Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker Marleen Renard Kinderhemato-oncologie
Casus: Katoo • Diagnose van een alveolair rhabdomyosarcoma van de rechter thoraxwand op de leeftijd van 11 maand • Therapie: chirurgie/chemotherapie/brachytherapie • Op de leeftijd van 2.5 jaar: ernstig fanconibeeld, waarvoor substitutie met Calcium, fosfaat, magnesium • Verminderde nierfunctie • Femurfractuur t.g.v. osteoporose • Groeivertraging, waarvoor opstarten van groeihormoon • Asymmetrische ontwikkeling van het rechter schouderblad
Casus: Sven •
• • • •
• •
Diagnose van Wilms’ tumor van de linker nier met longmeta’s en levermeta’s waarvoor chirurgie (nefrectomie), radiotherapie met longbestraling en chemotherapie Verminderde nierfunctie Restrictief longlijden Verminderde lv-functie waarvoor opstarten van lisinopril 16 jaar na diagnose ontwikkelen van een synvoviaal cell sarcoma in de longen waarvoor chirurgie Werkt als drukker in ploegen Woont zelfstandig
Inleiding • Kanker bij kinderen is een zeldzame aandoening: 16 op 100 000 (jonger dan 21 jaar)/jaar • In USA: 1 op 640 volwassen tussen de 20-39 jaar heeft kanker gehad als kind • Goede prognose: meer dan 80 % wordt een long-term survivor • Ontwikkelen van ernstige morbiditeit en kans op vroegtijdig overlijden t.g.v. niet-kanker gerelateerde aandoeningen • Patiënten behandeld tussen de jaren ’70 en ’90: 75% ontwikkelt een chronisch gezondheidsprobleem, waarvan 40 % een ernstig gezondheidsprobleem krijgt • Er kunnen in nauwe aansluiting met de therapie problemen ontstaan (long-term effects), maar de meeste problemen worden pas duidelijk na vele jaren (late effects)
Incidentie van kinderkanker
leukemie 6,4%
3,6%
3,0%
2,7% 2,2%
hersentumor
12,3%
lymfoom
neuroblastoom
7,7%
Wilms' tumor
rhabdomyosarcoma 28,9% 11,5%
retinoblastoma
osteosarcoma 21,7%
Ewing's sarcoma
andere
Overleving van kinderkanker alle diagnoses (UKCCSG data) 100 90 80 70
% survival
60 50 40
1977-82 1983-87 1988-92 1993-97
30 20 10 0 1
2
3
4
5
8
years since diagnosis
10
12
Overleving ALL Acute lymfoblasten leukemie gediagnosticeerd tussen 1971 en 1997 bij 0-14 jarigen in UK
’96-’97 ’91-’95 ’86-’90
’81-’85 ’76-’80 ’71-’75
Verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld voor kanker als kind Aantal doden SMR (95% CI) jongens
1216
8.5 (8.0-9.0)
meisjes
814
18.2 (17-19.5)
11x verhoogde mortaliteit (20 227 vijfjaarsoverlevers, 2 030 overlijdens) Mertens et al., J clin Oncol 2001
Oorzaken van verhoogde mortaliteit Oorzaak
Aantal doden
Herval Tweede tumor Cardiaal Pulmonair Infectie Andere sequelen Andere oorzaken (J Clin Oncol 2001;19:3163-3172)
%
1246
67
235 83 33 13 30 208
13 5 2 1 1 11
Lange termijn effecten • • • • • •
Groei- en hormonale stoornissen Orgaanschade: o.a. hart, nieren Verminderde vruchtbaarheid Intellectuele en gedragsproblemen Secundaire tumoren Sociale problematiek
Orgaanschade • • • • • • •
Hart Bot Longen Nieren Hormoonhuishouding Gehoor Zicht
Cardiotoxiciteit Chemotherapie:
Radiotherapie:
• • • •
• • • • •
Anthracyclines Cyclofosfamide Ifosfamide amsacrine
Thoracaal Linker hemi-abdomen Mediastinaal Spinaal (meer dan 30Gy) TBI
Anthracycline cardiotoxiciteit • Geschat risico : 9.8 % na 20 jaar bij dosis > myocyt beschadiging Verminderde LV wanddikte 300 mg/m2 • • • •
Cardiomyopathie Congestief hartfalen Arrythmia Plotse dood
Verhoogde afterload Verminderde LV functie cardiomyopathie
Risicofactoren bij anthracycline cardiotoxiciteit • • • • •
Jongere leeftijd (<5 jaar) Meisjes Hogere dosis (>250 mg/m2) Thorax bestraling, halsbestraling Langere tijd na radiotherapie
Anthracycline toxiciteit • • • •
Levenslange follow-up Echt late-effect probleem Cavé zwangerschap Quid invloed van angiotensine converting enzyme inhibitoren • Preventie is de boodschap: lagere dosissen antracyclines, andere toedieningswijzen, cardio-protectieve medicijnen
Anthracycline toxiciteit bij ALL • Patiënten behandeld voor ALL: minder actief, meer obees, meer visceraal vet, insulineresistentie, dyslipidemie, verminderde cardio-respiratoire fitness • Verhoogd cardiovasculair risico • Promoten van een goede levenshygiëne
