Tromboembolická nemoc. v onkologii

Tromboembolická nemoc v onkologii I Etiopatogeneze nemoci a depistáž rizikových pacientů J. Gumulec, M. Penka, J. Ryšková, B. Donociková, M. Brejcha, J. Richter, M. Radina, M. Kučerová

MUDr. Jaromír Gumulec Narodil jsem se 15. června 1963 v Čeladné, nyní žije v Kopřivnici. V letech 1982–1988 studoval na lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci. Po promoci nastoupil na interní oddělení novojičínské nemocnice, kde pracoval převážně pod vedením primáře S. Břečky. Po atestaci z vnitřního lékařství prvního stupně se začal věnovat hematologii a v rámci tohoto oboru především problematice hemostázy a trombózy. Absolvoval stáž na olomouckém hematologickém pracovišti pod vedením prof. K. Indráka, která vedla ke spolupráci s prof. M. Penkou. Od roku 1996 se podílí na rozvoji hematologického oddělení, které je dnes součástí Onkologického centra J. G. Mendela v Novém Jičíně. V současné době se nejvíce věnuje problematice opakovaných ztrát plodu u žen s trombofilií a trombózy v onkologii.

Klíčová slova Tromboembolie – onkologie – antikoagulace

Souhrn Vztah mezi rakovinou a systémem krevního srážení je známý už od dob Armanda Trousseaua. Zkušenosti z posledních let stále více směřují naši pozornost na významný vliv nádory aktivované koagulace na morbiditu i mortalitu onkologických pacientů. Navíc se ukazuje, že abnormality hemostázy mohou ovlivňovat samotný růst a metastázování nádorů, že antitrombotická terapie přispívá k prodloužení přežití pacientů s některými typy nádorů nebo zvyšuje efekt protinádorové terapie. Celá řada vědců se tomuto problému intenzivně věnuje a významná onkologické pracoviště dnes zařazují do svého týmu specialistu, který se touto problematikou zabývá. Vzhledem k rozsahu studované problematiky je nutné její rozdělení do nejméně dvou částí. V tomto článku porovnáváme incidenci tromboembolických příhod v onkologii s výskytem hemoragických komplikací antikoagulační léčby, které významně ovlivňují rozhodování o zahájení antitrombotické profylaxe/terapie, shrnujeme mechanismy trombogeneze u onkologicky nemocných a literární odkazy popisující koagulační nálezy u pacientů s malignitami a uvádíme příklad třídění onkologických pacientů z pohledu výskytu tromboembolie. Ve druhé části zmiňujeme pravidla profylaxe, diagnostiky a terapie žilní tromboembolie v onkologii.

Keywords Thromboembolism – oncology – anticoagulation

Abstract The relation between cancer and blood coagulation system is known already since the era of Armand Trousseau. The experiences of last years concentrate our attention all the time to the significant influence of tumor activated coagulation on the morbidity and mortality of oncologic patients. More over, it was shown that the hemostasis abnormalities may influence tumor growth and metastazing and that antithrombotic therapy may participate in survival prolongation of patients with defined tumor types or augment the antitumor therapy effect. Many scientists are intensively devoted to this problem and prominent oncologic departments align up coagulation specialists to their teams. Regarding the volume of this problem, it was necessary to divide it into two parts. In this article we compare the incidence of thromboembolic events in oncology to the incidence of hemorrhagic complications of antithrombotic therapy, what significantly influences the decision about antithrombotic prophylaxis/therapy iniciation. We summarize the thrombogenetic mechanisms in oncologic patients, the paper citations describing coagulation findings in patients with malignant disease and we show an example of oncologic patients classification in the view of thromboembolic incidence. In the second part we shall report on prophylaxis, diagnostics and therapy of venous thromboembolism in oncology.

Kardiologická revue 1/2003

Úvod Pozornost odborníků zabývajících se hemostázou a trombózou se v onkologii obrací do dvou oblastí. Nanejvýše aktuální je zájem o souvislost mezi nádorovým onemocněním a hlubokou žilní trombózou (HŽT) nebo plicní embolií (PE). Druhou, v budoucnu nejspíše mnohem významnější oblastí, je výzkum vlivu změn hemokoagulace a fibrinolýzy na vznik a chování nádorových onemocnění a významu antitrombotické a/nebo antifibrinolytické terapie v cílené protinádorové léčbě.

Výskyt tromboembolické nemoci a hemoragických komplikací antikoagulace Změny v systému hemokoagulace a hemostázy vedoucí ke krvácení, trombóze nebo k současnému výskytu obou typů těchto projevů jsou podle různých autorů u pacientů s nádorovým onemocněním 6 až 8krát častější, než je tomu u nemocných s nenádorovými nemocemi [1,3,30]. K tumorům, u nichž dochází nejčastěji k poruchám krevního srážení, náleží adenokarcinomy (zvláště typy produkující mucin) pankreatu, gastrointestinálního traktu, plic, vaječníků a karcinom prsu nebo prostaty, primární tumory mozku, myeloproliferativní choroby a akutní promyelocytární leukémie [1,28,29,39]. Tzv. idiopatická hluboká žilní trombóza (HŽT) je až ve 20 % případů prvním projevem okultního nebo doposud nediagnostikovaného nádorového onemocnění [3] a 10 % těchto pacientů je starších 50 let [28]. Doposud nediagnostikované nádorové onemocnění se často manifestuje krvácením v době antitrombotické terapie, které bývá chybně považováno za komplikaci antikoagulace [1,21]. S použitím v praxi běžně využívaných klinických kritérií se u onkologických pacientů daří diagnostikovat jen asi 15 % případů tromboembolické nemoci (TEN), sekční nálezy však dosahují incidence dokonce 50 % [3,15,29]. Recidivy flebotrombózy se podle práce Huttena et al vyskytují až u 27 % onkologicky nemocných proti 9 % pacientů s ne-

