, PD – progresivní choroba, S – slezina 14.4.3 Revidovaná kritéria léčebné odpovědi doporučení z roku 2014 (Cheson et al. 2014) Kompletní remise (CR)  úplné vymizení všech detekovatelných klinických známek nemoci a přidružených symptomů pokud byly přítomny před léčbou  typicky (18F)FDG avidní lymfomy 1. nemocní bez vstupního PET/CT vyšetření nebo s pozitivním PET/CT vyšetřením před léčbou mohou mít (18F)FDG PET negativní reziduální masy jakékoliv velikosti. 2. za (18F)FDG PET negativitu se považuje kompletní metabolická odpověď – skóre 1 a 2, 3 dle Deauvillských kritérií (5-PS). 3. nesmí být přítomna nová léze a kostní dřeň musí být (18F)FDG PET negativní. Pozn.: Skóre 3 se hodnotí v závislosti na času provedení - v průběhu léčby (interim PET)


znamená léčebnou odpověď, nicméně u interim PET řízených studií se deeskalace léčby nedoporučuje. Na konci léčby se skóre 3 hodnotí jako hraniční výsledek s nutností obezřetnosti a KLS doporučuje kontrolní vyšetření PET/CT v čase např. za 2-3 měsíce.  variabilně (18F)FDG avidní a (18F)FDG neavidní lymfomy 1. bez (18F)FDG PET nebo s negativním (18F)FDG PET před léčbou musí všechny uzliny a uzlinové infiltráty regredovat na CT do normální velikosti, to je ≤ 1,5 cm v nejdelší ose. 2. játra a slezina zvětšené před léčbou nesmí být hmatné a musí mít normální velikost při zobrazovacích vyšetřeních (slezina < 13 cm) se současným vymizením ložiskových změn souvisejících s lymfomem. 3. při postižení kostní dřeně před léčbou musí být po léčbě opakována biopsie dřeně. Vzorek musí být dostatečně velký (> 2.5 cm při unilaterálním odběru). Vzorek nedeterminovatelný morfologicky musí být imunohistochemicky negativní. Negativní imunohistochemie s minimální klonální populací detekovanou průtokovou cytometrií je považována za CR. 4. nesmí být přítomna žádná nová léze, neměřitelné léze musí úplně zregredovat.

Parciální remise (PR)  typicky (18F)FDG avidní lymfomy: 1. musí být dosaženo parciální metabolické odpovědi – skóre 4 a 5 dle Deauvillských kritérií (5-PS) s tím, že došlo ke snížení akumulace (18F)FDG oproti vstupnímu vyšetření u uzlinových infiltrátů a extranodálních lézí. V průběhu léčby skóre 4 a 5 znamená léčebnou odpověď, pokud došlo ke snížení akumulace (18F)FDG, na konci léčby signalizuje přítomnost viabilní tkáně. 2. nesmí být přítomna nová léze. 3. v kostní dřeni se musí snížit akumulace (18F)FDG oproti vstupnímu vyšetření. Pokud perzistují fokální změny ve dřeni ve srovnání s léčebnou odpovědí u uzlinových lézí, doporučuje se provést vyšetření MR či biopsie dřeně nebo zopakovat PET/CT v čase.  variabilně (18F)FDG avidní a (18F)FDG neavidní lymfomy: 1. pro nemocné bez vstupního (18F)FDG PET nebo se vstupně negativním (18F)FDG PET musí být použita CT kriteria. 2. musí dojít k nejméně 50% zmenšení v SPD („sum of products diameters“ = součet násobků dvou největších rozměrů u 6 největších uzlin nebo uzlinových infiltrátů či extranodálních lézí) - výběr lokalizací k hodnocení: dvojrozměrně měřitelné, pokud možno z různých oblastí, do hodnocení vždy zahrnout mediastinum a retroperitoneum, jsou-li postiženy). Léze >5x5 mm, ale menší než normální velikosti


se do kalkulace započítávají. 3. měřitelné léze se nesmí zvětšit. 4. nesmí se zvětšit jakákoliv nová uzlina, játra nebo slezina. Slezina se musí zmenšit > 50% původního zvětšení v dlouhé ose. Za normu je přitom považována velikost 13 cm, tj. pokud vstupně byla slezina 15 cm, musí se zmenšit pod 14 cm, byla-li úvodně 18 cm, musí se zmenšit pod 15.5 cm atd. 5. hodnocení kostní dřeně je pro PR irelevantní, byla-li dřeň pozitivní před léčbou. Pokud je dřeň pozitivní, musí být specifikován typ buněk (např. velkobuněčný lymfom nebo malé neoplastické B-lymfocyty). Nemocní, kteří splnili kriteria CR, ale mají perzistující morfologické postižení dřeně, nebo ti, kteří měli dřeň původně postiženou a po léčbě nehodnocenou, musí být hodnoceni jako PR. 6. v případě, že se původně celistvá masa po léčbě rozpadne na jednotlivé uzliny, je nutno při hodnocení použít součet SPD všech těchto uzlin. Stabilní choroba (SD)  nesplňuje kriteria CR, PR ani PD  typicky (18F)FDG avidní lymfomy: 1. nebylo dosaženo metabolické odpovědi – skóre 4 a 5 dle „Deauvillských kritérií“ – nedošlo k regresi akumulace (18F)FDG v uzlinách či extranodálních lézích v průběhu nebo na konci léčby oproti vstupnímu PET/CT. Zůstává pozitivita v původních lokalizacích a nikde jinde. 2. žádné nové léze na PET/CT. 3. akumulace v kostní dřeni je beze změn. variabilně (18F)FDG avidní a (18F)FDG neavidní lymfomy: pro nemocné bez vstupního (18F)FDG PET nebo se vstupně negativním (18F)FDG PET je regrese postižení o < 50%. Relaps / progrese choroby Relaps – návrat choroby u pacientů, kteří byli po úvodní léčbě v kompletní remisi (CR) Progrese – další nárůst aktivity lymfomu u pacientů, kteří byli po úvodní léčbě v částečné léčebné odpovědi (PR) nebo dosáhli pouze stabilizace choroby (SD)  typicky (18F)FDG avidní lymfomy: 1. došlo k progresi akumulace (18F)FDG u uzlinových lézí/infiltrátů/extranodálních lézí dle CT/PET oproti vstupnímu vyšetření – skóre 4 a 5 dle „Deauvillských kritérií“ a/ nebo jsou přítomny nové extranodální léze související s lymfomem v průběhu léčby nebo po léčbě.

235


2. nové (18F)FDG avidní léze ve dřeni. 3. nové (18F)FDG avidní léze po vyloučení zánětu, jiné etiol, - při nejasnostech je na zvážení biopsie léze nebo kontrolní vyšetření v čase. 4. Zvýšení akumulace (18F)FDG v dosud nepostižených oblastech může být považováno za R/P po potvrzení dalšími vyšetřeními.  variabilně (18F)FDG avidní a (18F)FDG neavidní lymfomy: 1. musí být přítomna abnormální uzlina/extranodální léze větší než 1,5 cm v jejím nejdelším příčném průměru 2. a současně musí dojit k 50% zvětšení násobku 2 na sebe kolmých nejdelších rozměrů uzliny/léze oproti nadiru (nejmenší rozměr uzliny/léze v kterékoliv fázi léčby). 3. a současně musí být splněna podmínka zvětšení nejdelšího nebo nejkratšího rozměru uzliny/léze oproti nadiru o 0,5cm pro léze ≤ 2cm a o 1 cm pro léze > 2 cm. 4. o progresi se jedná, pokud se objeví nová uzlina >1,5 cm v jakékoliv ose, nová extranodální léze > 1cm v jakékoliv ose. U extranodální léze měřící < 1 cm v jakékoliv ose je vhodné ověřit souvislost s lymfomem. 5. nové nebo rekurentní postižení kostní dřeně. 6. nová nebo jasná progrese velikosti neměřitelných lézí.. 7. pokud dojde ke zvětšení délky dříve zvětšené sleziny o > 50 %, jedná se o progresi. Pokud není splenomegalie přítomna, musí dojít o nárůst délky o > 2cm. Příklad: Pokud je slezina dlouhá 15 cm, o progresi se bude jednat v případě, pokud se délka sleziny zvětší na 16 cm a více. /Původně zvětšená slezina o 2 cm (15 cm) oproti normální velikosti (13cm), přesahuje tedy 2cm normální velikost. Aby došlo ke zvětšení o > 50 %, musí se zvětšit minimálně o 1cm (50 % ze 2cm)/. 8. Dojde-li ke splynutí původně několika jednotlivých uzlin do jedné tumorozní masy v progresi, násobek 2 na sebe kolmých největších rozměrů musí být porovnán se součtem násobků rozměrů (SPD) jednotlivých uzlin. Pokud dojde ke zvětšení masy o > 50 % ve srovnání s SPD jednotlivých uzlin masy, jedná se o progresi onemocnění.


237

Léčebná Nodální odpověď a extranodální postižení

Neměřitelné Organomegalie Nové léze léze

Kostní dřeň

CR

a) PET/CT: a) PET/CT: nehodnocena nehodnocena

a) PET/CT:

a) PET/CT: skóre 1,2,3 s přítomností reziduální masy či bez - KMO

b) CT: b) CT: regrese na normální nepřítomna velikost na CT ≤ 1,5cm, žádné EN postižení PR

a) PET/CT: nepřítomny

b) CT: b) CT: regrese na nepřítomny normální velikost (délka sleziny ≤ 13 cm)

a) PET/CT: a) PET/CT: PET/CT: skóre 4-5 s poklesem nehodnocena nehodnocena akumulace FDG ve srovnání s akumulací vstupně či rezid. postižením - PMO


není (18F) FDG akumulace

b) CT: normální morfologie, pokud neurčena – normální IHC a) PET/CT: reziduální akumulace > v normální dřeni, ale< vstupně

/PET během léčby: onemocnění odpovídá na léčbu PET na konci léčby: přítomnost reziduální choroby/

b) CT: ≥50 % redukce SPD 6 největších měřitelných N/EN lézí

b) CT: nepřítomna/ normální/ v regresi, nesmí se zvětšit

b) CT: b) CT: slezina - regrese nepřítomny v délce >50%

b) CT: nehodnoceno


Léčebná Nodální odpověď a extranodální postižení SD


Kostní dřeň

a) PET/CT: a) PET/CT: a) PET/CT: skóre 4 a 5 bez změn nehodnoceno nehodnoceno oproti vstupním vyš a vyš. během nebo na konci terapie – bez MO


a) PET/CT: stejný záchyt (18F)FDG jako vstupně

b) CT: <50% redukce b) CT: b) CT: SPD 6 největších není zvětšení není zvětšení měřitelných N/EN lézí

b) CT: nepřítomny

b) CT: nehodnoceno


239

Léčebná Nodální odpověď a extranodální postižení


Kostní dřeň

Relaps/ a) CT/PET: progrese skóre 4 a 5 se vzestupem akumulace (18F)

a) CT/PET: žádná

a) CT/PET: Nové nebo rekurentní postižení

FDG ve srovnání se vstupním vyš. a/nebo nové (18F) FDG avidní léze v průběhu léčby nebo léčbě

b) CT: Uzlina/léze > 1,5 cm v jakékoliv ose a ≥ 50% zvětšení nejdelšího rozměru uzliny/léze oproti nadiru a zvětšení nejdelšího nebo nejkratšího rozměru oproti nadiru: 0.5cm pro léze ≤ 2cm 1cm pro léze > 2cm

b) CT: nová nebo jasná progrese preexistující léze

a) CT/PET: nehodnoceno

a) CT/PET: Nové (18F)FDG avidní léze související více s lymfomem než s jinou etiologií (infekce, zánět), při nejistém nálezu je indikována biopsie nebo kontrol. vyšetření CT/PET v čase b) CT: b) CT: 1.Zvětšení délky 1. Nová léze, která po terapii sleziny dříve zvětšené sleziny zregredovala 2. Nová uzlina o > 1,5 cm > 50%, 2.Bez předchozí v jakékoliv ose 3. Nová EN léze splenomegalie >1cm v jakékoliv nárůst v délce ose, jestliže > 2cm měří <1cm v jakékoliv ose, její přítomnost musí být ověřena souvislost s lymfomem 4. Hodnotitelné onemocnění jakékoliv velikosti související s lymfomem

b) CT: Nové nebo rekurentní postižení

Vysvětlivky: CT – computed tomography – počítačová tomografie, PET – pozitronová emisní tomografie, (18F)FDG – fluorodeoxyglukoza, IHC - imunohistochemie, SPD (sum of products diameters= součet násobků dvou na sebe kolmých největších rozměrů lézí) Hodnocení (18F)FDG avidity - Deauvillské skóre 1-5 (PS-5- point scale): skóre 1- bez akumulace (18F) FDG oproti pozadí, skóre 2 – akumulace (18F)FDG ≥ medastinumu, skóre 3 – akumulace (18F)FDG


>mediastinum ≤játra, skóre 4 – akumulace (18F) FDG > játra, skóre 5 – akumulace (18F) FDG výrazně vyšší než nad játry a/nebo přítomnost nových lézí, KMO – kompletní metabolická odpověď, PMO – parciální metabolická odpověď, MO – metabolická odpověď, měřitelná léze (uzlina) >1.5 cm, měřitelná extranodáln léze > 1 cm (i např. noduly v játrech), neměřitelná léze (např. kůže, GIT, kosti, slezina, kostní dřeň, výpotky, perikardiální a pleurální efuze, hepatomegalie, ledviny, slezina) Poznámka ke skóre 3: Skóre 3 se hodnotí v závislosti na času provedení - v průběhu léčby znamená léčebnou odpověď, nicméně u interim PET řízených studií se deeskalace léčby nedoporučuje. Na konci léčby se skóre 3 hodnotí jako hraniční výsledek s nutností obezřetnosti a KLS doporučuje kontrolní vyšetření CT/PET v čase např. za 2-3 měsíce.

14.4.4 Klasifikace léčebná odpovědi pro Waldenströmovu makroglobulinémii (Owen et al.) Léčebná odpověď CR

Kritéria

Negativní imunofixace pro monoklonální IgM Normální hladina sérového IgM Vymizení lymfadenopatie/splenomegalie, pokud byly vstupně přítomny Normální morfologie aspirátu kostní dřeně a trepanobiopsie VGPR Monoklonální IgM: pokles hodnoty ≥ 90% oproti hodnotě před léčbou Regrese lymfadenopatie/splenomegalie, pokud byly vstupně přítomny Bez nových známek aktivity onemocnění PR Monoklonální IgM: pokles hodnoty ≥50%, ale < 90% oproti hodnotě před léčbou Regrese lymfadenopatie/splenomegalie, pokud byly vstupně přítomny Bez nových známek aktivity onemocnění MR Monoklonální IgM: pokles hodnoty o ≥25%, ale < 50% oproti hodnotě před léčbou Bez nových známek aktivity onemocnění SD MonoklonálníIgM: pokles hodnoty o < 25% , < 25% zvýšení hodnoty oproti hodnotě před léčbou Není progrese lymfadenopatie/splenomegalie Bez nových známek aktivity onemocnění PD Monoklonální IgM: ≥25% vzestup hodnoty z nadir a/nebo progrese klinických známek onemocnění Vysvětlivky: CR – kompletní remise, VGPR – vemi dobrá parciální remise, PR – parciální remise, MR – minimální léčebná odpověď, SD – stabilní onemocnění, PD - progrese 14.4.5 Klasifikace léčebné odpovědi pro PCNSL CR

Vymizení všech známek aktivity lymfomu

PR

≥50% zmenšení velikosti lymfomové léze

SD

Nesplňující kritéria CR,PR, PD

PD

≥25% zvětšení velikosti lymfomové léze nebo nová léze

Vysvětlivky: CR – kompletní remise, PR – parciální remise, ,SD – stabilní onemocnění, PD - progrese


Definice základních parametrů pro hodnocení léčby a prognózy: OS – overall survival - celkové přežití: doba od diagnózy lymfomu do úmrtí z jakékoliv příčiny PFS – progression free survival – doba do progrese: doba od zahájení léčby lymfomu do progrese onemocnění EFS – event free survival – doba do události: doba od zahájení léčby do události (progrese, úmrtí, zahájení nové antilymfomové léčby) DFS – disease free survival – období bez aktivity lymfomu – doba od ukončení léčby do progrese/ relapsu lymfomu TTTF – time to treatment failure – období do selhání léčby – doba od zahájení léčby do ukončení léčby z jakéhokoliv důvodu (progrese, toxicita, rozhodnutí pacienta či lékaře o změně léčby, smrt)

241


14.4.6 Literatura 1. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J. Clin. Oncol. 2014;32:1-17. 2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendation for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non- Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. J. Clin. Oncol. 2014;32:3059-3067. 3. Pregno P, Chiappella A, Bello M, et al. Interim 18-FDG-PET/CT failed to predict the outcome in diff use large B-cell lymphoma patients treated at the diagnosis with rituximab-CHOP. Blood. 2012;119: 2066–2073. 4. Casasnovas RO, Meignan M, Berriolo-Riedinger A, et al. Early interim PET scans in diff use large B-cell lymphoma: Can there be consensus about standardized reporting, and can PET scans giude therapy choices?. Curr Hematol Malig Rep 2012; 7: 193–199. 5. Yoo CH, Lee DH, Kim JE, Jo J. Limited role of interim PET/CT in patients with diff use large B-cell lymphoma with R-CHOP. Ann Hematol 2011;90:797–802. 6. Avigdor A, Bulvik S, Levi I. Two cycles of escalated BEACOPP followed by four cycles of ABVD utilizing early-interim PET/CT scan is an effective regimen for advanced high-risk Hodgkin‘s lymphoma. Ann. Oncol. 2010;21:126-132. 7. Cerci JJ, Pracchia LF, Linardi CC, et al. 18F-FDG PET after 2 cycles of ABVD predicts event-free survival in early and advanced Hodgkin lymphoma. J Nucl Med. 2010; 51:1337-1343.Duehrsen U, Huttman A, Muller S. Positron Emission Tomography (PET) Guided Therapy of Aggressive Lymphomas – a Randomized Controlled Trial Comparing Different Treatment Approaches Based on Interim PET Results (PETAL Trial). 56th ASH Annual Meeting and Exposition. Abstract 391. 8. Bushke C, Leblond V. How to manage Waldenstrom’s macroglobulinemia. Leukemia. 2013;27:762772. 9. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al. Response assessment in Waldenstrom macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br. J. Haematol. 2013;160:171–176. 10. Hartmann S, Eichnauer DA, Plutschow A, et al. The prognostic impact of variant histology in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma:a report from the German Hodgkin Study Group (GHSG) Blood. 2013;122(26):4246-4252. 11. Fanale M. A novel prognostic scoring system for NLPHL.Blood. 2013;122(26):4154-4155. 14.5 Indolentní lymfomy 14.5.1 Charakteristika skupiny a obecné poznámky  Do skupiny indolentních lymfomů patří: o o o o

folikulární lymfom (FL) grade 1, 2 a 3A lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL) lymfoplazmocytární lymfom a nodální lymfomy z marginální zóny splenický lymfom z buněk marginální zóny


243

 Folikulární lymfomy grade 3 se dělí na grade 3A a 3B, přičemž FL grade 3B by měl být léčen dle pravidel pro difúzní B-velkobuněčný lymfom  Pacienty mladší 65 let (dle biologického stavu) je třeba v případě relapsu vždy konzultovat s klinickým centrem (CIHP) s perspektivou možné autologní nebo alogenní transplantace.  Na konci kapitoly jsou uvedeny v současné době probíhající studie týkající se FL – nutno konzultovat CIHP k domluvě o účasti nemocných v klinických studiích

Grading FL Grade je definován podle zastoupení centroblastů, rozlišují se 3 prognosticky významné podskupiny: Grade

Počet centroblastů v zorném poli

1

0-5

2

6-15

3

Více než 15

Pozn.: Grade 3A – centrocyty přítomny Grade 3B - plošné infiltráty z centroblastů

Dalším prognosticky cenným znakem je podíl difúzních oblastí: Predominantně folikulární typ

> 75 % folikularity

Smíšený typ

25 - 75 % folikularity

Predominantně difúzní typ

< 25 % folikularity

Určení prognózy a rizika FL – viz FLIPI a GELF kriteria výše. 14.5.2 Principy léčby  U nemocných jak v léčbě 1. linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích pro daný typ lymfomu.  K SLL se přistupuje diagnosticky i léčebně stejným způsobem jako k chronické lymfocytární leukemii (CLL), viz kapitola 8.  U nemocných s lokalizovaným onemocněním a nízkým rizikem je indikováno provedení samotné radioterapie (RT) involved field; vhodnou a i účinnější alternativou dle novějších


prací může být podání podání 4 cyklů rituximabu nebo 4 cyklů rituximabu v kombinaci s radioterapií s cílem dosáhnout co nejdelší remise. Tato alternativa je však off label indikace a je třeba ji žádat individuálně přes revizního lékaře dané pojišťovny.  Základem systémové léčby je chemoterapie, u CD20 pozitivních lymfomů v kombinaci rituximabem, a to jak v první linii, tak i v relapsu onemocnění (v 1.relapsu FL je nutné schválení revizního lékaře u rituximabu, jedná se o off label indikaci).  U asymptomatických nemocných s pokročilým stadiem onemocnění v některých případech není třeba ihned zahajovat léčbu (strategie sledování - „watch & wait“); možnou alternativou je podání 4 dávek rituximabu po týdnu (opět na základě individuálního schválení revizním lékařem, off label indikace).  V případě „bulky disease“ je na zvážení provedení RT po ukončení chemoterapie (zejména v případě PET pozitivního rezidua)  Věkovou hranici (60-65 let) pro intenzivnější léčbu je vždy nutno posuzovat individuálně s ohledem na celkový biologický stav nemocného.  U nemocných s FL, kteří odpoví na terapii dosažením PR nebo CR, je indikována udržovací léčba rituximabem; podávána je standardní dávka 375 mg/m2 - ); po léčbě 1.linie pak po 2 měsících po dobu 2 let nebo do progrese (tedy 12x) po léčbě relapsu FL vždy po 3 měsících po dobu 2 let nebo do progrese (tedy 8x). I když toxicita udržovací léčby je ve srování s chemoterapií nízká, je možné i v první linii snížit frekvenci udržovací léčby na 8 dávek v průběhu 2 let, zejména u pacientů vykazující opakované infekční komplikace.  Léčbou první linie je R-CHOP nebo R-Bendamustine. U nemocných, kde nelze podat intenzivnější terapii, je možnou alternativou řežimu R-COP nebo režim R-CEOP  Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kostní dřeně u pacientů s FL je vhodná pro časně relabující mladší nemocné, zejména v 2. remisi  Indikace alogenní transplantace kostní dřeně u FL je vysoce individuální, pro kurativní potenciál ji zvažujeme u pacientů mladších 50 let s časně relabujícím/refrakterním, prognosticky nepříznivým FL.  Při nedosažení kompletní remise po léčbě první linie nebo pro relabující/refrakterní pacienty s FL lze zvážit ibritumomab tiuxetan.  U splenického lymfomu možno využít terapeuticky splenektomii; jinak se léčba neliší od ostatních forem indolentních lymfomů  U nemocných s refrakterním FL (po 2 liniích léčby) je na zvážení léčba idelalisibem (po schválení revizního lékaře dle § 16 dle zákona č. 48/1997 Sb.)


245

Klinické stádium I a II – léčba 1. linie Pro klinické stádium I+II se riziko stanoví dle rozsahu onemocnění, viz výše. Klinické stádium I a II s nízkým rizikem  Základem je radioterapie „involved field“ (25-35 Gy, pro FL 24Gy) +/- rituximab* 4 x 375 mg/ m2 s následným sledováním

Pozn.: doporučené definice „involved field“ RT (IF RT) viz kapitola Taktika radioterapie v léčbě lymfomů“ Klinické stádium I a II s vyšším rizikem Pacienti mladší 65 let**

Pacienti starší 65 let**

6-8x rituximab* + 4-6x CHOP/bendamustine/ 6-8x rituximab* + 4-6x COP/bendamustin COP ± radioterapie „involved field“ 25 - 35 Gy (pro FL 24Gy)

* nutné schválení revizního lékaře, off label indikace ** věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného Udržovací léčba rituximabem (platí pouze pro FL pokročilého stádia) po 2 – 3 měsících po dobu 2 let nebo do progrese (pokud nastane dříve) Při nedosažení CR po první linii léčby lze zvážit dle věku a stavu nemocného následující možnosti:    

Observace Rituximab Ibritumomab tiuxetan eventuálně některý typ transplantační léčby (viz kapitola 15)

Klinické stádium II (vysoké riziko*) – IV, léčba 1. linie * jako „vysoké riziko“ jsou označováni v případě stádia II pacienti s „bulky“ postižením nebo jiným znakem velké nádorové masy (viz GELF kritéria) Léčbu nemocných v pokročilém stadiu není třeba zahajovat u asymptomatických nemocných. Indikací k zahájení léčby je alespoň jeden z následujících bodů:    

Přítomnost B symptomů Postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm Klinicky významná splenomegalie (>16cm dle CT) Cytopenie z útlaku kostní dřeně (hemoglobin < 100g/l, neutrofily < 1.5x109/l, trombocyty < 100x109/l)  Zjevná progrese choroby


    

Bulky choroba > 7cm Přítomnost klinicky významného výpotku indukovaného lymfomem Poškození orgánu nebo systému lymfomem Přítomnost cirkulujících nádorových buněk aspoň 5x109/l Přání pacienta zahájit léčbu

Příklad terapeutického rozhodování u nemocných s folikulárními lymfomy v 1.linii 6 - 8 cyklů chemoterapie (CHOP, bendamustin, CEOP, COP) + rituximab Zvážit část ve studii (kontaktovat CIHP) Při dosažení Udržovací léčba rituximabem (platí pouze pro FL) po 2 -3 měsících po dobu remise (CR nebo 2 let nebo do progrese (pokud nastane dříve* PR) U mladších pacientů v PR lze zvážit i další léčbu (viz níže) U pacientů mladších 65 let* zvážení další léčby: ibritumomab tiuxetan Další možnosti FCR, BR terapie při RT nedosažení remise salvage terapie + autologní či alogenní transplantace U pacientů > 65 let* při dobrém biologickém stavu zvážení další léčby: FR, FCR, BR RT event. ibritumomab tiuxetan monoterapie rituximabem jinak paliativní léčba: chlorambucil, CF, low dose RT 2x2 Gy apod. * věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného Léčba relapsů indolentních lymfomů Principy léčby  K SLL se přistupuje diagnosticky i léčebně stejným způsobem jako k chronické lymfocytární leukemii (CLL), viz kapitola 8  základem pro terapeutické rozhodování je histologická verifikace relapsu (pokud to celkový stav nemocného umožňuje), rizikové faktory a biologický stav nemocného  v případě časného relapsu (≤ 12 měsíců od ukončení léčby) je indikována u mladších pacientů (do 60 - 65 let) intenzivní léčba s eventuální konsolidací autologní nebo alogenní transplantací  v případě progrese během léčby obsahující rituximab nebo v případě velmi časného relapsu do 6 měsíců od imunochemoterapie obsahující rituximab se jedná o „rituximab refrakterního“ nemocného; zvážit léčbu v rámci klinické studie, případně bendamustin  při pozdním relapsu je možné použít i původní režim s ohledem na kumulativní toxicitu a maximální celkovou dávku některých cytostatik, zejména antracyklinů (kumulativní dávka doxorubicinu < 450 mg/m2)  z léčebných možností se nabízí použití chemoterapie v kombinaci s rituximabem, případně


  



247

ibritumomab tiuxetan, zevní radioterapie, autologní nebo alogenní transplantace (u mladších nemocných) opakované podání rituximabu možné v případě, že předchozí léčebná odpověď byla minimálně 6 měsíců při dosažení minimálně parciální remise po indukční terapii relapsu FL je indikována udržovací terapie rituximabem 375 mg/m2 á 3 měsíce po dobu 2 let u selektované skupiny relabujících a chemorezistentních pacientů st.III možné zvážit samostatnou velkoobjemovou RT extended field do CLD 30 - 30,6 Gy/1,5-1,8 Gy/frakci/den/5 frakcí/týden - dobře tolerovaná salvage terapie, která nekompromituje podání další CHT a event. ASCT, protože dochází k plné regeneraci KO vždy zvážit zařazení nemocného do klinické studie

CAVE: Při relapsu FL je velmi doporučována histologická verifikace (pokud je možná vzhledem k lokalizaci nádoru a stavu pacienta): při transformaci folikulárního lymfomu do DLBCL nebo FL grade 3B je léčba dle doporučení pro agresivní lymfomy Příklad terapeutického rozhodování u nemocných mladších 65 let Záchranná („salvage“) chemoterapie: R-ESAP, R-DHAP, RICE, R-GDP R-FND, R-FC, R-FCM* R-CHOP, R-COP R-bendamustin ibritumomab tiuxetan idelalisib (žádá se revizní lékař pojišťovny) zvážit účast ve studii, kontaktovat CIHP Při dosažení CR

udržovací léčba rituximabem

Při dosažení PR

vhodná konzultace s CIHP – zvážení autologní či alogenní transplantace udržovací léčba rituximabem eventuálně ibritumomab tiuxetan (při reziduu) nebo RT na reziduum

Příklad terapeutického rozhodování u nemocných starších 65 let Symptomatický pacient Asymptomatický pacient Léčba dle následujícího schématu Sledování do progrese vyžadující léčbu Záchranná („salvage“) chemoterapie: rozhodnutí dle biologického stavu, věku a doby do relapsu: monoterapie rituximabem imunochemoterapie: R-COP, R-bendamustin (žádá se revizní lékař), R-CHOP, R-FC ibritumomab tiuxetan idelalisib eventuálně paliace (low dose RT 2 x 2 Gy, chlorambucil…) Při dosažení CR udržovací léčba rituximabem Při dosažení PR

udržovací léčba rituximabem


* režimy s fludarabinem jsou preferovány v případě, kdy pacient nebyl primárně indikován k provedení autologní transplantaci (po fludarabinu je obtížná separace kmenových buněk) ** v 1. relapsu FL nutno žádat o rituximab, jedná se o off label indikaci

14.5.3 Literatura 1. Gospodarowicz M. Radiotherapy in Non-Hodgkin lymphomas. Ann. Oncol. 2008;19 (Suppl 4):iv47-iv50. 2. Tsang RW, Gospodarowicz MK. Low-grade Non-Hodgkin Lymphomas. Semin. Radiation Oncol. 2007;17:198-205. 3. Zinzani PL, Pulsoni A, Perroti A, et al. Fludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J. Clin. Oncol. 2004;22:2654-2661. 4. McLaughlin P, Estey E, Glassman A, et al. Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood. 2005;105:4573-4575. 5. Nabhan Ch. It is Follicular.....So, Why CHOP? J. Clin. Oncol. 2006;24:915-916. 6. Rigacci L, Federico M, Martelli M, et al. The Role of Anthracyclines in Combination Chemotherapy for the Treatment of Follicular Lymphoma: Retrospective Study of the Intergruppo Italiano Linfomi on 761 Cases. Leuk. Lymphoma. 2003;44:1911-1917. 7. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of ytrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin´s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2003;20:2453-2463. 8. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin´s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2002;20:3262-3269. 9. van Oers, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin´s lymphoma, both in patients with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase III trial. Blood. 2006;108:3295-3301. 10. Hainsworth JD, et al. Rituximab as first-line and maintenance therapy for patients with indolent non-Hodgkin´s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2002;20:4261-4267. 11. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J. Clin. Oncol. 2009;27:4555-4562. 12. Moccia AA, Schaff K, Hoskins et al: R-CHOP with etoposide substituted doxorubicin (R-CEOP): Excellent outcome in DLBCL for patients with a contraindication to antracyclines (British Columbia). Abstr 408. 2009 ASH Annual meeting. 13. Ha CS, Kong JS, Tucker SL, et al. Central lymphatic irradiation for stage I-III follicular lymphoma: report from a single-institutional prospective study. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;57:316-320.


14. Ha CS, Tucker SL, Blanco AI, et al. Salvage central lymphatic irradiation in follicular lymphomas following failure of chemotherapy: a feasibility study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1999; 45:1207-1212. 15. Lowry L, Smith P, Qian W, et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial Radiother. Oncol. 2011;100:86-92. 16. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V, et al. Radiotherapy with rituximab may be better than radiotherapy alone in first-line treatment of early-stage follicular lymphoma: is it time to change the standard strategy? Leuk. Lymphoma. 2015;21:1-7 17. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V, et al. Impact Of Rituximab Maintenance Schedule On Prognosis In First Line Treatment Of Follicular Lymphoma. Retrospective Analysis From Czech Lymphoma Group (CLG) Database. Blood. 2013; 122 (21) ASH 2013: Abstract No 4387. 18. Gopal AK, Kahl BS, de Vos S, et al. PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N. Engl. J. Med. 2014;370(11):1008-1018.

14.5.4 Klinické studie pro nemocné s indolentními lymfomy (zejména FL) Podobnější informace o probíhajících studiích lze nalézt na www.lymphoma.cz. DYNAMO - pro pacienty rituximab+ chemorefrakterní FL, léčba duvelisibem Aktuální stav studie: nábor pokračuje GS US 313-124 - pro relabované rituximab senzitvní pacienty s FL, SLL, MZL, LPL/WM (rituximab +/idelalisib) Aktuální stav studie: nábor pokračuje NHL 007 – AUGMENT - pro relabující rituximab senzitivní pacienty s FL a MZL; rituximab +-/lenalidomid Aktuální stav studie: nábor pokračuje BI 1301.5 pro nově diagnostikované FL III+IV stadium s malou masou nádoru rituximab vs. BI 1301.5 (biosimilars rituximabu) Aktuální stav studie: nábor pokračuje OMB 113676 (HOMER) studie – pro nemocné s rituximabem senzitivním relapsem FL či jiným indolentním lymfomem; rituximab vs. ofatumumab Aktuální stav studie: nábor pokračuje Pozn.: některé klinické studie jsou prováděny jen na některých centrech v ČR.

249


14.5.5 Lymfom z malých lymfocytů (small lymphocytic lymphoma, SLL) Charakteristika jednotky  Dle WHO klasifikace lymfoidních malignit tvoří SLL společnou jednotku s chronickou lymfocytární leukemií (CLL). SLL se liší od CLL pouze nesplněním kritéria počtu B-lymfocytů > 5000/mm3 v periferní krvi.  SLL představuje 3-10 % NHL. Věkový medián je kolem 65 let. Zhruba 75 % nemocných má postiženou kostní dřeň v době diagnózy. Častá bývá také generalizovaná lymfadenopatie a splenomegalie.  Diagnóza je stanovena na základě typické histologie a imunohistochemie v mízní uzlině či imunofenotypu v kostní dřeni čiperiferní krvi. Nádorové lymfocyty exprimují typickou kombinaci antigenů CD5, CD19 a CD23.  Vzhledem k poměrně častému výskytu autoimunitní hemolytické anémie u SLL/CLL je vhodné během úvodních vyšetření provést přímý antiglobulinový (Coombsův) test a stanovit ukazatele hemolýzy (bilirubin, haptoglobin, LDH).  U kandidátů intenzivní léčby je před zahájením léčby vhodné cytogenetické vyšetření pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) na 4 nejčastější aberace: del 13q, del 11q, trisomie 12 a del 17p, dále vyšetření mutace genu TP53. V případě, že není přítomen cirkulující klon v periferní krvi, lze toto vyšetření provést z aspirátu kostní dřeně, ev. z biopsie lymfatické uzliny. SLL - terapie Nejprve je nutno zvážit, zda je vůbec léčba indikována. Významnou část nemocných se SLL lze sledovat bez léčby (postup „watch and wait“). K indikacím pro zahájení léčby využíváme kritéria International Workshop on Chronic lymphocytic leukemia (IWCLL) pro chronickou lymfocytární leukemii. Léčba je indikována, pokud je onemocnění klinicky aktivní a je tedy splněna alespoň jedna z těchto podmínek:  progredující či masivní lymfadenopatie  progredující či masivní splenomegalie  rozvoj či zhoršení anémie/trombocytopenie  autoimunitní hemolytická anémie či trombocytopenie nereagující na kortikoterapii či jinou standardní léčbu  systémové příznaky: o neinfekční horečky > 38º C trvající déle než 2 týdny o významné noční pocení trvající déle než 1 měsíc o jinak nevysvětlené hubnutí (o více než 10 % hmotnosti za 6 měsíců) o výrazná únava znemožňující vykonávat zaměstnání či běžné činnosti


SLL je stejně jako CLL nevyléčitelný běžnými metodami. Jedinou potenciálně kurativní metodu představuje alogenní transplantace krvetvorných buněk. Před zahájením léčby je nejdůležitějším aspektem stanovení cílů léčby, na základě kterých je zvolena intenzita léčby a posléze konkrétní léčebný postup.

Při rozhodování o intenzitě léčby je vhodné přihlédnout k následujícím zásadním faktorům:  faktory týkající se nemocného: biologický věk, celkový stav nemocného a přidružená onemocnění - hodnotíme dle výkonnostního stavu dle ECOG, počtu a závažnosti komorbidit, případně s použitím některých skórovacích systémů (např. Cumulative Illness Rating Score – CIRS). Funkci ledvin je vhodné posoudit pomocí vypočtené clearance kreatininu, např. dle Cockcroft-Gaultovy rovnice.  faktory se vztahem k SLL: rozsah, přítomnost masivní lymfadenopatie, přítomnost autoimunitních komplikací (autoimunitní hemolytická anémie, autoimunitní trombocytopenie) Léčba 1. linie u nemocných bez významných komorbidit  Principy léčby jsou shodné s léčbou CLL. Léčba se tedy liší od ostatních indolentních lymfomů.  Dávka rituximabu při kombinaci s chemoterapií je od 2. cyklu vždy 500 mg/m2.  V současné době je režimem volby chemoimunoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), 6 cyklů.  V případě delece 17p/mutace TP53 a nevhodnosti léčby chemoimunoterapií je možno použít ibrutinib či kombinaci idelalisib+rituximab. Další možnosti (řazeno abecedně): 

Alemtuzumab*

 Bendamustin+rituximab (BR) jako alternativa k režimu FCR u nemocných ≥ 65 let věku bez závažných komorbidit (CIRS skóre ≤6) a s normální funkcí ledvin (vypočtená clearance ≥ 70 ml/ min.)  RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy.  Použití rituximabu, ibrutinibu a idelalisibu a alemtuzumabu u SLL je vázáno na CIHP  Ibrutinib a idelalisib aktuálně podléhají schválení revizního lékaře dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb. *alemtuzumab je dostupný v rámci specifického léčebného programu

251


Léčba 1. linie u komorbidních nemocných Možnosti léčby U nemocných s významnými komorbiditami či clearancí kreatininu < 70ml/min., kteří tedy nemohou být léčeni plnodávkovaným protokolem FCR, je léčbou volby kombinace chlorambucilu s anti-CD20 monoklonální protilátkou (v abecedním pořadí):  Chlorambucil + obinutuzumab  Chlorambucil + ofatumumab  Chlorambucil + rituximab  V případě delece 17p/mutace TP53 a nevhodnosti léčby chemoimunoterapií je možno použít ibrutinib či kombinaci idelalisib+rituximab. Další možnosti léčby (v abecedním pořadí):  Alemtuzumab  BO (bendamustin + ofatumumab)  BR (bendamustin+rituximab)  FCR se sníženými dávkami chemoterapie (low-dose FCR)  RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy.  U velmi těžce komorbidních nemocných, u kterých lze očekávat krátké přežití z důvodu přidružených onemocnění, je cílem léčby paliace symptomů s minimem nežádoucích účinků. Lze využít např. chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii či kortikoterapii.  Použití rituximabu, obinutuzumabu, ofatumumabu, bendamustinu, ibrutinibu a idelalisibu u SLL je vázáno na CIHP  Alemtuzumab je dostupný v rámci specifického léčebného programu Ibrutinib, idelalisib a ofatumumab aktuálně podléhají schválení revizního lékaře dle § 16 dle zákona č. 48/1997 Sb

Principy léčby relapsu/refrakterního SLL Pokud trvala léčebná odpověď minimálně 12 měsíců (u kombinovaných fludarabinových režimů minimálně 24 měsíců), je možno zvážit zopakování léčby 1. linie Při kratším trvání léčebné odpovědi či refrakterním onemocnění (nedosažení remise či relaps do 6 měsíců od ukončení léčby) je nutná změna léčby.


Léčebné možnosti pro nemocné bez významných komorbidit (v abecedním pořadí):  Ibrutinib  Idelalisib+rituximab Další možnosti (v abecedním pořadí):  Alemtuzumab  BR*  FCR  Ofatumumab  RCD či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy  záchranné platinové režimy (R-DHAP, R-ESAP, R-ICE) *off-label indikace bendamustinu podléhající schválení revizního lékaře dle § 16 dle zákona č. 48/1997 Sb Ibrutinib, idelalisib, ofatumumab a obinutuzumab aktuálně podléhají schválení revizního lékaře dle § 16 dle zákona č. 48/1997 Sb Nemocní se SLL s nepříznivým klinickým průběhem ve věku do 65 let a v dobrém celkovém stavu by měli být vždy zvažování k provedení alogenní transplantace, která představuje v současné době jedinou kurativní metodu u SLL/CLL. Autologní transplantace nemá v léčbě SLL opodstatnění. Výjimkou je léčba Richterovy transformace (RS) do DLBCL či Hodgkinova lymfomu, kde je možno autologní transplantaci zvažovat v rámci léčby RS. Léčebné možnosti u relapsu/refrakterního SLL pro komorbidní nemocné (v abecedním pořadí):  Ibrutinib  Idelalisib+rituximab Další možnosti (v abecedním pořadí):  Alemtuzumab  BR*  Low-dose FCR  Ofatumumab  RCD či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy *off-label indikace bendamustinu podléhající schválení revizního lékaře dle § 16 dle zákona č. 48/1997 Sb

253


Léčebné možnosti pro těžce komorbidní nemocné:  Symptomatická/paliativní léčba: nízkodávkovaný chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii, nízkodávkované kortikoidy

Probíhající či připravované studie pro SLL PCYC-1130-CA - Randomizovaná studie fáze chlorambucil+obinutuzumab v 1. linii léčby CLL/SLL Aktuální stav: nábor pokračuje

III

–

ibrutinib

+obinutuzumab

vs.


14.5.6 Literatura 1. Morrison WH, Hoppe RT, Weiss LM, et al. Small lymphocytic lymphoma. J. Clin. Oncol. 1989;7(5):598-606. 2. Tsimberidou AM, Wen S, O‘Brien S, et al. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2,126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J. Clin. Oncol. 2007;25(29):4648-4656. 3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of nonHodgkin‘s lymphoma. The Non-Hodgkin‘s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89(11):3909-3918. 4. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-5456. 5. Smolej L, Doubek M, Špaček M, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL) . Trans. Hemat. dnes. 2013;19(2): 61-68. 6. Salvi F, Miller MD, Grilli A et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J. Am. Geriatr. Soc. 2008;56(10):1926-1931. 7. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) guidelines: Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/ leitlinien/cll/chronische-lymphatische-leuka-mie-cll.pdf 8. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2015;13(3):326-362. 9. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014;124 (21):19. 10. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164-1174. 11. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N. Engl. J. Med. 2014;370:1101-1110. 12. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al, for the COMPLEMENT 1 Study Investigators. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPEMENT1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015; published online April 14. 13. Smolej L, Brychtova Y, Doubek M, et al. Low-Dose FCR Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly/Comorbid Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Updated Results of Project Q-Lite By Czech CLL Study Group. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2014;124(21):467.

