Multidisciplinární kooperace v onkologii

Leden 2010 • číslo 01

Odborný onkologický časopis pro mezioborovou spolupráci

Multidisciplinární kooperace v onkologii Ekonomická krize ve zdravotnictví Postavení podpůrné léčby v rámci onkologické terapie Karcinom prostaty - aktuální stav

NÁZEV PŘÍPRAVKU: Neulasta 6 mg injekční roztok. Léčivá látka a léková forma: 6 mg pegfilgrastimum v 0,6 ml (10 mg/ml*) injekčního roztoku. Pegfilgrastim se vyrábí r-DNA technologií pomocí E. coli (K12). Terapeutické indikace: Zkrácení doby trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu). Dávkování a způsob podání: Na jeden cyklus chemoterapie se doporučuje jedna dávka 6 mg Neulasty podaná subkutánní injekcí přibližně za 24 hodin po aplikaci cytostatik. Zkušenosti u dětí jsou omezené. Úprava dávky u pacientů s poškozením ledvin, včetně pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin, není doporučena. Kontraindikace: Hypersensitivita na pegfilgrastim, na proteiny pocházející z E.coli nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití: Dosud nejsou k dispozici dostatečné údaje o dlouhodobých účincích Neulasty u pacientů s akutní myeloidní leukémií. U těchto pacientů by měla být Neulasta podávána se zvláštní opatrností. Bezpečnost a účinnost Neulasty dosud nebyly zkoumány u pacientů s myelodysplastickým syndromem, chronickou myeloidní leukémií a u pacientů se sekundární AML; proto by u těchto pacientů neměl být používán. Zvláštní pozornost by měla být věnována rozlišení blastického zvratu u chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie. Bezpečnost a účinnost podávání Neulasty nebyla prověřena u: pacientů s nově zjištěnou AML pacientů mladších 55 let s cytogenetickým nálezem t(15;17) a u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik, dále pak při mobilizaci krevních progenitorových buněk krve u pacientů nebo u zdravých dárců. V případě příznaků syndromu dechové tísně u dospělých (ARDS) musí být léčba Neulastou ukončena podle rozhodnutí lékaře a musí být zahájena odpovídající terapie. Po podání G-CSFs se často vyskytuje obvykle bezpříznaková splenomegalie. Velmi vzácně byly hlášeny případy ruptury sleziny. Velikost sleziny by měla být proto pečlivě sledována. Doporučuje se pravidelné sledování počtu krevních destiček a hematokritu. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se srpkovitou anémií. Farmakokinetické vlastnosti pegfilgrastimu byly hodnoceny u 37 pediatrických pacientů se sarkomem, kteří dostali 100 μg/kg pegfilgrastimu po ukončení chemoterapie VAdriaC/IE. S výjimkou nejmladší věkové skupiny (0 – 5 let) byla u pediatrických pacientů farmakokinetika pegfilgrastimu podobná jako u dospělých léčených pegfilgrastimem v dávce 100 μg/kg po ukončení terapie kombinací doxorubicin/docetaxel).

CZ-NL-AMG-003-2009

Nejmladší věková skupina (0-5 let) měla vyšší medián expozice pegfilgrastimu než starší děti. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Neulasta by měla být podána přibližně za 24 hodin po aplikaci cytostatik. Současné podání Neulasty a 5-fluorouracilu nebo jiných antimetabolitů během testů na zvířecím modelu mělo za následek potenciaci myelosuprese. Těhotenství a kojení: Neulasta by se neměla podávat v těhotenství (pokud to není nezbytně nutné) a kojícím ženám. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla bolest kostí, obecně mírná až středně těžká a přechodná a u většiny pacientů zvládnutelná standardními analgetiky. Také byly hlášeny alergické reakce včetně anafylaxe, vyrážky, kopřivky, reakce v místě vpichu, zarudnutí, angioedému, dyspnoe a hypotenze. Další hlášené nežádoucí účinky jsou bolest v místě aplikace; bolest na hrudi (nonkardiálního původu); bolest hlavy; artralgie; myalgie; bolest zad, končetin, muskuloskeletální bolest a bolest krku.Děti:U mladších dětí ve věku 0-5 let (92%) byl pozorován ve srovnání se staršími dětmi ve věku 6-11 let (80%) a 12-21 let (67%) a dospělými vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla bolest kostí. Inkompatibility Neulasta je inkompatibilní s roztoky chloridu sodného. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při 2°C – 8°C (v chladničce).Neulasta může být vystavena pokojové teplotě (do 30°C) na maximálně jedno období ne delší než 72 hodin. Chraňte před mrazem a světlem. Druh obalu: Předplněná injekční stříkačka k jednorázovému použití ze skla typu I s jehlou z nerezavějící oceli. Jedna krabička obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko REGISTRAČNÍ ČÍSLO: EU/1/02/227/002 DATUM REVIZE TEXTU: 23.října 2009: Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků zdravotního pojištění.

Obsah

Obsah:

1. pražské mezioborové onkologické kolokvium Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům. 28.–29. leden 2010 Clarion Congress hotel Prague Praha 9, Česká republika Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Tel.: +420 274 003 333 Fax.: +420 274 003 330 e-mail: [email protected] www.wemakemedia.cz Redakce: [email protected] Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: …………………………

Editorial L. Petruželka

4

Ekonomická krize ve zdravotnictví B. Konopásek

6

Slovo na úvod Multidisciplinární kooperacev onkologii J. A. Kláštersky

8

Reviews

3

Postavení podpůrné léčby v rámci onkologické terapie P. Tesařová

10

Karcinom prostaty - aktuální stav J. Dvořáček

18

Bisfosfonáty pravděpodobně překročily hranici podpůrné léčby P. Tesařová

22

Současný pohled na prevenci a léčbu nevolnosti a zvracení, navozené chemoterapií P. Tesařová

26

Abstrakta přednášek

30

Abstrakta posterů

46

Editorial

3Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Rozvoj diagnostiky a léčby solidních nádorů přinesl významné snížení mortality zhoubných nádorů. Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo na delší život, než tomu bylo v minulém století. 4

Nové léčebné postupy značně zvýšily šance na delší přežití nemocných s pokročilým metastazujícím onemocněním, které byly v minulosti neřešitelné. Paradoxně tak pokrok lékařské péče o nenádorová onemocnění (především kardiovaskulární choroby) vede k prodlužování střední délky života, a tím přispívá k výraznému navýšení populace více ohrožené nádory. Obdobně zlepšené výsledky onkologické léčby a signifikantní prodlužování celkové doby přežití vedou k nárůstu počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči. Onkologie jako vědecký a medicínský obor, zabývající se nádorovým onemocněním, zaznamenala v posledním čtvrtstoletí mimořádný rozvoj. Měl jsem tu neobyčejnost možnost sledovat vývoj oboru již od osmdesátých let minulého století, kdy jsem nastoupil na Onkologickou kliniku 1. lékařské fakulty UK. V této době byla onkologie považována za ponurou medicínsky bezmocnou lékařskou disciplínu, byla téměř na okraji zájmů lékařské veřejnosti. V průběhu let se situace radikálně změnila. Diagnostika a léčba zhoubných nádorů zaznamenala překotný rozvoj – počínaje molekulární diagnostikou a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo na delší a zejména kvalitnější život než před dvaceti lety. Onkologie již dávno není izolovaná lékařská disciplína, ale prostupuje napříč všemi obory. Onkologické vědeckovýzkumné projekty nejsou uskutečnitelné bez úzké mezioborové spolupráce. Historicky první léčebnou modalitou v onkologii byla chirurgie. Při rozvoji radioterapie a později hormonální léčby, chemoterapie

a cílené biologické léčby, se v klinické praxi stále více uplatňuje kombinace léčebných modalit. Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické léčby a rozhodnutí o terapii, včetně časové posloupnosti léčebných modalit, připravuje mezioborový pracovní tým. Společná dohoda o léčbě pacienta se zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie bez zvyšování nákladů. Mezioborová spolupráce ve vyspělých zemích je ve srovnání s námi stále o krok vepředu a komplexní přístup k péči o nemocné se zhoubnými nádory má na řadě pracovišť prostor k zlepšení. Doporučené postupy a protokoly nemohou nahradit diskusi a společné rozhodnutí specialistů. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby, nemocný neztrácí „svého“ lékaře. Vize onkologické léčby budoucnosti je: 1. plná vyléčitelnost časných stadií onemocnění, 2. léčitelnost diseminovaného onemocnění. Klinická onkologie se bude vyvíjet cestou subspecializací (např. mammo-onkolog, pneumo-onkolog, uro-onkolog…), což paradoxně posílí význam multidisciplinárních týmů. Multidisciplinární přístup není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filozofie

Prague ONCO Journal • Leden 2010 / číslo 01

Editorial jedinečnosti každého pacienta. Nejedná se pouze o tzv. správnou léčbu, ve správný čas, pro správného pacienta, ale navíc je třeba respektovat jedinečnost každého nemocného z hlediska jeho rodinného, sociálního a ekonomického zázemí. V tomto přístupu se ztrácí často užívané heslo… „kdo léčí často, léčí dobře“. Individualizovaný přístup by měl být uplatněn v každém stadiu nádorové choroby. Paliativní péče (cílem je zlepšení kvality života) má stejnou důležitost jako léčba kurativní. Pro rozvoj onkologie správným směrem jsou nepostradatelná akademická pracoviště s vědeckovýzkumným onkologickým programem, pregraduální a postgraduální vzdělávací aktivitou a mezinárodní kooperací.

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., Onkologická klinika a Katedra klinické onkologie IPVZ, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha e-mail: [email protected] Literatura • • • •

Grusenmeyer PA, Grubbs SS. Developing and Implementing Multidisciplinary Disease-specific Clinics in Cancer Care. ASCO Educational Book 2009. Petruželka L. Praktický lékař jako součást řetězce odborníků zabývajících se nádory tlustého střeva. Lékařské listy 2009. Petruželka L. Pohled na vývoj onkologie ve 3. tisíciletí. Klinická onkologie 2009. Petruželka L. Od onkologického nihilismu k aktivní léčbě pokročilých nádorových onemocnění. Úvod sborníku XIII. dni profesora Staška 2008.

5


Úvodník

Ekonomická krize ve zdravotnictví 3Doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.

Onkologie patří k výrazně interdisciplinárním medicínským oborům. Mohu posuzovat vývoj této lékařské disciplíny za dlouhé období čtyřiceti let, vlastní soudy mohou mít tedy téměř historický rozměr. 6

Pamatuji si doby, kdy jsme nesměli vyslovit slovíčko onkologie; nemyslitelné bylo sdělit pacientovi, že má metastázy, doslova jsme zhotovovali falešné chorobopisy a pravidlem bylo neříkat pravdu. Přesto jsme se snažili vždy pomoci pacientovi, a to především v paliativní oblasti. Terapie byla značně omezena jak v přístrojové technice, tak v možnostech použití léků. Dnes máme tato krušná léta za sebou a onkologická léčba je podle mého názoru na relativně dobré úrovni, srovnatelné s jinými zeměmi s vyspělejším zdravotnictvím. Dokonce si myslím, že zdravotnická laťka byla v onkologii nastavena hodně vysoko a my si na tuto skutečnost zvykli až možná příliš. Pojmy běžně zvažované na západ od našich hranic, jako jsou např. „cost benefit“, očekávaná doba života „life expectancy“, celkový stav výkonnosti „performance status“, kvalita života „quality of life“ budeme nuceni vnášet do naší denní praxe ve větší míře. Děje se něco v naší lékové politice? Nemyslím si, že by se dělo něco dramatického. I když na některé onkologické léky musí pacient doplácet, situace se mění doslova ze dne na den, ale též od lékárny k lékárně. Onehdy jsem stál ve frontě ústavní výdejny léčiv. Dvě mladé ženy a jeden starší muž zaplatili u pokladny každý přes 1 000 Kč. Sledoval jsem, za co to bylo. Byly to vitaminové doplňky, Wobenzym, krémy na pleť. Nikdo je zajisté k jejich koupi nenutil, oni věděli, že nejde o preparáty nutné k životu. Se samozřejmostí zaplatili ze svých peněženek požadované částky a na oplátku si odnesli plnou tašku léků a také i dobrý pocit, že dě-

lají dost pro své zdraví. Určitě by se však zpěčovali, kdyby měli doplatit Tamoxifen, základní hormonální lék v léčbě hormonálně dependentního karcinomu prsu. Vzpomenu si na sedmdesátá léta. Měli jsme tehdy zakázáno od ředitelství nemocnice o Tamoxifenu hovořit. Nařízení jsme překračovali a tajně jsme pacientům radili, aby si v Maďarsku koupili Zitazonium (což byl Tamoxifen) a užívali ho. Můj osobní názor je, že ekonomická krize se v onkologii zatím příliš neprojevuje. Pouze nás současný stav více nutí k racionalizaci běžné práce. Přesto považuji současný stav za chaotický, nesystematický a neprůhledný. Je nepříjemné, když se dovídáme o změnách v úhradách léčiv náhle a až od pacientů, kteří jsou nečekaně postaveni před problém, který my musíme dodatečně vysvětlovat. Spoluúčast pacientů i na onkologické léčbě bude patrně nezbytností. Jde hlavně o to, aby nepřevážila nad principy solidarity a humanity. Doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc., Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha e-mail: [email protected]


Slovo na úvod

Multidisciplinární kooperace v onkologii 3Professeur Jean A. Klastersky Chef du Service de Médecine Interne de IÍnstitut Bordet de 1977 á 2004

Klasické přístupy k onkologické léčbě vyžadují současně multidisciplinární spolupráci v mnoha oblastech.

8

Adjuvantní a neadjuvantní léčba vyžaduje těsnou kooperaci mezi chirurgem a onkologem; chemoterapické přístupy učinily nezbytnou spolupráci mezi onkologem a radioterapeutem. Nedávno uvedené biologické preparáty do klinické praxe vyžadují kooperaci mezi klinickými odborníky a experty ve fundamentálních vědách. Konečně pokroky a rozšíření aspektů, které se týkají podpůrné léčby, přivedly onkology ke spolupráci s různými specialisty v mnoha onkologických oblastech. Čím více se naše znalosti onkologie rozšiřují, tím více pozorujeme, že klinická onkologie se reorganizuje okolo jednotlivých nádorů multidisciplinárním způsobem. Je velmi pravděpodobné, že v blízké budoucnosti „všeobecně zaměřený“ onkolog přestane působit zejména na špičkových pracovištích, kde budou působit týmy multidisciplinární. Již dnes vidíme v ekonomicky vyspělých centrech, že nádory prsu, plic, gastrointestinálního traktu atd. jsou léčeny multidisciplinárně souborem lékařů (paramedikální personál), zaměřeném na jenom jeden druh zhoubného onemocnění, ale za použití špičkové techniky a dokonalé znalosti lékařů ve všech aspektech týkajících se každého nádoru.

Evropská doporučení sledují tento vývoj a již byly uvedeny návody pro organizaci multidisciplinárních klinik, zaměřených na léčbu pacientů s karcinomem prsu – od diagnózy přes léčbu až po dlouhodobé sledování po léčbě. Je více než pravděpodobné, že podobná doporučení se objeví rychle pro jiná zhoubná onemocnění s multidisciplinárním přístupem, jako standardním postojem k jakémukoli pacientovi se zhoubným onemocněním. Prof. MUDr. J. A. Klastersky, Institut Julese Bordeta, Brusel, Belgie e-mail: [email protected]


Slovo na úvod

Curriculum vitae Jean A. Klastersky is born March 3, 1940, in Prague. Professor Klastersky has been Head of the Department of Medicine at the Institut Jules Bordet in Brussels and Professor of Medicine, Medical Oncology and Physical Diagnosis at the Université Libre de Bruxelles since 1977. He retired from these positions in 2005. Currently, he is the Coordinator of the “Programme des Soins Oncologiques” for the nine IRIS (Interhospitalière Régionale des Infrastructures de Soins) hospitals in Brussels and Consultant in medical oncology at the Institut Jules Bordet. Professor Klastersky was an intern and resident at the University Hospitals of the Université Libre de Bruxelles between 1962 and 1965, where he gained his MD (Docteur en Médecine, Chirurgie et Accouchements). From 1967 to 1968, he was Chief-Resident at Boston City Hospital and then a Research Fellow and Assistant in Medicine at Thorndike Memorial Laboratory Harvard Medical School. He became Chief of the Section of Infectious Diseases at the Institut Jules Bordet in 1970, before taking up the position of Head of the Department of Medicine in 1977. Professor Klastersky was a founder member of the European Lung Cancer Working Party and has been his President since 1978 until 2003. He was President (and founder member) of the International EORTC Antimicrobial Therapy Project Group between 1979 and 1987 and the Group’s Secretary General from 1987 to 2000. He was President (and founder member) of the Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) from 1990 to 2000. He is Visiting Professor of Medical Oncology at the Charles University in Prague, since 1994. Professor Klastersky is a member of the American Society of Clinical Oncology, the American Association of Cancer Research, the European Society of Medical Oncology, the American Society of Microbiology, the Infectious Diseases Society of America, the International Association for the Study of Lung Cancer, the “Royale Académie de Médecine” of Belgium and various other international and national medical and/or oncological societies. Professor Klastersky is the author of over 500 original articles, nearly 400 review articles and 17 scientific books. He is the Editor of Current Opinion in Oncology.

9

Review

Postavení podpůrné léčby v rámci onkologické terapie

10

Když jsem si připravovala přednášku, týkající se podpůrné léčby v onkologii pro loňský český internistický kongres, zamýšlela jsem se nad tím, co všechno vlastně potřebují internisté vědět o podpůrné léčbě v onkologii. Vzpomínala jsem na dobu, kdy jsem ještě před tím, než jsem se stala onkologem a posléze i hematologem, byla sama internistkou. I když to bylo v jiném století, měla jsem tenkrát pocit, že pokud nemůžeme předat pacienta s nově diagnostikovaným zhoubným nádorem do léčivých rukou chirurga, je jeho další onkologická terapie vlastně jen takovou medicínskou formou rozloučení a zamávání pacientovi před cestou k hřbitovu. Nevěřila jsem, že vůbec existuje nějaká účinná onkologická léčba, která by pacienta mohla uzdravit, o podpůrné terapii ani nemluvě. Teprve daleko později, když jsem se už onkologií nepříliš úspěšně živila, jsem zjistila, že míru přínosu jakékoli léčby pro subjektivní vnímání kvality života nemocného nemůže objektivně posoudit žádný mladý, zdravý lékař. Totiž, teprve až tristní individuální zdravotní situace pacienta s nádorem, pozorovaná prismatem jeho vlastního utrpení, je obrovské pole působnosti, a to nejen pro kauzální onkologickou, ale také pro podpůrnou léčbu. Pohled jednotlivého onkologického pacienta může tedy zásadně zamíchat pořadím významnosti jednotlivých léčebných disciplín; a naše onkologické „malé cíle“ paliativní a podpůrné léčby mohou nemocnému přesto poskytnout velkou službu. Nejen zavádění nových sofistikovaných léčebných metod, jako je biologická léčba, chemoradioterapie atd., do moderní onkologické praxe, vede k individualizovanému přístupu ke každému jednotlivému nemocnému. Právě nepodceňování podpůrné péče v léčebné i paliativní fázi onkologické léčby znamená „ušití“ léčebného plánu skutečně na míru; dodává i každému „modelu“ onkologického léčebného programu ten pravý osobní „vzhled“. Podpůrná léčba, protinádorová terapie a vytvoření osobního vztahu mezi lékařem a pacientem, s prostorem k diskusi, je „svatá trojice“ moderní, nekonfekční onkologické léčby. Možná, že ještě dlouho nebudeme umět všechny naše pacienty vyléčit, ale už teď je můžeme léčit tak, aby kvalita jejich zbývajícího života byla co nejlepší. To je potom teprve onkologie 21. století, totiž onkologie s lidskou tváří. Individuální léčba znamená také opuštění onkologického funda-

mentalismu. Přiznání si, že můžu léčit jinak a možná lépe, je osvobozující a může vést přes získanou pokoru i k tak potřebnému zlepšení vztahů mezi onkology samotnými. Smyslem podpůrné léčby je odstranit nebo zmírnit obtíže plynoucí z nemoci nebo její léčby. Podpůrná léčba umožňuje nemocnému přežít všechna úskalí často „drsné“ kurativní terapie. Hematologická toxicita Hlavní limitací systémové onkologické léčby, především chemoterapie, je hematologická toxicita. Účinek chemoterapie je závislý na dávkové intenzitě, tedy dávce léku podané za určitý čas. Znovuobnovení krevních elementů, které jsou, jako rychle se dělící buňky chemoterapií také poškozeny, je většinou podmínkou pro opakování cytostatické léčby. I za fyziologických okolností je obrat buněk v kostní dřeni u dospělého člověka obrovský, každý den produkuje zdravá kostní dřeň kolem 200 miliard erytrocytů, 100 miliard leukocytů a 100 miliard krevních destiček. Tyto počty se při potřebě organismu mohou zvýšit až desetkrát. Růstové faktory ovlivňují nejen proliferaci krevních elementů, ale také jejich diferenciaci ve stále specializovanější buňky. Tento proces vyžaduje i velmi delikátní souhru jednotlivých cytokinů. Anémie pacientů se zhoubnými nádory U pacientů se zhoubným nádorem se může vyskytnout anémie z různých důvodů. Častá je anémie sideropenická ze ztrát krevních, anémie hemolytická, doprovázející některé hematologické malignity. Možná je i koincidence tumoru s aplastickou anémií. Před zahájením léčby anémie je třeba podrobným vyšetřením zjistit její příčiny. Při diagnóze nereparující se pancytopénie je lépe k vyloučení myelodysplastického syndromu odeslat nemocného k hematologickému vyšetření.


Review Pokles elementů červené krevní řady může být různě závažný (tabulka 1). Mírná Střední Těžká Život ohrožující

Hb Hb Hb Hb

95–109 g/l 80–94 g/l 65–79 g/l < 65 g/l

Tabulka 1: Stupně závažnosti anémie podle WHO Přímo se zhoubným onemocněním souvisí anémie chronických chorob. Předpokládá se, že vzniká aktivací některých cytokinů při rozvoji nádorového onemocnění (IL-1,IL-6, TNF, TGF), které způsobují snížení produkce erytropoetinu v ledvinách, snižují citlivost kostní dřeně na erytropoetin. Dochází také k zhoršení dostupnosti a využitelnosti zásobního železa v organismu. Na vzniku anémie chronických chorob se částečně podílí i inefektivní erytropoéza, vedoucí ke zkrácenému přežívání erytrocytů. S léčbou onkologických onemocnění chemoterapií souvisí anémie, jejímž prototypem je anémie indukovaná platinou. Tyto dvě nosologické jednotky jsou indikací k léčbě erytropoetinem (tabulka 3). Erytropoetin a jeho terapeutické využití Normální koncentrace erytropoetimu v krvi (20 U/l) je nepřímo úměrná oxygenaci. Přibližně 90 % erytropoetinu produkují peritubulární intersticiální buňky v kůře ledvin. Erytropetin byl do léčebné praxe zaveden v roce 1989 na základě doporučení FDA (Food and Drug Adminstration), nejprve ke korekci anémie pacientů s renální insuficiencí. Jeho užití se přes náročnou technologii výroby rychle rozšířilo. Každoročně je erytropoetinem léčeno přes tři miliony pacientů na celém světě. Své místo má erytropoetin i v léčbě anémie chronických chorob, která je hlavní příčinou poklesu hemoglobinu u pacientů se zhoubnými nádory. Anémie u onkologických nemocných komplikuje léčebné záměry a zhoršuje kvalitu života. Do klinických studií, zkoumajících účinek erytropoetinu u anemických pacientů s nádorem, bylo zařazeno více než 2 000 nemocných. Závěry potvrdily významné snížení potřeby krevních převodů a zlepšení kvality života pacientů. Vhodnými kandidáty k léčbě erytropoetinem jsou především ti onkologičtí pacienti, kteří mají sníženou produkci en-

dogenního erytropoetinu v závislosti na hypoxii, zatímco pacienti s vysokými koncentracemi endogenního erytropoetinu odpovídají na terapii špatně. Zvláště vhodná je aplikace erytropoetinu v léčbě anémie způsobené chemoterapií. Chemoterapie indukuje apoptózu nejen v nádorových buňkách, ale také v erytroidních progenitorech. Erytropoetin naopak apoptózu v erytroidních kmenových buňkách blokuje. Podání erytropoetinu u pacientů se zhoubným nádorem a anémií vymezují doporučení Americké hematologické společnosti (ASH), Americké onkologické společnosti (ASCO) a Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC). Epoetin i darbopoetin jsou ve svých účincích v doporučených dávkách srovnatelné (tabulka 2).

Tabulka 2: Dávkování dostupných erytropoézu stimulujících proteinů (ESP) Indikací k podání ESP je hemoglobin (Hb) < 100–110 g/l, symptomatická anémie s vyšší hodnotou Hb, anémie vyžadující transfuzní léčbu a anémie bránící dodržovat dávky a časování (timing) chemoterapie. Cílová hodnota Hb je 120 g/l, která by se vzhledem k riziku tromboembolické choroby neměla překračovat. Hlavním cílem podání erytropoetinu u pacientů s nádorem je zlepšení kvality jejich života a snížení počtu potřebných transfuzí. Suplementace železa V průběhu léčby erytropoetinem se doporučuje suplementace železa za kontroly saturace transferinu v krvi. Při hodnotě ferritinu < 100 µg/l a/nebo saturaci transferinu < 20 %, je nutné zahájit suplementaci přípravky železa. Perorální podávání preparátů železa nedosahuje takové účinnosti jako intravenózní aplikace. Intravenózní aplikace železa je však spjata s rizikem nežádoucích účinků, včetně alergické reakce, a proto je preferována až po selhání perorálních přípravků, nebo v případě nutnosti rychlého doplnění zásoby železa v organismu (absorpce Fe ze střeva činí maximálně 15 % podaného množství). Absorpce železa je dokonalejší, je-li přípravek podáván na lačný žaludek a je-li potencována nápoji s obsahem kyseliny askorbové (vitamin C, 70–100 mg), citrónové a jablečné. V případě parenterální aplikace železa je nezbytné vypočítat celkovou chybějící dávku Fe, aby nedošlo k pře-


11

Review dávkování organismu. Potřebná dávka Fe (mg) = (150 – pacientův Hb g/l) × tělesná hmotnost (kg) × 3.

12

Kontrola účinku Léčebná odpověď by měla být v závislosti na zvoleném přípravku zkontrolována nejpozději po čtyřech (u erytropoézu stimulujících proteinů [ESP] aplikovaných jednou týdně) až šesti (u ESP aplikovaných jednou za tři týdny) týdnech léčby. Za uspokojivou časnou léčebnou odpověď se považuje vzestup koncentrace Hb o 10 g/l, v daném případě se doporučuje pokračovat v zavedené léčbě ESP. V případě neuspokojivé (< 10 g/l) léčebné odpovědi je možno dávku postupně zvyšovat až do 100 % úvodní dávky. Dále je nutné znovu vyšetřit stav zásobního železa v organismu, popř. pátrat po jiné příčině selhání léčby. V případě nadměrné (> 20 g/l) léčebné odpovědi lze dávku snížit o 25 %. Pokud došlo k vzestupu koncentrace Hb > 120 g/l, je třeba ukončit aplikaci ESP a v průběhu léčby chemoterapií pravidelně sledovat koncentraci Hb. Podávání ESP je možné obnovit při poklesu Hb < 120 g/l v dávce o 25 % nižší, než byla podávána před přerušením léčby ESP. Další kontrola účinku léčby by měla v závislosti na zvoleném přípravku proběhnout nejpozději po 8–12 týdnech léčby. Pokud bylo při první kontrole dosaženo uspokojivé odpovědi, a dále již přetrvává stabilní koncentrace Hb během léčby chemoterapií, doporučuje se pokračovat v zavedené léčbě ESP. Při neuspokojivé léčebné odpovědi (pokud se nedosáhne vzestupu Hb alespoň o 10 g/l) nemá smysl pokračovat v léčbě ESP. Bezpečnost léčby erytropoetinem Léčba erytropoetinem může být doprovázena nežádoucími účinky, které jsou nejčastěji diagnostikovány u nefrologických pacientů dlouhodobě léčených erytropoetinem. Zaznamenána byla hypertenze různého stupně, možnost krvácení a nebezpečí trombózy. Mezi lety 1998–2003 bylo asi 200 pacientů v konečné fázi různých onemocnění ledvin postiženo autoimunitní komplikací tzv. pure red-cell aplasia, kterou způsobovaly protilátky proti erytropoetinu. Změnou výrobní technologie byla tato komplikace eliminována. Na základě přehledu Cochrane Collaboration, zahrnujícím 35 studií, bylo v roce 2006 zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu tromboembolické choroby (trombóza, embolie, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) u pacientů léčených pro anémii při nádorovém onemocnění erytropoetinem. Bylo zjištěno, že každý 75. pacient léčený erytropoetinem pro anémii onemocní nějakou formou tromboembolické choroby (RR 1,62). Přestože je výskyt myelodysplázií po léčbě erytropetinem velmi nízký, nedoporučuje se podávání erytropoetinu v léčbě anémie u myeloproliferativních chorob.

