PODPŮRNÁ LÉČBA
ZARZIO® – MOŽNOST ROZŠÍŘENÉHO UPLATNĚNÍ G-CSF V HEMATOLOGII A ONKOLOGII Klener P.
Souhrn k přípravku Objev a zavedení G-CSF (granulocyte colony stimulating factor – faktor stimulující kolonie granulocytů) do klinické praxe v hematologii a onkologii byly významným terapeutickým přínosem. Zarzio® je biosimilar přípravek filgrastimu (G-CSF), připravený technologií rekombinantní DNA. Zarzio® má biologickou aktivitu přirozeného G-CSF. Váže se na specifické membránové receptory, které se nacházejí na buňkách neutrofilních granulocytů a monocytů, chybí však na lymfocytech. Stimuluje proliferaci a vyzrávání neutrofilních prekurzorů a jejich výdej do obvodové krve. Jako ostatní biosimilars prošel Zarzio® nezbytným testováním a výsledky preklinických zkoušek potvrdily bioekvivalenci přípravků Zarzio® a Neupogen®. Registrace Zarzia® v ČR tak rozšiřuje množnosti stimulace krvetvorby jeho použitím ve stejných indikacích jako Neupogen®.
Úvod G-CSF (granulocyte colony stimulating factor – faktor stimulující kolonie granulocytů) patří mezi hematopoetické cytokiny, tj. cytokiny s účinkem na hematopoetické buňky. Jejich objev a zavedení do klinické praxe v hematologii a onkologii byly významným terapeutickým přínosem. Hematopoetické cytokiny nemají sice přímé protinádorové účinky, ale jsou nepostradatelné pro komplexní onkologickou léčbu, neboť významně přispívají k regeneraci krvetvorby poškozené protinádorovou léčbou. Jak ukazuje tab. 1, jsou dnes k dispozici cytokiny stimulující jak progenitorové hematopoetické buňky, tak prekurzory jednotlivých hematopoetických linií. V klinické praxi jsou však nejpoužívanější erytropoetiny a G-CSF. G-CSF (filgrastim) je methionylovaný glykoprotein připravený technologií rekombinantní DNA. Je exprimován kmenem Escherichia coli, do níž byla vpravena syntetická kopie genu pro přirozený G-CSF. Filgrastim se tak liší od přirozeného G-CSF přítomností methioninového zbytku a absencí glykosylace. Zavedení filgrastimu do léčebných režimů velmi podstatně
zvýšilo celkové náklady na léčbu. Proto poptávka po méně nákladných přípravcích se shodnou účinností je zcela logická a odpovídá již zavedené praxi, kdy se trh léčiv definované chemické struktury a ustálených procesů chemické syntézy obohatí o tzv. generika. Podle literárních údajů se zavedením generik ušetří v rámci EU až 20 miliard eur ročně. V případě filgrastimu a jiných léčiv derivovaných biotechnologickými procesy z živých organizmů je však situace složitější a proces jejich výroby i schvalování je náročný a zdlouhavý. Na rozdíl od tzv. chemických léků nelze kvůli složitému výrobnímu procesu a vlastní struktuře molekul u biotechnologických farmak vyráběných po skončení patentové ochrany hovořit o generikách. Americký FDA zvolil pro tato „biogenerika“ či biologické medicinální produkty termín follow-on biologics, v Evropě se používá termín biosimilars, v Kanadě SEBs (subsequent entry biologics). Ve výrobním procesu mohou totiž mezi originálními biotechnologickými léky a biosimilars vznikat rozdíly ve struktuře molekuly a jejich
Tab. 1. Přehled hematopoetických růstových faktorů. Stimulace progenitorů SCF ancestim, kit-ligand, flt-3 ligand Stimulace granulopoézy GM-CSF
G-CSF
molgramostin ecogramostim sargramostim (glykosylovaný) regramostim filgrastim lenograstim (glykolysylovaný)
Peg-G-CSF peg-filgrastim (pegylovaný) Stimulace erytropoézy erytropoetin
epoetin alfa epoetin beta darbepoetin Stimulace trombocytopoézy trombopoetin
romiplostim eltrombopag
79
80
PODPŮRNÁ LÉČBA
Tab. 2. Biosimilar G-CSF schválené EC. INN
obchod. přípravek
farmac. spol.