255


14. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al: Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/ or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2009;29:3559-3666. 15. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28:1749-1755. 16. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2013;369:32-42. 17. Byrd JC, Brown JR, O‘Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N. Eng. J. Med. 2014;371:213-223. 18. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2014;370:997-1007.


14.5.7 Splenický difúzní B-lymfom z malých buněk červené pulpy (splenický lymfom marginální zóny) Charakteristika jednotky:  Splenický MZL představuje < 1 % NHL a asi 20 % všech MZL. Jde o prozatímní (provizorní) jednotku, která vyžaduje další (především molekulární) studie, aby mohly být zřetelně definovány diagnostické parametry.  Splenický lymfom zůstává obvykle indolentní a pacienti léta nevyžadují léčbu. Asi u třetiny pacientů se lymfom vyvíjí agresivně a pacienti mohou zemřít do 4 let od stanovení diagnózy.  Pětileté přežití se pohybuje kolem 80 %, jako negativní prognostické faktory byly identifikovány anémie, hypoalbuminémie a zvýšení LDH.

Principy léčby splenického MZL Primární léčba:  Splenektomie - u nemocných indikována po zvážení benefitu a případných rizik jako léčba volby 1. linie  Rituximab v dávce 375 mg/m2/týden po dobu 6 týdnů (zejména u pacientů neschopných splenektomie)  Low-dose RT 4-8 Gy Alternativa nebo léčba 2. linie:  Rituximab s chemoterapií - FCR, R-CHOP, R-COP, přičemž fludarabinové režimy (FCR) se jeví jako účinnější (nutno vždy ale zohlednit, věk, celkový stav nemocného, přidružená onemocnění atd.).  Při prokázané infekci HCV (PCR, serologie) léčba interferonem a ribavirinem  Radioterapie na oblast sleziny 4-8 Gy - zvážit u pacientů kontraindikovaných k splenektomii či nevhodných k systémové léčbě Také některé případy splenického lymfomu mohou být asociovány s infekcí HCV – event. HCV by měla být při diagnóze splenického lymfomu podpořena titry protilátek antiHCV a také prokázána HCV RNA. Léčebnou odpověď lze v těchto případech očekávat již po antivirotické léčbě interferonem a ribavirinem.

257


14.5.8 Literatura Chacón JI, Mollejo M, Muñoz E, et al. Splenic marginal zone lymphoma: clinical chracteristics and prognostic factors in a series of 60 patients.Blood. 2002;100:1648-1654. 1. Bennett M, Schechter GP. Treatment of splenic marginal zone lymphoma: splenectomy versus rituximab.Seminars in Hematology. 2010;47:143-147. 2. Kalpadakis C, Pangalis GA, Dimopoulou MN, et al. Rituximab monotherapy is highly effective in splenic marginal zone lymphoma. Hematol. Oncol. 2007;25:127-131. 3. Tsimberidou AM, Katovsky D, Schlette E, et al. - Outcomes in patiens with splenic marginal zone lymphoma and marginal zone lymphoma treated with rituximab with or without chemotherapy or chemotherapy alone. Cancer. 2006;107:125-135. 4. Matutes E, Oscier D, Montalban C, et al.- Splenic marginal zone lymphopma proposals for revision of diagnostic, staging and therapeutic kriteria. Leukemia. 2008;22:487-495. 5. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infections in patiens with lymphoproliferative disorders. Blood. 1996; 87:4296-4301. 6. Hermine O, Lefrere F, Thieblemont C, et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of Hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 2002;347:89-94. 7. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, et al. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCVrelated, low-grade, B-cell, non-Hodgkin´s lymphoma: a multicenter Italian experience. J. Clin. Oncol. 2005;23:468-473. 14.5.9 Waldenströmova makroglobulinémie/lymfoplazmocytární lymfom Charakteristika jednotky  Dle WHO klasifikace je Waldenströmova makroglobulinémie (WM) definována jako lymfoplazmocytární lymfom s přítomností monoklonálního imunuglobulinu typu IgM.  WM představuje asi 1,5% NHL s incidencí 3,8/milion obyvatel za rok.  Klinický průběh je typicky indolentní, medián přežití je mezi 5-10 lety. Terapie WM U asymptomatických nemocných se doporučuje pouze sledování. Mezi hlavní indikace k zahájení terapie patří:  příznaky hyperviskozity  symptomatická či velká („bulky“) lymfadenopatie  symptomatická hepato- a/nebo splenomegalie  symptomatická kryoglobulinémie  periferní neuropatie  cytopenie (Hb < 100g/l, trombocyty < 100x109/l)  febrilie, noční pocení, úbytek hmotnosti, únava


259

V případě symptomatické hyperviskozity je indikována v prvé řadě terapeutická plazmaferéza. Léčba 1. linie Léčbu je třeba volit individuálně dle stavu pacienta (závažná cytopenie, vysoké IgM, přítomnost neuropatie atd.). Základem léčby jsou režimy s rituximabem, v současné době zejména chemoimunoterapie DRC (dexametazon, cyklofosfamid, rituximab) nebo BR (bendamustin*, rituximab). Léčba relapsu Při léčebné odpovědi trvající > 1-2 roky lze zopakovat stejný režim. Obecně lze využít režimy jako v 1. linii, dále režimy obsahují fludarabin (FR – fludarabin, rituximab; FCR – fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) nebo bortezomib* (Bortezomib-R – bortezomib, rituximab). U mladších pacientů s chemosenzitivním relapsem lze zvážit podání vysokodávkované terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk. * Použití bendamustinu, bortezomibu a rituximabu je možné jen po schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Klasifikace léčebné odpovědi u WM Kompletní remise (CR)

Velmi dobrá parciální remise (VGPR)

Parciální remise (PR)

Malá léčebná odpověď (MR) Stabilní choroba (SD)

Progrese choroby

Vymizení monoklonálního IgM v séru (negativní imunofixace) Normální hladina IgM v séru Vymizení extramedulárního onemocnění, tj. lymfadenopatie a splenomegalie, pokud byly před léčbou přítomné Morfologicky normální aspirát kostní dřeně a trepanobiopsie Prokazatelný monoklonální IgM Pokles IgM v séru oproti hodnotě před léčbou o ≥ 90 % Vymizení extramedulárního onemocnění, tj. lymfadenopatie a splenomegalie, pokud byly před léčbou přítomné Žádné nové známky aktivity onemocnění Prokazatelný monoklonální IgM Pokles IgM v séru oproti hodnotě před léčbou o ≥ 50 % ale < 90 % Vymizení extramedulárního onemocnění, tj. lymfadenopatie a splenomegalie, pokud byly před léčbou přítomné Žádné nové známky aktivity onemocnění Prokazatelný monoklonální IgM Pokles IgM v séru oproti hodnotě před léčbou o ≥ 25 % ale < 50 % Žádné nové známky aktivity onemocnění Prokazatelný monoklonální IgM Změna hladiny IgM v séru oproti hodnotě před léčbou < 25 % Bez progrese extramedulárního onemocnění, tj. lymfadenopatie a splenomegalie Žádné nové známky aktivity onemocnění Vzestup hladiny IgM v séru o ≥ 25 % proti nejnižší hodnotě a/nebo progrese klinických příznaků souvisejících s onemocněním


14.5.10 Literatura 1. Adam Z, Hájek R, Krejčí M, et al. Diagnostika a léčba Waldenströmovy makroglobulinémie. Transf. hematol. dnes. 2014; Suplementum:7-22. 2. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al. Primary treatment of Waldenström macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J. Clin. Oncol. 2007;25:3344–3349. 3. Dimopoulos MA, Kastritis E, Owen RG, et al. Treatment recommendations for patients with Waldenström macroglobulinemia (WM) and related disorders: IWWM-7 consensus. Blood. 2014;124(9):1404-1411. 4. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ, et al. Response assessment in Waldenström macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br. J. Haematol. 2013;160(2):171-176. 5. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381(9873):1203–1210. 6. Wang H, ChenY, Li F, et al.Temporal and geographic variations ofWaldenström macroglobulinemia incidence: A large population-based study. Cancer. 2012;118(15):3793–3800. 14.6 Agresivní lymfomy Zahrnují tyto jednotky:  difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL)  primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady (PMBCL), intravaskulární B lymfom, primární exsudativní B-lymfom  periferní T-lymfom blíže neurčený (PTL)  anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) 14.6.1 Difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) + primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady Charakteristika skupiny  potenciálně vyléčitelní nemocní  medián celkového přežití: 6-7 let  rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy záleží na biologickém stavu nemocného


261

Principy léčby 1. linie  u nemocných v léčbě 1. linie existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event. navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích  stratifikace dle IPI, aaIPI, R-IPI, eventuálně ABE-3 u starších pacientů  rituximab 8 infúzí v kombinaci s antracyklinovými režimy (CHOP nebo v intervalu 21 dní, 6-8 cyklů

„CHOP–like“),

 intenzifikovaná terapie - například R-hyperCVAD/R-MTX-AraC či R-CHOEP-14 nebo DAEPOCH-R - zvážit pro rizikové (aaIPI 2-3), nemocné mladší 60 let  redukovaná terapie R-miniCHOP pro nemocné > 80 let (6 cyklů)  limitujícím faktorem pro použití antracyklinů není věk, ale vždy klinický stav nemocného  vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk v primární léčbě není doporučována u pacientů, kteří dosáhnou kompletní metabolické remise, je indikována u mladších nemocných, kteří dosáhnou pouze parciální remise či horší odpovědi a jsou dále léčeni s kurativním záměrem. Radioterapie v léčbě limitovaných stadií DLBCL indikována u: 1. lokalizovaného PET+ reziduua u pacientů neindikovaných k salvage systémové léčbě 2. velmi doporučena na oblast úvodního bulku > 7,5 cm (vzít v úvahu např. omezené možnosti salvage systémové léčby u starších pacientů a ostatní faktory) 3. reziduálního postižení při pochybnosti o viabilitě rezidua dle PET 4. RT druhostranného varlete jako součást konsolidační RT u pacientů s primárním lymfomem testes 5. zvážení konsolidační RT IF po ukončení systémové léčby u ostatních extranodálních limitovaných stadií DLBCL (primární lymfomy vedlejších dutin nosních, primární lymfom v oblasti Waldeyerova mízního okruhu, primární kožní DLBCL a primární kožní DLBCLleg type) – zejména v případě nejasného PET nálezu po imunochemoterapii 6. RT krania jako součást konsolidační léčby u pacientů s primárním CNS lymfomem (viz kapitola PCNSL)  radioterapie v léčbě pokročilých stadií DLBCL indikována u: 1. lokalizovaného PET+ reziduua u pacientů neindikovaných k salvage systémové léčbě 2. velmi doporučena na oblast úvodního bulku > 7,5 cm (vzít v úvahu např. omezené možnosti salvage systémové léčby u starších pacientů a ostatní faktory) 3. reziduálního postižení při pochybnosti o viabilitě rezidua dle PET 4. RT varlat u pacientů s postižením varlete v rámci diseminovaného onemocnění.  profylaxe CNS nemoci je doporučována v případě: 1. dvou nebo více rizikových faktorů dle CNS-IPI (viz Prognostické systémy), preferenčně


v rámci klinické studie CLSG-CNS-01 2. u testikulárních lymfomů a u HIV-asociovaných lymfomů.  pacienti s konkomitantním postižením CNS při diagnóze: Léčba protokolem MARIETTA (viz níže) Principy léčby relapsů:  u nemocných v léčbě relapsů existuje řada klinických studií (viz www.lymphoma.cz), vzhledem k možnostem kurativní léčby a existenci těchto studií doporučujeme vždy kontaktovat klinické centrum disponující všemi terapeutickými možnostmi (CIHP).  rituximab u nemocných s CD20 pozitivním relapsem (off label indikace, nutno žádat poj.dle par.16)  u mladších nemocných (do 65 let, v případě dobrého klinického stavu do 70 let) záchranné režimy založené na platinových derivátech (např.ICE, DHAP, ESAP) s následnou autologní transplantací u těch, kteří dosáhnou alespoň parciální remise  u mladších

nemocných

s relapsem

po

autologní

transplantaci:

- zvážit druhou autologní transplantaci v případě, že od relapsu uplynuly >2 roky - individuálně zvážit možnost alogenní transplantace v případě odpovědi na záchrannou léčbu další linie  u starších nemocných neschopných intenzívní záchranné léčby: paliativní chemoterapie (viz níže), paliativní léčba kortikoidy, best supportive care  postavení RT v léčbě relapsů: 1. indikována na oblast lokalizovaného PET pozitivního rezidua 2. zvážit RT na místo původního bulk postižení (≥ 5 - 10 cm)  pacienti s CNS relapsem či kombinovaným CNS a systémovým relapsem: Léčba protokolem MARIETTA (viz níže) DLBCL - léčba 1. linie Mladší pacienti s nízkým a středním rizikem Charakteristika populace  Věk do 65 let  AA IPI 0-1 u pacientů mladších 60 let, případně IPI 0-2 u pacientů > 60 let věku Léčebný postup  6-8x CHOP-21 ± RT IF. V případě nepodání chemoterapie s rituximabem v 7. a 8. cyklu chemoterapie doporučujeme uvést důvody (např. toxicitu) do dokumentace pro případ revize ze strany zdravotních pojišťoven.  RT vždy u PET pozitivního rezidua, zvážit při bulky chorobě (nad 5-10cm) v úvodu.


263

Mladší pacienti se středně vysokým a vysokým rizikem Charakteristika populace  Věk do 60-65 let  aaIPI 2-3 u pacientů mladších 60 let, případně IPI 3-5 u pacientů > 60 let věku Standardní léčbou zůstává 6-8x R-CHOP-21, ale doporučujeme zvážit použití intenzifikovaných režimů (R-HyperCVAD/R-MTX-HDAraC, R-MegaCHOP/ESHAP, R-CHOEP-14, DA-EPOCH-R). První dva popsané režimy vzhledem k toxicitě doporučujeme pouze u pacientů ≤45 let RT doporučujeme vždy u PET pozitivního rezidua, zvážit při „bulky“ mase (> 5-10 cm) v úvodu. Starší pacienti (> 65 let věku) Charakteristika populace  Věk > 65 let  Bez ohledu na hodnotu IPI

Léčebný postup  8x rituximab + 6-8x CHOP 21 ± RT IF  RT vždy u PET pozitivního rezidua, zvážit při „bulky“ (> 5-10 cm) v úvodu.  U nemocných ve špatném celkovém stavu (ECOG ≥2) či u nemocných s masivním postižením zvážit v úvodu podání „prefáze“: Vinkristin 1 mg 1.den, Prednison 50 mg/m2 1.- maximálně 7.den, poté zahájit vlastní kúru Léčba relapsů nemocných s DLBCL Léčba relapsu u nemocných mladších 65 let

Mělo by být konzultováno centrum disponující možností transplantace krvetvorných buněk (CIHP).

Relaps DLBCL u pacientů do 65 let věku Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) Záchraná „salvage“ chemoterapie: 3x R-ICE nebo R-ESHAP nebo R-DHAP, event.R-GDP Při dosažení CR, PR

BEAM + ASCT

Při dosažení SD, PD

gemcitabinový režim: (např. R-GDP, R-GIFOX)


Léčba relapsu u nemocných starších 65 let

Relaps DLBCL u pacientů > 65 let věku Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) Dobrý biologický stav 4-6x R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, R-GDP

Paliativní léčba VACOP-B chlorambucil+etoposid+prednison Vin-Bleo etoposid v monoterapii etoposid + dexamethason kortikoidy best supportive care

Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s DLBCL Klinické studie pro 1. linii léčby nemocných s DLBCL

PCI 32765 DLBCL3001 (PHOENIX): Studie fáze III pro pacienty s nově diagnostikovaným DLBCL (jen non GC subtyp): R-CHOP + ibrutinib vs. R-CHOP + placebo. Stav studie: nábor pokračuje

CC-5013-DLC-002 (ROBUST): Studie fáze III pro pacienty s nově diagnostikovaným DLBCL (jen non GC-subtyp) R2-CHOP (R-CHOP + lenalidomid) v. R-CHOP + placebo Stav studie: nábor pokračuje GO 27878 (CAVALLI): Studie fáze Ib/II pro pacienty s nově diagnostikovaným DLBCL (všechny podtypy): R-CHOP + GDC-199 v. G-CHOP + GDC-199 Stav studie: nábor bude zahájen v průběhu roku 2015

CLSG-CNS-01: Studie sledující relapsy v centrálním nervovém systému u pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem léčených chemoterapií s nebo bez CNS profylaxe. Stav studie: nábor bude zahájen v polovině roku 2015


Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL

MEDI 551 - randomizovaná studie srovnávající R-ICE/R-DHAP s antiCD19-ICE/antiCD19-DHAP u pacientů s relabovaným/refrakterním DLBCL vhodným k intenzívní chemoterapii (s autoSCT nebo bez ní). Stav studie: nábor pokračuje

PIX 306 - randomizovaná studie R-pixantron v. R-gemcitabin u pacientů s relabovaným/refrakterním DLBCL nevhodným k intenzívní léčbě

MEDI 204 - antiCD19 protilátka v monoterapii u pacientů s relabovaným/refrakterním DLBCL nevhodným k intenzívní léčbě Stav studie: nábor pokračuje

Klinické studie pro nemocné se systémovým DLBCL s primárním či sekundárním CNS postižením

MARIETTA - léčba intenzivním protokolem (1-2 cykly R-CHOP, 3x MATRIX, 3x R-ICE) a autologní transplantací Stav studie: začátek náboru ve 2. pololetí 2015

Pozn.: většina klinických studií je prováděna jen na některých centrech v ČR, aktuální informace naleznete na stránkách KLS – www.lymphoma.cz. 16.6.2 Zralé T/NK lymfomy

 Periferní T lymfom blíže neurčený (PTCL)  Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)  Angioimunoblastický lymfom

265


Charakteristika skupiny  potenciálně kurabilní onemocnění, někteří nemocní jsou kurabilní ve vysokém procentu (ALCL ALK pozitivní s nízkým IPI), u některých je prognóza stále nepříliš dobrá (PTL, ALCL ALK negativní, ALCL, ALK pozitivní s vyšším IPI)  vzácné podjednotky – angioimunoblastický lymfom, hepatosplenický γδ lymfom a další – vždy konzultovat s CIHP  důležitá, ale někdy nesnadná je přesná histologická diagnostika. Vždy nutné druhé čtení na hematopatologickém pracovišti disponujícím i molekulárně biologickými technikami  medián celkového přežití: od 3 do 10 let  rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy záleží na biologickém stavu nemocného

Principy terapie  u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), případně navštívit stránky www.lymphoma.cz  u mladších nemocných s histologicky nepříznivým typem (PTCL-NOS, ALCL, ALK-negativní, ALK-pozitivní s IPI ≥ 3) doporučujeme intenzifikovanou terapii CHOEP-14 či CHOEP-21) následovanou vysokodávkovanou chemoterapií a ASCT  u prognosticky příznivých (ALCL ALK pozitivní, IPI ≤ 2) a starších pacientů doporučujeme standardní terapii CHOP-21  postavení RT v léčbě zralých T/NK lymfomů: o individuální zvážení u: lokalizovaného PET+ rezidua u pacientů neindikovaných k záchranné systémové léčbě  RT oblasti úvodního bulku > 7,5 cm (vzít v úvahu např. omezené možnosti salvage systémové léčby u starších pacientů a ostatní faktory např. klinicky nižší význam pozdní a velmi pozdní toxicity RT u starších nemocných)  NK/T lymfom nasální typ: protokoly založené na L-asparagináze (Aspa/Met/Dex, GELOX, SMILE) nebo ifosfamidu s platinovým derivátem (2/3 DeVIC, VIPD), 4-6 cyklů. Radioterapie u lokalizovaných onemocnění (50 Gy) se doporučuje podat mezi 2. a 3. cyklem. Léčbu monitorujeme kromě zobrazovacích metod též pomocí kvantitativní PCR na EBV v plazmě.


267

Principy léčby relapsů  vždy kontaktovat CIHP  vždy zvážit zařazení do klinické studie  u mladších pacientů záchranná chemoterapie založená na gemcitabinu (GDP, GIFOX) nebo platinových derivátech (DHAP, ICE, ESHAP) a alogenní transplantace  u mladších pacientů, kteří neměli autologní transplantaci v léčbě 1. linie a nemají vhodného dárce nebo nejsou únosní k alloSCT - záchranná chemoterapie + autologní transplantace  u CD30+ lymfomů brentuximab vedotin (zatím jen na schválení revizním lékařem dle § 16 zákona č. 48/1997 Sb)  u starších pacientů paliativní léčba (gemcitabin v monoterapii, kortikoidy)

Léčba periferních T lymfomů v 1. linii Prognosticky nepříznivé podtypy periferních T lymfomů – léčba 1. linie (PTCL-NOS, ALCL, ALK-negativní, ALK-pozitivní s IPI ≥3, AITL a další) Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) Mladší pacienti Starší pacienti (do 60, případně 65 let věku) (> 60, případně 65 let věku) 6-8x CHOP-21 6x CHOEP-14 nebo CHOEP-21 (event. ± RT úvodního bulku či rezidua CHOEP, Newcastelský protokol) (dle věku a biologického stavu) 

BEAM +ASCT ± RT úvodního bulku či rezidua

u pacientů starších 80 let: 6x MiniCHOP či 6-8x COP ± RT úvodního bulku či rezidua

Prognosticky příznivé podtypy periferních T lymfomů – léčba 1. linie (ALCL ALK pozitivní, IPI ≤2) Bez ohledu na věk Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) 6x CHOP-21 ± RT úvodního bulku či rezidua


Léčba relapsů periferních T-lymfomů Léčba relapsu PTCL u mladších pacientů Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) chemoterapie platinovým režimem (např. ICE, DHAP, GDP) u CD30 pozitivních lymfomů Brentuximab vedotin* u nemocných bez dárce a bez prodělané autologní SCT u nemocných s dárcem 



alogenní transplantace

vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací

Léčba relapsu PTCL u starších pacientů Zvážit účast ve studii (kontaktovat CIHP) nemocní s komorbiditami nemocní v dobrém biologickém stavu bez možnosti intenzivnější chemoterapie 3-6x záchranná chemoterapie (GDP, GIFOX, ESHAP, DHAP, ICE) paliativní léčba u CD30 pozitivních lymfomů Brentuximab (gemcitabin, kortikoidy, best supportive care) vedotin*

Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL Studie pro nemocné v 1.linii

SGN35-014/ECHELON-2: randomizovaná, multicentrická, open-labelstudie fáze 3 porovnávající protinádorovou účinnost režimu CHOP a CHP + brentuximab-vedotin u pacientů s nově diagnostikované CD30+ T-NHL (možná autologní transplantace po ukončení indukční léčby). Stav studie: probíhá nábor, v současné době otevřená již jen pro pacienty s ALCL (ALK pozitivním nebo ALK negativním) Studie pro relabované pacienty s T-NHL

Studie C14012: randomizovaná, multicentrická, open-label studie fáze 3 porovnávající protinádorovou účinnost inhibitoru aurora kinázy A alisertibu (MLN8237) versus výběr investigátora (pralatrexát nebo gemcitabin) u pacientů s relabovaným či refrakterním PTCL. PTCL v této studii zahrnuje: PTCL-NOS, AITL, ALCL (nezávisle na statutu ALK), EATL, SPTCL, HSTCL, NK/T-NHL, transformace mycosis fungoides Stav studie: nábor pokračuje


MILLENIUM C25006: monoterapie brentuximab vedotinem u pacientů s relapsem anaplastického velkobuněčného lymfomu Stav studie: nábor pokračuje

AB 10004: randomizovaná fáze II studie srovnávající masitinib + gemcitabin, masitinib + dexamethason a masitinib + gemcitabin + dexamethason u pacientů s relabovaným/refrakterním PTCL Stav studie: nábor od 2. poloviny 2015

269


14.6.3 Literatura 1. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2002;346:235-242. 2. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d‘Etude des Lymphomes de l‘Adulte. J. Clin. Oncol. 2005;23:4117-4126. 3. Pfreundschuh M, Trümper L, Österborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diff use large- B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2006;7:379-391. 4. The International Non-Hodgkin‘s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin‘s lymphoma. N. Engl. J. Med. 1993;329:987-94. 5. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood. 2004;104:626-633. 6. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood. 2004;104:634-641. 7. Oki Y, Westin JR, Vega F, et al. Prospective phase II study of rituximab with alternating cycles of hyper-CVAD and high-dose methotrexate with cytarabine for young patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2013;163:611-620. 8. Pytlík R, Belada D, Kubáčková K, et al. Treatment of high-risk aggressive B-cell non-Hodgkin lymphomas with rituximab, intensive induction and high-dose consolidation: long-term analysis of the R-MegaCHOP-ESHAP-BEAM Trial. Leuk. Lymphoma. 2015;56:57-64. 9. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol. 2012;13:1250-1259. 10. Purroy N, Bergua J, Gallur L, et al. Long-term follow-up of dose-adjusted EPOCH plus rituximab (DA-EPOCH-R) in untreated patients with poor prognosis large B-cell lymphoma. A phase II study conducted by the Spanish PETHEMA Group. Br. J. Haematol. 2015;169:188-198. 11. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell nonHodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet. 2013;381:1817-1826. 12. Savage KJ, Zeynalova S, Kansara RR. Validation of a prognostic model to assess the risk of CNS disease in patients with aggressive B-cell lymphoma. 56th ASH Annual Meeting and Exposition, abstract 394. 13. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood. 2004;103:2474-2479. 14. Moskowitz AJ, Lunning MA and Horwiths SM. How I treat peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2014; 123: 2636-2644. 15. Tse E, Kwong Y-L. How I treat NK/T cell lymphomas. Blood. 2013;121:4997-5005.


14.7 Lymfom z plášťových buněk – mantle cell lymphoma (MCL) Vymezení: Následující popis léčebných možností se týká pacientů s MCL bez postižení CNS v kterékoli fázi léčby, tj. primoterapie či léčby relapsů/progresí. Obvyklým postupem bývá zahájení systémové léčby u všech pacientů s nově dg. MCL, mohou však existovat vyjímky v případě indolentních forem MCL (2-3 % všech případů MCL, asymptomatičtí, často pod obrazem CLL-like MCL s dominující leukocytozou, lymfocytozou, s žádnou nebo jen nevelkou lymfadenopatií, většinou s normální hodnotou LDH a nízkou proliferační frakcí), kdy lze tyto pacienty individuálně sledovat do symptomatické progrese (strategie watch-and-wait).. Rovněž u vybraných případů s lokalizovaným klinickým stádiem I+II lze systémovou léčbu odložit a indikovat lokální radioterapii. CAVE: Rituximab je v indikaci terapie MCL off-label v jakékoli fázi léčby. Nutno tudíž žádat o zvýšenou úhradu poj.jak pro indukci, tak pro udržovací fázi léčby či pro léčbu relapsů. Léky, u nichž je nutné žádat o zvýšenou úhradu, jsou označeny hvězdičkou. Léčba 1. linie Pacienti schopní vysokodávkované terapie (obvykle pacienti do 65 let, výjimečně do 70 let bez limitujících komorbidit) Indukce - intenzifikované režimy založené na anthracyklinech s implementací vysokodávkovaného cytarabinu (v některých případech i methotrexátu či platinových derivátů), vždy v kombinaci s anti-CD20 monoklonální protilátkou rituximab. Režimy - Nordický protokol (alternace R-MaxiCHOP a R-HDAC (HDAC = vysokodávkovaný cytarabin, 2-3 g/m2, 4 dávky a 12 h, 3+3 cykly) - MD-Anderson protokol (R-HyperCVAD a Methotrexát / R-HDAC) - R-DHAP či alternace R-CHOP a R-DHAP (3+3 cykly) - v ČR málo používaná varianta Konsolidace (pouze v případě dosažení objektivně měřitelné odpovědi – CR, PR): - vysokodávkovaná terapie (např. BEAM) následovaná autologní transplantací kostní dřeně (ASCT) Udržovací terapie (dle standardních postupů platných na jednotlivých pracovištích): - udržovací rituximab, obvykle a 2-3 měsíce po dobu 2 let Pacienti nevhodní k vysokodávkované terapii, ale schopní středně intenzivní terapie typu CHOP-like (obvykle pacienti do 75 - 80 let bez limitujících komorbidit či mladší pacienti s limitujícími komorbiditami)

271


Indukce - režimy založené na anthracyklinech (samotné či s implementací vysokodávkovaného cytarabinu, HDAC) nebo režimy založené na bendamustinu, vždy v kombinaci s anti-CD20 protilátkou rituximab (R).

Režimy - alternace R-CHOP a R-HDAC (HDAC= vysokodávkovaný cytarabin, 1-2g/m2, 2 dávky a 24h, 3+3 cykly) - R-CHOP či R-COEP (v případě kardiální komorbidity) - R-bendamustin* (v ČR v 1. linii terapii v praxi standardně nepoužíváno z důvodu chybění úhrady)

Udržovací terapie (v případě dosažení objektivně měřitelné odpovědi se jedná o standardní postup): - udržovací rituximab, obvykle a 2-3 měsíce po dobu 2 let

Pacienti nevhodní k středně dávkované terapii typu CHOP-like (obvykle pacienti nad 75 - 80 let či mladší pacienti v případě výrazných komorbidit)

Indukce - režimy založené na alkylačních látkách Režimy - R-COP - R-leukeran - R-bendamustin* (s redukcí bendamustinu)

Udržovací terapie (dle standardních postupů platných na jednotlivých pracovištích v případě dosažení objektivně měřitelné odpovědi): - udržovací rituximab, obvykle a 2-3 měsíce po dobu 2 let


Pacienti neschopní jakékoliv chemoterapie (z důvodu vysokého věku či závažných komorbidit) Režimy - rituximab v monoterapii či v kombinaci s kortikoidy (dexamethazon) - monoterapie kortikoidy (dexamethazon) - lokální radioterapie 30-40 Gy

Terapie 1. relapsu/progrese

Pacienti schopní podstoupit alogenní transplantaci (alloSCT) (obvykle pacienti < 60 let, bez významných komorbidit, kteří mají vhodného dárce, tj. HLA-identického sourozence či HLAkompatibilního dárce štěpu z registru dárců kostní dřeně)

Reindukce Obvykle vysokodávkovaná terapie založená na platinových derivátech v kombinaci s anti-CD20 protilátkou rituximab (imunoterapie není indikována pouze v případech prokázané CD20-negativity lymfomu z rebiopsie)

Režimy - R-DHAP - R-ESHAP - R-ICE - R-GDP - v případě časného relapsu po přechozí chemoterapie (ev. po ASCT), a tudíž s předpokladem chemorezistence, je indikován ibrutinib*

Konsolidace (pouze v případě chemosenzitivního onemocnění (tj. v případě dosažení kompletní či alespoň parciální remise)) -myeloablativní či RIC terapie následovaná alogenní transplantací kostní dřeně (graft-versuslymphoma efekt).

273


Pacienti nevhodní k intenzifikované chemoterapii (z důvodů vysokého věku či limitujících komorbidit)

- neexistuje „standardní“ léčba této skupiny pacientů, tj. relabovaných či refrakterních pacientů s MCL nevhodných k myeloablativní terapii následované alloSCT. Maximum pacientů by mělo být zařazeno do klinických studií. Pokud není k dispozici vhodná klinická studie, pak obvyklý postup zahrnuje podání režimů založených na nových lécích, event. na fludarabinu:

- R-bendamustin*, R-bendamustin*-cytarabin (R-BAC)), R-HD-Ara-C - ibrutinib* (monoterapie do progrese onemocnění) - lenalidomid* (monoterapie do progrese onemocnění) - R-fludarabin-cyklofosfamid (R-FC), event. v kombinaci s mitoxanthronem (R-FCM) - temsirolimus*, R-temsirolimus*, R-bendamustin*-temsirolimus* (BERT)) - R-bortezomib*, R-bendamustin*-bortezomib* (RBB) - v ČR není standardně používáno

Pacienti neúnosní žádné chemoterapie (z důvodů vysokého věku či významných komorbidit): - kortikoidy (např. dexamethazon) - lokální paliativní radioterapie 30-40 Gy Terapie ≥2. relapsu/progrese - pro tyto pacienty platí to samé, co bylo popsáno v předešlé části

Volba jednotlivých linií léčby závisí kromě dostupnosti vhodných klinických studií též na standardech a zvyklostech jednotlivých center. Posouzení, která z léčebných možností je pro pacienta optimální, závisí na řadě faktorů: věk a komorbidity pacienta, rozsah a biologické faktory nemoci, schopnost spolupráce a možnosti absolvovat léčbu ambulantně, rychlost nástupu relapsu a jeho klinická agresivita, typ předchozí terapie (předchozích terapií), tolerance předchozí terapie (předchozích terapií), preference pacienta aj.


14.7.1 Literatura 1. Dreyling M. Mantle cell lymphoma: biology, clinical presentation, and therapeutic approaches.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:191–198. 2. Dreyling M, Ferrero S, Hermine O. How I manage mantle cell lymphoma.Leukemia. 2014. 3. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2014;25: Suppl 3:iii83–iii92. 4. Rajguru S, Kahl BS. Emerging Therapy for the Treatment of Mantle Cell Lymphoma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014;12:1311–1318. 5. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results. J. Clin. Oncol. 2005;23:1984–1992. 6. Salek D, Vesela P, Boudova L, et al. Retrospective analysis of 235 unselected patients with mantle cell lymphoma confirms prognostic relevance of Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index and Ki-67 in the era of rituximab: long-term data from the Czech Lymphoma Project Database. Leuk. Lymphoma. 2014;55:802-810. 7. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group.Blood. 2008;112:2687–2693. 8. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al. High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J. Clin. Oncol. 2005;23:7013–7023. 9. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma.Br. J. Haematol. 2010;150:200–208. 10. Merli F, Luminari S, Ilariucci F, et al. Rituximab plus HyperCVAD alternating with high dose cytarabine and methotrexate for the initial treatment of patients with mantle cell lymphoma, a multicentre trial from Gruppo Italiano Studio Linfomi. Br. J. Haematol. 2012;156:346–353. 11. Bernstein SH, Epner E, Unger JM, et al. A phase II multicenter trial of hyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann. Oncol. 2013;24:1587–1593. 12. Lefrère F, Delmer A, Suzan F, et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia. 2002; 16:587–593. 13. Delarue R, Haioun C, Ribrag V, et al. CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l‘Adulte. Blood. 2013;121:48–53. 14. Geisler CH. Autologous transplantation and management of younger patients with mantle cell

275


lymphoma. Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2012;25:211–220. 15. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br. J. Haematol. 2012;158:355–362. 16. Robinson S, Dreger P, Caballero D, et al. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2014. 17. Touzeau C, Leux C, Bouabdallah R, et al. Autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a report from the SFGM-TC. Ann. Hematol. 2014;93:233–242. 18. Dietrich S, Weidle J, Rieger M, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem cell transplantation prolongs progression free survival in patients with mantle cell lymphoma. Leukemia. 2013. 19. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim S-Z, et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005;23:3383–3389. 20. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an openlabel, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381:1203–210. 21. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/RCVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood. 2014; 123:2944–2952. 22. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2012;367:520–531. 23. Bauwens D, Maerevoet M, Michaux L, et al. Activity and safety of combined rituximab with chlorambucil in patients with mantle cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2005;131:338–340. 24. Sachanas S, Pangalis GA, Vassilakopoulos TP, et al. Combination of rituximab with chlorambucil as first line treatment in patients with mantle cell lymphoma: a highly effective regimen. Leuk. Lymphoma. 2011;52:387–393. 25. Lenz G, Hiddemann W, Dreyling M. The role of fludarabine in the treatment of follicular and mantle cell lymphoma.Cancer. 2004;101:883–893. 26. Cassaday RD, Gopal AK. Allogeneic hematopoietic cell transplantation in mantle cell lymphoma. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2012;25:165–174. 27. Morschhauser F, Depil S, Jourdan E, et al. Phase II study of gemcitabine-dexamethasone with or without cisplatin in relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Ann. Oncol. 2007;18:370–375. 28. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell. Blood. 2004;104:3064–3071. 29. Robak T, Lech-Maranda E, Janus A, et al. Cladribine combined with cyclophosphamide and mitoxantrone is an active salvage therapy in advanced non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk. Lymphoma. 2007;48:1092–1101. 30. Klanova M, Lorkova L, Vit O, et al. Downregulation of deoxycytidine kinase in cytarabine-resistant mantle cell lymphoma cells confers cross-resistance to nucleoside analogs gemcitabine, fludarabine


and cladribine, but not to other classes of anti-lymphoma agents. Mol. Cancer. 2014; 13:159. 31. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2008;26:4473–4479. 32. Visco C, Finotto S, Zambello R, et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J. Clin. Oncol. 2013;31:1442–1449. 33. García-Noblejas A, Martínez Chamorro C, Navarro Matilla B, et al. Bendamustine as salvage treatment for patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma patients: a retrospective study of the Spanish experience. Ann. Hematol. 2014;93:1551–1558. 34. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;369:507–516. 35. Habermann TM, Lossos IS, Justice G, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br. J. Haematol. 2009;145:344– 349. 36. Goy A, Sinha R, Williams ME, et al. Single-Agent Lenalidomide in Patients With Mantle-Cell Lymphoma Who Relapsed or Progressed After or Were Refractory to Bortezomib: Phase II MCL-001 (EMERGE) Study. J. Clin. Oncol. 2013;31:3688–3695. 37. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al. Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet. Oncol. 2012;13:716–723. 38. Zinzani PL, Vose JM, Czuczman MS, et al. Long-term follow-up of lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: subset analysis of the NHL-003 study. Ann. Oncol. 2013;24:2892–2897. 39. Witzig TE, Geyer SM, Ghobrial I, et al. Phase II trial of single-agent temsirolimus (CCI-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005;23:5347–5356. 40. Hess G, Herbrecht R, Romaguera J, et al. Phase III study to evaluate temsirolimus compared with investigator’s choice therapy for the treatment of relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2009;27:3822–3829. 41. Ansell SM, Tang H, Kurtin PJ, et al. Temsirolimus and rituximab in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2011;12:361–368. 42. O’Connor OA, Wright J, Moskowitz C, et al. Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma and mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005;23:676–684. 43. Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005;23:667–675. 44. Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL, et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2011;117:2807–2812. 45. Abrahamsson A, Albertsson-Lindblad A, Brown PN, et al. Real world data on primary treatment for mantle cell lymphoma: a Nordic Lymphoma Group observational study. Blood. 2014;124:12881295.

277


46. Guru Murthy GS, Venkitachalam R, Mehta P. Effect of radiotherapy on the survival of patients with stage I and stage II mantle cell lymphoma: analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14 Suppl: S90-S95. 47. Haque W, Voong KR, Shihadeh F, et al. Radiation therapy is an effective modality in the treatment of mantle cell lymphoma, even in heavily pretreated patients. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2014; 14:474-479.

Probíhající studie pro nemocné s lymfomy z plášťových buněk

Studie 3066K1-4438-WW: randomizovaná studie fáze IV porovnávající dva intravenózní režimy temsirolimu u pacientů s relabovaným refrakterním MCL (2-7 předchozích linií terapie). Stav studie: probíhá nábor pacientů

14.8 Vysoce agresivní lymfomy 14.8.1 Prekurzorové lymfoidní neoplázie  B-lymfoblastická leukemie/lymfom (B-ALL/LBL), NS (blíže nespecifikovaná)  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s rekurentními genetickými abnormalitami:  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s t(9;22); BCR-ABL1  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s t(v;11q23); s MLL přestavbou  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s(12;21);TEL-AML1  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s hyperdiploidií  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s hypodiploidií  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s t(5;14); IL3-IGH  B-lymfoblastická leukemie/lymfom s t(1;19); E2A-PBX1  T-lymfoblastická leukemie/lymfom (T-ALL/LBL)

Charakteristika skupiny  Prekurzorové lymfoidní malignity jsou převážně onemocnění dětského věku, 75 % se objevuje u dětí mladších 6 let  jako leukemie se prezentuje většinou B-prekurzorový typ


 jako lymfom se většinou (cca 80 %) prezentuje T-prekurzorový typ, obvyklé je u něj bulky mediastinální postižení  většinu pacientů tvoří muži

Principy léčby  léčba probíhá podle protokolů pro akutní lymfoblastické leukemie na CIHP: vždy s profylaxí CNS vysokodávkovaným metotrexátem, intrathékální aplikací a/nebo profylaktickým ozářením CNS, a vždy s udržovací terapií.  u Ph pozit. LBL/B ALL je indikovaná léčba TKI (imatinibem) v kombinaci s chemoterapií dle protokolů B ALL.  nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise po 1-2 cyklech indukční chemoterapie (tj. do 4-8 týdnů po zahájení) a nemají další negativní cytogenetické prognostické faktory: t(4;11)/ALL1AF4 pozitivitu, t(9;22)/bcr-abl pozitivitu pokračují intenzifikovaným režimem a udržovací léčbou.  nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise později nebo mají další negativní prognostické faktory, jsou léčeni intenzifikovanou léčbou (autologní či alogenní transplantací) a v případě autologní transplantace rovněž mohou dostávat udržovací terapii.  postavení RT v léčbě LBL - v případě iniciálního postižení mediastina zvážit konsolidační RT na mediastinum v dávce 30 Gy/15 frakcí/3 týdny - individuálně zvážit nutnost profylaktické RT CNS 24Gy/12 frakcí/2,5 týdne; CAVE zvýšení rizika neurotoxicity! 14.8.2 Burkittův lymfom (BL) Charakteristika skupiny  jedná se o rychle proliferující, agresivní zralé B lymfoproliferativní onemocnění s chrakteristickou translokací c-myc onkogenu.  obvykle velká masa tumoru (bulk)  časté extranodální postižení, zejména GIT nebo gynekologické oblasti.  vyžaduje rychlé zahájení intenzivní léčby.  klinické varianty o endemická forma o sporadická forma o s imunodeficitem asociovaný BL

279


 současné léčebné protokoly jsou založeny na krátkodobé intenzivní indukční léčbě s vícedenním podáním cytostatik k dlouhodobému udržení sérových hladin. Vždy je součástí protokolů profylaxe CNS kombinací vysokodávkovaného MTX, cytosinarabinosidu a intrathékálního podání cytostatik.  CD20 je pravidelně pozitivní a kombinace chemoterapie s rituximabem zlepšuje léčebné výsledky.  podání rituximabu je možné pouze v CIHP (off label indikace, nutno žádat poj.)  postavení RT: zvážit RT na oblast perzistujícího CNS postižení v rámci záchranné léčby v dávce 24 Gy/12 frakcí/2,5 týdne  ve WHO klasifikaci 2008 je nově zařazena jednotka „B-lymfom, neklasifikovaný s rysy intermediárními mezi difúzním velkobuněnčým B lymfomem a Burkittovám lymfomem“. Tyto lymfomy se vyznačují často dvojí translokací či c-myc a bcl-2 (eventuálně bcl-6) onkogenu, eventuálně dvojí expresí příslušných proteinů. Jejich prognóza je horší než u DLBCL i než u klasických Burkittových lymfomů. Jejich optimální léčba není standardizována, avšak jejich léčba pomocí R-CHOP není pokládána za adekvátní. Léčba protokoly pro Burkittův lymfom může jejich prognózu zlepšit, i když toto nebylo s dostatečnou jistotou prokázáno. Léčba 1. linie mladších pacientů (do 65 let) Stanovení rizika: viz výše Nízké riziko: 3x R-CODOX-M Vysoké riziko:  4 cykly alternující R-CODOX-M a R-IVAC  4-6 cyklů protokolu B-NHL-2002 (6-8 dávek rituximabu)  6-8 cyklů alternující R-HyperCVAD a R-MTX/HD-AraC (rituximab se doporučuje podávat 8x, vždy 1. a 8. den v prvních čtyřech cyklech) Léčba 1. linie starších pacientů (> 65 let)  6-8 cyklů alternující R-HyperCVAD a R-MTX/HD-AraC (rituximab se doporučuje podávat 8x, vždy 1. a 8. den v prvních čtyřech cyklech) se snížením dávky AraC ze 3 g/m2 na 1 g/m2.  4-6 cyklů protokolu B-NHL-2002 (6-8 dávek rituximabu) v úpravě pro starší pacienty  6-8 cyklů DA-EPOCH-R

Léčba relapsu Burkittova a lymfoblastového lymfomu  záchranný platinový režim (ESHAP, DHAP, ICE) + rituximab s následným zvážením provedení autologní, eventuálně alogenní transplantace u pacientů mladších 65 let


14.8.3 Literatura 1. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt‘s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann. Oncol. 2002;13(8):1264-1274. 2. Thomas DA, Faderl S, O‘Brien S, et al. Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2006;106(7):1569-1580. 3. Intermesoli T, Rambaldi A, Rossi G, et al. High cure rates in Burkitt lymphoma and leukemia: a Northern Italy Leukemia Group study of the German short intensive rituximabchemotherapy program. Haematologica. 2013;98:1718-1725. 4. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Low-intensity therapy in adults with Burkitt‘s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;369:1915-1925.