V roce 2003 se objevily první informace o možném negativním vlivu erytropoetinu na celkové přežití onkologických pacientů. V několika studiiích (BEST, ENHANCE, DAHANCA, EPO-CAN-20, 20010103) bylo prokázáno snížení celkového přežití pacientů léčených erytropoetinem. Jiné studie to ale nepotvrzují. O možném mechanismu se zatím jen spekuluje. Závěry těchto studií vedly k zpřísnění pravidel podávání erytropoetinu u onkologických pacientů. FDA provedla na základě těchto studií, které vzbudily obavy ohledně bezpečnosti léčby ESP (progrese choroby, celková mortalita), přehodnocení bezpečnosti preparátů registrovaných v USA (epoetin alfa, darbepoetin alfa). Tyto nové studie zahrnovaly onkologické pacienty, kteří nepodstupovali onkologickou léčbu, byli léčeni pouze radioterapií, nebo byla cílová koncentrace (150–155 g/l) mimo registrované rozmezí (130 g/l); případně šlo o dosud neregistrovaný erytropoetin. Výsledkem zkoumání FDA je varování před používáním erytropoetinu mimo schválené indikace a cílovou koncentraci Hb. Podávání erytropoetinu může být u onkologických pacientů se solidními nádory, kteří nejsou léčeni chemoterapií, spojeno se zvýšením morbidity a mortality. Indikace erytropoetinu a radioterapie není jednoznačně dořešená. Neutropenie a její léčba Neutropenie je nejvýznamnější nežádoucí účinek systémové protinádorové léčby, limitující její podávání. Komplikace vzniklé v důsledku neutropenie jsou spojeny s nárůstem morbidity, mortality, finančních nákladů na podpůrnou léčbu a při kurativním záměru protinádorové léčby mohou nepříznivě ovlivnit její celkový výsledek (tabulka 3). Stupeň G1 G2 G3 G4

Koncentrace neutrofilů 1,9–1,5×109/l < 1,5–1,0×109/l < 1,0–0,5×109/l < 0,5×109/l

Tabulka 3: Stupně neutropenie podle WHO Febrilní neutropenie (FN) je potenciálně život ohrožující stav, neboť může být komplikována rozvojem závažné infekce, sepse a orgánového selhání. Ale i nekomplikovaná FN může nepříznivě ovlivnit on-


Review kologickou léčbu, pokud jsou v důsledku FN přijata opatření, která vedou ke snížení relativní dávkové intenzity (RDI). Febrilní neutropenie je definována jako stav, kdy dochází k vzniku teploty nebo jiných známek infekce v době poklesu počtu neutrofilů v periferní krvi < 0,5 x 109/l (nebo 1,0 x 109/l s předpokladem dalšího poklesu). Teplotou se rozumí vzestup tělesné teploty nejméně na 38,3 °C (orální teplota) nebo teplota ≥ 38 °C, přetrvávající déle než jednu hodinu, nebo vzestup teploty na nejméně 38 °C dvakrát během 24 hodin. Použití G-CSF (granulocyty stimulujícího proteinu) k léčbě a prevenci neutropenie Granulocytární kolonie stimulující faktor (G-CSF) podporuje růst neutrofilních kolonií, pokud je přidán k myším nebo lidským dřeňovým buňkám. Jde o přísně liniově specifický růstový faktor, jehož gen byl klonován v roce 1987 a krátce na to byl rekombinantní protein vyzkoušen v prvních klinických studiích. V pokusech na „knokautovaných“ myších se zjistilo, že G-CSF je nezbytný pro normální produkci neutrofilů a jejich nadprodukci při zánětu. G-CSF stimuluje proliferaci neutrofilů a zajišťuje i diferenciaci a dospívání granulocytů. Kromě toho umožňuje rychlejší přesun granulocytů ze dřeně do periferie a zlepšuje jejich imunologické vlastnosti, především fagocytární kapacitu, produkci kyslíkových radikálů a buněčnou likvidaci bakterií. Podání G-CSF způsobuje výskyt toxických granulací v neutrofilech, jako morfologický korelát zvýšeného funkčního stavu granulocytů a posun doleva, tedy vyplavování nezralých forem neutrofilů do periferní krve. G-CSF produkují endotelie, fibroblasty a mikrofágy prakticky ve všech tělesných orgánech. Spouštěcím mechanismem bývají nejčastěji cytokiny, především TNF-α, interleukin-1, interleukin-6, které se uvolňují z aktivovaných monocytů. To je i vysvětlením leukocytózy při zánětu a infekci. Pravidla podávání G-CSF u onkologických pacientů postulovala řada expertních komisí. G-CSF je doporučován v rámci primární profylaxe u zvlášť hematotoxických léčebných protokolů, kde riziko febrilní neutropenie přesahuje 20–40 %. Tato opatření se týkají asi 10–20 léčebných protokolů, ale v úvahu je třeba vzít např. i věk pacienta (> 65 let) a další rizika zvyšující riziko febrilní neutropenie. G-CSF je doporučeno i v rámci sekundární profy-

laxe u pacientů, kteří již prodělali epizodu febrilní neutropenie a musejí být léčeni intenzivní chemoterapií i nadále. Další indikací je užití G-CSF v rámci dávkově intenzifikovaných chemoterapeutických režimů, vhodných především pro pacienty s agresivními nádory s vysokou růstovou frakcí, kde se od intenzifikace léčby v rámci „high dose“ nebo režimu „dose-dense“ dá očekávat zlepšení léčebného účinku. Profylaktické a léčebné užití G-CSF Riziko vzniku FN je individuální, výrazně však narůstá s výskytem rizikových faktorů, které mohou souviset s nemocným nebo s aplikovanou léčbou (tabulka 5). Profylaktickým použitím G-CSF je možné snížit riziko vzniku těžké neutropenie a zkrátit dobu jejího trvání. V důsledku použití G-CSF může být incidence FN snížena až o 50 %. S tím souvisí i omezení nutnosti hospitalizace pacienta, aplikace empirické antibiotické léčby a další podpůrné léčby a v neposlední řadě i snížení rizika život ohrožujících komplikací. Na straně druhé není opodstatněné rutinní použití G-CSF za účelem primární profylaxe FN vzhledem k tomu, že většina běžně používaných chemoterapeutických režimů není spojena s vyšším rizikem FN než 20 %. Riziko vzniku FN je možné individualizovat na základě rizikových faktorů. Febrilní neutropenie vzniká nejčastěji (74 %) v průběhu prvních dvou sérií chemoterapie. Při rozhodování o indikaci G-CSF v primární profylaxi, jako první krok zhodnotíme rizikové faktory ze strany pacienta, následně rizikové faktory spjaté s plánovanou léčbou a jako poslední rizikové faktory, které mohou způsobit komplikace průběhu FN (obrázek 1). Tabulka 4: Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie a) související s protinádorovou léčbou: • myelotoxické chemoterapeutické režimy vedoucí k nadiru neutrofilů < 0,5 × 109/l a k délce trvání neutropenie G4 > 5 dní (pravděpodobnost vzniku teploty stoupá o přibližně 10 % s každým dnem, kdy je hodnota neutrofilů < 0,5 × 109/l) • počet neutrofilů 0,25 × 109/l a lymfocytů 0,7 × 109/l • konkomitantní radioterapie • závažné poškození slizničních a kožních bariér b) související se stavem pacienta: • přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, srdeční selhávání nebo hemodynamicky nestabilní pacient (hypotenze, arytmie), špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, špatný celkový stav (PS – performance status), nedostatečné renální funkce CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc


13

Review (GFR < 30 ml/s), infiltrace kostní dřeně nebo předchozí radioterapie na rozsáhlou část osového skeletu, primární imunodefekt) • věk ≥ 65 let • přítomnost otevřené rány a/nebo akutní infekce • sepse/závažná infekce v období uplynulých čtyř týdnů

14

Proběhlá epizoda je samostatným rizikovým faktorem pro výskyt dalších epizod v průběhu dané chemoterapie. S novou epizodou FN se zvyšuje i pravděpodobnost vzniku komplikací jejího průběhu, včetně dalšího prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie nebo redukce intenzity dávky chemoterapie. Obecně platí doporučení použít G-CSF k sekundární profylaxi FN v případě kurativní léčby. U paliativní léčby (výše charakterizované) je použití G-CSF možné až po komplexním zvážení situace, kdy bereme v úvahu prognózu nemoci, komorbidity pacienta, možnosti další protinádorové léčby. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním řešením využít v sekundární profylaxi FN u paliativní léčby snížení dávky chemoterapie nebo její změnu za režim s nižší myelotoxicitou. Nelze doporučit rutinní užívání G-CSF v léčbě nekomplikované FN. Randomizované studie prokázaly, že podání růstových faktorů myeloidní řady zkracuje délku trvání neutropenie, zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotický režim a v některých studiích také zkracuje délku hospitalizace. Nesnižuje však úmrtnost na FN a nezkracuje dobu podávání antibiotik. Z aplikace G-CSF v době vzniku nebo v průběhu FN má prospěch pouze skupina nemocných s přítomností závažných komplikací nebo s rizikovými faktory jejich rozvoje (multiorgánovým selhávaním při septickém syndromu, kardiopulmonálním selháváním, generalizovanou mykotickou infekcí, zánětlivým plicním infiltrátem). Dávkování G-CSF Filgrastim (NEUPOGEN®) se podává v dávce 5 µg/kg/den. Z důvodů růstové stimulace myeloidních buněk by první dávka neměla být podána v rozmezí 24 hodin před cytotoxickou chemoterapií a 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Může být podáván denně, upřednostňována je aplikace podkožní injekcí. Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než byla překonána nejnižší očekávaná hranice množství neutrofilů a než se jejich počet vrátil zpět do normálního rozmezí. Pegfilgrastim (NEULASTA®) je aplikován v dávce 6 mg/cyklus chemoterapie. U osob s hmotností ≥ 45 kg je doporučená jednorázová podkožní aplikace pegfilgrastimu 6 mg na jeden cyklus chemoterapie, pegfilgrastim by neměl být podán dříve než za 24 hodin po cytoto-

xické chemoterapii a zároveň ne později než 14 před zahájením dalšího cyklu léčby. Nežádoucí účinky léčby G-CSF Nejčastějším nežádoucím účinkem při doporučeném dávkování jsou bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity. Tyto bolesti lze obvykle potlačit běžnými analgetiky nebo antirevmatiky. G-CSF nesmí být podáván pacientům se známou alergií na účinnou nebo některou pomocnou látku, ani pacientům s těžkou vrozenou (kongenitální) neutropenií (Kostmannův syndrom). Bezpečnost léčby Samotný faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro. Bezpečnost a účinnost podávání G-CSF pacientům s myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelogenní leukémií nebyla dosud stanovena. G-CSF není k léčbě těchto onemocnění indikován. Použití G-CSF nebylo studováno u pacientů, kterým byla podávána chemoterapie s cytostatiky s pozdním myelosupresivním účinkem (např. nitrosurea, mitomycin C), ani u pacientů, kterým byly podávány antimetabolity v myelosupresivních dávkách. Stejně tak nebylo studováno podání G-CSF konkomitantně s radioterapií a/nebo pegfilgrastimu konkomitantně s 5-fluorouracilem nebo jinými antimetabolity. U pacientů léčených inhibitory topoizomerázy II a G-CSF a u pacientek léčených doxorubicinem a cyklofosfamidem, a zároveň G-CSF, byl popsán nepatrně větší výskyt akutních myeloidních leukémií a myelodysplastických syndromů. Vysvětlením může být antiapoptotický účinek G-CSF, který zabrání apoptóze i chemoterapií poškozených krevních elementů. Další léčebné možnosti Podání kortikoidů k léčbě neutropenie se nedoporučuje, způsobují jen optický přesun granulocytů z oblasti marginální zóny cévní, zároveň mohou působit imunosupresivně, což spolu s leukopenií pacienta ohrožuje infekcí. Léčba litiem není vzhledem k potenciálnímu nepříznivému ovlivnění vývoje nádorového onemocnění doporučena.


Review

Obrázek 1: Rozhodovací schéma k užití G-CSF v profylaxi FN Léčba febrilní neutropenie Při vstupním vyšetření je nutno cíleně pátrat po známkách možné infekce, které mohou být lokalizovány na různých místech (periodontu, v nosohltanu, v plicích, močových cestách, v místech po aspiraci kostní dřeně nebo po injekčních aplikacích, v okolí vstupu centrálního žilního katetru, epidurálního nebo subdurálního katetru). Odebraný biologický materiál je nutno vyšetřit na mikrobiologii i mykologii. Nezbytností je odběr hemokultur při vzestupu teplot, a to jak z periferní žíly, tak i z každého centrálního žilního katetru. Z dalších míst se odebírají vzorky jen v případě klinické symptomatologie (dysurie, průjem, rýma, bolest v krku, kožní defekty). Dalším standardním vyšetřením je skiagram hrudníku, který se provádí s cílem potvrdit nebo vyloučit zánětlivý plicní infiltrát. Vlastní léčbu lze podle závažnosti provádět ambulantně nebo za hospitalizace. Ke stratifikaci pacientů lze využít různých prediktivních metod – podle Talcotta nebo vyhodnocením MASCC skóre (tabulka 5). Provádění ambulantní léčby FN je podmíněno splněním dalších doplňkových faktorů (dobrá spolupráce nemocného a rodiny, telefonický kontakt a možnost dopravy do nemocnice v krátkém čase). Výhody ambulantní léčby spočívají v nižším riziku nákazy multirezistentními nosokomiálními kmeny, v lepší kvalitě života nemocných a v nižší ceně léčby. Při léčbě epizody FN se volí zásadně z baktericidních antibiotik. Spektrum účinnosti musí postihnout základní gram-negativní patogeny (Pseudomonas spp., E. coli, Klebsiella spp.) a základní gram-pozitivní patogeny (Streptococcus spp., Staphy-

lococcus spp.). Do současné doby neprokázala žádná rozsáhlejší studie přednost jednoho empirického antibakteriálního režimu před jiným. O volbě antibiotik rozhoduje aktuální mikrobiální situace na pracovišti, intenzita prováděné protinádorové léčby, očekávaná délka neutropenie a závažnost dalších přidružených onemocnění. Úvodní empirická léčba se provádí 3–4 dny s následným vyhodnocením účinku. Při přetrvávání nebo progresi teplot se léčba upravuje buď podle výsledku citlivosti nebo empiricky změnou antibiotik nebo přidáním antimykotik. K ukončení léčby antibiotiky přistupujeme tehdy, když je pacient bez teplot a má hodnotu absolutních neutrofilů > 0,5 /l. Při zahájení empirické léčby není indikace k nasazení antivirotik bez průkazu virové infekce. O virové infekci je třeba uvažovat při persistujících teplotách i po normalizaci počtu leukocytů. U dlouhotrvající neutropenie (5–7 dní) s teplotou nereagující na antibiotika, uvažujeme o myotické infekci. K antibiotické profylaxi jsou často používány fluorované chinolony, méně pak trimethoprim-sulfomethoxazol, popř. penicilinové antibiotikum. Metaanalýzy klinických studií prokazují, že chinolony signifikantně snižují riziko gram-negativních infekcí, nemění četnost gram-pozitivních infekcí, nesnižují infekční mortalitu a vedou k hraničně signifikantnímu snížení spotřeby antibiotik v léčbě FN. Doplní-li se chinolony o antibiotika s anti G+ aktivitou, sníží se signifikantně riziko gram-pozitivních infekcí. Profylaxe však nesnižuje infekční mortalitu, vede k selekci rezistentních kmenů, znehodnocuje antibiotikum pro jeho případné použití v empirické léčbě. Antibiotická profylaxe není plošně doporučována. Prvotním cílem antimykotické profylaxe je snížit riziko život ohrožujících komplikací při protinádorové léčbě. Druhotným cílem je snížení výskytu systémových mykóz. Nejčastěji používanými antimykotiky v profylaxi jsou systémově působící flukonazol, ketokoPříznaky Žádné nebo mírné příznaky základní nemoci Závažnější příznaky základní nemoci Nepřítomnost hypotenze Nepřítomnost CHOPN Solidní nádor Nepřítomnost předchozí mykotické infekce Pacient ambulantní v době epizody FN Nepřítomnost dehydratace Věk < 60 let

5 3 5 4 4 4 3 3 2

Tabulka 5: Výpočet indexu MASCC (Mezinárodní společnost pro podpůrnou léčbu) CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc, FN – febrilní neutropenie


15

Review nazol a itrakonazol. Metaanalýza studií s antimykotiky nebo placebem neprokazuje snížený výskyt úmrtnosti na mykózy při prevenci jakýmkoli preparátem. Volba antibiotik a antimykotik předpokládá úzkou spolupráci s antibiotickým střediskem a znalost aktuální mikrobiologické situace.

16

Trombocytopenie Snížení počtu krevních destiček souvisí nejčastěji s útlakem kostní dřeně nádorem, s toxicitou chemoterapie nebo je autoimunní v rámci paraneoplastického syndromu. Nejčastějším projevem, pokud je trombocytopenie symptomatická, je slizniční krvácení (petechie, sufuze, ekchymóza). Vyšetření vyžaduje zjištění počtu krevních destiček, megakaryocytů v kostní dřeni a protilátek proti krevním destičkám v séru. Léčba hemostyptiky nebo kortikoidy nepostihuje příčinu diatézy. Účinnou léčbou s krátkodobým účinkem je substituce trombocytů koncentráty. K substituci trombocytárním koncentrátem přistupujeme tehdy, pokud je pokles trombocytů doprovázen krvácivými projevy, trvá několik dní bez známek zlepšení (hodnota trombocytů < 20 x 109/l) a/nebo limituje podání kurativní onkologické léčby. Od 90. let probíhají klinické studie s růstovými faktory – pegylovaným rekombinantním lidským (rHu) růstovým faktorem pro megakaryocyty (PEG-rHuMGDF) a lidským trombopoetinem (rHu TPO), které vykazují u trombocytopenie u benigních onemocnění dobrý účinek, ale u maligních onemocnění se zatím příliš neosvědčily. Důvodem je nedostatek zásob megakaryocytů v kostní dřeni.

3. Trueman P. Prophylactic G-CSF in patients with early-stage breast cancer: a health economic review. Br J Cancer 2009; 101:S15–S17. doi:10.1038/sj.bjc.6605271 4. Trivedi M, Martinez S, Corringham S, Medley K, Ball ED. Review and revision of clinical practice of using G-CSF after autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation at UCSD. J Oncol Pharm Pract 2009; Dec 16. 5. Beel K, Vandenberghe P. G-CSF receptor (CSF3R) mutations in X-linked neutropenia evolving to acute myeloid leukemia or myelodysplasia. Haematol 2009;94:1449–52. 6. Rosenbeck LL, Srivastava S, Kiel P. Peripheral Blood Stem Cell Mobilization Tactics. Ann Pharmacother 2009;44:2010107–116. 7. Schechter AN. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine. Blood 2008;112:3927–38. 8. Kaushansky K. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med 2006;354:2034. 9. Bunn HF. End Run around Epo. N Engl J Med 2009;361:1901. 10. Longmore GD. Do Cancer Cells Express Functional Erythropoietin Receptors? N Engl J Med 2007;356:2447.

Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., Onkologická klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha e-mail: [email protected]

Závěr Prevence a léčba hematologické toxicity je stěžejní kapitolou podpůrné terapie, neboť hematologická toxicita nejen zhoršuje kvalitu života pacienta, ale zároveň přímo narušuje průběh kurativní onkologické systémové léčby. Vede totiž k opožďování terapie a/nebo redukci její dávky, a tak snižuje celkovou léčebnou dávkovou intenzitu, a tím i výsledný terapeutický účinek. Využití všech dostupných možností podpůrné léčby hematologické toxicity v bezpečných mezích znamená zvýšení naděje pacienta na úplné uzdravení. Literatura 1. 2.

Rizzo JD, Somerfield MR, Hagerty KL, et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007 American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Blood 2008;111:25–41. Herbst C, Naumann F, Kruse E-B, et al. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention of infections and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy, Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No: CD007107. DOI: 10.1002/14651858.CD007107.pub2


Účinná perorální léčba refrakterních pokročilých stadií kožní formy lymfomu z T buněk.1

®

Pacient trpěl v předchozích 5 letech navzdory chemoterapii a léčbě interferonem papuloskvamózními kožními lézemi

Zkrácená preskripční informace TARGRETIN® měkké tobolky obsahující 75 mg bexarotenu. Indikace: Léčba kožních projevů u pacientů s pokročilým stadiem kožního T-buněčného lymfomu (CTCL), rezistentního vůči nejméně jedné celkové léčbě. Dávkování a způsob podání: Lečbu bexarotenem může začít a udržovat výhradně lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s CTCL. Doporučená počáteční dávka je 300 mg/m2/den. Targretin tobolky se podávají jako jedna denní dávka s jídlem. Pokyny k úpravě dávky: dávku 300 mg/m2/den lze upravit na 200 mg/m2/den a pak na 100 mg/m2/den, nebo lze léčbu dočasně přerušit, vyžaduje-li to toxicita. Když jsou toxické příznaky zvládnuty, lze dávky opět opatrně zvýšit. Dávky vyšší než 650 mg/m2/den nebyly u pacientů s CTCL vyhodnocovány. Léčba má pokračovat, dokud pacientovi přináší prospěch. Bližší informace viz úplné znění SPC. Použití u dětí a dospívajících: klinická bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů (mladších 18 let) dosud nebyla stanovena. Renální insuficience: Pacienty s ledvinovou nedostatečností, léčené bexarotenem, je nutné pečlivě sledovat. Kontraindikace: Známá hypersenzitivita na bexaroten nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Těhotenství a kojení. Ženy ve fertilním věku nepoužívající účinný antikoncepční prostředek. Pankreatitida v anamnéze. Nekontrolovaná hypercholesterolémie. Nekontrolovaná hypertriacylglycerolémie. Hypervitaminóza A. Nekontrolovaná onemocnění štítné žlázy. Jaterní insuficience. Probíhající celková infekce. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Tobolky Targretin je nutno používat s opatrností u pacientů se známou hypersenzitivitou na retinoidy. Pacienti užívající bexaroten nesmí darovat krev k transfúzi. Pacienti s CTCL, u nichž se objevují rizikové faktory pankreatitidy, nesmí být léčeni bexarotenem vyjma případů, kdy je potenciální přínos vyšší než riziko. Při podávání bexarotenu je třeba věnovat pozornost pacientům užívajícím inzulín, látky zvyšující sekreci inzulínu nebo látky zvyšující citlivost na inzulín. Všechny poruchy zraku musí být vyšetřeny. Omezit příjem vitaminu A. Minimalizovat expozici slunečnímu záření. Interakce: Na základě oxidativního metabolismu bexarotenu cytochromem P-450 3A4 (CYP3A4) lze teoreticky usuzovat, že jeho společné podávání s ostatními substráty CYP3A4, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteáz, klaritromycin a erytromycin, může vést ke zvýšení koncentrací bexarotenu v plazmě. Kromě toho může společné podávání s induktory CYP3A4, např. rifampicinem, fenytoinem, dexametazonem nebo fenobarbitalem, teoreticky způsobit snížení koncentrací bexarotenu v plazmě. Současné podávání gemfibrozilu s bexarotenem se nedoporučuje. Bexaroten může indukovat CYP3A4. Proto může opakované podávání bexarotenu vyústit v autoindukci jeho vlastního metabolismu a zvláště u dávek vyšších než 300 mg/m2/den může zvýšit rychlost metabolismu dalších látek metabolizovaných cytochromem P-450 3A4, např. tamoxifenu, a snížit jejich koncentrace v plazmě. Bexaroten tak může například snižovat účinnost perorálních antikoncepčních prostředků. Léčbou bexarotenem mohou být zvýrazněny Grapefruitová šťáva může teoreticky vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bexarotenu. Těhotenství a kojení: Použití bexarotenu během těhotenství je kontraindikováno. Ženy ve fertilním věku musí při užívání bexarotenu používat adekvátní antikoncepční přípravky. Nejpozději jeden týden před zahájením léčby musí být proveden citlivý těhotenský test s negativním výsledkem. Účinná antikoncepce musí být používána od zjištění negativního výsledku těhotenského testu v průběhu celé doby podávání Targretinu a po dobu nejméně jednoho měsíce po jeho vysazení. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou v produktivním věku, musí používat při pohlavním styku kondom v celém průběhu léčby bexarotenem a nejméně jeden měsíc poté. Kojící matky nesmějí bexaroten užívat. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti pociťující během léčby závratě a obtíže s viděním nesmějí řídit vozidla ani obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: U pacientů s CTCL, léčených Targretinem, byly nejčastějšími nežádoucími účinky léku hyperlipidémie ((primárně zvýšená hladina triacylglycerolů), hypotyreóza, hypercholesterolémie, bolesti hlavy, leukopenie, pruritus, slabost, vyrážka, exfoliativní dermatitida a bolest. Poruchy krve a lymfatického systému: Lleukopenie, reakce podobné lymfomu, lymfadenopatie, hypochromní anémie, krevní dyskrazie, purpura, poruchy srážlivosti, prodloužená doba srážlivosti, anémie, trombocytopenie, trombocytémie, eosinofilie, leukocytóza, lymfocytóza. Endokrinní poruchy: Hypotyreóza. poruchy štítné žlázy, hypertyreóza. Poruchy metabolismu a výživy: Hyperlipidémie, hypercholesterolémie, přírůstek na hmotnosti, zvýšená hodnota AST, zvýšená hodnota ALT, zvýšená laktátdehydrogenáza, zvýšený kreatinin, hypoproteinémie, dna, bilirubinémie, zvýšený dusík močoviny v krvi, snížené lipoproteiny HDL. Poruchy nervového systému: Závratě, hypestezie, nespavost, ataxie, neuropatie, závrať, hyperestézie, deprese, podrážděnost. Oční poruchy: Suché oči, oční problémy, speficikovaná katarakta, amblyopie, poruchy zorného pole, léze rohovky, abnormální vidění, blefaritida, konjunktivitida. Ušní poruchy: Hluchota, ušní poruchy. Srdeční poruchy: Tachykardie. Cévní poruchy: Periferní edém, hemoragie, hypertenze, edém, vasodilatace, křečové žíly. Gastrointestinální poruchy: Nevolnost, průjem, zvracení, anorexie, abnormální výsledky jaterních testů, cheilitis, sucho v ústech, zácpa, plynatost, pankreatitida, selhání jater, poruchy gastrointestinálního systému. Poruchy kůže a podkoží: Exfoliativní dermatitida, svědění, vyrážka, kožní ulcerace, alopecie, hypertrofie kůže, uzlíky v kůži, akné, pocení, suchá pokožka, kožní poruchy, mokvání, herpes simplex, pustulózní vyrážka, změny barvy kůže, poruchy vlasů, poruchy nehtů. Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Bolesti kostí, kloubů, svalů, myastenie. Poruchy ledvin a močových cest: Albuminurie, abnormální funkce ledvin. Předávkování: Během klinických studií byly podávány dávky do 1000 mg/m2/den bez známek akutní toxicity. Držitel rozhodnutí o registraci: Eisai Ltd., European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/01/178/001. Datum první registrace/prodloužení registrace: 29.3.2001/29.3.2006. Datum revize textu: 6.4.2009 Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před podáním přípravku prostudujte pečlivě úplné znění preskripční informace. 1. Duvic M, Hymes K, Heald P et al. Clin Oncol 2001; 19(9):2456-2471

Cephalon Sp. z o.o. - organizační složka

Bredovský dvůr, Olivova 4, 110 00 Praha 1 tel.: +420 234 415 300, fax: +420 234 415 301 [email protected], www.cephalon.com

CZ 004/2008

Tumor lokalizovaný na lokti počáteční stav (A), po 1 měsící léčby Targretinem (B) a o 13 týdnů později (C)1

Review

Karcinom prostaty - aktuální stav Adenokarcinom prostaty (CaP) je v Evropě nejčastějším nedermatologickým, solidním zhoubným novotvarem u mužů a druhou nejčastější příčinou úmrtí mužů na nádor, starších 50 let.

18

Podle údajů WHO žilo na celém světě v roce 2002 12 milionů mužů s CaP, u 10 milionů byl diagnostikován a 6,2 milionů na něj zemřelo. V roce 1998 tímto nádorem onemocnělo v Evropské unii 145 000 mužů a 56 000 zemřelo. Pro narůstající incidenci a významnou mortalitu zdravotní, společenský i ekonomický význam tohoto malignomu neustále roste. Nárůst incidence CaP se na krátkou dobu na konci 90. let ustálil, pak ale se začala opět zvyšovat, což trvá dodnes. Vzestup mortality se ve vyspělejších zemích světa podařilo pouze zpomalit. Výjimkou jsou USA, kde má mortalita mírně sestupný trend. V ČR je v posledních letech diagnostikováno každoročně asi 3 500 nových CaP a kolem 1 350 mužů na něj umírá. Na tomto trendu se celosvětově podílí vedle popularity PSA vyšetření i stárnoucí populace. Převážnou většinu nemocných s CaP tvoří muži nad 50 let, počet postižených se s věkem zvyšuje a průměrný věk se nyní pohybuje mezi 65–70 lety. Část z nich je v produktivním věku a vede aktivní život. Hlavní příčiny léčebné odolnosti CaP jsou: neznalost etiologie, histopatologická i klinická heterogenita a neexistující univerzální systémová léčba. Stále platí, že CaP je vyléčitelný jen tehdy, je-li ohraničen na prostatu. Pokud předstojnou žlázu opustí, stává se jen léčitelným a to pouze dočasně (paliativně). Skutečností také zůstává, že více mužů umírá s CaP a ne na něj. Tento fakt i nepoměr mezi incidencí a mortalitou svědčí pro to, že existuje velké procento okultních anebo klinicky manifestních CaP s indolentní povahou. Je tedy logické, že ne každý CaP vyžaduje aktivní léčbu. Týká se to také těch nádorů, které byly diagnostikovány u starých anebo jiným způsobem vážně nemocných mužů. Jen menší část CaP má povahu hereditárního onemocnění a pozitivní rodinná anamnéza spolu s vyšším věkem a negroidní rasou jsou hlavními rizikovými faktory tohoto nevyzpytatelného nádoru. Etiologie CaP není známa, spekuluje se o faktorech zevního prostředí (např. nedostatek slunečního záření) i nutričních vlivech (obezita, západní způsob stravování), které ke vzniku CaP napomáhají. Stravovací zvyky zřejmě souvisejí s nápadnými geogra-

fickými rozdíly, když v zemích Středního a Dálného Východu je toto onemocnění vzácné a naopak časté v západních zemích s vysokým životním standardem. Tento předpoklad podporuje i to, že migrací obyvatelstva se tyto rozdíly stírají. Histologická heterogenita znamená, že pod stejným označením CaP jsou bez ohledu na svůj maligní (růstový) potenciál zahrnuty všechny nádory vycházející ze žlázového epitelu prostaty. Na jedné straně tedy existují CaP, které rostou velmi pomalu, celoživotně unikají rozpoznání a jsou náhodným zjištěním (z bioptického materiálu odebraného z jiných důvodů nebo na pitevním stole). Na opačném pólu stojí vysoce agresivní CaP, představující skutečné ohrožení života, postihující zejména mladší muže. Mezi těmito protipóly stojí biologicky pestrá škála tumorů, biologicky různé povahy a odlišné prognózy. Z klinických zkušeností je známo, že chování (agresivita) CaP se může změnit. Tato skutečnost může být relativní, přihlédneme-li k možnosti diagnostické nepřesnosti, která může vést k mylnému závěru. Důvody ke změně chování tumoru nejsou známy a rovněž přesný moment maligního zvratu je obtížně odhalitelný. I přes velký diagnostický pokrok posledních let, nelze chování jednotlivých CaP zcela přesně určit, lze ho pouze předpovídat. K prognóze se využívají dostupné klinické i histologické charakteristiky získané z velkých databází, které jsou statisticky zpracovávány. Výsledkem těchto snah je řada tabulek i grafů, které napomáhají zejména při léčebných rozvahách. Statistické hodnocení má své limity, které se projevují v menší přesnosti odhadů a existenci překvapivých zvratu. Diagnóza CaP se i nadále opírá o vyšetření per rectum, PSA a transrektální ultrasonografii (TRUS).