21

Tromboembolická nemoc v onkologii I

nádorovými onemocněními, přičemž riziko recidivy v obou skupinách významně klesá, je-li antikoagulace v léčebném rozmezí (protrombinový test > 2,0 INR) [10]. Trombózy centrálních žilních katetrů jsou u onkologicky nemocných vážným problémem, objevují se až ve 21 % u pacientů bez profylaktické warfarinizace a správně vedená profylaxe snižuje výskyt na 11 % [61]. Výskyt hemoragických komplikací případné antikoagulace se liší podle různých autorů a závisí na mnoha faktorech. Z výsledků mnoha významných studií vyplývá, že prevence HŽT a PE vedená nízce dávkovaným nefrakcionovaným heparinem (LDUH) a nízkomolekulárním heparinem (LMWH) je spojena s nesignifikantním vzestupem četnosti velkého krvácení [69,55,56,57,58,59]. Ve srovnání s tříměsíční léčbou HŽT warfarinem (INR 2,0 až 3,0) je stejně dlouhá léčba intermediární dávkou heparinu (heparin 5000 j dvakrát denně nebo enoxaparin 4000 j či dalteparin 5000 j jednou denně) spojena s nižším výskytem celkového krvácení a se stejným nebo menším výskytem významného krvácení (kolem 1 %) [38,48,49]. Kontinuální i.v. infuze nefrakcionovaného heparinu (UFH) je spojena s výskytem významného krvácení maximálně v 7 % a fatálního krvácení maximálně ve 2 % případů [38]. Terapeutické dávky LMWH jsou spojeny s výskytem významného krvácení maximálně ve 3 % případů a fatální krvácení se vyskytuje do 0,8 % případů. Frekvence krvácení při antikoagulaci kumariny s cílovým INR v rozmezí 2,0 až 3,0 je méně než poloviční proti hodnotám přesahujícím 3,0 INR, přičemž riziko krvácení výrazně akceleruje při hodnotách INR přes 4,0 [50,51, 52,53,54]. Podle výše citované práce Huttena et al se hemoragické komplikace warfarinizace (INR 2,0–3,0) objevily u 13,3 % pacientů s malignitou a u 2,1 % pacientů s nezhoubnými nemocemi [10]. Z pohledu rizika krvácení je bezpečná tzv. velmi nízce dávkovaná warfarinizace s cílovým INR 1,3–1,9 [38]. Podle dvou studií s onkologickými pacienty s warfarinem podávaným v dávce 1 mg denně [36] nebo po dobu 6 týdnů (během chemoterapie) s udržováním intenzity antikoagulace v rozmezí 1,3–1,9 INR [41] výskyt krvácivých komplikací neroste. Z uvedeného vyplývá, že riziko TEN a rekurence TEN u onkologických pacientů významně převyšuje riziko celkového a ještě jednoznačněji riziko významného krvácení asociovaného s antikoagulací, což je jasný argument pro adekvátní profylaxi a/nebo terapii tromboembolie ve všech indikovaných případech. U pacientů s vystupňovaným rizikem krvácivých komplikací antikoagulace (viz níže – index hemoragických komplikací antikoagulace) je možné využívat režimy s nízkým vý-

22

skytem komplikujícího krvácení (LMWH, velmi nízce dávkovaný warfarin) a/nebo nefarmakologické formy tromboprofylaxe (kavální filtry, kompresivní punčochy apod.).

Krvácivé projevy Krvácení je u onkologicky nemocných nejčastěji způsobováno trombocytopenií navozenou chemoterapií (zvláště u solidních tumorů) nebo změnami v kostní dřeni (obvykle u leukémií) nebo diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) [28]. DIC se nejčastěji vyskytuje u akutní leukémie M3 a M4 nebo u septických komplikací u pacientů se solidními tumory [28]. Trombotické epizody v onkologii bývají velmi často asociovány s hemoragickými projevy. Tyto stavy označujeme jako trombohemoragické syndromy.

Etiopatogeneze tromboembolických epizod U pacientů s nádorovým onemocněním je etiologie TEN poměrně komplikovaná. Nádorové buňky mohou přímo aktivovat systém krevního srážení, indukovat prokoagulační a/nebo tlumit antikoagulační schopnosti endotelu, destiček, monocytů a makrofágů řadou specifických či nespecifických působků [12,34]. Patří zde na jedné straně nádorová prokoagulancia, jako tkáňový faktor (TF), který vede ke zvýšené produkci trombinu [25,30]. FX může přímo aktivovat onkofetální protein produkovaný buňkami karcinomu ledvin, žaludku a promyelocyty akutní promyelocytární leukémie a nazývaný cancer procoagulant (CP) [29]. Druhá skupina ovlivňuje trombogenezi zvýšenou expresí urokinázového aktivátoru plazminogenu (u–PA) a jeho receptoru (u–PAR) [3,25,30]. Toto dělení má, zdá se, praktický význam ve sledování přítomných laboratorních nálezů, resp. v zajištění farmakologické profylaxe nebo terapie. Kromě přímého zásahu do systému koagulace a primární hemostázy se na trombogenezi u nádorových onemocnění podílí narušení funkce nebo integrity endotelu nádorem, což vede k aktivaci kontaktní fázi koagulace a/nebo omezení průtoku cévou utlačovanou tlakem tumoru zvenčí s následnou kumulací aktivovaných koagulačních faktorů (I, II, VII, VIII, IX a X) a krevních destiček [29,34]. Dále vznik a růst trombu podporují některé komplikace nádorového onemocnění (orgánová poškození, sepse, změny vnitřního prostředí atd.), terapeutické zásahy směřované proti nádoru (angiopatická chemoterapie, hormonální terapie, centrální žilní kanyly) nebo proti komplikacím nádorových onemocnění a vlastní protinádorové terapie (antibiotika). Je samozřejmé, že se u onkologických pacientů uplatňují i ostatní, obecně uznávané rizikové faktory trombózy, jako je věk, delší imobilizace, operace

apod. [34]. Z analýzy výsledků dvou studií u 1 014 pacientek léčených chemoterapií pro II. a III. stadium karcinomu prsu vyplývá, že s chemoterapií s použitím několika cytostatik je spojen kromě žilních trombotických epizod i zvýšený výskyt arteriálních tromboembolismů, mechanismus trombogeneze však není zatím jasný [4].