Cardiovasculaire belasting t.g.v. radiotherapie • • • •
Restrictieve cardiomyopathie Kleplijden Problemen met de conductie Coronair lijden
Radiatie cardiovaculair lijden: risicofactoren • • • • • •
Jonge leeftijd (< 5 jaar) Hogere dosis (> 35 Gy) Hogere fractionele dosis (>2 Gy) Groter hartvolume in het bestralingsveld Langere tijd sinds bestraling Combinatie met cardio-toxische medicatie
Preventie • • • • •
Vermijden van anthracyclines (cfr. VLR ALL) Beperkte cumulatieve dosis Minder cardio-toxische medicatie: epirubicine Toedieningswijze aanpassen Cardio-protectieve medicatie gebruiken
Preventie • Vermijden van bestraling • Verminderen van de bestralingsdosis • Radiotherapietoediening aanpassen (hartschild, andere instelling) • Minder scattering
Screenen voor cardiovasculair lijden • Jaarlijks een grondige anamnese • EKG: evaluatie van QT interval • Echo cardio ter beoordeling van de systolische functie in baseline
Nierlijden • Vnl. chemotherapie probleem: – platinolproducten: vnl. verminderde nierfunctie – cyclofosfamide/ifosfamide: vnl. tubulair lijden
• Stabilisatie tot verbetering op lange termijn
Longlijden • Chemo-gebonden: Bronchiolitis obliterans na hoge dosissen melfalan/Busulfan, bleomycine toxiciteit, etc
• Radiotherapie gebonden: bv. longbestraling bij meta’s voor Wilms’ tumoren: restrictief longlijden. TBI in combinatie met chemotherapie bij SCT
• Zeldzame pathologie
Botproblemen • • • •
Corticoïden/ osteoporose Immobiliteit Verminderde activiteit ook op lange termijn Renale problemen: tubuluslek
Endocriene en metabole effecten • Gevolg van de radiotherapie (bestraling van het hoofd, abdomen, TBI, hals en nek) • Gemakkelijk te behandelen sequel • Hormonale therapie verbeterd duidelijk de levenskwaliteit • Nauwkeurige monitoring om tijdig substitutie te starten
Drempeldosis van radiotherapie i.v.m. het ontwikkelen van hormonale stoornissen Stoornis:
Dosis:
• • • • • •
• • • • • •
GH deficiëntie Pubetras precox LH/FSH deficiëntie TSH deficiëntie ACTH deficiëntie hyperprolactinemie
> 18 Gy > 18 Gy > 30 Gy > 30 Gy > 30 Gy > 40 Gy
Schildklierproblemen • Primaire hypothyroïdie • Thyroïd tumoren: – benigne (60 %) – maligne (20-40 %)
Fertiliteit en gonadale dysfunctie: risico’s • Chemotherapie • Radiotherapie • Chirurgie
Chirurgie • Resectie van ovarium, uterus, testes • Beschadiging van pelvische bezenuwing • Fibrose na abdominale/pelvische chirurgie
Chirurgie 12-jarig meisje met osteosarcoom van sacrum
Radiotherapie • Craniale bestraling beschadigt de hypothalamohypofysaire as GnRH deficiëntie vanaf 35-45 Gy verminderde LH en FSH productie • Hersentumoren • Rhabdomyosarcoom hoofd/hals gebied
Bestralingsveld medulloblastoma
Radiotherapie • Abdominale-pelvische bestraling beschadigt ovaria en uterus • Ovarieel falen – prepubertair vanaf 10-20 Gy – pubertair vanaf 4-5 Gy
• Verminderde elasticiteit van uterusmusculatuur • Ewingsarcoom, rhabdomyosarcoom, Wilms’ tumor • Total body irradiation, TBI bij stamceltransplantatie
Oöcyten populatie
Radiotherapie • Bestraling van de testes Leydigcel dysfunctie vanaf 20 Gy Kiemcelepitheel beschadiging vanaf 2-3 Gy • Testes invasie bij relapse ALL • TBI bij stamceltransplantatie
Chemotherapie Invloed van de chemotherapie op de fertiliteit wordt door verschillende factoren mee bepaald: – – – –
geslacht leeftijd cytostaticum dosis
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij jongens • Destructie van kiemcelepitheel • Inhibitie verdere differentiatie oligo-, azoospermie • Leydig cellen blijven intact • Alkylerende agentia
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes • Ovaria relatief resistent aan de inwerking van chemotherapie • Toch destructie van oöcyten • Versnelde oöcytdepletie • Kortere periode van fertiliteit • Vervroegde menopauze • Prematuur ovarieel falen
Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes • • • • • •
Destructie oöcyten Versnelde oöcytdepletie Kortere periode van fertiliteit Vervroegde menopauze Prematuur ovarieel falen Alkylerende agentia
Chemotherapie High risk
Medium risk
Low risk