14.8.4 B-NHL spojené s AIDS  řadí se k vysoce agresivním lymfomům.  vstupně vyšetření absolutního počtu CD4+ lymfocytů.  vyšetření virové nálože HIV.  vyšetření HBsAg, HBcAg , HbeAg, HBV DNA.  indikovaná antiretrovirová léčba (HAART).  vždy aplikovat G-CSF.  pacienti na aktivní retrovirové léčbě s trvale nízkým počtem CD4+ lymfocytů <100 mají špatnou prognózu a vyšší riziko infekce spojené s přidáním rituximabu. Burkittův lymfom spojený s AIDS  modifikovaný CODOX-M/IVAC ± rituximab  CHOP + HD metotrexát (nepodávat dávky MTX >3g/m2) ± rituximab DLBCL spojený s AIDS  R-CHOP + intrethékální profylaxe Plasmoblastový lymfom spojený s AIDS  CODOX-M/IVAC Primární CNS lymfom spojený s AIDS  HD metotrexát  samostatná radioterapie  antiretrovirová léčba

281


14.8.5 Literatura 1. Ratner L, et al. Chemotherapy for human immunodeficienci virus- associated nonHodgkin´s lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J. Clin. Oncol. 2001;19:2171-2178. 2. Wang ES, et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high- dose methtrexate/ifosfamide, eteoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus- associated Burkitt lymphoma. Cancer. 2003;98:1196-1205.

14.9 Primární extranodální lymfomy

Poznámky k úvodnímu vyšetření a stagingu  v oblasti hlavy a krku, resp. při postižení měkkých tkání a páteře je v některých případech vhodné místo CT použít MRI  v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS nutno provést diagnostickou lumbální punkci (např. při postižení oka, varlete, paranasálních sinusů)  u lymfomů v oblasti Waldeyerova okruhu je součástí stagingu gastroskopie s odběrem vzorků k histologickému vyšetření  lymfomy ve velmi vzácných lokalitách vyžadují co nejpřehlednější orgánově specifické vyšetření (např. MRI + ultrazvuk u primárního lymfomu endokardu)  non-gastrické MALT lymfomy vznikají často na podkladě autoimunitního procesu příslušného orgánu

Poznámky k léčbě  základem léčebné strategie je ta, která odpovídá stejnému histologickému typu a klinickému stadiu u lymfomu primárně nodálního  chirurgický zákrok má význam převážně diagnostický, u některých typů však může vést k dobré lokální kontrole (např. lymfomy varlat, kožní B lymfomy). U většiny případů jsou radikální chirurgické výkony (např. amputace při primárně extranodální lymfomu kosti nebo ablaci prsu při lymfomovém postižení apod.) indikovány jen ve výjimečných případech. Obecně vždy, kde lze použít jinou léčebnou modalitu – (imuno)chemoterapie, radioterapie – jsou tyto radikální chirurgické výkony kontraindikovány  základem léčby u indolentních B-lymfomů ve stadiu IE je snaha o co nejlepší lokální kontrolu, tedy radioterapie v dostatečné dávce, prováděná na pracovišti zkušeném v definování IF  role chemoterapie v těchto indikacích nebyla dosud jednoznačně určena, vzhledem k existenci časných i pozdních relapsů u lokalizovaných forem indolentních NHL ji přesto považujeme ve


většině případů za důležitou  v léčbě lokalizovaných lymfomů agresivního histologického typu (nejčastěji DLBCL a MCL) je základem léčby kombinace chemoterapie (s rituximabem při CD20 pozitivitě + radioterapie  v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS nutno provést diagnostickou lumbální punkci, v případě negativního nálezu zahájit intrathékální profylaxi, při pozitivním nálezu nutno přehodnotit léčebnou strategii a aplikovat režim se systémovou a lokální léčbou CNS 14.9.1 Primární GIT lymfomy Charakteristika skupiny  Indolentní lymfomy (50 %): lymfom marginální zóny MALT typu (varianta imunoproliferativní choroba tenkého střeva, IPSID), folikulární lymfom (raritně)  Agresivní lymfomy (50 %): difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) s low-grade komponentou MALT lymfomu, DLBCL bez low-grade komponenty, mantle cell lymfom (MCL), periferní T-lymfomy (PTCL)  nejčastěji postiženým místem je žaludek (MALT, DLBCL), PTCL častěji postihují střevo (lymfomatoidní polypóza), případně může být postižena současně horní i dolní část GIT  chirurgický výkon je vyhrazen pro případy s obstrukcí GIT nebo s nezvladateným krvácením  zlatým diagnostickým standardem je gastro-duodenoskopie/kolonoskopie s biopsií doplněná o endosonografii (EUS), přínos EUS pro sledování po léčbě je limitovaný, povinné je vyšetření na přítomnost Helicobacter pylori (HP)  v případě agresivních lymfomů s vysokým rizikem postižení CNS (vysoké proliferační aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH) doporučujeme diagnostickou lumbální punkci, případně intrathekální profylaxi  PET/CT vyšetření je doporučeno u dg. DLBCL, MCL, PTCL  stádium lymfomu klasifikováno pomocí Blackledge klasifikace při použití EUS je vhodné I2 - pronikání popsat hloubku invaze (stadium I1 - postižení sliznice a submukózy, submukózou) Indolentní lymfomy GIT (MALT) HP pozitivní MALT lymfom, časné stádium (I, II1)  eradikace HP: amoxicilin 2x1g + klaritromycin 2x 500 mg + omeprazol 2x 20 mg (10-14 dnů)  eradikační ATB léčba je účinnější u nižšího stádia a u nemocných bez t(11;18)  endoskopie s biopsií za 6 měsíců po skončení eradikační léčby, klasifikace léčebné odpovědi dle kritérií GELA, sledování po 6 měsících po 2 roky, poté 1x ročně  v případě perzistence choroby/parciální remise je metodou volby radioterapie involved field

283


(RT IF) s ozářením perigastrických uzlin  lze zvážit postup watch and wait (minimální zbytková choroba), monochemoterapii (cyklofosfamid, chlorambucil) nebo léčbu polychemoterapií COP, případně fludarabinový režim  možné jsou i tzv.fluktuující nálezy (střídání histologické negativity s pozitivitou při klinicky negativních morfologických nálezech je pokládáno za klinicky nevýznamné a nevyžaduje automaticky terapii)

HP negativní MALT lymfom a pokročilá stádia HP pozitivního MALT lymfomu (II2-IV)

 v případě bioptické negativity HP doporučujeme verifikovat negativitu vyšetřením antigenu ve stolici, příp. serologií anti-HP protilátek. Zvážit infekci jiným druhem Helicobactera (H. heilmannii, H. felis)  eradikační ATB léčba není v případě verifikované negativity indikována  metodou volby u stadia I, II1 je radioterapie s ozářením perigastrických uzlin, v případě II2 RT EF s ozářením i paraaortálních a parakaválních uzlin  léčba stadia IIE-IV a nemocných, kteří relabují po RT je založena na různých schématech imunochemoterapie (např. R-COP, R-FC), nemocní s t(11;18)+ lymfomem mají menší citlivost k alkylačním cytostatikům (rituximab je off label indikace, nutné schválení revizním lékařem pojišťovny)

Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL)

 terapie je stratifikována dle IPI a stádia se řídí dle postupů používaných u nodálních protějšků agresivních lymfomů  u nemocných s DLBCL s low-grade komponentou MALT lymfomu a HP pozitivitou doporučena navíc ATB eradikace HP  při prokázaném limitovaném stádiu (I, II1) lze zvážit 4 cykly (R)-CHOP s následnou RT IF  stadia II2-IV léčíme příslušnými protokoly intenzivní imunochemoterapie pro agresívní lymfomy  léčebnou odpověď u pokročilých stádií (II2-IV) doporučujeme hodnotit pomocí PET/CT  endoskopie s biopsií v rámci sledování 1x ročně, pokud není klinická indikace častěji  radioterapie se začíná za 2-3 týdny po operaci (při hojení per secundam až po zhojení rány), eventuálně za 5 týdnů po poslední chemoterapii.  léčba rituximabem u pacientů s diagnózami MCL a MALT lymfomu je hrazena jen v CIHP (off label indikace, nutné schválení poj.na paragraf 16)


14.9.2 Literatura 1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br. J. Haematol. 2007;136(4):521-538. 2. Morgner A, Schmelz R, Thiede C, et al. Therapy of gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma. World. J. Gastroenterol. 2007;13(26):3554-3566. 3. Nakamura S, Matsumoto T, Iida M, Yao T, Tsuneyoshi M. Primary gastrointestinal lymphoma in Japan: a clinicopathologic analysis of 455 patients with special reference to its time trends. Cancer. 2003;97(10):2462-2473. 4. Tsai HK, Li S, Ng AK, et al. Role of radiation therapy in the treatment of stage I/II mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma. Ann. Oncol. 2007;18(4):672-678. 5. Hoffmann M, Wohrer S, Becherer A, et al. 18F-Fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography in lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: histology makes the difference. Ann. Oncol. 2006;17(12):1761-1765. 6. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut. 2007;56:772-781. 7. Aleman BM, Haas RL, van der Maazen RW. Role of radiotherapy in the treatment of lymphomas of the gastrointestinal tract. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24(1):27-34. 8. Boot H. Diagnosis and staging in gastrointestinal lymphoma.Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24(1):3-12.

285


14.9.3 Primární lymfomy CNS Primární lymfomy centrální nervové soustavy (PCNSL) - ve WHO klasifikaci 2008 nově zařazena samostatná jednotka primární difuzní velkobuněčný lymfom CNS.

Charakteristika skupiny  definice: NHL vznikající primárně v mozku a míše včetně leptomening nebo v oku. Postižení oka = postižení sklivce, sítnice, očního nervu.  mezi PCNSL nepatří lymfomy postihující dura mater, očnici, oční adnexa.  zůstávají limitované na CNS, bez systémového šíření  přibližně 5 % všech intrakraniálních tumorů a 1-2 % všech NHL  histologie: nejčastěji se jedná o difuzní B-velkobuněčný lymfom  prognóza: medián celkového přežití (OS) 2-6 let v závislosti na vstupním riziku.  onemocnění je přes celkově nepříznivou prognózu u části nemocných, obzvláště mladších 60 let, potenciálně kurabilní.

Terapie a specifika diagnostiky  součástí standardního stagingu je kromě CT hrudníku, břicha a pánve také CT (alternativně PET/CT k posouzení systémového postižení) a MR mozku (MR páteře a páteřního kanálu při postižení mozkomíšního moku), kompletní oftalmologické vyšetření včetně vyšetření štěrbinovou lampou, vyšetření likvoru (cytologicky, průtokovou cytometrií, event.vyšetření klonality lehkých řetězců a rearanžování genů), neurologické vyšetření k objektivizaci vstupního stavu a alespoň bazální vyšetření kognitivních funkcí (Minimal Mental State Exam, MMSE. K doplňujícím vyšetřením patří histologie kostní dřeně (pokud není provedeno CT/PET vyšetřené) a UZ varlat  základem terapie je vysokodávkovaný metotrexát (inovované schéma dle de Angelisové), případně u nemocných v dobrém výkonnostním stavu kombinace AraC+MTX+ Thiotepa (protokol MATRIX) s konsolidací pomocí autologní transplantace  při podávání metotrexátu je nutné respektovat redukci dávky u starších nemocných (>60 let) na podkladě clearance kreatininu. Redukce dávkování dle kreatininové clearance platí i pro mladší nemocné s postižením renálních funkcí  význam intrathékálního resp. intraventrikulárního podávání cytostatik u nemocných bez postižení mening je sporný  podání rituximabu v kombinaci s chemoterapií lze zvážit  radioterapie zvyšuje toxicitu léčby zejména u pacientů > 60 let a může se vynechat u těchto


pacientů v první linii léčby. Pokud je radioterapie aplikována, nutno počítat s relativně častými pozdními účinky radioterapie na mozkové funkce

Postavení RT v léčbě PCNSL: o součást konsolidace po dosažení CR (u starších pacientů > 60 let zvážit i vynechání RT z důvodu rizika neurotoxicity) o při PR, SD či PD po systémové primoléčbě o samostatná RT při KI systémové léčby do CLD 36-40 Gy/3,5 - 4 týdny o léčba relapsů po CHT bez předcházející RT o RT není indikována po dosažení remise po intenzivní indukci s ASCT (MATRIX) - RT v případě CR po CHT: 24-36 Gy ( u starších pac. dop. zvážit nižší dávku 24 Gy nebo úplné vynechání RT, nižší dávku zvážit po léčbě kombinací R-MPV, vyšší dávku 36 Gy zvážit v případě léčby 4xHD MTX/HD Ara-C), - RT v případě PR, SD, PD: 36 Gy/3,5 týdne na oblast celého mozku + boost na nádorové ložisko 9 Gy/1 týden do CLD 45 Gy - objem RT: celý mozek (vč. lamina cribriformis, zadní oční segment, dolní hranice C3/C4), při očním postižení do objemu i obě oči, RT kraniospinální osy se v kurativní primoterapii neindikuje, role v paliativní indikaci dle individuálního zvážení (risk/ benefit)  u pacientů s primárním CNS lymfomem a asymptomatickým očním postižením je základem léčby vysokodávkovaný metotrexát  neurochirurgický zákrok by měl být omezen jen na odběr biopsie. Metodou volby pro histologickou verifikaci je stereotaktická biopsie. Resekce ložiskového postižení není přínosem  kortikosteroidy u primárních CNS lymfomů - pokud je pacient asymptomatický, steroidy nejsou nevyhnutně nutné. Podání steroidů je indikované, pokud má pacient zvýšený intrakraniální tlak a je riziko vzniku edému mozku. Všeobecně je vhodné použít nejnižší dávku steroidů na krátkou dobu s postupným vysazováním. Pacienti s rozsáhlou nádorovou masou by měli dostat steroidy nejméně 24 hod. před radioterapií  u HIV pozitivních pacientů přidat antiretrovirovou léčbu HAART  je vhodné sledovat kognitivní funkce (MMSE) a objektivizovat jejich hodnocení

287


Možnosti léčby Inovované schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové 5x R-MPV restaging PR 2x R-MPV CR SD,PD restaging CR PR RT mozku 23,4 Gy RT mozku 45 Gy 2x vysokodávkované Ara-C

ARA C

Schéma dle IESLG Metotrexát 3,5 g/m2 i.v. den 1 2 g/m2 (1h. inf.) á 12h. den 2 a 3 (tj. celkem 4 dávky) celkem 4 cykly á 3 týdny restaging CR, PR, SD 2x HD MTX/HD ARA C PD

restaging CR

PR

36 Gy

36 Gy + boost 9 Gy na ložisko tumoru

(redukce nebo vynechání u pacientů > 60 let)

SD 40 Gy + boost 9 Gy na ložisko tumoru

MATRIX (dle studie IELSG43) 2

Rituximab 375 mg/m /d (0, 5) MTX 3.5 g/m2 (d1) AraC 2x2 g/m2/d (d2-3) Thiotepa 30 mg/m2 (d4) celkem 2 cykly á 3 týdny zhodnocení odpovědi CR / PR / SD sběr PBSC Rituximab 375 mg/m2/d (0, 5) MTX 3.5 g/m2 (d1) AraC 2x2 g/m2/d (d2-3) Thiotepa 30 mg/m2 (d4)

PD WBRT 40 Gy

celkem 2 cykly á 3 týdny zhodnocení odpovědi CR / PR Konsolidace ASCT HDT-ASCT BCNU 400 mg/m2 (d-6) Thiotepa 2x5 mg/kg/d (d-5-(-4)) + ASCT (d0)

SD / PD Radioterapie


Léčba relapsu/progrese CNS lymfomu - možnosti 2. linie léčby Pacienti léčení pouze radioterapií v první linii:  systémová chemoterapie s R-HD MTX ± intratekální aplikace MTX  zvážit opakovaně ozáření  vysokodávkovaná léčba + autologní transplantace (pokud nebyla provedena v 1. linii) při dosažení CR po záchranné léčbě  podpůrná léčba

Pacienti léčení vysokodávkovaným metotrexátem v první linii bez radioterapie a) pokud odpověď trvala > 12 měsíců:  protokol dle Korfela (HD-MTX, Ifosfamid, liposomální cytarabin, dexamethason)  opakovat léčbu vysokodávkovaným metotrexátem + rituximab  alternativní chemoterapeutický režim (např.HD Ara-C)  vysokodávkovaná léčba + autologní transplantace periferních kmenových buněk, pokud dosáhnou CR po záchranné léčbě b) pokud odpověď trvala ≤12 měsíců:  involved field radioterapie mozku nebo radioterapie ±chemoterapie

289


14.9.4 Literatura 1. Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJM, et al. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for PCNSL. J. Clin. Oncol. 2005;23:5034-5043 2. Abrey LE, Ben-Porat L, Panageas KS, et al. Primary central nervous system lymphoma: The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center prognostic model. J. Clin. Oncol. 2006;24:5711-5715. 3. Enting RH, et al. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology. 2004;63:901-903. 4. Ferreri AJ, et al. High-dose cytarbine plus high-dose methotrtexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009;374: 1512-1520. 5. Mc Laughlin P, et al. Chemotherapy with dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplain for parenchymal brain lymphoma. J. Natl. Cancer Inst. 1988;80:1408-1412. 6. Nguyen PL, et al. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J.Clin. Oncol. 2005;23:1507-1513. 7. Shah GD, Yahalom J, Correa DD, et al. Combined Immunochemotherapy with reduced whole brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007;25:47304735. 8. Ferreri AJ, et al. (IELSG): High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high –dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009;374:1512-1520. 9. Ferreri AJ, et al. The addition of thiotepa and rituximab to high doses of antimetabolites significantly improves outcome in primary CNS lymphoma: the first randomization of the IELSG 32 trial, EPCG meeting, abstract. 10. Korfe A, et al. Phase II study of central nervous system (CNS)-directed chemotherapy including high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for CNS relapse of aggressive lymphomas. Haematologica. 2013;98(3):364-370.

14.9.5 Primární lymfomy Waldeyerova mízního okruhu Charakteristika skupiny  DLBCL tvoří převážnou většinu lymfomů této skupiny  většina nemocných má při diagnóze limitované stádium (I/II)  po stanovení diagnózy vždy zvážit i gastroskopické vyšetření; při vysoké proliferační aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH doporučujeme diagnostickou lumbální punkci, případně intrathekální profylaxi Principy léčby  léčba se shoduje s léčbou příslušných nodálních lymfomů (CHOP-like režim s rituximabem u CD20 pozitivních lymfomů)


 adjuvantní radioterapie postižené oblasti a drénujícíh uzlin u nemocných KS I/II neovlivňuje přežití bez lymfomu

14.9.6 Literatura 1. Laskar S, Mohindra P, Gupta S, et al. Non-Hodgkin lymphoma of the Waldeyer‘s ring: clinicopathologic and therapeutic issues. Leuk. Lymphoma. 2008;49(12):2263-2271 2. Mian M1, Ferreri AJ, Rossi A, et al. International Extranodal Lymphoma Study Group (Ielsg). Role of radiotherapy in patients with early-stage diffuse large B-cell lymphoma of Waldeyer‘s ring in remission after anthracycline-containing chemotherapy. Leuk. Lymphoma. 2013;54(1):62-68. 14.9.7 Primární lymfomy paranasálních dutin Charakteristika skupiny a principy léčby  DLBCL tvoří 95 % lymfomů této skupiny  léčba je shodná s terapií nodálních lymfomů (CHOP-like režim s rituximabem ±RT)  nezbytná je systémová CNS profylaxe Periferní T/NK nasální lymfom  lymfom je v naší populaci vzácný, prognóza je nepříznivá  RT je obligatorní součástí kombinované léčby tohoto typu T-lymfomu, RT možné aplikovat před či po CHT (častěji po chemoterapii)  u nemocných < 65 let je indikována intenzivní chemoterapie CHOP-like režimem nebo režimem s obsahem ifosfamidu, methotrexatu a etoposidu (IMEP), eventuálně s vysokodávkovanou léčbou s podporou periferních kmenových buněk  u mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace  u nemocných > 65 let je indikováno podání antracyklinového režimu  radioterapie je indikována u stadia I/II a u nemocných s reziduem lymfomu po chemoterapii  u nemocných s relapsem onemocnění je na zvážení podání chemoterapie na podkladě asparaginázy

291


14.9.8 Literatura 1. Lee KW, Yun T, Kim DW, et al. First-line ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisolone chemotherapy ± radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphoma. Leuk. Lymphoma. 2006;47:1274-1482. 2. Na II, Kang HJ, Park YH, et al. Prognostic factors for NK/T cell lymphoma, nasal type, as lymphoid neoplasia. Eur. J. Haematol. 2007;79:1-7. 3. Fox CP, Boumendil A, Schmitz N, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for extra-nodal NK/T lymphoma in Western patients; a study from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Leuk. Lymphoma. 2015:1-20. 4. You J-Y, Chi K-H, Yang, M-H.Radiation therapy versus chemotherapy as initial treatment for localized nasal natural killer (NK)/T-cell lymphoma: a single institute survey in Taiwan. Ann. Oncol. 2004;15(4):618-625. 14.9.9 Primární testikulární lymfomy Charakteristika skupiny a principy léčby  terapie pro všechna stádia i histologické typy (>90 % tvoří DLBCL) je shodná s léčbou nodálních lymfomů  doporučeno je vyšetření likvoru (průtoková cytometrie) a kontralaterálního varlete (UZ)  vždy nutná CNS profylaxe (intrathékální aplikace nebo systémová chemoterapie vysokodávkovaným metotrexátem)  v případě přítomnosti paraaortální masy lymfatických uzlin doporučujeme zvážit RT IF (30-35 Gy v případě CR, 35-45 Gy v případě nedosažení CR)  indikována je RT kontralaterálního varlete k prevenci relapsu


14.9.10 Literatura 1. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J. Clin. Oncol. 2011;29(20):2766-2772. 2. Ichikawa K, Noguchi M, Koike M, et al. Rituximab plus a CHOP-like regimen, central nervous system prophylaxis, and contralateral testicular irradiation for localized primary testicular diffuse large B-cell lymphoma lead to prolonged progression-free survival. Int. J. Hematol. 2014;100(4):370-378. 3. Cheah CY, Wirth A, Seymour JF. Primary testicular lymphoma. Blood. 2014;123(4):486-493.

14.9.11 Primární lymfomy oka éčba je analogická terapii primárních CNS lymfomů. Radioterapie mozku je podstatnou složkou, protože při maligní uveitidě je špatný průnik systémové chemoterapie do uveální tekutiny a riziko CNS recidivy je vysoké. Je možné zvážit i intraokulární chemoterapii metotrexátem.

14.9.12 Primární lymfomy orbity a očních adnex U ohraničených lymfomů marginální zóny spojivky vždy vyšetřit přítomnost chlamydiové infekce, eventuálně pak ATB léčba k eradikaci lymfomu. Terapie indolentního lymfomu (MZL) Principy léčby  stadium I : radioterapie IF  stadium II-IV: léčba odpovídá léčbě nodálních indolentních lymfomů, léčba rituximabem je hrazena jen při podání ve vybraných centrech (CIHP, KOC) – off label indikace, nutné schválení poj.na paragraf 16 Terapie agresivního lymfomu Principy léčby  stadium I: 4-6 cyklů chemoterapie s obsahem antracyklinu  stadium II-IV: léčba odpovídá léčbě nodálních agresivních lymfomů, v případě invazivity lymfomu, vysoké proliferační aktivity a vysoké hladiny LDH je nezbytná profylaxe CNS

293


14.9.13 Literatura 1. 2. 3.

4.

Decaudin D, Dendale R, Lumbroso-Le Rouic L. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue-type ocular adnexal lymphoma. Anticancer Drugs. 2008;19(7):673-680. Salepci T, Seker M, Kurnaz E, et al. Conjunctival malt lymphoma successfully treated with single agent rituximab therapy. Leuk. Res. 2009;33(3):e10-3. Ferreri AJ, Govi S, Pasini E, et al. Chlamydophila psittaci eradication with doxycycline as firstline targeted therapy for ocular adnexae lymphoma: final results of an international phase II trial. J. Clin. Oncol. 2012;30(24):2988-2994. Chan CC, Sen HN. Current concepts in diagnosing and managing primary vitreoretinal (intraocular) lymphoma. Discov. Med. 2013;15(81):93-100.

14.9.14 Primární lymfomy štítné žlázy Charakteristika skupiny  1/3 tvoří lymfom z marginální zóny, 1/3 DLBCL a v 1/3 případů je přítomna složka indolentního (MZL) i agresivního (DLBCL) lymfomu  častý vznik v terénu chronické autoimunní thyreoiditidy  90 % případů tvoří stadia IE a IIE, prognóza je příznivá  stanovení diagnózy se musí opírat o kvalitní histologický vzorek, ne pouze tenkojehlovou biopsii (FNAB) Terapie indolentního lymfomu (MZL) Principy léčby  stadium I: radioterapie IF  stadium II-IV: léčba odpovídá léčbě nodálních indolentních lymfomů, intenzita léčby je stratifikována dle FLIPI  léčba rituximabem je hrazena jen při podání ve vybraných centrech (CIHP, KOC), off.label indikace Terapie agresívního lymfomu (DLBCL), včetně případů s okrsky difúzního růstu Principy léčby  stadium II-IV: léčba odpovídá léčbě nodálních agresívních lymfomů, intenzita léčby je stratifikována dle IPI/aaIPI 14.9.15 Primární nasální lymfomy Principy léčby  terapie pro všechna stádia i histologické typy je shodná s léčbou nodálních lymfomů  při známkách invaze do skeletu, vysoké proliferační aktivitě nebo vysoké hladině LDH doporučujeme CNS profylaxi


14.9.16 Primární kožní lymfomy Obecné poznámky  2. nejčastější forma extranodálních nehodgkinských lymfomů  roční incidence 0,5-1 případ na 100 000 obyvatel, výskyt je častější u mužů (1,72:1)  současné klasifikace WHO/EORTC, WHO 2008 rozdělují primární kožní lymfomy na dvě samostatné skupiny: o primární kožní T-buněčné lymfomy (CTCL) o primární kožní B-buněčné lymfomy (CBCL)  v západním světě zastupují CTCL 75-80 % a CBCL tvoří 20-25 % s rozdílnou distribucí ve světě.  problémem těchto onemocnění je často obtížné a pozdní stanovení diagnózy a klinického stádia, prognostikace, přiměřenost léčby, hodnocení odpovědi a sledování  vhodná je spolupráce dermatologa, hematologa, radiačního onkologa a a dermatohematopatologa.  vzhledem k vzácnosti, velké heterogenitě, chybění evidence-based léčebných postupů primárně kožních lymfomů je vhodné péči centralizovat

Primární kožní T-buněčné lymfomy se podle WHO-EORTC klasifikace rozdělují do třech skupin:  skupina klasických primárních kožních T-buněčných lymfomů: mycosis fungoides (MF) a její varianty a Sézaryho syndrom (SS)  skupina primárních kožních CD30-pozitivních lymfoproliferativních onemocnění (CD30+ LPD)  skupina vzácných často agresivních kožních T/NK-buněčných lymfomů jako T buněčný lymfom typu subkutánní panikulitidy (SPTCL), mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom, nasální typ a primární kožní periferní T-buněčný lymfom, nespecifikovaný

Primární kožní B-bunečné lymfomy podle WHO-EORTC klasifikace představují jednotlivé podtypy CBCL

295


Mycosis fungoides

Charakteristika skupiny a obecné poznámky  MF a její varianty představují 55 % všech primárních kožních lymfomů (44 % primárních kožních T-buněčných lymfomů)  WHO/EORTC a WHO 2008 klasifikace rozeznává kromě klasické MF („Alibert-Bazin“ typ) varianty a podtypy MF: o folikulotropní MF o pagetoidní retikulocytózu o granulomatózní syndrom volné kůže  klinické stadium MF se stanovuje podle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007  onemocnění je v současné době nevyléčitelné.  prognóza pacientů závisí na klinickém stadiu: o 5leté přežití (DSS, %)/medián přežití (roky): IA 98/36; IIB 56/4,7; IIIB 48/3,4; IVA2 23/2,1; IVB 18/1,4

Diagnostický algoritmus časných stádií MF (hodnocená kritéria)  klinická (perzistující a/nebo progredující patch/plaky; na neosluněných místech, variace ve velikosti a tvaru, poikiloderma)  histopatologická (superficiální lymfoidní infiltrát; epidermotropismus bez spongiosy, lymfoidní atypie)  molekulární (klonální TCR přestavba)  imunopatologická (< 50% CD2+, CD3+ a/nebo CD5+; < 10% CD7+; epidermální/dermální dyskordance CD2, CD3, CD5 a CD7)

Hodnocení léčebné odpovědi se provádí podle mSWAT (modified Severity Weighted Assessment Tool) Principy léčby  léčba MF se řídí prognostickými faktory, tj. klinickým stádiem a variantou/podtypem MF (folikutropní MF, LCT – large cell transformation): o pro časná stádia MF I-IIA je indikovaná terapie cílená na kůži o pro pokročilá stádia MF IIB-IVA je indikovaná systémová terapie, event. v kombinaci s terapií cílenou na kůži


Léčebné možnosti  terapie cílená na kůži o topické podání kortikosteroidů III. a IV. třídy o topická chemoterapie (karmustin ve formě roztoku nebo krému) o topická aplikace retinoidu nebo rexinoidu o fototerapie: PUVA, NB UVB o radioterapie: povrchová nízkovoltážní radioterapie lokalizované nebo celotělové ozáření elektrony (TSEBT) o fotodynamická terapie  systémová terapie o imunoterapie: interferon alfa, retinoidy (acitretin), rexinoidy (bexaroten*), alemtuzumab o chemoterapie: monoterapie: nízkodávkovaný methotrexát, chlorambucil, gemcitabine pralatrexát, bortezomib, HDAC (vorinostat, romidepsin), brentuximab vedotin polychemoterapie: CHOP, GD, aj. o extrakorporální fotochemoterapie (ECP)

Mycosis fungoides – časná stádia IA - IIA První linie léčby  „watch and wait“  fototerapie PUVA  fototerapie NB UVB  topické kortikosteroidy III. a IV. třídy (betamethason, fluticason, fluocinolon, methylprednisolon, mometason, clobetasol, halcinonid)  radioterapie (lokální povrchová nízkovoltážní RT 8-36 Gy, lokální ozáření elektrony)  topické podání cytostatik (mechloretamin nebo karmustin)

297


Druhá linie léčby  interferon alfa ± PUVA  bexaroten* ± PUVA  fototerapie rePUVA  fototerapie NB UVB  topické kortikosteroidy III. a IV. třídy  radioterapie (lokální nízkovoltážní povrchová RT, lokální ozáření elektrony)  topické podání cytostatik (mechloretamin nebo karmustin)

Mycosis fungoides – pokročilá stádia IIB - IVA

Péče o nemocné s pokročilým stádiem MF patří do rukou zkušeného hematologa či dermatologa/ onkologa

První linie léčby  PUVA + interferon alfa +/- lokální radioterapie  celotělové ozáření elektrony + interferon alfa  povrchová nízkovoltážní radioterapie nebo celotělové ozáření elektrony 12-36 Gy  nízkodávkovaný methotrexát (< 100 mg/tý)  interferon alfa +/- nízkodávkovaný methotrexát/chlorambucil  extrakorporální fotochemoterapie ± interferon alfa nebo nízkodávkovaný methotrexát

Druhá linie léčby  bexaroten* +/- nízkodávkovaný methotrexát/chlorambucil  nízkodávkovaný methotrexát  celotělové ozáření elektrony  chlorambucil ± kortikosteroidy  gemcitabin +/- bexaroten


 HDAC (vorinostat, romidepsin)  pralatrexate  etoposid  cyklofosfamid  methotrexate (> 100 mg/tý)  alemtuzumab  brentuximab vedotin  u mladších nemocných (do 60 let) je vhodné zvážit indikaci alogenní transplantace krvetvorných buněk s režimem s redukovanou intenzitou.

* v ČR je v současné době preskripce vázaná na dermatologická centra.

Sézaryho syndrom

Obecná poznámky  leukemická forma CTCL, představuje 3 % všech primárních kožních lymfomů  příznaky: exfoliativní erytrodermie, pruritus, alopecie, palmoplantární keratodermie, ektropion  staging SS se provádí podle platné TNMB klasifikace a ISCL/EORTC stážovacího systému  onemocnění je v současné době nevyléčitelné  prognóza: medián přežití 32 měsíců od stanovení diagnózy, 5leté přežití 24 měsíců  problémem je často pozdní stanovení diagnózy, tato patří do rukou zkušeného hematologa, dermatologa a dermato-hematopatologa, pacienti se SS mají být léčeni v CIHP Principy léčby  léčbou volby je „imunitní odpověď šetřící“ terapie  kombinovaná terapie: systémová imunomodulační terapie s terapií orientovanou na kůži  vhodATB profylaxe stafylokokové infekce  účinná terapie pruritu

299


První linie léčby  extrakorporální fotochemoterapie (ECP)  interferon alfa ± ECP nebo ± PUVA  nízkodávkovaný methotrexát  interferon alfa + nízkodávkovaný methotrexát (≤ 100 mg/týden)

Druhá linie léčby  bexaroten* ± ECP nebo ± PUVA  bexaroten* + interferon alfa  ECP + bexaroten* nebo interferon alfa nebo nízkodávkovaný methotrexát (možné v kombinaci)  interferon alfa + nízkodávkovaný methotrexát  alemtuzumab  chlorambucil ± kortikosteroidy  romidepsin  gemcitabin  cladribin  vysokodávkovaný methotrexát (> 100 mg/týden)  fludarabin ± cyklofosfamid  u mladších nemocných (do 60 let) je vhodné po selhání dvou liniích terapie (vždy však po kombinované terapii IFN-a + bexaroten* + ECP) zvážit indikaci alogenní transplantace krvetvorných buněk s režimem s redukovanou intenzitou.

* v ČR je v současné době preskripce vázaná na dermatologická centra.


14.9.17 Literatura 1. Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, et al. International Society for Cutaneous Lymphoma. Defining early mycosis fungoides. J. Am. Acad. Dermatol. 2005;53(6):1053-1063. 2. Trautinger F, Knobler R, Willemze R, et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur. J. Cancer. 2006;42:1014-1030. 3. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007. 4. Duarte RF, Canals C, Onida F, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome: a retrospective analysis of the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2010;28(29):4492-4499. 5. Belloni B, Johansen N, Glass L, et al. Recent advances in the management of cutaneous lymphomas. Semin. Oncol. 2012;39(2):150-162. 6. Dummer R, Assaf C, Bagot M, et al. Maintenance therapy in cutaneous T-cell lymphomas: Who, when, what? Eur. J. Cancer. 2007;43:2321-2329. 7. Poligone B, Heald P. Menus for managing patients with cutaneous T-cell lymphoma. Semin. Cutan. Med. Surg. 2012;31:25-32. 8. Weberschock T, Strametz R, Lorenz M, et al. Interventions for mycosis fungoides. Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 1996-09-01. 9. Humme D, Nast A, Erdmann R, et al. Systematic review of combination therapies for mycosis fungoides. Cancer Treat. Rev. 2014;40(8):927–993. 10. Kim Y, Tavallaee M, Rozati S, et al. Phase II investigator-initiatedstudy of brentuximab vedotin in mycosis fungoides or Sézary syndrom: Final results show significant clinical aktivity and suggest corelation with CD30 expression abstract. Blood 2014;124:Abstract 804. 11. Talpur R, Thompson A, Gangar P, Duvic M. Pralatrexate alone or in combination with bexarotene: long-term tolerability in relapsed/refractory mycosis fungoides. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14(4):297–304.

Primární kožní CD30+ lymfoproliferativní onemocnění Charakteristika skupiny a obecné poznámky  představují 25 % primárních kožních lymfomů  zahrnují: o lymfoidní papulóza (typ A, B, C, D) o primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom  staging CD30+ LPD se provádí podle TNM klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro primární kožní lymfomy jiné než MF/SS

301


Lymfomatoidní papulóza (LyP) Obecné poznámky  nepovažuje se za maligní onemocnění,  staging se provádí pouze při podezření na systémové postižení související s lymfoproliferativním onemocnění  nutné celoživotní sledování pro 20-40 % riziko sekundárního lymfoproliferativního onemocnění  prognóza: 5leté přežití 100 % Principy léčby  vyvarovat se agresivní terapii  solitární/limitované postižení nebo asymptomatické onemocnění: o sledování, topické kortikosteroidy, fototerapie,  multifokální/difuzní postižení nebo symptomatické onemocnění: o sledování, nízkodávkovaný metotrexát fototerapie, bexaroten, topické kortikosteroidy, brentuximab vedotin (intervence nesnižují riziko sekundárního lymfoproliferativního onemocnění)

Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (PCALCL)

Obecné poznámky  příznaky: velké ulcerující tumory  dif. dg. pyoderma gangrenosum  prognóza: 5leté přežití 95 % Principy léčby  solitární léze: lokální radioterapie nebo chirurgická excize + lokální radioterapie  multifokální postižení: nízkodávkovaný methotrexát (≤ 100 mg/tý), bexaroten, pralatrexate, brentuximab vedotin, interferon alfa  postižení lokoregionálních uzlin (při vyloučeném systémovém ALCL): o metotrexát, pralatrexate, brentuximab vedotin o CHOP/CHOEP, gemcitabin, HDAC (vorinostat, romidepsin)


14.9.18 Literatura 1. Horwitz SM, Kim YH, Foss F, et al. Identification of an active, well-tolerated dose of pralatrexate in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2012;119:4115-4122. 2. Sheehy O, Catherwood M, Pettengell R, Morris TC. Sustained response of primary cutaneous CD30 positive anaplastic large cell lymphoma to bexarotene and photopheresis. Leuk. Lymphoma. 2009;50(8):1389-1391. 3. Kempf W1, Pfaltz K, Vermeer MH, et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood. 2011;118(15):4024-4035. 4. Duvic M, Reddy SA, Pinter-Brown L, et al. A phase II study of SGN-30 in cutaneous anaplastic large cell lymphoma and related lymphoproliferative disorders. Clin. Cancer Res. 2009;15(19):62176224.

Vzácné primární kožní T-buněčné lymfomy a jiné

 představují přibližně 20 % primárních kožních lymfomů  staging těchto onemocnění se provádí podle TNM klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro primární kožní lymfomy jiné než MF/SS (05)  péči o tato onemocnění je vhodné centralizovat

T-buněčný lymfom typu subkutánní panikulitidy (SPTCL)

 < 1 % primárních kožních lymfomů  rozdělují se podle fenotypu: o

α/β+ SPTCL (představují 75 %, prognóza: 5leté přežití 80 %, léčba: kortikosteroidy, bexaroten, sledování)

o γ/δ+ SPTCL (prognóza: špatná, léčba: polychemoterapie (např. CHOP), alogenní transplantace krvetvorných buněk)

Primární kožní periferní T buněčné lymfomy, nespecifikované (PCPTCL, NOS)  2 % primárních kožních lymfomů  prognóza: 5leté přežití 16 %  léčba: jako u systémové formy PTCL-NOS chemoterapie s antracykliny ± autologní transplantace, gemcitabin, romidepsin

303


Kožní γ/δ T buněčný lymfom (CGD-TCL)  příznaky: skvrny – plaky s tendencí k ulceracím na dolních končetinách, trupu a pažích  prognóza: medián přežití 31 měsíců

Primární kožní agresivní CD8+ T buněčný lymfom (CD8+ AECTL)  < 1 % primárních kožních lymfomů  prognóza: 5leté přežití 18 měsíců

Primární kožní lymfom s CD4+ malými/středně velkými pleomorfními T buňkami (CD4+ SMPTL)  2 % primárních kožních lymfomů  dif. dg.: pseudolymfom  prognóza: 5leté přežití 75 % Neoplasie z blastických plazmacytoidních dendritických buněk (BPDCN)  dříve „CD4+/CD56+ haematodermic neoplasm“  příznaky: kontuziformní kožní léze (skvrny, plaky nebo tumory), uzlinové postižení a leukemizace  prognóza: špatná Primární kožní B-buněčné lymfomy (CBCL)  roční incidence: 3:1 000 000  s výjimkou PCLBCL-LT a PCILBCL mají velmi dobrou prognózu  staging CBCL se provádí podle TNM klasifikace ISCL/EORTC (2007) pro primární kožní lymfomy jiné než MF/SS  péči o tato onemocnění je vhodné centralizovat

Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL) Charakteristika skupiny  velmi vzácné onemocnění, které nelze zařadit mezi PCLBCL-LT nebo PCFCL. Zahrnují morfologické varianty anaplastický, plasmablastický DLBCL, TCRBCL nebo primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom. Primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom (PCILBCL)  velmi vzácná varianta PCLBCL


305

 postihuje predilekčně CNS, plíce a kůži, kde vytváří plaky a teleangiektatické léze (většinou na nohou a trupu)  prognóza: 3leté přežití 22 %, v případech, kdy vychází lymfom z kapilár kožního hemangiomu, je prognóza lepší (3leté přežití 56 %)

Principy léčby  systémová chemoterapie s antracykliny, u CD20+ lymfomů s rituximabem, radioterapie IF dle lokality.  U pacientů mladších 65 let je možné indikovat vysokodávkovanou léčbu s autologní transplantací krvetvorných buněk, u velmi mladých pacientů i alogenní transplantaci.

Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL – LT) Charakteristika skupiny  onemocnění starších nemocných (> 80 let věku), častěji u žen  příznaky: solitární nebo vícečetná červená nebo namodralá tumorózní ložiska v typické lokalizaci na dolních končetinách (v 10-15 % se vyskytuje v jiných lokalizacích)  histologicky jsou přítomny splývající plochy centroblastů a imunoblastů  často a časně systémově diseminuje  prognóza: 5leté přežití je 50 %

Vícečetná ložiska u pacienta schopného absolvovat léčbu s antracykliny Solitární ložisko u pacienta s významnou komorbiditou

6-8x R-CHOP ± radioterapie IF

radioterapie

Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL) Charakteristika skupiny příznaky: solitární nebo častěji mnohočetná kožní ložiska s predilekční lokalizací u mladších nemocných na trupu a končetinách, u starších nemocných na hlavě a krku  kožní relapsy jsou časté (20-60%), systémová diseminace je vzácná (8-10%)


 u 10-42 % pacientů je detekována DNA Borrelia burgdorferi  cytogenetika: nálezy t(3;14)(p14.1;q32) nebo t(14;18)(q32;q21) mohou podporovat diagnózu PCMZL.  prognóza: 5leté přežití 98 %

Principy léčby  Borrelia-pozitivní případy PCMZL jsou indikované k přeléčení 1. linií ATB před podáním jiné agresivní terapie  léčba se řídí klinickým stádiem onemocnění  léčbu vyžaduje symptomatické onemocnění (svědící nebo bolestivé kožní léze) nebo rychle se množící kožní tumory Solitární ložisko nebo několik málo ložisek

Mnohočetná kožní ložiska nebo event. systémová diseminace

Opakované relapsy

sledování radioterapie nebo chirurgická excize nebo lokální léčba kortikosteroidy interferon-a rituximab chlorambucil u rozsáhlejších lézí R-COP Kombinace s chirurgickou léčbou a radioterapií možná. sledování při časných relapsech střídat nebo kombinovat léčebné modality pozdní relapsy: možno i opakovat původní přístup

Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL) Charakteristika skupiny  příznaky: solitární nebo vícečetné kožní tumory nebo plaky s predilekční lokalizací ve kštici, na čele nebo na trupu, velmi vzácně na dolních končetinách  vícečetná ložiska se vyskytují u menšiny pacientů, neznamenají horší prognózu  kožní relapsy jsou relativně časté (> 40 %), systémová diseminace je velmi vzácná  obvykle jsou Bcl-6+, Bcl-2-; t(14;18) není přítomna  prognóza: 5leté přežití 95 %


307

Principy léčby  léčba se řídí klinickým stádiem onemocnění  léčbu vyžaduje symptomatické onemocnění (svědící nebo bolestivé kožní projevy), rychle se množící kožní tumory

Solitární nebo méně četná ložiska

Extensivní postižení a hluboké infiltráty Opakované relapsy s extensivním postižením

sledování chirurgická excize a radioterapie monoterapie rituximabem 6-8x R-CHOP

14.10 Hodgkinův lymfom 14.10.1 Hodgkinův lymfom (HL) – léčba 1. linie a) Počáteční stádia HL Charakteristika skupiny  stádium I, II bez rizikových faktorů Léčba  2 x ABVD + radioterapie (RT) IF 20-30 Gy

b) Intermediární stádia

Charakteristika skupiny  stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d (vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin)

Léčba  Standardem GHSG pro mladší pacienty (do 60 let věku) je 2x BEACOPP eskalovaný + 2 x ABVD + radioterapie (RT) IF 30 Gy


 Pokud nelze podat intenzivní terapii (BEACOPP eskalovaný), pak je standardem 4xABVD + RT IF 30 Gy c) Pokročilá stádia HL

Charakteristika skupiny  stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a, b (velkým mediastinálním tumorem – MMT a/nebo s extranodálním postižením – E). Pokročilá stádia - mladší pacienti (do 55-60 let věku - dle biologického stavu)  Standardem GHSG je dle recentních výsledků studií intenzifikovaná terapie 6x BEACOPP eskalovaný (event.6x ABVD)  u pokročilých stádií s velkou nádorovou masou před zahájením chemoterapie zvážit prefázi: 4 dny 40 mg Dexamethazonu/den  Indikace RT - 30 Gy/15 frakcí/3 týdny na oblast rezidua je fakultativní (řídíme se dle výsledku léčebné odpovědi po skončení CHT): -

RT doporučena u pacientů s PET pozitivním reziduem

-

u pacientů s PET negativním reziduem ≥ 2,5cm je možné zvážit vynechání RT

 u pacientů se závažnou komorbiditou (zejména kardiální) je indikována chemoterapie 6-8x COPP s následnou RT rezidua 30 Gy15 frakcí/3 týdny dle doporučení jak uvedeno výše  zahájení RT doporučeno s odstupem 4-6 týdnů po posledním cyklu chemoterapie, resp. po úpravě počtu leukocytů a trombocytů v krevním obrazu.

Pokročilá stádia HL - starší pacienti > 55-60 let věku (dle biologického stavu) Pacienti s kurativním cílem  Chemoterapie 6x ABVD s provedením PET po ukončené chemoterapii  Indikace RT je fakultativní dle léčebné odpovědi po skončení CHT -

Indikace RT rezidua 30 Gy15 frakcí/3 týdny se řídí dle doporučení – viz dále

 zahájení RT doporučeno s odstupem 4-6 týdnů po posledním cyklu chemoterapie, resp. po úpravě počtu leukocytů a trombocytů v krevním obrazu.  event. v rámci studií (GHSG a EORTC studie 6–8x PVAG + RT 30 Gy jen na PET pozitivní reziduální tumor >2,5 cm).


309

Pacienti s primárně paliativním cílem  U pacientů > 60 let se závažnou komorbiditou (zejména kardiální) je indikována chemoterapie 6-8x COPP s následnou RT rezidua 30 Gy15 frakcí/3 týdny dle doporučení – viz dále  Podle stavu pacienta, u pacientů kontraindikovaných k systémové terapii, eventuálně jen RT IF či EF 30-36Gy/3-3,5 týdne (preferována EF technika) Úprava 1.linie léčby Hodgkinova lymfomu podle PET. Změna léčby ve všech stadiích HL na základě interim PET je zatím indikována pouze v rámci klinických studií. 14.10.2 Léčba relapsu Hodgkinova lymfomu  Doporučována histologická verifikace (vzhledem k možné dg. NHL) Relaps po terapii časných stadií HL Časný relaps (do 12 měsíců)

Vysokodávkovaná léčba s ASCT

Pozdní relaps (déle než 12 měsíců) nebo

8 x ABVD nebo 8 x BEACOPP eskalovaný ± RT

relaps po samotné radioterapii

Relaps po terapii intermediárních a pokročilých stadií Časný relaps (do 12 měsíců) i Vysokodávkovaná léčba s ASCT (u pacientů do pozdní relaps (déle než 12 měsíců) 60 let věku) Další relaps

Radioterapie na reziduální tumor při HLA shodném dárci: nemyeloablativní alogenní transplantace

ASCT jako záchranná léčba zlepšuje přežití bez relapsu (PFS a EFS) ve srovnání s netransplantačním postupem léčby v relapsu HL. Z hlediska celkového přežití (OS) byl pozorován trend lepšího OS ve prospěch ASCT, ale rozdíl není statisticky významný. ASCT je standardně doporučena v 1.relapsu kromě případů lokalizovaného relapsu, kdy je možné zvážit IFRT, nebo u pacientů s pozdním relapsem v časném stádiu, kdy je možné zvážit chemoterapii (např. BEACOPP eskalovaný). Možnosti záchranných režimů v relapsu: 2-3 cykly DHAP 2-3 cykly ICE režimy na báze gemcitabinu- např. 2-3 cykly IGEV, GDP po záchranné léčbě: vysokodávkovaná chemoterapie BEAM + ASCT


U pacientů s vysokým rizikem relapsu po ASCT (refrakterní na 1.linii léčby, pacienti s relapsem do 12 měsíců od předchozí léčby, pacienti s relapsem nad 12 měsíců od předchozí léčby s extranodálním postižením) je indikována konsolidační léčba brentuximab vedotinem (BV) do max.celkového počtu 16 cyklů (off label indikace, nutné schválení pojišťovnou). U pacientů v relapsu po ASCT je indikována léčba BV s možností následné alogenní transplantace kmenových buněk. U pacientů nevhodných k ASCT po 2 liniích léčby je indikován Brentuximab vedotin. (off label indikace, nutné schválení pojišťovnou). V relapsu po ASCT je u mladých chemosenzitivních pacientů v dobré celkové kondici vhodné zvážit alogenní transplantaci kmenových hemopoetických buněk s použitím přípravného režimu s redukovanou intenzitou (RIC). Alogenní transplantace kmenových buněk není jednoznačným standardem u pacientů s relabovaným HL po ASCT. U pacientů s opakovaným relapsem HL, u kterých není alogenní transplantace vhodnou alternativou léčby, je indikován BV případně je vhodné zvážit zařazení pacienta do studie s novými léky. Pokud je indikována paliativní léčba, je možné podat samostatně gemcitabin nebo bendamustin (off label indikace, nutné schválení pojišťovnou podle paragrafu 16). 14.10.3 Léčba Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (LPHL) Charakteristika skupiny  tvoří cca 3-8 % ze všech Hodgkinových lymfomů  na rozdíl od klasického HL je onemocnění diagnostikováno většinou (asi v 80 %) v časných stádiích  nepříznivé prognostické faktory se vyskytují poměrně zřídka, B symptomy jen cca v 10 %  pacienti jsou většinou muži (75 %) ve věku mezi 25 – 45 lety (medián věku 35 let)  oproti klasickému HL zcela odlišný imunofenotyp (CD 15, CD30 negativní, CD20 pozitivní)  klinicky indolentní průběh s velmi dobrou prognózou, onemocnění progreduje pomalu, s častými relapsy, které ale vedou zřídka k úmrtí pacienta  oproti klasickému HL vyšší riziko transformace v agresivní NHL (nejčastěji DLBCL)


311

Stav LPHL

Doporučení

1. linie léčby - časná stádia

Stádium IA/IIA

1. Samostatná radioterapie - Involved field, t.j.IFRT (30Gy)

2. Observace (stadium IA - pokud byla lymfatická uzlina úplně odstraněna)

Stádium IB/IIB

1. Samostatná radioterapie - Involved field, t.j.IFRT (30Gy)

2. Rituximab + chemoterapie s následnou IFRT(u stádia IIB nebo u časného stádia, pokud byla nádorová masa ≥ 5cm

a. R-CHOP + IFRT

b. R-ABVD + IFRT

c. R-COP + IFRT

1. linie léčby pokročilá stadia Stádium III/IV A nebo Rituximab + chemoterapie (6 cyklů) B

a. R-CHOP

b. R-ABVD

c. R-COP

Relaps/refrakterní LPHL

1. Rituximab* s následnou udržovací léčbou rituximabem

Transformace do DLBCL

2. Vysokodávkovaná chemoterapie + autologní transplantace hemopoetických kmenových buněk = ASCT (při opakovaném relapsu) 1. R*-CHOP (pokud R-CHOP nebo R-ABVD nebyl podán v předchozích liniích léčby) 2. Pokud byl podán R-CHOP v předchozích liniích léčby: R*-ICE nebo podobný režim (R*-DHAP) podávaný u relabovaného DLBCL s následnou vysokodávkovanou chemoterapií + ASCT * off label indikace, nutné schválení pojišťovny dle paragrafu 16

14.10.4 Sledování dlouhodobých následků po léčbě Hodgkinova lymfomu

Kardiotoxicita EKG a echokardiografické vyšetření: po skončení terapie, 1 rok, 5 a 10 let po terapii (při patologických nálezech dle ordinace kardiologa).


Plicní toxicita Funkční vyšetření plic s difúzí CO: 1 rok, 5 a 10 let po terapii (častěji při patologickém nálezu a klinických potížích). Vyšetření štítné žlázy TSH, fT4 – kontroly 1x ročně (riziko postradiační hypothyreózy – velmi časté). Sekundární malignity Např. riziko karcinomu prsu po RT (mammografie) – kontroly 1x za 2 roky (zahájit vyšetřování za 6-8 let po skončení léčby). Gonadální toxicita: Muži: spermiogram, hormonální hladiny, Ženy: amenorhea - hormonální hladiny a event. HRT. 14.10.5 Probíhající studie pro nemocné s Hodgkinovým lymfomem C25003 Charakteristika: studie fáze III studie brentuximab vedotin+AVD vs. ABVD v první linii léčby pokročilých stádií Hodgkinova lymfomu. Stav studie: nábor pokračuje CA 209-205 Charakteristika: studie fáze II studie – nivolumab v monoterapii pro nemocné s relapsem HL po léčbě brentuximab vedotinem a/nebo po ASCT. Stav studie: nábor pokračuje


14.10.6 Literatura 1. Eichenauer DA, Engert A, André M. et al. Hodgkin‘s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii70-iii75. 2. Dědečková K, Móciková H, Belada D, et al. Postavení radioterapie v léčbě maligních lymfomů – doporučení Kooperativní lymfomové skupiny. Klin. Onkol. 2013;26(2):99-109. 3. Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin‘s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2010;363:640-652. 4. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended- field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin´s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin´s Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol. 2003;21:3601-3608. 5. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al. Dose-Intensification in Early Unfavorable Hodgkin‘s Lymphoma: Final Analysis of the German Hodgkin Study Group HD14 Trial. J. Clin. Oncol. 2012;30:907-913. 6. Raemaekers JM, André MP, Federico M et al. Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J. Clin. Oncol. 2014;32:1188–1194. 7. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al. Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. 8. Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2014;89:854-862. 9. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin‘s disease: report of an intergroup trial. J. Clin. Oncol. 2003;21(4):607-614. 10. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin‘s disease: mature results of a prospective clinical trial. J. Clin. Oncol. 2002; 20(3):630-637. 11. Gordon L, Hong F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J. Clin. Oncol. 2013;31(6):684-691. 12. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin‘s disease. N. Engl. J. Med. 2003;348(24):23862395. 13. Canellos GP, Niedzwiecki D, Johnson JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin‘s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2009;361:2390-2391. 14. Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J. Clin. Oncol. 2009;27(27):4548-4554.

313


15. Borchmann P, Haverkamp H, Diehl V, et al. Eight cycles of escalated-dose BEACOPP compared with four cycles of escalated-dose BEACOPP followed by four cycles of baseline-dose BEACOPP with or without radiotherapy in patients with advanced-stage hodgkin‘s lymphoma: final analysis of the HD12 trial of the German Hodgkin Study Group. J. Clin. Oncol. 2011;29(32):42344242. 16. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin‘s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2012; 379(9828):1791-1799. 17. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann. Oncol. 2014;25:1622-1628. 18. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al.: Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(10):943-952. 19. Sickinger MT, von Tresckow B, Kobe C, et al. Positron emission tomography-adapted therapy for first-line treatment in individuals with Hodgkin lymphoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. 20. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database System. Rev. 2013. 21. Perales MA, Ceberio I, Armand P, et al. Role of Cytotoxic Therapy with Hematopoietic Cell Transplantation in the Treatment of Hodgkin Lymphoma: Guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2015: S10838791(15):152-154. 22. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin‘s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341:1051-1054. 23. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet. 2002;359:2065-2071. 24. Josting A, Rudolph C, Reiser M, et al. Time-intensified dexamethasone/ cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann. Oncol. 2002;13:1628-1635. 25. Josting A, Rudolph C, Mapara M, et al. Cologne high-dose sequential chemotherapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: results of a large multicenter study of the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Ann. Oncol. 2005;16:116-123. 26. Josting A, Müller H, Borchmann P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin‘s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2010;28:5074-5080. 27. Mociková H, Pytlík R, Raida L, et al. Léčba pacientů s relabovaným/refraktérním Hodgkinovým lymfomem. Klin. Onkol. 2011;24(2):121-125. 28. Mocikova H, Pytlik R, Markova J, et al. Pre-transplant positron emission tomography in patients with relapsed Hodgkin lymphoma. Leuk. Lymph. 2011;52:1668-1674.


29. Morschhauser F, Brice P, Ferme C, et al. Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin’s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J. Clin. Oncol. 2008;26:5980-5987. 30. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood. 2001;97:616-623. 31. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2007;92:35-41. 32. Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD, et al. Normalization of pre- ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patiens with Hodgkin lymphoma. Blood. 2012;119:1665-1670. 33. Moskowitz CH, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera trial: results of a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study of brentuximab vedotin in the treatment of patients at risk of progression following autologous stem cell transplant for Hodgkin lymphoma. Blood. 2014;124:673. 34. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T, et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2010;116:4934-4937. 35. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at the time of autologous stem cell transplantation predicts outcome of patients with relapsed and/ or refractory Hodgkin’s lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica. 2012;97:1073-1079. 36. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30positive lymphomas. N. Engl. J. Med. 2010;363:1812-1821. 37. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin‘s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2012;30: 21832189. 38. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2014. 39. Onishi M, Graf SA, Holmberg L, et al. Brentuximab vedotin administered to platinum-refractory, transplant-naïve Hodgkin lymphoma patients can increase the proportion achieving FDG PET negative status. Hematol. Oncol. 2014. 40. Sureda A, Canals C, Arranz R, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of the HDRALLO study:a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/ Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2012;97:310-317. 41. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L et al. Gemcitabine in the treatment of refraktory Hodgkin’s disease: results of a multicenter phase II study. J. Clin. Oncol. 2000;18:2615–2619. 42. Móciková H, Sýkorová A, Stěpánková P, et al. Léčba a prognóza pacientů s relabovaným nebo

315


refraktérním Hodgkinovým lymfomem nevhodných k transplantaci kmenových buněk Klin. Onkol. 2014;27(6):424-428. 43. Moskowitz AJ, Hamlin PA, Jr, Perales MA et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J. Clin. Oncol. 2013;31:456–460. 44. Fanale M. Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: what is the optimal treatment? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ Program. 2013;2013:406-413. 45. Nogová L, Reineke T, Eich HT et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocytepredominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann. Oncol. 2005; 16: 1683–1687. 46. Nogová L, ReinekeT, Brillant C, et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J. Clin. Oncol. 2008;26:434– 439. 47. Biasoli I, Stamatoullas A, Meignin V et al. Nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a long-term study and analysis of transformation to diffuse large B-cell lymphoma in a cohort of 164 patients from the Adult Lymphoma Study Group. Cancer. 2010;116:631–639. 48. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 793–799 49. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood. 2008;111:109–111. 50. Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al. Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J. Clin. Oncol. 2014;32(9):912-918.

14.11 Postavení transplantací v léčbě lymfomů Také viz kapitola 15.

14.11.1 Autologní transplantace v léčbě lymfomů Standardní indikace  konsolidace indukční terapie u periferního T-lymfomu, mantle cell lymfomu  konsolidace indukční terapie u DLBCL, kteří dosáhli pouze PR po indukční chemoterapii  chemosenzitivní relapsy u „agresivních“ lymfomů (DLBCL, anaplastický velkobuněčný lymfom, periferní T-lymfom, Burkittův lymfom) a u Hodgkinova lymfomu Neindikovat k autologní transplantaci nemocného bez kontraindikací je chybou.


Individuální indikace Při této indikaci nutno zvážit rizikové faktory i další možnosti léčby.  konsolidace indukční terapie u „agresivních“ nebo nepříznivě probíhajících lymfomů s vysokým klinickým či biologickým rizikem (DLBCL s AA IPI 2-3,“double-hit DLBCL“, anaplastický velkobuněčný lymfom, periferní T-lymfom, Burkittův lymfom, lymfoblastický lymfom, mantle cell lymfom)  chemosenzitivní relapsy u indolentních lymfomů (FL, SLL/B-CLL, MCL) – přístup prodlužující dobu do další progrese, možnost vyléčení u menšího procenta nemocných  konsolidace indukční terapie u nemocných s vysokým rizikem u FL. Podmínky pro autologní transplantaci  dobrý klinický stav pacienta  do 65-70 let věku (dle biologického stavu) 14.11.2 Alogenní transplantace v léčbě lymfomů Vzhledem k narůstajícím dokladům o existenci „graft versus lymphoma“ efektu u indolentních lymfomů je vhodné uvažovat o indikaci následujících nemocných k alogenní transplantaci. Indikace k alogenní transplantaci u lymfomů je vždy individuální a záleží na řadě faktorů. Je nutné ji zvážit v následujících situacích.  nemocní se selháním primární indukční léčby (u MCL, PTCL při nedosažení CR)  nemocní s relapsem FL, SLL/CLL, MCL, PTL obzvláště po předchozí autologní transplantaci, ale i v situaci, kdy je relaps časný a chemoterapie (ASCT) nedává naději na dlouhodobou remisi  nemocní s LBL bez dosažení kompletní remise, nebo s pozitivní reziudální chorobou  relaps HL, DLBCL při selhání předchozí autologní transplantace Podmínky pro alogenní transplantaci  přítomnost HLA vhodného sourozeneckého, rodinného (event.haploidentických) nebo nepříbuzného dárce (za dobrou shodu u nepříbuzeneckého dárce je považována vzájemná shoda při HLA vyšetření při vysokém rozlišení 9/10 a 10/10)  splněna indikační kritéria dle ČHS/EBMT (viz kapitola 15 a tabulka dále)  dobrý klinický a biologický stav pacienta  dobrá spolupráce s pacientem Způsob provedení  alogenní transplantace s ablativním režimem  alogenní transplantace s redukovaným přípravným režimem  autologní transplantace s následnou alogenní transplantací s redukovaným přípravným režimem

317


Indikace k transplantaci krvetvorných buněk u dospělých dle doporučení Evropské skupiny pro transplantaci krvetvorných buněk (EBMT)* Dárce Dg. Stav nemoci Alogenní Autologní sourozenec Plná Neshoda shoda CR1 (standard/ D/II GNR/II GNR/III D/III intermediatea) ALL CR1 (high riska) S/II S/II CO/II D/II CR2, incipient S/II S/II CO/II GNR/II relapse Relapse or CO/II D/II D/II GNR/III refractory CLL Poor-risk disease S/II S/II D/III CO/II Lymfomy CR1 (intermediate/ GNR/III GNR/III GNR/III CO/I DLBCL high IPI at dx) Chemosensitive GNR/III S/I CO/II CO/II relapse; ≥ CR2 Refractory D/II D/II GNR/III GNR/II CR1 CO/II D/III GNR/III S/II MCL Chemosensitive CO/II D/II GNR/III S/II relapse; ≥ CR2 Refractory D/II D/II GNR/III GNR/II CR1 CO/II CO/II GNR/III CO/II LBL a BL Chemosensitive CO/II CO/II GNR/III CO/II relapse; ≥ CR2 Refractory D/III D/III GNR/III GNR/II CR1 (intermediate/ GNR/III GNR/III GNR/III CO/I FL high IPI at dx) Chemosensitive CO/II CO/II D/III S/I relapse; ≥ CR2 Refractory CO/II CO/II D/II GNR/II CR1 CO/II D/II GNR/III CO/II T-NHL Chemosensitive CO/II CO/II GNR/III D/II relapse; ≥ CR2 Refractory D/II D/II GNR/III GNR/II CR1 GNR/III GNR/III GNR/III GNR/I HL Chemosensitive CO/II CO/II CO/II S/I relapse; ≥ CR2 Refractory D/II D/II GNR/II CO/II HL CR1 Chemosensitive GNR/III GNR/III GNR/III GNR/III GNR/III CO/III s lymfocytární relapse; ≥ CR2 GNR/III GNR/III GNR/III GNR/III GNR/III CO/III predominancí Refractory Zkratky: CO=clinical option; can be carried after careful assessment of risks and benefits; CR1, 2, 3=first, second and third CR; D=developmental; further trials are needed; GNR=generally not recommended; IPI=international


prognostic index; mm=mismatched; MRD=minimal residual disease; S=standard of care; generally indicated in suitable patients; zkratky lymfomů viz text. * Ljungman P, et al. European Group for Blood and Marrow. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45:219–234.

14.11.3 Literatura 1. Khouri IF, Saliba RM, Giralt SA, et al. Nonablative allogeneic hematopoietic transplantation as adoptive immunotherapy for indolent lymphoma: low incidence of toxicity, acute graft versus – host disease, and treatment related mortality. Blood. 2001;98:3595-3599. 2. Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, et al. Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood. 2002;100:4310-4316. 3. Corradini P, Dodero A, Zalio F, et al. Graft-versus-lymhoma effect in relapsed peripheral Tcell non Hodgkin´s lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cella. J. Clin. Oncol. 2004;22:2172-2176. 4. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al. Aggresive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin´s disease: a randomized trial. Lancet. 2002;359:2065-2071. 5. Finke J in: Hematopoietic stem cell transplantation in clinical practice: Treleaven J, Barrett, Churchil Livingstone Elselvier 2009: 97-104. 6. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;369(18):1681-1690. 7. Robinson S, Dreger P, Caballero D, et al. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2015;29:464-473. 8. Koza V, et al. Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorných buněk. Doporučení České Hematologické společnosti ČLS JEP a České Onkologické společnosti ČLS JEP. Klin. Onkol. 2006;19:310-316. 9. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and imine disorders. Current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45:219-234. 10. Raiola A, Dominietto A, Varaldo R, et al. Unmanipulated haploidentical BMT following nonmyeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkin‘s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):190-194. 11. Castagna L, Bramanti S, Furst S, et al. Nonmyeloablative conditioning, unmanipulated haploidentical SCT and post-infusion CY for advanced lymphomas. Bone Marrow Transplant. 2014;49(12):1475-1480.

319


12. Burroughs LM, O‘Donnell PV, Sandmaier BM, et al. Comparison of outcomes of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(11):1279-1287.

14.12 Radioterapie u maligních lymfomů 14.12.1 Úvod  Indikace RT u lymfomů-teoretický předpoklad: o časná a intermediate stadia HL+ nízce rizikové lokalizované agresivní NHL: klinicky zjevné onemocnění je lokalizované a dobře „ozářitelné“ - tedy postižitelné RT s akceptovatelným rizikem toxicity. Léčba často kombinuje méně intenzivní (kratší) CHT (2-4 cykly) s následnou RT všech původně makroskopicky postižených lymfatických uzlin či orgánů. o

stádia I+II nízce rizikových indolentních NHL: indolentní lymfomy jsou chronické recidivující, nevyléčitelné onemocnění, samostatná RT postiženého regionu či orgánu může zajistit dlouhodobou remisi

o

pokročilá stadia HL+NHL: klinicky zjevné onemocnění je rozsáhlé, ozářitelné jen za cenu extrémní toxicity (TLI, TNI atd.) či neozářitelné vůbec (diseminované onemocnění) RT je možné aplikovat cíleně jen na nejrizikovější oblasti (primární bulk, reziduum po CHT).

Konkrétní indikace RT popsány u jednotlivých kapitol. Provedení RT: v současné době se mění definice cílových objemů. Potřeba nových definic cílových objemů vychází z faktu, že u velké části pacientů s lymfomem bychom měli klást důraz na možná rizika spojená s pozdní toxicitou léčby. Většina pacientů po léčbě dlouhodobě přežívá. S odstupem 10 a více let od ukončení léčby se již prakticky neobjevují relapsy onemocnění. V morbiditě a mortalitě však po 10 a více letech od léčby začínají dominovat následky onkologické léčby , především sekundární malignity a kardiovaskulární onemocnění. Jednou z cest, jak snížit riziko vzniku pozdních a velmi pozdních následků RT, je ozáření menšího objemu tkáně, ovšem za předpokladu udržení optimálních léčebných výsledků. Dosavadním standardem v definici cílových objemů u časných a intermediate stadií nodálních lymfomů byla technika involved-field (IF-RT). IF-RT vychází z předpokladu nutnosti ozáření nejen uzlin makroskopicky postižených, ale i sousedních uzlin v rámci regionu, kde předpokládáme subklinické postižení. Ozáření rozsahu IF-RT stále znamená poměrně velký objem ozářené tkáně. Nyní pozorujeme odklon od IF přístupu k redukovanějším objemům. Nový koncept pro definici redukovaného cílového objemu IN-RT (involved-node RT) pro časná stadia HL byl publikován již v r.2006 skupinou EORTC-GELA (Girinski et al.). IN-RT pak byla použita v následující studii EORTC H10 pro léčbu časných a intermediate stadií Hodgkinova lymfomu jako standardní definice cílového objemu pro RT a při užití IN-RT nebyly zaznamenány horší léčebné výsledky. Problematika


heterogenity definic cílových objemů i dávek pro RT lymfomů byla dlouhodobě řešena v rámci úzké komunity radiačních onkologů (Yahalom, Mauch, Hoppe, Specht a další). K dalšímu zlepšování kvality RT lymfomů by měla přispět mezinárodní skupina International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) prezentována výše uvedenými autoritami v oboru, dále sdružující radiační onkology zabývající se touto problematikou z celého světa. Vzhledem k předpokladu velmi precizního vstupního stagingu v ozařovací poloze při užití IN-RT přístupu (umožňující přesnou fúzi vstupního a plánovacího zobrazení), který není velmi často v klinické praxi naplněn, koncipoval ILROG strategii, která vychází z koncepce IN-RT. Tato koncepce se nazývá involved site RT (IS-RT) a nabízí větší benevolenci při definování cílového objemu v oblastech, kde nemáme přesná vstupní data o rozsahu postižení. Nejčastěji se jedná o situaci, kdy máme předléčebné PET/CT, ovšem v jiné poloze než je poloha ozařovací, což velmi ztěžuje následnou přesnou lokalizaci původně postižených mízních uzlin. Týká se to především oblasti krčních, nadklíčkových a axilárních uzlin. V této situaci se pak CTV stanovuje velkoryseji, např. zavzetím celé původně postižené etáže krčních uzlin. Do CTV by neměly být zahrnuty struktury, které nebyly původně postižené (svaly, kosti, plicní tkáň apod). Zde pak vycházíme z podobných pravidel jako při stanovování CTV u solidních nádorů (doporučení ICRU). K dispozici máme dobře propracované guidelines ILROG (publikované v International Journal of Radiation Oncology Biology Physics), se kterými by se měl seznámit každý radiační onkolog, který praktikuje ozáření pacientů s lymfomy. V průběhu let 2013-2015 postupně vyšly 4 guidelines týkající se moderní RT Hodgkinova lymfomu, non Hodgkinových lymfomů, extranodálních lymfomů a primárních kožních lymfomů.  Definice cílového objemu rozsahu IF-RT je stále žádoucí v situacích, kde je RT samostatnou léčebnou metodou, tedy bez užití systémové terapie, která by zajistila ošetření předpokládané subklinické postižení (například st.IA NHLPL, samostatná RT v léčbě lokalizovaného relapsu HL nebo NHL, indolentní NHL st.I-II, kde je RT samostatnou kurativní léčbou). Zde je potřeba zářením zajistit i předpokládané subklinické postižení v rámci postiženého regionu. Další teoretickou možností užití IF-RT je situace, kdy nemáme dostatečně přesná data o iniciálním rozsahu onemocnění. Zde bychom měli také zvážit velkorysejší definici cílového objemu pro RT. Proto stále ponecháváme definice IF jako součást kapitoly o RT lymfomů.

14.12.2 Obecné definice rozsahu RT (extended-field, involved-field, involved-site)

Extended-field (EF RT)

Velkoobjemové ozáření, zahrnuta celá oblast původního postižení + sousední oblasti nad- či podbráničního mízního systému s rizikem subklinického postižení. Jako součást kombinované léčby dospělých ve většině případů obsolentní (toxicita), stále užívané např. v samostatné indikaci RT u HL v případě kontraindikace chemoterapie nebo v indikaci samostatné RT v léčbě relapsu indolentních lymfomů st. III (viz příslušné kapitoly).

321


Definice EF RT:  mantle technika-nadbrániční uzlinové oblasti (mediastinální, hilové, axilární, supraklavikulární, infraklavikulární, krční, submandibulární, okcipitální, nuchální)  obrácené Y (±slezina s hilem) - podbrániční uzlinové oblasti paraaortální, pánevní, inguinální, femorální  total nodal irradiation (TNI) - mantle + obrácené Y  total lymphoid irradiation (TLI) - mantle+obrácené Y + slezina  subtotal nodal irradiation (STNI) - jako TNI bez pánevních, inguinálních a femorálních uzlin; tj.pouze mantle + paraaortální LU

Involved-field RT (IFRT)

Ozáření původně (před podáním systémové léčby) postižených oblastí mízních uzlin. Dle doporučení International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) se však od r.2014-2015 nově upouští od této definice cílového objemu při kombinaci systémové léčby+ RT a cílový objem se redukuje na rozsah involved-site IS-RT. Definice cílového objemu rozsahu IF-RT je stále žádoucí v situacích, kde je RT samostatnou léčebnou metodou, tedy bez užití systémové terapie, která by zajistila ošetření předpokládaného subklinického postižení (například st.IA NHLPL, samostatná RT v léčbě lokalizovaného relapsu HL nebo NHL, indolentní NHL st.I-II, kde je RT samostatnou kurativní léčbou, při nedosatetčných informacích ohledně vstupního postižení). Zde je potřeba zářením zajistit i předpokládané subklinické postižení v rámci postiženého regionu.

I v koncepci IFRT se upravuje cílový objem v rizikových regionech dle stavu po CHT (např. mediastinum, plicní hily, paraaortální oblast-úprava laterolaterálního rozměru dle stavu po systémové léčbě s cílem minimalizovat toxicitu RT). Definice IF RT: Existuje několik druhů definic, které se více či méně liší dle různých studijních lymfomových skupin nebo radioterapeutických pracovišť (např. studijní skupiny EORTC/GELA, GHSG, MSKCC (Yahalom, Mauch) pro CALGB, Nordic Lymphoma Group, BCCA University British Columbia atd.). Definice nodálního IF dle jedné ze 2 mezinárodních studijních skupin, které jsou v ČR doporučeny (dle konsenzu z workshopu hematoonkologů + radiačních onkologů z 21.3.2012), by měla být zmíněna ve zprávě o průběhu RT.


14.12.3 Nodální postižení-definice IFRT dle GHSG NADBRÁNIČNÍ POSTIŽENÍ Jednostranné krční uzliny  horní okraj: proc. mastoideus  dolní okraj: kaudálně pod sternoklavikulární skloubení  laterálně: mediální strana m.sternokleidomastopideus a 2/3 klíční kosti  mediálně: včetně celé míchy Oboustranné krční uzliny  horní okraj: proc. mastoideus  dolní okraj: kaudálně pod sternoklavikulární skloubení  laterálně: mediální strana m. sternokleidomastopideus a 2/3 klíční kosti Axilární IF  horní okraj: dolní okraj jazylky - tj. včetně supraklavikulárních a infraklavikulárních uzlin  dolní okraj: 5.-6. mezižebří  mediálně: minimálně 1 cm přilehlé parietální pleury Horní mediastinum (původní lymfomové postižení max. do úrovně kariny)  horní okraj: dolní okraj jazylky- tj. včetně supraklavikulárních a infraklavikulárních uzlin  dolní okraj: 1 obratlové tělo pod bifurkaci trachey  laterálně: 1,5-2 cm od mediastinálních struktur, minimálně k úrovni proc. transversi obratlů Dolní mediastinum (původní postižení lymfomem i pod úroveň kariny  horní okraj: 1 obratlové tělo nad bifurkací trachey  dolní okraj: Th10/11  laterálně: 1,5-2 cm od mediastinálních struktur, minimálně k úrovni proc. transversi obratlů Mediastinum s hilovými uzlinami  viz mediastinum, zavzetí hilových uzlin s lemem 1,5-2 cm

323


PODBRÁNIČNÍ POSTIŽENÍ Paraaortální IF  horní okraj: Th10/Th11  dolní okraj: L5/S1  laterálně: včetně sleziny a jejím hilem s lemem 1,5-2cm Jednostranné pánevní IF  horní okraj: L4/L5  dolní okraj: po foramen obturatum, uzliny + lem 1.,-2 cm Inguinofemorální IF  inguinofemorální uzliny + lem 3 cm laterálně a mediálně Porta hepatis:  uzliny v porta hepatis + lem 1,5-2 cm včetně sleziny a paraaortálních uzlin Slezina slezina + lem 1,5-2 cm + přilehlé paraaortální uzliny 14.12.4 Nodální postižení-definice IFRT dle MSKCC pro CALGB Viz též link: http://annonc.oxfordjournals.org/content/13/suppl_1/79.long (Yahalom J, Mauch P. The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin‘s disease. Ann. Oncol. 2002;13(Suppl 1):79-83.) NADBRÁNIČNÍ POSTIŽENÍ - supinační poloha, HK vbok či podél těla Jednostranné krční uzliny  pokud jsou postižené supraklavikulární LU, ozařuje se celý region včetně horních krčních LU pokud jsou postižené supraklavikulární LU jako součást postižení mediastina-je chráněna oblast nad laryngem-tj. neozařuje se oblast horního krku  horní okraj: 1-2 cm nad dolní okraj proc. mastoideus a polovinou brady  dolní okraj: 2 cm pod spodní část klavikuly  laterálně: mediální 2/3 klíční kosti  mediálně: -

pokud iniciálně postiženy supraklavikulární LU: ipsilaterální proc. transversus obratlových těl


kromě situace, kdy je iniciálně přítomno postižení mediálních krčních LU – zde zavzít celé obratlové tělo -

pokud iniciálně postiženy supraklavikulární LU: kontralaterální proc. transversus, pro st.I – možné stínit larynx a obratlová těla nad laryngem (pokud nebyly postižené mediální krční LU)

Oboustranné krční uzliny  horní okraj:1-2 cm nad dolní okraj proc. mastoideus  dolní okraj:kaudálně 2cm pod dolní okraj klavikuly  laterálně: mediální strana 2/3 klíční kosti Axillární IF (včetně ipsilaterálních infraklavikulárních a supraklavikulárních uzlin)  horní okraj: C5-C6  dolní okraj: úroveň dolního konce lopatky nebo 2 cm pod nejkaudálnější axilární uzlinu  mediálně: ipsilaterální proc. transversus obratlových těl, pokud jsou postižené i supraklavulární LU, včetně obratlového těla Mediastinum (vždy zahrnuje objem obou plicních hilů a oblast mediálních supraklavikulárních uzlin bez ohledu na jajich postižení)  horní okraj: C5-C6, pokud je přítomno postižení supraklavikulárních LU, pak horní okraj k hornímu okraji laryngu a laterální hranice viz hranice u krčního regionu  dolní okraj: 5 cm pod karinu resp. 2 cm pod dolní okraj pre-CHT postižení mediastina  laterálně: post-CHT objem s lemem 1.5 cm, zavzetí oblasti hilů bez ohledu na jejich postižení s lemem 1 cm, při původním postižení s lemem 1,5 cm PODBRÁNIČNÍ POSTIŽENÍ Paraaortální IF (porta hepatis má být zavzata do objemu, pokud původně postižena)  horní okraj: horní okraj Th11 nebo minimálně 2 cm nad horní okraj pre-CHT postižení  dolní okraj:dolní okraj L4 nebo minimálně 2 cm pod dolní okraj pre-CHT postižení  laterálně: proces. transversi nebo minimálně 2 cm k post-CT objemu Inguinofemorální +externí ilické uzliny IF (tato oblast zářena celá při postižení jakékoliv uzliny z této oblasti, pokud jsou postiženy společné ilické LU-horní okraj k L4/L5 nebo minimální lem 2 cm k objemu před-CHT původně postižených LU)  horní okraj: střed sacro-iliackého skloubení  dolní okraj-5 cm pod trochanter minor

325


 laterální okraj: trochanter maior a minim. 2 cm lem k objemu původně postižených LU před CHT  mediální okraj: foramen obturatum a minimálně 2 cm lem k objemu původně postižených LU před CHT Slezina  indikace k RT pouze pokud je suspektní či verifikované postižení, září se post-CHT objem sleziny s lemem 1,5 cm Jednostranné pánevní IF horní okraj: L4/L5 dolní okraj: po foramen obturatum, uzliny + lem 1,5-2 cm Porta hepatis uzliny v porta hepatis + lem 1,5-2 cm včetně sleziny a paraaortálních uzlin Slezina slezina + lem 1,5-2 cm + přilehlé paraaortální LU

14.12.5 Involved-site RT (IS-RT) a involved-node (IN-RT) pro nodální formy lymfomů  nový koncept pro definici redukovaného cílového objemu IN-RT (involved-node RT) pro časná stadia HL publikován již roku 2006 skupinou EORTC-GELA (Girinski et al.), definice IN-RT standardem pro rameno s RT ve studii EORTC H10  v roce 2012 publikován koncept involved site RT pro nodální lymfomy (Hoskins et al.)  NCCN guidelines od roku 2013: koncepce IS-RT je alternativou k IF-RT pro HL i NHL  ASTRO doporučení 2014:  časná a intermediate stadia lymfomů: IS RT Přístup aplikovatelný pouze v kombinaci se systémovou léčbou, která ošetří subklinické postižení okolních LU v rámci regionu. Jednotlivé cílové objemy se definují dle ICRU. V situaci, kdy nemáme k dispozici přesnou informaci o lokalizaci původně postižených uzlin (např. nelze spolehlivě interpretovat fúzi předCHT PET/CT a plánovacího CT nebo není vstupní PET/CT vůbec k dispozici) se doporučuje cílový objem (CTV) definovat velkoryseji- tedy involved-site definice (na rozdíl od involved-node, kdy je obligatorní vstupní PET/CT v plánované ozařovací poloze). V praxi to znamená např. ozáření celé původně postižené etáže krčních LU podobně jako u karcinomů ORL nebo ozáření celého horního mediastina s vyjmutím či


ponecháním některých velkých cév, dále většinou s vynecháním trachey a jícnu z CTV (pokud nebyla vstupně přítomna jejich infiltrace). Definice IS je doporučovaným standardem dle ILROG a měla by nahradit dosavadní přístup IF-RT. Radiační onkolog praktikující IS-RT by měl být obšírně seznámen s principy definice IS RT. Definice jednotlivých cílových objemů:  pre-CHT či předoperační GTV = GTV před léčbou  post-CHT GTV=reziduum po systémové léčbě  CTV= oblasti původně postižených LU (pre-CHT GTV) s vynecháním původně nepostižených svalů, kostí, mimo vzduch a plicní tkáň, ledviny, popř. velké cévy  ITV=CTV+lem, který bere v úvahu dýchací pohyby, popř. srdeční akci, optimální stanovení dle 4D-CT, v oblasti hrudníku a horního břicha může být potřebný kranio-kaudální lem až 1.5-2 cm, v oblasti krku se ITV většinou nestanovuje Optimální provedení vstupního PET/CT pro aplikaci přístupu IS RT a IN RT:  PET/CT diagnostické provést dle zvyklostí, dále osnímkovat jen nadbrániční oblast v ozařovací poloze ve fixaci, HK podél těla, plochý stůl  užití identického podhlavníku jako při RT popř. užití fixační masky  pokud se plánuje ozáření v deep inspiration breath hold (DIBH)-provedení 1 serie vstupního PET/CT v DIBH  úzká spolupráce s pracovištěm nukleární medicíny + zavzetí radiačního onkologa do vstupního vyšetřovacího procesu

327


Příklad 1. Definice IS-RT u Hodgkinova lymfomu st.IA, stp. 2xABVD, iniciální postižení postižení parotické LU l.sin.+ etáže IIA, IIB, III, IV, a V, restaging po CHT- CR dle PET/CT CTV=levostranné parotické LU+ etáž IIA-V viz hnědě zakreslený objem (+/- IB = etáž sousedící s postiženými etážemi krčních LU viz zeleně+hnědě zakreslený objem).

Příklad 2. Hodgkinův lymfom st.IB-přední mediastinum s šířením anteriorně před srdce a možným perikardiálním postižením, bez postižení hilárních či subkarinních LU. Stp. 6 x ABVD, restaging po CHT dle PET/CT-dosaženo metabolické CR, morfologické PR. Definice CTV dle konceptu IS-RT= původně postižené LU viz horní serie obrázků (+/- původně nepostižené subkarinní LU (tedy celé horní mediastinum-viz dolní serie obrázků)).