Význam změn hemostázy pro chování nádorů V poslední době se množí experimentální data o roli koagulačního a fibrinolytického systému při vzniku, progresi a metastázování nádorů. Výsledky klinického výzkumu naznačují, že cílené zásahy do koagulačního a fibrinolytického systému mohou příznivě ovlivňovat průběh nádorového onemocnění [1,7,9,17,22, 25,28,30]. Množí se práce, snažící se objektivizovat možnosti klinického využití hemostatických a fibrinolytických parametrů jako rizikových faktorů u onkologických pacientů, resp. možnosti praktického využití cílené, protinádorové terapie s použitím antikoagulačních a/nebo antifibrinolytických strategií. Korte ve své práci popisuje význam komplexu tkáňového faktoru s aktivovaným faktorem VII (TF/FVIIa) u malignit. Zmíněný komplex je mocný prokoagulační stimulus vedoucí ke zvýšení novotvorby trombinu [30]. Ukazuje se, že TF zprostředkovává prometastatické vlastnosti nádoru cestou na koagulaci závislých i nezávislých cest a navíc se uplatňuje v nádorové angiogenezi [30]. Zdá se, že není tak daleko doba, kdy bude TF uznáván jako marker pro stratifikaci rizika onkologicky nemocných. Autor dále shrnuje roli fibrinolytického systému v onkogenezi, konkrétně u–PA a u–PAR. Oba markery jsou dnes považovány za silné prediktory chování různých typů nádorů, především karcinomu prsu. Výsledky recentních prací ukazují, že antikoagulační terapie (zvláště nízkomolekulární hepariny) má významný protinádorový efekt a že její použití společně s chemoterapií pravděpodobně zlepšuje výsledky léčby různých druhů rakoviny [9,22,28,30]. Vzhledem k malému množství klinických dat je však třeba vyčkat výsledků dalších studií.

Koagulační nálezy u onkologicky nemocných Změny hemostázy jsou podle různých literárních údajů velmi heterogenní směsí změn. Rickles et al prokázali zvýšení fibrinopeptidu A (FPA) u pacientů s nádorovým onemocněním, které koresponduje s aktivitou nádoru [12]. Mannucci et al prokázali změny koagulace, jako zvýšení FV, FVIII, plazminogenu, von Willebrandova faktoru (vWF) a fibrinogen–fibrin degradačních produktů (FDP), u pacientů s melanomem a rakovinou prsu ne-

www.kardiologickarevue.cz


závisle na stadiu onemocnění [26]. Edwards et al nacházejí u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním zvýšení fibrinogenu, počtu trombocytů a také fibrinopeptidu A [2]. Saito et al sledovali změny koagulace u pacientů s lymfomem a akutní lymfoblastickou leukémií léčených kombinací L–asparagináza, vinkristin a prednisolon a prokázali prodloužení protrombinového času (PT) a aktivovaného parciálního trombinového času (APTT) v souvislosti s významným poklesem hladiny fibrinogenu, přičemž byli vyloučeni pacienti s DIC. Současně pozorovali pokles proteinu C (PC), proteinu S (PS), antitrombinu (AT), zvýšení tkáňového aktivátoru plazminogenu (t–PA), inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI) a pokles podjednotek A a B FXIII a FVII. Na základě těchto nálezů konstatují, že změny koagulace navozené L–asparaginázou snadno inklinují ke krvácení nebo k trombóze [29]. Canobbio zaznamenal u pacientek s adjuvantní chemoterapií pro II. stadium karcinomu prsu signifikantní zkrácení trombinového času (TT) a APTT, což koresponduje s nárůstem rizika trombózy [5]. Rella nalézá snížení PC, PS a zvýšení PAI [6]. Nand et al sledovali incidenci abnormalit hemostázy a jejich korelaci s trombózou a/nebo krvácením u 40 pacientů s různými maligními nádory. Prokázali signifikantní asociaci metastaticky změněných jater s trombotickými a/nebo hemoragickými komplikacemi a s poklesem PC a dále statisticky významnou asociaci hypalbuminemie a poklesu PC [25]. Mannucci nachází kromě uvedených změn i snížení antitrombinu (AT) [7]. V jiné práci popisuje stejný autor zvýšený výskyt aktivovaných trombocytů u pacientů s melanomem nebo karcinomem prsu [19]. Feffer et al prokázali reverzibilní pokles PC u pacientek léčených kombinací cyklofosfamid, metotrexát a 5–fluorouracil pro karcinom prsu [14]. Jiní autoři tento nález potvrdili u podobného režimu, kde metotrexát byl nahrazen novantronem a navíc prokázali přechodný pokles AT, PS a fibrinogenu, zkrácení PT a prodloužení APTT. U žádné z 50 pacientek se nevyvinula flebotrombóza a autoři konstatují, že podrobné monitorování koagulačního profilu sice nepřispívá k zařazení pacientek do vysokého rizika tromboembolie, nicméně výsledky opravňují k závěru, že nemocné s preexistující protrombotickou diatézou, které mají být léčené zmíněným režimem, vyžadují zvláštní pozornost a přístup [18]. Wendel et al analyzovali koagulační nálezy u pacientů s velkými operacemi v maxilofaciální oblasti pro nádorová onemocnění. V prvních pooperačních dnech prokázali signifikantní vzestup komplexů trombin–antitrombin (TAT) a tkáňového aktivátoru plazminogenu (t–PA), což koresponduje s vystupňovaným rizikem trombózy v těchto klinických situacích a opravňuje k plošnému podávání farmakologické profylaxe. Vzestup koncentrace D–dimerů (DD)

