Pracovní skupina pro dětskou hematologii České republiky • Založena 1985 profesorem Hrodkem • Výbor tvořen zástupci center pro léčbu dětských leukemií při dětských klinikách v Ostravě, Olomouci, Brně, Praze-Motole, Hradci Králové, Ústí nad Labem, Plzni a Č.Budějovicích • Volený předseda • Sjednocení léčby pacientů s leukémií v 80. a 90. letech • Určování strategie léčby dětí s krevními nemocemi v ČR • Úzká spolupráce s ČPS a zejména ČHS ČLS JEP • Výroční konference dětské hematologie a onkologie ČR a SR
Léčba ALL v České republice 1986 – 2007 Celkové přežití (OS) protokol
1,0
ALLIC BFM 83 BFM 90 BFM 95
90.8% 80,5% Cum Survival
0,8
76,3%
ALLICcensored BFM 83censored BFM 90censored BFM 95censored
62,4% 0,6
p(1-2)<0,0001 p(1-3)<0,0001 p(1-4)=0,003 p(2-3)=0,0011 p(2-4)<0,0001 p(3-4)=0,164
0,4
0,2
0,0 0
5
10
15
roky
20
25
(n=305) (1) (n=197) (2) (n=350) (3) (n=380) (4)
Prognóza ALL dle MRN (van Dongen J, Lancet 1998) 1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4 ,3 ,2 ,1 0,0
Log-Rang p= .0001
0
2
4
6
8
1+2 neg
.98, SE=.02 (N=55,
1 event)
other
.75, SE=.06 (N=55, 14 events)
1+2 ≥ 10E-3 .16, SE=.08 (N=19, 16 events)
10
12 years
a r v
i v
SCT for ALL Kaplan-Meier Cum Survival Plot for FU vs. Outcome MRD (IgH/TCR . fus.genes) u
Censor Variable: ud·lostII Grouping Variable: MRD+/-
Event-Free C u Survival m . S
1
neg. MRN n=30
,8
Cum. Su
,6
Cum. Su
Censor Tim
,4 ,2 0
Censor Tim
P = 0,0001 Median = 21
pos. MRN n=17 0
10
20
30
40
50
60
Time Follow-up after HSCT [months]
70
ALL - alogenní SCT 1989 - 2000 EFS (n=43) 1,0 ,8 ,6 ,4
34,9 %
,2 0,0 0
2
4
6 roky
8
10
12
Allogenní transplantace v České republice ALL pacientů 2005 – 2009 Celkové přežití (OS) 1,0
Cum Survival Cum Survival
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Survival Survival Function (n=41) Function Censored Censored
1,0
0,8
60% 0,6
0,4
0,2
0,0 0
0
1
1
2
2
3
roky
3
4
4
5
5
Relapse ALL (n=85) ALL - BFM 90 + 95 (1990-2000) 1,0
,8
,6
,4 22.8 %
,2 16.7 %
0,0 0
2
4 EFS
years
6 OS
8
10
ALL REZ BFM 2002: EFS n=39
1
,8
follow up 4-48 měsíců (medián 32 měsíců)
64% 64%
,6
,4
,2
0 0
10
20
30
40
50
Ph1+ALL u dětí EFS (n=16)
1,0 ,8
66,7 %
,6 ,4 ,2 0,0 0 30.9.2007
11,1 %
p=0,057
2
4 ALL-BFM 95 (n=9)
6
roky
8 EsPhALL (n=7)
10
AML - BFM 93 EFS and OS (n=61) 1,0 ,8 ,6 45,5 %
,4
42,3 %
,2 0,0 0
2
4 EFS
years
6
8 OS
10
Biologie dětské AML – 100 konsekutivních pacientů v ČR 10/1998-1/2007
SAA u dětí v ČR 1996-2006 – výsledky dle typu primární léčby Overall survival: SCT 100% IST 91,0%
95,7 %
Event free survival: SCT 100% IST 74,6%
1,0
1,0
,8
,8
91,0 %
,6
91,1 % 74,6 %
,6
59,9 %
,4
,4 p=0,24
,2
p=0,04
,2
0,0 0
p=0,022
0,0 2
4
6
8
10
12
IS (n=46) BMT (n=15)
14
0
2
4
6
8
10
12
14
roky
500 450 400
Vývoj počtu transplantací podle dárce
350 300 250 200 150 100 50
19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09
0
sourozenec
rodina
nepříbuzný
autologní
celkem
Registry nepříbuzenských dárců
ostatní EU 18% SRN 43%
USA 11%
ostatní 3% ČR 28%
Celkové přežití (OS) dětí po SCT od nepříbuzenského dárce podle data transplantace 1997-2000 vs. 2001-2005 1
,8
77%
Cum. Survival
1997-2000 (n = 28)
,6
2001-2005 ,4
(n = 80)
39% ,2
Logrank test: p = 0,0004 0 0
20
40
60
months
80
100
120
Allogenní transplantace v České republice 2005 – 2009 Celkové přežití (OS) Survival (n=144) Function
1,0
Censored
0,8
Cum Survival
70% 0,6
0,4
0,2
0,0 0
1
2
3
roky
4
5
Historie péče o dětské hemofiliky v českých zemích • V našich zemích více než 50 ti letá tradice. • v 50. letech k dispozici pouze plasma a později mražená plasma, od 60. let CPAG - těžké hemofilické arthropatie, těžká krvácení. • od 70. let první lyofilizované koncentráty, pro běžnou praxi však jen výjimečně - těžké arthropatie, dlouhé hospitalizace. • přístup k moderním substitučním preparátům až po r.1989začátek „nové éry“, domácí a preventivní léčba. • Od konce 80. let 20. st. k dispozici vysoce čištěné preparáty a první rekombinantní přípravky. • Od konce 90. let rekombinantní preparáty v rutinním užití v ekonomicky vyspělých zemích.
