Intestinal failure associated liver disease; een retrospectieve casestudie naar de behandeling met ω3-vetzuren
Niki F. W. Broeder , Patrick van den Berg
Auteurs
Patrick van den Berg Rosmolenstraat 79 3833 KB Leusden
[email protected]
Auteurs
Niki F. W. Broeder Pieter Nieuwlandstraat 7 bis 3514 HA Utrecht
[email protected]
Afstudeerproject
2012110
Opdrachtgever
Dr. M.M. Tabbers
Praktijkbegeleider
C. F. Jonkers
Docentbegeleider
T.W. van Dieijen
Copyright©2012, P. van den Berg en N.F.W Broeder © Niets uit deze scriptie mag worden verveelvoudigd of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of op enige manier, zonder voorafgaande toestemming van de auteurs.
1
Voorwoord Dit wetenschappelijke artikel is geschreven in het kader van ons afstudeerproject van de opleiding Voeding en Dietetiek aan de Hogeschool van Amsterdam. In het artikel wordt de behandeling met omega-3 vetzuren bij Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) in kaart gebracht in een populatie van pediatrische patiënten. Hierbij is gekeken naar de manier van behandelen met ω-3 vetzuren en het effect van de behandeling op biochemische parameters. In het Academisch Medisch Centrum / Emma kinderziekenhuis worden pediatrische patiënten met IFALD behandeld aan de hand van een, door het AMC kindervoedingsteam opgesteld, protocol. Het doel van dit afstudeerproject is om de behandeling volgens dit protocol in kaart te brengen en hieruit aanbevelingen te geven. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op dossieronderzoeken, gesprekken met specialisten en interpretatie van wetenschappelijke literatuur.
Graag willen wij onze praktijkbegeleidster Cora Jonkers bedanken voor de inspirerende manier van begeleiden, de opbouwende kritiek en de mooie discussies. Daarnaast willen we Tonny van Dieijen, onze docentbegeleidster, bedanken voor haar betrokkenheid en steun bij het proces. Ook willen we iedereen van het AMC/EKZ, die betrokken is geweest bij het verschaffen van informatie, bedanken voor deze leerzame periode. Deze afstudeerperiode is voor ons een zeer leerzame tijd geweest, waarin we ons hebben kunnen verdiepen in parenterale voeding en kennis hebben kunnen maken met de multidisciplinaire manier van werken binnen een ziekenhuis.
Utrecht, januari 2012
Patrick van den Berg en Niki Broeder
2
Intestinal failure associated liver disease; een retrospectieve casestudie naar de behandeling met ω-3 vetzuren
ABSTRACT
Achtergrond: Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) is een veelvoorkomende hepatische complicatie bij pediatrische patiënten met ernstig darmfalen. Het soort vetzuuremulsie in de TPV wordt geassocieerd met de ontwikkeling van deze levercomplicatie. Vetzuuremulsies rijk aan ω-3 vetzuren zouden een bijdrage kunnen leveren aan de behandeling van IFALD. Doel van het onderzoek is om inzicht te geven in de behandelwijze met parenteraal toegediende ω-3 vetzuren bij IFALD en aanbevelingen te doen ten aanzien van de behandeling.
Methoden: Een retrospectief cohort van 8 opgenomen pediatrische patiënten met diverse ziektebeelden die in het Emma Kinderziekenhuis/ Academisch Medisch Centrum (EKZ/AMC) zijn behandeld met een vetzuuremulsie op basis van parenteraal toegediende ω-3 vetzuren (Omegaven®) in de periode van november 2009 tot juni 2011. Resultaten: Na de behandeling met ω-3-vetzuren (Omegaven® ) was er een niet significante daling beneden de referentiewaarden te zien voor het bilirubine totaal (75,7±51 μmol/l vs. 18,7±22 μmol/l P =0,062), ASAT (1916,7±4476,4 U/l vs. 61±21,2 U/l; P = 0,355) en ALAT (673,7±1460,2 U/l vs. 62,2±21,5 U/l; P = 0,349). Er was geen daling te zien voor het alkalisch fosfatase (471±123,1 U/l vs. 474,5±194,2 U/l; P = 0,958) en gamma-GT (203,3±224,7 U/l vs. 306,3±200,3 U/l; P = 0,334). Conclusie: Het effect van de behandeling lijkt te berusten op de ω-3 vetzuuremulsie zelf in plaats van de hoogte van de dosering. ω-3 vetzuren kunnen mogelijk in hoge hoeveelheden (1-3 g/kg/24 uur) toegediend worden om adequate groei te waarborgen zonder het optreden van nadelige effecten. Ook achten wij het van belang om de preventieve rol van ω-3 vetzuren op IFALD in kaart te brengen. Prospectieve studies naar het gebruik van ω-3 vetzuren zijn nodig om evidente richtlijnen ter preventie en behandeling van IFALD te ontwikkelen.