24

byl ve skupině onkologických nemocných srovnatelný s nálezem v kontrolní skupině, což limituje použití tohoto faktoru při diagnostice flebotrombózy krátce po operaci [21]. Green et al sledovali frekvenci výskytu rezistence na aktivovaný protein C (APC–R) u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním a vztah APC–R k jiným protrombotickým nálezům. Konstatují známky zvýšení prokoagulační aktivity (zvýšení FVIII, fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a fragmentů protrombinu 1,2) a současně také výskyt APC–R u onkologických pacientů, přičemž APC–R je daleko častěji navozena zvýšením aktivity FVIII a fibrinogenu než Leidenskou mutací FV (FVL). Bohužel získaná APC–R nemůže být sama o sobě použita při predikci trombózy [7]. Kechli et al analyzovali výsledky PCR diagnostiky FVL, mutace genu protrombinu 20210A a termolabilní formy metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) u 24 dětských pacientů s osteonekrózou, která je pravidelně s koagulačními odchylkami spojována. FVL nebyla v této skupině diagnostikována vůbec, mutace protrombinu 20210A byla nalezena ve 4,5 % a termolabilní forma MTHFR ve 13,6 %. Přes tento nález a přes fakt, že 21 % těchto pacientů mělo pozitivní rodinnou anamnézu tromboembolie, neprodělal žádný z nich trombózu [22]. Ozguroglu et al ve své práci upozorňuje na asociaci mezi přítomnosti antikardiolipinových protilátek (ACA) třídy IgG a částečně i IgM a venózním tromboembolismem u onkologicky nemocných a v závěru konstatuje, že identifikace pacientů ve vyšším riziku tromboembolie může vést k lepšímu výběru jedinců indikovaných pro profylaktickou antikoagulaci [38]. Anger et al diagnostikovali u 13 % pacientů s esenciální trombocytemií, u 10 % osob s pravou polycytemií a u 1 % nemocných s idiopatickou myelofibrózou těžký Budd–Chiariho syndrom nebo rozsáhlou trombózu jiných abdominálních cév. Přes velký rozsah trombotického poškození se však nepodařilo prokázat spojitost mezi těmito komplikacemi a změnami hematokritu (Hkt), počtu a funkce trombocytů nebo koagulace a fibrinolýzy [15]. Široké spektrum opakovaně prokazovaných změn koagulace a trombocytů je zřejmým důkazem protrombotického vlivu nádorových onemocnění. Přes to je velmi nesnadné riziko trombózy u jednotlivých pacientů stratifikovat [12,35]. Nicméně lze dnes uzavřít, že tyto nálezy opravňují k podávání farmakologické profylaxe v onkochirurgii, u pacientů s centrálními žilními katetry a s dlouhodobou imobilizací nebo při rizikové chemoterapii, k obezřetnosti u onkologických pacientů s preexistující vrozenou nebo získanou trombofilií, resp. s jinými rizikovými faktory tromboembolie a konečně k zavedení terapie v případech jasně dokumentované trombózy [28,38,39,62].

Z hlediska výskytu a rizika tromboembolické nemoci je možné onkologicky nemocné dělit do čtyř skupin: A. pacienti s žilní trombózou jako prvním projevem malignity B. onkologičtí pacienti s TEN C. onkologičtí pacienti s preexistujícím trombofilním stavem D. pacienti s nádory s vysokým rizikem výskytu TEN.

A. Žilní tromboembolie jako první projev malignity Žilní trombóza, povrchová i hluboká, může být prvním projevem nádorového onemocnění, které se může objevit teprve v několika následujících měsících nebo dokonce letech [1,28]. Vyšší věk v době trombózy a idiopatický charakter trombotické příhody jsou nezávislými rizikovými faktory okultního nebo doposud nediagnostikovaného nádoru [10,12, 17,18,28,30]. Na paraneoplastický charakter žilní trombózy mohou upozornit některé projevy, které se u trombóz jiného než nádorového původu neobjevují tak jednoznačně. Jde například o sklon k migraci trombózy z místa na místo, trombózy postihují často velmi neobvyklá místa (paže, hrudní stěna atd.) a zpravidla velmi špatně reagují na standardní terapii [1,28]. Z těchto důvodu je nezbytné každého pacienta s žilní trombózou velmi pečlivě vyšetřit a dostatečně dlouho dispenzarizovat. Platí to především v případech, kdy trombóza vznikne po banální provokaci (delší cestování, krátká imobilizace apod.), kdy provokační moment není v době trombózy zřejmý (tzv. idiopatická trombóza), u mladých osob (méně než 45 let), přičemž z onkologického hlediska je zvláště riziková věková skupina 50–85 let, dále u gravidních žen nebo u žen se zavedenou HA, je-li tromboembolie opakovaná, je-li trombóza lokalizovaná na neobvyklém místě nebo migruje-li z místa na místo, je-li asociovaná s arteriální tromboembolií, neprokážeme-li při vyšetření některý z významných trombofilních stavů (viz níže), nereaguje-li dobře na správně vedenou terapii a má-li onemocnění charakter trombohemoragického syndromu [1,3, 10,12,17,18,28,30].

B. Onkologičtí pacienti s trombózou V této skupině není podle práce Frenkela a Bicka nutné pátrat po hereditární nebo jiné získané trombofilní odchylce, protože nález kterékoli z nich je málo pravděpodobný a nejspíše neovlivní antitrombotickou léčbu [28]. Autoři tímto tvrzením chtěli nejspíše zdůraznit, že malignita je nezávislým rizikovým faktorem trombózy. Na tomto místě je ale nutné si uvědomit, že pro plánování další péče o pacienta musíme nutně znát dlouhodobé



rizikové skóre tromboembolie. Podle stupně (nízké vs vysoké), charakteru (trombofilní stav, útlak nebo poškození žilního systému, imobilizace apod.) a doby trvání (přechodné vs trvalé) rizika tromboembolie a podle stupně rizika hemoragických komplikací antikoagulace se řídí typ a doba podávání antitrombotické profylaxe/léčby (viz níže), substituce chybějících inhibitorů koagulačních faktorů (antitrombin apod.), indikace implantace kaválních filtrů a dalších profylakticko–terapeutických modalit. Je nemyslitelné, aby pacient podstupoval náročnou a často velmi nákladnou léčbu bez zohlednění rizika tromboembolie. Vždyť „banální“ trombóza může dále komplikovat např. péči o pacienta po vysoce dávkované chemoterapii s transplantací krvetvorných buněk a fatální embolie ji může úplně zmařit.