referenční přípravek
schválení EC
filgrastim filgrastim
TevaGrastim Ratiograstim
Teva Ratiopharm
Neupogen Neupogen
září 2008 září 2008
filgrastim filgrastim
Biograstim Filgrastim Hexal
CT Arzneimittel Hexal
Neupogen Neupogen
září 2008 únor 2009
filgrastim
Zarzio
Sandoz
Neupogen
únor 2009
vlastnostech. Každý výrobce používá poněkud odlišnou buněčnou linii. Vývoj biosimilars proto představuje značně složitý proces. Úvodní biotechnologická fáze zahrnuje výběr buněčné linie, fermentaci produktu, jeho purifikaci a analytickou charakteristiku. Náročné je i preklinické testování prověřující zejména toxicitu. Nejnáročnější je klinické testování, jež stanoví farmakokinetiku, farmakodynamiku, musí přinést doklad o podobnosti a stejné účinnosti s originální látkou a o její zaměnitelnosti, stejné aplikační cestě a stejném spektru nežádoucí účinků. Evropská komise schválila již několik biosimilars G-CSF, jak ukazuje tab. 2. Na domácí trh se dostává přípravek Zarzio® firmy SANDOZ. Zarzio® (filgrastim) je rh-met HuG-CSF produkovaný bakterií Escherichia coli. Jako ostatní biosimilars prošel všemi výše zmíněnými fázemi testování. Analytické studie potvrdily stejnou sekvenci aminokyselin, jaká byla určena u přirozeného G-CSF. Na rozdíl od referenčního Neupogenu® není koncová aminokyselina methionin glykosylovaná. Výsledky preklinických zkoušek potvrdily bioekvivalenci obou přípravků.
Mechanizmus účinku Zarzio® má biologickou aktivitu přirozeného G-CSF. Váže se na specifické membránové receptory, které se nacházejí na buňkách neutrofilních granulocytů a monocytů, chybí však na lymfocytech. Vazbou na membránový receptor je vzniklý komplex internalizován a po svém stimulačním účinku degradován. Stimuluje proliferaci a vyzrávání neutrofilních prekurzorů a jejich výdej do obvodové krve. Jejich počet se může až stonásobně zvýšit, což je velmi výhodné pro separaci těchto buněk před autologní transplantací hematopoetických buněk. Doba výdeje se zkracuje z obvyklých 5–6 dnů na 1 den. Zarzio® současně zlepšuje funkce neutrofilních leukocytů (fagocytární
aktivitu, cytotoxickou účinnost závislou na protilátkách – ADCC, chemotaxi). Z praktického hlediska znamená léčba Zarziem® zkrácení epizody neutropenie omezení rizika infekčních komplikací, umožňuje zkrácení doby hospitalizace a zvýšení dávky cytostatik.
Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil přípravku Zarzio® (absorpce, distribuce a eliminace) je srovnatelný s profilem referenčního přípravku jak po subkutánním, tak i po intravenózním podání. Farmakokinetické parametry byly ověřeny na souboru 146 zdravých dobrovolníků. Na obr. 1 je porovnání sérových profilů po s.c. podání přípravku Zarzio® a Neupogen®.
Farmakodynamické vlastnosti Biosimilaritu farmakodynamických účinků lze demonstrovat sledováním absolutního počtu neutrofilů a počtu buněk CD34+ po podání přípravků Zarzio® a Neupogen®, jak demonstrují grafy na obr. 2 a 3.
Klinické zkušenosti Klinické studie byly provedeny podle směrnic správné klinické praxe na zdravých dobrovolnících i na nemocných a ukázaly srovnatelnou farmakodynamiku. Do III. ETAPY KLINICKÉHO ZKOUŠENÍ byli zahrnuti jak nemocní bez předchozí chemoterapie, tak pacientky s karcinomem prsu léčené kombinací doxorubicnu s taxolem, s vysokým rizikem neutropenie. Trvání neutropenie po léčbě Zarziem® bylo 1,8 dne ve srovnání s 8 dny u pacientek bez aplikace Zarzia®. Febrilní neutropenie byla zaznamenána u 7,6 % nemocných ve srovnání se 17,5 % u nemocných neléčených.
Bezpečnost a snášenlivost přípravku Léčba Zarziem® se velmi dobře toleruje, podobně jako léčba filgrastimem [2]. Nejčastějšími nežá-
PODPŮRNÁ LÉČBA
1 000
100
10
1
0,1
0,01 0
24
48
72
96
120
144
168
čas (h)
Obr. 1. Střední hodnoty sérových profilů filgrastimu po s.c. podání přípravku Zarzio® a přípravku Neupogen® [1].