14.12.6 Definice cílových objemů pro extranodální lymfomové postižení (ENL) Vycházíme z guidelines ILROG „Modern Radiation Therapy for Extranodal Lymphomas: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group“. Koncepce stanovení cílových objemů podobná jako u nodálních HL a NHL = involved-site stanovení cílového objemu. Obecné principy  Indolentní ENL: především lymfomy marginální zony (MZL) a folikulární lymfomy (FL), často lokalizovaný rozsah popř. onemocnění limitované na určitý orgán, RT potenciálně kurativní popř. schopna zajistit dlouhodobou kontrolu onemocnění, RT bývá užívána jako samostatná léčebná modalita. Při kombinaci RT se systémovou léčbou se většinou nemění definice cílového ozařovaného objemu. Infiltrace orgánu bývá často multifokální-často je tedy nutné ozářit celý postižený orgán, RT může být také užita v adjuvantní indikaci po chirurgickém výkonu či systémové léčbě nebo jako salvage léčebná modalita. Možno dosáhnout velmi dobré paliace nízkými dávkami RT u st.IIIE/IV (2x2Gy)  Agresivní NHL: hlavní léčebnou modalitou je systémová léčba, RT často užita jako konsolidace s potenciálem snížení rizika lokoregionálního relapsu s možným ovlivněním PFS a OS Doporučení pro jednotlivé ENL Primární CNS lymfom (PCNSL) Většinou se jedná o histologický typ DLBCL.Cílový objem (CTV): celý mozek včetně C1 +/- C2 obratle, lamina cribriformis a retrobulbární prostory. Pokud byly vstupně postiženy oči, měly by být obě oči zavzaty do cílového objemu. Role boostu na perzistující ložiska po systémové léčbě není jasná a většinou není boost doporučován. Doporučuje se zvážit snížení dávky/frakci vzhledem k nižšímu riziku vzniku pozdní CNS toxicity (1.5-1.8Gy/frakci). Dávka:  konsolidace po dosažení CR po systémové léčbě: CLD 24Gy  při nedostatečné léčebné odpovědi na systémovou léčbu či v salvage indikaci: CLD 3645 Gy, 1.5-1.8 Gy/frakci  samostatná RT bez systémové léčby: CLD 40-50 Gy, 1.5-1.8 Gy/frakci  paliativní RT: 30-36 Gy/10-15 frakcích

329


Primární nitrooční lymfom Většinou se jedná o histologický typ DLBCL. Často spojitost s PCNSL, nutno vyloučit postižení CNS. Někdy diagnostikováno pouze izolované postižení bulbu a jako kurativní metodu je pak možné zvolit primární RT alternativně k intraokulární aplikaci MTX. Nutno též vyloučit infiltraci druhostranného bulbu, pokud je tato vyloučena, je možné provést RT pouze jednoho bulbu. Cílový objem (CTV): bulbus postiženého oka, optický nerv k úrovni chiasmatu Celková doporučovaná dávka: 36 Gy Primární lymfom dura mater Jedná se o vzácný intrakraniální lymfom, někdy imitující meningeom. Pacienti jsou často symptomatičtí a mají více než 1 ložisko. Histologicky se většinou jedná o MZL a často zůstává lokalizován na povrchu dura mater. Je potenciálně kurabilní při užití samostatné RT. Cílové objemy (CTV):  Mnohočetné postižení (více než 1 ložisko): 1.celý mozek do CLD 24 Gy, 2.boost 12 Gy na postižená místa do CLD 36 Gy  Solitární ložisko: na předoperační rozsah objemu viditelného na MRI+ lem do CLD 30-36 Gy Lymfom orbity (očních adnex) Většinou se jedná o MZL a postihuje spojivku, slznou žlázu, oční víčko nebo retrobulbární měkké tkáně. V 15 % případů může být postižení bilaterální. Méně časté je postižení FL či DLBCL. Před léčbou je nutné provést precizní stagingová vyšetření vč. CT, očního vyšetření a MRI (rozsah postižení -orbit i mozku, vedlejších nosních dutin, kostěných struktur). Primární RT je pro indolentní lymfomy zvažována jako kurativní metoda volby, pro agresivní lymfomy může být RT zvážena jako konsolidace. Cílový objem:  CTV pro indolentní lymfomy retrobulbární lokalizace, lymfomy slzné žlázy, hluboce infiltrující lymfomy spojivky: dop. ozáření celé orbity, CTV k hranici kostněné orbity. V případě prokázaného nebo suspektního postižení kostěných struktur či extraorbitálního šíření (u MZL vzácně) je nutno zavzít tuto infiltraci do cílového objemu. Parciální ozáření orbity má být zvažováno jen u pacientů, kde je vysoké riziko rozvoje postRT toxicity, tato redukce cílového objemu je však spojena s vyšším rizikem lokálního selhání. CTV pro DLBCL: definice CTV identická, při perzistenci rezidua dop. boost na zbytkové onemocnění, při samostatném


postižení slzné žlázy DLBCL po dosažení CR po systémové léčbě je možné provést konsolidační RT pouze na slznou žlázu  CTV při postižení spojivky nebo očního víčka: cílový objem zahrnuje celou spojivku k fornixu včetně celého spojivkového vaku (CAVE při užití stínění oční čočky, aby nedošlo k vykrytí části cílového objemu) Celkové dávky:  indoletní lymfomy: 24-25 Gy, 1,5-2 Gy/frakci  DLBCL: konsolidace po dosažení CR 30 Gy, v případě PR či relapsu, či užití samostatné RT 30-36 Gy na celou orbitu s event.. šetřením slzné žlázy a povrchu bulbu, boost na reziduál. tumor do CLD 40-45 Gy Lymfomy oblasti hlavy a krku RT bývá cílena na oblast iniciálního prokázaného či suspektního postižení, profylaktické ozáření původně nepostižených LU není rutinně indikováno.

Lymfomy nosní dutiny a paranasálních dutin Častou histologií ENL v této oblasti je DLBCL. Jeden z typů ENL této oblasti je NK/T-cell lymfom nasální typ s jeho speciální klinickou charakteristikou. Definice cílového objemu je často komplikovaná přítomností reaktivní lymfatické tkáně , zánětlivými slizničními změnami a retencí sekretu. Vzhledem k obtížnému odlišení těchto nenádorových změn od lymfomové infiltrace na PET/CT i MRI, často je doporučováno zavzít do cílového objemu celou postiženou strukturu nebo dutinu. V diagnostice se doporučuje provední PET/CT a u tumorů v blízkosti lební baze i MRI k vyloučení event. intrakraniálního postižení. Definice cílových objemů: GTV před CHT+často celá původně postižení struktura či dutina včetně event. dalšího šíření, iniciálně nepostižené dutiny se nezahrnují do CTV podobně jako původně nepostižené krční LU. Celková dávka  DLBCL: 30 Gy v rámci konsolidace při dosažení CR po systémové léčbě, 40 Gy pro reziduální postižení v případě PR či u CR  indolentní lymfomy: 24-30 Gy  NK/T-cell lymfomy nasal type: doporučována vyšší CLD a často i větší rozsah CTV viz následující příslušná podkapitola

331


Lymfomy faryngu Častá prezentace postižení v oblasti Waldeyerova mízního okruhu (tonsila palatina, nasofaryngeální tonsila, adenoidní vegetace na zadní stěně nosohltanu, linguální tonsila). Nejběžnější je postižení DLBCL v oblasti patrové tonsily, většinou jednostranné s možným postižením ipsilaterálních krčních uzlin. Zde je primární léčbou systémová léčba a následná IS-RT. Pro indolentní lymfomy je kurativní metodou samostatná IS-RT. ILROG definuje každou podjednotku Waldeyerova mízního okruhu (WMO) jako nezávislou jednotku. Při postižení jedné oblasti WMO tedy není doporučováno ozáření celého mízního okruhu. Optimální definice cílového objemu při postižení WMO indolentními lymfomy není jednoznačně definována. Cílový objem: preCHT GTV, často však obsahuje celou postiženou strukturu-např. celou tonsilární fossu, celý nosohltan atd. Původně nepostižené struktury nejsou součástí CTV, původně nepostižené krční LU také nejsou zahrnuty do CTV. Celkové dávky:  DLBCL: konsolidace po systémové léčbě v případě dosažení CR 30Gy, v případě PR či uCR 40 Gy  indolentní lymfomy: 24-30 Gy

Lymfomy ústní dutiny, laryngu a hypofaryngu Málo běžné oblasti postižené ENL. Histologicky se jedná o: indolentní lymfomy, mantle cell lymfom, DLBCL. Pro indoletní lymfomy samostatná RT zajišťuje excelentní lokální kontrolu, pro agresivní lymfomy může RT zajistit konzolidaci po systémové léčbě. Definice cílového objemu bývá obtížná, zobrazovací metody mají často omezenou výpovědní hodnotou především u malých slizničních či podslizničních lézích. Vzhledem k omezenému počtu dat týkajících se RT této lokality lymfomového postižení se doporučuje spíše velkorysá definice cílového objemu. Cílový objem: zahrnuje často celý postižený orgán (larynx, hypofarynx, oblast ústní dutiny). Nepostižené struktury nejsou zahrnuty do CTV a krční uzliny jsou zavzaty do CTV pouze v případě jejich vstupního postižení. Celkové dávky:  DLBCL: konsolidace po systémové léčbě v případě dosažení CR 30Gy, v případě PR či uCR 40 Gy  indolentní lymfomy: 24-30 Gy Lymfomy příušní žlázy a ostatních slinných žláz Nejčastějším histologickým typem v této oblasti MZL (MALT lymfom). Častá je asociace tohoto postižení se Sjogrenovým syndromem nebo hepatitidou C. Samostatná RT je metodou volby u tohoto


lokalizovaného lymfomu. V případě DLBCL (často vznikajícího na podkladě transformace MZL) je terapeutický přístup kombinovaný se systémovou léčbou. Cílový objem: celá postižená slinná žláza. Celkové dávky:  DLBCL: konsolidace po systémové léčbě v případě dosažení CR 30Gy, v případě PR či uCR 40 Gy  Indolentní lymfomy: 24-30 Gy Lymfom štítné žlázy Nejčastější podtyp DLBCL nebo MZL. Pro MZL je samostatná RT léčbou volby, DLBCL léčen kombinovaným přístupem systémová léčba+RT. Cílový objem: celá štítná žláza+předCHT či před-resekční rozsah postižení. Celkové dávky:  DLBCL: konsolidace po systémové léčbě v případě dosažení CR 30Gy, v případě PR či uCR 40 Gy  Indolentní lymfomy: 24-30 Gy NK/T-cell nasal type lymfom Časté bývá postižení nosní dutiny, vedlejších dutin nosních nebo obou těchto oblastí. Dále může být přítomno též postižení WMO. Při postižení WMO jsou častěji postiženy uzliny. RT je zásadní léčebnou modalitou v léčbě časných stadií NK/T-cell NT lymfomu a měla by být aplikována časně v rámci léčebného postupu. Doporučovaná celková dávka je vyšší než u ostatních lymfomů. Lokální a lokoregionální kontrola a OS spolu velmi úzce souvisí. Benefit přidání CHT k RT u časných stadií těchto lymfomů není jasný. NKTCL roste často lokálně destruktivně a může rozsáhle subklinicky infiltrovat podslizniční oblast (za makroskopicky evidentním postižením). Proto se do cílového objemu doporučuje zavzít celou postiženou dutinu a přilehlé struktury. Cílový objem:  Nasální NKTCL: o limitované postižení IE ( bez šíření do okolních přilehlých struktur): CTV by mělo obsahovat bilaterální nosní dutinu, ipsilaterální maxilární sinus, bilaterální přední ethmoidy, tvrdé patro o při bilaterálním postižení nosní dutiny: CTV zahrnuje bilaterální nosní dutinu, bilaterální maxilární sinus, bilaterální přední ethmoidy, tvrdé patro o postižení v blízkosti zadní nosní apertury šířící se do nosohltanu: CTV by mělo zahrnovat i nosohltan

333


o při šíření do předních ethmoidů: CTV by mělo zahrnovat i zadní ethmoidy o při šíření do přilehlých struktur či do krčních LU: CTV by mělo zahrnovat infiltrované paranasální orgány nebo tkáně popř. postižené krční LU. Profylaktická RT krčních LU není u nasálního NKTCL nutná.  NKTCL postihující Waldeyerův mízní okruh (WMO): o bez užití systémové léčby: CTV zahrnuje celý WMO, přilehlé tkáně nebo orgány, kam se onemocnění šíří a krční LU, zavzetí nepostižených LU je otazné, ILROG dop. IS-RT krčních LU. o při kombinaci se systémovou léčbou: CTV zahrnuje minimálně předCHT rozsah s dostatečným lemem. Celková dávka:  samostatná RT 50Gy, boost na reziduální tumor 5-10 Gy.  konsolidace po systémové léčbě 45-50 Gy Primární mammární lymfom Nejběžnější histologickým typem je DLBCL, méně často je lokalizované postižení prsu způsobeno indoletními lymfomy (MZL a FL). Cílový objem: celý prs, nepostižené LU nemusí být zavzaty do CTV, parciální ozáření prsu může být zváženo (nutno vzít v potaz vyšší riziko lokálního relapsu). Celkové dávky:  DLBCL: konsolidace po systémové léčbě v případě dosažení CR 30Gy, v případě PR či uCR 40 Gy  Indolentní lymfomy: 24-30 Gy Primární plicní lymfom MZL (bronchiální lymfom asociovaný s lymfoidní tkání-BALT) může postihnout jakoukoliv část bronchiálního stromu. Velmi často se BALT vyskytuje jako izolovaná léze a definitivní RT často předchází resekční výkon různého rozsahu (často realizovaný pro suspektní bronchogenní karcinom či jiný typ solidního plicního nádoru). Pro parciálně resekovaný či neresekabilní MZL může být RT potenciálně kurativním výkonem, pro DLBCL možnou konsolidací po CHT. Cílový objem: předCHT či předoperační GTV včetně dostatečných lemů na možné či předpokládané subklinické onemocnění, CAVE: nejistoty ve stanovení úplného rozsahu postižení dle zobrazovacích metod, pozor na dýchací pohyby (stanovení ITV dle 4D-CT, užití respiratory gatingu či DIBH). Lymfomy lokalizované v oblasti břicha a pánve Nejčastěji postižené orgány této oblasti jsou žaludek a tenké střevo/mesenterium.


Lymfom žaludku Histologicky časté zastoupení MZL (gastric MALT) i DLBCL. Pro MZL je RT jednou z potenciálně kurativních léčebných metod, často je RT indikována po selhání eradikace H.pylori u HP+ nebo jako primoléčba u HP- MZL. U DLBCL může být RT užita jako konsolidační léčba po systémové léčbě (např.R-CHOP). MZL je multifokální onemocnění, proto by měl být do CTV zavzat celý žaludek, i když je zjevné postižení limitováno pouze na jednu oblast žaludku. Postižené nebo suspektní perigastrické uzliny by měly být zavzaty do CTV, stejně jako poměrně vzácně postižené či suspektní uzliny při porta hepatis nebo v paraaortální lokalizaci. Definice ITV se stanovuje dle 4D-CT nebo fluoroskopie (lem k CTV bývá stanoven kolem 1-2 cm). Optimální podmínky lokalizace a vlastní RT: simulace i léčba by měla být prováděna s prázdným žaludkem po minim. 4 hod. půstu či půstu přes noc. Plánovací poloha: na zádech, ruce za hlavou, indiv. fixace, optimální užití malého množství kontrastní látky p.o., i.v. kontrast by měl být použit v případě susp. uzlinového postižení (CAVE: kontrast a plánovací software!). Cílové objemy:  GTV-makroskopické postižení (dle PET, CT či PET/CT) včetně patol. zvětšených LU  CTV- GTV+žaludek (konturace od gastroesofageální junkce za oblast duodenál. bulbu, celá stěna žaludku by měla být zavzata do objemu, perigastrické LU jsou zavzaty pokud jsou viditelné  ITV definovaný dle 4D-CT nebo fluoroskopie: sledování pohybu žaludku v průběhu dýchacích pohybů, většinou lem 1-2 cm  PTV: lem ITV na PTV ovlivněn variacemi při nastavení, většinou 1 cm k ITV modifikace dle zkušeností pracoviště

Lymfom duodena a tenkého střeva Zvyšuje se počet časné detekce případů primárního duodenálního folikulárního lymfomu. Často bývá zachycen v průběhu vyšetřovacího procesu došetřování pro abdominální symptomy. Má velmi pomalý přirozený průběh a velká část lékařů preferuje sledování před aktivní léčbou. Pokud je zvažována RT, je nutný podrobný staging (včetně kapslové endoskopie nebo double balloon/push enteroskopie). U velké části pacientů pak bývá zjištěno multifokální onemocnění. Zobrazovací metody včetně PET/ CT nemusí být dostatečně citlivé k zobrazení maloobjemového multifokálního postižení. Indolentní lymfom tenkého střeva se může klinicky projevit bolestí nebo obstrukčním syndromem a někdy bývá primárně léčen chirurgicky pro symptomatologii.

335


Při postižení střeva RT objem často zaujímá celé břicho. Agresivní lymfomy tenkého střeva/mesenteria bývají léčeny CHT a následnou konsolidační RT na oblast původního bulk onemocnění. Cílový objem většinou bere v potaz předCHT GTV s dostatečným lemem (lem na pohyblivý cíl, nejistoty v nastavení). Simulace: pacient nalačno. Cílové objemy:  indolentní NHL : o ohraničené na duodenum: CTV zahrnuje celé duodenum o

indolentní lymfom tenkého střeva či duodenální lymfom s nejistým postižením tenkého střeva: CTV zahrnuje celé břicho (včetně celého tenkého střeva a mesenteria), dop. je low-dose RT

 agresivní NHL: objem by měl brát v potaz preCHT GTV s následnou úpravou po zmenšení masy po systémové léčbě. Struktury a orgány postižené před CHT by měly být zavzaty do cílového objemu, pokud je možné jejich ozáření bez významného rizika navýšení toxicity. Pánevní lymfom postihující močový měchýř a gynekologické orgány Nejčastěji se jedná o DLBCL nebo MZL. Cílové objemy: CTV celý postižený orgán. PTV: expanze CTV minim. 1 cm, dle zvyklostí pracoviště. Testikulární lymfom Nejčastější histologickým typem je DLBCL. Primární léčba je systémová (R-CHOP a další agresivnější režimy včetně intrathekální nebo intravenozní aplikace MTX). Poloha pacienta: na zádech, penis fixován k břišní stěně. Cílový objem: oblast postiženého varlete (pokud nebylo resekováno), dále oblast kontralaterálního varlete a skrota ( riziko relapsu v kontralaterálním varleti). RT může být také aplikována na postižené abdominopelvické LU u st. IIEA. Celková dávka: 25-30 Gy v 1.5Gy až 2Gy /frakci. Kostní lymfomy Nejčastěji se objevuje kostní postižení u pacientů s DLBCL. Nejčastěji postižené kosti v rámci solitárního DLBCL jsou: femur, pánevní kosti, tibie, fibula. Kolem 10 % pacientů má mnohočetné kostní postižení. K lokalizaci kostních lézí se dop. MRI i PET/CT vyšetření. Standardní léčbou je kombinovaný přístup R-CHOP a následná RT. Cílové objemy: CTV = před CHT GTV (optimálně stanovený na MRI) + lem na nejistoty subklinického postižení.


PTV: CTV + lem 0,5-1 cm- záleží na oblasti postižení a imobilizaci+ definice dle vlastních zkušeností pracoviště. Celková dávka: 30-40 Gy, často není jistá definitivní léčebná odpověď po CHT. Primární kožní lymfomy Heterogenní skupina onemocnění, často lokalizované onemocnění s pomalým průběhem a lepší prognózou než vykazují ostatní lymfomy. Primární kožní lymfom z folikulárního centra, primární kožní lymfom z marginální zony, primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom Většina pacientů ve stadiu onemocnění T1 profituje z lokální RT, totéž platí o části pacientů s malým počtem lézí ve stadiu T2. Lokální kontrola u pacientů s primárním kožním lymfomem z folikulárního centra a marginální zóny je dobře reportována z četných retrospektivních studií, pro anaplastický velkobuněčný lymfom jsou data omezenější. Cílový objem: solitární T1 léze (T1a pod 5 cm a T1b nad 5 cm)-léčeny „involved-lesion RT“, bezpečnostní lem za hranice makroskopicky patrného tumoru/erytému/indurace dop 1-1.5 cm (záleží na na velikosti léze a oblasti postižení), nutné posoudit vertikální rozsah léze, aby bylo adekvátní dávkové pokrytí i tímto směrem. Lem ve vertikálním směru by měly být teoreticky stejného rozsahu jako laterální okraje (mohou být však modifikovány lokalizací léze a tloušťkou měkkých tkání pod ložiskem). Intaktní kost či fascie nebývá subklinicky postižena a vertikální lem je možné redukovat s ohledem na tuto skutečnost. Technika RT: elektrony (obvykle 6-9MeV), alternativně nízkoenerg. X-záření (obvykle RTG kolem 100kV). V určitých situacích (hluboko infiltrující lymfom nebo bulk postižení či postižení cirkumference končetiny) je nutné užití vyšších energií fotonového záření nebo 2 protilehlých polí s bolusem. Celková dávka:  24-30 Gy pro primární kožní lymfom z folikulárního centra a primární kožní lymfom marginální zóny i pro primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (zde popisováno rozmezí 24-50 Gy s tím, že dávkami 24-30 Gy bývá dosahováno vysokého počtu trvajících CR)  paliativní dávka 2x2 Gy – dosažení CR v 72 % případů, 30 % případů vyžaduje opakování RT s mediánem odstupu 6 měsíců

337


Primární kožní DLBCL-leg type Rychle rostoucí infiltrát často postihující dolní končetinu, nemusí být však výhradně lokalizován pouze v oblasti dolní končetiny. Často postihuje starší pacienty. Tyto lymfomy často relabují v oblasti mimo kůži, mají horší prognózu než většina primárních kožních lymfomů. Solitární nebo lokalizované onemocnění je většinou léčeno kombinací R-CHOP a následnou RT. Pokud pacient netoleruje CHT, je užita samotná RT popř. v kombinaci s rituximabem. Cílový objem: CTV = pre CHT GTV + lem 1-2 cm, technika elektrony 6-9 MeV, popř. vyšší energie fotonového záření s bolusem nebo technika 2 protilehlých polí Celková dávka: 36-40 Gy, pokud není aplikována systémová léčba je dop. CLD 40 Gy Mycosis fungoides RT je vysoce efektivní léčebná metoda, lokální léčba je efektivní v eradikaci solitárního postižení nebo v paliaci mnohočetného postižení. Celotělové elektronové ozáření (TSEBT) často zajistí dlouhotrvající disease free interval. Cílový objem:  lokální paliace: léze + lem 1-2 cm  solitární léze mycosis fungoides: léze + lem ≥ 2cm  TSEBT: různé techniky (velkoobjemová statická elektronová pole, rotační techniky), často nutno dozářit stíněné oblasti (vrchol skalpu, lýtka, perineum, oblast pod prsy, pod břišní řasou)+ dozáření bývá nutné na oblast tumorozního postižení. Tato léčba bývá dostupná pouze na několika specializovaných pracovištích radiační onkologie (ORO České Budějovice, MOÚ Brno)

Celková dávka:  lokální paliace: dávka 2x2 Gy zajistí CR v méně než 30 % případů, dávka 8 a více Gy zajistí CR ve více než 90 % případů, dávky 8-12 Gy umožní opakování RT. Ačkoliv jednorázová dávka 8 Gy může být aplikována s dobrými léčebnými výsledky, lépe je zvážit nižší dávky na frakci 3-5 Gy s ohledem na NTCP, plánované TSEBT, předchozí RT, stav kůže před RT  RT solitární léze - doporučeno CLD v rozmezí 6-40 Gy, lokální recidivy jsou vzácné při dávce nad 24 Gy, dop. rozmezí dávek je 20-24 Gy  celotělová kožní RT: rozmezí dávek 8-36 Gy, vyšší dávky jsou spojeny s vyšším počtem CR. CR však bohužel nemají delšího trvání. Nyní je věnována pozornost potenciálu celkově nižších dávek TSEBT (10-12 Gy) s možností opakování léčby v případě potřeby


14.12.7 Definice rozsahu RT u pokročilých stadií Pokročilá stadia HL Po aplikaci plné dávky CHT: ve většině center je indikována RT pouze v případě nedosažení CR po systémové léčbě. Definice cílového objemu: residuální masa po CHT (postCHT) GTV, nutné stanovení ITV v případě ozáření v oblasti mediastina nebo horního břicha. Celková dávka: 30Gy/15 frakcí. Pokročilá stadia agresivních NHL RT bývá zvažována jako součást kombinované léčby pokročilých stadií nodálních NHL s primárním bulk postižením nebo extranodálním postižením nebo v případě PET+ izolovaného rezidua. Cílový objem:  při RT u onemocnění s primárním bulk postižením nebo extranodálním postižením by měl být zavzat do CTV původní rozsah onemocnění-tj. předléčebný rozsah postižení (preCHT GTV) v místě původního bulku či E-postižení.  v případě izolovaného nebo solitárního PET+ rezidua po systémové léčbě bývá CTV definováno jako reziduální PET + oblast. Celková dávka: 30-40 Gy na oblast reziduálního postižení, 30 Gy při CR na oblast původního bulku (konsolidace). Pokročilá stádia indolentních NHL Pacienti s pokročilým nebo recidivujícím indolentním lymfomem mohou být paliativně léčeni velmi nízkou dávkou RT (2x2 Gy) s velkou šancí na dosažení velmi dobré léčebné odpovědi a dosažení efektivní paliace pro lokalizované symptomatické onemocnění. Rozdíly v počtu dosažených lokálních kontrol při srovnání 4 Gy vs. 24 Gy jsou relativně malé, ale u pacientů s původním bulk postižením v místech, kde by progrese onemocnění mohla být spojena s rizikem orgánového selhání (např. retroperitoneum) se doporučuje užít vyšší CLD (24-30Gy) s cílem zajistit vyšší šanci na dlouhodobou lokální kontrolu.

14.12.8 Refrakterní a recidivující lymfomy Refrakterní a recidivující HL Salvage RT hraje důležitou roli v kombinované léčbě relabujících HL (v kombinaci se salvage CHT a vysokodávkovanou CHT s ASCT). Samostatná RT může být úspěšně indikována pro pacienty s lokalizovaným onemocněním bez systémových příznaků.

339


RT může být zvažována jako záchranná léčba po selhání ASCT (po relapsu či při progresi po ASCT), kdy velká část pacientů může dosáhnout léčebné odpovědi ( RT s dop. celkovou dávkou až 40 Gy). RT může být být užita jako cytoredukční nebo konsolidační terapie v rámci peritransplantačního programu. RT může být indikována před či po ASCT. Zahájení RT je dop. časně po ASCT (po zhojení následků ASCT)-ideálně do 6 týdnů po převodu perif.kmenových buněk. Cílový objem zahrnuje místa známého postižení, nejsou profylakticky ozařovány přilehlé nepostižené oblasti LU. U pacientů v CR či v téměř úplné CR po salvage CHT je dop. celková dávka 30-36 Gy. Refrakterní a recidivující agresivní NHL Primárně refrakterní či relabující onemocnění po dosažení CR-indikována salvage CHT s vysokodávkovanou CHT a ASCT. Po ASCT je RT indikována po zhojení akutních vedlejších následků ASCT –ideálně 6-8 týdnů po převodu periferních kmenových buněk. Cílový objem: zavzetí známého rozsahu recidivy (perzistence) onemocnění, bez profylaktického ozařování okolních nepostižených LU Celková dávka: pacienti v CR po salvage CHT: dop. celková dávka 30-40 Gy (před či po ASCT), Pacienti s primárně refrakterním onemocněním nevhodní k transplantaci mohou profitovat z vyšších dávek RT (až 55 Gy). 14.12.9 Dávky RT pro jednotlivé typy a stadia maligních lymfomů V RT lymfomů se užívají obvykle normofrakcionační režimy (dále jen NF) s jednotlivou dávkou na frakci velikosti 1,8-2 Gy, počet frakcí 5/týden. Celková ložisková dávka - dále jen CLD. U primárních CNS lymfomů může být snížena dávka na jednotlivou frakci (viz příslušná kapitola) s ohledem na minimalizaci pozdních následků RT (neurotoxicita).

Hodgkinův lymfom  20 Gy/10 fr/2 týdny, 2 Gy/fr/den (NF) - na základě požadavku hematologa u prognosticky příznivého onemocnění, tj. KS I a II bez rizikových faktorů  30 Gy/15 fr/3 týdny, NF- v ostatních případech

B-Nehodgkinské lymfomy Indolentní NHL  samostatná kurativní RT stádia I+II: 24-30 Gy/2,5-3 týdny, NF, v případě bulk postižení možno až 36 Gy/3,5 týdne, NF  extranodální gastrický lymfom z marginální zony typu MALT lymfomu žaludku: 30 Gy/3 týdny, NF


 ostatní lokalizace extranodálních low-grade lymfomů: 24-30 Gy (kůže, orbita, spojivka, gl. parotis,…)  minipaliativní dávka pro low-grade lymfomy (reiradiace, celk. špatný stav, riziko významné postRT toxicity např. u oční lokalizace indolentních lymfomů): 2 frakce po 2 Gy, CLD 4 Gy/2dnech Agresivní NHL  CR po CHT 30-36 Gy/3-3,5 týdne, NF  nejistá CR či PR, 36-40 Gy/3,5-4 týdny, vyšší dávka se doporučujeme u NK/T-NHL (viz příslušná kapitola)  Primární lymfom CNS: dávky v jednotlivých klinických situacích uvedeny u příslušné kapitoly  Časná stadia mantle-cell lymfomu: 30-36 Gy/3-3,5 týdne, NF Samostatná RT 44-50 Gy/4,5-5 týdnů, NF 14.12.10 Provedení RT  V léčbě maligních lymfomů se radioterapie uplatňuje jako léčba konsolidační (adjuvantní), radikální, paliativní a profylaktická.  Vždy je nutná úzká spolupráce s hematologem ke stanovení indikace radioterapie.  Vzhledem k variabilitě lymfomových onemocnění jsou uvedeny pouze nejčastější situace. 14.12.11 Plánování RT Poloha pacienta  RT v oblasti CNS - dle zvyklostí pracoviště, obvykle poloha na zádech, ruce podél těla, fixační maska 3 bodová  krk, mediastinum, axily dle zvyklostí pracoviště, obvykle poloha na zádech, ruce podél těla, fixační maska 5-ti bodová, hlava v maximálním záklonu (podložka + obrácený klín), ruce mírně od těla  retroperitoneum, tříslo - dle zvyklostí pracoviště, obvykle poloha na zádech, ruce na prsou či za hlavou spojené za lokty Provedení plánovacího CT  řezy po 1,25 - 5 mm s/bez aplikace kontrastní látky  aplikace kontrastní látky je vhodná zejména v indikaci RT residuálního mediastinálního a ostatních reziduálních tumorů  rozsah: dle lokality

341


Cílové objemy viz příslušné kapitoly výše Užití jednotlivých typů cílových objemů dle stadií lymfomů: Hodgkinův lymfom Obvykle používanými objemy jsou:  involved-field (při užití samostatné RT bez systémové léčby, popř. při nedokončení plánováné systémové léčby)  involved site (KS I a II, mimo st.IIB s MMT či E-postižením)  RT residuální nádorové masy (vyšší stadia po dokončení kompletní systémové léčby ), popř. oblast původního bulku RT pro extranodální postižení Non-Hodgkinův lymfom Obvykle používanými objemy jsou:  involved-field (při užití samostatné RT bez systémové léčby, popř. při nedokončení plánované systémové léčby)  involved site (KS I a II po inkompletní systémové léčbě či při užití kratší systémové léčby: obvykle 3-4 cykly)  RT residuální nádorové masy, popř. oblast původního bulku dle vstupních vyš. (CT, PET/CT)  RT pro extranodální postižení 14.12.12 Rizikové orgány Konturují se rizikové orgány relevantní k dané anatomické lokalitě. Vzhledem k relativně nízkým dávkám záření je významné sledovat dávky na orgány, u nichž hrozí potenciální pozdní toxicita (plíce, mícha, u žen mammy), velmi vhodné konturovat (dle individuálního zvážení přínosu) tyto rizikové orgány (dle ozařované oblasti): mícha, parotidy, ústní dutina, polykací cesty, event. oční trakt, mozkové struktury, plíce: levá a pravá samostatně + bilaterálně, štítná žláza, prsní žlázy (ženy), odstupy a průběhy koronárních arterií, jednotlivé srdeční oddíly, převodní srdeční systém (AV uzel), celé srdce, srdeční chlopně, jícen, játra, ledviny pravá a levá samostatně, močový měchýř, rektum a další dle lokality RT. Dávkové limity Plíce: Dmean < 13 Gy Plíce bilat. V5 < 55% Mícha Dmax < 44 Gy


Prs Dmean < 4 Gy Srdeční oddíly Dmean < 10-15 Gy Chlopně Dmean < 10-15 Gy Parotidy Dmean < 20 Gy Ledviny Dmean < 15 Gy

14.12.13 Ozařovací techniky V souvislosti s progresivním rozvojem fotonových a protonových technik RT je třeba lépe definovat indikace těchto technik u lymfomových onemocnění. Vysoce konformní fotonové techniky a jejich užití při RT lymfomů (dle závěru ILROG) •

IMRT a ostatní (VMAT, tomoterapie)=méně přínosné techniky při srovnání s jejich přínosem u ostatních malignit, tyto vysoce konformní techniky stále nejsou standardně doporučovanými technikami při RT lymfomů, vždy je třeba vážit rizika vzniklá z low-dose bath a teoretické riziko poddávkování cílového objemu (IMRT mediastina bez gatingu či DIBH s rizikem minutí části cílového objemu).

•

U lymfomů nelze užívat klasické constraints jako pro solidní tumory-vzhledem k nízké CLD jsou limitní constraints většinou splněny, což ale nemusí znamenat, že plán je vyhovující. Pro lymfomy je třeba definovat nové constraints (objem/dávka)-vždy je nutné dbát na objem tkáně ozářený nízkými a středně vysokými dávkami (sledování 5 % izodozy-dop.MDA).

•

U mediastinálních lymfomů vede užití vysoce konformních technik často ke snížení Dmean na srdce, ale současně může být navýšena dávka na plíce a prsní žlázy.

•

Plíce: predikce vývoje postRT pneumonitis Dmean pod 13,5 Gy, V20 pod 30 %, V15 pod 35% V10 pod 40%, V5 pod 55 % (nejsilnější prediktor vývoje postRT pneumonitis), největší vliv na vývoj RP mají malé dávky záření aplikované na velký objem plic (CAVE: pacienti s relabujícími a refrakterními lymfomy po salvage CHT a ASCT-mají vyšší riziko vývoje RP).

•

Srdce (ICHS, chlopenní vady a arytmie): riziko vývoje kardiální toxicity narůstá o 0,7 % s každou jednotkou navýšení V30.

Vzhledem k riziku vzniku pozdní a velmi pozdní toxicity v souvislosti s relativně malými dávkami RT dodanými do velkého objemu tkáně je třeba vždy zvážit přínos vysoce konformních technik fotonové RT (IMRT, VMAT, tomoterapie)oproti běžně užívané technice 3D-konformní radioterapie. Nutné je zvážit užití protonové RT jako léčebné alternativy k výše uvedeným fotonovým

343


technikám. Při výběru optimální ozařovací techniky RT lymfomů by mělo hrát roli nejen dodržení jednotlivých tolerančních limitů na rizikové orgány, ale i posouzení rizik z ozáření velkého objemu tkáně nízkými a středně vysokými dávkami záření (dávka 4 Gy a více, dávka spojena s nárůstem rizika sekundárních malignit, funkčního poškození KV aparátu). U pacientů s předpokládanou dlouhou dobou přežití (více než 5-10 let) by měla být vždy zvážena rizika vývoje pozdní postradiační toxicity (především sekundárních malignit a kardiovaskulárních onemocnění) , při jejichž vývoji hraje podstatnou roli i ozáření velkého objemu tkáně nízkými a středně vysokými dávkami záření a integrální dávka. Z tohoto pohledu musí být vždy pečlivě zváženo ozáření vysoce konformními fotonovými technikami, které mohou dle některých údajů tato rizika navyšovat. Z pohledu šetření rizikových orgánů (jak z pohledu limitních dávek, tak z pohledu nízkých a středně vysokých dávek ) se jeví u části pacientů jako optimální technika protonová RT. Tato technika by měla být vždy zvažována u mladých pacientů s dlouhodobou perspektivou při nutnosti ozáření oblastí s velkým počtem rizikových orgánů (mediastinum, retroperitoneum), u pacientů s nutností reiradiace v již jednou ozářeném terénu (po TBI, po předchozí RT-IF, IS, RT rezidua, RT pro jinou dg.) a u pacientů s nutností maximálně šetřit rizikové struktury (ozáření mediastina u pacientů s ICHS….). Rozhodnutí o technice RT by mělo být pečlivě zváženo radiačním onkologem ve spolupráci s ošetřujícím hematoonkologem. V případě pochybností o přínosu jednotlivých technik RT mohou být zhotoveny srovnávací plány s cílem identifikovat optimální léčebnou metodu. Při hodnocení ozařovacích plánů je však důležité posoudit nejen limitní dávky na rizikové orgány, ale i ostatní parametry (problematika nízkých a středních dávek záření, které mohou vést k navýšení rizika dlouhodobé morbidity i mortality).


14.12.14 Literatura 1. Specht L, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int. J. Radiation Oncol. 89(4) 2. Illidge T, et al. Modern Radiation Therapy for Nodal Non-Hodgkin Lymphoma—Target Definition and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int. J. Radiation Oncol. 89(1):49-58. 3. Yahalom J, et al. Modern Radiation Therapy for Extranodal Lymphomas: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int. J. Radiation Oncol. 92(1):11-31. 4. Specht L, et al. Modern Radiation Therapy for Primary Cutaneous Lymphomas: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int. J. Radiation Oncol. 92(1):32-39.

14.13 Diagnostické a léčebné postupy u dětí a dospívajících s maligními lymfomy

14.13.1 Nehodgkinské lymfomy u dětí a dospívajících  tvoří 8-10 % nádorů dětí a dospívajících  patří ke skupině vysoce maligních lymfomů (50 % lymfomy Burkittova typu, 30 % lymfoblastické lymfomy, 20 % lymfomy velkobuněčné)  vrchol výskytu je kolem 10 let věku, častěji onemocní chlapci  časně leukemizují, infiltrují meningy, centrální nervový systém a jiné extralymfatické tkáně  často se manifestují pod obrazem život ohrožující příhody (obstrukcí dýchacích cest, syndromem horní duté žíly, akutním renálním selháním)  celkové přežití dětských pacientů s NHL bez ohledu na histologický typ a stadium onemocnění kolísá mezi 70-90 %  vyšetření před zahájením léčby jsou shodná jako u dospělých pacientů s NHL

345


14.13.2 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom

Principy léčby  chemoterapie podle schématu BFM 90  léčba je odvozena od léčebných protokolů pro akutní lymfoblastické leukemie  pacienti jsou stratifikováni do léčebných skupin podle klinického stadia a iniciální odpovědi na léčbu  pacienti s iniciálním postižení mozku, popř. mozkových plen, se navíc podrobí ozařování těchto oblastí Schéma léčby pro lymfoblastické lymfomy (protokol BFM 90) Protokol I/1 prednizon, vinkristin, daunorubicin, asparagináza intratékální aplikace metotrexátu Protokol I/2 prednizon, cyklofosfamid, cytarabin, 6-merkaptopurin intratékální aplikace metotrexátu Protokol M metotrexát 5g/m2, leukovorin, 6-merkaptopurin intratékální aplikace metotrexátu Stratifikace dle stádia choroby Rameno A Rameno B stadium I + II stadium III + IV Protokol II • dexametazon, vinkristin, doxorubicin, asparagináza, cyklofosfamid, cytarabin, 6-thioguanin Udržovací léčba 6-MP/MTX • intratékální aplikace metotrexátu Udržovací léčba 6-MP/MTX


347

14.13.3 Literatura 1. Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al. Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J. Clin. Oncol. 2006;24(3):491-499. 2. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the Berlin-FrankfurtMuenster group. J. Clin. Oncol. 2009; 10;27(20):3363-3369. 3. Woessmann W, Lisfeld J, Burkhardt B; NHL-BFM Study Group. Therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;18;369(3):282.

14.13.4 Difúzní B-velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu  pacienti jsou rozděleni do 4 léčebných skupin v závislosti na rozsahu onemocnění a hladině laktátdehydrogenázy (LDH) Definice terapeutických skupin v protokolu B-NHL BFM 04 Terapeutická skupina R-1

Resekce kompletní

R-2

nekompletní

R-3

nekompletní

R-4

nekompletní

Rozsah onemocnění Stadium I+II Stadium III a LDH < 8,3 μkat/l St. III a LDH 8,3 - 16,5 μkat/l St. IV+ B-ALL, LDH <16,5 μkat/l, CNS negativní St. III a LDH ≥ 16,5 μkat/l St. IV+B-ALL, LDH > 16,5 μkat/l a/nebo CNS pozitivní

 děti s onemocněním nižšího stupně rizika (skupina R1, R2) mají zkrácenou dobu podání metotrexátu z 24 na 4 hodiny  intenzivnější je léčba pacientů s iniciální infiltrací CNS  pacienti s onemocněním vysokého stupně rizika (skupina R3, R4) s dokumentovaným vitálním reziduem nádoru jsou indikováni k závěrečné megaterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk


Schéma léčby pro zralé B-NHL (protokol BFM 04) R1 MTX 1g/m2/4hod R2 MTX 1g/m2/4hod R3 MTX 5g/m2/24hod R4 MTX 5g/m2/24hod

A4

B4

V

A4

B4

A4

B4

V

AA24

BB24

CC

AA24

BB24

V

AA24

BB24

CC

AA24

BB24

CC

Léčebný plán pro pacienty s iniciální CNS infiltrací

Cytostatika i.t.

V

AA

BB

CC

AA

BB

CC

↑ ↑

↑↑↑

↑↑↑

↑

↑ ↑

↑ ↑

↑

Vysvětlivky V A4 AA24 B4 BB24 CC

dexametazon, cyklofosfamid dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu dexametazon, vindesin, cytarabin, etoposid intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu


14.13.5 Literatura 1. Woessmann W, Seidemann K, Mann G, et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood. 2005;105(3):948-58. 2. Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol. 2008;142(3):329-347. 3. Meinhardt A, Burkhardt B, Zimmermann M, et al. Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-cell non-Hodgkin‘s lymphoma and Burkitt leukemia. J. Clin. Oncol. 2010;28(19):3115-3121. 4. Kontny U, Oschlies I, Woessmann W, et al. Non-anaplastic peripheral T-cell lymphoma in children and adolescents--a retrospective analysis of the NHL-BFM study group. Br. J. Haematol. 2015;168(6):835-844 5. Thorer H, Zimmermann M, Makarova O, et al. Primary central nervous system lymphoma in children and adolescents: low relapse rate after treatment according to Non-HodgkinLymphoma Berlin-Frankfurt-Münster protocols for systemic lymphoma. Haematologica. 2014;99(11):e238-41. 14.13.6 Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL)

 vysoce maligní lymfom, tvoří max. 3% všech NHL v dětském věku  v době stanovení diagnózy má většina pacientů objemný mediastinální nádor, projevující se rychle postupujícím syndromem horní duté žíly nebo významnou obstrukcí horních dýchacích cest  léčebné výsledky dětí a dospívajících s tímto vzácným podtypem velkobuněčného B lymfomu jsou při použití intenzivních B-NHL protokolů horší než u ostatních podtypů zralých B-NHL (OS 75% v.s. 85%).  výrazně lepší léčebné výsledky u dospělých pacientů s PMBCL prezentovali v roce 2009 na zasedání Americké hematologické společnosti Dunleavy a spol, při použití chemoterapie DAR-EPOCH  tato léčebná strategie byla opakovaně diskutována na schůzkách Evropské pracovní skupiny pro léčbu dětských NHL se závěrečným doporučením zařadit DA-R-EPOCH pro léčbu dětských pacientů s PMBCL

349


Schéma léčby: COP + 6 x Rituximab + DA-EPOCH Dávka (mg/m2/ Způsob podání den)

Den podání

rituximab

375

i.v.

1.den

etoposid

50

kontinuálně i.v.

1.- 4. den

doxorubicin

10

kontinuálně i.v.

1.- 4. den

vinkristin

0,4

kontinuálně i.v.