C. Onkologický pacient s preexistujícím trombofilním stavem Vyplyne-li z osobní nebo rodinné anamnézy podezření na trombofilní stav, je indikováno podrobné laboratorní vyšetření zahrnující testy na nejvýznamnější trombofilní stavy. Podle současných vědomostí jde o rezistenci na aktivovaný protein C, antifosfolipidový syndrom, hyperhomocysteinemii, mutaci genu protrombinu 20210A a defekty antitrombinu, proteinů C a S. Jak bylo uvedeno výše, současný výskyt některého z uvedených trombofilních stavů a nádorového onemocnění dále zvyšuje riziko tromboembolických příhod, a proto je důležité tyto pacienty zvlášť pečlivě observovat a v určitých klinických situacích (operace, centrální kanyly, sepse, rizikové chemoterapeutické režimy apod.) tomuto faktu přizpůsobit profylaktická opatření.

D. Pacienti s nádory s vysokým rizikem výskytu TEN U pacientů s nádory, které jsou spojeny s častým výskytem žilních trombóz, ale bez dosavadní anamnézy tromboembolické epizody, je vhodné v době diagnózy indikovat soubor testů, jejichž výsledek přispěje k orientaci v aktuální situaci v systému hemostázy. Skríningový soubor by měl přinejmenším obsahovat PT, APTT, fibrinogen, dobu krvácení a krevní obraz. Současně se zdá být velmi slibným i skríningový test na systém proteinu C, ProC Global (fy Behring) [36,39,41]. Takto postavený soubor testů, jsou-li výsledky správně interpretovány, poskytuje informace, které mnohonásobně převáží náklady vložené do diagnostiky. Protrombinový test – PT (synonyma tromboplastinový test, Quickův test) popisuje zevní cestu koagulační kaskády, tedy v prvé řadě aktivitu FII (protrombin), FVII a FX a ve druhé řadě, méně citlivě, aktivitu FV a fibrinogenu a vzhledem k účasti fosfolipidů je test pro-


dloužen některými typy antifosfolipidových protilátek [37,38]. Hodnoty kontrolní plazmy jsou 12–15 s a fyziologické hodnoty se pohybují v rozmezí + 20 % kontrolní plazmy [38]. Změny PT upozorňující na možný trombofilní stav: prodloužení PT v rámci antifosfolipidového syndromu. Aktivovaný parciální tromboplastinový test – APTT popisuje vnitřní cestu aktivace protrombinu, tedy v prvé řadě FVIII, FIX, FXI a FXII, jakož i prekalikrein a vysokomolekulární kininogen (HMW–kininogen), spolu s PT popisuje aktivitu FV a FX a s menší citlivostí i FII a fibrinogen a vzhledem k účasti fosfolipidů je test prodloužen v případě přítomnosti inhibitorů typu lupus antikoagulant [37]. Použité reagencie by tedy měly být citlivé k nedostatku zúčastněných faktorů i k lupus antikoagulans. Hodnoty kontrolní plazmy jsou 28–42 s podle použitého systému (povrchový aktivátor + fosfolipid, např. kefalin + kaolin 36–42 s, kefalin + silica 30–36 s, platelin 28–34 s) a fyziologické hodnoty se pohybují v rozmezí ± 10 % kontrolní plazmy [38]. Změny APTT upozorňující na možný trombofilní stav: prodloužení APTT v rámci antifosfolipidového syndromu nebo poklesu FXII nebo zkrácení testu v rámci hyperkoagulace. Fibrinogen se obvykle stanovuje koagulační metodou dle Clausse, která prokazuje koncentraci koagulačně aktivního fibrinogenu na rozdíl od imunologické metody stanovující kvantitu molekul fibrinogenu bez ohledu na koagulační aktivitu. Fyziologické rozmezí se pohybuje mezi 2–4 g/l při stanovení dle Clausse a 2,5–5 g/l při imunologickém stanovení [37]. Změny fibrinogenu upozorňující na možný trombofilní stav: hyperfibrinogenemie nebo pokles fibrinogenu dle Clausse v rámci dysfibrinogenemie nebo při DIC. Krevní obraz patří k základním vyšetřením a jeho význam pro posouzení rizika trombózy a/nebo krvácení spočívá v interpretaci kvantitativních změn (polyglobulie, trombocytóza nebo trombocytopenie a leukocytóza) nebo kvalitativních odchylek (penízkovatění erytrocytů při monoklonální gamapatii, schizocyty při DIC, makro– a mikrotrombocyty apod.). Je nutné si uvědomit, že významná polyglobulie nebo hemokoncentrace (Hkt > 0,60) nebo těžká anémie (Hkt < 0,20) vede ke změně podílu plazmy ve vyšetřovaném vzorku krve, což může vést ke zkreslení výsledků hemokoagulačního stanovení. Změny krevního obrazu upozorňující na možný trombofilní stav: polyglobulie, trombocytóza či leukocytóza při myeloproliferativních a ostatních hyperviskózních syndromech,