Review Proti očekávání není echogenicita CaP pro tento nádor typická, neboť vedle převažujících hypoechogenních CaP, existují i isoechogenní a hyperechogenní. TRUS má hlavní význam při transrektální biopsii prostaty (BP), která se provádí systematicky z předem určených oblastí prostaty (proto se jí říká systematická). Dnes se odebírá 10 a více vzorků „bioptickou pistolí“, cílenou do prostaty pomocí TRUS sondy. Nevýhodou PSA je, že je prostata-specifický a ne CaP-specifický a dále jeho nízká specificita. Nedostatečná specificita PSA vede k velkému procentu nesprávně pozitivních výsledků a následně negativních BP. V nedávné době skončila studie Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), která zkoumala možnost prevence CaP podáváním finasteridu. Je to inhibitor 5-alfa reduktázy, který konvertuje v prostatické buňce testosteron na dihydrotestosteron. V protokolu PCPT bylo provedení biopsie i u zdravých nemocných v kontrolním placebo rameni. PCPT ukázala, že neexistuje hodnota PSA, která by vylučovala přítomnost CaP. Tento závěr vysvětluje, proč nelze stanovit exaktní prahovou hodnotu PSA (nadir). V současné době je v klinice „pracovně“ považováno za nadir PSA 2,5–3,0 ng/ml. Snižováním hodnoty PSA roste počet negativních BP. Z důvodů výše uvedených je nutné vycházet z několika hodnot PSA zjištěných v časovém intervalu a ze zhodnocení dynamiky PSA. Ve snaze odstranit nedostatky PSA a zpřesnit diagnostiku i monitorování CaP, byly uvedeny do kliniky další nádorové markery. Nejširší uplatnění zatím získal ProgensaTM PCA3 močový test (senzitivita 67 %, specificita 83 %), který se vyšetřuje z moče, vymočené po předchozí masáži prostaty. Jeho zatím největším nedostatkem je vyšší cena. Rozsáhlá informační kampaň, která následovala na přelomu 80. a 90. let po zavedení testování PSA do široké klinické praxe (PSA éra), vedla k prudkému vzestupu vyšetření PSA, nárůstu incidence CaP a následně k zásadním změnám jeho klinické prezentace. Před érou PSA mělo metastázy v době diagnózy kolem 80 % mužů, dnes je více než 95 % CaP lokalizovaných (ohraničených na prostatu). Zároveň došlo k poklesu vstupního PSA (< 4 ng/ml), snížil se průměrný věk na 65 let a i průměrné Gleasonovo skóre (GS) pokleslo na 6. Naprostá většina aktuálně diagnostikovaných CaP je incidentální povahy

(T1c), neboť jsou diagnostikovány cestou BP, indikované na základě zvýšeného PSA. Změnou klinického obrazu CaP je aktuálně většina nádorů vyléčitelná lokální léčbou. Radikální prostatektomie (RaPE) anebo aktinoterapie (AT) mají i nadále v léčbě lokalizovaného CaP rozhodující postavení. Platí to i přes překvapivé zjištění, kdy při 10letém zhodnocení výsledků těchto metod mělo až 40 % léčených recidivu. Vysvětlením může být nepřesná diagnostika (pokročilý, nikoli lokalizovaný Ca) a přítomnost klinicky neprokazatelných mikromestáz. Toto zjištění vedlo ke změně klinické klasifikace, kdy se hodnotí nejen rozsah nádorového postižení (TNM), ale i riziko progrese či recidivy po lokální léčbě. Lokalizované CaP jsou nyní členěny podle klinického stadia, vstupního PSA a bioptického GS na: nízko rizikové, středně rizikové a vysoce rizikové (tabulka 1). Vysoce rizikový CaP vyžaduje podle posledních studií „evidence besed medicíně“ (EBM) multimodální léčbu (lokální léčba + androgenní deprivace, popř. kombinace RaPE + AT). Indikace chemoterapie taxany, jako součást multimodální léčby, je předmětem probíhajících studií EBM, není standardní léčbou. Vyšetření sérového PSA se stále častěji využívá ke screeningu CaP. Screening PSA (většinou oportunní) má i stinné stránky, neboť vede i k diagnóze okultních CaP, které by bez screeningu unikly pozornosti. Přináší i nebezpečí přehnané diagnostiky (overdiagnosis) a přehnaného léčení (overtreatment). To vede vedle zbytečných ekonomických nákladů a zatížení psychiky nemocného i jeho nejbližších dokonce k jeho poškození, pokud je aktivně léčen. Každá aktivní léčba, která většinou diagnózu CaP následuje, má nežádoucí účinky snižující kvalitu života. Jsou to především erektilní dysfunkce, inkontinence moče, zvýšená dráždivost močového měchýře a postižení GIT. Výsledky recentních studií podporují názor, že PSA detekce CaP vede ve většině případů k předčasnému (předklinickému) odhalení (tzv. leading time), které nemá skutečný vliv na uzdravení anebo délku přežití. Je v podstatě urychlením diagnózy bez vlivu na přirozený průběh CaP. V loňském roce byly zveřejněny první závěry mezinárodních studií EORTC a PLCO, zaměřené na vliv screeningu PSA na mortalitu CaP. Jejich výsledky jsou překvapivě protichůdné (studie EORTC zaznamenala 25% pokles mortality, PLCO neprokázala žádný účinek); definitivní stanovisko tak bude potřebovat podrobnější zpracování a zhodnocení s větším časovým odstupem. Pokud CaP opustil prostatu, buď vlivem pozdní diagnózy anebo nesprávné léčby, jeho prognóza se stává nepříznivou. Z klinického pohledu potom hovoříme o lokálně pokročilém CaP, když se rozšířil do okolí a metastatickém CaP, pokud se rozšířil po těle a je již systémovým onemocněním.


19

Review Při léčebné rozvaze, ve které by měl mít rozhodující slovo především maximálně informovaný pacient, případně ten, kdo se o něj bude starat, je nutné bedlivě zvážit všechna negativa i pozitiva. Nezapomínat, že každá léčba je spojena s nežádoucími účinky, které v různé míře snižují kvalitu života pacienta. Cílem léčby musí být nemocného uzdravit (vyléčit) anebo léčit (mírnit) projevy jeho onemocnění. Je třeba zdůraznit, že nejde jen o prodloužení života za každou cenu, ale u nezvratných stavů především o důstojné dožití a ne o „doživoření“.

20

Klinické charakteristiky CaP, odhalených na základě testu PSA a následné BP, umožňují uvažovat o indolentním charakteru nádoru a možnosti tzv. konzervativní léčby. Za indolentní CaP lze podle Epsteina prohlásit takový, který zapadá do následujícího rámce: objem do 0,5 cm3, PSAD < 0,15, GS do 6, méně než tři ze šesti vzorků pozitivní na Ca, méně než 50 % nádoru v pozitivním vzorku. Konzervativní léčba CaP má dvě formy: pozorné vyčkávání (Watchful Waiting) a aktivní sledování (Active Surveillance). Pozorným sledováním nemocného, se rozumí pouhé dispenzarizování nemocného spojené s léčením pouze nádorem vyvolaných obtíží. Není to tedy protinádorová léčba a proto má opodstatnění jen u nemocných s krátkou předpokládanou dobou dožití (life expectance). Jsou to zejména nemocní s těžkými konkomitujícími chorobami a muži ve vysokém věku. Aktivní sledování je strategie, která vychází z možnosti odložení aktivní léčby. Předpokládá se, že existuje tzv. terapeutické okno, během kterého nádor dlouhou dobu roste pomalu, aniž by opustil prostatu. Jakmile se na základě nálezu per rectum, nárůstu PSA anebo změny TRUS objeví náznak progrese, je indikována rebiopsie a okamžité zahájení aktivní léčby (RaPE nebo AT). Existují studie, která neprokázaly rozdíl mezi okamžitou a odloženou léčbou ve vlivu na dobu do progrese a přežívání. Předpokladem AS je pravidelné sledování maximálně informovaného nemocného, jeho compliance a souhlas. Základní léčebná strategie CaP se příliš nezměnila. Výchozí strategií u časných stadií CaP (lokalizovaný, lokálně pokročilý a regionálně pokročilý – postižení obturátorových uzlin) je lokální (kurativní) léčba, kde hrají prim RaPE a AT. RaPE a AT jsou podle čerstvých studií EBM terapeuticky rovnocenné. U obou došlo k významnému technickému zlepšení, které má za následek pokles nežádoucích účinků a větší léčebný účinek. Stále širší uplatnění získává i permanentní brachyterapie. Je indikována u nízko rizikového lokalizovaného CaP, zejména u mladších mužů. Kryoterapie a HI-FU (High Intensity Focused Therapy) jsou stále spíše experimentálními metodami. Výchozí léčbou u metastatického CaP zůstává androgenní deprivace (AD), na kterou reaguje asi 90 % nádorů. Má dvě formy, farmakologickou či chirurgickou

kastraci anebo antiandrogenní léčbu. Jejich kombinace se nazývá maximální androgenní blokáda. Její nadřazenost nad pouhou kastrací anebo aplikací antiandrogenů nebyla dosud prokázána žádnou studií EBM. Androgenní deprivace má jen dočasný účinek. Ve snaze tento stav oddálit vznikla koncepce tzv. intermitentní androgenní blokády (IAB), která spočívá ve vysazení léčby, jakmile poklesne koncentrace PSA < 4 ng/ml a její nové nasazení při vzestupu PSA > 10–15 ng/ ml u hormon naivního CaP a 10–20 ng/ml u metastatického CaP. IAB není součástí doporučených postupů androgenní deprivace. Většinou po 24–32 měsících AD se začne opět zvyšovat hladina PSA. V této situaci je nutné vyzkoušet některou z hormonálních manipulací (účinek vysazení antiandrogenu, dále maximální androgenní blokádu a záměnu antiandrogenů). Použití estrogenů naráží na jejich kardiotoxicitu, což je závažné zejména u starších nemocných. V situaci, kdy po vyčerpání všech těchto možností PSA vzrůstá, se stává CaP tzv. kastračně-rezistentním. Do nedávné doby se již v tomto stadiu hovořilo o hormon-rezistentním CaP. Bylo potvrzeno, že i když při kastračních hodnotách testosteronu narůstá PSA, lze v nádorových buňkách prokázat androgen-receptorové dráhy, vysokou koncentraci intratumorálních androgenů a nadměrnou produkci enzymů, které hrají klíčovou roli při syntéze androgenů. U kastračně-rezistentního CaP je indikována tzv. druhá řada hormonální léčby. Jejím cílem je potlačit extragonadální (nadledvinkové) androgeny. Velká toxicita preparátů, které potlačují produkci adrenálních androgenů (glutetimid a ketokonazol) brzdila širší použití této léčby. Nyní je k dispozici abitarone acetát, který blokuje mikrosomální enzym CYP17. Tato blokáda vede k zastavení biosyntézy androgenů i estrogenů. Významné je to, že abitaronem není ovlivněna syntéza kortikosteronu. U kastračně-rezistentního CaP se, zatím převážně v experimentu, zkouší nové formy cílené terapie. O abirateronu, který je již v klinických zkouškách, byla již zmínka. Do této skupiny preparátů ovlivňujících androgenní receptory patří i MDV3100 (antagonista androgenních receptorů). Mezi látky působící proti angiogenezi patří: becizumab (monoklonální protilátka proti VEGF-A), aflibercept (potentní inhibitor VEGF, VEGF-B, VEGFR-1 a VEGFR-2


Review a placentární růstový faktor) a sunitib (inhibitor receptoru tyrosin kinázy VEGFR, PDGFR a KIT). Dále jsou to imunoterapeutika sipuleucel-T (stimulující T buněčnou imunitu proti prostatické kyselé fosfatáze), GVAX platforma a ipilimumab (humánní monoklonální protilátka proti CTLA-4). Mezi preparáty ovlivňující apoptózu náleží G3139 (inhibuje expresi BCL-2 a zesiluje účinek chemoterapie). Předmětem zájmu jsou i chaperonové proteiny, kam se řadí 17-AAG (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin). Je to benzochinon ansamycinové antibiotikum s výraznou protitumorovou aktivitou. Dalším chaperonem je OGX-011, který zvyšuje tkáňový poločas. Do cílené léčby patří dále preparáty zaměřené na insulinu podobný růstový faktor (humánní monoklonální protilátky CP-751,871 a AMC-A12). Vzhledem k častosti kostních metastáz je cílená léčba směřována i tímto směrem. Jsou to např. denosumab (humánní monoklonální protilátka proti receptorovému aktivátoru nukleárního faktoru – RANK a jeho ligandu RANK-L) a atrasentan (orální kompetitivní inhibitor endotelinu-1, který je mediátorem osteoblastické odpovědi kosti na metastatický proces) a ZD4054 (specifický inhibitor endotelinu-A). Proti kostním metastázám působí i dasatinib (účinkuje proti skupině Src nereceptorové tyrosin kinázy). U hormonálně rezistentního CaP je při pokračující androgenní deprivaci metodou první volby chemoterapie docetaxelem. V prevenci kostních komplikací (fraktury, míšní léze), a snad i ve zpomalení progrese, má dnes již pevné postavení léčba bisfosfonáty na čele s kyselinou zoledronovou.

Problematika CaP je velmi komplikovaná a je multidisciplinární. V ČR máme nyní k dispozici konsensuální doporučené postupy v uroonkologii, které by nám měly podstatně usnadnit cestu na tomto tenkém ledě a měly by předejít hraní „na svém (rozuměj podle oboru) písečku“.

KLINICKY LOKALIZOVANÝ CaP Riziko progrese (D’Amico)

RIZIKO

i psa

GS

cT

≤ 10

+≤6

cT+T1c, T2a

Středně rizikový

10–20

nebo 7

nebo T2b

Vysoce rizikový

≥ 20

8–10

nebo T2c

Nízko rizikový

Tabulka 1: Rizikovost klinicky lokalizovaného CaP Prof. MUDr. Jan Dvořáček, DrSc., FCMA, Urologická klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha e-mail: [email protected]


21

Review

Bisfosfonáty pravděpodobně překročily hranici podpůrné léčby Pacienty s metastázami zhoubných nádorů ve skeletu léčíme již bisfosfonáty v rámci standardní léčby, jejich hlavním účelem je zabránit destrukci kosti a vzniku komplikací.

22

Preklinické, ale nyní i klinické údaje potvrzují přímý i nepřímý protinádorový účinek bisfosfonátů, který může být podpořen chemoterapií nebo biologickou léčbou. Kostní metastázy jsou častou formou generalizace řady zhoubných nádorů, nejčastěji se objevují u karcinomu prsu a prostaty. Incidence postižení skeletu nádorem dosahuje mezi nemocnými s generalizovanou chorobou až 70 %. Nádory pacientů s karcinomem prsu a prostaty se odlišují od jiných nádorů metastazujících do skeletu (karcinom plic, pankreatu) relativně dlouhou dobou přežití s postižením skeletu. Důvodem širokého využití bisfosfonátů v léčbě kostních metastáz je jejich inhibiční vliv na osteoklasty, který snižuje kostní resorpci, redukuje kostní komplikace a snižuje bolest. Unikátní mechanismus účinku je typický především pro bisfosfonáty obsahující dusík, jako je zoledronát, pamidronát a ibandronát, které jsou tedy účinnější než bisfosfonáty první generace, jako je etidronát a klodronát. Jednotlivé preparáty osvědčily svou účinnost v řadě klinických studií. Velmi dobrý bezpečnostní profil je dalším důvodem širokého využití bisfosfonátů. Léčba je spojena někdy s mírnými chřipkovými příznaky, výjimečně renální toxicitou a možností vzniku osteonekrózy čelisti, kterou lze regulovat dobrou ústní hygienou a dobou podávání, ne delší než dva roky. V onkologii jsme zvyklí bloudit „v lese“ klinických studií a hledat léčebné postupy pro „evidence based medicine“. A přece, přes všechny analýzy plánované předem a vyvážená uspořádání onkologických studií, může do jejich výsledku vstoupit náhoda a z ní plynoucí překvapení. To je příklad nedávno publikované rakouské studie Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABSCG)-12, sponzorované firmami AstraZeneca a Novartis. Jejím cílem bylo potvrdit předpoklad, že použití inhibitorů aromatázy, tedy konkrétně anastrozolu, je i v léčbě premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu účinnější než užití tamoxifenu, jak prokázala řada studií u pacientek s nádorem prsu po menopauze. Protože nejvýznamnějším nežádoucím účinkem těchto preparátů je akcelerace osteoporózy, což by mohl být u mladých nemocných zásadní problém, byla léčba v obou ramenech jak s tamoxifenem, tak i s anastrozolem, doplněna vždy (u 50 % nemocných)

léčbou bisfosfonátem – kyselinou zoledrovou, která se úspěšně využívá v léčbě kostních metastáz. Výsledek studie u 1 803 premenopauzálních pacientek nepotvrdil původní předpoklad, že anastrozol přidaný ke goserelinu zlepšuje léčebné výsledky proti tamoxifenu s goserelinem po tři roky v rámci zajišťovací léčby. Ať byly nemocní léčeni anastrozolem nebo tamoxifenem, měli stejnou dobu bez nemoci (DFS), stejnou dobu do recidivy nemoci (RFS) i stejnou dobu celkového přežití (OS). Polovina nemocných v obou ramenech byla randomizována k aplikaci zoledronátu 4 mg intravenózně každých šest měsíců po dobu tří let. Přidání zoledronátu významně zlepšilo období bez nemoci. Riziko progrese nemoci v rameni se zoledronátem pokleslo absolutně o 3,2 % a relativně o 36 % (HR 0,64; 95% CI, 0,46–0,91, p = 0,01. Celkové přežití ale zoledronát neovlivnil. Riziko smrti bylo sníženo jen nesignifikantně (HR 0,60, 95% CI, 0,32–1,11, p = 0,11).

Obrázek 1: Účinek bisfosfonátů (převzato: www.medscape.com)


Review Předpokládaný mechanismus protinádorového účinku Zda mají bisfosfonáty protinádorový účinek výsledky klinických studií jednoznačně nepotvrdily, ale na myším modelu plicního nádoru způsobuje podání zoledronátu signifikantně významnou redukci maligního výpotku. Pacienti léčení zoledronátem pro myelom měli delší pětileté přežití než kontrolní skupina (80 % vs. 46 %). Výsledky klinické studie, s použitím klodronátu per os denně po dobu dvou let u radikálně léčených pacientek s karcinomem prsu, potvrdily signifikatní snížení incidence kostních metastáz a prodloužení celkového přežití ve srovnání s placebem, stejně jako sekundární analýza identické populace pacientek dlouhodobě sledovaných; také ukázala ve skupině kdysi léčené klodronátem nižší incidenci kostních i viscerálních metastáz a signifikantní zlepšení celkového přežití. Bohužel dlouhodobá multicentrická studie, o jejichž výsledcích informovali Powles a Sarto, už tyto příznivé výsledky nepotvrdila, dokonce ani po desetiletém sledování. Tím více překvapily výsledky rakouské studie Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABSCG)-12. Tento „nečekaný“ výsledek není zase až natolik překvapivý pro ty, kdo se problematikou účinku bisfosfonátů zabývají dlouhodobě. V rámci studií in vitro i studií na zvířecích modelech byl postupně potvrzen antiangiogenetický účinek zoledronátu. Zoledronát také inhibuje invazi nádorových buněk a jejich migraci. Zoledronová kyselina aktivuje γ/δ T lymfocyty a indukuje jejich dozrávání, snižuje cílené osídlení kostní dřeně nádorovými buňkami, brání adhezi nádorových buněk ke kosti a brzdí kostní resorpci. Zoledronát dále zpomaluje proliferaci nádorových buněk a indukuje jejich apoptózu. Zoledronová kyselina prokázala v řadě klinických studií inhibiční vliv na kostní metastázy. V současné době probíhá řada dalších studií, které by měly ozřejmit možný preventivní a protinádorový účinek zoledronátu nejen u karcinomu prsu, ale třeba i karcinomu prostaty (ZEUS, SUCCESS, EBCC 2008, AZURE, CZOL446GUS85, NATAN, SWOG 307, AZAC). Už nyní ale existuje dostatek klinických důkazů o protinádorovém účinku zoledronátu na karcinom prsu. Dvě z těchto studií byly prezentovány

na konferenci v San Antoniu v prosinci 2008. Studie AZURE (Neo-Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence) se zabývala u 3 360 pacientek ve stadiu II a III karcinomem prsu jak v premenopauzálním, tak pomenopauzálním věku. Předběžné údaje ze skupiny 205 nemocných léčených neoadjuvantně zoledronátem s chemoterapií ukazují, že přidání zoledronátu způsobuje výraznější zmenšení primárního nádoru (20,5 mm vs. 30,0 mm), než podání samotné chemoterapie (p = 0,002). Při přidání zoledronátu byla kompletní patologická remise (úplné vymizení primárního nádoru v prsu) diagnostikována u 10,8 %, při léčbě samotnou chemoterapií v 5,8 % (p = 0,02). Ve druhé studii ZO-FAST (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) byly léčeny pomenopauzální pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu letrozolem; část pacientek dostávala zoledronát k prevenci osteoporózy. Při vyhodnocení výsledků bylo zjištěno, že po třech letech sledování měly pacientky léčené kyselinou zoledronovou signifikantně nižší procento recidiv karcinomu prsu. Persistence nádorových buněk v kostní dřeni je nezávislým, špatným prognostickým faktorem pro nemocné po operaci pro karcinom prsu, zvláště po ukončení adjuvantní léčby. Tato riziková skupina nemocných by tedy mohla mít prospěch z nějaké další terapie; HER2 pozitivní pacientky z léčby herceptinem, nadějné se zdají být i bisfosfonáty. V Rackově studii např. všech 14 pacientů léčených bisfosfonáty bylo po ukončení léčby bez nádorových buněk v kostní dřeni, ale čtyři ze 14 nemocných bez léčby bisfosfonáty mělo kostní dřeň pozitivní. Jako pravděpodobný důvod protinádorového účinku bisfosfonátů se uvažuje o přímém cytotoxickém vlivu na nádorové buňky, nebo nepřímém vlivu bisfosfonátů na kostní resorpci, a tím na nádorovou migraci a invazivitu. Lék způsobí, že se kost stane méně příznivým místem pro růst nádorových buněk, tím že sníží kostní resorpci, a uvolňování růstu nádoru stimulujícími faktory. Jiným nepřímým protinádorovým mechanismem je i inhibice angiogeneze a aktivace γδ T buněk; naopak přímým protinádorovým účinkem je nepochybně indukce apoptózy nádorových buněk, kterou navodí bisfosfonát, což potvrdila řada studií in vitro. Oba typy bisfosfonátů (s dusíkem i bez dusíku) navozují apoptózu osteoklastů aktivací kaspáz. Dalším účinkem může být u bezdusíkatých bisfosfonátů stimulace produkce analoga ATP, která mohou porušit enzym ATP/ADP translokázu. Je pravda že bezdusíkaté bisfosfonáty jsou slabé inhibitory FPPS, a proto především indukují nespecifickou buněčnou smrt prostřednictvím intracelulární produkce analoga ATP. Tato farmakodynamická odlišnost dusíkatých a nedusíkatých bisfosfonátů představuje podklad různé klinické aktivity těchto léků. Ve studii in vitro na buněčné linii karcinomu prsu (MDA-MB-231 a MCF –7) se ukázalo, že indukce


23

Review

24

apoptózy, způsobená zoledronátem je spojena s cytochromem C, uvolňovaným z mitochondrií po jejich aktivaci kaspázou-3. Zdá se tedy, že dusíkaté bisfosfonáty mohou indukovat cytochrom C modulací exprese bcl-2, klíčového antiapoptotického proteinu. Tento jev by mohl být ještě urychlován inhibicí aktivace RAS, která potřebuje farnezylaci proteinu. Další studie in vitro ukázaly, že bisfosfonáty inhibují adhezi nádorových buněk k proteinům extracelulární matrix, čímž narušují proces adheze nádorových buněk a tvorbu metastáz. Současné výsledky ukazují, že inhibice adheze nádorových buněk k proteinům extracelulární matrix je závislá na inhibici prenylace bílkovin. Inhibice nádorových buněk v kultuře in vitro je závislá na dávce zoledronátu a je překonatelná přidáním isoprenoid farnesolu nebo isoprenoid geranylgeraniolu nebo širokým spektrem inhibitorů kaspáz. Z toho důvodu jsou inhibice metabolické cesty syntézy mevalonátu a indukce aktivity kaspáz důležité pro inhibiční účinek dusíkatých bisfosfonátů. Kromě toho se ukazuje, že aktivace mutace RAS zvyšuje adhezi normálních epitelových prsních buněk k extracelulárním proteinům, což může znamenat, že zvýšení aktivace RAS zvyšuje metastatický potenciál nádorových buněk prsu. Inhibicí prenylace proteinů a RAS signalizace kyselinou zoledronovou může redukovat schopnost nádorových buněk rozšiřovat osídlení kostí. Nadto může přímý protinádororvý účinek dusíkatých bisfosfonátů modulovat imunitní systém tak, že dojde k cílené eliminaci nádorových buněk. Dusíkaté bisfosfonáty v závislosti na dávce speciálně ovlivňují δγ subpopulaci T lymfocytů jak in vitro, tak in vivo, především účinkem na subpopulaci Vγ9Vδ2 T buněk. T lymfocyty exprimující Vγ9Vδ2 receptor hrají významnou roli v systému imunologické obrany. Skutečnost, že γσ T buňky vykazují MHC neomezenou lytickou aktivitu proti různým nádorovým buňkám in vitro slibuje možné využití v protinádororvé léčbě. Studie in vitro i in vivo ukazují, že zoledronová kyselina a další dusíkaté bisfosfonáty mají antiangiogenetický účinek. Studie dokazují, že kyselina zoledronová inhibuje proliferaci endotelových buněk lidských pupečníkových cév, indukovaných telecím sérem a růstovým faktorem pro fibroblasty (bFGF). Toto pozorování bylo potvrzeno i in vivo, když byla systémově podaná kyselina zoledronová v dávce 3 μg/kg myším, což vedlo k významné inhibici angiogeneze indukované subkutánním implantátem napuštěným bFGF. Stejně tak byl popsán ústup kostního nádoru u myší s 5T2 myelomem, kterým byl podán zoledronát. V dalších studiích in vitro zoledronová kyselina, ale také ibandronát, risendronát a klodronát inhiboval formování epiteliálních buněk v kapilárám podobných tubulech lidských umbilikálních cév. Zoledronová kyselina a ibandronát, ale ne klodronát, snižují revaskularizaci přední části prostaty u kastrovaných krys léčených testosteronem. Inhibiční účinek zoledronátu na adhezi endotelových buněk a jejich migra-

ci je zprostředkován a částečně modulován integriny, které jsou zapojeny do angiogeneze. Zoledronová kyselina a pamidronát moduluje sérové koncentrace proangiogenetických růstových faktorů, jako je VEGF a bFGF u pacientů s nádory. Všechny tyto studie dokazují řadu různých mechanismů, kterými mohou působit proti nádoru bisfosfonáty. Antiangiogenní účinek pamidronátu a klodronátu potvrzuje i recentní studie na buněčné linii nádorových buněk karcinomu prsu. Inhibice angiogeneze byla zprostředkována stimulací IGF-1 (insulin-like growth factor 1).

Obrázek 2: Protinádorový účinek bisfosfonátů Převzato z: Drugs Food 2004;29:911. Závěr Na základě výsledků klinických studií fáze III jsou bisfosfonáty standardní léčbou kostních metastáz solidních nádorů, s významnou redukcí kostních komplikací a analgetickým účinkem. Nejvíce literárních informací se týká především zoledronové kyseliny, která je indikována v léčbě kostních metastáz karcinomu prsu, prostaty, plic a ledvin. Přibývá výsledků preklinických studií, které podporují kombinovanou léčbu bisfosfonáty s cytotoxickými léky. Výsledky studií in vitro vesměs podporují i údaje o synergistickém působení bisfosfonátů s řadou cytostatik a přípravků biologické léčby. Klinické zavedení bisfosfonátů do širší protinádorové léčby nebo dokonce prevence, vyžaduje nejenom další klinické studie podporující tyto indikace, ale i základní molekulárně biologický a proteomický výzkum, který by objasnil přesný mechanismus případného protinádorového účinku bisfosfonátů. Klinické využití musí také dořešit otázku optimálního


Review dávkování, sekvence a časování léčby v kombinaci s tradičními protinádorovými léky onkologického armamentária. Probíhající studie jistě povedou k vytipování populace nemocných s karcinomem prsu, která získá z léčby zoledronátem nejvíce. Rozhodně to budou nemocné s generalizací ve skeletu, nemocné léčené pro karcinom prsu s osteoporózou a možná i ty, které mají persistující cirkulující nádorové buňky nebo nádorové buňky v kostní dřeni po ukončení zajišťovací léčby pro karcinom. Literatura 1. Gnant MD, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 2009;360:679. 2. Winter MC, Thorpe HC, Burkinshaw R, Beevers SJ, Coleman R. The addition of zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy may influence pathological response exploratory evidence for direct anti-tumor activity in breast cancer. SABCS 2008;Abstract 5101. 3. Eidtmann H, Bundred NJ, DeBoer R, et al. The effect of zoledronic acid on aromatase inhibitor associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: 36 months follow-up of ZO-FAST. SABCS 2008;Abstract 44. 4. Rack B, Janni W, Schoberth A, et al. Secondary adjuvant therapy with zoledronate in patients with early breast cancer: is there an effect on persisting isolated tumor cells (ITC) in the bone marrow (BM)? Breast Cancer Res Treat 2004;88 (Suppl 1):Abstract 6019. 5. Costa L, Major PP. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases. Nature Reviews Clinical Oncology 2009;6:163–74. 6. Coleman R. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer: Are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy? European Journal of Cancer 2009;45:1909–15.



25

Review

Současný pohled na prevenci a léčbu nevolnosti a zvracení, navozené chemoterapií Nausea a zvracení mohou souviset s celou řadou léčebných onkologických procedur (operace, léčba opiáty, radioterapie), ale nejzávažnější je nepochybně zvracení, způsobené chemoterapií (chemotherapy induced emesis – CIE) (obrázek 1). Rozlišujeme několik typů CIE. Akutní zvracení začíná 1–2 hodiny po chemoterapii a vrcholí v prvních 4–6 hodinách. Odložené zvracení se objevuje až 24 hodin po chemoterapii a anticipované zvracení, které vzniká na základě prožité nausey nebo zvracení po předchozí léčbě chemoterapií.

26

Hlavním léčebným cílem je u většiny pacientů zvracení preventivně zabránit. K tomu slouží čtyři kategorie léčebných přípravků: a) antagonisté 5-H3T receptorů – ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron (první generace 5-HT3), palonosetron (druhá generace 5-HT3); b) kortikoidy – dexametazon; c) antagonisté neurokininových receptorů (NK1) – aprepitant (Emend); d) antagonisté dopaminu (metoklopramid, prochlorperazin). Obrázek 1: Patofyziologie nausey po chemoterapii Legenda:

Patofyziologie nausey po chemoterapii Chemoterapie ovlivňuje centrum zvracení v mozku, chemorecepční spouštěcí zónu v prodloužené míše i receptory tenkého střeva.