1.- 4. den

cyklofosfamid

750

i.v. na 1 hod

5. den

prednison

60

p.o.

1.- 5. den

Léčivo

Opakování cyklu

R-EPOCH

á 3 týdny

14.13.7 Literatura 1. Wilson WH, Grossbard ML, Pittaluga S, et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood. 2002;99(8):2685-93. 2. Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three therapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Münster Group. J. Clin. Oncol. 2003;21(9):1782-1789. 3. Oschlies I, Burkhardt B, Salaverria I, et al. Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children. Haematologica. 2010. 14.13.8 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)

Princip léčby - Protokol ALCL 99  pacienti jsou rozděleni do 3 léčebných skupin podle klinického stadia a infiltrace rizikových orgánů (postižení kůže, mediastina, jater, sleziny a plic)chemoterapeutické bloky jsou podobné blokům používaným pro léčbu zralých B-NHL, liší se pouze dávkou metotrexátu a zařazením vinblastinu  průběžná analýza výsledků studie ALCL 99 neprokázala výhodu prolongovaného podání metotrexátu (1 g/m2/24 hodin), proto od března 2007 byla randomizace dávky MTX zrušena, u všech pacientů s ALCL je metotrexát je podáván v dávce

3 g/m2/3 hodiny

 po 6. bloku chemoterapie léčba končí, udržovací léčba vinblastinem se již nedoporučuje


Cytoreduktivní vorfáze s dexametazonem a cyklofosfamidem • 3 bloky intenzivní chemoterapie low risk group (V-A-B-A) pacienti 1. klinického stadia po kompletním • metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 odstranění lymfomu hodiny standard risk group nemocní 2. až 4. stadia, bez postižení rizikových • 6 bloků chemoterapie orgánů (V-A-B-A-B-A-B) + • metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 high risk group hodiny pacienti s infiltrací výše uvedených rizikových orgánů

14.13.9 Literatura 1. Le Deley MC, Rosolen A, Williams DM, et al. Vinblastine in children and adolescents with highrisk anaplastic large-cell lymphoma: results of the randomized ALCL99-vinblastine trial. J. Clin. Oncol. 2010;28(25):3987-3993 2. Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Prognostic factors in childhood anaplastic large cell lymphoma: results of a large European intergroup study. Blood. 2008;111(3):1560-1566. 3. Brugières L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose on the need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-cell lymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J. Clin. Oncol. 2009;27(6):897903. 14.13.10 Vzácné formy NHL u dětí

Charakteristika skupiny a principy léčby  3-7 % z celkového počtu dětí s NHL - vzácné podtypy onemocnění, obvyklejší u dospělých pacientů  biologická podstata, průběh onemocnění, optimální způsoby léčby těchto NHL jsou u dětí málo známy  neexistuje žádná prospektivní terapeutická studie pro děti  severoamerická COG v březnu 2005 zahájila observační studii vzácných NHL u dětí  v Evropě je potřeba studie je diskutována

351


14.13.11 Kožní NHL u dětí Charakteristika skupiny a principy léčby  v dětském věku jsou kožní projevy u primárních a sekundárních maligních lymfomů vzácné  onemocnění často probíhá indolentně, jsou popisovány i případy s agresivním průběhem a následnou generalizací  klinicky i laboratorně náročná diagnostika  nutnost dlouhodobého sledování pacientů s podezřením na projevy kožního lymfomu, s opakovanými histologickými verifikacemi kožních infiltrátů  primární kožní lymfomy: maligní lymfomy, které mají solitární nebo multiplicitní kožní projevy a zůstávají nejméně 6 měsíců bez postižení uzlin a dalších orgánů (EORTC-Cutaneous Lymphoma Project Group)  sekundární kožní lymfomy: projev generalizace onemocnění, event. posttransplantační lymfoproliferace, často ve spojení s EB virózou, HIV infekcí

14.13.12 Folikulární lymfom u dětí

Charakteristika skupiny a principy léčby  u dětí v porovnání s folikulárními lymfomy u dospělých spíše lokalizované a indolentní onemocnění, transformace do high grade onemocnění je méně častá  molekulární patofyziologie folikulárního lymfomu u dětí je odlišná od dospělých pacientů: méně častá overexprese Bcl-2 a translokace mezi chromosomy 14 a 18, častěji overexprese bcl-6  nízká klinická stadia dobře odpovídají na standardní typy chemoterapie  děti s lokalizovaným, kompletně resekovaným onemocněním - „wait and watch“ strategie, chemoterapie až při relapsu onemocnění

14.13.13 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí

Charakteristika skupiny a principy léčby  v dětském věku relativně vzácné onemocnění, často s agresivním chováním a nepříznivou prognózou  léčebná strategie pro lymfoblastické lymfomy je neefektivní  v současnosti používaný léčebný protokol je podobný schématu pro anaplastické velkobuněčné lymfomy, po 6 cyklech chemoterapie následuje 1 rok trvající udržovací léčba vinblastinem


14.13.14 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí Charakteristika skupiny  3-5 % ze všech extranodálních lymfomů  typicky onemocnění starších osob, u mladších pacientů často ve spojení s s imunodeficitem  incidence pro rozvinuté země cca 5,1/1 milion osob/rok, 1 % z nich je diagnostikováno u dětí a mladistvých  85 % PCNSL zůstává omezeno na centrální nervový systém  histologicky: o 90 % primární CNS difúzní velkobuněčné B lymfomy o 4-5 % NHL Burkittova typu o 5 % lymfoblastické NHL o 6 % T-buněčný imunofenotyp Principy léčby  léčba PCNSL u dětí je definována histologií  u tří hlavních terapeutických skupin (ALCL, lymfoblastické lymfomy a zralé B-buněčné lymfomy) koresponduje s léčbou systémových NHL s postižením CNS  u ostatních histologických podtypů je základem neoadjuvantní podávání vysokodávkovaného systémového a intratékálně podaného MTX, ještě před RT  problémem jsou nežádoucí účinky léčby, především neurologické 14.13.15 Hodgkinův lymfom u dětí Charakteristika skupiny  systémy léčby HD u dětí v Evropě i Severní Americe se snaží o dosažení efektivní rovnováhy mezi rizikem suboptimální léčby základního onemocnění, a riziky pozdních, nežádoucích účinků léčby. Velké pediatrické kooperativní skupiny (např. německá škola zahrnující cca 200 center z Německa, Rakouska, Švýcarska, Nizozemí, Dánska, Švédska a Norska event. převážně severoamerická COG, (www.childrensoncologygroup.org), nabízejí velmi dobře propracované a logicky na sebe navazující systémy léčby pacientů s Hodgkinovou chorobou  severoamerická škola jde spíše cestou řady na sebe navazujících randomizovaných studií, současná generace evropských studií pro léčbu HD pro časná stadia jsou v podstatě tzv. therapy titration studies (TTS)  nově diagnostikovaní pacienti: léčeni podle individuálně stanovené míry rizika jako děti

353


s nízkým, středním či vysokým rizikem nepříznivého průběhu onemocnění (v evropské studii označované jako TG 1, TG 2 a TG 3)  samostatně jsou léčeny děti s HD s lymfocytární predominancí (s velmi dobrou prognózou a potřebou nejméně intenzivní léčby)  po společné indukční léčbě je další postup individualizován podle časnosti a stupně dosažené léčebné odpovědi (koncepce tzv. „response based“ terapie).  zásadní je význam posuzování léčebné odpovědi pomocí PET, zdá se, že právě časnost odpovědi a její hodnocení již po prvním, nikoli až po 2. bloku chemoterapie bude mít prediktivní význam  snaha je pacienty s časnou odpovědí na indukci léčit méně, zatímco pacienti s méně dobrou léčebnou odpovědí mají formou randomizace časně zařazenu intenzifikaci stávající terapie  adolescentní dívky s HD, na rozdíl od dospělých žen, mají po ozáření mediastina významně vyšší riziko výskytu karcinomu prsu, u dětí je tedy snaha dávku RT více redukovat a kompensovat ji intenzivnější chemoterapií

Severoamerický systém léčby (COG schéma) COG systém léčby Hodgkinova lymfomu Primární diagnóza HL stratifikace Klasický HL Klasický HL Klasický HL LP Nízké riziko Střední riziko Vysoké riziko Relaps Relaps vyššího rizika Relaps nízkého rizika Randomizace Ifosfamid + Vinorelbin Ifosfamid + Vinorelbin Konvenční chemoterapie + + PS341 Radioterapie Randomizace Vysokodávkovaná léčba Vysokodávkovaná léčba s autologní transplantací s autologní transplantací + Indukce autologní GVHD Další relaps  Gemcitabin + Vinorelbin  ICE + anti CD30 protilátka (Seagen)


Cílem je  zlepšit léčebné výsledky pro pacienty s pozdní odpovědí na léčbu pomocí časného zařazení intenzifikace léčby, event. boostem RT  snižovat rizika pozdních následků

Léčba dětí s nízkým rizikem Charakteristika skupiny  klinické stadium IA, IIA, non-bulky

Principy léčby  iniciální indukce - 3 bloky málo intenzivní chemoterapie AVPC.  pacienti, kteří dosáhnou kompletní remisi (většina pacientů), jsou dále jen sledováni, bez radioterapie (IF RT)  pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remisi po iniciální chemoterapii - léčba radioterapií v nízkých dávkách na postižené oblasti (IF low dose RT)

Schéma léčby dětí s HL nízkého rizika dle COG Úvodní léčba 1x AVPC PET 2x AVPC Zhodnocení léčebné odpovědi CR PR sledování Nízkodávkovaná radioterapie IF Relaps Relaps vysokého rizika nebo Relaps nízkého rizika 2. relaps   Vysokodávkovaná léčba + ASCT IV DECA/RT Léčba dětí se středním rizikem Charakteristika skupiny  klinická stadia IB, IIB, IA bulky, IIA bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, IVA Principy léčby  Postup COG určuje randomizovaná studie

355


 standardní rameno - 4 bloky chemoterapie ABVE-PC s následnou IF RT, 21Gy  pacienti s pomalou odpovědí na indukční léčbu – randomizace buď k léčbě dle standardního ramene, nebo k intenzifikaci léčby dalšími 2 bloky odlišné chemoterapie DECA  pacienti s časnou dobrou odpovědí na iniciální léčbu (kompletní remise již po 4 blocích ABVE-PC) randomizováni k léčbě dle standardního ramene, event. k redukci léčby, tzn. bez konsolidační radioterapie. Schéma léčby dětí s HL středního rizika dle COG Úvodní léčba 2x ABVE-CP Zhodnocení léčebné odpovědi Pozn: při progresi choroby experimentální postup SER RER Pomalá časná odpověď Rychlá časná odpověď Randomizace  Standardní rameno 2x ABVE-CP + RT IF

Experimentální rameno 2x DECA + 2x ABVE-CP + RT IF

2x ABVE-CP Při PR – RT IF Při PD – experimentální postup Při CR - randomizace Standardní rameno

Experimentální rameno

RT IF

Bez RT

Léčba dětí s vysokým rizikem

Charakteristika skupiny  klinická stadia III B a IV B Principy léčby  základem léčby jsou 4 bloky chemoterapie ABVE-PC  pacientům s pomalou odpovědí na léčbu jsou přidány 2 bloky Ifosfamid Vinorelbin  následně je přidávána radioterapie na oblasti s iniciální „bulky“ nemocí (>6 cm), event. na místa perzistujícího onemocnění při ukončení CHT Evropský systém léčby (Studie EuroNet-PHL-C1)

 inkorporuje FDG-PET do stagingu a restagingu  pacienti jsou rozděleni do 3 léčebných skupin (TG 1, TG 2, TG 3) podle rozsahu onemocnění, přítomnosti B symptomů a extranodálních infiltrátů


 indukční chemoterapie je shodná pro všechny pacienty (2 cykly OEPA)  v únoru 2012 byla ukončena randomizace konsolidační chemoterapie (dakarbazin vs. prokarbazin); průběžná analýza výsledků studie potvrdila stejnou účinnost režimů COPP a COPDAC; všichni pacienti léčebné skupiny TG 2 a TG 3 jsou léčeni schématem s dakarbazinem (COPDAC), který má nižší gonadální toxicitu  růběžná analýza výsledků studie v listopadu 2012 upozornila na pacienty s vyšším rizikem relapsu HL v rámci terapeutické skupiny TG 1; pacienti s iniciální sedimentací ≥ 30 mm/h a/ nebo objemem nádoru ≥ 200 ml měli horší léčebné výsledky (EFS 77%) v porovnání s „TG 1 pacienty“ bez těchto rizikových faktorů (EFS 97%); tato skupina dětí se v současné době řadí do skupiny středního riziky (TG 2).  radioterapie se indikuje při nedostatečné odpovědi na úvodní 2 cykly OEPA Schéma léčby dětí s HL podle studie EuroNet-PHL-C1 TG 3 TG 2 Vysoké riziko Střední riziko IIE B, IIIE A/B, IIIB, IV A/B IA/B, II A

TG 1 Nízké riziko IA/B, II A (FW ≥ 30 mm/h a/nebo objem (FW < 30 mm/h a/nebo nádoru ≥ 200 ml) objem nádoru < 200 ml) IE A/B, IIE A, IIb, III A 2 x OEPA 2 x OEPA 2 x OEPA Časné zhodnocení léčebné odpovědi zahrnující PET Rozhodnutí o radioterapii COPDAC COPDAC Žádná další chemoterapie 4x 2x Dobrá Nedostačující Dobrá Nedostačující Dobrá Nedostačující odpověď odpověď odpověď odpověď odpověď odpověď Bez RT RT Bez RT RT Bez RT RT

14.13.15.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí Principy léčby  děti s LP HD po kompletní resekci (verifikace pomocí PET) se pouze sledují  pacienti s progresí pouze po chirurgické léčbě, event. pacienti nízkých klinických stadií po nekompletní resekci - léčba nízce intenzivní chemoterapií  radioterapie - vyhrazena pouze pro pacienty s reziduem onemocnění i po skončení chemoterapie  podmínkou úspěchu je pečlivé hodnocení histologií

357


14.13.15.2 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění u dětí Principy léčby  jak evropskou, tak severoamerickou školou je léčba vedena v závislosti na individuálním hodnocení stupně rizika nepříznivého průběhu relapsu onemocnění. (časový faktor vzniku recidivy či progrese, podaná iniciální léčba, event. pořadí relapsu)  transplantační léčba - vyhrazena pouze pacientům s relapsy vyššího rizika. Experimentálně zařazuje německá skupina pro přísně vybrané vysoce rizikové pacienty alogenní transplantaci, COG na základě velmi povzbudivých výsledků imunomodulace po autologní transplantaci dnes randomizuje děti po vysokodávkované chemoterapii k eventuální indukci autologní GVHD  děti s relapsem HD nízkého rizika - léčba další chemoterapií a radioterapií o intenzitě srovnatelné s intenzitou primární léčby s cílem snížit počet pacientů vystavených rizikům vysoko dávkované chemoterapie  následné relapsy - německá škola zařazuje vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací pro ty, kteří ještě HDT neměli, případně alogenní transplantaci pro pacienty s relapsy po předchozí autologní transplantaci. COG jde spíše cestou využití klinických studií fáze II, s testováním nových kombinací před jejich případným zařazením do časnějších fází léčby, event. s použitím novějších preparátů jako je bortezomib, či anti CD 30 monoklonální protilátka 14.13.15.3 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem

 ve studiích COG 9425 a 9426 pro děti s HL byla ve skupině pacientů randomizovaných ke kardioprotektivní léčbě Zinecardem - zaznamenána vyšší hematologická toxicita a vyšší výskyt sekundárních malignit. Současná generace protokolů dávku antracyklinů redukuje  v současné době není k disposici dostatek informací podporujících rutinní použití kardioprotekce dexrazoxanem u dětí s maligním lymfogranulomem

14.13.16 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí  důraz je kladen jak biologii vlastního nádoru, tak i na faktory hostitele  v oblasti studia biologie nádoru se jeví perspektivní především NFkB, dále oblast CLIP na RS buňkách jako cílová struktura pro výše uváděnou imunomodulaci, pracuje se dále na korelaci proteomických nálezů s klinickým stadiem, prognózou apod.  z farmakogenomiky hostitele se jeví jako perspektivní především GSTM1, GSTT1, a XCRCC1  dětem s Hodgkinovou nemocí nejvyššího rizika (IV-B) je snaha nabízet cílenou léčbu (např. bortezomib, anti CD30) již v iniciální fázi léčby, protože stávající režim ABVE-PC je pro tyto děti zřejmě nedostatečně efektivní, a ostatní efektivní režimy, např. CCG 59704 jsou příliš toxické


359

14.14 Léčebné režimy 14.14.1 Standardní chemoterapie

Obecné poznámky  podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace  v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace  při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné  u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %)  pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim

Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

Opakování cyklu

R-COP (R-CVP) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny cyklofosfamid vinkristin prednison rituximab

750 1,4 (max. 2 mg) 40 375

i.v. i.v. p.o. i.v.

1. den 1.den 1.- 5. den 1.den

á 3 týdny

COPP cyklofosfamid 650 i.v. 1. a 8. den vinkristin 1,4 (max. 2 mg) i.v. 1. a 8. den prokarbazin 100 p.o. 1. – 14. den prednison 40 p.o. 1. – 14. den Pozn: prokarbazin (Natulan) je dostupný pouze na mimořádný dovoz

á 4 týdny

R-CHOP 21 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny cyklofosfamid doxorubicin vinkristin prednison rituximab

750 50 1,4 (max. 2 mg) 100 mg/den 375

i.v. i.v. i.v. p.o. i.v.

1. den 1.den 1.den 1.- 5. den 1.den

á 3 týdny

R-CHOP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny Stejně jako R-CHOP 21, pouze interval podávání je 14 dní + á 2 týdny G-CSF obligatorně - filgrastim 5 μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c.


Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání Den podání

Opakování cyklu

R-CHOEP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny Stejně jako R-CHOP 14 (včetně G-CSF) + etoposid

100

i.v.

1.-3.den

á 2 týdny

CHOP-L pro NK/T lymfomy Cyklofosfamid

750

iv

1. den

Adriamycin

50

iv

1. den

Vincristin

1.4 (max. 2)

iv

1. den

Dexamethason

10 absolutně

iv

1.-8. den

L-asp

6000 U

iv

2.-8. den

á 3 týdny

Pozn: při pozitivním intradermálním testu na E. coli asparaginázu dop. peg-asparagináza 2500 U/m2 i.m. den 2 Pozn.: 6-8 cyklů, lokální radioterapie 50-56 Gy po 4.-6. cyklu DA-EPOCH-R při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny Rituximab

375

iv

1. den

Etoposid

50

iv

1.-4. den

Doxorubicin

10

iv

1.-4. den

Vincristin

0.4

iv

1.-4. den

Cyklofosfamid

750

iv

5. den

á 3 týdny

1.-5. den, 2x denně Pozn.: Etoposid, doxorubicin a vinkristin smíchat do jedné infuse, kontinuální podání 96 hod. Dávky jsou uvedeny vždy na jeden den (tj. celková dávka etoposidu je 200 mg/m2, atd. Pozn.: Výše uvedenou infusi nutno podávat do centrální kanyly Pozn.: Cyklofosfamid v 1-hodinové infusi Pozn.: filgrastim 300 mg ode dne 6 do ANC >5x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg den 6 Pozn.: kontrola KO+diff 2x týdně Pozn.: 6-8 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise). U HIV-pozitivních pacientů: Rituximab 375 mg/m2 den 1+5, Methotrexát 12 mg intrathekálně den 1+5 od 3. cyklu (6 dávek), 3-6 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise) Úpravy dávkování: Nadir ANC nepoklesne pod 0.5x109/l = v následujícím cyklu zvýšení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20% Nadir ANC <0.5x109/l při jednom či dvou měřeních = stejná dávka jako v předchozím cyklu Nadir ANC <0.5x109/l při třech a více měřeních nebo nadir trombocytů <25x109 alespoň při jednom měření = v následujícím cyklu snížení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20% Úpravy dávkování u HIV-pozitivních pacientů: Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po 2-4 dny: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 25% Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po ≥5 dní: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 50% Prednison

60

po


361

R-megaCHOP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny 1.cyklus 2000, cyklofosfamid 2 . a 3 . c y k l u s i.v. 1. den 3000 doxorubicin 75 i.v. 1.den á 3 týdny vinkristin 1,4 (max. 2 mg) i.v. 1.den prednison 60 p.o. 1.- 5. den 1.den (první rituximab 375 i.v. dva cykly i 14. den) Pozn.: u pacientů ve špatném klinickém stavu (ECOG 2-4) či s velkou nádorovou náloží zvážit prefázi Vincristin – Prednison: jednorázově VCR 2 mg + Prednison 60 mg/m2 po 5 dní, poté zahájit CHT Uromitexan 1,5g/m2 i.v. : 0,5 hodiny před a 2 hodiny po zahájení cyklofosafamidu G-CSF obligatorně - filgrastim 5 μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c. FCR i.v. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin 25 i.v. 1.-3. den cyklofosfamid 250 i.v. 1.-3. den rituximab* 375 i.v. 1. den * u SLL se od druhého cyklu podává dávka 500mg/m2

á 4 týdny

FCR p.o. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin 40 p.o. 1.-3. den cyklofosfamid 250 p.o. 1.-3. den rituximab* 375 i.v. 1. den * u SLL se od druhého cyklu podává dávka 500mg/m2

á 4 týdny

R-FCM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin cyklofosfamid mitoxantron rituximab

25 200 8 375

i.v. i.v. i.v. i.v.

1.-3. den 1.-3. den 1. den 1. den

á 4 týdny

R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin mitoxantron dexamethason rituximab

25 (40) 10 20 mg/den 375

i.v. (p.o.) i.v. i.v. i.v.

1.-3. den 1. den 1.-5. den 1. den

á 4 týdny

RCD pro WM (Dimopoulos 2007) rituximab cyklofosfamid dexametazon

375 100 2xdenně 20 mg fixní dávka

i.v. p.o. i.v.

1. den 1. – 5. den 1. den

á 3 týdny 6 – 8 cyklů

BR (bendamustin) rituximab 375* i.v. 1. den bendamustin 90 i.v. 1. – 2. den 2 * V případě SLL je dávka rituximabu od 2. cyklu 500 mg/m

á 4 týdny 6 cyklů


Léčivo Dávka (mg/m2) Způsob podání Den podání Opakování cyklu ABVD doxorubicin 25 i.v. 1. a 15. den á 4 týdny bleomycin 10 i.v. 1. a 15. den vinblastin 6 i.v. 1. a 15. den dacarbazin 375 i.v. 1. a 15. den BEACOPP bazální cyklofosfamid 650 i.v. 1. den doxorubicin 25 i.v. 1. den etoposid 100 i.v. 1.-3. den á 3 týdny prokarbazin 100 p.o. 1.-7. den vinristin 1,4 (max.2 mg) i.v. 8. den bleomycin 10 i.v. 8. den prednison 40 p.o. 1. - 14. den BEACOPP eskalovaný cyklofosfamid 1250 i.v. 1. den doxorubicin 35 i.v. 1. den etoposid 200 i.v. 1.-3. den á 3 týdny prokarbazin 100 p.o. 1.-7. den vinristin 1,4 (max.2 mg) i.v. 8. den bleomycin 10 i.v. 8. den prednison 40 p.o. 1. - 14. den G-CSF obligatorně: Filgrastim - 48 μg s.c. od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 2x109/l nebo Pegfilgrastim 6 mg s. c. jednorázově 4. den cyklu. (další cyklus podat až klesne počet leukocytů <15x109/l) SMILE pro NK/T lymfomy (mladší pacienti) metotrexát 2000 i.v den 1 24 h po ukončení leukovorin 4x 15 mg i.v. nebo p.o. MTX do jeho vyloučení á 4 týdny ifosfamid 1500 i.v den 2-4 mesna 3x 300 i.v. den 2-4 dexametason 40 mg/den i.v. nebo p.o. den 2-4 etoposid 100 i.v. den 2-4 den 8, 10, 12, L-asparagináza 6000 U/m2 i.v. 14, 16, 18, 20 obligatorně G-CSF s.c. onebo i.v. ode 6. dne do vzestupu leuko > 0,5 109/l 4-6 cyklů, lokální radioterapie 50 Gy po 2.-4. cyklu


363

14.14.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

Opakování cyklu

R-ICE při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny etoposid

100

i.v.

1.-3. den

ifosamid

5000

i.v. 24 hod

2. den

karboplatina

AUC=5 800) 375

rituximab

(max i.v.

2. den

i.v.

1. den

á 3 týdny

uroprotekce: mesna (100 % dávky ifosfamidu) – zahájit 30 minut před podáním ifosfamidu, podávat po celou dobu infúze ifosfamidu Výpočet dávky karboplatiny: 1) výpočet glomerulní filtrace (GFR) (140 – věk v letech) x hmotnost v kg/72 x sérový kreatinin v mg/dl (u žen: vypočtená x 0,85) 2) výpočet dávky karboplatiny v mg 5 mg/ml/min x (GFR + 25) ml/min G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 4. den jednorázově s.c. R-DHAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny cisplatina

100

cytosin-arabinosid dexametazon

2000 denně 40

rituximab

375

i.v. 24 hod 2x i.v.

1. den

á 3 týdny

2. den

i.v.

1.- 4.den

i.v.

1. den

G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 5. den jednorázově s.c. R-ESAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny etoposid

60

i.v.

1. – 4. den

cisplatina

25

i.v.

1. – 4. den

cytosin-arabinosid

2000

i.v.

5. den

methylprednisolon 500 mg/den i.v. 1. – 4. den rituximab 375 i.v. 1. den G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 6. den jednorázově s.c.

á 3 týdny


Léčivo Dávka (mg/m2) Způsob podání Den podání R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin 25 (40) i.v. (p.o.) 1. – 3. den mitoxantron 10 i.v. 1. den dexametazon 20 mg fixní dávka p.o. 1. – 5. den Rituximab 375 i.v. 1. den

Opakování cyklu á 4 týdny

R-HAM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny cytosin2000 2x denně i.v. 2.-3.den arabinosid mitoxantron 10 i.v. 3.- 4.den Rituximab 375 i.v. 1. den + obligatorně G-CSF filgrastim 10 μg/kg od 9.dne chemoterapie (5.den od skončení kúry) v rámci mobilizace PKB s následnou separací PKB (pokud se nejedná o separační kúru, stačí 5 μg/kg) nebo Pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 5.den s.c. R-GDP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny gemcitabin

1000 i.v. 1. a 8. den 40 mg fixní dexametason i.v. 1.- 4. den dávka Cisplatina 75 i.v. 1. den Rituximab 375 i.v. 1. den R-GD při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny gemcitabin 1000 i.v. 1. a 8. den 40 mg fixní dexametason i.v. 1.- 4. den dávka Rituximab 375 i.v. 1. den

á 3 týdny

á 3 týdny

R-GIFOX při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny gemcitabin 1000 i.v. Ifosfamid 5000 i.v. Mesna 5000 i.v. oxaliplatina 130 i.v. Rituximab 375 i.v. + obligatorně G-CSF filgrastim 5 μg/kg od 6.dne chemoterapie nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 4. den s.c. *) u nemocných > 65 let frakcionovaně 3. – 5. den **) podání zahájit 30 min před ifosfamidem

2. den 3. den* 3. den** 1. den 1. den

á 3 týdny


Léčivo

Dávka (mg/m2)

365

Způsob podání

Den podání

Opakování cyklu

1. a 2. den

á 4 týdny

Ara-C + dexametason cytosinarabinosid Dexametason

2000* 2x denně

i.v.

20 mg fixní p.o. dávka* *) redukce dávek u nemocných > 65 let: ara-C 1000 mg/m2 1-2x denně dexametazon 10 mg/den

1. – 4. den

Etoposid + Dexametazon etoposid dexametazon

100 20 mg fixní dávka

p.o. p.o.

1. – 5. den 1. – 5. den

á 4 týdny

2000 mg/m2 2600 mg/m2 800 mg/m2 20 mg/m2 100 mg

i.v. i.v. i.v. i.v. p.o.

1. – 4. den 1. – 4. den 1. – 4. den 1. den 1. – 4. den

á 3 týdny

3 g/m2/24 hod 1,8 g/m2

i.v. i.v.

á 3 týdny

3 g/m2/d 5,4 g/m2

i.v. i.v.

200 mg/m2/2

i.v.

1. – 3. den Před 1. infuzí ifosfamidu 1. – 3. den 12 hodin po ifosfamidu 1. – 3. den

IGEV ifosfamid mesna gemcitabin vinorelbin prednison IVE ifosfamid mesna

etoposid

hod epirubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den Profylaxe phenytoin 300 mg/den den -1 až den 8 Profylaxe ciprofoxacin + acyclovir + fluconazol až do vzestupu Neu 1,0 × 109/l Nemobilizační cykly: G-CSF 100 μg denně s.c. ode dne 7 Mobilizační cykly: G-CSF 300 μg denně s.c. ode den 5 SMILE metotrexát 2000 i.v á 4 týdny leukovorin 4x 15 mg i.v. nebo p.o. ifosfamid 1500 i.v mesna 3x 300 i.v. dexametason 40 mg/den i.v. nebo p.o. etoposid 100 i.v. L-asparagináza 6000 U/m2 i.v. obligatorně G-CSF s.c. onebo i.v. ode 6. dne do vzestupu leuko > 0,5 109/l


VACOP-B 1. týden 2. týden

doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)

3. týden

doxorubicin 50 mg/m2 i.v.

4. týden 5. týden 6. týden

vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)

7. týden

doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 2

8. týden 9. týden 10. týden

vinkristin 1,2 mg/m i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)

11. týden

doxorubicin 50 mg/m2 i.v.

12. týden vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) prednison 45 mg/m2 denně 1 týden, 2. – 12. týden ob den cotrimoxazol 2x 480 mg denně

cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v. cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v. cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v.

14.14.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy Léčivo Dávka (mg/m2) Způsob podání R-CODOX-M/IVAC pro pacienty do 65 let při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny a) R-CODOX-M Rituximab 375 i.v. cyklofosfamid 800 i.v. Doxorubicin 50 i.v. Vinkristin 2 mg fixní dávka i.v. cytosin50 mg fixní dávka intratékálně (i.t.) arabinosid hydrocortison

50 mg fixní dávka

intratékálně (i.t.)

Metotrexát Leukovorin Metotrexát Leukovorin

12 mg fixní dávka 15 mg fixní dávka 3000 mg 200 mg

intratékálně (i.t.) 24 hod po i.t. MTX i.v. kontinuálně/24 hod. i.v.

Leukovorin

15

i.v. každých 6 hodin do poklesu hladiny MTX <0,05 μmol/l

Den podání

1.+10. den 1.-2. den 1. den 1. a 10. den 1. den, 3.den pouze u vysokého rizika 1. den 3.den pouze u vysokého rizika 1. den 10. den po skončení aplikace MTX

G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 3.do 8.dne nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 3.den kúra se podává se cestou centrálního žilního katetru, nutná alkalizace moči (pH>7,5) po celou dobu podávání MTX až do ukončení rescue fáze, kontroly pH po 2 hod. kontroly hladiny MTX ve 24. a 48. hod. po skončení MTX – pokud je hladina MTX>3 μmol/l ve 24. hod. nebo >0,3 μmol/l ve 48. hod., nutno podat Leucovorin 50 mg i.v.po 6 hod., dokud hladina MTX neklesne <0.05 μmol/l


b) R-IVAC Rituximab Etoposid Ifosfamid uromitexan

367

375 60 1500 1500

i.v. i.v. i.v. i.v. společně s ifosfamidem

1.a 10. den 1. – 5. den 1. – 5. den 1. – 5. den

a poté každé 3hod.,celkem 7dávek metotrexát 12 mg fixní dávka 5.den hydrocortison 50 mg fixní dávka intratékálně (i.t.) 5.den cytosin1. a 2. den 2000 i.v. 2x denně (á12 hod.) arabinosid (celkem 4 dávky G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 6. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den Nutno aplikovat oční kapky jako prevence poškození (kortikoid, umělé slzy) Další cyklus v rámci protokolu CODOX-M/IVAC bude zahájen po vzestupu granulocytů >3 x 109/l a trombocytů >100 x 109/l. Redukce dávek nejsou přípustné! Pacienti s CNS infiltrací při diagnóze dostávají další dávky intrathékální terapie v prvním cyklu: - v R-CODOX-M: ARA C 50 mg i.t. den 5 a Metotrexát 12 mg i.t. den 10 - v cyklu R-IVAC: ARA C 50 mg i.t. den 3 a 5 a Metotrexát 12 mg i.t. den 5 Léčivo Dávka (mg/m2) Způsob podání Den podání R-maxiCHOP/R-HD araC (Nordický MCL2 protokol ) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny. Oba režimy se podávají střídavě à 21 dní (každý režim 3x, celkem tedy 6 cyklů) a) R-maxiCHOP Rituximab 375 i.v. 1. den cyklofosfamid 1200 i.v. ve 2hodinové infuzi 1. den Doxorubicin 75 i.v. 1. den Vinkristin 1,4 (max.2 mg) i.v. 1. den Prednison 100 mg fixní dávka i.v. 1. – 5. G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg přibližně od 8. dne (dle aktuálního KO) Mesna – 1200 mg/m2 v bolusech při podávání cyklofosfamidu (CFA): 400 mg i.v. před CFA, dále 400 mg i.v. 2, 4, (6), 8 a 12 hodin po CFA Hydratace při CFA: p.o. cca 6 litrů za den, kontrola bilance tekutin, případná podpora diurezy furosemidem. Kontrola moče a sedimentu (hemoragická cystitida) b) R-HD araC Rituximab 375 i.v. 1. den 3000 nebo i.v. á 12 hodin 2000 Cytarabin 1. a 2.den (pacienti > 60 let či (celkem 4 dávky) v horším klinickém stavu) G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg přibližně od 8. dne (dle aktuálního KO)


Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

DA-EPOCH-R, opakování cyklu: á 21 dní (neu ≥ 1x109 /l, trombocyty ≥ 100x109 /l) Rituximab 375 i.v. 1. den Etoposid 50 ve společné kontinuální 1.-4. den Doxorubicin 10 (tj. 96 hod.) infúzi Vinkristin 1,4 (max.2 mg) Prednison 60 mg ve 2 dávkách p.o. 1. – 5. G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 6. dne a(dle aktuálního KO), od dne 6 až do reparace neu>5x109/l po nadiru Úprava dávek v následujících cyklech: Pokud v průběhu cyklu bude nadir neu ≥ 0,5x109/l, v následujícím cyklu se podají v navýšení o 20% etoposid, doxorubicin a cyklofosfamid oproti předchozímu cyklu. Pokud v průběhu cyklu bude v 1 až 2 měřeních nadir neu< 0,5x109/l, v dalším cyklu se podají etoposid, doxorubicin a cyklofosfamid ve stejné dávce jako poslední cyklus. Pokud v průběhu cyklu bude ve 3 a více měřeních nadir neu< 0,5x109/l, v dalším cyklu se podají ve snížené dávce o 20% etoposid, doxorubicin a cyklofosfamid oproti poslednímu cyklu. Pokud v průběhu cyklu bude nadir trombocytů < 25x109/l, v dalším cyklu se podají ve snížené dávce o 20% etoposid, doxorubicin a cyklofosfamid oproti poslednímu cyklu. Cave: vinkristin vstupně není zastropován na 2 mg, ale podávají se vypočítané dávky v kontinuální infuzi. Redukce vinkristinu je indikována při neuropatii. Léčivo Dávka (mg/m2) Způsob podání HyperCVAD-HD MTX/Ara-C (+ rituximab u CD20 pozitivních lymfomů) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny (Thomas DA, et al. J Clin. Oncol. 2010; 28: 3880-3889) a) 1. část (cyklus 1,3,5,7) Rituximab

375

i.v.

cyklofosfamid uromitexan

300 mg 600 mg

Doxorubicin Vinkristin

50 mg 2 mg fixní dávka

i.v. 2x denně po 12 hodinách i.v. kontinuálně v průběhu aplikace cyklofosfamidu i.v. kontinuálně 24 hod i.v. 12 hodin po cyklofosfamidu

dexametazon

40 mg fixní dávka

i.v.

Den podání

1.a 11. den v cyklu 1 a3 1. – 3. den 1. – 3. den 4.. den 4. a 11. den 1. – 4. den + 11. – 14. den

G-CSF obligatorně: filgrastim 10μg/kg od 6. dne do vzestupu leukocytů > 3 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den b) 2. část (cyklus 2,4,6,8) Rituximab

375

metotrexát leukovorin

1000 mg 50 mg

cytosin-arabinosid

3000 mg

i.v.

2.a 8. den v cyklu 2 a4

i.v. kontinuálně 24 hod. i.v. 12 hod. po MTX a dále 15 1.den mg i.v.á 6 hod. celkem 8x nebo do poklesu hladiny MTX < 0,1umol/L 2. - 3.den i.v. 2x denně po 12 hodinách (celkem 4 dávky)


G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 4. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c. jednorázově 4.den Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu • i.v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný • podává se cestou centrálního žilního katetru • Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby • CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu Počet profylaktických i.t. aplikací dle rizika (Vysoké LDH a vysoký prolif. index S+G2M ≥14%) Vysoké riziko (elevace LDH a/nebo S+G2M) Intermediární riziko (1 RF neznámý) Nízké riziko (bez rizikových faktorů) • •

další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis. další cyklus á 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14.dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50 tis. • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 μmol/l či hladině metotrexátu >20 μmol/l na konci 24hodinové infúze • redukce vincristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu >2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii gr.2+ • redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2-3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL • redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10-50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo ascitu • profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny). • profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu • celkem 8 cyklů léčby á 21dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14.dne) • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC) • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum Udržovací terapie POMP • Prednison 200 mg p.o. denně den 1-5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1x týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3x denně, cykly á 28 dní, podání v měsících 1-5, 8-17, 20-30. S 6-MP se nesmí podávat Milurit. • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1x109/l, trombocyty > 40x109/l, bilirubin < 30 μmol/l, ALT, AST <4 násobek normy. • profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů. Intenzifikace • HyperCVAD v měsících 6 a 18 • Rituximab 375 mg/m2 i.v. dny 1 a 11 ( pokud CD20 ≥ 20%) • Metotrexát 100 mg/m2 i.v. den 1 1xtýdně 4x v měsících 7 a 19 • L-asparagináza 20 000 IU i.v. den 1xtýdně 4x v měsících 7 a 19

369


14.14.4 Přípravné režimy pro transplantace Léčivo

Dávka (mg/m2)

Den podání

Slavinův režim Fludarabin Busulfan ATG Imunosuprese: CyA/MTX

30 4 mg/kg 5 – 10 mg/kg

-10 až -5 -9 až -8 -4 až -1

Flu/Cy Fludarabin cyklofosfamid Imunosuprese: CyA/ (MTX)

25 400

-5 až -3 -5 až -3

25 (v kontinuální infuzi) 30 500-1000

-6 až -3 -4 až -3 -4 až -3

Cisplatina-AraC-fludarabin Cisplatina Fludarabin cytosin-arabinosid

BEAM BCNU 300 Etoposid 200 cytosin-arabinosid 200 (2x denně, tedy 8 dávek) Melphalan 140 BCNU - thiotepa pro CNS lymfomy BCNU 400 Thiotepa

5 mg/kg

-6 -5 až -2 -5 až -2 -1 v 500 ml FR v 1-hod infusi den -6 ve 250 ml FR ve 2-hod infusi den -5 a -4 á 12 hod (celkem 4 dávky)

14.14.5 Režimy pro CNS lymfomy Inovované schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové Léčivo Dávka (mg/m2) Podání 5x R-MPV (po 14 dnech) Rituximab 500 den 1 Metotrexát den 2 3500 ve 2 hod infúzi 20-25 mg á 6 hod leukovorin 24 hod. po podání MTX nejméně 72 hodin nebo do poklesu hladiny MTX po 1 x 10–8 mg/dL při toxických hladinách MTX 40 mg á 4 hod 1,4 (max 2,8) Vinkristin den 2 Prokarbazin 100 7 dní v 1., 3. a 5. cyklu (liché cykly léčby) Metotrexát 12 mg i.t. mezi dnem 5 a 12 každého cyklu u pacientů s pozitivní cytologií likvoru


371

Pozn.: u pacientů > 60 let redukce dávek MTX na 1500-2500 mg/m2 G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg/den: 24 hodin po poslední dávce prokarbazinu (liché cykly) nebo 96 hodin po infuzi MTX nebo po poklesu hladin MTX < 1 x 10–8 mg/dL (sudé cykly) Restaging PR 2x R-MPV CR SD,PD Restaging CR PR RT mozku 23,4 Gy RT mozku 45 Gy vysokodávkované Ara-C 3000 mg /m2 (maxim.dávka 2 cykly s odstupem 4 týdnů 6000mg) den 1,2 G-CSF :filgrastim 5μg/kg/den: zahájit 48 hodin po po infuzi cytarabinu den 2, aplikace 5-10 dní dle vývoje KO. Radioterapii zahájit za 3-5 týdnů po skončení R-MPV Pacienti s postižením oka budou ozářeni bez orbitálního zastínění plnou dávkou 23,4 Gy u kompletní remise a 36Gy u pacientů s odpovědí menší než kompletní remise. Schéma dle IESLG Metotrexát 3,5 g/m2 i.v. den 1 ARA C 2 g/m2 (1h. inf.) á 12h. den 2 a 3 (tj. celkem 4 dávky) celkem 4 cykly á 3 týdny Restaging CR, PR, SD 2x HD MTX/HD ARA C PD Restaging CR PR SD 36Gy 36 Gy 40 Gy (redukce nebo vynechání + boost 9 Gy na ložisko + boost 9 Gy na ložisko tumoru u pacientů > 60 let) tumoru MATRIX (dle studie IELSG43) Rituximab 375 mg/m2/d (0, 5) MTX 3.5 g/m2 (d1) AraC 2x2 g/m2/d (d2-3) Thiotepa 30 mg/m2 (d4) celkem 2 cykly á 3 týdny zhodnocení odpovědi CR / PR / SD sběr PBSC

PD WBRT 40 Gy


Rituximab 375 mg/m2/d (0, 5) MTX 3.5 g/m2 (d1) AraC 2x2 g/m2/d (d2-3) Thiotepa 30 mg/m2 (d4) celkem 2 cykly á 3 týdny zhodnocení odpovědi CR / PR Konsolidace ASCT HDT-ASCT BCNU 400 mg/m2 (d-6) Thiotepa 2x5 mg/kg/d (d-5-(-4)) + ASCT (d0)

SD / PD

Radioterapie

Režim MARIETTA pro systémové lymfomy s úvodním postižením CNS či s relapsem v CNS (izolovaným i kombinovaným CNS-systémovým) Léčivo Dávka (mg/m2) Podání 2x R-CHOP-21 (u nově diagnostikových pacientů - není povinný) 2x MATRIX rituximab 500 den 0 3500: metotrexát

leukovorin

- 500 v 15-min infúzi - 3000 ve 3 h infúzi 15 mg à 6 hod

den 1 24 hod. po podání MTX nejméně 72 hodin nebo do poklesu hladiny MTX po 1 x 10–8 mg/dL

2 g á 12 h (4 dávky) ve 3 den 2+3 (celkem 4 dávky) h infusích thiotepa 30 ve 30 min infusi den 4 lipozomální 50 mg absolutně den 5 cytarabin intrathekálně Pozn.: u pacientů > 60 let redukce dávek MTX na 1500-2500 mg/m2, cytarabin na 1 g/m2 a dle toxicity (níže) Pozn.: není-li k dispozici lipozomální cytarabin, pak methotrexát 10 mg + konvenční cytarabin 40 mg + hydrokortizon 50 mg den 5 intrathekálně (absolutní dávky) G-CSF obligatorně: filgrastim 2,5μg/kg/den: den 6-12 nebo pegfilgrastim 6 ug den 6 (v mobilizačním cyklu filgrastim 10-12 μg/kg/den Restaging CR, PR SD, PD 1x MATRIX 2x R-ICE 1x R-ICE (rozpis viz výše) Restaging Restaging CR, PR SD, PD CR, PR SD, PD RT mozku 36 Gy + 10 2x R-ICE 1x R-ICE RT mozku 36 Gy + 10 Gy boost Gy boost Restaging po 2-3x MATRIX a 3x R-ICE CR, PR SD, PD cytarabin


373

HTD + ASCT RT mozku 36 Gy + 10 Gy boost Reziduální nemoc po ASCT: parenchymatózní: RT mozku 36 Gy + 10 Gy boost leptomeningeální: intrathekální léčba MTX 12 mg + araC 50 mg + hydrocortizon 40 mg den 1+8 thiotepa 10 mg + rituximab 25 mg den 4+11 á 28 dní Pozn.: Rozpis R-ICE viz Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy, karboplatina však do maximální dávky 700 mg Pozn.: Při podání lipozomálního cytarabinu k prevenci chemické arachnoiditidy podat dexamethason 4 mg po á 12 h po 3 dny Pozn.: sběr PBPC po 2. cyklu MATRIX, v případě organizačních či jiných důvodů po 3. cyklu MATRIX či 1. cyklu R-ICE Pozn.: progrese na MATRIX v jakékoli době: switch na R-ICE (celkem 3x) progrese na R-ICE v jakékoli době: switch na RT mozku CR, PR po RT mozku: zvážit pacienta k HDT+ASCT Režim BCNU + thiotepa + ASCT Léčivo dávka mg/m2 BCNU 400 thiotepa

podání v 500 ml FR v 1-hod infusi den -6 ve 250 ml FR ve 2-hod infusi den -5 a -4 á 12 hod (celkem 4 dávky)

5 mg/kg

Infuse PBPC den 0

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity: 1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily <500/mm3, trombocyty pod 25 000/ mm3) a pouze v případě, že je tato komplikována infekcí:  redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25% vůči předchozímu cyklu

2. Jiná toxicita: Toxicita Kardiovaskulární Koagulace

Grade 3 MATRIX Přerušit Beze změny

R-ICE Přerušit Beze změny

Gastrointestinální

Beze změny

Beze změny

Grade 4 MATRIX Přerušit 25% redukce AraC 25% redukce metotrexát a araC

R-ICE Přerušit 25% redukce ifosfamid 25% redukce všech cytostatik


Renální

25% redukce methotrexát

Hepatální

25% redukce všech cytostatik Beze změny

Plicní

25% redukce všech cytostatik 25% redukce všech cytostatik Beze změny

25% redukce methotrexát a araC 25% redukce všech cytostatik 25% redukce methotrexát a araC

25% redukce všech cytostatik



14.14.6 Vybraná schémata chemoterapie pro děti a dospívající Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

AVPC = DBVE z původního protokolu POG pro nízké riziko 9426 doxorubicin

25

i.v.

den 1 a 15

bleomycin

10 IU/m2

i.v.

den 1 a 15

vinkristin

1,5

i.v.

den 1 a 15

etoposid

100

i.v.

dny 1 - 5

25 5 IU/m2 10 IU/m2

i.v.

i.v.

den 1 a 2 den 1 den 8 den 1 a 8

ABVE-PC doxorubicin bleomycin vinkristin

i.v.

etoposid

125

i.v.

dny 1-3

prednison

40

p.o.

dny 1-7

cyklofosfamid

800

i.v.

den 1

dexametazon

10

i.v.

den 1 a 2

etoposid

100

i.v.

den 1 a 2

cytosin-arabinosid

3000

i.v.

den 1 a 2

cisplatina

90

i.v.

den 1

prednison

60

p.o.

den 1 - 15

vinkristin

1,5 (max. 2,0 mg)

i.v.

den 1, 8 a 15

doxorubicin

40

i.v.

den 1 a 15

etoposid

125

i.v

den 1 - 5

40

p.o.

den 1 - 15

DECA

OEPA

COPP prednison


375

prokarbazin

100

p.o.

den 1 - 15

vinkristin

1,5 (max. 2,0 mg)

i.v.

den 1 a 8

cyklofosfamid

500

i.v

den 1 a 8

prednison

40

p.o.

den 1 - 15

dakarbazin

250

i.v.

den 1 - 3

vinkristin

1,5 (max. 2,0 mg)

i.v.

den 1 a 8

cyklofosfamid

500

i.v

den 1 a 8

COPDAC

14.15 Léčba, profylaxe a řešení vybraných komplikací léčby 14.15.1 Cytostatika a specifické možné nežádoucí účinky Antracykliny

kardiotoxicita (kumulativní) - srdeční selhávání a poruchy rytmu především u pacientů starších nebo se srdečním onemocněním po opakované léčbě. Riziková kumulativní dávka doxorubicinu je udávána nad 400 mg/m2 (8x CHOP = 400mg/m2, 6x ABVD = 300 mg/m2).