trombocytopenie při malignitách nebo antifosfolipidovém syndromu apod. Doba krvácení patří mezi globální testy popisující funkci primární hemostázy, tedy počet a funkci trombocytů a jejich interakci s cévní stěnou. Stanovuje se čas, při kterém dojde k zástavě krvácení po standardním vpichu (Duke), řezu (speciální lanceta – Soulier, speciální řezné zařízení – Ivy) [37,38]. Fyziologické hodnoty jsou v případě Dukeho varianty 2–5 minut, Soulieriovy (Soulier = francouzský hematolog) metody 2–4,5 minut a u Ivyho varianty 3–8 minut [38]. Jde o jednoduchou metodu umožňující posouzení hemostatické kapacity celého systému, což může být důležité např. před invazivními zákroky. ProC Global je nový globální test určený pro stanovení funkce systému proteinu C, tedy APC–R, aktivity PC a PS [36]. Test zachytí fenotyp APC–R (vrozený jako FVL nebo získaný při zvýšení koncentrace FVIII nebo fibrinogenu, při přítomnosti antifosfolipidových protilátek apod.) [36] a existují dokonce práce, které popisují jeho význam při diagnostice mutace genu protrombinu 20210A [39]. Jeho princip spočívá ve schopnosti aktivovaného proteinu C, vzniklého aktivací endogenního PC hadím jedem Protacem, prodloužit APTT [36,38]. Výsledek se vyjadřuje jako poměr času pacienta a času normální plazmy (Protein C Activation Time Normalized Ratio – PCAT–NR) a cut–off hladina je 0,80 [36]. Test může být používán i u heparinizovaných pacientů, nepřesahuje-li obsah heparinu hodnotu 1,0 anti Xa j/ml a také u kumarinizovaných nemocných v případě, použije-li se varianta s dilucí pacientovy plazmy FV deficitní plazmou [36]. Změny ProC Global upozorňující na možný trombofilní stav: pokles indexu PCAT–NR pod 0,8 v rámci APC–R různé etiologie a/nebo defektu PC nebo PS. Každou odchylku je nezbytné došetřit, nejlépe ve spolupráci s hematologem zabývajícím se touto problematikou, přičemž je současně nutné zhodnotit všechny přítomné rizikové faktory krvácení, resp. hemoragických komplikací eventuální antitrombotické terapie. K tomuto účelu lze využít doporučení Beytha a spol., kteří v 1998 publikovali index hemoragických komplikací antikoagulace analyzující čtyři nezávislé rizikové faktory významného krvácení: věk na 65 let, anamnézu gastrointestinálního krvácení, cévní mozkové příhody a jedno či více přítomných onemocnění (infarkt myokardu v nedávné době, renální insuficience, těžká anemie a fibrilace síní). Nemocné rozděluje do tří skupin s kumulativní incidencí významného krvácení během 48 měsíců antitrombotické terapie 3 % (nízké riziko), 12 % (střední riziko) a 53 % (vysoké riziko) [60]. Autor doporučuje skupi-

25


nu vysokého rizika sledovat zvlášť pečlivě s maximální snahou vyvarovat se možnosti předávkování warfarinu a použití léků zvyšujících riziko krvácení (např. nesteroidních antirevmatik). Správně interpretovaný výsledek těchto vyšetření by měl být nedílnou součástí každého onkologického závěru, podobně jako samotná diagnóza, klinické stadium, zpráva o informovanosti pacienta atd.

Závěr

Desatero pro praxi 1. změny hemostázy mají významný vliv na chování nádorů 2. rozvinutá TEN významně ovlivňuje kvalitu života onkologických nemocných 3. riziko TEN významně převyšuje riziko významných hemoragických komplikací antikoagulace 4. tromboprofylaxe je indikována v onkochirurgii, u pacientů s centrálním žilním katetrem, s dlouhodobou imobilizací a při rizikové chemoterapii 5. pacienti s vystupňovaným rizikem krvácení profitují z méně rizikových profylaktických režimů (velmi nízce dávkovaný warfarin, LMWH, kavální filtry, kompresivní punčochy, intermitentní pneumatická komprese) 6. pacienti s nevyjasněnou idiopatickou žilní trombózou musí být adekvátně vyšetření a dostatečně dlouho dispenzarizováni pro nutnost vyloučení „okultního“ tumoru

Z uvedeného souhrnu vyplývá nezbytnost vysoce erudovaného a komplexního přístupu ke všem oblastem onkologie, což se týká samozřejmě i doposud bohužel často opomíjené a nesystematicky řešené problematiky trombózy.

7. onkologické pacienty s anamnézou HŽT nebo PE je vhodné podrobně vyšetřit pro vyloučení přídatných rizik TEN

Práce byla prezentována na 5. Ostravských dnech podpůrné léčby v onkologii 21. 4. 2001.

10. porovnání rizika TEN a hemoragických komplikací eventuální farmakologické profylaxe/terapie je nezbytnou součástí strategie přístupu k onkologickému nemocnému

Literatura 1. Dvorak HF. Abnormalities of Hemostasis in Malignant Disease. In: Colman R.W, Hirsh ., Marder V. et al. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3. edition, J.B. Lippincott Company, Philadelphia; 1994, 1238–1254. 2. Edwards R.L, Rickles FR., Moritz TE et al. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol 1987; 88:596. 3. Penka M. Aktivace krevního srážení u onkologicky nemocných. Vnitř Lek 1997; 43(5):337–9. 4. Wall JG, Eeiss RB, Norton L et al. Arterial thrombosis associated with adjuvant chemotherapy for breast carcinoma: a cancer and Leukemia Group B Study. Am J Med 1989; 87(5):501–4. 5. Canobbio L, Fassio T, Ardizzoni A et al. Hypercoagulable state induced by cytostatic drugs on stage II breast cancer patients. Cancer 1986; 58(5):1032–6. 6. Rella C, Coviello M, Giotta F et al. A prothrombotic state in breast cancer patients treated with adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 1996; 40: 151–9. 7. Green D, Maliekel K., Sushko E et al. Activated–protein–C resistance in cancer patients. Haemostasis 1997; 27(3):112–8.

8. onkologické pacienty s podezřením na preexistující trombofilní stav je nutné pečlivě vyšetřit a výsledku přizpůsobit strategii profylaxe/terapie TEN 9. pacienty s nádory s častým výskytem TEN je vhodné vyšetřit k vyloučení nejčastějších přídatných rizik (PT, APTT, fibrinogen dle Clausse, ProC Global, doba krvácení, krevní obraz)

13. Loreto MF, De Martinis MM, Corsi MP et al. Coagulation and cancer: implications for diagnosis and management. Pathol Oncol Res 2000; 6(4):301–12. 14. Feffer SE, Carmosino LS, Fox RL. Acquired protein C deficiency in patients with breast cancer receiving cyclophosphamide, methotrexate and 5–fluorouracil. Cancer 1989; 63(7):1303–7. 15. Anger BR, Seifried E, Scheppach J, Heimpel H. Budd–Chiari syndrome and thrombosis of other abdominal vessels in the chronic myeloproliferative diseases. Klin Wochenschr 1989; 67(16):818–25. 16. Letai A, Kuter DJ. Cancer, coagulation and anticoagulation. Oncologist 1999; 4(6):443–9. 17. Ornstein DL, Zacharski. R. Cancer, thrombosis and anticoagulants. Curr Opin Pulm Med 2000; 6(4):301–8. 18. Chraibi S, Bennis A, Kemmou O et al. Deep venous thromboses and occult cancers. Ann Cardiol Angiol 1997; 46(3):145–9. 19. Mannucci PM, Cattaneo M, Canciani MT et al. Early presence of activated („exhausted“) platelets in malignant tumors (breast adenocarcinoma and malignant melanoma). Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25(10):1413–7.