Centrum zvracení v centrální nervové soustavě (CNS), Chemorecepční zóna, Centrum zvracení, Tenké střevo Aferentní vstupy z periferie do chemorecepční zóny, poškození buněk, uvolnění neuroaktivních látek a aktivace vagu a splanchnických nervů

Převzato: http://www.oxygentimerelease.com/B/Bonnie/p54.htmChemotherapy - and radiotherapy - induced nausea and vomiting

Centrum pro zvracení v prodloužené míše řídí a integruje zvracení. Zpracovává podněty z periferie (hltan, žaludek, žlučové cesty, mesenterium, peritoneum atd.), z centrální nervové soustavy [CNS] (nitrolební hypertenze, vagová ganglia, psychické podněty), vestibulárního ústrojí a z chemorecepční spouštěcí oblasti na spodině IV. komory mozkové. Přenos podnětů do chemorecepční zóny


Review zajišťují neurotransmitery, především serotonin (5-hydroxytryptamin), ale i histamin, neurokinin, somatostatin a systém gastrin-cholecystokinin. Serotonin se uvolňuje vlivem chemoterapie z chromafinních buněk trávicího ústrojí a váže se na zvláštní receptory, především 5HT3, které se vyskytují na vagových zakončeních. Na přenosu z chemorecepční oblasti do centra se účastní dopamin, acetylcholin, histamin a GABA (kyselina γ-aminomáselná).

stupeň

Frekvence v procentech

Chemotherapeutika a jejich dávky

>90

"Cisplatina Mechlorethamin Streptozotocin Cyklofosphamid 1,500 mg/m2 Carmustin Dacarbazin Dactinomycin"

lék

střední

nízká

malá

30-90

"Oxaliplatina Cytarabin >1 g/m2 Karboplatina Ifosfamid Cyklofosphamid <1,500 mg/m2 Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotecan"

30-90

"Paclitaxel Docetaxel Mitoxantron Topotecan Etoposide Pemetrexed Metotrexát Mitomycin Gemcitabin Cytarabin 1,000 mg/m2 Fluorouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab"

30-90

"Bevacizumab Bleomycin Busulfan 2-Chlorodeoxyadenosin Fludarabin Rituximab Vinblastin Vincristin Vinorelbin"

Tabulka 1: Emetogenní potenciál chemoterapeutik

Odložené zvracení

5-HT3 receptor antagonisté Ondansetron i.v.

8 mg n. 0.15 mg/kg i.v. 1x před chemoterapií

Ondansetron p.o.

16-24 mg p.o. 1x před chemoterapií

Granisetron i.v.

1 mg n. 0.010 mg/kg i.v. 1x před chemoterapií

Granisetron p.o.

2 mg p.o. 1x před chemoterapií

Dolasetron i.v.

100 mg n. 1.8 mg/kg i.v.1x před chemoterapií

Dolasetron p.o.


Palonosetron

0.25 mg i.v. 1x před chemoterapií

Tropisetron i.v.

5 mg i.v. 1x před chemoterapií

Tropisetron p.o.


8 mg p.o. dvakrát denně po 2-3 dny

Kortikosteroidy Dexametazon i.v.

vysoká

dávka Akutní zvracení

8 to 20 mg i.v. 1xpřed chemoterapií 8 mg p.o.denně 24 hodin po zahájení chemoterapie po 4 dny (cisplatina; 8 mg p.o), po 2 dny (neplatinový režim)

Dexametazon p.o.

Neurokinin 1 antagonisté Aprepitant


80 mg p.o. denně dva dny 24 hodin po zahájení chemoterapie

Dopaminoví antagonisté Metoklopramid i.v.

2-3 mg/kg i.v. před chemoterapií a 2 h po chemoterapii

27 20 mg nebo 0.5 mg/kg p.o. 4xdenně 24 h po zahájení chemoterapie po 3-4 dny

Metoklopramide p.o. Prochlorperazin i.v.

10 mg i.v. každé 3-4 h

Prochlorperazinp.o.

10 mg p.o. každé 3-4 h

Tabulka 1: Emetogenní potenciál chemoterapeutik Emetogenní potenciál chemoterapie Léčba a prevence zvracení se vztahuje k aplikované chemoterapii a řídí se pravidly stanovenými v roce 1997, která byla modifikovaná v rámci Perugia Antiemetic Consensus Guideline Meeting v roce 2004. Chemoterapeutika byla rozdělena do čtyř kategorií podle emetogenity (tabulka 1). Tato klasifikace je zakotvena i v doporučeních léčby nausey a zvracení podle Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) i American Society of Clinical Oncology (ASCO). Akutní zvracení Randomizované studie ukázaly, že antagonisté 5-HT3 jsou v prevenci nausey u středně a vysoce emetogenních režimů účinnější než metoklopramid a stejně účinné jako vysoké dávky metoklopramidu s kortikoidy. Kombinace antagonistů 5-HT3 a kortikoidů je účinnější než kombinace vysokodávkovaného metoklopramidu a kortikoidů. Zároveň je tato léčba doprovázena menším množstvím nežádoucích účinků, než terapie serotoninovými


Review

28

antagonisty. Všechny léky první generace antagonistů 5-HT3 mají stejnou účinnost v oddálení nausey. Zvyšovat doporučené dávky nemá význam, protože antiemetický účinek má „plateau“. Jednotlivá dávka léku před chemoterapií má stejný účinek jako opakované podání menších dávek. Perorální forma je stejně účinná jako intravenózní. Účinek antagonistů 5-HT3 se výrazně zvyšuje při kombinaci s kortikoidy. Palonosetron, představitel druhé generace antagonistů 5-HT3, má 30–100krát vyšší afinitu k těmto receptorům a signifikantně delší poločas (40 hodin) ve srovnání s léky první generace. V monoterapii je účinnější než ondansetron a dolasetron v prevenci nausey u pacientů s režimy střední a vyšší emetogenity. Rozdíl je však minimální při srovnání účinku monoterapie palonosetronu a antagonistů 5-HT3 první generace v kombinaci s kortikoidy. Zavedení antagonistů receptoru NK1 do léčby nausey významně zlepšilo možnost předcházet časnou i oddálenou nauseu u pacientů léčených režimy se středním a vyšším rizikem zvracení. U vysoce rizikových režimů (např. s cisplatinou) prokázala kombinace antagonistu 5-HT3 s dexametazonem a aprepitantem vysokou účinnost v předcházení nausey (tabulka 2). Aprepitant je nepeptidový, selektivní antagonista receptoru typu 1 pro neurokinin (NK1). Blokuje vazbu substance P na receptor NK1. Má široké spektrum účinku na odloženou nauseu v preklinických studiích, umocňuje antiemetický účinek antagonistů 5-HT3 a dexametazonu, a tím inhibuje jak akutní, tak odložené zvracení (tabulka 3). Nejúčinnější je u režimů s cisplatinou trojkombinace. Aprepitant je inhibitor cytochromu CYP3A4, což je třeba zvažovat při volbě další medikace. Proto je třeba redukovat dávku kortikoidů v antiemetické kombinaci s aprepitantem na 50–60 % obvyklé dávky. Teoreticky by mohl aprepitant zvyšovat toxicitu některých cytostatik (cyklofosfamid, docetaxel, etoposid, irinotecan, vinca alkaloidy), dosud ale nikdo zvýšenou toxicitu těchto léků v kombinaci s aprepitantem nezaznamenal.

Tabulka 3: Výsledky studií fáze III Tabulka je převzata z: Thein H Oo, Hesketh PJ. Drug Insight: new antiemetics in the management of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Nature Clinical Practice Oncology 2005;2:196–201.

Kortikoidy se používají s antiemetickým záměrem v monoterapii, v kombinaci s inhibitory 5-HT3 a aprepitantem. Nejužívanější je dexametazon. V monoterapii je o něco účinnější než placebo, účinek kombinované léčby prokázala metaanalýza 22 randomizovaných studií s 3 791 pacienty. Přidání dexametazonu zvyšuje pravděpodobnost příznivého ovlivnění akutního zvracení po chemoterapii o 25 %. Další studie ověřovaly nejvhodnější dávkování dexametazonu v prevenci nausey; z výsledků vyplývá doporučení podávat 8 mg dexametazonu před chemoterapií (tabulka 2). Další léky (metoklopramid, fenothiaziny, butyrofenony a kanabinoidy) mají menší účinek v prevenci akutního zvracení než kortikoidy, antagonisté 5-HT3 a aprepitant. Jsou vhodné jen při intoleranci účinnějších léků nebo v kombinaci (tabulka 2). Kanabinoidy nejsou v České republice terapeuticky používány. Odložené zvracení Odložené zvracení se objevuje až 24 hodin po chemoterapii, nejčastěji u režimů obsahujících platinu. Preventivní opatření před chemoterapií většinou tuto odloženou nauseu neovlivní. K prevenci odložené nausey je proto, na základě výsledků studií, doporučeno u všech pacientů léčených platinou pokračovat v léčbě kortikoidy po chemoterapii. Tuto léčbu je možné kombinovat s aprepitantem, který zvyšuje účinnost. Použití inhibitorů 5-HT3 není dost účinné, proto se nedoporučuje. Ani podání palonosetronu, u kterého by se dal vzhledem k delšímu poločasu očekávat účinek na prevenci odložené nausey, zatím podle výsledků studií není vyšší účinnost proti ondansetronu. Podobná doporučení lze využít i pro odloženou nauseu režimů se středním rizikem. Anticipované zvracení Anticipované zvracení se objevuje u pacientů, kteří měli zkušenost s nauseou a zvracením po předchozím cyklu chemoterapie, nebo mají jiný zážitek doprovázený závažným zvracením (např. těhotenství). Nejlepší prevencí anticipované nausey je proto dokonalá kontrola akutního i odloženého zvracení hned od prvního cyklu chemoterapie. Je možné využívat také nefarmakologické možnosti léčby, jako je autogenní trénink a hypnóza. Doporučit


Review lze také prevenci benzodiazepiny (např. alprazolam v nízkých dávkách). Speciální situace Při emetogenní chemoterapii probíhající několik dní po sobě (cisplatina, vepesid, dakarbazin), může dojít k překrytí jednotlivých typů nausey v čase, kdy se oddálené zvracení po prvním dnu kombinuje s akutním zvracením druhého dne a anticipovanou nauseou. Zatím neexistuje žádné jednoznačné doporučení léčby, chybějí výsledky studií. Nejobvyklejší postup je každodenní premedikace kombinací antagonistů 5-HT3 s dexametazonem, případně aprepitantem před chemoterapií, s možnou premedikací alprazolamem na noc před léčbou. Pokud přes všechnu doporučenou medikaci pacient stále zvrací, je antiemetická léčba neúčinná, je třeba vyloučit další možné příčiny, zejména zvracení po opiátech, antibiotikách, metastázy v mozku, obstrukci v zažívacím traktu, hyperkalcémii a nepříznivý dopad ozařování v oblasti břicha a pánve. Jestliže je pacient léčen režimem s nízkým emetogenním potenciálem a přesto zvrací, použijeme premedikaci určenou pro vyšší riziko. Nezapomínáme na premedikaci anticipovaného zvracení. Pokud není dostatečná, je možné přidat alternativní terapii (thiethylperazin, prochloperazin, haloperidol, dronabinol, benzodiazepin, gabapentin, omeprazol). Další možností je v rámci nekompletní zkřížené rezistence změnit v kombinaci přípravek 5-HT3+ (např. ondansetron za granisetron). Poslední možností je změna nebo úprava chemoterapie. Závěr Současné léčebné možnosti podpůrné kombinované prevence nausey po chemoterapii zajišťují vysoký komfort systémové onkologické léčby, a to i při použití vysoce emetogenních chemoterapeutických režimů.

Literatura 1. Jordan K, Sippel Ch, Schmoll H-J. Guidelines for Antiemetic Treatment of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: Past, Present, and Future Recommendations. The Oncologist 2007;12:1143–50. 2. Paul J, Hesketh MD. Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2008; 358:2482–94. 3. Rice M. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting, http://www.oncolink.org/resources/ article.cfm?c=16&s=59&ss=224&id=1004 4. Aapro M, Fabi A, Nole F, et al. Double-blind, randomised, controlled study of the efficacy and tolerability of palonosetron plus dexamethasone for 1 day with or without dexamethasone on days 2 and 3 in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2010;0:mdp584v1-mdp584. 5. Horn CC, Still L, Fitzgerald C, Friedman MI. Food restriction, refeeding, and gastric fill fail to affect emesis in musk shrews. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2010;298:G25–G30. 6. Ho C-L, Su W-C, Hsieh R-K, Lin Z-Z, Chao T-Y. A Randomized, Double-blind, Parallel, Comparative Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ramosetron plus Dexamethasone Injection for the Prevention of Acute Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting. Jpn J Clin Oncol 2009;0:hyp169v1-hyp169. 7. Duval A, Dubertret L. Aprepitant as an Antipruritic Agent? N Engl J Med 2009;361:1415–6. 8. Hesketh PJ, Wise P. Dollar Foolish Approach to Antiemetic Use May Compromise Patient Care. J Oncol Pract 2009;5:221–2. 9. Diemunsch P, Joshi GP, Brichant J-F. Neurokinin-1 receptor antagonists in the prevention of postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth 2009;103:7–13. 10. Herrstedt J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18:Suppl 2:ii83–ii85.



29


Abstrakta přednášek (Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.) ADJUVANTNÍ LÉČBA MELANOMU ARENBERGER P Dermatovenerologická klinika, 3. LFUK a FNKV, Praha

30

Interferony si v posledních desetiletích našly místo v terapii řady chorob. U maligního melanomu se využívají v adjuvantních schématech, v ČR obvykle ve stadiích IIC–III. Stále se diskutuje o způsobu jejich podání ať v monoterapii nebo v kombinaci s jinými preparáty; zároveň i výše jednotlivé dávky prochází různými „módními trendy“ od jednotek milionů až po jejich desítky. Kromě standardně používaného interferonu alfa 2a nebo 2b se objevují jeho forma multiferonová, která je sestavena ze skupiny interferonů. Multiferon představuje kombinaci různých subtypů lidského interferonu alfa (α1, α2, α8, α10, α14, α21). Předpokládá se, že každý podtyp má odlišnou biologickou aktivitu a společně působí synergisticky k dosažení komplexního účinku. Také délka podávání adjuvantní imunoterapie je předmětem klinického sledování, přičemž ve studiích jsou referovány různé výsledky při podávání šest měsíců až řady let. V některých schématech se díky interferonům podařilo prodloužit bezpříznakové období (disease free survival) a prokázal se příznivý trend v parametru celkového přežití (overall survival). Kombinace multiferonu s iniciální dávkou dakarbazinu s minimem nežádoucích účinků, jako vysokodávkovaný interferon, prokázala prodloužení délky celkového přežití. e-mail: [email protected] INTRAVENÓZNÍ PORTY PRO APLIKACI CHEMOTERAPIE U ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ FRICOVÁ J, STŘÍTESKÝ M Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, VFN a 1. LF UK, Praha Během několika posledních let se nitrožilní porty staly běžnou součástí léčby onkologických pacientů. Opakovaná aplikace chemoterapie vyžaduje bezpečný a dlouhodobý žilní přístup, proto

je časná implantace portu nejlepším řešením tohoto problému. Implantabilní porty jsou v České republice používány více než 10 let, metoda je detailně propracovaná a bezpečná. Každý rok se zvyšuje počet pacientů se zavedenými porty, ale ve srovnání s evropskými státy je v naší republice implantováno výrazně menší množství portů, a to hlavně u onkologických pacientů. Poptávka po intravenózních portech v současné době vysoce převyšuje možnosti implantačních pracovišť, a nejedná se pouze o jejich kapacitní možnosti. Tento zásadní nedostatek přináší problémy, které začínají pozdní indikací implantace portu u pacienta s insuficientním periferním cévním řečištěm, pokračují často nesprávným a neodborným ošetřováním portu, které zkracuje životnost portu a zvyšuje tak frekvenci komplikací. Srovnáním s výsledky ostatních implantačních pracovišť se ukazuje, že naše postupy a výsledky jsou zcela srovnatelné s centry z vyspělých států a že jsme schopni je standardně provádět na vysoké odborné úrovni. Naše postupy vyžadují stálé zvyšování erudice pracovníků a trvalé vzdělávání nových adeptů této techniky. Samozřejmým předpokladem je trvalá edukace nejenom lékařů a zdravotnického personálu, ale také pacientů. Intravenózní podkožní porty při správném používání významně zkvalitňují život onkologických pacientů. Časná implantace intravenózního portu minimalizuje riziko podání chemoterapie mimo žílu (extravasace), která je nebezpečná hlavně pro okolní tkáně. Léčba této komplikace je zdlouhavá a bolestivá. Rovněž periferní žilní systém je uchráněn před přímými účinky chemoterapie, která je díky vysoké účinnosti vůči žilní stěně agresivní. Dlouhodobé podávání léčby do periferních žil přechází v chronické záněty žil s dalšími komplikacemi, jako jsou infekce, trombóza a často je také nastartovaná polyneuropatie indukovaná chemoterapií. Nezanedbatelným prospěchem pro onkologického pacienta je kromě snadné manipulace také jednoduché ošetřování portu, které zabere minimum času


Abstrakta přednášek a pokud port není používán, nevyžaduje každodenní ošetřování. Nácvik aplikace do portu je jednoduchý a každý pacient, který si podává chemoterapii doma, to bezproblémově bez asistence zvládne. Pacient port běžně nepociťuje a pokračuje v normálním životním stylu bez omezení jakýchkoli aktivit včetně plavání a dalších sportů. Implantace intravenózního portu nezlepší pacientovu prognózu, ale jednoznačně zvýší kvalitu života a komfort během aplikace chemoterapie. Naším cílem je zvýšit dostupnost této metody pro onkologické pacienty, aby se stala běžnou součástí algoritmu při indikaci chemoterapie, a podílet se tak na interdisciplinární komplexní péči o onkologického pacienta. ÚLOHA OŠETROVATEĽSTVA V HOSPICOVEJ STAROSTLIVOSTI HANZLÍKOVÁ A Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety, n. o., Bratislava Autorka v prednáške popisuje starostlivosť o pacientov v terminálnom štádiu hospicovou starostlivosťou. Stručne objasňuje filozofiu a dejiny hospicovej starostlivosti a venuje sa základným pilierom, ktoré ju charakterizujú: zabezpečenie, že pacienti nebudú trpieť neznesiteľnými bolesťami, bude im poskytnutá čo možno najlepšia kvalita života až do konca, a prísľub, že so svojimi problémami ani pri umieraní nezostanú osamotení. Hospicová starostlivosť nekončí smrťou pacienta, ale pokračuje aj v pomoci príbuzným v ich starostiach a smútku. Hospicovú starostlivosť poskytujú tímy, ktoré sú podľa osôb, ktoré sa jej zúčastňujú tri, pričom najväčší z nich je tím profesionálny zložený z takých odborníkov, ktorí filozofiu ako aj starostlivosť môžu poskytnúť v plnom rozsahu. Najdôležitejším článkom tejto tímovej práce je odbor ošetrovateľstvo – sestry, ktoré v každej z úloh majú nezastupiteľnú rolu. Ošetrovateľská starostlivosť sa poskytuje metódou ošetrovateľského procesu a je riadená primárnou sestrou. Na túto starostlivosť sestry okrem získanej odbornej spôsobilosti musia byť osobitne pripravené špecializačným štúdiom a celoživotným vzdelávaním v odbore. e-mail: [email protected]

ADJUVANTNÍ LÉČBA MALIGNÍHO MELANOMU INTERFERONEM α: PRO A PROTI JANKŮ F Investigational Cancer Therapeutics (A Phase I Program), The University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA a Onkologická klinika, 1. LF UK, Praha Dlouhodobé přežití zůstává u maligního melanomu neuspokojivé. S výjimkou velmi časných stadií, mnoho pacientů recidivuje a záhy umírá na metastazující onemocnění. U pokročilejších forem časného melanomu desetiletá úmrtnost přesahuje 50 %.(1) V posledních dvou dekádách proběhla celá řada klinických studií s adjuvantní léčbou různými typy a dávkovacími schématy interferonu α (IFNα).(2) IFNα je na obou stranách Atlantského oceánu jediným registrovaným lékem pro adjuvantní léčbu maligního melanomu.(3) V severní Americe byl IFNα testován ve vysokodávkovaných režimech (HD IFN) v pěti různých studiích fáze III.(4-8) Ve čtyřech z nich byl IFNα-2b podáván (IV) v dávce 20 MU/m2 denně pět dnů v týdnu po dobu čtyř týdnů s následným podáním 10 MU/m2 SC třikrát týdně po dobu 11 měsíců.(5-8) Srovnávací ramena zahrnovala sledování, nízkodávkovaný IFN nebo vakcínu GM2-KLH/Q-21S. Tyto čtyři studie prokázaly prodloužení doby do recidivy (RFS, relapse-free survival)(5-8) a dvě z nich delší přežití.(5,7) Bohužel, vliv na přežití se marginalizoval s delší dobou sledování.(9) Léčba HD IFN má nezanedbatelné nežádoucí účinky vedoucí k modifikacím u většiny pacientů.(5) Časté vážné nežádoucí účinky zahrnují únavu, myalgie, hepatotoxicitu a deprese. V Evropě dominovalo testování různých forem a režimů se středními (ID IFN)(10,11) a nízkými dávkami interferonu (LD IFN), které měly příznivější profil nežádoucích účinků.(12-18) Jejich výsledky je velmi těžké interpretovat kvůli velké variaci ve vstupních kritériích (negativní vs. pozitivní lokoregionální uzliny, Breslow atd.), době trvání léčby (1 měsíc–3 roky) a podávaných dávkách (1 MU až 10 MU). Adjuvance s ID IFNα-2b prodloužila RFS ve studii EORTC18952 v rameni s 5 MU SC třikrát týdně po dobu dvou let po měsíční indukci s 10 MU.(10) V Evropě oblíbený režim s 10 MU SC třikrát týdně nepřinesl oproti sledování žádnou výhodu. Adjuvantní léčba s LD IFN je poměrně oblíbená v německy mluvících zemích, nicméně pouze dvě studie ze sedmi prokázaly prodloužení RFS bez vlivu na přežití.(12,13) Doposud byla publikovaná jediná studie s pegylovaným interferonem-α-2b (PEG-IFN), která srovnávala léčbu trvající pět let se sledováním.(19) PEG-IFN zlepšil čtyřletý RFS o 6,7 % (45,6 % vs. 38 %), ale celkové přežití se významně nelišilo.


31

Abstrakta přednášek resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology

32

Jediná metaanalýza publikovaná v odborné literatuře prokázala statisticky signifikantní 15% redukci rizika recidivy při léčbě IFN ve srovnání se sledováním.(20) Celkové přežití se významně nelišilo. Tato metaanalýza byla doplněna a prezentována v roce 2007 (Wheatley et al. ASCO 2007). Výsledky ukázaly kromě prodloužení RFS také marginální, ale statisticky signifikantní prodloužení přežití (3 %). Subanalýza připustila přínos adjuvantního IFN v podskupině primárních nádorů s ulcerací. Retrospektivní analýza studií EORTC18952 (ID IFN) a EORTC18991 (PEG-IFN) poukázala na ulceraci, jako možný prediktivní faktor pro léčbu IFN (Eggermont et al. ASCO 2009). Tato pozorování je nutné potvrdit v prospektivních studiích. K opatrnosti také vybízí fakt, že obdobná analýza studií s HD IFN podobnou vazbu neprokázala.(9) Dalším zvažovaným prediktivním faktorem pro léčbu IFN byl výskyt autoprotilátek. Bohužel nedávno prezentována analýza dvou studií toto nepotvrdila.(21) IFNα je jediným schváleným lékem pro adjuvantní léčbu maligního melanomu, který v obecné rovině prodlužuje RFS, ale ne přežití. Nejkonzistentnější výsledky byly publikovány s ročním podáním HD IFN, které je podle mnohých nejvíce „evidence based” postupem, ale má celou řadu nežádoucích účinků. U ID IFN a LD IFN značná heterogenita znemožňuje vydat jednoznačnější doporučení. Co je téměř jisté, že další studie na neselektovaných pacientech jen těžko přinesou zlepšení.(22) Během posledních dvou dekád jsme si opakovaně položili obdobnou otázku a s údivem sledovali, že jsme vždy dostali téměř identickou odpověď. Nyní je nutné prospektivně definovat skupinu pacientů s prokazatelným přínosem léčby IFN. Nadějí do budoucna jsou léky zacílené na specifické molekulární aberace jako např. BRAF, NRAS, KIT mutace nebo ztráta PTEN. BRAF, inhibitor PLX4032, navodil léčebnou odpověď u 60 % pacientů s melanomem a BRAF mutací ve studii fáze I (Flaherty et al. ASCO 2009). Obdobně slibné výsledky ukázala studie fáze II s imatinibem u melanomu s mutovaným onkogenem KIT (Carvajal et al. ASCO 2009).

Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17. 6. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18:2444–58. 7. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370–80. 8. Kirkwood JM, Ibrahim J, Lawson DH, et al. High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J Clin Oncol 2001;19:1430–6. 9. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res 2004;10:1670–7. 10. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1189–96. 11. Pectasides D, Dafni U, Bafaloukos D, et al. Randomized phase III study of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in patients with resected high-risk melanoma. J Clin Oncol 2009;27:939–44. 12. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, et al. Randomised trial of interferon alpha-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma. Lancet 1998;351:1905–10. 13. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, et al. Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group.

Odkazy na literaturu

J Clin Oncol 1998;16:1425–9.

1. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600

14. Cameron DA, Cornbleet MC, Mackie RM, et al. Adjuvant

melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer

interferon alpha 2b in high risk melanoma – the Scottish study.

melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19:3622–34.

Br J Cancer 2001;84:1146–9.

2. Tarhini AA, Kirkwood JM. Clinical and immunologic basis of interferon therapy

15. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon

in melanoma. Ann N Y Acad Sci 2009;1182:47–57.

in high-risk melanoma: the AIM HIGH Study – United Kingdom

3. Eggermont AM, Testori A, Marsden J, et al. Utility of adjuvant systemic therapy

Coordinating Committee on Cancer Research randomized study of

in melanoma. Ann Oncol 2009;20 (Suppl 6):vi30–4.

adjuvant low-dose extended-duration interferon Alfa-2a in high-risk

4. Creagan ET, Dalton RJ, Ahmann DL, et al. Randomized, surgical adjuvant clinical

resected malignant melanoma. J Clin Oncol 2004;22:53–61.

trial of recombinant interferon alfa-2a in selected patients with malignant melanoma.

16. Cascinelli N, Belli F, MacKie RM, Santinami M, Bufalino R,

J Clin Oncol 1995;13:2776–83.

Morabito A. Effect of long-term adjuvant therapy with interferon

5. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH.

alpha-2a in patients with regional node metastases from cutaneous

Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk

melanoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:866–9.


Abstrakta přednášek 17. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase III trial;

POUŽITÍ G-CSF U ONKOLOGICKY NEMOCNÝCH

rIFN-alpha2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk

KLÁŠTERSKÝ J

primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis.

Institut Jules Bordet, Brusel, Belgie

Eur J Cancer 2004;40:390–402. 18. Hauschild A, Weichenthal M, Rass K, et al. Prospective randomized multicenter adjuvant dermatologic cooperative oncology group trial of low-dose interferon alfa-2b with or without a modified high-dose interferon alfa-2b induction phase in patients with lymph node-negative melanoma. J Clin Oncol 2009;27:3496–502. 19. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet 2008;372:117–26. 20. Wheatley K, Ives N, Hancock B, Gore M, Eggermont A, Suciu S. Does adjuvant interferon-alpha for high-risk melanoma provide

Přípravek G-CSF jasně snižuje morbiditu a úmrtnost u pacientů léčených chemoterapií, inkluzivně u těch, kteří dostávají méně intenzivní léčbu, u nichž podávání G-CSF není dosud doporučeno z ekonomických důvodů. Je nutno brát zřetel na různé faktory mimo intenzitu chemoterapie při avaluaci rizika výskytu febrilní neutropenie. Předvídající modely jsou zde nezbytné a měly by být vybudovány co nejdříve. Snížené dávky G-CSF u pacientů s nízkým rizikem febrilní neutropenie, dokázané jako účinné, by mohly také pomoci k rozšíření indikací pro používání růstových faktorů.

a worthwhile benefit? A meta-analysis of the randomised trials.

e-mail: [email protected]

Cancer Treat Rev 2003;29:241–52. 21. Bouwhuis MG, Suciu S, Collette S, et al. Autoimmune antibodies and recurrence-free interval in melanoma patients treated with adjuvant interferon. J Natl Cancer Inst 2009;101:869–77. 22. Janku F, Kurzrock R. Adjuvant interferon in high-risk melanoma:

SKRYTÁ PROBLEMATIKA KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU

end of the era? J Clin Oncol 2010;28:e15–6; author reply e7–8.

KRŠKA Z e-mail: [email protected] I. chirurgická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha MULTIDISCIPLINÁRNÍ PŘÍSTUP V LÉČBĚ KARCINOMU PRSU KLÁŠTERSKÝ J Institut Jules Bordet, Brusel, Belgie Přístup k léčbě karcinomu prsu je jasně multidisciplinární záležitost, která vyžaduje vysokou úroveň zkušeností všech spolupracovníků. Zásady léčby jsou dnes dobře kodifikovány a je důležité pro optimální výsledek, aby tato doporučení (guidelines) byla přesně sledována. Proto byl nedávno založen v Belgii, ale i v jiných evropských zemích, zákonný a závazný program pro onkologickou péči; je exkluzivně zaměřena na multidisciplinární přístup k léčbě karcinomu prsu. e-mail: [email protected]

Kolorektální karcinom (CRC) patří podle posledních statistik ke třem nejčastějším tumorům nejen v evropských zemích. Pokud jde o prevalenci, řadí se podle Národního onkologického registru ČR spolu s nádory kůže, prostaty u mužů, prsu a nádory gynekologickými u žen, k nejčastějším i v ČR. I přes teoretické znalosti jeho problematiky a praktické výstupy, pokud jde o jeho diagnostiku a léčbu, stále zůstává celá řada otázek a problémů, které jsou buď skryty nebo nejsou dostatečně aktivně či interdisciplinárně jednoznačně řešeny. Krom jednoznačné odpovědi na otázku jasné etiologie CRC jsou to i problémy relativně méně složité. Cílem přednášky, dělené do podtémat, je upozornit na některé z méně známých a pro běžné situace často i skrytých problémů. Vzhledem k rozsahu problému není logicky možné celou problematiku postihnout. V první části je poukázáno na možná selhání screeningových programů v jeho různých fázích. Další část se zabývá otázkami histologického hodnocení časných lézí a některými otázkami genové analýzy. Zmíněny jsou problémy dalších preventivních zobrazovacích metod i zobrazovacích metod u pokročilých patologií. V kontextu závažné patologie či jejich vitálních


33

Abstrakta přednášek komplikací může být zlehčen stav nutrice. Poukázuje se na její vliv na perioperační morbiditu a mortalitu. Dalším, relativně skrytým problémem, se může stát otázka tromboembolické nemoci, jako závažné komplikace (i pozdní) nádorových onemocnění, či jejich léčby. Zde se poukázuje i na možný antiangiogenetický účinek některých antikoagulancií. Samostatně je diskutována problematika sekundarit tumoru, především jaterních. Zde je zmíněna především otázka indikací k jaterním resekcím, jejich rozsahu, způsobu provedení, současného výskytu dalších sekundarit a metod zlepšujících resekabilitu, včetně lokálních destruktivních postupů a kontroverzí chirurgického výkonu. e-mail: [email protected] CHARAKTERISTIKA NEEPITELOVÝCH NÁDORŮ OVARIA LÍBALOVÁ P Gynekologicko-porodnická klinika, 3. LF UK a FNKV, Praha

34

Neepitelové nádory ovaria jsou histogeneticky a biologicky heterogenní skupinou nádorů vznikajících ze zárodečných pruhů nebo zárodečných buněk ovaria nebo jsou jejich kombinací. Zatímco u dospělých žen tvoří jen 7–10 % ovariálních malignit, u dětí a adolescentů naopak tvoří jejich valnou většinu. Fakt, že se neepitelové ovariální nádory vyskytují často u mladých žen, přináší do léčebného procesu specifický rys – snahu o zachování reprodukčních funkcí. Klinický obraz je charakterizován přítomností symptomů nespecifických (pocit tlaku v podbřišku nebo bolesti a zvětšování břicha, méně často jako obraz náhlé příhody břišní při torzi, ruptuře a krvácení nebo dyspeptické obtíže) a symptomů specifických, způsobených produkcí pohlavních hormonů nádorovou tkání (pubertas praecox, abnormální krvácení, hyperplázie endometria až rozvoj karcinomu endometria, virilizace); vzácně paraneoplastickými jevy (hyperkalcémie, hypoglykémie, hypertyreóza apod.). Nejčastějšími nádory ze zárodečných pruhů jsou granulosa cell tumory. Jsou to hormonálně aktivní nádory charakterizované pomalým růstem, lokálním šířením a pozdními recidivami. Maximum výskytu je v 5. deceniu; pouze 5 % se vyskytuje v prvních dvou dekádách (juvenilní forma). Nádory ze zárodečných buněk (dysgerminom, teratom, yolk sac tumor, embryonální karcinom, polyembryom, choriokarcinom aj.) se nejčastěji vyskytují v prvních třech dekádách života, tvoří asi 3 % všech ovariálních malignit. Vyšší incidence maligních germinálních tumorů byla popsána u jedinců s dysgenetickými gonádami, chromosomem Y a jinými chromosomálními poruchami.