Zoektermen: Parenterale voeding, IFALD, Intestinal failure associated liver disease, ω-3 vetzuren, Omegaven® .
3
Inhoudsopgave 1. Inleiding…………………………………………………………………………………5 1.1 Rol van vetzuuremulsies binnen de TPV ........................................................... 5 1.2 Doel ................................................................................................................... 6
2. Methoden............................................................................................................... 8 2.1 Populatie ........................................................................................................... 8 2.2IFALDefinitie……………………………………………..………………………..……8 2.3 Exclusie criteria ................................................................................................. 8 2.4 Datacollectie ...................................................................................................... 8 2.5 Statistische analyse………………………….……………………………...………..8
3. Resultaten ............................................................................................................. 9 3.1 Het AMC protocol .............................................................................................. 9 3.2 De behandeling ............................................................................................... 12
4. Discussie ............................................................................................................. 15 5. Conclusie ............................................................................................................ 17 6. Aanbevelingen………………………………………………………………….………18 6.1 Aandachtspunten bij het voorgestelde protocol…………………………..…..........19
4
1. Inleiding
De introductie van totaal parenterale voeding (TPV) in de pediatrie heeft de kwaliteit van leven en de prognose van kinderen met ernstig darmfalen positief beïnvloed. TPV is een therapie die gericht is op patiënten die niet in staat zijn om een adequate hoeveelheid voedingsstoffen via het 1
maagdarmstelsel op te nemen. Sinds de introductie van TPV is deze therapie veel bestudeerd en doorontwikkeld tot het punt waarop vandaag de dag 100 % van de fysiologische elementaire behoefte gedekt kan worden.
1,2
Hoewel TPV wordt gezien als een levensreddende therapie brengt het ook
diverse complicaties met zich mee.
3,4
Intestinal Failure Associated Liver Disease (IFALD) is een veelvoorkomende en gevaarlijke complicatie en treedt op bij 40-60% van de kinderen met ernstig darmfalen.
3,5,6,7
De European Society
for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) definieert ernstig darmfalen als een conditie waarbij meer dan 75% van de voedingsinname wordt behaald uit de vorm van totale 8
parenterale voeding gedurende een periode van tenminste 4 weken . In vergelijking tot volwassenen (prevalentie 15-40%) komt IFALD bij kinderen aanzienlijk vaker voor en wordt het ziektebeloop sneller progressief. in cholestatische leveraandoeningen.
8,9
IFALD manifesteert zich bij kinderen vrijwel altijd
3
Een eenduidig beeld over de pathogenese van deze leverziekte is er niet. Door gebruik te maken van de benaming IFALD wordt erkend dat deze leverziekte multifactorieel is in zijn etiologie.
1,6
Meerdere factoren lijken een rol te spelen bij de ontwikkeling van IFALD. Patiënt gerelateerde risicofactoren zijn vroeggeboorte, laag geboortegewicht, gebruik en duur van TPV, (katheter gerelateerde) infecties, frequente chirurgische interventies, het uitblijven van enterale voeding (EN), bacteriële overgroei of een onderliggende diagnose (gastroschisis of jejunal atresia).