Bleomycin

horečky; pulmotoxicita v incidenci do 18% ve spojitosti s deficitem nebo dysfunkcí bleomycin-hydrolázy v plicích a oxidačně toxickým poškozením plicní tkáně podo obrazem možného rozvoje hypersensitivní pneumonitidy až progresivní plicní fibrózy v horizontu minut i měsíců po aplikaci a smožnou potenciací při radioterapii, renální insuficiencí, s narůstajícím věkem nebo léčbou s kyslíkem; erytém a pigmentace kůže (v místě tlaku, v podobě stop jako po bičování)

Carboplatina

ototoxicita, parestezie

Cis-platina

nefrotoxicita při nezajištěné hyperhydrataci

Cyklofosfamid

hematurie, dysurie, hemorhagická cystitida po aplikaci vyšších gramových dávek a především při nezajištěné hydrataci a uromitexanu, kardiotoxicita

Cytarabin

horečky, neurotoxicita centrální (mozečková symptomatologie, dysartrie), toxoalergický exantém svědivý


Ifosfamid

hematurie, dysurie, hemorhagická cystitida po aplikaci vyšších gramových dávek a především při nezajištěné hydrataci a uromitexanu

Metotrexát

nefrotoxicita a poškození při krystalizaci při aplikaci vyšších dávek (≥ 1000mg/m2) při nezajištěné alkalizaci a nízkém Ph moči (udržet pH moči ≥ 7), hepatotoxicita, mukositida sliznic GIT – vyšší dávky metotrexátu lze bezpečně podávat u pacientů s normální funkcí ledvin a při zajištění bohaté hydratace (hyperhydratace), alkalizace a aplikace leukovorinu podle doporučení individuálních protokolů a farmakokinetiky hladin metotrexátu. Riziko renálního postižení je rovněž sníženo v případě pomalých infuzí metotrexátu oproti bolusovým nebo rychlým infuzním aplikacím.

Viblastin

parestezie (periferní polyneuropatie)

Vincristin

parestezie (periferní polyneuropatie), obstipace, paralytický ileus

14.15.2 Hydratace, nefroprotekce a uroprotekce Hydratace

dostatečně při každé chemoterapii, specificky pak hyperhydratace (2,5–3,5 litr/ m2/24 hod, 12 hodin před zahájením aplikace, během a 24–48 hodin po aplikaci cytostatika) při aplikaci cis-platiny a vyšších dávek metotrexátu (≥ 1000mg/m2), cyklofosfamidu (1000 mg/m2) a ifosfamidu

Alkalizace moči

(bikarbonát p.o., infuzně): prevence krystalizace vyšších dávek metotrexátu v močových cestách při zajištění pH moči 7 a výše

Allopurinol

profylaxe a léčba hyperurikemie a souvisejícího poškození ledvin a krystalizace v močových cestách

Uromitexan

profylaxe hemoragické cystitidy při léčbě ifosfamidem a s vyšší dávkou cyklofosfamidu (> 1000 mg/m2)

14.15.3 Profylaxe trombembolie U pacientů s lymfomem se v některých případech kumuluje více rizikových faktorů pro rozvoj trombembolie současně, zejména:  malignita


 komprese žil a stáza krve lymfomem  věk > 45 let  léčba kortikoidy  imobilita  zavedený centrální žilní katetr aj. Prevence a léčba  motivace pacienta k pohybu, chůzi, cvičení s dolními končetinami při pobytu na lůžku  přes den komprese dolních končetin pomocí elastických punčoch nebo bandáží  nízkomolekulární hepariny s.c., dávkování dle hmotnosti a účelu (profylaxe vs terapie)  kumariny nejsou vhodné u pacientů s předpokladem trombocytopénie pro vysoké riziko krvácení a lékových interakcí 14.15.4 Iritační flebitidy a extravazace cytostatik Iritační flebitida - zánětlivé postižení žíly vznikající dráždivým působením i.v. aplikovaného léku. Extravazace - únik léku z lumen žíly do okolní tkáně.

Riziková cytostatika s významným potenciálem poškození tkáně: adriamycin, carmustine (BiCNU), cis-platina, daunorubicin, dacarbazin, etoposid, fluoro-uracil, idarubicin, mitomycin C, mitoxantron, melphalan, teniposid, vincristin, vinblastin

Neriziková cytostatika: asparaginase, bleomycin, carboplatina, cladribin, cyklofosfamid, cytarabin, docetaxel, fludarabin, ifosfamid, metotrexát Prevence  dodržování ošetřovatelských doporučení pro bezpečnou i.v. aplikaci cytostatik

Flebitida  ukončete aplikaci cytostatika, odstraňte jehlu, flexilu  na postižené místo netlačte, přikládejte studené obklady (vaky) 24 hodin  není-li porušen povrch kůže potírejte oblast krémem s obsahem kortikoidu, či antiflogistika.

377


Extravazace  ihned ukončete aplikaci cytostatika, pokuste se o zpětné nasátí zbytků léčiva z oblasti, odstraňte jehlu, flexilu a na postižené místo netlačte  došlo-li k extravazaci rizikového cytostatika (viz přehled výše) připravte k aplikaci kortikoidy hydrocortison 50 mg nebo dexamethason 8 mg, případně další specifická léčiva (viz níže v tabulce)  kortikoidy nebo antidota aplikujte s.c. a/nebo i.d. do místa původního žilního vstupu a dále okolo extravazace  doporučte držet končetinu ve zvýšené poloze k omezení otoku  do místa a okolí přikládejte studené obklady 24 hodin – výjimkou je extravazace vincristinu, vinblastinu a etoposidu, kde je doporučováno přikládat obklady teplé  není-li porušen povrch kůže, lze potírat krémem s obsahem kortikoidu nebo antiflogistika; v případě vzniku puchýřů, kožních defektů a nekrózy nutno kontaktovat plastického chirurga

Cytostatikum Vincristin Viblastin Etoposid Daunorubicin Adriamycin (Doxorubicin) Melphalan

Antidotum hyaluronidaza (Hylase inj plv); 5 ml 8,4% NaHCO3 inj hyaluronidaza (Hylase inj plv) vit.C inj. 50mg

14.15.5 Zácpa (obstipace) a ileus Zácpa = stav, při kterém dochází jednou za více než 3 dny k obtížnému vyprazdňování tuhé stolice Ileus = střevní neprůchodnost. Rizikové stavy: hospitalizace, omezená fyzická aktivita, imobilita, malignita střeva nebo útlak paketem uzlin

Rizikové léky: opiáty, neurotoxická cytostatika (vincristin, vinblastin, arabinosid), kodein, antacida, léky s obsahem železa Prevence a léčba  režimová opatření – dostatek tekutin, vlažná voda nebo káva nalačno ráno, kompoty.  osmotická šetrná laxativa – např. Lactulosa sirup  dráždivá laxancia (méně vhodná) – Guttalax gtt., Laxygal gtt., list Senny, ricinový olej


 klyzmata - výrobek Yal sol., FR nebo AQ (500-1000ml), komerční oleje (100 ml) 14.15.6 Transfuze erytrocytů a trombokoncentrátů Kromě standardních kriterií a požadavků na indikaci a aplikaci transfuzních přípravků vystupují následné specifické situace: Deleukotizace transfuze erytrocytů a trombocytů  zajišťuje se již při výrobě nebo aplikací přes set s deleukotizačním filtrem, snižuje výskyt potransfúzních horeček, aloimunizaci a přenos Cytomegaloviru  má být požadována pro pacienty s předpokladem dlouhodobější a opakované potřeby transfúzí nebo při intenzivnější chemoterapii, při předpokladu možné alogenní transplantace v budoucnu, obvzláště jedná-li se o pacienty CMV-negativní.  je naprosto nutná v rámci alogenní transplantace krvetvorných buněk. Iradiace (ozáření)  úprava koncentrátů trombocytů, erytrocytů a plazmy gama zářením většinou v dávce 25 Gy s cílem deaktivace lymfocytů v přípravku a tím minimalizace rozvoje s transfuzí asociovanou reakcí štěpu proti hostiteli  nutno zajistit pro pacienty po allogenní a autologní transplantaci krvetvorných buněk, při jiné intenzivní chemoterapii nebo léčbě s fludarabinem a cladribinem do doby reparace krvetvorby a imunity CMV negativní přípravek  pro CMV-negativní pacienty po alogenní transplantaci kostní dřeně ( i pro čekatele na ni) nebo při jiné intenzivní chemoterapii včetně autologní transplantace do obnovení plné obranyschopnosti je vhodné přednostně objednávat CMV negativní koncentráty erytrocytů a trombocytů. 14.15.7 Neutropenie a růstové faktory granulopezy (G-CSF) Využití G-CSF v profylaxi neutropénie po chemoterapii je všeobecně doporučována (NCCN, ASCO, ESMO, EORTC) u režimů s rizikem febrilní neutropénie 20 % a více. Mezi takto rizikové protokoly jsou zařazeny např.: FC, RFC, DHAP, ESHAP, CHOP, ICE, BEACOPP, ABVD. G-CSF profylaxi lze zajistit i v případě jiných protokolů chemoimunoterapie s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům a podle individuáních okolností, přičemž většina všech případů epizod febrilní neutropénie u starších pacientů nastává během prvních dvou cyklů chemoterapie:  věk ( nad 65 let je febrilní neutropenie 2x častější )  pokročilost malignity  parametry krevního obrazu (neutrofily vstupně)

379


 komorbidity  předchozí výskt febrilní neutropénie G-CSF má být aplikován 24 hod po ukončení chemoterapie, přičemž dávkovací schéma je dáno typem použitého prostředku – v případě molekuly s protrahovaným efektem ( pegfilgrastim, lipegfilgrastim) se aplikuje jedna dávka na cyklus, v případě standardního filgrastimu (včetně biosimilars) je aplikace denně do reparace granulopoezy. Biosimilar G-CSF prokazuje stejnou účinnost a bezpečnostní profily G-CSF bez ohledu na molekulu jsou prakticky shodné. 14.15.8 Anémie a růstové faktory erytopoezy (EPO)  využití EPO v léčbě anémie v souvislosti s nemyeloidní malignitou lze doporučit s odkazem na EORTC, ASCO/ASH, NCCN, guidelines v případě hodnot hemoglobinu < 90-100 g/l a/nebo u pacientů s anémií symptomatickou  EPO by neměl být podáván při dosažení hodnoty hemoglobinu nad 120 g/l (respektive cílová hladina Hb je 120 g/l).Dávkovací schéma je individuální s ohledem na hmotnost pacienta a typ EPO a vyšší úvodní dávky se nedoporučují  není-li léčebná odpověď po 6 týdnech, je vhodné léčbu ukončit a neeskalovat dávky  v udržovací léčbě je vhodné podávat nejnižší účinné dávky  léčba by měla probíhat za p.o. nebo i.v. suplementace železa (je-li sideropénie) s kontrolou saturace transferinu  pamatovat na riziko TEN  není jednoznačná přednost kteréhokoliv z přípravků EPO, včetně biosimilars, v otázce účinnosti a bezpečnosti

14.15.9 Horečka

 U pacientů s rozvojem horeček po chemoterapii je vždy vhodné vyšetření krevního obrazu s cílem ověřit počet neutrofilů a v případně neutropénie adekvátně posílit nebo doplnit ATB léčbu a doplnit aplikaci růstového faktoru granulopoezy Příčinou horeček jsou především: infekce, vlastní malignita, polékové reakce – transfuze, cytosar, bleomycin, interferon, rituximab, aj. Léčba řešení příčiny horečky a podávání antipyretik, která musí být individuálně zvážena s ohledem na charakteristiky pacienta a potenciální rizika


381

Antipyretikum

Nežádoucí účinky

paracetamol ® Paralen, Panadol, Ataralgin atd. kys. acetylsalicylová ® Acylpyrin, Anopyrin, Aspirin, indomethacin ® Indomethacin, Indobene ibuprofen ® Ibuprofen, Brufen, Ibalgin, Nurofen

hepatotoxicita porucha funkce trombocytů, krvácivost eroze GIT zažívací obtíže oslabení peristaltiky močová retence, hypotenze

metamizol ® Algifen, Novalgin

14.15.10 Mukositida dutiny ústní (MDÚ)  nejčastěji vzniká jako toxicko-zánětlivé postižení po vysokodávkované chemoterapii (např. BEAM) a po aplikaci rizikových cytostatik: adriamycin, bleomycin, cyklofosfamid, cytosinarabinosid, daunorubicin, fluorouracil, idarubicin, ifosfamid, melphalan, metotrexat.  bývá také následkem aktinoterapie v oblasti hlavy a krku.  odlišit je nutné případně probíhající aktivní infekce bakteriální, mykotické (Candida), virové (Herpes, Coxackie). Prevence a léčba Výskyt a rozsah mukozitidy lze do jisté míry omezit vhodným přístupem, který zahrnuje několik modalit: 1. Edukace pacienta: upozornit na rizika poškození sliznic při stravě příliš horké, slané, kyselé, tvrdé a ostré. 2. Stomatologická příprava: před rizikovou chemoterapií a radioterapií v oblasti hlavy a krku je doporučena konzultace a péče dentálního hygienisty a vyšetření u stomatologa s ošetřením defektního chrupu, ostrých hran, protéz, zubního kamene, výplní. 3. Péče o chrup a hygiena sliznic: k čištění chrupu používat měkký zubní kartáček, pečovat o zubní protézy, odkládat je na noc a při mukozitidě i během dne, provádět pravidelné (minimálně po jídle) výplachy dutiny ústní. 4. Roztoky a gely: dle tolerance pacietna lze volit vodu (ideálně - balená, převařená nebo sterilní), fyziologický roztok, přípravky s výtažky šalvěje, komerční přípravky ústní péče. Po středně intenzivní radioterapií v oblasti hlavy a krku je doporučován benzydamin (např. Tantum Verde, Tantum Rosa) a využít lze i po chemoterapii. V případě těžké mukozitidy, u nesamostatných pacientů a zcela jistě při infekčním postižení v dutině ústní jsou vhodné roztoky s antimikrobiálním účinkem – chlorhexidin 0,1-0,3 % nebo komerční Corsodyl ústní voda (0,1% chlorhexidin), Oralflux Chlorhexidin PRO (0,12% chlorhexidin), dále roztoky s povidon-iodinem, z antimykotik pak například itrakonazol a nystatin. Při suchosti nebo citlivosti sliznic jsou vhodné viskózní produkty především s kyselinou hyaluronovou a dalšími složkami (např. Radioxar-Mucospray, Bioxtra-Gel, GUM-Aftamed, Protefix). Roztok s vysokým obsahem kalciových a fosfátových iontů (Caphosol) přispívá k redukci mukozitidy po vysokodávkované chemoterapii s transplantací krvetvorných buněk nebo po radioterapii


pro nádory hlavy a krku. Pozor – peroxid vodíku narušuje hojení ran a při nedostatečném ředění alteruje i jinak intaktní sliznice dutiny ústní, a rizikový je z tohoto pohledu i bikarbonát, který jinak v roztoku přispívá ke snížení vazkosti slin. 5. Kryoterapie a chlazení: v případě aplikace fluorouracilu, edatrexatu a melfalanu v bolusu nebo rychlé infuzi do 15 minut je pro ochranu sliznic zásadní zajištění chlazení dutiny ústní pomocí ledové vody, tříště nebo ledovými lízátky a nanuky 5 minut před aplikací cytostatika, během jeho maximálně 15 minutové aplikace a pokračovat pak ještě 15 až 30 minut maximálně. Chlazení studenou vodou nebo tříští lze s ohledem na individuální toleranci a pocit efektu použít k omezení bolestivosti a zánětu při již rozvinuté mukozitidě. 6. Lokální kortikoidy: roztoky nebo gely s obsahem dexametazonu samostatně, nebo v kombinaci s lokálním anestetikem mohou mít dobrý efekt na potlačení bolesti a hojení aftozních defektů a především stomatitidy u pacientů léčených inhibitory m-TOR (everolimus, temsirolimus, sirolimus). Ideální je jich lokální aplikace vatovou štětičkou přímo do míst aftů.

Dexametazon gel na afty Dexamethasoni acetatis 0,1 Methylcellulosi 5,0 Aq. purif. ad 100,0 M.F.Sol. Dexametazon s anestetikem na afty Dexamethasoni acetas 0,02 Trimecaini hydrochloridum 1,0 Aluminii acetotartratis sol. 5,0 Ethanolum 60% 10,0 Methylrosanilinii chlor. sol. 0,5% gutt. III Menthae piperine etherol. gutt. I Methylcellulosum 0,4 Aq. purif. ad 50,0 M.F.Sol.


7. Analgetika: individuálně a dle intezity bolesti lze využít pastilky s benzocainem (Septolete), případně s obsahem antimikrobiálního chlorhexidinu navíc (Hexoral), dále přírpavky s benzydaminem (Tantum), roztoky s obsahem lidocainu nebo trimecainu (pozor na rizika útlumu polykacího reflexu s nebezpečím aspirace, místní znecitlivění sliznic může také zvýšit riziko traumatu při žvýkání a kousání, také pozor na resorpcí anestetik s jejich systémovým působením).

Lidokainový roztok 1% Lidocaini hydrochoridi 2,0 Dexpanthenoli Glyceroli 85 % aa 10,0 Natrii hydrogenophosph. dodecahydr. 0,1 Aq. conservans ad 200,0

Lokálně lze provádět výplachy dutiny ústní s roztokem 1% nebo 2% morfinu u pacientů po chemoradioterapii pro karcinom hlavy a krku, při výrazných bolestech jsou nutná systémová analgetika – především tramadol p.o. nebo i.v., morfin s.c. nebo i.v., transdermální formy opioidů (fentanyl, buprenorfin).

383


14.15.11 Literatura 1. Aapro MS, Link H. September 2007 update on EORTC guidelines ana anemia management with erythropoiesis- stimulating agents. Oncologist 2008;13 Suppl 3:33-36. 2. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur. J. Cancer. 2011;47(1):8-32. 3. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, et al. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update. Eur. J. Cancer. 2007;43(2):258-270. 4. Elad S, Raber-Durlacher JE, Brennan MT, et al. Basic oral care for hematology-oncology patients and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a position paper from the joint task force of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Support. Care Cancer. 2015;23:223-236. 5. Meadors M, Floyd J, Perry MC. Pulmonary toxicity of chemotherapy. Semin. Oncol. 2006; 33:98. 6. Monsuez JJ, Charniot JC, Vignat N, Artigou JY. Cardiac side-effects of cancer chemotherapy. Int. J. Cardiol. 2010;144:3. 7. Vokurka S, et. al. Ošetřovatelské problémy a základy hemoterapie – učební texty a ošetřovatelské problémy nejen pro sestry z oboru hematologie a onkologie. Galén Praha 2005. 8. Vokurka S, et al. Postižení dutiny ústní onkologických pacientů. Current Media Praha 2014. 9. Widemanna B, Adamson P. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity. Oncologist 2006;11:694–703.


14.15.12 Léčba lymfomů v graviditě Zkušenosti s léčbou lymfomů v době těhotenství vychází z kazuistik a empirie, nicméně na základě dosavadních poznatků lze definovat některá doporučení v léčebném přístupu, přičemž platí, že každý případ je nutno posuzovat přísně individuálně. V době těhotenství také omezeny možnosti stážování lymfomů s ohledem na absolutní kontraindikaci PET-CT a kontrastních látek v době těhoteství, možnost indikace CT jen z vitální indikace ze strany matky a možnost využítí MR v době mimo první trimestr. Rozhodnutí o zahájení nebo odložení vhodné onkologické léčby s ohledem na agresivitu lymfomu musí být v rovnováze ve smyslu dopadu na život a zdraví matky a na zdraví a život plodu. Nutná je koordinace a domluva minimálně s odborníky v oboru gynekologie-porodnictví a neonatologie. Do úvahy musí být zahrnuto nejen působení samotné onkologické léčby, ale také dalších podpůrných léků a prostředků, přičemž nesmí být opomenuta otázka případného přestupu molekul léků do mateřského mléka a tedy i bezpečnost případného kojení. Koncentrace různých cytostatik v mateřském mléce se liší a přesto, že nebyl jednoznačně prokázán toxický efekt, doporučuje se přerušit kojení na dva týdny a více po podání chemoterapie. Chemoterapie aplikovaná v období prvního trimestru (období organogeneze) je asociována s největším rizikem spontánního abortu, úmrtí plodu a vrozených malformací v rozsahu incidence 1020 % podle množství, typu a dávek podaných cytostatik. Ve druhém až třetím trimestru těhotenství pak bývá případné podání chemoterapie doprovázeno růstovým neprospíváním plodu, nižší porodní hmotností, předčasným porodem nebo i úmrtím plodu, ale není již nárůst incidence vrozených vývojových vad. I přesto, že vývoj mozku a gonád probíhá dále po prvním trimestru, nebyly zjištěny zásadní negativní vlivy na kognitivní funkce, fertilitu nebo sekundární malignity u narozených dětí. V období třetího trimestru je podání chemoterapie doprovázeno nejméně komplikacemi, ale je nutno chemoterapii pečlivě naplánovat tak, aby se neindukoval útlum krvetvorby matky a plodu přímo v době porodu, respektive porod odložit do fáze reparace, je-li útlum krvetvorby předpokládán. Volbou podle okolností a délky těhotenství je také možnost realizovat předčasný porod a teprve následně zajistit chemoterapii. Nebo naopak zajistit dostatečné období mezi aplikací chemoterapie a porodem dítěte z důvodu, že tento postup přispívá k snazší eliminaci toxických metabolitů v rámci fetomaternálního oběhu a tím napomáhá k ulehčení zátěže při nezralosti jater a ledvin narozeného dítěte. V každém případě musí být plánována nutná podpůrná péče pro období po porodu dítěte vystaveného chemoterapii matky v období před porodem. Z celé řady cytostatik je specifický výskyt deformit končetin spojován především s cytarabinem a závažná poškození jsou popisována také po podání 6-thioguaninu a vysokých dávek metotrexátu v prvním trimestru (podání těchto cytostatik v prvním trimestru bývá prakticky vždy doporučením k umělému přerušení těhotenství z důvodu vysokého rizika poškození plodu). Z antracyklinů je za relativně nejméně bezpečný považován idarubicin s vyšší placentární prostupností a delším biologickým poločasem.

385


U některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství rituximabu byly hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie a přípravek by neměl podáván těhotným ženám s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko ( pozn. nelze plně odlišit hlášené případy s aborty, malformacemi ve smyslu možného vlivu jiných léků podávaných konkomitantně). Naproti tomu, IFN-α je považován za bezpečnou molekulu ve vztahu k těhotenství a využít lze také relativně bezpečně léčbu s prednisonem. Ondansetron a metoclopramid se jeví jako bezpečné v těhotenství, rovněž tak antibiotika penicilinová, cefalosporiny, aminoglycosidy a metronidazol. Naopak sulfonamidy, tetracykliny a především azolová antimykotika nemají být používány. Pro podporu reparace granulopoezy lze využít G-CSF. Plod je výrazně citlivý na ionizační záření. V období prvního trimestru a v případě CNS do 15.týdne je výrazné riziko závažných postižení plodu, nedojde-li přímo rovnou k odúmrtí. V pozdějších obdobích těhotenství bývá následkem působení radiačního záření růstové neprospívání plodu, mentální retardace, mikrocefalie. V případě nutnosti radioterapie v období těhotenství, lze ale přísně individuálně zvažovat možnosti léčby v oblastech mimo dutinu břišní při řádném clonění, plánování a cílení (např. hlava, krk, horní polovina hrudníku, končetiny). S ohledem na charakter lymfomu a jeho agresivitu, s ohledem na období těhotenství (s nejvyšším rizikem pro malformace v prvním trimestru) a s ohledem na přání matky lze individuálně v těhotenství zajistit relativně bezpečné podání chemoterapie pro matku i plod, v závažných situacích nutnosti intenzivní a rizikové léčby v prvním trimestru však bývá ze zdravotních důvodů doporučováno umělé přerušení těhotenství.


387

14.15.13 Literatura 1. Amant F. Safety of chemotherapy in pregnancy. Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2012;10(4):258-259. 2. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117(5):1499-1506. 3. Milojkovic D, Apperley J. How I treat leukemia during pregnancy. Blood. 2014;123:974–984. 4. Weisz B, Schiff E, Lishner M. Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications. Hum. Reprod. Update. 2001;7(4):384-393.

14.16 Kontaktní adresy Datacentrum Kooperativní lymfomové skupiny

Datacentrum KLS I. interní klinika VFN Praha, U Nemocnice 2 128 00Praha 2 Fax: 224 963 117 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

Ing. M. Petrová

224 962 676

[email protected]

Mgr. M. Trnková

224 96 2528

[email protected]

M. Hamouzová

224 963 117

[email protected]

J. Dlouhá

224 96 2528

[email protected]

Centra intenzivní hematologické péče (CIHP) pro dospělé

Interní hematologická a onkologická klinika Fakultní nemocnice Brno Jihlavská 20 625 00 Brno Kontaktní osoba Telefon

E-mail

Prof. MUDr. J. Mayer, CSc.

532 233 642

[email protected]

MUDr. Z. Král, CSc.

532 233 642

[email protected]

MUDr. D. Šálek

532 233 515

[email protected]

Doc. MUDr. A. Janíková, Ph.D.

532 233 877, 554

[email protected]

MUDr. L. Šmardová

532 233 559, 515, 513

[email protected]


Oddělení klinické hematologie, IV. Interní hematologická klinika Fakultní nemocnice a LF UK Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové Fax: 495 832 011 Kontaktní osoba Telefon E-mail MUDr. D. Belada, Ph.D.

495 832 886

[email protected]

MUDr. M. Šimkovič

495 834 851

[email protected]

MUDr. M. Motyčková, PhD.

495 833 846

[email protected]

MUDr. A. Sýkorová, Ph.D.

495 834 613

[email protected]

Doc. MUDr. L. Smolej, Ph.D.

495 834 688

[email protected]

I. Interní klinika Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U nemocnice 2 128 00 Praha 2 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

Prof. MUDr. M. Trněný, CSc.

224 962 061

[email protected]

MUDr. R. Pytlík, Ph.D.

224 962 675

[email protected]

MUDr. J. Šálková, CSc.

224 962 542

[email protected]

MUDr. K. Benešová, CSc.

224 962 310

[email protected]

MUDr. J. Karban, CSc.

224 966 325

[email protected]

MUDr. J. Polívka

224 962 568

[email protected]

Interní hematologická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Šrobárova 50 100 34 Praha 10 Fax: 267 163 058 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

Doc. MUDr. T. Kozák, Ph.D. MBA

267 162 292

[email protected]

267 162 886

[email protected]

267 163 554

[email protected]

MUDr. J. Marková MUDr. H.Móciková, Ph.D.


389

Hematoonkologická klinika Fakultní nemocnice Olomouc I.P. Pavlova 6 775 20 Olomouc Fax: 585 428 102 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

Prof. MUDr. T. Papajík, CSc.

588 442 878

[email protected]

MUDr. L. Raida, Ph.D.

588 442 880

[email protected]

Doc. MUDr. V. Procházka, Ph.D.

588 444 330

[email protected]

MUDr. Z. Kubová

588 444 221

[email protected]

Mgr. V. Kajaba, Ph.D. Datacentrum HOK FN Olomouc

588 442 532

[email protected]

Hematologicko-onkologické oddělení Fakultní nemocnice Plzeň Alej Svobody 80 304 60 Plzeň Fax: 377 103 719, 377 104 623 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

MUDr. P. Jindra, Ph.D.

377 104 628

[email protected]

Doc. MUDr. S. Vokurka, Ph.D.

377 103 871

[email protected]

Ústav hematologie a krevní transfuze U nemocnice 1 128 20 Praha 2 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

MUDr.V. Válková, CSc.

[email protected]

221 977 182

Komplexní onkologická centra (KOC), která spolupracují s KLS

Onkologické oddělení B. Němcové 54 Krajská nemocnice a.s. 370 87 České Budějovice Fax: 387 875 160 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

MUDr. J. Pirnos

387 875 021

[email protected]

MUDr. H. Šiffnerová

387 875 041

[email protected]


Radioterapeuticko - onkologické oddělení Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Fax: 224 434 720 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

MUDr. K. Kubáčková

224 434 750

[email protected]

Klinika hematologie Fakultní nemocnice Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava Poruba fax: 597 374 156 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

MUDr. M. Matuška

597 374 195

[email protected]

MUDr. J. Gumulec

597 374 195

[email protected]

MUDr. J. Ďuráš

597 372 214

[email protected]

MUDr. A. Ligová datacentrum Mgr. M. Janušková

597 374 566

[email protected]

597 372 095

[email protected]

Radioterapeutické oddělení Masarykova nemocnice V podhájí 21 401 13 Ústí n/Labem Fax: 475 683 263 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

MUDr. M. Lysý

477 113 260

[email protected]

Hematologické oddělení Onkologické centrum J. G. Mendela, Nový Jičín Máchova 30 741 01 Nový Jičín Fax: +420 556 794 137 Kontaktní osoba Telefon E-mail MUDr. M. Brejcha, Ph.D. MUDr. D. Klodová

556 794 136 [email protected] 724 232 453 556 794 132 [email protected]

MUDr. M. Wróbel

556 794 140 [email protected]


Komplexní onkologické centrum Krajská nemocnice Liberec Husova 10 460 63 Liberec 1 fax: 485312027 Kontaktní osoba MUDr. J. Bartoš, MBA MUDr. L. Barsová MUDr. M. Holíková

391

Telefon 485 312 639 485 312 267 485 312 332

E-mail [email protected] [email protected] [email protected]

Dermatologická centra s možností preskripce bexarotenu pro léčbu T-lymfomů Dermatovenerologická klinika Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Šrobárova 50 100 34 Praha 10 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

Prof. MUDr. P. Arenberger, DrSc. MBA

724 177 767

[email protected]

MUDr. J. Lippert

724 177 767

Dermatovenerologické oddělení Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

MUDr. A. Machovcová, Ph.D. MBA

724 068 037

[email protected]

I. Dermatovenerologická klinika Fakultní nemocnice U Sv. Anny v Brně Pekařská 53 656 91 Brno Kontaktní osoba Telefon

E-mail

Prof. MUDr. V. Vašků, CSc.

[email protected]

739 082 989

Kožní oddělení Fakultní nemocnice Ostrava 17. listopadu 1790 708 52 Ostrava Poruba Kontaktní osoba

Telefon

E-mail

MUDr. Y. Vantuchová Ph.D.

603 144 969

[email protected]


Centra poskytující komplexní péči včetně transplantační dětem a dospívajícím Klinika dětské hematologie a onkologie Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Fax: 224 436 420 Kontaktní osoba Telefon

E-mail

MUDr. E. Kabíčková

[email protected]

224 436 401

Klinika dětské onkologie Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou Černopolní 9 662 63 Brno Kontaktní osoba Telefon Prof. MUDr. J. Štěrba, Ph.D.

E-mail

532 234 600 [email protected] 532 234 614

Referenční pracoviště patologie Pracoviště

Kontaktní osoba

FN Motol

Prof. MUDr. J. Kodet, 224 435 601 CSc. MUDr. V. Campr 224 435 619

[email protected]

MUDr. J. Soukup

[email protected]

FN Plzeň

Telefon

224 435 629

E-mail [email protected]

Prof. MUDr. F. Fakan, 377 402 217 CSc. MUDr. L.Boudová 377 402 251

[email protected]

MUDr. J. Stříteský

224 968 653

[email protected]

MUDr. Z. Velenská

224 968 637

[email protected]

MUDr. P. Kašparová

495 832 287

[email protected]

MUDr. M. Nová

495 832 461

[email protected]

MUDr. K. Kamarádová

495 832 461

[email protected]

FN Brno

MUDr. M. Moulis

532 232 258

[email protected]

FN Olomouc

Doc. MUDr. L. Křen, 532 232 505 Ph.D. MUDr. L. Kučerová 585 639 558

[email protected]

Doc. M. Tichý, CSc

585 632 452

[email protected]

MUDr. M. Geierová

585 639 560

[email protected]

MUDr. P. Flodr

585 639 550

[email protected]

VFN Praha FN Hradec Králové

FNKV

Doc. MUDr. 267162502 Z.Vernerová, CSc.

[email protected]

[email protected]

[email protected]


Adresy: Ústav patologie, FN Brno, Jihlavská 20, 625 00, Brno Fingerlandův ústav patologie, FN Hradec Králové, Sokolská 581, 500 05, Hradec Králové Ústav patologie, FN Olomouc, I.P.Pavlova 6, 775 20, Olomouc Šiklův patologický ústav, FN Plzeň, E. Beneše 13, 305 99, Plzeň Bioptická laboratoř, s.r.o., Mikulášské nám. 4, 326 00, Plzeň Ústav patologie, VFN, Studničkova 2, 128 00, Praha 2 Ústav patologie a molekulární mediciny, FN v Motole, V Úvalu 84, 150 06, Praha 5 Ústav patologie FNKV a UK 3.LF, Šrobárova 50, 100 34, Praha 10

393

394 AUTOLOGNÍ A ALOGENNÍ TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK A PŘEHLED JEJICH INDIKACÍ V ČESKÉ REPUBLICE V ROCE 2016

15. AUTOLOGNÍ A ALOGENNÍ TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK A PŘEHLED JEJICH INDIKACÍ V ČESKÉ REPUBLICE V ROCE 2016 Marta Krejčí, Jiří Mayer

15.1 Úvod Transplantace krvetvorných buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) je efektivní léčebná procedura pro mnoho získaných i vrozených onemocnění krvetvorby, včetně některých vzácných poruch imunitního systému a enzymatických metabolických onemocnění, je prováděna také u některých solidních tumorů (Copelan, 2006; Appelbaum, 2007; Ljungman, 2010; Grathwohl, 2010). Vlastní transplantace krvetvorných buněk je intravenózní podání štěpu krvetvorných buněk, kterému předchází podání přípravného předtransplantačního režimu (nejčastěji jde o kombinaci cytostatik, případně i celotělového ozáření), který má za cíl zničit stávající neefektivní krvetvorbu a vytvořit tak místo pro krvetvorbu novou. Aplikace přípravného režimu je značně toxická, tato toxicita je hematologická a nehematologická. Podání cytostatik ve vysokých dávkách by bez podání štěpu vedlo mimo jiné k dlouhodobé až ireverzibilní aplázii kostní dřeně pacienta. Hematologickou toxicitu pozitivně ovlivňuje právě podání štěpu krvetvorných buněk, k uchycení štěpu krvetvorných buněk a postupné obnově krvetvorby dochází zpravidla do 2-3 týdnů po transplantaci periferních krvetvorných buněk, u krvetvorných buněk z kostní dřeně je tento interval o něco delší. Rozlišujeme dva základní typy transplantací (HSCT): Autologní transplantace znamená, že pro transplantaci jsou použity vlastní krvetvorné buňky nemocného, odebrané zpravidla ve stadiu remise nebo minimální aktivity základní nemoci. Alogenní transplantace znamená, že pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky jiného člověka, nejčastěji je to vhodný sourozenec nebo vhodný nepříbuzenský dárce. Výjimečně se provede tzv. syngenní transplantace, je-li dárcem jednovaječné dvojče. Terapeutické využití HSCT je dlouhodobé a trvalé, léčba HSCT je standardně v České republice (ČR) prováděna od devadesátých let 20. století. I v současné době (rok 2016) zůstává provedení HSCT u celé řady onemocnění, především některých hematologických malignit (90 % všech HSCT indikací), nenahraditelnou a nezastupitelnou terapeutickou modalitou, která může vést k vyléčení jinak smrtelného onemocnění. Na druhé straně je třeba si uvědomit, že tento terapeutický výkon je značně složitý, nese s sebou řadu možných závažných zdravotních komplikací, které mohou vést v některých případech i k úmrtí pacienta. Provedení HSCT v ČR jednoznačně spadá do kompetence center vysoce specializované hematoonkologické péče (HOC), respektive transplantačních hematoonkologických center, kterých je v současné době (rok 2016) v ČR deset. Jedná se o specializovaná pracoviště v těchto fakultních nemocnicích (FN) a specializovaných ústavech v ČR: FN Plzeň (dospělí), VFN Praha (dospělí), ÚHKT Praha (dospělí), FN Brno (dospělí), FN Motol Praha (děti), FN Královské Vinohrady Praha (dospělí), FN Hradec Králové (dospělí), FN Olomouc (dospělí), FN Ostrava (dospělí), FN Brno (děti). Některá z těchto

AUTOLOGNÍ A ALOGENNÍ TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK A PŘEHLED JEJICH INDIKACÍ V ČESKÉ REPUBLICE V ROCE 2016

center provádějí pouze autologní nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk, některá centra provádějí oba typy transplantací. Hlavní současné HSCT indikace podle zprávy Evropské skupiny pro transplantace kostní dřeně z roku 2013 (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) představují leukemie (32 % všech indikací, z toho 96 % alogenních a 4 % autologních), lymfoidní malignity a mnohočetný myelom (57 % všech indikací, z toho 11 % alogenních a 89% autologních), solidní tumory (4 % všech indikací, z toho 4 % alogenních a 96 % autologních) a nemaligní onemocnění (6 % všech indikací, z toho 91 % alogenních a 9 % autologních) (Passweg, 2015). Počty transplantací krvetvorných buněk v Evropě a v ČR postupně stále narůstají, například v roce 2013 bylo v Evropě provedeno 39 209 HSCT, z toho bylo 43 % alogenních (14 950 případů) a 57 % autologních (19 859 případů). Současné trendy jsou takové, že je pozorován rychlejší nárůst v počtu alogenních než autologních HSCT, dále narůstá počet sourozeneckých i nepříbuzenských dárců. V roce 2013 bylo v Evropě provedeno také 1571 haploidentických transplantací a 666 transplantací pupečníkové krve. V ČR je v posledních letech prováděno kolem 600 HSCT ročně, například v roce 2014 bylo v ČR provedeno 696 transplantací krvetvorných buněk, z toho bylo 257 alogenních (37 %) a 439 autologních (63 %). Počet provedených HSCT ve vyspělých zemích Evropy se v současné době pohybuje nad 200-300 alogenních HSCT na 10 miliónů obyvatel a nad 300-400 autologních HSCT na 10 miliónů obyvatel (Passweg, 2015). Česká republika patří v tomto ohledu mezi evropskou špičku a řadí se mezi 15 evropských zemí s nejvyššími počty HSCT (Passweg, 2015). Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorných buněk (alo-HSCT, auto- HSCT) byly opakovaně publikovány Transplantační sekcí České hematologické společnosti a České onkologické společnosti ČLS JEP, naposledy v roce 2006 (Koza, 2006). Tato doporučení vždy vycházela především ze závěrů a doporučení EBMT. Současným cílem autorů je přinést aktualizovaný pohled na transplantační indikace, vycházející z běžné praxe transplantačních center v Evropě v roce 2015 (Sureda, 2015) a také z již opakovaně zveřejněných indikačních doporučení EBMT (Schmitz, 1996; Goldman, 1998; Grathwohl, 1996; Urbano-Ispizua, 2002; Ljungman, 2006). U každého nemocného vstupuje do hry celá řada faktorů (celkový klinický stav, přítomnost přidružených onemocnění, věk, dostupnost dárce, stav základní nemoci, prognostické faktory a další skutečnosti), které ovlivňují závěrečné indikační rozhodnutí. Individuální posouzení indikace transplantace krvetvorných buněk je komplexní a složitý proces, spadající do kompetence jednotlivých transplantačních komisí, které jsou součástí každého transplantačního hematoonkologického centra v rámci ČR. Některé složitější případy indikací nepříbuzenských alogenních transplantací v ČR jsou ještě posuzovány Meziústavní indikační komisí, kterou tvoří odborníci z center provádějících alogenní transplantace. Autoři věří, že aktualizované shrnutí standardní evropské klinické praxe v roce 2015 může pomoci především hematologickým a onkologickým pracovištím, která transplantace standardně neprovádějí, pomýšlet na možnou indikaci transplantační léčby správně a včas, což je základním předpokladem pro optimální léčebný výsledek u každého konkrétního nemocného.