Optimálním postupem pro všechny neepitelové ovariální tumory je provedení dolní střední laparotomie s pečlivou explorací břišní dutiny, laváží a odstraněním tumoru (obvykle unilaterální adnexetomie); další postup je modifikován podle případu. Diagnóza je stanovena obvykle z peroperační biopsie, v některých případech je upřesněna až definitivním histologickým vyšetřením. U mladších pacientek s přáním zachování fertility je možné provést konzervativní výkon, který má splňovat všechna onkochirurgická kritéria: dolní střední laparotomie, laváž, unilaterální adnexektomie, omentektomie, apendektomie, biopsie (popř. lymfadenektomie aortopelvická). Při postižení obou ovarií může být zachována děloha k případnému IVF-ET s dárcovstvím gamet. U pacientek bez přání gravidity či pacientek starších, nebo u pokročilých stromálních tumorů, provádíme dolní střední laparotomii, laváž, hysterektomii s oboustrannou adnexetomií, omentektomii, apendektomii, biopsii. Pacientky s germinálními nádory mohou podstoupit konzervativní operaci dokonce v případě metastazujícího onemocnění. Tyto nádory jsou mnohdy vysoce chemosenzitivní, proto má konzervativní operace, následovaná adjuvantní chemoterapií, velmi dobré výsledky. V léčbě recidiv je optimálním řešením chirurgická exstirpace s následnou chemoterapií (nejčastěji kombinace BEP). Radioterapie je vyhrazena pro některé případy recidivujícího onemocnění. Přestože mají neepitelové nádory ovaria malé zastoupení v celé skupině zhoubných nádorů ovaria, svou pestrostí a rozdílným biologickým chováním i výskytem u mladých žen, představují velmi důležitou kapitolu gynekologické onkologie. Obecně platná schémata léčby jsou u těchto pacientek často modifikována desideriem gravidity, které si vynutilo hledání konzervativních způsobů léčby. e-mail: [email protected] ROLE DERMATOVENEROLOGA V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ PRIMÁRNÍCH KOŽNÍCH T LYMFOMŮ MACHOVCOVÁ A Dermatovenerologické oddělení, FN v Motole, Praha


Abstrakta přednášek Kožní lymfomy typu T (CTCL) jsou maligní onemocnění vycházející z T lymfocytů (CD4+). Jedná se o chronická pomalu progredující onemocnění, které se projevují jako svědící skvrny a plaky, které v počátečních fázích mohou napodobovat řadu kožních chorob (psoriáza, ekzém nebo jiná kožní onemocnění). Prognóza onemocnění závisí na stadiu onemocnění, včasném stanovení přesné diagnózy. V léčbě CTCL se využívají lokální kortikosteroidy, fototerapie, PUVA, imunomodulační léčba, retinoidy, chemoterapie v pokročilých stadiích onemocnění. V přednášce bude diskutována role dermatovenerologa v diagnostice a léčbě těchto onemocnění. NOVINKY V RADIOTERAPII KARCINOMU PRSU MALINOVÁ B Radioterapeuticko-onkologické oddělení, FN v Motole, Praha Radioterapie (RT) karcinomu prsu má své jasné indikace, ale v posledních letech se objevují nová fakta, která na jedné straně vedou ke korekci stávajících indikací RT u tohoto onemocnění, na straně druhé se stala podkladem pro zahájení prospektivních klinických studií, na jejichž výsledky bude nutno vyčkat další roky. Duktální karcinom in situ: Po parciálním výkonu je indikována RT, zlepšuje lokální kontrolu (evidence 1b, studie EORTC 10853, NSABPB-7, NSABP-24, UKCCCR DCIS), nemá vliv na celkové přežití (evidence 1b). Indikována je dávka 50 Gy na celý prs. Nezávislý rizikový faktor je mladý věk, proto u DCIS vyššího rizika u mladých pacientek lze zvážit cílené zvýšení dávky na oblast lůžka tumoru (boost). Invazivní karcinomy Radioterapie po prs šetřícím výkonu (BCT) – je indikována vždy (evidence 1a). Důležitý rizikový faktor představují okraje chirurgického výkonu, dosažení dostatečných okrajů je hodnoceno jako evidence 1a. Mladý věk je další nezávislý prognostický faktor, proto zvláště mladé pacientky mají prospěch ze zvýšení dávky. U pacientek do 35 let boost redukuje riziko lokální recidivy z 26 na 8,5 %,

u pacientek > 60 let pak z 3,9 na 2,1 %. Při prodloužení FU ze 77,4 měsíců o 16 měsíců bylo však zjištěno, že relativní snížení lokální recidivy po RT je konstantní pro všechny pacientky bez ohledu na věk (studie EORTC 22881/10882). Dávka záření je 50 Gy na celý prs + boost na lůžko tumoru v dávce 16–20 Gy podle stavu chirurgických okrajů. V Nizozemsku probíhá studie o vlivu vyšší dávky boostu (26 Gy) u mladých pacientek; důležitým kritériem kromě lokální kontroly bude hodnocení kosmetického účinku. Radioterapie po mastektomii – RT snižuje riziko lokální recidivy (LR) o 70 % (evidence 1a), prevence vzniku čtyř lokálních recidiv v pěti letech odpovídá jednomu zachráněnému životu v 15 letech (evidence 1a). RT stěny hrudní je indikována u pacientek ve stadiu pT3 a/nebo pN2a, ≥ 4N+ (evidence 1a), dále u pozitivních chirurgických okrajů, invazi do stěny hrudní, u HR tumorů, u lymfangio- a angioinvaze. Role RT stěny hrudní u pacientek s 1–3 pozitivními uzlinami v axile se zkoumá v prospektivní studii SUPREMO. Pozitivní přínos RT u těchto pacientek byl potvrzen při 15letém zhodnocení FU dánské studie DBCG 82 M. Overgaardovou. Indikace RT axilárních a nadklíčkových uzlin – ≥ 4 pozitivní uzliny, extrakapsulární šíření, ložiskové postižení mimo LU, pozitivní sentinelová LU při neprovedené exenteraci, nedostatečná exenterace (< 8 uzlin). Na základě výsledků dánské studie se doporučuje nabídnout regionální RT i pacientkám s 1–3 N+. Při dostatečné exenteraci, kdy je indikována RT uzlin, je riziko rekurence v I. a II. etáži v 10 letech pouze 3 % ve srovnání s rizikem vzniku lymfedému a fibrózy, které je dvojnásobné; proto lze zvážit pouze RT III. etáže axily + nadklíčkové oblasti. Interní mammární uzliny – RT sporná, riziko postižení intrammamárních uzlin nízké, i u rizikových pacientek (HR velké tumory ve vnitřních kvadrantech s pozitivními axilárními uzlinami) jsou výsledky při FU bez signifikatního rozdílu, ať už byla RT této oblasti provedena či nikoli; RT intrammamárních uzlin je provázena vyšší toxicitou (plíce, myokard). Je předmětem probíhajících prospektivních trialů. Akcelerované parciální ozáření prsu (accelerated partial breast irradiation APBI) Představuje nový léčebný přístup. Byly již publikovány výsledky řady studií fáze I a II. Používají se různé metody: intersticiální brachyterapie, 3D konformní zevní radioterapie, intraoperativní radioterapie či intrakavitární balonková brachyterapie (MammoSite). Indikace PBI jsou přesně dány: nízké riziko multilokálního či multicentrického postižení, nádory < 3 cm, kontraindikací je mladý věk, pozitivní či těsné okraje, lymfangioinvaze, pozitivní uzliny, grading 3, invazivní lobulární ca, DCIS. Velký rozvoj zažívá intrakavitární balonková brachyterapie (MammoSite). Výsledky jsou hodnoceny zatím při FU 36–63 měsíců. Kosmetické účin-


35

Abstrakta přednášek ky jsou dobré, pokud je vzdálenost mezi kůží a aplikátorem alespoň 10 mm. Riziko vzniku teleangiektázií vzniká při zatížení kůže dávkou ≥ 50 Gy a pokud při BRT aplikujeme dávku 60 Gy, pak vzdálenost kůže-povrch aplikátoru by měla být minimálně 15 mm.

36

Techniky radioterapie Základní techniku představuje asymetrická 3D konformní technika (half beam technique), kdy je z jednoho isocentra ozářena oblast stěny hrudní či prsu dvěma tangenciálními poli a oblast nadklíčku s axilou jedním přímým polem pod úhlem 10–15 o (snížení dávky na míchu a polykací cesty) s dozářením axily zadním polem s nižším váhovým faktorem. Používá se záření X o energii 6–8 MV. Pro boost lze zvolit elektronové záření, brzdné záření X nebo intersticiální brachyterapii, lokální kontrola i kosmetické účinky všech tří metod jsou srovnatelné. S rozvojem techniky s modulovanou intenzitou záření (IMRT) se tato technika začala používat i v RT karcinomu prsu. Je indikována u levostranných karcinomů, protože snižuje radiační zátěž plíce a myokardu při ozáření cílového objemu s větší homogenitou. Používá se 4polová technika IMRT se simultánním integrovaným boostem, kdy je současně aplikována vyšší dávka do oblasti lůžka tumoru. Tuto techniku lze použít tehdy, pokud máme zajištěnu kontrolu dechových exkurzí pacientky (breath gating); nutností je pravidelná kontrola polohy pacientky při RT (obrazem řízená RT – IGRT). Při RT prsu se zkoušejí další nové techniky, jako je např. tomoterapie nebo Rapid Arc terapie. Lze předpokládat, že zlepšené chirurgické postupy, efektivnější systémová terapie a moderní, vysoce sofistikovaná radioterapie příznivě ovlivní léčebné výsledky karcinomu prsu, ale faktický přínos těchto nových přístupů bude možno zhodnotit až po letech. e-mail: [email protected] CHIRURGICKÉ MOŽNOSTI LÉČBY KOSTNÍCH KOMPLIKACÍ SKELETOVÝCH METASTÁZ MATĚJOVSKÝ Z, KRYSTLÍK Z Ortopedická klinika, 1. LF UK a IPVZ, FN Bulovka, Praha Chirurgická léčba metastáz do skeletu je součástí komplexního přístupu k onkologickému pacientovi. Ve většině případů jde o léčbu paliativní ve smyslu podpůrné léčby za účelem zlepšení kvality života pacientů. Ve vzácných případech však může jít i o léčbu kurativní v rámci komplexní onkologické péče. K pacientovi s metastázami do skeletu existují, bohužel, dva dia-

metrálně odlišné přístupy. Ten první, relativně příznivější, je u pacientů se známým onkologickým onemocněním v případě, že je pacient dispenzarizován u onkologa a je zjištěna progrese onemocnění do skeletu. Nastupuje další řada onkologické léčby, kdy se občas zapomíná i na vhodnost a možnosti vstupu chirurgického řešení metastázy do skeletu, a to ještě před vznikem některých jejich komplikací. V případě vzniku komplikací jsou již většinou ortopedi konzultováni, anebo naopak je stav hodnocen jako infaustní, a ke konzultacím již nedochází. Jsou však i případy, kdy je snaha onkologů „předat“ pacienta k chirurgické léčbě za každou cenu. Z tohoto důvodu je vhodné vysvětlit i možnosti chirurgické léčby a její indikace. Druhý přístup, který je podstatně komplikovanější, je ten, kdy je komplikace skeletální metastázy prvním příznakem onemocnění. V případech patologických zlomenin může dojít, zejména při ošetření na běžném chirurgickém pracovišti, k přehlédnutí skutečnosti, že se jedná o patologickou zlomeninu. V případě zvažování patologické zlomeniny vzniká v první řadě dilema diagnostické, zda vůbec jde o patologickou zlomeninu a v případě, že ano, zda jde o patologickou zlomeninu primárního či sekundárního nádoru do skeletu. Současně vzniká i terapeuticko-diagnostické dilema, zda zlomeninu ošetřit primárně bez jasné diagnózy nebo zda provést jednoduchý (klinické vyšetření či sonografie štítné žlázy, prsou, popř. kůže a CT plic a ledvin, popř. sonografie) či složitější diagnostický proces (onko markery, imuno-ELFO, histologie), a jak vyřešit akutní bolest, krevní ztráty a případné další komplikace provázející uvedenou patologickou zlomeninu. Poslední, v případě vyřešení předchozích dvou problémů, pro ortopedy relativně nejsnadnější, dilema je terapeutická rozvaha, pokud jde o chirurgický způsob ošetření zlomeniny. Za tímto účelem je vhodná konzultace onkologa z hlediska prognózy pacienta, možností a načasování onkologické léčby. Chirurgické možnosti řešení komplikací skeletových metastáz se týkají zejména tří komplikací, a to patologické zlomeniny, neurologického poškození a krvácení. V oblasti páteře je třeba přísně odlišovat mezi pozvolným vznikem neurologického útlaku růstem nádoru, kdy i operace s odstupem dvou týdnů většinou vede k obnovení neurologických funkcí a akutní neurologickou lézí vzniklou zlomeninou, kdy je


Abstrakta přednášek třeba operaci indikovat v průběhu několika málo hodin. Rozlišujeme tři základní typy výkonů pro nádory v páteři, které se liší rozsahem ošetření, operační zátěží a rekonvalescencí. Nejjednodušší je prostá laminektomie, popř. s deliberací nádorem komprimovaných nervových struktur, při které je uvolněn tlak na míchu a míšní kořeny odstraněním zadních skeletálních struktur. Jde o relativně jednoduchý a krátký chirurgický výkon, který však má bez další účinné onkologické léčby jen minimální šanci na delší léčebný účinek. Při současné deliberaci míchy s částečným odstraněním nádoru je pacient ohrožen až neztišitelným krvácením, proto musí takovému výkonu předcházet angiografie s embolizací. Při druhém typu výkonu s k předchozímu typu výkonu se přidává převážně zadní, někdy i přední stabilizace. Tento typ již delšího a složitějšího výkonu je indikován při lepší prognóze pacienta a v případech, kdy se plánuje další onkologická léčba. V případě plánované aktinoterapie je vhodné oproti standardní stabilizaci stabilizovat o jeden obratel více nad ložiskem a pod ložiskem, a to s ohledem na možnost přechodného uvolnění šroubů uložených přímo v ozařované oblasti. Nejsložitějším výkonem je resekce celého obratlového těla (nebo i více obratlových těl), která je indikována při prognóze pacienta delší jednoho roku (minimálně šest měsíců). Tento typ výkonu je již spojen s většími krevními ztrátami a jako výrazná operační zátěž zasáhne i do imunitního systému pacienta, a v případě neléčeného onkologického onemocnění, může nepříznivě narušit křehkou rovnováhu mezi imunitním systémem pacienta a tímto onemocněním, které může vést i k jeho rychlé progresi. V oblasti plochých kostí, zejména v oblasti pánve, se setkáváme s indikací chirurgického ošetření pro bolest. Oproti aktinoterapii, která bývá limitována přítomností střev, je standardní operační přístup k lopatě kosti kyčelní relativně snadný a rychlá excochleace ložiska, po případné předchozí embolizaci, s následnou výplní cementovou plombou, většinou přináší úlevu s relativně dlouhodobým účinkem. V případě hrozící zlomeniny acetabula je tento výkon, samozřejmě s přihlédnutím k celkovému stavu pacienta, téměř absolutní indikací. Při rozsáhlém postižení pánve s nutností její rekonstrukce, je výkon naproti tomu řazen již do zcela jiné kategorie složitého chirurgického výkonu.

V oblasti dlouhých kostí je základním chirurgickým způsobem ošetření patologických zlomenin excochleace ložiska s cementovou plombou a dlahovou osteosyntézou. U vysoce vaskularizovaných metastáz (například světlobuněčný konvenční karcinom ledviny či karcinomy štítné žlázy) je nezbytnou nutností provést předoperační embolizaci ložiska, jinak hrozí až vykrvácení pacienta během operace. Novou alternativní metodou je nitrodřeňové hřebování. Tento způsob osteosyntézy umožňuje stabilizovat dlouhé úseky kosti s minimální operační morbiditou pacienta. Je však kontraindikován u vysoce vaskularizovaných metastáz, kde hrozí vedle výrazného krvácení i rychlá diseminace nádoru do celé kosti, včetně přilehlých měkkých tkání až s exulcerací tumoru. Nesmí se tedy používat zejména u osteolytických lézí neznámé etiologie, nebo u známých lézí, kde neexistuje nebo již není indikována další adjuvantní léčba. Výjimku tvoří čistě paliativní analgetické výkony již vzniklých patologických zlomenin u vícečetného postižené dané kosti v terminálním stadiu onemocnění, a to z důvodu umožnění snadnějšího ošetřování pacienta. V případech solitárních metastáz je indikována i široká resekce s náhradou obdobně, jako u primárních nádorů skeletu. Obecné „absolutní“ indikace chirurgického ošetření skeletálních metastáz jsou tedy hrozící či dokonané patologické zlomeniny na dlouhých kostech na dolních končetinách a solitární ložiska u pacientů s vyřešeným nebo řešitelným primárním nádorem, kdy existuje účinná systémová léčba. Optimální je zahájit systémovou léčbu jako předoperační a operační léčbu zařadit do jejího průběhu, či po jejím ukončení k odstranění případného reziduálního ložiska. V oblasti páteře je to pomalu progredující paréza nebo náhle vzniklá paréza u patologické zlomeniny. V případě, že je pacient dispenzarizován s onkologickým onemocněním je chybou, pokud je indikován k takovému výkonu akutně, neboť takovýto akutní výkon má podstatně vyšší operační riziko a horší výsledky. Je třeba zdůraznit, že správné načasování výkonu pro metastázu do páteře je jednou z nejsložitějších indikačních problematik. Dobré indikace jsou i hrozící či dokonané patologické zlomeniny na horní končetině v případě prognózy přežívání nad šest měsíců nebo případy, kdy nelze předpokládat zhojení takovéto zlomeniny konzervativním postupem ani po aplikaci standardní onkologické léčby. Další indikací jsou i bolestivá ložiska v oblasti pánve. Je třeba zdůraznit, že v případě včasné indikace chirurgického ošetření skeletální metastázy, před vznikem některé z jejich závažných komplikací, dochází k významnému snižování morbidity operačního výkonu a zvyšuje se šance na dlouhodobý relaps onemocnění. Jako optimální řešení při záchytu skeletální metastázy se nám jeví preventivní zajištění postižené oblasti ortézou (na dolní končetině navíc ihned odlehčovat) a zahájit systémovou léčbu. Podle jejího vývoje po 1–3 cyklech indikovat případný chirurgic-


37

Abstrakta přednášek ký výkon. To se samozřejmě netýká již vzniklých patologických zlomenin na dolních končetinách. Před 15 lety přežívalo jeden rok od zjištění skeletálních metastáz 20–30 % pacientů, v dnešní době je to 70–80 % pacientů. To klade nové nároky na ortopedy z hlediska chirurgického ošetřování uvedených ložisek, včetně řešení jejich komplikací. Současně to však klade i nové nároky na onkology z hlediska začlenění chirurgického výkonu do komplexní onkologické péče a vytvoření správných, a zejména včasných indikací pro chirurgická ošetření ještě před vznikem jejich komplikací, a to s ohledem na typ základního onemocnění a průběhu onkologické léčby. Je na onkologovi, který pacienta dispenzarizuje, v jakých intervalech bude indikovat, s ohledem na předchozí údaje, scintigrafii skeletu z hlediska časné detekce metastáz do skeletu. Toto je velice obtížná problematika, která by si jistě vyžádala hlubší analýzu. Prozatím je nutné trvale prohlubovat vzájemnou mezioborovou spolupráci ve smyslu předávání informací o jednotlivých léčebných možnostech. e-mail: [email protected]

38

PREZENTACE NÁVRHU KVALIFIKAČNÍHO A VZDĚLÁVACÍHO STANDARDU PRO PREGRADUÁLNÍ ONKOLOGICKÉ VZDĚLÁVÁNÍ MATĚJŮ M, STRÁDAL J, ÚLOVCOVÁ H, JANOŠ M, MATOUŠ B Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha Projekt „Standardy pro onkologické pregraduální vzdělávání“ nabízí nový přístup při koncipování obsahu vzdělání komplexní onkologické problematiky na lékařských fakultách. Jeho základním principem je, že se neptáme, co se má student učit, ale co má absolvent znát a umět, aby byl schopen začít pracovat, a aby byl schopen dále se profesně rozvíjet. Odpověď není úplně jednoduchá, protože škola musí dát základy z onkologie jak budoucímu onkologovi, tak ostatním specializacím. Souhrn těchto požadavků je navržen v tzv. kvalifikačním standardu pro pregraduální vzdělávání onkologie, který bude podroben diskusi v týmu odborníků. Z kvalifikačního standardu, tedy ze souboru dovedností, způsobilostí a způsobů chování je odvozen návrh tzv. vzdělávacího standardu. Ten je již hierarchicky strukturovaným souborem detailních vzdělávacích témat. Rovněž vzdělávací standard bude podroben odborné diskusi. Vznikne tak určitý etalon, který budou moci fakulty využít při konstruování nebo inovacích svých studijních programů. Projekt je financován z Evropského sociál-

ního fondu v rámci Operačního programu Praha Adaptabilita (OPPA). e-mail: [email protected] CHIRURGICKÉ ŘEŠENÍ OROFACIÁLNÍCH MALIGNIT MAZÁNEK J Stomatologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha Zhoubné novotvary v anatomické oblasti hlavy a krku tvoří v našich podmínkách přibližně 5 % všech hlášených novotvarů. Orofaryngeální spinocelulární karcinom je v odborném písemnictví uváděn jako šestá nejčastější malignita. V ČR je incidence maligních nádorů ústní dutiny a orofaryngu uváděna číslem 0,2–2/100 000 obyvatel. V závislosti na anatomické sublokalizaci je pětileté přežití pacientů uváděné v průměru kolem 50 %. Odborná problematika zhoubných nádorů orofaciální oblasti je závažná především z hlediska funkčního (přijímání potravy, dýchání, řeč), ale i psychického (obličej je kosmeticky velmi exponovaná oblast lidského organismu), dále pak z hlediska společenské komunikace, ale i vzhledem k intenzivnímu vnímání bolesti. V prezentaci se uvádějí klinické zkušenosti a možnosti chirurgické intervence, v závěrech je zdůrazňován význam mezioborové spolupráce, která zlepšuje i léčebné výsledky. Tato spolupráce přináší zásadní výhody v rychlosti a přesnosti diagnostiky, umožňuje řešit onemocnění, v dřívějších dobách neléčitelné, snižuje invazivitu operačních výkonů a zvyšuje bezpečnost resekčních chirurgických výkonů. Následné rekonstrukční výkony zajišťují pak i definitivní estetické řešení poresekčních defektů. e-mail: [email protected] MULTIDISCIPLINÁRNÍ PŘÍSTUP K LÉČBĚ NÁDORŮ HLAVY A KRKU MRZENA L Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, FN Motol a 1. LF UK, Praha


Abstrakta přednášek Nádory hlavy a krku představují asi 5 % všech nádorů lidského těla. Ročně jimi onemocní asi 500 000 lidí na celém světě. V Evropě se jejich incidence pohybuje kolem 26 nových případů na 100 000 obyvatel. Klinicky nejdůležitější skupinu nádorů představují spinocelulární karcinomy dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu, které tvoří více než 90 % nádorů hlavy a krku. Prognózu karcinomů hlavy a krku dobře odrážejí TNM klasifikace. Zásadní význam má rozsah primárního tumoru a uzlinových metastáz. Vzdálené metastázy jsou málo časté. V době diagnózy jsou přítomny u méně než 10 % pacientů. Vzhledem k tomu, že pacienti s karcinomem hlavy a krku jsou ohroženi především lokoregionální recidivou onemocnění, hraje v léčbě pacientů hlavní roli lokoregionální léčba. Tradičními modalitami lokoregionální léčby jsou chirurgie a radioterapie. Časné karcinomy hlavy a krku (stadium I nebo II) mají dobrou prognózu, proto k jejich léčbě postačuje užití jedné léčebné modality. Léčí se chirurgicky nebo radioterapií. Volba léčebné modality závisí na lokalizaci tumoru a na zvyklostech pracoviště. Trvalého vyléčení se dosahuje u 70–90 % pacientů. Pacienti s pokročilým karcinomem (stadium III a IV) mají výrazně horší prognózu, proto jsou léčeni kombinovanou léčbou. Standardní léčbou je chirurgická resekce primárního tumoru a krčních metastáz, následovaná pooperační radioterapií. I přes radikalizaci chirurgických postupů v posledních desetiletích došlo jen k mírnému zlepšení přežití pacientů s pokročilým tumorem. Navíc radikální chirurgická léčba je spojena s významnou mutilací pacienta. Proto byly od 80. let hledány cesty ke zlepšení prognózy pacientů a zlepšení kvality jejich života. Tento trend byl spojen se zaváděním chemoterapie do léčby těchto nádorů. Chemoterapie byla užívána zpočátku v podobě neoadjuvantní chemoterapie a později v podobě konkomitantní chemoradioterapie. Cílem je uchránit část pacientů od následků rozsáhlých mutilujících chirurgických výkonů za současného zachování nebo i zlepšení jejich přežití. Konkomitantní chemoradioterapie se v současné době stala standardní preferovanou léčbou většiny pacientů se středně pokročilým karcinomem orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu, u nichž by chirurgická resekce primárního tumoru vyža-

dovala rozsáhlý mutilující výkon. Chirurgická léčba je pak ponechávána v záloze jako záchranná léčebná modalita. U pacientů s pokročilým karcinomem je dosahováno 5letého přežití v 15–50 % případů. Ke zlepšování výsledků onkologické léčby dochází v současné době v důsledku zlepšování ozařovacích technik a zavádění nových režimů chemoterapie, radioterapie a biologické léčby. V budoucnu je možno očekávat další zlepšení léčebných výsledků především v důsledku rozvoje biologické léčby a její integrace do léčebných protokolů, dále i v důsledku zavádění nových léků, a snad i genové terapie. Chirurgická léčba si však stále udržuje významné místo v léčbě nádorů hlavy a krku. Nezastupitelná je její role v léčbě karcinomů dutiny ústní, karcinomů dutiny nosní a VDN a karcinomů slinných žláz. Důležitou úlohu hraje i v léčbě rozsáhlých krčních metastáz a v léčbě rozsáhlých karcinomů orofaryngu, hypofaryngu a hrtanu, šířících se do hlubokých struktur, do měkkých tkání krku nebo do kostí a chrupavek. Chirurgická léčba dále představuje záchrannou léčbu u pacientů léčených chemoradioterapií. Novými trendy v chirurgické léčbě pacientů s karcinomem hlavy a krku je především užití laseru, zavádění technik s užitím operačního mikroskopu, mikroinvazivní chirurgie, robotická chirurgie, endoskopická resekce maligních tumorů v oblasti nosní dutiny a VDN a operace s užitím navigace. Tyto nové techniky směřují k rychlejšímu hojení, menší pooperační zátěži pacienta, zmenšení následků chirurgické léčby, a tím i zlepšení kvality života pacientů při zachovalé radikalitě léčby. Chirurgická léčba tak v mnoha případech představuje dobrou alternativu k radioterapii nebo chemoradioterapii v léčbě časných i pokročilých karcinomů hlavy a krku. Moderní komplexní onkologická léčba u nádorů hlavy a krku tedy znamená stanovení léčebného plánu, který respektuje současné standardy léčby a současně přizpůsobuje léčbu individuálním faktorům a potřebám pacienta tak, aby bylo dosaženo co nejlepšího přežití i kvality života pacienta. MEZIOBOROVÁ SPOLUPRÁCE – ZÁKLADNÍ PODMÍNKA ÚSPĚŠNÉ LÉČBY JATERNÍCH METASTÁZ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU OLIVERIUS M, PETRUŽELKA L, ŠAFANDA M Onkologická klinika, I. LF UK, Praha Úvod: Téměř u poloviny pacientů s kolorektálním karcinomem (KRCa) dojde v průběhu jejich onemocnění ke vzniku jaterních