4,10,11
Onder de
nutriënt gerelateerde factoren vallen hyperalimentatie, > 3 g/kg parenteraal toegediende vetemulsie, continue infusie van PV en deficiënties van voedingscomponenten zoals taurine en carnitine.
12
Recente literatuur oppert dat de vetzuuremulsie in de TPV van invloed is op het ontstaan van IFALD.
13
Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat vetemulsies rijk aan omega-3 vetzuren (ω-3
vetzuren) een bijdrage kunnen leveren aan de behandeling van IFALD.
14,15,16, 17
“De parenterale voeding is veelal niet de trigger tot leverproblematiek maar een co-factor zoals infectie, galstenen of bacteriële translocatie.” Aldus het AMC kindervoedingsteam.
1.1 Rol van vetzuuremulsies binnen de TPV Vetzuren in de parenterale voeding functioneren als belangrijke bron van energie en 5
essentiële vetzuren. Sojaolie (samen met saffloerolie) is tot op heden de meest gebruikte bron van vetzuren in parenterale voeding. Sojaolie bevat de essentiële vetzuren linolzuur (C18:2ω-6) en alfalinoleenzuur (C18:3ω-3).
18
5
Recente literatuur suggereert dat het gebruik van vetzuuremulsies op basis van ω-6 vetzuren, zoals sojaolie, bijdraagt aan de ontwikkeling van leverproblematiek (IFALD). ω-6 vetzuren zouden de peroxidatie van vetten stimuleren, het immuunsysteem negatief beïnvloeden en precursoren zijn van pro-inflammatoire metabolieten (de 2 en 4 series eicosanoiden).
19
Op moleculair niveau lijkt het erop
dat ω-6 vetzuren nucleair factor kB activeren, welke onder andere verantwoordelijk is voor de inflammatoire respons en apoptose van de cel.
20
Tevens lijkt een verhoging van de
ontstekingsfactoren C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukine-6 (IL-6) en interleukine-8 (IL-8) veroorzaakt te worden door ω-6 vetzuren.
21,22,23
Ook bevatten sojavetten fytosterolen (campesterol, b-sitosterol en stigmatol). Fytosterolen, ook bekend onder de naam plantsterolen, komen voor in plantaardige oliën. Bij bewerking voor klinisch gebruik kan het gehalte fytosterolen gereduceerd worden, maar niet tot absolute afwezigheid. Deze Fytosterolen worden geassocieerd met een verminderde galsecretie en worden beschreven als hepatotoxische en cholestatische componenten van de vetzuuremulsies op basis van soja.
24,25
Vetzuuremulsies op basis van visolie opponeren de werking van vetzuuremulsies op basis van soja op een aantal vlakken. In tegenstelling tot plantaardige oliën (sojaolie) bevatten op visolie gebaseerde vetzuuremulsies de ω-3 vetzuren docosahexaeenzuur (DHA)(22:6ω-3) en eicosapentaeenzuur (EPA)(C20:5ω-3). EPA en DHA functioneren als precursor voor de 3- en 5series eicosanoïden en hebben zo een anti-inflammatoire werking.
26
Naast de anti-inflammatoire
werking lijkt het erop dat ω-3 vetzuren de hepatische lipogenese remmen en zorgen voor een effectiever triglyceridemetabolisme en een verhoogde biliaire secretie.
27,28
Visolie emulsies bevatten geen fytosterolen, maar zijn wel rijk aan α-tocoferol (vitamine E). αtoceferol wordt als antioxidant aan de emulsie toegevoegd om oxidatieve schade aan het vet te voorkomen, maar zou ook een rol kunnen spelen bij de hepatoprotectieve werking.
29,30
Het enige ω-6 vetzuur wat in visolie emulsies voorkomt is arachidonzuur. Dit vetzuur wordt in zeer kleine hoeveelheden aan de emulsie toegevoegd. Deze kleine hoeveelheid biedt mogelijk protectie tegen essentiële vetzuurdeficiëntie (EVD).
31
Naast α-tocoferol zouden ook deze meervoudig
onverzadigde vetzuren een rol kunnen spelen bij de protectie tegen oxidatieve schade.