Cyclophosphamide
Cisplatin
Vincristine
Ifosfamide
Carboplatin
Methotrexate
Chlormetine
Doxorubicin
Dactinomycin
Busulfan
Bleomycin
Melphalan
Mercaptopurine
Procarbazine
Vinblastine
Chlorambucil
Screening mannelijke gonadale functie • Anamnese – vertraagde puberteit – sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoek – lengte, gewicht, Tanner score – secundaire geslachtskenmerken – testisvolume: < 12 ml is precair
• Biochemisch – leydig cel dysfunctie: ↓ testosterone, ↑ LH – kiemcel falen: ↑ FSH, ↓ inhibine B
• Sperma analyse
Screening vrouwelijke gonadale functie • Anamnese – vertraagde puberteit – menstruele cyclus/zwangerschapwens – sexuele dysfunctie
• Klinisch onderzoek lengte, gewicht, Tanner score
• Biochemisch ↑ FSH, ↓ oestradiol
• Echografisch ovariële follikels en uterus
Therapie optimalisatie • De huidige kinderoncologische therapieschema’s streven een maximale curabiliteit na, met minimale sekwellen op lange termijn • Craniale bestraling en TBI onder de leeftijd van 3 jaar vermijden • Radiotherapie, dosis, frequentie in gerandomiseerde trials • Bestralingsvelden aanpassen • Oöphoropexie
Radiotherapie 13-jarig meisje met ewingsarcoom van ileumvleugel
Preventie strategie • • • •
Cryopreservatie van zaadcellen Gonadotropine suppressie Prelevatie van ovarieel weefsel Fertiliteitsspecialist
Zwangerschap en offspring na kinderkanker • Geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij de baby’s van de survivors • Verhoogd risico op kanker enkel bij erfelijke kankersyndromen (Wilms’ tumor, retinoblastoom, Li-Fraumeni) • Groter risico op zwangerschapsproblemen na abdominale bestraling en TBI: – miskraam – vroegtijdige arbeid – laag geboorte gewicht
• Cardiale belasting nauw opvolgen: – anthracycline toxiciteit – mediastinale bestraling
Neuro-cognitieve problemen • Vnl. het gevolg van craniale bestraling (hersentumoren) • Invloed van chemotherapie: hoge dosissen MTX, cytosar, dexamethasone • Deficiëntie in organiseren/plannen; verminderde aandacht, geheugenproblemen, verminderde snelheid bij het verwerken van informatie, verminderde visuele-motorische integratie, problemen met wiskunde en begrijpend lezen
At-risk groepen • Hersentumoren: – omwille van lokalisatie – omwille van behandeling: operatie, craniale bestraling, chemotherapie
• Leukemie: – omwille van risico op centrale invasie, vandaar profylactische behandeling van het CZS: craniale bestraling, lumbale puncties, hoge dosissen methotrexaat IV
Craniaal bestraalde kinderen • IQ-daling van +/- 10 punten • Problemen: concentratie, geheugen, organiseren en plannen van werk, werken onder tijdsdruk • Hoe jonger het kind, zeker onder de 3 jaar, hoe groter de problemen • Geslachtseffecten: jonge meisjes felst gekwetst door de bestraling • Problemen treden progressief op • Dosis en fractionering van de bestraling speelt een rol
Niet bestraalde kinderen • Nog onduidelijke resultaten • Sommige studies absoluut geen verschil tussen leukemiepatiënten en gezonde peers • Andere studies: bij bepaalde groepen problemen, bv. kinderen die erg jong waren tijdens de behandeling, geen grove defecten: dus IQ meestal o.k.
Secundaire tumoren • Goedaardige of laaggradige tumoren • Maligne tumoren • Risico’s: – chemotherapie: secundaire leukemiëen (zeer slechte prognose) – Radiotherapie
• Laattijdig: trage, maar gestage toename • Zeldzaam 3% tot 5% 20 tot 25 jaar na diagnose (3 tot 6x verhoogd risico)
Verhoogde mortaliteit t.g.v. secundaire tumoren Diagnose
Aantal SM RR (95 %)
Borsttumoren
60
16.18 (12-20)
Schildklierkanker
43
11.34 (8-15)
Weke delen sa
32
6.33 (4-8)
CNS glioma
29
10 (6-14)
Bottumoren
28
19 (12-27)
Melanomen
19
4.04(2-6)
AML
9
7.92(3-15)
Studie op 13 581 patiënten, 298 patiënten, 314 SN
Secundare tumoren: risicofactoren • • • • •
Jonge leeftijd eerste behandeling Meisjes Hodgkin Weke delentumoren Alkylerende bestanddelen
Levenskwaliteit • Meer depressie, angsten en antisociaal gedrag • Post-traumatisch stress syndroom • Sterk afhankelijk van de pathologie en ingestelde therapie • Velen hebben geen problemen en leiden een gezond sociaal leven