8. Lebeau B, Chastang C, Brechot JM et al. Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancer. „Petites Cellules“ Group. Cancer 1994; 74(1): 38–45.

20. Pectasides D, Tsavdaridis D, Aggouridaki C et al. Effects on blood coagulation of adjuvant CNF (cyclophosphamide, novantrone, 5–fluorouracil) chemotherapy in stage II breast cancer patients. Anticancer Res 1999; 19(4C):3521–6.

9. Salloum RM, Jaskowiak NT, Mauceri HJ et al. NM–3, an isocoumarin, increases the antitumor effects of radiotherapy without toxicity. Cancer Res 2000; 60(24): 6958–63.

21. Wendel HP, Scholpp J, Schulze HJ et al. Evaluation of markers of deep vein thrombosis in patients undergoing surgery for maxillofacial malignancies. J Craniomaxillofac Surg 1999; 27(4):266–70.

10. Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with Warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. N Eng. J Med 2000; 342(26): 1953–8.

22. Kechli AM, Wilimas JA, Pui CH et al. Factor V Leiden and other hypercoagulable state mutations are not associated with osteonecrosis during or after treatment for pediatric malignancy. J Pediatr 1999; 134(3):310–4.

11. Hutten BA, Prins MH, Gent M et al. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000; 18(17): 3078–83. 12. Rickles FR., Edwards RL, Barb C, Cronlund M. Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. Fibrinopeptid A generation and tumor growth. Cancer 1983; 51(2):301–7.

26

23. Auer J, Kirchgatter A, Berent R et al. Gastrointestinal hemorrhage needing blood transfusion as the first manifestation of small bowel carcinoid tumor. Z Gastroenterol 2000; 38(8):631–6. 24. Buccheri G, Ferrigno D, Ginardi C, Zuliani C. Haemostatic abnormalities in lung cancer: prognostic implications. Eur J Cancer 1997; 33(1):50–5. 25. Nand S, Fisher SG, Salgia R, Fisher RI. Haemostatic abnormalities in untreated cancer: incidence

and correlation with thrombotic and hemorrhagic complications. J Clin Oncol 1987; 5(12):1998–2003. 26. Mannucci PM, Vaglini M, Maniezzo M et al. Haemostatic alterations are unrelated to the stage of tumor in untreated malignant melanoma and breast carcinoma. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 21(6): 681–5. 27. Francis JL, Biggerstaff J, Amirkhosravi A. Hemostasis and malignancy. Semin Thromb Hemost 1998; 24(2):93–109 28. Edwards R.L., Klaus M., Matthews E. et al: Heparin abolishes the chemotherapy–induced increase in plasma fibrinopeptide A levels. Am J Med 1990; 89(1): 25–8. 29. Saito M, Asakura H, Jokaji H et al. Changes in haemostatic and fibrinolytic proteins in patients receiving L–asparaginase therapy. Am J Hematol 1989; 32(1):20–3. 30. Korte W. Changes of the coagulation and fibrinolysis system in malignancy: their possible impact on future diagnostic and therapeutic procedures. Clin Chem Lab 2000; 38(8):679–92. 31. Frenkel EP, Bick R. Issues of thrombosis and hemorrhagic events in patients with cancer. In Vivo 1998; 12(6):625–8 32. Penka M. Péče o nemocné s hemoragickou nebo trombotickou diatézou. In: Vorlíček J, Adam Z et al. Paliativní medicína. 1. vydání, Grada Publishing, Praha; 1998, 253–262. 33. Rajan R, Levine M, Gent M et al. The occurrence of subsequent malignancy in patients presenting with deep vein thrombosis: results from a historical cohort study. Thromb Haemost 1998; 79(1):19–22. 34. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Semin Thromb Hemost 1999; 25(2):173–82. 35. Myers ER, Clarke–Pearson DL, Olt GJ et al. Preoperative coagulation testing on a gynecologic oncology service. Obstet Gynecol 1994; 83(3):438–44. 36. Toulon P, Halbmeyer WM, Hafner G et al. Screening for abnormalities of the protein C anticoagulant pathway using the ProC Global assay. Results of a European multicenter evaluation. Blood Coag Fibrinolysis 2000; 11(5):447–54. 37. Barthels M, Poliwoda H. Gerinnungsanalysen: Interpretation, Schnellorientierung, Therapiekontrolen. 4. überarb. Aufl., Stutgart; New York: Thieme,1993,185–356.



38. Pecka M, Malý J, Dejmková J. Přehled laboratorní hematologie III. Hemostáza a imunohematologie. Galén, Praha, 1998, 60–66. 39. Sillero PL, Fernandez de Velasco J, Loscertales J et al. ProC Global: an automated screening test for factor V Leiden and protrombin mutation 20210 G to A detection. Thromb Res 2001; 101(3):215–6. 40. Dati F, Hafner G, Erbes H et al. ProC Global: the first functional screening assay for the complete protein C pathway. Clin Chem 1997; 43(9):1719–23. 41. Toulon P, Perez P. Screening for risk factors for thrombosis using a new generation of assays developed to evaluate the functionality of the protein C anticoagulant pathway. Haematol Oncol Clin North Am 2000; 14(2):379–89. 42. Ozguroglu M, Arun B, Erzin Y et al. Serum cardiolipin antibodies in cancer patients with thromboembolic events. Clin Appl Thromb Hemost 1999; 5(3): 181–4. 43. Marras LC, Geerts WH, Perry JR. The risk of venous thromboembolism is increased throughout the course for malignant glioma: an evidence–based review. Cancer 2000; 89(3):640–6. 44. Gouin–Thibaut I, Samama MM. Venous thrombosis and cancer. Ann Biol Clin (Paris) 2000; 58(6): 675–82. 45. Bern M, Lokich JJ, Wallach SR, et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters: a randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112:423– 428. 46. Levine M, Hirsh J, Gent M, et al. Double–blind randomized trial of very low dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994; 343:886 –9. 47. Levine MN, Rascob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of antikoagulant treatment. Chest 1998; 114 (suppl.):511S–523S.