39


40

metastáz (Mts). Při indidenci 8 000 nových případů KRCa za rok můžeme počítat zhruba s 1 200–4 000 pacienty s Mts. Jedinou potenciálně léčebnou metodou je jejich radikální chirurgické odstranění. Z těchto důvodů by u každého pacienta měla být tato možnost primárně zvažována. Z celkového množství pacientů je k chirurgické léčbě primárně indikována necelá čtvrtina nemocných. U zbývajících 75 % je onemocnění shledáno jako primárně neresekabilní. Kombinací léčby onkologické a chirurgické lze ale dosáhnout zvýšení resekability u dalších 15–30 % nemocných, a tím zlepšit jejich naději na dlouhodobé přežívání. Klíčovou roli zde sehrává spolupráce všech zainteresovaných stran a naplánování léčebné strategie hned v úvodu onemocnění a její přizpůsobení měnícím se podmínkám. Materiál a metody: Na klinice transplantační chirurgie IKEM Praha bylo v období 2004–2009 odoperováno 230 jaterních resekcí, z toho dvě třetiny pro Mts KRCa. Třetině pacientů byla předoperačně podávána chemoterapie. Demonstrování kasuistiky případů primárně neresekabilních nemocných, u kterých díky kombinované multimodální léčbě bylo dosaženo resekability buď sekundární, nebo dvoudobé. Výsledky: Jednoleté a tříleté přežívání pacientů v celém souboru je 97 %, resp. 74 %. U 17 pacientů (25 %) byly použity kombinované techniky k dosažení resekability. V celém soboru zemřelo pět pacientů (2,7 %). Morbidita činí 20,2 %. Diskuse a závěr: Chirurgická léčba ve smyslu radikální resekce jaterních metastáz představuje jedinou potenciálně kurabilní metodu léčby, popř. metodu vedoucí k významnému prodloužení DFS pacientů. Resekce by měla být zvažována u každého pacienta. Úzká spolupráce onkologa a chirurga hned na počátku léčby může vést až u třetiny primárně neresekabilních nemocných k dosažení resekability. Sekundární resekabilitu je nezbytné hodnotit v krátkých intervalech. Cílem není dosažení radiologické remise, ale dosažení operability nemocného. Do budoucna je nadějí další individualizace léčby na základě znalostí biologického chování nádoru. e-mail: [email protected] RADIOCHEMOTERAPIE JAKO EFEKTIVNÍ LÉČBA NÁDORŮ HLAVY A KRKU PÁLA M *Ústav radiační onkologie, FN Bulovka a 1. LF UK, Praha Kurativní

konkomitantní

radiochemoterapie

je

standard-

ním postupem v léčbě loko (regionálně) pokročilých karcinomů ORL oblasti. Metaanalýza randomizovaných klinických studií MACH-NC, která hodnotila efektivitu radioterapie s chemoterapií oproti radioterapii samotné, zaznamenala statisticky významný dopad kombinované léčby na celkové přežití. Tento dopad byl nejvíce vyjádřen ve studiích s konkomitantním podáním. Poslední aktualizovaná verze metaanalýzy MACH-NC (87 randomizovaných klinických studií, > 16 000 pacientů) charakterizovala tento benefit snížením relativního rizika úmrtí o 19 % (HR 0,81, 95% CI 0,78–0,86, p < 0,0001). Přínos kombinované léčby byl nejvíce vyjádřen u klinických studií, které ke konkomitantní radiochemoterapii použily režimy s cisplatinou. Užitím konkomitantní radiochemoterapie po iniciálním radikálním chirurgickém výkonu se zabývaly nejméně tři větší randomizované klinické studie. Cisplatina byla podávána v třítýdenním režimu v monochemoterapii (RTOG 9501, EORTC 22931) nebo v kombinaci více cytostatik (ARO 96-3). Všechny studie zaznamenaly přínos ve prospěch pooperační radiochemoterapie. Kombinovaná analýza ukázala, že z konkomitantní radiochemoterapie mají užitek především pacienti s extrakapsulární propagací nádoru mimo pouzdro uzliny a pacienti, u kterých nebyla dodržena plná radikalita výkonu. Konkomitantní radiochemoterapie se rovněž ukázala jako účinná u „orgán-záchovných“ způsobů léčby. Tříramenná randomizovaná klinická studie R 91-11, cílená na resekabilní loko (regionálně) pokročilé karcinomy laryngu, znamenala změnu v pojetí záchovného postupu v této lokalizaci. Konkomitantní radiochemoterapie s cisplatinou prokázala nejvyšší „orgán-záchovný“ potenciál v porovnání se samotnou radioterapií, resp. s radioterapií, které předcházela indukční chemoterapie. Interval do provedení laryngektomie byl opět významně delší u konkomitantního podání. Optimální dávkovací schéma cisplatiny není známo. Pozornost se upírá na podání cytostatik ve zkrácených intervalech mezi cykly, kdy lze předpokládat dopad na větší množství buněk v senzitivních fázích buněčného cyklu a snížení rizika vzniku radiorezistentních klonů. Konkomitantní radiochemoterapie tak poskytuje vyšší šance na kontrolu nad nádorovým onemocněním a prodloužení celkového přežití oproti radiote-


Abstrakta přednášek rapii samotné. Léčba je zatížena vysokým nárůstem toxicity a její podávání by mělo být soustředěno do center disponujících jak špičkovou ozařovací technikou, tak komplementem umožňujícím řešit její vysokou morbiditu. e-mail: [email protected] ÚLOHA PATOLOGA V PREDIKTIVNÍ DIAGNOSTICE KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU: STANOVENÍ PREDIKTORŮ LÉČEBNÉ ODPOVĚDI U KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU

Z proteinových markerů prokazovaných imunohistochemicky se ukazuje jako nejslibnější proangiogenní růstový faktor VEGF a receptor tyrosinové kinázy EGFR. Vyšetření mutovaných forem KRAS je prediktorem odpovědi na léčbu monoklonální protilátkou proti EGFR typu cetuximabu. U nádorů s mutací KRAS je tato léčba neúčinná a mnohdy má toxické účinky. V Ústavu patologie VFN a 1. LF UK bylo v posledních přibližně 18 měsících vyšetřeno 384 karcinomů tlustého střeva a v 48,7 % byla prokázána některá z mutací KRAS. Samotné vyšetření KRAS dává standardní výsledky a v současné době již patří mezi běžné metody molekulární diagnostiky větší části univerzitních pracovišť patologie u nás. e-mail: [email protected]

POVÝŠIL C, VÍTKOVÁ I, TVRDÍK D Ústav patologie, VFN a 1. LF UK, Praha Patomorfologická diagnostika kolorektálního karcinomu v současné době zahrnuje nejen histologickou typizaci a grading, ale i vyhodnocení některých dalších prognostických a prediktivních faktorů. Zlatým standardem pro určení prognózy samozřejmě stále zůstává TNM staging systém. K tomu je třeba přiřadit jako další prognostický faktor angioinvazi, která se však podle současných mezinárodních kritérií standardně nevyžaduje. Naproti tomu je věnována stále větší pozornost fenoménu označovanému jako „tumour budding“, neboť jde o nádorovou komponentu tvořenou maligními kmenovými buňkami, reprezentujícími nezávislý rizikový faktor, signalizující možnost vzniku metastáz a kratší dobu přežití. Navíc tento fenomén lze vztáhnout ke statusu KRAS a koreluje s výskytem intratumorálních a peritumorálních lymfocytů. Přibližně v 15–20 % Ca col. vykazuje znaky mikrosatelitní instability charakterizované inaktivací mismatch repair genů. Nádory toho typu jsou většinou vázány na pravý trakčník, vykazují nižší stupeň diferenciace, mají mucinózní charakter atd. Zdá se, že tyto nádory jsou i více rezistentní na léčbu, avšak význam tohoto jevu čeká na bližší ověření. Podobně vyzněly i výsledky naší studie. V současné době není doporučováno ani rutinní vyšetřování tumor supresorického genu TP53, popř. LOH18q. Podobně tomu je s určováním genového profilu tohoto nádoru a imunitní odpovědi proti nádorovému procesu.

CANCER, PALLIATIVE CARE AND ANALGESIA STRATEGIES SCHOLTEN W Team Leader, Access to Controlled Medicines, World Health Organization, Geneva, Switzerland The World Health Organization (WHO) promotes comprehensive national cancer control programmes as the most effective way for reducing the gap between knowledge and practice. Palliative care is an urgent element to be included in such comprehensive programmes. Access to medicines controlled under the international drug control treaties, including morphine, is still a missing part of palliative care and other health care around the world, with as a result that tens of millions suffer moderate to severe pain. This is also true for the Czech Republic where consumption of strong opioid analgesics is too low (e.g. per capita morphine consumption of 5,53 per annum against a global mean of 5,57 mg per annum). It is estimated that in the Czech Republic each year 14,400 terminal cancer patients need analgesia, but treatment with controlled medicines is also necessary for other conditions (e.g. methadone treatment for 14,500 patients with opioid dependence). WHO recommends treatment of cancer pain following a three step ladder going from paracetamol to (oral) morphine. The dosage of morphine should be increased until the patient is free from pain. The current guidelines on cancer pain are under revision and will be extended to cover all various types of pain (acute and chronic; malignant and non-malignant; in children and in adults). Morphine is on the WHO Model List of Essential Medicines. Access to essential medicines is considered to be a hu-


41

Abstrakta přednášek man right, and so is the right to die in dignity and to be spared avoidable pain for the elderly and chronically ill. On request of the world Health Assembly and the UN‘s Economic and Social Council, WHO developed the Access to Controlled Medications Programme (ACMP). This programme will support countries to overcome barriers for adequate treatment of pain and for improving access to controlled medicines. It is developing a number of tools (e.g. treatment guidelines, policy guidelines, databases) and will organize activities in the countries to achieve its objectives. Also health care professionals can work on improving access to controlled medicines. For example, they should ensure uninterrupted supply, be informed on proper use of these medicines (dosage, titration, how to stop; no use of obsolete opioids (e.g. pethidine), apply proper pain assessment and ensure access both in home care and hospital settings. All the various medical specialties who are confronted with moderate to severe pain in their daily practice, should not advocate for this in an isolated way, but engage and cooperate with other medical specialties. e-mail: [email protected]

42 MOBILNÍ HOSPIC – JEDNA Z FOREM PALIATIVNÍ PÉČE O TERMINÁLNÍ NEMOCNÉ ŠAFÁŘOVÁ R, ZÁVADOVÁ I. Domácí hospic Cesta domů, Praha Mobilní hospic je pracovní skupina (multidisciplinární tým – MDT), poskytující péči terminálně nemocným v domácích podmínkách. Cílovou skupinou péče mobilního hospice jsou nemocní v terminálním stadiu, kteří se rozhodnou setrvat v čase, který mají před sebou, v domácích podmínkách, v kruhu své rodiny nebo blízkých přátel. Svoboda tohoto rozhodnutí jak ze strany nemocného, tak ze strany pečujících osob, je naprosto zásadní. Je proto důležité, aby byli nemocní informováni o možnostech i limitacích domácí péče reálně. V naprosté většině jde o onkologicky nemocné; přijímáme ale i nemocné s neonkologickými diagnózami. Máme zkušenost, že rodiny, které vezmou toto rozhodnutí za své, dokážou pak zvládnout ošetřovatelsky velmi náročnou péči o své umírající. Na druhé straně se setkáváme se situacemi, kdy odhad vlastních sil není reálný nebo rozsah komplikací přesáhne možnosti pečujících. V takových případech pak rodinám navrhujeme jako alternativu lůžkový hospic a necháváme tuto možnost otevřenou po celou dobu péče.

Mobilní hospic tvoří multidisciplinární tým, složený ze sociálních pracovníků, zdravotníků (lékařů a sester), dobrovolníků a psychologa; duchovní péči zprostředkováváme na přání klienta. V rámci sociálních služeb pak provozujeme služby poradenské a odlehčovací, disponujeme půjčovnou pomůcek. Snažíme se spolupracovat s ošetřujícími lékaři našich klientů, především onkology a praktickými lékaři, případně dalšími specialisty. To vše s cílem koordinovat jednotlivé postupy a zamezit zbytečnému zatěžování nemocného a jeho rodiny. Také se snažíme zajistit preskripci léků u stávajících ošetřujících lékařů, protože sami nemáme smlouvu s pojišťovnou a úhrada námi předepsaných léků a zdravotnického materiálu je zcela na rodinách nemocných. Sami se v rodinách nezavazujeme k pravidelně prováděným úkonům (podávání infuzí apod.), zde se doplňujeme s agenturami poskytujícími Home Care. Naopak, nabízíme vedle pravidelných plánovaných kontrol návštěvní službu kdykoli v případě náhlého zhoršení stavu nebo jakýchkoli jiných komplikací, a to i během noci a dnů volna i svátků. Na základě devítileté zkušenosti se domníváme, že právě trvalá dostupnost zdravotnického personálu je pro pečující laiky naprosto zásadní pro minimalizaci stresu a úzkosti plynoucích ze situací, kdy zůstávají sami tam, kde si nevědí rady. Frekvence návštěv u nemocného se liší podle jeho klinického stavu, pohybuje se od jedné kontrolní návštěvy týdně do návštěv vykonávaných i několikrát denně. Monitorujeme změny ve vývoji klinického stavu nemocného, a na jejich základě pak indikujeme i příslušné změny v terapii. Sestra, která je s rodinou v nejužším kontaktu, pak průběžně provádí edukaci pečujících v jednotlivých úkonech (převazy, aplikace léků apod.) tak, jak to vyžaduje vývoj nemoci. Monitoruje klinický stav nemocného koordinuje práci zdravotnického týmu a přivolává ostatní členy MDT (psychologa, dobrovolníky atd.). Komplikace se snažíme zvládat v domácích podmínkách. Pokud společně s nemocným a rodinou dospějeme k rozhodnutí, že nebudeme indikovat převoz do nemocnice, snažíme se pak rodině poskytnout veškerou možnou podporu, aby nezůstala sama v tísnivých situacích, jako je krvácení, dušnost apod., a tlumit adekvátně nežádoucí projevy onemocnění.


Abstrakta přednášek V případě úmrtí žádáme o ohledání praktického lékaře (pokud je k dispozici) nebo lékaře záchranné služby. Sestra pak pomáhá rodině s upravením těla zemřelého a je k dispozici členům rodiny podle jejich přání. Další péči o pozůstalé pak přebírají sociální pracovníci. V neposlední řadě klademe velký důraz na vytvoření dostatečného prostoru pro komunikaci mezi jednotlivými složkami týmu, prostoru pro reflexi a sebereflexi a hledání konsensů v mnohdy složitých situacích. Cílem naší práce je umožnit nevyléčitelně nemocným důstojný konec života v prostředí, které si oni sami vybrali. Vytvořit jim v tomto domácím prostředí podmínky a prostor pro to, aby mohli svůj život završit. A v neposlední řadě vytvořit pro pečující prostor pro to, aby oni sami poznali, že je možné jít s druhým člověkem až na samou hranici života. MÍSTO LASEROVÉ CHIRURGIE V PALIATIVNÍ LÉČBĚ NÁDORŮ HLAVY A KRKU ŠMUCLER R Stomatologická klinika, 1. LF UK, Praha Specifikem orofaciální onkologie je časté sociální vyloučení pacientů způsobené deformací obličeje, které je doprovázeno často komplikovaným příjmem potravy, obtížným dýcháním či ztrátou řeči. Svůj podíl na tom mají i resekční operační výkony. Jednou z cest ke zmírnění tohoto problému je další vývoj minimálně-invazivních chirurgických metod, mezi které patří využití laseru. Součástí přednášky bude kritické zhodnocení přínosu laserů pro jednotlivé indikace v paliativní orofaciální onkologii. Nejlepších výsledků je dosahováno ve fotobiomodulaci a v redukční onkochirurgii, kde se rozvíjejí hlavně intersticiální hypertermie a fotodynamická terapie. Cílem je co nejvyšší kvalita života udržením vitálních funkcí, zejména příjmu potravin, s minimální rekonvalescencí po ošetření, většinou ambulantním. Specifikem oboru je, že pacient snadno každodenně pozoruje progres léčení a pokračování, byť limitované péče, má velký psychologický efekt. Zjednodušení a zekonomičtění

metody v posledních letech dávají možnost tyto postupy využívat s malými omezeními v každodenní praxi. SENTINELOVÁ UZLINA U MELANOMU Z POHLEDU CHIRURGA ŠUK J I. chirurgická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha První sentinelovou uzlinu jsme zmapovali ve spolupráci s Oddělením nukleární medicíny VFN a exstirpovali ji u pacienta s melanomem na I. chirurgické klinice VFN v březnu 2001. Díky těsné spolupráci s dermatoonkologickou ambulancí kožní kliniky VFN je melanom jednou z nejčastějších diagnóz operovaných na naší klinice. Když nepočítáme výkony na ambulancích kliniky, odoperovali jsme na operačních sálech kliniky za posledních pět let téměř 600 pacientů s diagnózou melanomu. Od března 2001 do prosince 2009 jsme provedli mapování sentinelových uzlin a jejich exstirpaci u 580 pacientů s melanomem (n = 580). Ke značení sentinelové uzliny (SLN) využíváme pouze koloid s navázaným izotopem technecia Tc 99. Rozmezí počtu exstirpovaných SLN u jednoho pacienta je v našem souboru 1–6 lymfatických uzlin. Měli jsme maximálně tři spádové oblasti u jednoho pacienta. V prvním období sledování v našem souboru pacientů – do června 2005 jsme měli negativitu SLN u 62 % pacientů a pozitivní SLN s metamelenomem u 38 %. U pacientů s pozitivní SLN provádíme na klinice exenteraci dané spádové lymfatické oblasti. Axilární disekci provádíme vždy v rozsahu všech tří etáží s revizí Rotterova tuku. Inguinální disekci provádíme podle nálezu pod tříselním vazem či ilioinguinální. K exenteraci krčních uzlin jsou pacienti odesílání na ORL oddělení. Falešná negativita SLN v našem souboru v prvním období do června 2005 byla 1,45 %. Za celé období do konce roku 2009 budou ještě parametry vyhodnoceny. BIOCHEMICKÝ RELAPS PO RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMII VESELÝ Š Urologická klinika, FN Motol a 2. LF UK, Praha Úvod: Hladina prostatického specifického antigenu (PSA) po


43


44

úspěšné radikální prostatektomii klesá během několika měsíců po operaci na hodnoty nedetekovatelné běžnými metodami. V takto nízkých sérových koncentracích lze stanovit množství PSA pouze pomocí ultrasenzitivního testu. Nejnižší dosažená hodnota PSA se pak nazývá nadir PSA. Elevace PSA nad arbitrární hladinu 0,2–0,4 ng/ml znamená biochemickou recidivu (BR), která představuje pro pacienty zvýšené riziko klinické recidivy a progrese karcinomu prostaty. BR předchází klinickou recidivu přibližně o 3–5 let. Pomocí ultrasenzitivního PSA testu je však možné monitorovat vývoj pooperačního PSA ve velmi nízkých hladinách, a tím i předpovědět vznik BR až o rok dříve. Cíl: Cílem naší studie bylo ozřejmit vztah dynamiky poklesu pooperačního PSA ke vzniku BR karcinomu prostaty. Metodika: Celkem 243 pacientů po radikální prostatektomii pro lokalizovaný karcinom prostaty bylo systematicky pooperačně sledováno pomocí ultrasenzitivního PSA testu (Immulite thirdgeneration PSA assay – detekční limit < 0,003). Do studie byli zařazeni pouze pacienti, kteří dosáhli hodnoty nadir PSA pod 0,2 ng/ml. Odběry s klinickými kontrolami byly prováděny 14 dní, jeden měsíc, dva měsíce a tři měsíce po operaci. Následně pak v tříměsíčních intervalech. Biochemická recidiva jako známka rekurence onemocnění byla definována konvenčně jako PSA > 0,2 ng/ml. Výsledky: Střední doba sledování byla 25,1 měsíců (interval 3–90). BR se během sledování objevila u 87 pacientů (35,8 %). Pacienti bez známek recidivy nádoru dosáhli signifikantně (p < 0,0001) nižší hodnoty nadir PSA (0,010 ng/ml ± 0,14) než pacienti s BR (0,045 ng/ml ± 0,046). Pacienti, kteří dosáhli nadir PSA < 0,01 ng/ml měli signifikantně (Log-rank test; p < 0,0001) vyšší pravděpodobnost přežití bez BR než pacienti s vyšším nadir PSA. Coxův model proporcionálních rizik potvrdil, že nadir PSA > 0,01 ng/ml (HR 4,11, 95% CI 2,02–9,08, p < 0,001) a čas dosažení nadir PSA do tří měsíců (HR 6,88, 95% CI 2,78–21,25, p < 0,005) představují signifikantní nezávislé prediktory biochemické recidivy karcinomu prostaty. Závěr: Pooperační monitoring PSA pomocí ultrasenzitivního testu nám nabízí časnou a hodnotnou prognostickou informaci o riziku biochemické recidivy karcinomu prostaty. e-mail: [email protected] CHIRURGICKÝ NoReStInG A KARCINOM PRSU ŽALOUDÍK J Masarykův onkologický ústav, Brno Kromě zásadního postavení v kurativě zhoubných nádorů prsu

plní chirurgie také méně vnímanou roli diagnostickou. Pro léčbu časných stadií, která naštěstí u karcinomu prsu již i zásluhou sekundární prevence a screeningového programu převládají, hraje klíčovou úlohu aliance přesné mammodiagnostiky, kvalifikované operativy a chirurgické patologie s prediktivním histopatologickým vyšetřením. Učebnicové zdůrazňování strategické kooperace chirurgie, radioterapie a chemoterapie je spíše deklarativním návykem. Ve skutečnosti jde o pouhou sekvenci po operaci následujících metod, které mají, a to se stále vyššími náklady, vylepšit prognózu pacientek operovaných pro nádory lokoregionálně limitované. Zda je tomu tak nejen v publikovaných studiích, ale také v praxi běžných souborů celopopulačního registru, zůstává dosud otázkou. Zatímní statistické indicie minimálního přínosu adjuvance v našem populačním registru karcinomů prsu jsou poněkud frustrující, ovšem i alarmující s ohledem na zdravotní i ekonomická rizika zbytné péče. Důvody mohou být různé a jejich analýza by měla být hlavním předmětem zájmu lokálních týmů i celé onkologické obce. Pro přechod od CBM (confidence-based medicine, medicíny založené na víře) k EBM (evidence-based medicine, medicíny založené na průkaznosti) v onkologii a průběžné hodnocení zvyklých, zavedených i nově navrhovaných adjuvantních postupů, je nezbytné dodržovat především standardy diagnostické a chirurgické. Koncept chirurgického „neodpočívání“ No ReStInG shrnuje hlavní parametry, které musejí být dodrženy, aby bylo smysluplné zavádět a hodnotit přídatná vylepšování. Akronym NoReStInG je autorovou anglofonní hříčkou vzniklou spojením počátečních slabik čtyř nepodkročitelných diagnostických parametrů, které společně dodávají chirurg a patolog pro další onkologické rozhodování o adjuvantní léčbě: Nodes – stav regionálních uzlin Resection margins – mikroskopické vyšetření resekčních okrajů na orientovaném preparátu, nejlépe již mammodiagnostikem předem vymezených Stadium nádorového onemocnění, relevantní až pooperačním zpřesněním Investigation on Grade – vyšetřování a bádání nad individuální biologickou agresivitou nádoru, které


Abstrakta přednášek neskončilo histopatologickým gradingem, ale ověřuje další prognostické a prediktivní parametry počínaje receptorovými strukturami po panely genové exprese a „molekulární podpisy“ (molecular signatures) Každý z těchto klasických parametrů stále ještě nabízí prostor k diskusi o jednotné metodologii i k inovacím. Lze demonstrovat větší či menší prognostický význam uvedených čtyř parametrů vyjádřený mediány přežití (v měsících) pacientů v aktuálním populačním registru karcinomu prsu NOR (n = 117 889 za léta 1977–2005) při dílčí analýze padesátitisícové podskupiny z poslední dekády 1996–2005: Nodes: T1 – N0 (115) N1 ( 113) N2 (97) T2 - N0 (117) N1 (114) N2 (69) Resection margins: st. I + II : R0 (96) R1 (89) R2 (45) Stage (postoperative): I (115) II (117) III (59) IV (16) Investigation on Grade: G1 (113) G2 (117) G3 (116) G4 (104) V databázi NOR se za léta nakumulovala neuvěřitelná stovka histotypů karcinomu prsu, ač většina se v hlášeních objevuje vzácněji. Dominují invazivní duktální karcinom (117), invazivní lobulární karcinom (114), medulární karcinom (110) a anaplastický karcinom (75).

Abstrakta dodaná po uzávěrce (bez redakčních zásahů a úprav) Spilková m, Jindráková m IKEM Praha Autorka v přednášce popisuje problematiku kolorektálního karcinomu a jeho léčbu. Na začátku se zmiňuje o anatomii tlustého střeva, dále pokračuje epidemiologií, výskytem kolorektálního karcinomu, příznaky, diagnostiku a léčbu. V léčbě zmiňuje jak resekci postiženého úseku tlustého střeva, či konečníku, tak i radioterapii a chemoterapii. Dále pak vysvětluje vedení předoperační i pooperační léčby, komplikace léčby, prognózu kolorektálního karcinomu, jeho prevenci a účinnost screeningu v populaci. Součástí této prezentace je i zmínka o stomiích, jejíž vyvedením chirurgická léčba kolorektálního karcinomu mnohdy končí, vysvětluje druhy stomií, důvody pro vyvedení a umístění s obrázkovým doprovodem. [email protected]

No ReStInG čili neodpočívání na vydobytých vavřínech by měl platit také pro revize a inovace v parametrické struktuře registru, kde přetrvávají nejednoznačnosti (typy operačních výkonů), některé zbytečnosti (přes 100 histotypů karcinomů prsu) a naopak chybějí nové potřebné charakteristiky nádoru či jeho léčby (údaje o receptorech, kódování bioterapie) Protože k chirurgické léčbě karcinomu prsu jsou dosud distributory zdravotní daně (tzv. zdravotními pojišťovnami) oprávněna všechna chirurgická zařízení bez ohledu na počty řešených případů, komplexitu péče a výsledky, je třeba koncept NoReStInG alespoň po odborné linii evangelizačně šířit a parametry vyžadovat napříč celou vlastí. e-mail: [email protected]


45

Abstrakta posterů

Abstrakta posterů (Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.) 1. LAPAROSKOPICKÁ RADIKÁLNÍ NEFREKTOMIE U VELKÝCH A POKROČILÝCH NÁDORŮ LEDVIN (CT2 > 8 cm, CT3A-B, CN+) ERET V1, HORA M1, HES O2, FERDA J3, KLEČKA J1, STRÁNSKÝ P1, ÜRGE T1, CHUDÁČEK Z4 1 Urologická klinika, 2Patologicko-anatomický ústav, 3Klinika zobrazovacích metod, 4Radiologické oddělení, FN Plzeň a LF UK, Plzeň

46

Cíl: Laparoskopická radikální nefrektomie (LRN) je považována za zlatý standard v léčbě renálního karcinomu cT1-2 (≤ 8 cm). Cílem této práce je shrnout naše výsledky a vlastní zkušenosti v miniinvazivní léčbě velkých a pokročilých nádorů ledvin (cT2 > 8cm, cT3a-b, cN+). Materiál a metodika: Od ledna 2003 do června 2009 jsme na našem pracovišti provedli 281 LRN. Transperitoneální přístup byl preferován u 259 (92 %) pacientů. Předoperačně jsme indikovali CT nebo MR angiografii ledvin. Nádorový trombus byl přítomen v renální žíle bez šíření do dolní duté žíly. V našem souboru jsme identifikovali pacienty s tumory cT1-2 (≤ 8 cm) – skupina 1 a statisticky porovnali jejich perioperační data s klinicky pokročilými renálními tumory (14krát cT2 > 8 cm, 51krát cT3a, 5krát cT3b, 1krát cT3acN2) – skupina 2. Výsledky: Ve skupině 1 bylo 195 (73,7 %) pacientů, ve skupině 2 bylo 70 (26,3 %) pacientů. Nalezli jsme statisticky signifikantní rozdíly (p < 0,05) mezi těmito dvěma skupinami pouze ve velikosti tumoru (51,6 ± 13,0 mm u skupiny 1 vs. 70,0 ± 19,4 mm u skupiny 2) a hmotnosti preparátu (550,8 ± 199,1 g u skupiny 1 vs. 691,6 ± 233,4 g u skupiny 2). Zbývající perioperační data byla u obou skupin statisticky komparabilní (průměrný věk 61,9 ± 11,7 let vs. 63,5 ± 10,0 let, operační čas 128,9 ± 45,9 min vs. 118,8 ± 31,1 min, krevní ztráta 82,8 ± 128,0 mls vs. 108,9 ± 141,5 mls, doba hospitalizace 6,4 ± 2,2 vs. 5,3 ± 1,3 dne, komplikace 6,2 % vs. 8,6 % a konverze 5,8 % vs. 5,4 %). Doba sledování byla 34,2 ± 20,1 měsíců u skupiny 1 vs. 25,8 ± 17,8 měsíců u skupiny 2. Závěr: Minimalně invazivní chirurgie v léčbě velkého a pokročilého renálního karcinomu (cT2 > 8 cm, cT3a-b, cN+) je proveditelná u vybraných pacientů a vyžaduje zkušeného laparoskopistu. Chirurgické výsledky jsou pak srovnatelné s tumory stadia T1–2

(≤ 8 cm). Tyto výkony by měly být centralizovány a prováděny na specializovaných pracovištích. Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620819. 2. KOMPLETNÍ LAPAROSKOPICKÁ NEFROURETEREKTOMIE HORA M1, ERET V1, ÜRGE T1, KLEČKA J1, STRÁNSKÝ P1, HES O2, CHUDÁČEK Z3, FERDA J4 1 Urologická klinika, 2Šiklův patologicko-anatomický ústav, 3Radiodiagnostické oddělení, 4Klinika zobrazovacích metod, FN Plzeň a LF UK, Plzeň

Úvod: V práci hodnotíme naše zkušenosti s kompletní laparoskopickou nefroureterektomií (CLNUE), která využívá termokoaguace k ošetření distálního ureteru. Tato technika byla publikována Tsivianem et al. (Eur Urol 2007;52:1015). Materiál, metody: Celkem jsme provedli 16 CLNUE (4/2008–6/2009). Operační technika je následující: provedeme standardní laparoskopickou nefrektomii, ale nepřerušujeme ureter. Dále uvolníme močovod a ureterovezikální junkci přerušíme pomocí Ligasure® Atlas. Preparát odstraňujeme střídovým řezem v podbřišku. Močový katetr odstraňujeme pátý pooperační den. Výsledky: Doba operace byla 126,1 ± 20,7 (90–150) min, krevní ztráta 61,9 ± 55,0 (0–200 ml). CLNUE jsme jednou provedli u pacientky s ipsilaterálně trasplantovanou ledvinou. Komplikací byla uroinfekce E. coli u jedné nemocné. Délka hospitalizace byla 6,6 ± 1,9 (3–11) dní. Pacienti jsou dispenzarizováni 9,6 ± 4,9 (3–17) měsíců. Kontrolní endoskopii na naší klinice podstoupilo 9 pacientů, ostatní jsou dispenzarizováni spádovými urologickými ambulancemi. Ve dvou případech jsme provedli transuretrální


Abstrakta posterů resekci povrchově rostoucího nádoru močového měchýře. Ve dvou případech bylo patrné intaktní ureterální ústí, jako známka nedostatečně nízké amputace močovodu. Závěr: Po standardní nefrektomii deliberujeme ureter a přerušujeme ureterovezikální junkci pomocí Ligasure® Atlas. Otevřený přístup používáme u pokročilejších nádorů. CLNUE je rychlá, onkologicky bezpečná, ale fáze ureterektomie je technicky náročná. V případě technických obtíží při deliberaci močovodu je možné dokončit výkon otevřeně. CLNUE je proveditelná i při ipsilaterální transplantaci štěpu. Rizikem výkonu je ponechání části močovodu při obtížném přístupu k ureterovezikální junkci. Práce byla podpořena projektem MSM 0021620819.

p = 0,66; délka hospitalizace 8,4 vs. 7,7 dne, p = 0,078; komplikace 12,9 % vs. 27,4 %. Výsledky v podskupinách LR (n = 31/31): operační čas 124,5 vs. 99,5 min (p = 0,023); doba trvání teplé ischemie 23,1 vs. 13,8 min, p < 0,01; délka hospitalizace 8,1 vs. 5,6 dne, p < 0,01; komplikace 32,3 % vs. 22,6 %. LR bez klampování hilu jsme použili v šesti případech druhé podskupiny. Světlobuněčný RK byl častěji v OR (83,9 vs. 58,1 %, p = 0,01), papilární RK byl častěji v LR (22,6 % vs. 9,6 %). Závěr: LR má delší dobu teplé ischemie a vyšší riziko komplikací než OR. Hodnoty se snižují s počtem opakování, nicméně výsledky OR zůstávají lepší. Doporučujeme LR jen ve vysoce vybraných případech s ohledem na zručnost chirurga. Superspecializace operatéra a pečlivý výběr nádorů (hlavně exofytické nádory s dobrým přístupem pro laparoskopické nástroje) umožní relativně dobré výsledky srovnatelné s výsledky „centre of excellence“. Nicméně OR zůstává zlatým standardem. Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620819.