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
čas (h)
Obr. 2. Profily středního absolutního počtu neutrofilů (ANC) po s.c. podání přípravku Zarzio® a přípravku Neupogen® [1].
81
82
PODPŮRNÁ LÉČBA
70 60 50 40 30 20 10 0 0
24
48
72
96
120
144
168
192
216
čas (h)
Obr. 3. Profily průměrného počtu buněk CD34+ po s.c. podání přípravku Zarzio® a přípravku Neupogen® zdravým dobrovolníkům. Šipky znázorňují podání léčiva [1].
doucími účinky jsou bolesti v kostech a ve svalech, snadno ovlivnitelné běžnými analgetiky, a mírná trombocytopenie. Výjimečně se pozorovala extrémní leukocytóza nad 100 × 109/l, ale nebylo popsáno, že by ohrozila nemocného. Výsledky laboratorních testů, hodnocení vitálních životních funkcí a klinická vyšetření potvrdily, že v průběhu všech prováděných studií nedošlo k žádným závažným změnám ve zdravotním stavu osob účastnících se studie. Posuzování nežádoucích účinků je poněkud ztíženo nutností odlišit nežádoucí účinky vyvolané předchozí protinádorovou léčbou. Nežádoucí účinky Ve spektru nežádoucích účinků, které jsou v přehledu uvedeny v tab. 4, nebyly shledány žádné rozdíly proti Neupogenu®. Přehled velmi častých a častých nežádoucích účinků [7] • bolesti kosterního svalstva • elevace LDH, GGT, AST, kyseliny močové
• • • • •
leukocytóza splenomegalie (většinou asymptomatická) bolesti hlavy průjem trombocytopenie
Indikace Hlavní indikací, stejně jako u Neupogenu®, je použití Zarzia® ke zkrácení doby trvání neutropenie po protinádorové chemoterapii. Účinnost filgrastimu v této indikaci byla opakovaně prokázána [3–5]. Podobně lze využít účinku filgrastimu na mobilizaci periferních hematopoetických progenitorových buněk [6] a použít Zarzio® ke zvýšení jejich výtěžnosti před transplantací kostní dřeně. Dále je Zarzio® vhodným lékem kongenitální, cyklické nebo idiopatické neutropenie a neutropenie u nemocných s AIDS.
Kontraindikace Podávání Zarzia® se nedoporučuje nemocným s MDS a AML (nelze vyloučit stimulaci leukemických buněk), nemocným s kongenitální neutropenií
PODPŮRNÁ LÉČBA
Tab. 3. Incidence a trvání těžké neutropenie [1]. Cyklus Incidence
Trvání (dny)
Zarzio®
Neupogen®
Zarzio®
Neupogen®
N
n (%)
Green et al [6] (N = 75), %
Holmes et al [7] (N = 151), n (%)
střed ± SDa
střed ± SDb
Green et al [6], střed ± SDb
Holmes et al [7], střed ± SDb
1
170
80 (47)
83
116 (79)
2,2 ± 0,9
1,8 ± 1,4
1,6 ± 1,1
1,8 ± 1,4
2
162
25 (15)
54
81 (56)
1,8 ± 0,6
1,3 ± 0,5
0,9 ± 1,0
1,1 ± 1,1
3
159
33 (21)
53
86 (60)
1,9 ± 0,9
1,4 ± 0,6
0,9 ± 1,1
1,2 ± 1,4
4
154
27 (18)
49
78 (55)
2,1 ± 0,8
1,7 ± 0,6
1,0 ± 1,3
1,3 ± 1,5
a
9
SD – standardní odchylka, ANC – absolutní počet neutrofilů, zotavení s návratem k hodnotě ANC ≥ 1,0 × 10 / l, tj. počet dní od prvního dne s hodnotou ANC < 0,5 × 109/ l do prvního dne s hodnotou ANC ≥ 1,0 × 109/ l, b počet za sebou jdoucích dnů v průběhu léčebného cyklu s naměřenou hodnotou ANC < 0,5 × 109/ l.