48. Pini M., Aiello S., Manotti C et al.: Low molecular weight heparin versus warfarin: the prevention of recurrence after deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1994; 72:191–197 49. Das SK, Cohen AT, Edmondson RA et al. Low molecular weight heparin versus warfarin for prevention of recurrent venous thromboembolism: a randomized trial. World J Surg 1996; 20:521–527. 50. Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J et al. Randomized comparison of two intensities of oral anticoagulant therapy after tissue heart valve replacement. Lancet 1988; 1:1242–1245. 51. Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR et al. Trial of different intensities of oral antikoagulation in patients with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1990; 322:428–432. 52. Hylek E, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994; 120:897–902. 53. Landefeld CS, Beyth RJ. Antikoagulant–related bleeding: clinical epidemiology, prediction and prevention. Am J Med 1993; 95(3):315–328. 54. Fihn SD, Callahan CM, Martin DC et al. The risk for and severity of bleeding complications in elderly patients treated with warfarin. The National Consorcium of Antikoagulation Clinics. Ann Intern Med 1996; 124(11):970–979. 55. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. N Engl J Med 1988; 318:1162–1173. 56. Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Buller HR et al. Low–molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta–analysis. Lancet 1992; 340:152–155. 57. Kakkar VV, Cohen AT, Edmonson RA et al. Low molecular weight versus standard heparin for pre-

vention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet 1993; 341:259 –265. 58. Koch A, Bouges S, Ziegler S et al. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis prophylaxis after major surgical intervention: update of previous meta–analyses. Br J Surg 1997; 84:750 –759. 59. Thomas DP. Does low molecular weight heparin cause less bleeding? Thromb Haemost 1997; 78:1422–1425. 60. Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998; 105(2):91–99. 61. Carr KM, Rabinowitz I. Physician compliance with warfarin prophylaxis for central venous catheters in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2000; 18(21):3665–7. 62. von Depka Prondzinski M, Karthaus M, Ganser A, Barthels M. Anticoagulant prophylaxis and therapy in patients with cancer. Antibiot Chemother 2000; 50:149–58.

1 MUDr. Jaromír Gumulec Prof. MUDr. Miroslav Penka, Csc. 1 MUDr. Jarmila Ryšková 1 MUDr. Barbara Donociková 1 MUDr. Martin Brejcha 1 MUDr. Jaromír Richter 1 RNDr. Martin Radina 1 RNDr. Marcela Kučerová

2

1 P&R LAB, s.r.o. Nový Jičín, Oddělení klinické hematologie Brno Bohunice

2

Soutěž o nejlepší článek roku 2003

Kardiologická

revue

Do soutěže budou zařazeny všechny příspěvky, které vybere redakční rada od 1. do 4. čísla Kardiologické revue v roce 2003. Firemní články nebudou do soutěže zahrnuty. Vyhodnocení soutěže proběhne v lednu 2004, výsledky budou zveřejněny v prvním čísle Kardiologické revue v roce 2004.

Cena pro výherce

Littmann® Electronic Stethoscope Model E 4000* Medicína je oblastí, kde se již tradičně využívá nejnovějších postupů a technologií. Právě na těchto přístupech je postaven úspěch nového přístroje pro auskultaci – stetoskopu Littmann E 4000 vyráběného firmou 3M. Jedinečná přesnost při přenosu zvuku Základním požadavkem na lékařský stetoskop je přenášení zvuku. Nový model stetoskopu Littmann, na jehož revolučním vzhledu zanechali výraznou stopu designéři z prestižní firmy Bang and Oluffsen, díky svým převratným parametrům dosahuje 18× vyššího zesílení přenášeného zvuku než klasické stetoskopy Littmann. Záznamy z provedených lékařských vyšetření Inovace uplatněné u modelu Littmann E 4000 zajistily nejen zlepšení standardních funkcí stetoskopu, ale navíc přidaly funkce nové, které podstatným způsobem rozšiřují jeho využitelnost. Takovou funkcí je především schopnost nahrávání záznamu. Uživatel stetoskopu Littmann E 4000 má k dispozici prostor pro šest osmisekundových záznamů, které lze přehrávat normální a poloviční rychlostí. Přenos dat do PC umožňuje infraport Prostřednictvím infraportu lze navíc pořízenou nahrávku přenést do počítače. Lékař si tak může nejen snadno uchovávat stetoskopem pořízené zvukové záznamy


jednotlivých pacientů, ale navíc může svá zjištění ohledně stavu pacienta, doprovázená autentickou nahrávkou prostřednictvím internetu konzultovat s dalšími kolegy. Littmann E 4000 je dále vybaven displayem, který je mimo jiné schopen zobrazovat srdeční tep či informovat uživatele o aktuálním stavu baterie. Univerzální snímač usnadňuje používání V porovnání se standardními stetoskopy spočívá výhoda Littmannu E 4000 také v tom, že umožňuje snímání vysokých, nízkých i smíšených frekvencí, aniž by bylo třeba pokaždé snímače měnit. Přepnutí stetoskopu na příslušný snímací mód lze provést pouhým stisknutím tlačítka. * Stetoskop Littmann® Electronic Stethoscope Model E 4000 je zdravotnickým prostředkem

27

Tromboembolická nemoc. v onkologii

Recommend Documents