Údaje z průběžného hlášení stavu pacienta za rok 2006 (vyplněno u 188 pacientů)
2D.3a Domácí léčba Domácí léčba Domácí léčba celkem, n = 228
Domácí léčba dle typu hemofilie
ano
Hem A
30%
Hem B 48%
86%
N=110 pacientů na domácí léčbě
Domácí léčba dle tíže hemofilie
Aktuální věk (roky)
n = 57
n = 74
n=6
Tíže hemofilie
. ak t. in h
á žk
le k
6 >1
14 -1 6
11 -1 3
810
7 5-
4 2-
01
há
100% 80% 60% 40% 20% 0%
n = 57 100% 80% 60% 40% 20% 0%
tě
Pacienti s Medián: 13.0 roků Domácí léčba: dom. léčbou: Průměr: 11.9 roků ne 10% - 90% kvantil: 5.0 – 18.0 ano n = 8 16 25 33 30 41 35
ní
Domácí léčba dle věku
st ře d
neznámo
% pacientů
ne
% pacientů
14%
domácí léčba
22%
Údaje z průběžného hlášení stavu pacienta za rok 2006 (vyplněno u 188 pacientů)
2D.3b Profylaxe Profylaxe
Profylaxe dle typ hemofilie
Profylaxe celkem, n = 228 ano
13%
22%
profylaxe
ne
Hem A
neznámo 27%
51%
Hem B
87%
N=61 pacientů s profylaxí
Profylaxe dle věku
Profylaxe dle tíže hemofilie
n=6
.
á
Tíže hemofilie
ak t. in h
le k
6 >1
14 -1 6
11 -1 3
810
7
4 2-
5-
Aktuální věk (roky)
žk
ano
n = 74
tě
35
41
n = 57
ní
30
n = 57 100% 80% 60% 40% 20% 0% st ře d
33
ne
há
25
Profylaxe:
% pacientů
16
1
100% 80% 60% 40% 20% 0%
n=8
0-
% pacientů
Pacienti s Medián: 13.0 roků profylaxí: Průměr: 11.9 roků 10% - 90% kvantil: 5.0 – 16.8
Léčbu optimalizující studie v dětské hematoonkologii Děti s nádory jsou léčeny v specializovaných centrech, které se účastní národních a mezinárodních klinických studií Většinou se jedná o nekomerční, léčbu optimalizující, akademické studie Studie fáze III, ale v současné době i fáze II a I! Účast v klinických studiích zlepšuje výsledky léčby – přesnější dodržení protokolu – dávek léků, intervalů mezi nimi, centrálně ověřená diagnóza v specializovaných laboratořích, kontrolovaný průběh léčby a léčebná odpověď, monitorování toxických komplikací, možnost konzultace komplikovaných případů s vedením studie Studie jsou monitorovány skupinami nezávislých expertů Léčba v standardním rameni studie je nejlepším současným léčebným standardem, léčba v “experimentálním“ rameni by měla být stejně dobrá nebo lepší Důvodem randomizace je objektivní vyhodnocení reakce pacienta na léčbu nezkreslené lékařským očekáváním
Léčbu optimalizující studie v dětské hematoonkologii •
Evropská direktiva EUCTD 2001, implementovaná do evropské legislativy v roce 2004 nerozlišuje komerční a akademické studie
•
Klinické studie jsou prováděny dle zásad správné klinické praxe – významný nárůst finančních nákladů a administrativy
•
Zvýšené náklady na provádění léčbu optimalizujících studií musí být zohledněny organizátory a plátci zdravotní péče (pojištění odpovědnosti, data manažeři, centrála studie, monitorování studie, centralizace vyšetření do referenčních laboratoří..)
•
Zařazení dítěte s nádorem do léčbu optimalizující klinické studie je v dětské onkologii považováno za standardní postup
AIEOP-BFM ALL 2009 T/non-HR
± pCRT *
IAD
SR
IA
II
M
IB
pB#/ non-HR
II
M
IB
II
IA
MR
R1§
R2
II
IA’ selected patients$
IACPM
T-ALL
HR
RHR
IB
H R 1‘
IB
ASP+
H R 2‘
H R 3‘
± pCRT *
III
III
III
IA
pB-ALL#
SCT DNX-FLA + SCT 1
10 12
IA
Prot. IA (with Pred and 4 DNR doses on day 8, 15, 22 and 29)
IA’
Prot. IA‘ (with Pred and 2 DNR doses on day 8 and 15)
IACPM
Prot. IACPM (with Pred, 4 DNR doses and 1 dose CPM on day 10)
20 22
IAD IBASP+
31
Prot. IAD (with Dexa and 4 DNR doses on day 8, 15, 22 and 29) Prot. IB-ASP+ (with 4 x 2500 E PEG-L-ASP) PEG-L-ASP given for 20 weeks
43
53
104 wks.
# or immunophenotype unknown * pCRT 12 Gy if age ≥ 2 yrs / in selected subgroups no pCRT + 6x i.th. MTX / in patients with CNS disease (CNS 3) tCRT with 12 Gy or 18 Gy (dose age-adapted) § for eligibility for randomization see protocol $ see protocol
Poděkování • Lékařům a sestrám dětských klinik v Ostravě, Olomouci, Brně, Hradci Králové, Ústí n.L., Plzni, Č.Budějovicích, PrazeMotole • CLIP • Cytogenetické a morfologické laboratoře • Datamanažeři, statistici