3. LAPAROSKOPICKÁ RESEKCE NÁDORŮ LEDVIN V KLINICKÉ PRAXI HORA M1, ERET V1, ÜRGE T1, STRÁNSKÝ P1, KLEČKA J1, HES O2, MICHAL M2, CHUDÁČEK Z3, FERDA J4 Urologická klinika, 2Šiklův patologicko-anatomický ústav, 3Radiodiagnostické oddělení, 4Klinika zobrazovacích metod, FN Plzeň a LF UK, Plzeň 1

Úvod: Incidence nádorů ledvin (RK) je v České republice nejvyšší na celém světě (v roce 2005, muži/ ženy 34,9/19,3/100 tis. obyvatel). Díky převaze incidentálně diagnostikovaných, a tedy malých nádorů, dochází k rozvoji miniinvazivních technik. V práci hodnotíme laparoskopickou resekci (LR) RK. Materiál, metody: Porovnali jsme skupinu 62 LR (7/2004–12/2008) se skupinou 62 otevřených resekcí (OR) provedených před zavedením LR na naší klinice (1/2002–8/2004). Skupinu LR jsme dále hodnotili (dvě skupiny podle data provedení). LR provedl jeden chirurg, OR šest chirurgů. Výsledky: LR představuje 9,4 % (62/660) výkonů pro RK; 25,9 % (62/239) resekcí nesekčních výkonů. Výsledky OR vs. LR jsou následující: velikost tumoru 32 vs. 26 mm, p = 0,48; operační čas 115 vs. 112 min, p = 0,94; doba trvání teplé ischemie 13,2 vs. 19,1 min, p < 0,01; krevní ztráta 144 vs. 199,

4. NOVÝ TYP TRANSLOKAČNÍHO RENÁLNÍHO KARCINOMU LEDVINY (“ROSETTE-LIKE FORMING”, T(6;11), HMB45 POZITIVNÍ RENÁLNÍ TUMOR) HORA M1, HES O 2, MICHAL M2, ÜRGE T1, ERET V1, KLEČKA J1, FERDA J3, CHUDÁČEK Z4, BOKR R5 Urologická klinika, 2Šiklův patologicko-anatomický ústav, Radiodiagnostická klinika, FN Plzeň a LF UK, Plzeň, 4 Radiodiagnostické oddělení, Oblastní nemocnice Příbram, a. s., 5Urologické oddělení, FN Plzeň a LF UK, Plzeň

1

3

Cíl: Relativně nedávno byl popsán translokační renální karcinom (TRK), který se vyznačuje unikátní genetickou i histologickou charakteristikou. Vykazuje translokaci t (6;11) (p21.1;q12 či q13). Nalezli jsme ve světové literatuře 11 případů a přidáváme další čtyři případy. Materiál a metody: Národní onkologický registr archivuje data zhruba 15 000 nemocných s nádorem ledvin, z toho čtyři TRK. Histopatologická diagnóza byla stanovena na základě typického vzhledu v hematoxylin-eosin barvení a imunohistochemicky (pozitivita k HMB45). Výsledky: Velikost nádorů byla 50,3 ± 50,7 (10–136) mm. Tři nádory byly nalezeny incidentálně, jeden palpován pacientku (24 let). Průměrný věk nemocných je 29,8 ± 7 let. Délka dispenzarizace bez recidivy onemocnění je 25,5 ±16,7 měsíců. Závěr: Jde bezpochyby o velice raritní tumor. Z dostupných


47

Abstrakta posterů údajů se zdá, že postihuje spíše mladší jedince a jeho maligní potenciál bude asi nižší.

6. CHROMOGRANIN A „IN HORMON“ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620819.

KLEČKA J1, HOLUBEC L2, HORA M1, PESTA M3, TOPOLČAN O3, VRZALOVÁ J3, FINEK J2, ERET V1

5. EXPRESE DD3/PCA3MRNA V TKÁNI KARCINOMU PROSTATY A BENIGNÍ HYPERPLAZIE KLEČKA J1 , PESTA M2 , HORA M1, KULDA V3, HOLUBEC L2, 4, TOPOLČAN O2, ERET V1 , BABJUK M5, NOVÁK K5, STOLZ J5 Urologická klinika,2Radioizotopová laboratoř, Ústav biochemie, 4Onkologické oddělení, FN Plzeň a LF UK, Plzeň, 5Urologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha 1 3

48

Cíl studie: Časná diagnóza orgánově lokalizovaného karcinomu prostaty (PCa) a následná radikální léčba je jediným kurativním přístupem k tomuto onemocnění. Prostatický specifický antigen (PSA) je velmi užitečný v ranné diagnostice, ale hlavní nevýhodou je nízká určitá prediktivní hodnota v rozsahu „šedé zóny“. Výsledkem je velké množství biopsií. Vzhledem k tomu jsou hledány další markery. Jeden slibný test je DD3/PCA3, což je specifická mRNA, vysoce exprimovaná v PCa. Cílem studie je zhodnotit diagnostický potenciál DD3/PCA3 pro diagnostiku PCa. Materiál a metody: Do studie bylo zahrnuto 186 pacientů. Ve skupině pacientů se suspektním PCa jsme odebrali vzorek tkáně pro stanovení exprese PCA3. Histologicky bylo verifikováno 100 pacientů s benigní prostatickou hyperplázií (BPH), 12 pacientů s prostatickou intraepiteliální neoplázií (PIN) a 74 pacientů s PCa. Byla izolována RNA, exprese DD3/PCA3 a PSA byly kvantifikovány užitím metody Q RT PCR. Stanovili jsme hladinu exprese mRNA, DD3/PCA3 a poměr DD3P/CA3 vs. PSA. Výsledky: Hladina mRNA exprimující DD3/PCA3 byla významně vyšší (p < 0,045) u pacientů s PCa než u pacientů s BPH. Nenašli jsme statisticky významnou diferenciaci u pacientů s orgánově lokalizovaným PCa a lokálně pokročilým nebo metastazujícím PCa. Nenašli jsme také diferenciaci u rozdílného Gleason skóre. Závěr: Specificita stanovení DD3/PCA3 se zdá být perspektivní pro časnou diagnostiku PCa a rozlišení mezi BPH a PCa.

Urologická klinika, 2Onkologické oddělení, Radioizotopová laboratoř, FN Plzeň a LF UK, Plzeň

1 3

Cíl studie: Fokální neuroendokrinní diferenciace nádorové buňky se vyskytuje u 10 % nemocných s karcinomem prostaty (PCa). Nynější znalosti předpokládají, že endokrinní diferenciace PCa ovlivňuje jeho konverzi v hormon-rezistentní nádor. Chromogranin A se zdá být slibným tkáňovým a sérovým markerem hormon-rezistentního nádoru s prognostickou a prediktivní hodnotou. Metody: Výsledky jsou založené na kasuistice. Význam několika parametrů (PCA3/DD3, PSA, fPSA, Chromogranin A) je diskutován v poměru prognózy a predikce PCa. Výsledky: Zvýšená hladina chromograninu A má vztah k nižšímu gradingu PCa. Pacienti s nižší hladinou PSA a vyšší hladinou chromograninu A mohou být rezistentní k hormonální terapii, a mají tedy horší prognózu. Závěr: Stanovení hladiny sérového PSA a chromograninu A se zdá užitečné pro stanovení predikce a prognózy pacienta s hormon-rezistentním Pca. Tato práce byla podpořena grantem IGA číslo 8918-3 a projektem MSM 0021620819. 7. VÝZNAM EXPRESE miRNA U KARCINOMU PROSTATY A BENIGNÍ HYPERPLAZIE KLEČKA J1 , PESTA M2 , HORA M 1, KULDA V3, HOLUBEC L2,4 , TOPOLČAN O2, ERET V1 , BABJUK M5, NOVÁK K5, STOLZ J5 Urologická klinika, 2Radioizotopová laboratoř, Ústav biochemie, 4Onkologické oddělení, FN Plzeň a LF UK, Plzeň, 5Urologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha 1 3

Práce byla podpořena grantem IGA NR/8918 – 3 a projektem MSM 0021620819.


Abstrakta posterů Úvod: Kancerogeneze u karcinomu prostaty (PCa) je vzhledem k incidenci nedostatečně objasněna ve srovnání např. s kolorektálním karcinomem (CRC). V popředí zájmu jsou proto nové molekuly, které by se mohly uplatňovat v tumor-genezi PCa. V současnosti bylo publikováno několik prací o mikro RNA – miRNA (endogenní regulační RNA), které mají rozdílnou expresi v tumorózní a normální tkáni. MiRNA řídí s tumor-genezí související postupy jako buněčný růst a tkáňovou diferenciaci a mohly by mít funkci tumor-supresorových genů. Hodnotíme patologické rysy mirR-20a , let-7a, -miR-15a a miR-16 v PCa. Je známo, že miR-20a vyskytující se v clusteru mir-17-92, moduluje translaci E2F2 a E2F3 mRNAs s apoptotickou aktivitou. Let-7 miRNA reguluje RAS onkogen u karcinomu plic. MiR15a a miR-16 negativně reguluje BCL2, který je antiapoptotický gen u mnoha typů nádorů. Cílem naší práce je stanovit expresi mir-20a , let-7a, miR-15 a miR-16 v tkáni PCa a BPH a najít vztah mezi expresí miRNA a klinikopatologickými rysy PCa. Materiál a metody: Do studie bylo zařazeno 199 pacientů. U pacientů se suspektním PCa jsme odebrali biopsii z prostaty pro stanovení exprese miRNA. Provedli jsme také histopatologickou verifikaci pacientů: 103 pacientů s BPH, 12 s prostatickou intraepiteliální neoplazií (PIN) a 84 s PCa. Izolovali jsme RNA a expresi miRNA kvantifikovali pomocí „real-time“ RT PCR metodou (TaqMan MicroRNA Assays, Applied Biosystems, USA). U6snRNA jsme použili pro normalizaci miRNA exprese. Ta byla stanovena ve všech histopatologických skupinách. Výsledky: Hladina exprese miRNA byla statisticky významně vyšší u PCa s vyšším Gleason skóre 7–10 vs. 0–6 (p = 0,0023). Nenašli jsme statisticky významné rozdíly v expresi miRNA (miR-20a, let-7a, miR-15a a miR-16) ve srovnání s BPH. Tento výsledek nesouhlasí s dosud publikovanými daty. Závěr: Stanovení hladiny exprese miRNA je nutné pro pochopení kancerogeneze u PCa a mohlo by se do budoucna jednat o slibný marker, který by se používal k detekci PCa, zhodnocení jeho biologického hodnocení a při sledování pacientů.

8. SLEDOVÁNÍ EXPRESE GENŮ V CIRKULUJÍCÍCH NÁDOROVÝCH BUŇKÁCH (CTC) U PACIENTEK S RAKOVINOU PRSU, JAKO SOUČÁST PROCESU INDIVIDUALIZACE LÉČBY A ČASNÉ DETEKCE METASTATICKÉHO PROCESU KOLOŠTOVÁ K1,8, PINTÉROVÁ D1, BOBEK V 1, PAVLÁSEK J1, JANATKOVÁ I2, MIKULOVÁ V2, VALCHÁŘ J3, BRYCHTA M3, KUBECOVÁ M3, KORENKOVÁ V4, ROMŽOVÁ M4, RUSŇÁKOVÁ V4, UŠIAKOVÁ Z4,5, RYCHTEROVÁ V6, KUBISTA M4,8, KASIMIR-BAUER S7, TESAŘOVÁ P5 Oddělení nádorové biologie, 3. LF UK, 2Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky, VFN a 1. LF UK, 3 Radioterapeutická a onkologická klinika, FNKV a 3. LF UK, 4 Laboratoř genové exprese, Biotechnologický ústav AV ČR, 5 Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, 6Ústav patologie, FNKV a 3. LF UK, Praha, 7Oddělení gynekologie, Uni-Klinikum Essen, Univerzita Duisburg-Essen, Německo, 8 TATAA Molecular Diagnostics, Inovativní biomedicínské centrum AV ČR, Praha

1

Úvod: Předmětem řešeného projektu je zavedení standardních operačních postupů pro izolaci a charakterizaci cirkulujících nádorových buněk (circulating tumor cells – CTC) z periferní krve a diseminovaných nádorových buněk (DTC) z kostní dřeně u pacientek s rakovinou prsu. Odběr periferní krve pro izolaci CTC by mohl v budoucnu představovat tzv. „real-time“ biopsii, která by se mohla stát prostředkem pro monitorování dynamiky onemocnění díky tomu, že periferní krev pacientek je relativně jednoduše dostupná, umožňuje tak neomezené opakování vyšetření v případě potřeby. Metodika: Pacientky s primárním nádorem prsu (n = 87) charakterizované podle patologických standardů (TNM, grade, imunohistochemie…) byly rozděleny do skupin podle věku (projekt EVA 35), podle přítomnosti, resp. nepřítomnosti, primárního nádoru (porovnání účinnosti neoadjuvantní terapie a načasování odstranění primárního nádoru), podle ukončení jednotlivých cyklů adjuvantní chemoterapie a radioterapie, a to také u metastatických pacientek (n = 72). Vzorky metastatických pacientek byly vyhodnocovány v spolupráci s německou laboratoří. CTC byly izolovány z 5 ml periferní krve imunomagnetickou separací (AdnaTest Brest Cancer Select®, Langenhagen). Následně byla v CTC – buněčném lyzátu na úrovni mRNA detekována exprese onkomarkerů MUC-1, HER2neu a EpCAM (Andatest Breast Cancer Detect®, Langenhagen). Genově specifická pre-


49

Abstrakta posterů

50

amplifikace cDNA z jednotlivých vzorků umožnila zavedení testování genové exprese (qPCR-kvantitativní polymerázová řetězová reakce) dalších 48 markerů (z toho 35 nádorově specifických) na „microfluidic“ chipu Biomark® (Fludigm, USA). U části pacientek jsme měli k dispozici i fixovanou primární nádorovou tkáň (FFPE) (n = 46). RNA izolovaná z FPPE-nádorové tkáně (Recover All®, Ambion) byla využita k porovnání exprese potenciálních pro-metastatických nádorových markerů na mRNA-úrovni s genovou expresí těchto markerů v CTC. Výsledky qPCR analýz byly vyhodnocovány softwarem GenEx vs. 5.0 (MultiD, SE). Výsledky: Získané výsledky potvrzují, že expresní profily CTC-buněk u pacientek s adjuvantní nádorovou léčbou jsou příbuzné nádorovým buňkám primárního nádoru. Naopak u pacientek s metastatickou formou onemocnění se CTC-expresní profily od primárního nádoru výrazně liší, což potvrzuje teorii, že nádorová buňka prochází několika změnami pro dosáhnutí metastatického potenciálu. Výsledky CTC-testů byly korelovány s klinickými daty jednotlivých pacientek. Podařilo se nám identifikovat geny, které charakterizují skupiny pacientek ve smyslu rozdělení na pacientky se zvýšenou pravděpodobností výskytu CTC. CTC ve všeobecnosti představují biomarker definující pacientku s horší prognózou. Geny rozdělující pacientky na jednotlivé skupiny jsou předmětem dalšího zkoumaní, jako potenciální cíle protinádorové léčby. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. 9970- 4/2008. e-mail: [email protected] 9. ÚLOHA LÁZEŇSKÉ LÉČBY V KOMPLEXNÍ TERAPII ZHOUBNÝCH NÁDORŮ MACH V Lázně Františkovy Lázně a. s., Františkovy Lázně Optimálním cílem komplexní léčby zhoubných nádorů by mělo být: 1. vyléčení pacienta a návrat na jeho místo do společnosti, nebo 2. zlepšení jeho stavu a prodloužení života, ovšem za podmínek pro život únosných, případně alespoň 3. odstranění nebo zmírnění symptomů nemoci. Většina používaných způsobů radikální léčby zhoubných nádorů (ZN) má, bohužel, kromě své schopnosti usmrcovat nádorové buňky i celou řadu nepříjemných nežádoucích účinků. Ty jsou dány jednak současným poškozováním normálních především in-

tenzivně se dělících buněk lidského těla, jednak působením cytostatika nebo jeho metabolitů na tkáňové procesy. Většina uvedených stavů vyžaduje intenzivní podpůrnou léčbu, která je nezbytná pro dokončení léčby v potřebném rozsahu. Různě dlouho, nebo i trvale po ukončení léčby přetrvávají následné obtíže, a to bohužel i v případech, kdy léčba byla úspěšná a výsledkem je vyléčení nebo dlouhodobá kompletní remise. Tyto stavy sice bezprostředně neohrožují život nemocného, způsobují ale výrazný dyskomfort, ztěžují pacientovo opětovné pracovní zařazení a ohrožují jeho ekonomický a sociální status. Navíc, někdy vedou k neúměrnému prodlužování pracovní neschopnosti, dlouhodobé symptomatické farmakoterapii a často jsou důvodem vzniku invalidního důchodu. To vše samozřejmě působí odliv financí z prostředků zdravotního a sociálního pojištění. V období po ukončení komplexní terapie (i při trvající dlouhodobé, např. hormonální léčbě) dokáže lázeňská léčba pozitivně ovlivnit tyto pozdní a chronické stavy. Primárně už převedení pacienta z prostředí nemocnice nebo i z domácího prostředí do prostředí lázní zlepší jeho psychický stav a odstraní vazby na nepříznivé účinky primární léčby, které se v tomto prostředí projevovaly (nechutenství, nausea, popř. depresivní syndrom a jiné). Poruchy hybnosti a algické syndromy jsou indikací lázeňské léčby od dávné historie. Léčba lymfedémů patří mezi standardní postupy v řadě našich pracovišť. Pozitivní účinek přináší i balneoterapie trofických poruch. Rovněž indikace funkčních gynekologických poruch v lázeňské terapii nepatří mezi novinky a jejich léčba patří rovněž mezi zavedené. Vzhledem k významu optimálně naladěné psychiky je pobyt v příjemném lázeňském prostředí velmi vhodný pro velkou část onkologických pacientů. Závěrem musím zdůraznit, že cílem komplexní onkologické léčby není jen likvidace zhoubného bujení, i když je to zajisté podmínka základní a nezbytná. Cílem je opětná přeměna člověka-pacienta na člověka-jedince schopného a snažícího se zaujmout znovu své místo ve společnosti, o které byl díky vážné nemoci a její dlouhodobé náročné léčbě dočasně připraven. e-mail: [email protected]


Abstrakta posterů 10. PROGNOSTICKÉ FAKTORY U PACIENTŮ S NEINFILTRUJÍCÍMI TUMORY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE PEŠL M1, SOUKUP V1, SZAKÁCSOVÁ M1, DUNDR P2, HANUŠ T1 1 Urologická klinika, 2Ústav patologie, VFN a 1. LF UK, Praha

Cíl: V období od srpna 2001 do srpna 2009 bylo na našem pracovišti operováno 253 pacientů s primozáchytem svalovinu neinfiltrujícího uroteliálního tumoru močového měchýře. Cílem této práce je zhodnotit onkologickou charakteristiku a význam klasických prognostických faktorů na souboru těchto pacientů. Metoda: Do studie bylo zařazeno 182 mužů a 71 žen, průměrný věk 66,8 let (18–90 let). Výsledky: T1 tumor byl přítomen u 112 pacientů, Ta u 95 pacientů a CIS u 7 pacientů. U 39 nebylo možno „staging“ stanovit. Dále jsme hodnotili stupeň nádorové diferenciace. Tumor G1 byl přítomen u 78, G2 u 96 a G3 u 79 pacientů. V 97 případech se jednalo o mnohočetný tumor. Příznakem vedoucím pacienta nejčastěji k vyšetření byla ve 156 případech makroskopická hematurie. Jako signifikantní prognostický faktor střední doby do recidivy se ukázala nádorová diferenciace (p = 0,464) a mnohočetnost tumoru (p = 0,0459). Signifikantním rizikovým faktorem progrese se ukázala být nádorová invaze a buněčná diferenciace (p = 0,001). Závěry: Výsledky naší studie pokud jde o nádorovou invazi, diferenciaci a význam prognostických faktorů, odpovídají údajům uváděným ostatními autory. Relativně vysoký počet pacientů s CIS nejspíše souvisí s využíváním fotodynamické diagnostiky na našem pracovišti.

Úvod: Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním u žen. Jedním ze sledovaných markerů rakoviny prsu je množství receptoru HER2 (human epidermal growth factor receptor). Asi u 20–30 % pacientek dochází k amplifikaci genu HER2 a následnému zvýšení exprese HER2 proteinu. Toto znásobení je vysoce korelováno s progresivitou onemocnění, proto je důležité stanovit zvýšený počet kopií genu HER2 a zvolit následně případnou aplikaci biologické léčby, která je schopna funkci nadměrně exprimovaného HER2 receptoru blokovat. Cílem naší práce bylo zavedení testování HER2-amplifikace pomocí inovativní digitální PCR. Metodika: Digitální PCR je metodicky zcela novou technikou a analyzátor BIOMARK® (Fluidigm, USA) pro její použití se nachází v Evropě pouze na dvou akademických pracovištích. Pro určení množství kopií genu HER2 byly geny HER2, GAPDH a gastrin amlifikovány z genomové DNA, která byla izolována z fixované nádorové tkáně (Recover All, Ambion) a z cirkulujících nádorových buněk (Andatest, Adnagen) u pacientek s rakovinou prsu. Následně byla DNA genově specificky pre-amplifikována (Sigma A, dosud není v prodeji). Výsledná směs byla naředěna tak, aby obsahovala cca 2 000 kopií/μl. Amplifikovaná DNA byla nanesena na čip, kde se rozdělila do 724 reakčních jamek způsobem, že každá jamka obsahuje jednu nebo žádnou kopii genu ze sledovaných genů. Po proběhnutí 40 PCR-cyklů byly jednotlivé produkty detekovány na základě různých teplotních křivek tání. Naměřená data byla porovnána s výsledky standardních vyšetření pro amplifikaci HER2. Závěr: Digitální PCR umožní detekovat jednotlivé kopie genu, a tak stanovit poměr genu HER2 a GAPDH. Dále lze stanovit touto metodou i možnou polysomii chromosomu 17. Zavedení digitální PCR do klinické praxe by mělo pomoci zpřesnit a zrychlit stanovení genové amplifikace u nádorových onemocnění. Práce byla podpořena grantem GA UK 43-259076. e-mail: [email protected] 12. METASTAZUJÍCÍ KARCINOM PRSU A DEPRESE

11. POUŽITÍ DIGITÁLNÍHO PCR V DIAGNOSTICE PRSU RUSŇÁKOVÁ V1, UŠIAKOVÁ1,2 KUBIŠTA M1,3 Laboratoř genové exprese, Biotechnologický ústav AV ČR, 2Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK,

1

8 TATAA Molecular Diagnostics, Inovativní biomedicínské centrum AV ČR, Praha

SLOVÁČEK L1,2, SLOVÁČKOVÁ B3, PRIESTER P2, SLÁNSKÁ I2, FILIP S2, KOPECKÝ J2, PETERA J2, JEBAVÝ L1,4 Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Katedra válečného vnitřního lékařství,

1


51

Abstrakta posterů Klinika onkologie a radioterapie, 3Psychiatrická klinika, II. interní klinika, Oddělení klinické hematologie, FN Hradec Králové a LF UK, Hradec Králové

2 4

52

Úvod: Prevalence deprese u onkologických nemocných je vyšší než u běžné populace. Bodová prevalence 8–18 %, v průběhu nemoci až 25 %. Depresivní reakce zahrnuje: 1. smutek a truchlení nad ztrátou zdraví (normální reakce), 2. adaptační porucha / porucha přizpůsobení/ s depresivní reakcí (patologická reakce), 3. depresivní fáze (nejzávažnější patologická reakce). Depresivní příznaky u onkologických nemocných snižují nejen kvalitu života, ale i adherenci k léčbě, a tím také zhoršují prognózu onemocnění. Část příznaků typických pro depresi je zároveň typická pro onkologická onemocnění nebo je součástí nežádoucích účinků protinádorové léčby. Příznaky deprese zahrnují – 1. somatické: únava, bradypsychismus, nespavost, snížení libida, nechutenství, hubnutí, 2. psychické: dysforická nálada, pocity zbytečnosti, pocity viny, anhedonie, sebepodceňování, pocity beznaděje, bezmoci, suicidální myšlenky. Z hlediska diagnostiky je zapotřebí se soustředit na psychické příznaky. Somatické příznaky se obvykle překrývají s příznaky onkologického onemocnění či jeho léčby. Z etiologického hlediska se na rozvoji deprese podílejí: 1. psychologická reakce na stres (stresem je dg. a léčba onkologického onemocnění), 2. příznak samotného onkologického onemocnění (problematika cytokinů – interleukin IL-1, 2, 6), 3. nežádoucí účinek (depresogenní) protinádorové léčby (kortikoidy, interferon, cytostatika, radioterapie), 4. druhotné projevy onkologického onemocnění a jeho léčby (nutriční deficit, endokrinní poruchy, mozkové metastázy), 5. komorbidita onkologického onemocnění s psychiatrickým onemocněním (periodická deprese nebo bipolární afektivní porucha). Zvýšené riziko deprese je zaznamenáno u nemocných s karcinomem pankreatu, hlavy, krku a plic, u nemocných, kteří mají v předchorobí depresi, panickou či bipolární afektivní poruchu, chronickou bolest, dále u nemocných léčených steroidy či biologickými látkami. Nástroji k hodnocení deprese jsou: 1. sebeposuzovací stupnice – Zungova sebeposuzovací škála deprese, Beckova sebeposuzovací škála deprese, 2. strukturovaný klinický pohovor (provádí psychiatr). Cíle studie: 1. Zhodnotit výskyt depresivních symptomů u žen s metastazujícím karcinomem prsu v programu paliativní onkologické péče Komplexního onkologického centra FN v Hradci Králové. 2. Zhodnotit závažnost depresivních symptomů u žen s metastazujícím karcinomem prsu v programu paliativní onkologické péče Komplexního onkologického centra FN v Hradci Králové. Typ studie, sběr dat: 1. Šetření pilotní, prospektivní, transverzální. 2. Data získaná v průběhu let 2007–2009 u 41 žen s metastazujícím karcinomem prsu v programu paliativní onkologic-

ké péče Komplexního onkologického centra FN v Hradci Králové. Charakteristika souboru: Celkový počet respondentek: 41, průměrný věk 58 let, věkové rozmezí 41–80 let, respondentky s MBC podle typu léčby: paliativní analgetická radioterapie 11, paliativní chemoterapie 5, symptomatická léčba 9. Počet kuřaček 3, nekuřaček 22. Všechny respondentky byly vdané. Respondentky podle počtu přidružených onemocnění: 0 onemocnění 1, 1 onemocnění 2, 2 onemocnění 9, 3 onemocnění 3, > 3 onemocnění 10. Žádná z pacientek se nikdy neléčila pro depresi či jiné psychiatrické onemocnění. Žádná z pacientek nikdy neužívala antidepresiva/anxiolytika či jiná psychofarmaka. Kontrolní skupina zdravých žen: n = 30, průměrný věk 55 let, věkové rozmezí 45–63 let. Hodnocení deprese: Zungova sebeposuzovací škála deprese (Zung-SDS) – seznam 20 položek odrážející základní charakteristiky deprese: přímá porucha efektivity, somatické projevy, poruchy psychomotoriky a psychologické projevy. Hodnocení na stupnici 1–4 nikdy nebo zřídka, někdy, dosti často, velmi často nebo stále. Výstupem Zung-SDS je ZSDS skóre (hodnota 25–100). Statistická analýza dat: Zungova sebeposuzovací škála deprese (Zung-SDS) – hodnocení výskytu depresivních symptomů, výstupem je ZSDS skóre. Komplexní vyhodnocení získaných dat: analýza rozptylu, software STATISTICA Base 7,1 version. Hlavní výsledky studie: 1. Ženy s MBC – projevy středně těžké deprese (průměrné ZSDS skóre = 60,6). 2. Kontrolní skupina zdravých žen – bez projevů deprese. 3. Výskyt depresivních symptomů – 61 % (25/41). 4. Závažnost depresivních symptomů – těžká deprese: 5 respondentek, středně těžká deprese: 10 respondentek, lehká deprese: 10 respondentek. 5. Nebyl prokázán statisticky významný vliv věku, kouření, počtu přidružených onemocnění a typu léčby na výskyt a závažnost depresivní symptomatiky. Diskuse a závěr: 1. Asociace mezi onkologickým onemocněním a depresí. 2. Frekvence depresivních příznaků pozitivně koreluje s globální kvalitou života. 3. Nutnost screeningu depresivní symptomatiky u onkologických nemocných v programu paliativní onkologické péče. 4. Přímá spolupráce: klinický onkologlékař se specializační způsobilostí pro obor Paliativní medicína a léčba bolesti – onkopsycholog, psychiatr.