Tab. 4. Celkový přehled nežádoucích účinků ve studii EP06- 301 [1]. G-CSF-associated Aes počet léčených účastníků studie
Non-G-CSF-associated Aes
170
170
39 (23)
168 (99)
89
1 494
lehké
79 (89)
557 (37)
střední
10 (11)
311 (21)
závažné
0 (0)
231 (15)
život ohrožující
0 (0)
208 (13)
smrt
0 (0)
0 (0)
bez podezření na souvislost
45 (51)
187 (13)
podezření na souvislost s podáváním Zarzia®
44 (49)
50 (3)
podezření na souvislost s podáváním chemoterapie
48 (54)
1 264 (85)
počet účastníků studie s projevy nežádoucích účinků (%) počet nežádoucích účinků Závažnost, n (%)
Souvislost s hodnoceným léčivem, n (%)
(Kostmannův syndrom). Hypersenzitivita na účinnou nebo pomocnou látku. Jiné kontraindikace nejsou známé.
menána incidence protilátek bez neutralizačního účinku 3 % [1].
Popis léčiva Imunogenita U žádného z 316 účastníků studie léčených přípravkem Zarzio® nedošlo k tvorbě anti-rhG-CSF protilátek, což svědčí pro skutečnost, že přípravek je z imunologického hlediska bezpečným léčivem. U Neupogenu® byla v klinických studiích zazna-
Zarzio® 30 MU/0,5 ml, resp. 48 MU/0,5 ml v předplněné injekční stříkačce, která obsahuje 30, resp. 48 milionů jednotek (odpovídá 300, popř. 480 μg filgrastimu). Pomocné látky jsou kyselina glutamová, sorbitol, polysorbát a voda pro injekci. Nesmí se ředit roztoky obsahujícími chlorid sodný, ale pokud je třeba, ředí se 5%
83
84
PODPŮRNÁ LÉČBA
glukózou. Aplikuje se podkožní injekcí nebo pomalou nitrožilní infuzí [7].
48 MU/0,5 ml (odpovídá 480 μg filgrastimu) K nitrožilnímu podání ředit 5% glukózou.
Dávkování
Závěr
Po chemoterapii 0,5 MU/kg/den (5 μg/kg/den) po dobu až 14 dnů. První dávka se nepodává dříve než 24 hodin po ukončení cytostatické léčby.
1. Přípravek Zarzio® (Sandoz) je r- metHuG-CSF (filgrastim). 2. Patří mezi tzv. „biosimilars“ – látky s identickou biologickou účinností jako dosud používaný přípravek Neupogen®, a je tedy v klinickém použití s tímto přípravkem zaměnitelný. 3. Registrace Zarzia® v ČR tak rozšiřuje množnosti stimulace krvetvorby jeho použitím ve stejných indikacích jako Neupogen®.
Pro mobilizaci 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den) po 5–7 po sobě následujících dnů. U kongenitální neutropenie Zahajovací dávka je 1,2 MU/kg/den (12 μg/kg/den) jednorázově anebo v rozdělených dávkách. U idiopatické nebo cyklické neutropenie Zahajovací dávka je 0,5 MU/kg/den (5 μg/kg/den) jednorázově anebo v rozdělených dávkách. U nemocných s AIDS Zahajovací dávka je 0,1 MU/kg/den (1 μg/kg/den) až do dosažení normálního počtu neutrofilů. Podává se jako subkutánní injekce nebo nitrožilní infuze trvající 30 min (ředí se ve 20 ml 5% glukózou).
Galenická forma ZARZIO® předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním kytem jehly. 30 MU/0,5 ml (odpovídá 300 μg filgrastimu)
Literatura 1. Gascon P, Fuhr U, Sörgel F et al. Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Ann Oncol 2010; 21(7): 1419–1421. 2. Anderlini P. Effects and safety of granulocyte colony-stimulating factor in healthy volunteers. Curr Opin Hematol 2009; 26(1): 35–40. 3. Meza LA, Green MD, Hackett JR et al. Filgrastim-mediated neutrophil recovery in patients with breast cancer treated with docetaxel and doxorubicin. Pharmacotherapy 2003; 23(11): 1424–1431. 4. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosupressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14(1): 29–35. 5. Holmes FA, O’Shaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2001; 20(3): 727–731. 6. Moog R. Mobilization and harvesting of peripheral blood stem cells. Curr Stem Cell Res Ther 2006; 1(2): 189–201. 7. Sandoz Gmbh: Zarzio® – Souhrn údajů o přípravku. Praha 2009.
prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. 1. interní klinika 1. LF a ÚHKT, Praha