395


15.2 Definice transplantace, kategorie dárců, zdroje krvetvorných buněk

15.2.1 Transplantace krvetvorných buněk (HSCT) Definice: provedení HSCT se rozumí jakýkoliv léčebný postup, umožňující podání krvetvorných buněk z jakéhokoliv zdroje a od jakéhokoliv dárce příjemci s cílem obnovit nebo nahradit plně nebo částečně jeho krvetvorný systém (Sureda, 2015). Krvetvorné buňky mohou být získány z kostní dřeně, periferní krve nebo pupečníkové krve. U alogenní HSCT může být obnovení/náhrada krvetvorných buněk měřeno vyšetřením tzv. chimerismu, tedy poměru zastoupení krvetvorby dárce a příjemce po provedení alo-HSCT. Kompletní chimerismus po provedení alogenní HSCT znamená přítomnost 100% dárcovské krvetvorby a jeho navození po alo-HSCT je optimálním stavem. Cíl provedení HSCT by měl být stanoven předem a před zahájením léčby a provedením HSCT by měl být získán informovaný souhlas nemocného (a rovněž také dárce). 15.2.2 Klasifikace a kategorie dárců, typy transplantací Základní typy dárců jsou následující: autologní, syngenní, alogenní. Kategorie alogenní dárce zahrnuje tyto typy dárců: HLA-identický sourozenecký dárce, jiný rodinný, respektive jiný příbuzenský dárce a dále vhodný nepříbuzenský dárce. Optimální alogenní dárce má s pacientem shodné všechny důležité povrchové antigeny na leukocytech (tzv. HLA-identický sourozenecký dárce nebo dobře shodný nepříbuzenský dárce), v současné době se preferuje shoda 10 z 10 antigenů I. a II. HLA třídy (lokusy A, B, C, DR, DQ). Jako dobře shodný nepříbuzenský dárce (MUD, well-matched unrelated donor) je tedy definován dárce se shodou s příjemcem v 10/10 nebo 8/8 HLA antigenech při použití molekulárně-biologického vyšetření (PCR vyšetření, metoda high-resolution). Jako nepříbuzenský dárce s neshodou (MMUD, mis-matched unrelated donor) je definován dárce, který má s příjemcem alespoň jednu neshodu v antigenu či alele HLA-A, -B, -C či –DR (Lee, Blood 2007). Jako haploidentický dárce je definován člen rodiny pacienta, který má alespoň jeden HLA haplotyp geneticky shodný s pacientem. Podle typu použitého dárce krvetvorných buněk tedy rozeznáváme tyto čtyři základní typy transplantací (Sureda, 2015): A) Sourozenecká alogenní transplantace: dárcem je HLA identický sourozenec (bratr nebo sestra). Tento dárce je definován jako genotypově identický dárce. B) Alogenní transplantace od dobře shodného nepříbuzného dárce (MUD) – shoda 10/10, shoda 8/8 nebo shoda 9/10, pokud je přítomna neshoda v DQ. C) Alogenní HSCT od alternativního dárce – tato kategorie zahrnuje nepříbuzného dárce, který má alespoň jednu neshodu v antigenu či alele HLA-A, -B, -C či –DR, dále do této skupiny patří haploidentická transplantace a transplantace pupečníkové krve. D) Autologní HSCT – dárce a pacient jsou jedna a tatáž osoba. U autologní transplantace je protinádorový účinek zajištěn předtransplantační vysokodávkovanou chemoterapií. Vlastní transplantace (převod autologního štěpu krvetvorných buněk) neléčí, ale umožňuje podání této vysokodávkované léčby tím, že dojde k obnově fatálně poškozené krvetvorby. U alogenní HSCT není transplantát kontaminován nádorovými buňkami. Navíc obsahuje T-lymfocyty


dárce, schopné rozpoznat přežívající nádorové buňky příjemce, které pak jsou imunitními mechanizmy likvidovány. Jde o tzv. reakci štěpu proti nádoru, tato je však často spjata i s reakcí štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GvHD), která naopak poškozuje tkáně a orgány hostitele (nejčastěji bývá postižení kůže, jater, sliznice gastrointestinálního traktu, dále dutiny ústní a očí). Alogenní transplantace také umožňuje podání vysokodávkované terapie tím, že dojde k obnovení krvetvorby podobně jako u autologní transplantace, avšak rovněž sama o sobě má výrazný léčebný účinek. Je-li potřeba provést alogenní transplantaci, je nutné na prvním místě hledat potenciálního dárce v rodině a začít u sourozenců. Zde je 25 % pravděpodobnost zdědění stejných haplotypů a tudíž nalezení úplné HLA shody. Jen menšina nemocných má sourozence a ještě navíc HLA identického. Výjimečně je možné najít vhodného dárce v širším příbuzenstvu. Pokud pacient nemá HLA identického sourozence, pak je potřeba obrátit se na registry dobrovolných dárců krvetvorných buněk, v ČR existují 2 národní registry, Český národní registr dárců dřeně Plzeň a Český registr dárců krvetvorných buněk Praha. Dále existuje celá řada zahraničních registrů, komunikaci s nimi zabezpečují národní registry. Většině pacientů je nalezen vhodný alogenní nepříbuzenský dárce v horizontu několika měsíců. Samotné darování krvetvorných buněk je bezplatné, veškeré náklady spjaté s vyhledáním vhodného dárce a získáním štěpu krvetvorných buněk jsou v ČR hrazeny zdravotní pojišťovnou pacienta. Vlastní provedení transplantace krvetvorných buněk (autologní i alogenní) u konkrétního nemocného je rovněž standardně v ČR hrazeno zdravotními pojišťovnami. Haploidentická transplantace: použití haploidentického dárce pro alo-HSCT je i v současnosti indikováno pouze v situaci, kdy nemůže být nalezen jiný vhodný dárce a současně neexistuje žádný jiný kurativní léčebný postup. Výhodou je možnost nalezení haploidentického dárce v rodině pacienta pro většinu nemocných, hlavní nevýhody haploidentické alo-HSCT byly dříve vysoká incidence závažných forem GvHD a vysoký počet rejekcí štěpu (Beatty, 1985). Variant přípravy štěpu od haploidentického dárce je více. V 80-tých letech 20. století bylo principem významné snížení počtu T-lymfocytů (CD3+ buněk) při vyšším počtu kmenových krvetvorných buněk (CD34+ buněk) ve štěpu. Riziko GvHD pak bylo relativně nízké, významně však narůstalo riziko pomalé imunologické rekonstituce. Vysoká byla i incidence virových infekcí a snížený byl efekt štěpu proti nádoru (Koza, 2006). Haploidentický štěp by měl obsahovat více než 5x106 CD34 pozitivních buněk/kg hmotnosti příjemce (Koza 2006). V posledních letech zájem o haploidentické transplantace opět narůstá při využití potransplantačního cyklofosfamidu jako prevence rejekce štěpu a GvHD (Luznik, 2008; Raiola, 2013), haploidentické aloHSCT představují v současné době cca 10% všech alogenních transplantací (Passweg, 2015).

15.2.3 Infúze dárcovských T-lymfocytů (DLI) DLI je definována jako infúze T-lymfocytů (nebo jejich subpopulace) získaných od předchozího dárce alogenních krvetvorných buněk odběrem z primárního štěpu, plné krve nebo následnou lymfocytaferézou za účelem posílit přihojení štěpu, posunout poměr mezi krvetvorbou dárce a příjemce ve prospěch dárce (tedy u nemocných s nestabilním smíšeným chimerismem snaha o navození kompletního chimerismu), předcházet odmítnutí štěpu a za účelem léčby či předcházení relapsu základní nemoci. Cíl postupu by měl být stanoven předem a před zahájením postupu by měl být získán písemný souhlas nemocného a dárce.

397


15.2.4 Zdroje krvetvorných buněk Standardními zdroji krvetvorných buněk jsou kostní dřeň (bone marrow, BM) a periferní krvetvorné buňky (peripheral blood stem cells, PBSC). U auto-HSCT se PBSC staly upřednostňovaným zdrojem s ohledem na dosažení rychlejší obnovy krvetvorby, v současné době se používají u 99% všech autologních transplantací právě PBSC (Passweg, 2015). Vlastní odběr periferních krvetvorných buněk se provádí pomocí separátorů krevních buněk. Optimální načasování odběru PBSC se děje zpravidla sledováním koncentrace CD34+ leukocytárních buněk (CD34+ frakce leukocytů) v periferní krvi pomocí flowcytometrického vyšetření. Pro mobilizaci PBSC do periferní krve se využívá většinou růstový faktor pro granulocyty filgrastim (G-CSF) v dávkách obvykle 10–16 mg/kg/den, ať již samotný, nebo v kombinaci s chemoterapií. U některých pacientů, kteří nedosáhnou adekvátního množství CD34+ buněk po této standardní mobilizaci PBSC, lze využít podání plerixaforu (DiPersio, JCO 2009; DiPersio, Blood 2009; Duarte, 2011). Plerixafor v kombinaci s G-CSF je určen ke zlepšení mobilizace hematopoetických kmenových buněk do periferní krve pro odběr a následnou autologní transplantaci u dospělých pacientů s lymfomem a mnohočetným myelomem, jejichž PBSC nebyly dostatečně mobilizovány při předchozí standardní mobilizaci za použití G-CSF. Bezpečný transplantát autologních krvetvorných buněk obsahuje alespoň 2 x 106 CD34+ buněk na kg hmotnosti příjemce. (Koza, 2006). Pokud jde o alo-HSCT, oba tyto zdroje krvetvorných buněk mají své výhody i nevýhody. PBSC dosahují výrazně rychlejšího obnovení krvetvorby u příjemce, což je velmi důležitý faktor (Sureda, 2015). Na druhé straně po podání PBSC dochází ke zvýšeného výskytu chronické reakce štěpu proti hostiteli po jejich podání ve srovnání s kostní dření (Schmitz, 2006). Třebaže některými studiemi bylo doloženo podáním alogenních PBSC snížení transplantační mortality a zlepšení doby přežití bez nemoci u pacientů s pokročilejším stadiem choroby, nebyly podobné výsledky dosaženy u nemocných transplantovaných v časné fázi choroby (Koza, 2006). Za určitých situací, jako např. při potřebě získání bohatě buněčného štěpu u haploidentických transplantací, mohou být PBSC zřetelnou výhodou. Předběžné výsledky nedokládají také žádnou výhodu PBSC ve srovnání s kostní dření u nemocných s těžkou aplastickou anémií, kde vyšší riziko chronické reakce štěpu proti hostiteli může dokonce ústit ve zhoršení celkového přežití. V každém případě při volbě zdroje krvetvorných buněk musí být jednoznačně respektováno přání a rozhodnutí dárce (Koza, 2006; Sureda, 2015). Dalším možným zdrojem krvetvorných buněk jsou buňky získané z pupečníkové krve (cord blood, CB). Tento zdroj je však využíván spíše v situacích, kdy není dostupný vhodný alogenní dárce kostní dřeně či PBSC nebo když situace nemocného vyžaduje rychlé provedení transplantace nedovolující prodlení nezbytné k vyhledání dárce. CB transplantace je považována za efektivní transplantační způsob zvláště u dětí, neboť pro transplantaci je doporučováno podání dávky alespoň 2x107 jaderných buněk/ kg hmotnosti příjemce (Koza, 2006; Sureda, 2015). Nicméně CB transplantace mohou být prováděny i u dospělých pacientů, zvláště pokud dávka buněk dosahuje požadovaných parametrů, případně je možné použít pro transplantaci dvě jednotky CB. HLA shoda je samozřejmě upřednostňována, ovšem HLA neshoda nepřesahující 2 HLA antigeny bývá běžně akceptována. Výběr CB štěpu má být prvořadě prováděn s ohledem na dávku buněk podaných na kilogram hmotnosti příjemce, teprve v druhé řadě s ohledem na úroveň HLA shody (Koza, 2006).


Kritérium rychlosti přihojení štěpu je zásadní faktor, dle analýzy EBMT z roku 2015 u sourozeneckých alogenních transplantací tvoří periferní krvetvorné buňky 71% všech štěpů a kostní dřeň 21% všech štěpů. U nepříbuzenských alogenních transplantací pak představují PBSC 76% všech štěpů a kostní dřeň 16% všech štěpů (Passweg, 2015).

15.2.5 Přípravné předtransplantační režimy – myeloablativní a s redukovanou intenzitou Transplantační přípravné režimy tvoří většinou různé kombinace cytostatik, někdy spolu s celotělovým ozářením (TBI). Liší se svojí intenzitou, podle které mohou být klasifikovány do dvou základních kategorií: a) standardní transplantační přípravný režim, neboli myeloablativní režim (myeloablative conditioning, MAC režim); b) režim s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning, RIC režim) (Sureda, 2015). Podání myeloablativního režimu vede ke zničení stávající krvetvorby a navození těžké dřeňové aplázie s dlouhodobou periferní pancytopenií, bez podání štěpu krvetvorných buněk by došlo k úmrtí na infekční, krvácivé a další komplikace. Myeloablativní režim má významnou toxicitu hematologickou i nehematologickou, na druhé straně má silný protinádorový účinek a zničením stávající krvetvorby je vytvořeno místo pro krvetvorbu novou. U alogenní transplantace má přípravný režim i významný imunosupresívní účinek, jelikož intenzivní imunosuprese je předpokladem přihojení transplantátu a zamezení jeho rejekce. Proto důležitou součástí některých přípravných režimů před alo-HSCT je podání anti-thymocytárního globulinu (ATG). Dříve byly používány pouze myeloablativní předtransplantační režimy. Hypotéza, že reakce štěpu proti nádoru je schopna eradikovat nádorové buňky, vedla k postupnému rozvoji režimů s redukovanou intenzitou, tedy RIC režimů (Sureda, 2015). Transplantačních příprav s redukovanou intenzitou bylo publikováno a je používáno široké spektrum a zatím neexistuje obecně přijímaná shoda, od jakého okamžiku lze přípravu označit za redukovanou. Recentní EBMT definice doporučuje jako RIC režim označit takový, který představuje redukci dávek cytostatik nebo TBI nejméně na 50% ve srovnání se standardním myeloablativním režimem (Sureda, 2015). RIC redukovaná příprava může u alo-HSCT měnit poměr mezi rizikem transplantační mortality a rizikem relapsu. RIC transplantace jsou ve stále vyšší míře využívány v léčbě jak maligních, tak nemaligních onemocnění. V posledních letech je zhruba 40% všech alo-HSCT prováděno s redukovanou přípravou (Passweg, 2013), u některých onemocnění představují až 70% všech indikací (Sureda, 2015). Dosavadní výsledky prokazují, že RIC transplantace významně snižují riziko časné transplantační mortality a umožňují tak transplantaci u nemocných ve vyšším věku a s řadou přidružených chorob, které byly dříve považovány za transplantační kontraindikaci. U mnoha nemocných je tento typ transplantace jedinou dostupnou kurativní léčbou (Koza, 2006; Sureda, 2015). Retrospektivní studie z EBMT registru (Martino, 2006; Sureda, 2008; Martino, 2013) ukazují, že RIC režimy mají nižší úmrtnost, tedy peritransplantační mortalitu, ve srovnání s myeloablativními režimy, u myeloablativních režimů je zase nižší počet relapsů. Myeloablativní režimy i RIC režimy tak mají obdobné doby do progrese nemoci (PFS) i podobné celkové přežití (OS). Transplantace se standardní myeloablativní přípravou tak zůstávají možností volby u mladších nemocných bez jiných přidružených chorob. U nemocných staršího věku nebo s přítomností komorbidit je spíše vhodné volit RIC režim.

399


15.2.6 Nejčastější léčivé přípravky používané v souvislosti s transplantacemi krvetvorných buněk S vlastním provedením transplantace krvetvorných buněk je spjato podávání celé řady léčivých přípravků, které jsou aplikovány jak v rámci předtransplantační přípravy, tak v potransplantačním období, naprostá většina těchto přípravků je registrována v ČR a standardně hrazena ze zdravotního pojištění. Jedná se především o cytostatika, která tvoří nezbytnou a důležitou součást přípravného předtransplantačního režimu, jde nejčastěji o tyto léčivé přípravky: busulfan, cyklofosfamid, melfalan, fludarabin, cytosinarabinosid, etoposid, BCNU a další. Tato cytostatika mají významnou hematologickou i nehematologickou toxicitu, kterou je třeba řešit. Neméně důležitá je též podpůrná terapie, která zahrnuje mimo jiné podávání antimikrobiální terapie (antibiotika, antivirotika, antimykotika), dále aplikaci granulocytárních růstových faktorů, antiemetik, analgetik, parenterální výživu a podání řady dalších léčivých přípravků. Důležitou součástí terapie u alogenních transplantací krvetvorných buněk je také podávání imunosupresívních léčivých přípravků, které jsou užívány v profylaxi reakce štěpu proti hostiteli (cyklosporin A, methotrexat, mykofenolát-mofetil, anti-thymocytární globulin a další). V některých speciálních případech je nutno použít i léčivé přípravky neregistrované v ČR, v takových případech je nutno požádat o úhradu revizního lékaře příslušné zdravotní pojišťovny. Jedná se například o tyto specifické situace: profylaxe pneumocystové pneumonie po transplantaci krvetvorných buněk u pacientů alergických na trimetoprim+sulfametaxazol (Biseptol nebo Sumetrolim) – inhalační profylaxe pentamidinem (Pentacarinate); dále terapie veno-okluzívní nemoci defibrotidem a také terapie amsakrinem (cytostatikum).

15.2.7 Darování od nezletilého dárce Dárcovství nezletilých je ve světě regulováno. V roce 2002 bylo právně upraveno i v České republice dle zákona 285/2002 Sb. O darování, odběrech a transplantacích tkání a orgánů. K darování je nezbytný souhlas rodičů či právních zástupců dítěte a kladné vyjádření dle tohoto zákona ustavené speciální etické komise. Přihlíží se i k vyjádření nezletilého dárce. Podle tohoto zákona lze použít nezletilého dárce výhradně k transplantaci pro vlastního sourozence. U nezletilých dárců jsou stále převládající odběry kostní dřeně, i když zastoupení sběrů PBSC se postupně zvyšuje, například v roce 2013 bylo v Evropě uskutečněno 1181 transplantací krvetvorných buněk u dětí od HLA identických sourozenců, z toho představovaly PBSC 20% všech štěpů a kostní dřeň 74% všech štěpů (Passweg, 2015). Dárcovství při významném negativním váhovém nepoměru mezi dárcem a příjemcem je možno řešit opakovaným odběrem se zamražením části štěpu. U starších dělí je již možno použít mobilizaci PBSC pomocí G-CSF s následným odběrem PBSC, ale tento výkon pro většinu z nich znamená nutnost zavedení centrálního žilního katétru, což zvyšuje riziko komplikací. Další alternativou je krátkodobá stimulace dárce růstovými faktory v nižší dávce než před aferézou s následným odběrem kostní dřeně. Takto stimulovaná kostní dřeň obsahuje více progenitorových krvetvorných buněk (CD34+ buněk). U malých dětí, kde jsou plánovány odběry významného objemu kostní dřeně, může být krátce podáván erytropoetin ve snaze minimalizovat nutnost podání transfuze cizí krve po odběru.


15.2.8 Faktory rizikové pro výsledek transplantace Ještě před vlastním provedením HSCT u konkrétního nemocného jsou hodnocena rizika a faktory, ovlivňující peritransplantační mortalitu (non-relapse mortality, NRM), tedy úmrtnost v souvislosti s provedením HSCT, a tím i celý výsledek transplantace. Hlavní faktory důležité pro výsledek alogenní transplantace po myeloablativní přípravě podle Gratwohla a spol. (Grathwohl, 1998) jsou následující: stav nemoci před transplantací (remise versus aktivní onemocnění), věk pacienta (pod 20 let, 20-40 let, nad 40 let), doba od stanovení diagnózy do provedení transplantace (doba do 1 roku versus nad 1 rok), míra histokompatibility mezi dárcem a příjemcem (sourozenecký dárce versus nepříbuzenský dárce), rozdílné pohlaví dárce a příjemce (jako možný nepříznivý faktor je označována situace, kdy je dárce žena a příjemce muž). Jedná se o tzv. EBMT skóre. Čím vyšší je toto EBMT skóre, tím větší je pravděpodobnost potransplantačních komplikací a možného úmrtí v souvislosti s provedením HSCT. Věk nemocného je jedním z důležitých prognostických faktorů u HSCT, podstatný je však spíše biologický než kalendářní věk, obecně však čím vyšší věk, tím větší riziko. Velmi zjednodušeně lze doporučit pro provádění autologních i alogenních transplantací krvetvorných buněk jako věkovou hranici 65 let, je ovšem nutný individuální přístup a v případě dobrého klinického stavu pacienta s nepřítomností zásadních komorbidit lze provádět transplantační léčbu až do věku 70 let, a to především u autologních transplantací (Koza, 2006). Je třeba zdůraznit, že uvedené věkové limity pro provedení HSCT jsou orientační a nelze je považovat za zcela striktní. U řady nemocných je tak plně oprávněné doporučené věkové hranice překročit a u jiných je naopak provedení transplantace odmítnuto i přes mladší věk, jelikož jejich celkový klinický stav a přítomnost dalších komplikujících onemocnění neumožňuje bezpečné provedení transplantace. Nemocní ve věku do 18 let jsou v tomto sdělení klasifikováni jako děti. Se zavedením režimů s redukovanou intenzitou do klinické praxe a zlepšením podpůrné péče v potransplantačním období rostou počty transplantací i u pacientů staršího věku a s přítomností komorbidit. Ke zhodnocení potransplantačního rizika byl vytvořen HSCT-specifický index přítomnosti přidružených chronických onemocnění, která mají význam pro predikci peritransplantační mortality a tedy pro celkové přežití po transplantaci, tzv. index komorbidit (HSCT-specific co-morbidity index, HCTCI skóre) (Sorror, 2005). Například pacienti, kteří mají hodnotu HCT-CI skóre 0, mají pravděpodobnost úmrtí ve 2 letech po alogenní HSCT 9%. Pacienti, kteří mají hodnotu HCT-CI skóre 4 a více, mají pravděpodobnost úmrtí ve 2 letech po alogenní HSCT 43% (Sorror, 2005). Dalším důležitým faktorem je celkový klinický stav pacienta, tzv. Karnofského skóre, vyjadřuje se v procentech, v tomto případě platí čím vyšší hodnota, tím lépe (Sorror, 2008), optimální hodnota je 80 % a více. Před vlastním provedením transplantace je tedy nutno posoudit kromě správné indikace také celou řadu dalších faktorů u konkrétního nemocného a rozhodnout, zda transplantační léčba bude pro pacienta skutečným přínosem. Toto je úkolem transplantačních komisí, které pracují v rámci jednotlivých hematoonkologických transplantačních center v ČR.

401


15.2.9 Kategorie transplantačních indikací Indikace k transplantační léčbě jsou rozděleny do čtyř základních kategorií. Jejich definice jsou následující (Koza, 2006; Sureda, 2015): 1) Standardní indikace (standard of care; S) jde o indikace, u nichž je provedení transplantace krvetvorných buněk (HSCT) standardním léčebným přístupem. Výsledky transplantační léčby jsou u těchto indikací obecně dobře doloženy (na základě klinických studií, obvykle randomizovaných) a jsou prokazatelně lepší ve srovnání s jinými léčebnými postupy. Kategorie standardní indikace však přesto neznamená, že transplantace je pro konkrétního pacienta nezbytně optimální léčbou za všech okolností. Jiný léčebný postup je obvykle oprávněn v těchto případech: není nalezen vhodný dárce; existuje srovnatelná alternativní léčba; nemocný významně překračuje doporučený věkový limit (65-70 let); nemocný má jiné závažné onemocnění; které je kontraindikací provedení transplantační léčby; celkový klinický stav pacienta je natolik závažný, že neumožňuje provedení HSCT; nemocný provedení HSCT vědomě odmítá. 2) Individuální indikace - klinická možnost (clinical option; CO): jde o indikace, kdy lze předpokládat, že transplantační léčba má obecně přinejmenším stejné výsledky jako jiný léčebný postup na základě publikovaných klinických studií. U některých vzácných onemocnění jsou však počty pacientů nízké a nelze proto provádět randomizované klinické studie. Provedení HSCT je v těchto případech indikováno individuálně po důkladném zvážení rizik, ale i benefitů u konkrétního pacienta. Dle doporučení EBMT (Sureda, 2015) se hodnotí provedení transplantace v této indikaci jako cenná terapeutická možnost pro individuálního pacienta. Správné stanovení individuální indikace vyžaduje pečlivé posouzení a zvážení řady prognostických faktorů, dostupnosti dárce, zdroje krvetvorných buněk, typu přípravného režimu, přítomnosti komorbidit apod. 3) Vývojové indikace, transplantace podle klinického protokolu (developmental; D): jde o indikace, kdy za současného stavu poznání není možné jednoznačně definovat přínos a význam transplantační léčby ve srovnání s jinými léčebnými možnostmi. Proto jsou tyto indikace označovány jako vývojové a je třeba dalšího klinického výzkumu k přesnějšímu definování role HSCT u těchto indikací. Tyto transplantace by měly být prováděny pouze v rámci klinických protokolů. Tyto protokoly musí být schváleny lokální etickou komisí a musí odpovídat současným národním, případně mezinárodním standardům. 4) Transplantace není indikována, transplantace není všeobecně doporučována (generally not recommended, GNR): Tato kategorie zahrnuje onemocnění, či jejich fáze, kdy provedení HSCT není indikováno, či není všeobecně doporučováno. Tato kategorie zahrnuje také časná stadia nemoci, kdy výsledky netransplantační, konvenční léčby neopravňují vystavit nemocného riziku transplantační mortality. Nebo situace, kdy nemoc je naopak tak pokročilá, že naděje na úspěšnost transplantace je do té míry malá, že riziko odběru zdravého dárce je těžko ospravedlnitelné. Samozřejmě je nutné předpokládat určitou formu překrývání se mezi kategoriemi vývojové a neindikované transplantace, probíhající klinické studie dále budou upřesňovat tyto indikační kategorie. Uvedená definice neplatí pro situace, kdy je dostupný syngenní dárce. Definitivní rozhodnutí o provedení či neprovedení HSCT u konkrétního pacienta v ČR spadá plně do kompetence jednotlivých center vysoce specializované hematoonkologické péče (HOC), respektive transplantačních hematoonkologických center, kterých je v současné době (rok 2016) v ČR deset. Pouze v těchto specializovaných centrech jsou také transplantace krvetvorných buněk standardně prováděny.


15.2.10 Vlastní indikace k transplantacím krvetvorných buněk Nejčastější současné indikace k autologním a alogenním transplantacím krvetvorných buněk v ČR v roce 2016 pro nádorová i nenádorová hematologická onemocnění, solidní tumory a autoimunitní nemoci u dospělých i dětí jsou shrnuty v následujících pěti tabulkách 15.1-15.5. Tato doporučení vycházejí ze současné praxe evropských transplantačních center, založené na dosavadních výsledcích klinických studií týkajících se transplantací krvetvorných buněk (Sureda 2015). Tabulka 15.1. Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dospělých – leukemie, myeloproliferativní onemocnění a myelodysplastický syndrom (upraveno podle Sureda et al., 2015) Alogenní Dárce

Nepříbuzenský.

sourozenec

dobře shodný dárce dárce

CR1 (nízké riziko)

CO

D

GNR

CO

CR1 (střední riziko)

S

CO

D

CO

CR1 (vysoké riziko)

S

S

CO

CO

CR2

S

S

CO

CO

CR3, incipientní relaps

S

CO

D

GNR

M3 molekulární perzistence

S

CO

GNR

GNR

M3 druhá molekulární remise S

CO

GNR

S

relabující/refrakterní AML

CO

CO

D

GNR

D

D

GNR

CO

S

S

CO

GNR

Ph-pozitivní, CR1

S

S

CO

CO

CR2, počínající relaps

S

S

CO

GNR

relabující/refrakterní ALL

I

D

D

GNR

S

S

CO

GNR

S

S

CO

D

S

S

CO

GNR

S

S

S

GNR

RA, RCMD, RAEB I a II

S

S

S

GNR

sekundární AML v CR1, CR2

S

S

S

CO

vysoké riziko

S

S

D

GNR

Diagnóza

Stav nemoci

AML

ALL

Ph-negativní, CR1 (standardní riziko) Ph-negativní, CR1 (vysoké riziko)

CML

Autologní

1.chronická fáze – bez reakce na TKI akcelerovaná fáze nebo > 1.CP blastická krize

Alternativní

primární nebo sekundární Myelofibróza

se středním nebo vysokým DIPSS skóre

MDS

CLL

403


Vysvětlivky a zkratky: S = standardní indikace transplantace; CO = individuální indikace transplantace, klinická možnost; D = transplantace v rámci klinického protokolu, vývojové indikace; GNR = transplantace není indikována či není všeobecně doporučována; Nepříbuzenský dobře shodný dárce – dárce 10/10, 8/8 nebo 9/10 (pokud je neshoda v DQB1); Alternativní dárce: nepříbuzenský dárce s 1 a více neshodami, haploidentický dárce, dárce pupečníkové krve; AML –akutní myeloidní leukemie, ALL – akutní lymfoblastická leukemie, CML – chronická myeloidní leukemie, MDS – myelodysplastický syndrom, RA – refrakterní anémie, RCMD – refakterní cytopenie s multilineární dysplazií, RAEB –refrakterní anémie s excesem blastů, DIPSS –dynamický mezinárodní prognostický skórovací systém;CLL-chronická lymfocytární leukemie. Ph- Philadelphský chromosom: přítomnost translokace (9;22); CR 1,2,3 = kompletní remise 1..2, 3.; TKI – tyrozinkinázové inhibitory; Kategorie nízké, střední, vysoké riziko u akutních leukemií – založené na počtu leukocytů, cytogenetice a molekulárních markerech přítomných při diagnóze nemoci, dále na době do dosažení remise a dále na vývoji minimální reziduální nemoci (MRN)


Tabulka 15.2. Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dospělých – lymfoidní malignity a mnohočetný myelom (upraveno podle Sureda et al., 2015) Alogenní

Autologní

Dárce

Nepříbuzenský.

Alternativní

sourozenec

dobře shodný dárce

dárce

GNR

GNR

GNR

CO

CO

CO

D

S

S

S

CO

GNR

refrakterní onemocnění

CO

CO

D

CO

CR1

D

D

GNR

S

CO

CO

D

S

S

S

CO

GNR

refrakterní onemocnění

CO

CO

D

GNR

CR1

GNR

GNR

GNR

D

CO

CO

GNR

S

≥ CR2 po selhání auto-HSCT S

S

D

GNR

refrakterní

CO

CO

CO

GNR

CR1

GNR

GNR

GNR

D

GNR

GNR

GNR

CO

vysoké riziko

CO

CO

D

GNR

CR1

CO

CO

D

GNR

S

S

CO

CO

refrakterní

CO

CO

CO

GNR

CR1

GNR

GNR

GNR

GNR

D

D

GNR

S

S

S

CO

CO

D

D

D

CO

MM

CO

CO

D

S

AL amyloidóza

CO

CO

GNR

CO

Diagnóza

Stav nemoci CR1

DLBCL

(střední/vysoký IPI při dg.) chemosenzitivní relaps, ≥ CR2 chemosenzitivní relaps, po selhání auto-HSCT

MCL

CR/PR > 1, předchozí auto-HSCT ne CR/PR > 1, předchozí auto-HSCT ano Folikulární lymfom

chemosenzitivní relaps, ≥ CR2

WM

chemosenzit. relaps, ≥ CR2

TCL

chemosenzitivní relaps, ≥ CR2

HL

chemosenzit. relaps, bez předchozí auto-HSCT chemosenzit. relaps, s předchozí auto-HSCT refrakterní

405


Vysvětlivky a zkratky: S = standardní indikace transplantace; CO = individuální indikace transplantace, klinická možnost; D = transplantace v rámci klinického protokolu, vývojové indikace; GNR = transplantace není indikována či není všeobecně doporučována; Nepříbuzenský dobře shodný dárce – dárce 10/10, 8/8 nebo 9/10 (pokud je neshoda v DQB1); Alternativní dárce: nepříbuzenský dárce s 1 a více neshodami, haploidentický dárce, dárce pupečníkové krve; DLBCL –difúzní velkobuněčný B–lymfom; MCL –lymfom z plášťových buněk; WM – Waldenströmova makroglobulinémie; TCL – T-buněčný lymfom; HL –Hodgkinův lymfom; MM –mnohočetný myelom, AL-amyloidóza – amyloidóza z lehkých řetězců; CR 1,2 = kompletní remise 1. nebo 2.; PR-parciální remise; IPI –mezinárodní prognostický index.


Tabulka 15.3. Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dospělých – ostatní onemocnění (upraveno podle Sureda et al., 2015) Alogenní Diagnóza Získaná SAA

Získaná AA/PNH Získaná AA/PNH Konstituční SAA

Stav nemoci

tumory

sourozenec

Nepříbuzenský. dobře shodný dárce

Alternativní dárce

nová diagnóza

S

CO

GNR

GNR

relabující/refrakterní

S

S

CO

GNR

S

CO

GNR

GNR

S

S

CO

GNR

S

S

CO

GNR

GNR

GNR

GNR

GNR

GNR

GNR

GNR

CO

GNR

GNR

GNR

S

GNR

GNR

GNR

CO

D

GNR

GNR

CO

D

GNR

GNR

CO

D

GNR

GNR

CO

GNR

GNR

GNR

CO

GNR

GNR

GNR

CO

CO

CO

GNR

CO

nová diagnóza

relabující/refrakterní Fanconiho anémie Kongenitální dyskeratóza

Hemolytická PNH Germinální

Dárce

Autologní

druhá linie léčby, vysoké riziko primární refrakterní on., druhý a další relaps lokálněpokročilý/

Ewingův sarkom metastazující, chemosenzitivní forma relabující/remitující, Sclerosis multiplex

s vysokou zánětlivou aktivitou a rezistentní ke standardní léčbě nebo forma maligní časná (pod 5 let od

Systémová sklerodermie

diagnózy) závažná forma splńující kritéria orgánového

postižení Systémový lupus časné formy rezistentní erytematodes Crohnova nemoc

k alespoň 6-měsíční terapii

Revmatoidní artritida, vaskulitidy Imunní cytopenie

407


Vysvětlivky a zkratky: S = standardní indikace transplantace; CO = individuální indikace transplantace, klinická možnost; D = transplantace v rámci klinického protokolu, vývojové indikace; GNR = transplantace není indikována či není všeobecně doporučována; Nepříbuzenský dobře shodný dárce – dárce 10/10, 8/8 nebo 9/10 (pokud je neshoda v DQB1); Alternativní dárce: nepříbuzenský dárce s 1 a více neshodami, haploidentický dárce, dárce pupečníkové krve; SAA –těžká aplastická anémie, AA – aplastická anémie, PNH-paroxysmální noční hemoglobinurie


Tabulka 15.4. Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dětí – hematologické malignity (upraveno podle Sureda et al., 2015) Alogenní

Autologní

Diagnóza

Stav choroby

Nepříbuzenský. Dárce Alternativní dobře shodný sourozenec dárce dárce

AML

CR1 nízké riziko

GNR

GNR

GNR

GNR

CR1 vysoké riziko

S

S

CO

GNR

CR1 velmi vysoké riziko

S

S

CO

GNR

CR2

S

S

S

GNR

> CR2

S

CO

CO

GNR

nízké riziko CR1

GNR

GNR

GNR

GNR

vysoké riziko CR1

S

S

CO

GNR

CR2

S

S

CO

GNR

> CR2

S

S

CO

GNR

chronická fáze

CO

CO

CO

GNR

akcelerovaná fáze

CO

CO

CO

GNR

blastická krize

CO

CO

CO

GNR

S

S

CO

GNR

CR1 (nízké riziko)

GNR

GNR

GNR

GNR

CR1 (vysoké riziko)

CO

CO

CO

CO

CR2

S

S

CO

CO

CR1

GNR

GNR

GNR

GNR

první relaps, CR2

CO

CO

CO

S

ALL

CML

MDS NHL

HL

Vysvětlivky a zkratky: S = standardní indikace transplantace; CO = individuální indikace transplantace, klinická možnost; D = transplantace v rámci klinického protokolu, vývojové indikace; GNR = transplantace není indikována či není všeobecně doporučována; Nepříbuzenský dobře shodný dárce – dárce 10/10, 8/8 nebo 9/10 (pokud je neshoda v DQB1); Alternativní dárce: nepříbuzenský dárce s 1 a více neshodami, haploidentický dárce, dárce pupečníkové krve; AML – akutní myeloidní leukemie, ALL – akutní lymfoblastická leukemie, CML – chronická myeloidní leukemie, NHL –non-hodgkinské lymfomy, HL – Hodgkinův lymfom; CR-kompletní remise.

409


Tabulka 15.5. Indikace k transplantacím krvetvorných buněk u dětí – vybraná nemaligní onemocnění a solidní tumory (upraveno podle Sureda et al., 2015) Alogenní

Autologní

Diagnóza

Nepříbuzenský. Dárce Alternativní dobře shodný -sourozenec dárce dárce

Primární imunodeficience

S

S

S

GNR

Thalasémie

S

CO

CO

GNR

Aplastická anémie

S

S

CO

GNR

Fanconiho anémie

S

S

CO

GNR

Blackfan-Diamondova anémie

S

S

CO

GNR

Chronická granulomatóza

S

S

CO

GNR

Kostmanova nemoc

S

S

CO

GNR

Mukopolysacharidóza I. typu (Hurler)

S

S

CO

GNR

Mukopolysacharidóza VI. typu (MaroteauxLamy)

CO

CO

CO

GNR

Maligní osteopetrosa

S

S

S

GNR

Autoimunitní/autoinflamatorní nemoci

CO

CO

GNR

CO

Germinální tumory

CO

CO

CO

CO

Ewingův sarkom (vysoké riziko nebo > CR1)

D

D

D

S

Sarkom měkkých tkání (vysoké riziko nebo > D CR1)

D

D

CO

Neuroblastom (vysoké riziko)

CO

D

D

S

Neuroblastom > CR1

CO

D

D

S

Wilmsův tumor > CR1

GNR

GNR

GNR

CO

Tumory mozku

GNR

GNR

GNR

CO

Vysvětlivky a zkratky: S = standardní indikace transplantace; CO = individuální indikace transplantace, klinická možnost; D = transplantace v rámci klinického protokolu, vývojové indikace; GNR = transplantace není indikována či není všeobecně doporučována; Nepříbuzenský dobře shodný dárce – dárce 10/10, 8/8 nebo 9/10; Alternativní dárce: nepříbuzenský dárce s 1 a více neshodami, haploidentický dárce, dárce pupečníkové krve


15.3 Závěr Transplantace krvetvorných buněk dlouhodobě představují významnou terapeutickou modalitu a i v současné době stále patří u celé řady hematologických nádorových i nenádorových onemocnění mezi důležité a nenahraditelné léčebné přístupy. Provedení HSCT je zatíženo řadou možných závažných zdravotních komplikací, proto tyto výkony spadají do kompetence vysoce specializovaných hematoonkologických center. Provedení transplantace krvetvorných buněk představuje u některých typů hematologických malignit, ale i u nenádorových hematologických nemocnění jedinou léčebnou metodu s kurativním potenciálem.

411


15.4 Literatura 1. Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N. Engl. J. Med. 2006;354:1813–1826. 2. Appelbaum FR. Hematopoietic-cell transplantation at 50. N. Engl. J. Med. 2007;357:1472–1475. 3. Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. European Group for Blood and Marrow. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45:219–234. 4. Gratwohl A, Baldomero H, Aljurf M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective. JAMA. 2010;303:1617–1624. 5. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, et al. Hematopoietic SCT in Europe 2013: recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants. Bone Marrow Transplant 2015;50:476-482. 6. Koza V, Cetkovský P, Faber E, et al. Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorných buněk. Doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP. Trans. Hematol. dnes. 2006;12:223-231. 7. Sureda A, Bader P, Cesaro S, et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015;50:1037-1056. 8. Schmitz N, Gratwohl A, Goldman JM. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: currenl practice in Europe in 1996 and proposals for an operational classification. Bone Marrow Transplant. 1996;17:471477. 9. Goldman J M, Schinitz N, Niethainmer D, Gratwohl A. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplant. 1998;21:1-7. 10. Gratwohl A, Hermans J, Baldoinero H, et al. Indications for haemopoietic precursor cell transplants in Europe. Br. J. Haematol. 1996;92:35-43. 11. Urbano-Ispizua A, Schinitz N, de Witte T, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases. solid tumours and immune disorders; definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant. 2002;29:639-646. 12. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant. 2006:37;439-449. 13. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood. 2007;110:4576–4583. 14. Beatty PG, Clift RA, Mickelson EM, et al. Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings. N. Engl. J. Med. 1985;313:765–771. 15. Luznik L, O‘Donnell PV, Symons HJ, et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:641–650. 16. Raiola AM, Dominietto A, Ghiso A, et al. Unmanipulated haploidentical bone marrow transplantation and posttransplantation cyclophosphamide for hematologic malignancies


after myeloablative conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2013;19:117–122. 17. DiPersio JF, Micallef IN, Stiff PJ, et al. Phase III prospective randomized double-blind placebocontrolled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin‘s lymphoma. J. Clin. Oncol. 2009;27:4767–4773. 18. DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee A, et al. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Blood. 2009;113:5720–5726. 19. Duarte RF, Shaw BE, Marín P, et al. Plerixafor plus granulocyte CSF can mobilize hematopoietic stem cells from multiple myeloma and lymphoma patients failing previous mobilization attempts: EU compassionate use data. Bone Marrow Transplant. 2011;46:52–58. 20. Schmitz N, Eapen M, Horowitz MM, et al. Long-term outcome of patients given transplants of mobilized blood or bone marrow: A report from the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2006;108: 4288–4290. 21. Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al. Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood. 2006;108:836–846. 22. Sureda A, Robinson S, Canals C, et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin‘s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2008;26:455–462. 23. Martino R, de Wreede L, Fiocco M, et al. Comparison of conditioning regimens of various intensities for allogeneic hematopoietic SCT using HLA-identical sibling donors in AML and MDS with < 10% BM blasts: a report from EBMT. Bone Marrow Transplant. 2013;48:761–770. 24. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet. 1998;352:1087– 1092. 25. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005;106:2912–2919. 26. Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer. 2008;112:1992–2001.

413

LÉČEBNÉ POSTUPY V HEMATOLOGII

Recommend Documents