Abstrakta posterů Zahraniční zkušenosti: 1. Prevalence deprese u onkologických nemocných v programu paliativní onkologické péče 1–60 %. 2. Prevalence deprese u žen s metastazujícím karcinomem prsu v programu paliativní onkologické péče 1,5–46 %. 3. Odlišovat somatické obtíže maligního nádorového onemocnění od neurovegetativních projevů deprese. 4. Efektivní léčba: psychofarmakologická a psychoterapeutická. Podpořeno Výzkumným projektem MO ČR č. 0FVZ0000503 a Výzkumným projektem MZ ČR č. 00179906. 13. VÝZNAM MIKROSATELITNÍ INSTABILITY U PACIENTŮ S KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM SROVNAL J1, BENEDÍKOVÁ A1, VYSLOUŽIL K2, SKALICKÝ P2, CWIERTKA K3, RŮŽKOVÁ V1, HAJDÚCH M1,3 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice, 2I. chirurgická klinika, 3Onkologická klinika, FN Olomouc a LF UP, Olomouc

1

Úvod: Mikrosatelitní nestabilita (MSI) je způsobena selháním DNA opravných mechanismů (MMR), které za normálních podmínek opravují chyby vzniklé při replikaci DNA. Inaktivace některých genů MMR, např. hMLH1, hMSH2, hMSH6 a hPMS2 vyústí v MSI. Původně byla MSI popsána v souvislosti se zárodečnou mutací MMR genů v rodinách s hereditárním nepolypózním karcinomem kolorekta (HNPCC, Lynchův syndrom), avšak u sporadických karcinomů kolorekta je MSI nejčastěji způsobena hypermetylací promotoru hMLH1 a vyskytuje se často i u jiných karcinomů. MSI se vyskytuje asi u 10–15 % všech kolorektálních karcinomů a jelikož ovlivňuje prognózu onemocnění, je analýza MSI důležitým nástrojem v klinickém výzkumu a molekulární diagnostice nádorových onemocnění. Pacienti s kolorektálním karcinomem s vysokou mírou MSI mají lepší prognózu v porovnání s pacienty s mikrosatelitně stabilním (MSS) tumorem (Thibodeau, Science 2003), a to i přes skutečnost, že MSI tumory jsou rezistentní na režimy obsahující 5-FU (Ribic, NEJM 2003). MSI je definována jako změna délky mikrosatelitů, která je způsobena insercí nebo delecí repetitivních sekvencí v

tumoru v porovnání s délkou mikrosatelitů ve zdravé tkáni u téhož jedince. V lidském genomu existují stovky tisíc mikrosatelitních lokusů; pro vyšetření MSI se od roku 1998 používá referenční „Bethesda panel“ pěti mikrosatelitů (Boland, Can Res, 1998). Metody: Na přítomnost MSI byly vyšetřeny vzorky tumorů a kostních dření získaných od 180 pacientů operovaných v letech 2004–2006 na I. chirurgické klinice FN a LF UP v Olomouci pro kolorektální karcinom. Ze vzorků tumorů a kostní dřeně téhož pacienta byla pomocí DNease kitu (Qiagen) izolována DNA, jejíž koncentrace byla stanovena přístrojem Nanodrop ND 1000. K amplifikaci mikrosatelitů byly využity dvě duplexní PCR (jedna pro vyšetření lokusů BAT25 a D2S123; druhá pro APC a MFd15) a jedna PCR pro vyšetření lokusu BAT26. Samotná analýza MSI byla provedena label-free elektroforézou na přístroji Agilent 2100 Bioanalyzer kitem Agilent DNA 1000. Následně byly vyhodnoceny výsledné elektroforeogramy PCR produktů pěti specifických mikrosatelitů z tumoru a kostní dřeně téhož pacienta. Při nestabilitě ve více než v jednom lokusu byl nález hodnocen jako vysoká MSI (MSI-H), při nestabilitě v jednom lokusu jako nízká MSI (MSI-L) a při stabilitě ve všech lokusech jako MSS. Výsledky: Předběžné výsledky potvrzují relativně nenáročné stanovení MSI metodou lab-on-chip elektroforézy na přístroji Agilent 2100 Bioanalyzer. V přednášce jsou prezentovány výsledky analýz MSI u více než 180 pacientů s kolorektálním karcinomem, korelace výsledků s klinickopatologickými charakteristikami onemocnění a s parametry přežití. Závěr: Analýza MSI u pacientů s karcinomem kolorekta poskytuje ošetřujícím onkologům v současné době tři typy informací. Za prvé identifikuje pacienty, kteří nemají užitek z chemoterapie založené na 5-FU. Za druhé identifikuje pacienty s celkově delším přežitím. A za třetí zaměří pozornost lékaře na případný hereditární charakter onemocnění se všemi konsekvencemi v rodině pacienta. Práce na tomto projektu je podporována granty MSM6198959216, IGA MZ ČR č. R/7804-5 a MPO 1H-PK/45. 14. ÚROVEŇ POVĚDOMÍ ČESKÉ VEŘEJNOSTI O ONEMOCNĚNÍ MALIGNÍM LYMFOMEM A JEJÍ SPOKOJENOST S POSKYTOVÁNÍM INFORMACÍ VE ZDRAVOTNICTVÍ (VÝSLEDKY PRŮZKUMU VEŘEJNÉHO MÍNĚNÍ) ŠIMÁČKOVÁ L, KLÁSKOVÁ K LYMFOM HELP, o.s.


53

Abstrakta posterů Průzkum mapující znalosti, postoje, názory a představy české veřejnosti, týkající se tématu onemocnění lymfomem a dále vybraných témat zdravotnictví obecně, byl realizován ve spolupráci LYMFOM HELP, o.s. a Centra pro výzkum veřejného mínění SOÚ AV ČR v červnu 2008. Z výsledků vyplynulo, že přesné povědomí o tom, co je to lymfom, má pouze 6 % českých občanů, kteří odpověděli, že se jedná o rakovinu lymfatické tkáně. Do souvislosti s rakovinou obecně dává lymfom 15 % respondentů, 4 % lidí si pod pojmem lymfom vybaví nemoc obecně, 2 % oslovených pak (neonkologické) onemocnění lymfatického systému. Více než čtvrtina populace patnáctiletých a starších (27 %) si tedy se slovem „lymfom“ spojuje onemocnění.

54

Další alarmující nedostatek vědomostí mají lidé o svém těle. Tři čtvrtiny dotazovaných nevědí, co je to lymfatický systém. Situace je o to vážnější, že se počet nově diagnostikovaných pacientů s tímto druhem onkologického onemocnění neustále zvyšuje. Jeho výskyt je dokonce vyšší než leukémie, kterou téměř 70 % veřejnosti mylně označilo za nejčastější zhoubné onemocnění krve. Druhá část průzkumu byla zaměřena na hodnocení toků informací ve zdravotnictví a hodnocení kvality poskytované lékařské péče. Zde bylo zjištěno, že jen pouhých 6 % dotázaných je spokojeno s tím, jak lékaři a zdravotnický personál poskytují pacientům informace o jejich zdravotním stavu a o možnostech léčby a že téměř polovina dotázaných by uvítala více informací. Většina respondentů, tedy 80 %, je rovněž toho názoru, že by se pacient měl podílet na rozhodování o léčbě své nemoci, avšak více jak polovina občanů (53 %) zhodnotila reálnou možnost českých pacientů podílet se na rozhodování o léčbě nedostatečně. Výsledky průzkumu dále potvrzují, že míra spokojenosti se zdravotní péčí se odvíjí především od zdravotního stavu dotázaného a jeho životní úrovně. Se zhoršujícím se zdravotním stavem jsou respondenti častěji nespokojeni s lékařskou péčí a naopak, přičemž nespokojena je více jak polovina respondentů (56 %) se špatným (tzn. „docela špatný“ a „velmi špatný“) zdravotním stavem. LYMFOM HELP, o.s., je pacientská organizace, která vznikla na podporu pacientů s maligním lymfomem a jejich blízkých a poskytuje poradenství a pomoc lidem, kteří onemocněli maligním lymfomem. Významným úkolem sdružení je také zvýšení povědomí o této nemoci. e-mail: [email protected]

15. STUDIE CARIATIDE (HODNOCENÍ VLIVU VZDĚLÁVACÍCH MATERIÁLŮ NA DODRŽOVÁNÍ PŘEDEPSANÉ ADJUVANTNÍ LÉČBY INHIBITORY AROMATÁZY U POSTMENOPAUZÁLNÍCH PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU) V ČESKÉ REPUBLICE TESAŘOVÁ P1, KAŇKOVÁ H2, KYSELÁ T3, PECHA V4, PETERA J5, NOVÁČIKOVÁ M6 Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha, Centrum pro nemoci prsu, Praha 10, 3 Onkologická ambulance, Vítkovická nemocnice, Ostrava, 4Onkochirurgie, Medicon a.s., Praha 4, 5 Klinika onkologie a radioterapie, FN Hradec Králové a LF UK, Hradec Králové, 6 Onkologie, Slezská nemocnice v Opavě, Opava 1

2

Zdůvodnění: U přibližně 430 tisíc žen v Evropě je každoročně diagnostikován karcinom prsu a k rekurenci dojde u 20–30 % žen, které podstoupily chirurgický výkon s kurativním záměrem. Dodržování předepsané dlouhodobé léčby pacientkami je často nedůsledné, přestože účinnost adjuvantní léčby časného karcinomu prsu inhibitory aromatázy (IA) byla prokázána. Poskytnutí informačních a vzdělávacích materiálů pacientkám může pomoci zlepšit dodržování předepsané léčby. Zároveň můžeme využít znalosti, proč pacientky nedodržují předepsanou léčbu, při navrhování účinnějších materiálů či intervencí, které zvýší míru dodržování předepsané dlouhodobé hormonální léčby. Metody: CARIATIDE je mezinárodní neintervenční studie (NCT00681122), které se účastní 2 732 pacientek ve 350 centrech v 18 zemích. V České republice se studie účastní 71 pacientek v šesti centrech. Ve studii je hodnocen vliv informačních a vzdělávacích materiálů na míru dodržování předepsané adjuvantní hormonální léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních pacientek, které jsou léčeny nebo budou léčeny „upfront“ inhibitory aromatázy. Tato studie hodnotí, zda vzdělávací materiály, jež jsou zasílány pacientkám, mohou ovlivnit motivaci a chování pacientek tak, aby ve větší míře dodržovaly předepsanou léčbu. Dodržování léčby bude sledováno po dobu dvou let adjuvantní hormonální léčby. Pacientky jsou rozděleny do


Abstrakta posterů dvou skupin: Skupina A – standardní léčba a skupina B – standardní léčba + vzdělávací materiály. Pacientkám ve skupině B bude v prvním roce studie zasláno 9 zásilek s informacemi o časném karcinomu prsu, riziku rekurence, možnostech hormonální léčby, výhodách a nevýhodách „upfront“ adjuvantní hormonální léčby, jak zvládat dlouhodobou hormonální léčbu a informacemi podporujícími aktivní a zdravý styl života. Proměnné: (1) „Compliance rate“ – podíl pacientek dodržujících předepsanou léčbu bude hodnocen po roce léčby na základě hodnocení samotnými pacientkami. (2) „Persistence rate“ – podíl pacientek setrvávajících na léčbě bude hodnocen po jednom a dvou letech léčby. (3) Doba do ukončení léčby a důvody ukončení léčby IA. Pro hodnocení budou použity dotazníky (EORTC-INPATSTAT32, OPTIMA-X, GHQ-12, FACT-ES, dotazník na compliance a ve skupině B dotazník na hodnocení vzdělávacích materiálů). Pozn.: V ČR se nepoužívají dotazníky GHQ-12, FACT-ES and EORTC-INPATSAT32. Výsledky: Nábor skončil 28. února 2009. Předběžné výsledky po jednom roce léčby jsou očekávány v první polovině roku 2010 a předpokládaný konec studie je v březnu 2011. e-mail: [email protected] 16. Spojení psychosociální a psychoonkologické péče – AMELIE TICHÁ P Centrum prevence a psychosociální pomoci, Praha Občanské sdružení Amelie je nestátní nezisková organizace, kterou založily v roce 2006 onkologická pacientka se zkušenostmi s PR a řízením, Pavla Tichá, a lékařky MUDr. Henrieta Tondlová, která pracuje jako psychiatr a psychoterapeut více než 25 let s onkologicky nemocnými, a MUDr. Michaela Chrdlová, která na její práci navazuje. Od té doby se původně čistě dobrovolná organizace stala profesionální institucí, spojující odborníky z řad onkologů,

psychologů, psychoterapeutů, sociálních pracovníků a dalších, kteří spolupracují na rozvoji metodiky a aktivit směřujících k propojení primární a sekundární prevence, psychosociální a psychoonkologické péče v ČR. Činnost Amelie navazuje mimo jiné na závěry výzkumného projektu „Psychiatrická a psychosociální problematika nemocných se zhoubnými nádory“ z roku 1985–1990. Od začátku spolupracuje úzce s organizací The Complex Onkology Center (COC) VFN a 1. LF UK Praha. Zástupci Amelie se pravidelně aktivně účastní odborných konferencí v ČR i v zahraničí. Amelie reprezentovala Českou republiku na 11. mezinárodní psychoonkologické konferen ci IPOS ve Vídni v červnu 2009 posterem, který vystavuje v rámci Prague ONCO 2010. Amelie poskytuje nemocným ve všech fázích léčby, jejich blízkým, i těm, kteří se nemoci „jen“ obávají, péči odborníků propojenou se svépomocnými skupinami klientů a motivačními a terapeutickými dílnami. Ukazuje se, že otevřenost široké veřejnosti v centrech Amelie a v dobrovolnickém programu, ale také komunikační aktivity a medializace, která provázela Amelii od jejího vzniku, jsou vynikajícím nástrojem pro rozvoj primární prevence onkologických nemocí. Radost, respekt, solidarita a spolupráce jsou hodnoty, které sdílejí pracovníci a dobrovolníci s klienty a návštěvníky Amelie. Nabídku Amelie za více než tři roky využilo téměř 400 osob v těchto oblastech: Centra Amelie – Praha, Olomouc a Rakovník – krizová intervence, individuální, rodinná i skupinová terapie, arteterapie, divadelní terapie, hudební dílny, lehká cvičení (joga a taichi), chráněné svépomocné skupiny a další. Pobyty s psychoterapeutickým a rehabilitačním programem pro pacienty a jejich blízké. Telefonní infolinka a online poradna na www.amelie-os.cz – zodpovídá sociálně-právní, odborné i čistě praktické dotazy. Dobrovolníci Amelie – školení adeptů na dobrovolníky pro zájemce z celé ČR umožňuje rozvoj aktivit dobrovolníků na lůžkových odděleních onkologie ve VFN Praha od roku 2007 a ve FN Olomouc od ledna 2010. Dobrovolníci jsou také nedílnou součástí Center Amelie. Od roku 2008 proběhla tři odborně vedená čtyřdenní školení v areálu Institutu onkologie a rehabilitace Na Pleši. V roce 2009 získala Amelie akreditaci MVČR jako Dobrovolnické centrum specializované pro onkologickou problematiku. Pravidelné supervize dobrovolníků a odborná vyhodnocení zajišťují důležitou bezpečnost programu pro všechny zúčastněné. Amelie poskytuje základní terapeutické služby nemocným a jejich blízkým zdarma, nadstavbové za minimální poplatek na náklady, což si může dovolit díky podpoře státních i nestátních institucí a nadací, darů firem i jednotlivců.


55

Abstrakta posterů www.amelie-os.cz

MSM 0021620819

Kancelář a Centrum prevence a psychosociální pomoci Praha, Šaldova 15, Praha 8-Karlín Linka Amelie: 739 004 333, e-mail: [email protected]

e-mail: [email protected] 18. RENÁLNÍ ANGIOMYOLIPOM U NEMOCNÝCH S TUBERÓZNÍ SKLERÓZOU

e-mail: [email protected] 17. CLINICAL CHARACTERISTICS OF ONCOCYTIC PAPILLARY RENAL CELL CARCINOMA ÜRGE T1, HES O 2, FERDA J 3, CHUDÁČEK Z 3, ERET V1, MICHAL M2 BRUNELLI M4, MARTIGNONI G4, HORA M1 Department of Urology, 2Department of Pathology, Department of Radiology, Faculty Medical School, Pilsen and Charles University in Prague, Pilsen, Czech Republic, 4 Department of Pathology, University of Verona, Verona, Italy

1

3

56

Purpose: Two variants (type 1 and 2 by Delahunt) of papillary renal cell carcinoma (PRCC) are traditionally differentiated. An oncocytic variant of PRCC (O-PRCC) has recently been described. We compare clinical data of O-PRCC with other subtypes of PRCC. PRCCs such as the main tumour size, necrotic changes, presence of pseudocapsula and real extrarenal growth in retrospective study. Methods: From January 1992 to October 2009, 1 398 patients with 1 436 renal tumours were surgically treated in our institution. PRCCs were described in 109 (7.6%) of all renal tumors. Among PRCC, O-PRCCs were in 12 (11%), PRCC type 1 in 86 (78.9%), PRCC type 2 in 8 (7.3%) and others in 3 (2.8%) cases. Results: The patient’s mean age with O-PRCC (M:F ratio = 2 : 1) was 67.5 ± 10.9 years vs 63.5 ± 14.1 in type 1 and 57.9 ± 5.7 in type 2, the mean tumour size was 35 ± 12 mm vs 47 ± 22 and 37 ± 17 respectively. The follow up of O-PRCC is 35.3 ± 12.3 months and all cases are without recurrence. We did not find any pseudocapsula in O-PRCC, but it was a major sign of PRCC type 1 (32.6%). Huge microscopic necrotic changes were described in 33.3% of O-PRCC, in 33.7% of PRCC type 1 and 62.5% of PRCC type 2. Extrarenal growth was found only in 16.7% O-PRCC vs 40.7% in PRCC type I. Conclusions: None of the O-PRCC had pseudocapsula and none had massive necroses in comparison of O-PRCC with PRCC type I and II, Extrarenal growth in O-PRCC is relatively rare. The malignant potential of O-PRCC is low. The work was supported by Czech government research project

ÜRGE T1, HORA M1, HES O2, CHUDÁČEK Z3, FERDA J4, SKÁLA V4, FIKRLE T5, ŠUBRT I6, REISHIG T7 1 Urologická klinika, 2Šiklův patologicko-anatomický ústav, 3Radiodiagnostické oddělení, 4Klinika zobrazovacích metod, 5Dermatovenerologická klinika, 6Ústav lékařské genetiky, 7 I. interní klinika, FN Plzeň a LF UK, Plzeň

Úvod: Komplex tuberózní sklerózy (TSC, syndrom Bournevillův) je autosomálně dominantně dědičným onemocněním. Onemocnění jeví variabilní expresivitu – od velmi těžkých projevů se závažnou mentální retardací a orgánovým postižením až po izolované lehké kožní symptomy. K dominantním projevům patří renální angiomyolipom (AML) a polycystóza ledvin. Autoři uvádějí variabilní klinický obraz u dvou nemocných s TSC. Soubor, metodika: Na Urologické klinice FN Plzeň je dispenzarizováno 34 nemocných s AML ledvin (doba sledování 1–154,3 měsíců) z toho 14 (41 %) ve věku 20–74 let podstoupilo další terapii. Tumory byly 2–11 cm velké (průměr 5,5 cm). Resekční výkon jsme provedli u 6 pacientů, nefrektomii u 6 nemocných (jednou ruptura AML, třikrát epiteloidní AML, dvakrát multifokální AML a dvakrát embolizaci AML). Výsledky: Kasuistika 1: Žena 20 let, vyšetřována pro bolesti břicha, s nálezem 68 x 38 mm velkého AML pravé ledviny na CT i MRI. Vzhledem k lokalizaci tumoru, která nedovolila resekční výkon, provedena subselektivní embolizace segmentálních tepen. Dermatologické vyšetření potvrdilo morbus Pringle. Kontrolní CT potvrdilo regresi AML, pro další AML velikosti 3 cm horního pólu téže ledviny plánováno kontrolní USG za rok. Genetické vyšetření není toho času k dispozici.


Abstrakta posterů Kasuistika 2: Žena 21 let, v 7 měsících zjištěna TSC (infantilní spasmy, adenoma sebaceum v obličeji), ve dvou letech PM retardace, paroxysmy bezvědomí s křečemi, od roku 1999 v péči nefrologie pro polycystózu ledvin. DNA analýza prokázala mutaci genu TSC-2. Od března 2009 vyšetřována pro intermitentní makroskopickou hematurii. Provedeno USG spádovým urologem, kdy byl popsán tumor vs. AML pravé ledviny. Doplněné CT již AML nepotvrdilo. Pacientka je dále v péči nefrologie, hematurie spontánně vymizela. Závěr: TSC je závažné onemocnění vyžadující interdisciplinární spolupráci. Indikací k operaci jsou symptomatické nebo AML > 4 cm, u kterých hrozí spontánní ruptura. Vždy se snažíme o resekční výkon, alternativou je selektivní embolizace nádoru. U AML nemocných, kde máme podezření na TSC, upřednostňujeme ledvinu šetřící výkon, vždy doplňujeme dermatologické, neurologické a kožní vyšetření. Práce byla podpořena projektem MSM 0021620819.

řily 8,0 % v roce 1992, 25,5 % v roce 2000 a 40,3 % v roce 2008. Je patrný vzestup resekčních výkonů (regresní rovnice pro nefrektomii: y = -0,02x + 0,9552 vs. y = 0,02x + 0,0448 pro resekce; hodnota spolehlivosti 0,8123). Nenašli jsme statisticky významný rozdíl v operačním čase při resekčním výkonu (115 ± 28 min), ale vzrůstá podíl resekovaných nádorů > 4 cm – kategorie T1b (0 % v 1992 vs. 22,7 % v 2000 vs. 32,3 % v 2008). Tyto výkony provádíme otevřeně. Závěr: Cestou k relativně dobrým výsledků v záchovné operativě ledvin je zkušenost operačního týmu a dále pečlivá indikace nemocných. Zde s výhodou využíváme dvoufázovou CT angiografii. Otevřená resekce je stále zlatým standardem zvláště u větších nádorů. Práce byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620819. e-mail: [email protected] 20. PREDICTING RADIATION-INDUCED LATE TOXICITY USING AN IN VITRO TEST MEASURING T-LYMPHOCYTE APOPTOSIS IN ONCOLOGICAL PATIENTS

e-mail: [email protected] 19. ZÁCHOVNÉ CHIRURGICKÉ VÝKONY U NÁDORŮ LEDVIN – EXPANDUJÍCÍ INDIKACE A POSUN K MINIIVAZIVITĚ ÜRGE T1, STRÁNSKÝ P1, HORA M1, HES O2, ERET V1, FERDA J3, CHUDÁČEK Z4, KLEČKA J1 Urologická klinika, 2Šiklův patologicko-anatomický ústav, 3 Klinika zobrazovacích metod, 4Radiodiagnostické oddělení, FN Plzeň a LF UK, Plzeň 1

Úvod: Resekční výkony pro nádory ledvin provádíme od ledna 1992, laparoskopický přístup užíváme od září 2004. Do června 2009 jsme provedli 302 otevřených a 68 laparoskopických resekcí. Materiál, metody: Od ledna 1992 do června 2009 bylo chirurgicky léčeno 1 340 pacientů s nádorem ledvin, u 370 (27,6 %) jsme provedli resekční výkon. Výsledky: Resekční výkony provádíme u 23,5 ± 11,8 % nemocných za rok. Resekční výkony tvo

ZAHATŇANSKÝ J3, KOLOŠTOVÁ K2, PINTÉROVÁ D2, KUBECOVÁ M1 Department of Radiotherapy and Oncology, 2Department of Tumor Biology, 3rd Faculty of Medicine and Faculty Hospital Královské Vinohrady, 33rd Faculty of Medicine, Charles University Prague, Prague 1

Purpose: An assay designed to predict patient response to radiation therapy is described and evaluated for intra-donor variations. Experimental design: 2 milliliters of heparinized blood from patient was collected. The blood was diluted 1 : 10 in RPMI medium and irradiated at 0.2, and 8-Gy and incubated for 48 hours. CD4 and CD8 T-lymphocytes were tagged using fluorescently labeled antibodies, erythrocytes were lysed, and DNA stained with propidium iodide. Flow cytometry was performed using a four-color FACS Calibur (Becton Dickinson, BD). Apoptotic CD4 and CD8 lymphocytes were defined based on their reduced DNA content and cell size. Percentage of apoptotic CD4 and CD8 lymphocytes was determined as the number of apoptotic CD8 or CD4 lymphocytes divided by the total number of CD8 or CD4 lymphocytes multiplied by 100. Together 8 samples from a single donor were collected over a period of 9 months to evaluate for intra-donor variations.


57

Abstrakta posterů Results: For the intra-donor evaluation the mean value for the apoptotic CD8 positive T-lymphocytes was 38.65%, range (36.15%–42.23%), standard deviation 1.95. The mean value for the apoptotic CD4 positive T-lymphocytes was 16.38%, range (15.22%–20.10%), standard deviation 1.62.

s adekvátním dávkováním a frekvencí • intrakavernózní aplikace prostaglandinu E1 (popř. v kombinaci s iPDE5) • kombinovaná terapie s jinými typy léků (nově se podávají statiny)

Conclusion: We were able to evaluate the assay for intra-donor variations. currently, we are using the assay to retrospectively evaluate a group of oncological patients with or without the onset of late toxicity to radiation therapy.

ZÁMEČNÍK L

Závěr: Je známo, že čím později je terapie poruchy erekce zahájena, tím obtížnější je její obnovení. Vzhledem k věku pacientů podstupujících radikální onkologické výkony v malé pánvi (většinou žijí aktivním pohlavním životem) je třeba, aby byly podány těmto mužům už před operací dostatečné informace o možném vzniku poruchy erekce, možnosti terapie a jejím včasném pooperačním zahájení. Pokud nechce vést tuto léčbu chirurg, měl by být muž předán do péče androloga nebo sexuologa. Podpůrná psychogenní stimulace – i při vědomí onkologického onemocnění – může pacienta motivovat k včasnému zahájení této terapie.

Urologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha

e-mail: [email protected]

e-mail: [email protected] 21. REHABILITACE EREKTILNÍ FUNKCE PENISU PO RADIKÁLNÍCH ONKO-CHIRURGICKÝCH VÝKONECH

58

Úvod: Erekce je složitý neurovaskulární děj, který je závislý na mnoha faktorech. Na její poruše se může podílet postižení nervového a arteriálního zásobení, ale také ztráta veno-okluzivní schopnosti, kdy dochází k předčasnému odtoku krve z penisu. Ta může být dána poruchou elasticity topořivé tkáně penisu. Všechny tyto faktory se uplatňují u pacientů s náhle získanou poruchou cévního či nervového zásobení – tedy po radikální prostatektomii či po nízkých resekcích rekta pro tumor. Porucha erekce pacientů v remisi onemocnění je pak jednou ze zásadních otázek kvality života, a to i celého páru. Hlavním faktorem pro vznik poruchy erekce po těchto operačních výkonech je poškození neurovaskulárních struktur, které se podílejí na nočních reflexních erekcích, které se největší měrou podílejí na dostatečné oxygenaci topořivé tkáně penisu. Přerušení těchto reflexních erekcí vede k rozvoji fibroproduktivních procesů s následným poškozením elasticity topořivých těles, jejich roztažnosti, a veno-okluzivní schopnosti penisu. Tento děj pak vede k poruchám erekce kompletním či částečným. Rehabilitace penisu – sdružuje všechny postupy, které vedou k dostatečné oxygenaci penisu a eliminují všechny procesy, které by vedly k fibrotizaci topořivé tkáně. Hlavní zásady jsou: • nervy šetřící výkony (pokud to peroperační nález dovoluje) • léčba inhibitory fosfodiesterázy 5. typu (iPDE5)

22. PALIATIVNÍ PÉČE V DOMÁCÍM PROSTŘEDÍ ZÁVADOVÁ I, ŠAFÁŘOVÁ R Domácí Hospic, NZZ Hospicové o.s. Cesta Domů, Praha 7 V posteru jsou formou dvou kasuistik demonstrovány možnosti, ale i limity péče o terminálně nemocné v domácím prostředí. První kasuistika popisuje nemocného s generalizovaným karcinomem rekta, s kolostomií a s postiradiační retroperitoneální fibrózou, jež si vynutila zavedení nefrostomií oboustranně. Ilustruje komplexnost péče v těsné spolupráci s urologem, onkologem a praktickým lékařem. Druhá kasuistika dokumentuje technickou náročnost a možné komplikace, které si mohou vynutit hospitalizaci nemocného (rozpad tracheostomatu u nemocného s generalizovaným karcinomem jazyka), jehož výslovným přáním bylo zemřít v domácím prostředí. e-mail: [email protected]


Abstrakta posterů

59


ERBITUX - účinná individualizovaná léčba • 1. linie léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu

Významné prodloužení přežití bez progrese onemocnění a zvýšení odpovědi na léčbu u pacientů s nemutovanou formou genu KRAS* 1,2

• 1. linie léčby recidivujícího a/nebo metastazujícího karcinomu hlavy a krku Erbitux přidaný k chemoterapii na bázi platiny významně zvyšuje celkové přežití 3

Merck Serono Oncology | Combination is key TM

* v kombinaci se standardní chemoterapií KRAS protein kódovaný proto-onkogenem KRAS je součástí signální dráhy receptoru pro epidermální růstový faktor 1. Van Cutsem et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. ASCO Annual Meeting 2008: Abstract 2. 2.Bokemeyer et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; epub ahead of print http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2008.20.8397 3.Vermorken et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Eng J Med 2008; 359:1116-27.

Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Divize Merck Serono, Merck Pharma k.s., Na Hřebenech II. 1718/10 140 00 Praha 4 Tel.: +420 272 084 211, Fax: +420 272 084 307, [email protected], www.erbitux.cz, www.erbitux-international.com

ONK 10 ER 03

ERBITUX® 5 mg/ml infuzní roztok - Zkrácená informace o přípravku Léčivá látka: cetuximabum Složení: 5 mg cetuximabu v 1 ml infuzního roztoku. Indikace: K léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím gen KRAS divokého typu. Erbitux přidaný k chemoterapii na bázi platiny významně zvyšuje celkové přežití a/nebo jako samostatnou látku k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu, a pacientů, kteří nesnáší irinotekan. Erbitux je indikován v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a/nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího onemocnění. Dávkování a způsob podání: Erbitux je podáván 1x týdně. Úvodní dávka cetuximabu je 400 mg/m² tělesného povrchu, následující týdenní dávky jsou každá 250 mg/m². Pacienti musí být premedikováni antihistaminiky a kortikosteroidy. U kolorektálního karcinomu je doporučeno provádět léčbu cetuximabem do progrese základního onemocnění. U pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku se cetuximab používá souběžně s radiační terapií. Doporučuje se zahájit terapii cetuximabem jeden týden před radiační terapií a pokračovat v terapii cetuximabem do konce období radiační terapie. Erbitux se podává intravenózně pomocí infuzní pumpy, infuzí po spádu nebo injekční pumpou. Kontraindikace: Erbitux je kontraindikován u pacientů se známou závažnou (stupeň 3 nebo 4) přecitlivělostí na cetuximab nebo radiační terapii. Nežádoucí účinky: Hypersensitivní reakce: Mírné až středně závažné reakce (stupeň 1 nebo 2) zahrnují příznaky jako je horečka, třesavka, nevolnost, vyrážka nebo dušnost. K těžkým formám reakcí z přecitlivělosti (stupeň 3 nebo 4) dochází obvykle v průběhu nebo do 1 hodiny po ukončení úvodní infuze. Mezi příznaky patří rychlý nástup obstrukce dýchacích cest (bronchospasmus), kopřivka a/nebo hypotenze. Častý je výskyt hypomagnezémie, který je reverzibilní po vysazení přípravku. V kombinaci s lokální radiační terapií se objevily nežádoucí účinky, které jsou pro radiační terapii typické: mukositida, radiační dermatitida a dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie. Kožní reakce: Zahrnují zejména akneiformní vyrážku a/nebo poruchy nehtů (paronychium). Zvláštní upozornění: U pacientů léčených cetuximabem byly zaznamenány závažné (stupeň 3 nebo 4) reakce z přecitlivělosti. Příznaky se objevily v průběhu nebo do 1 hodiny po ukončení úvodní infuze, ale mohou se objevit po několika hodinách. Výskyt závažných reakcí z přecitlivělosti vyžaduje úplné a trvalé přerušení léčby cetuximabem. Interakce: V kombinaci s infuzemi 5-fluorouracilu se zvyšuje četnost výskytu srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako četnost výskytu syndromu ruka-noha. Nejsou k dispozici údaje o tom, že bezpečnostní profil cetuximabu je ovlivněn irinotekanem nebo naopak. Léková forma a balení: Infuzní roztok. Balení obsahuje jednu 20 ml lahvičku s obsahem 100 mg cetuximabu. Uchování: Uchovávejte v chladničce (2 – 8°C). Chraňte před mrazem. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck KGaA, 64293 Darmstadt, Německo. Registrační číslo: EU/1/04/281/003. Datum poslední revize textu: 11/2008. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění po selhání cytostatické léčby irinotekanem u mCRC a v kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. O úhradě v léčbě 1. linie se zatím jedná. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku.

Multidisciplinární kooperace v onkologii

Recommend Documents