29
Limitaties aan visolie worden weinig beschreven in de literatuur. Problemen bij toediening van ω-3 visvetzuren als monotherapie lijkt een EVD dat zich uit in dermatitis, haaruitval en vertraagde wondheling. De monotherapie zou niet voldoen in de hoeveelheid essentiële vetzuren nodig voor neurologische ontwikkelingen en groei.
32,33
Daarnaast geeft de afwezigheid van ω-6 vetzuren een
vermindering van de aggregatie- neiging van trombocyten door een verlaging van de tromboxane A2 generatie. De kans op bloedingen bij patiënten zou hierdoor verhoogd kunnen worden.
34
1.2 Doel Op basis van literatuur en ervaringen is door het kindervoedingsteam van het AMC een protocol (fig. 1) ontwikkeld voor de behandeling van IFALD bij parenteraal gevoede pediatrische patiënten. Om de effectiviteit van dit protocol in kaart te brengen, werd onder deze patiëntengroep een retrospectieve
6
casestudie uitgevoerd naar de behandeling van IFALD en de rol van ω-3 vetzuren daarbinnen. De ω-3 vetzuren zijn toegediend in de vorm van Omegaven® 10% (Fresenius Kabi Deutschland GmbH) in plaats van de gangbare vetzuuremulsie Intralipid® 20% (Fresenius Kabi Deutschland GmbH). (tabel 1)
Tabel 1 Vergelijking en karakteristiek van verschillende vetzuuremulsies (10 g vet/100 ml) Product
Intralipid®
Omegaven®
SMOFlipid®
Fresenius Kabi
Fresenius Kabi
Fresenius Kabi
Sojaolie
10
0
0,3
MCT / Kokosolie
0
0
0,3
Olijfolie
0
0
2,5
Visolie
0
10
1,5
Linolzuur
5,0
0.1-0.7
2.9
a-linoleenzuur
0.9
<0.2
0.3
EPA
0
1.28-2.82
0.3
DHA
0
1.44-3.09
0.05
Palmitinezuur
1.0
0.25-1
0.9
Stearinezuur
0.35
0.05-0.2
0.3
Arachionzuur
0
0.1-0.4
0.05
87 38 mg/L
505 150-296 mg/L
500 200 mg/L
Producent Bron van vetzuur (g)
Vetzuur compositie (g)
A-Tocoferol(umol/l
*Al de data zijn opgevraagd bij de apotheek van het AMC. MCT staat voor medium-chain trigliceriden
7
2. Methoden 2.1 Populatie Dit artikel presenteert een retrospectief cohort van 8 pediatrische patiënten die in het Emma Kinderziekenhuis / Academisch Medisch Centrum (AMC) zijn behandeld met intraveneuze toediening van een vetzuuremulsie op basis van ω-3 vetzuren (Omegaven®) bij optredende IFALD in de periode van november 2009 tot juni 2011.
2.2 IFALD definitie De definitie van IFALD werd in deze casestudie gedefinieerd als een totaal bilirubine boven de 20 µmol/l, vaak gepaard gaand met verhoogde waarden van alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) veroorzaakt door darmfalen geïndiceerde parenterale voeding, met exclusie van andere onderliggende oorzaken; onderliggende ziekte, galstenen, infectie of hepatotoxische medicatie.
2.3 Exclusie criteria Pediatrische patiënten die behandeld zijn met ω-3 vetzuren, waarbij noodzakelijke gegevens ontbraken of waarbij behandeling in een ander ziekenhuis heeft plaatsgevonden volgens een andere behandelstrategie en/of zonder gebruikmaking van het door het AMC-voedingsteam opgestelde protocol.
2.4 Datacollectie Datacollectie vereiste het verkrijgen van data uit patiëntendossiers, waaronder leeftijd bij geboorte, sekse, geboortegewicht, diagnose, soort intraveneus toegediende vetzuuremulsie vóór initiatie van de behandeling, leeftijd bij initiatie van de behandeling, duur van de behandeling, aanwezigheid van minimale enterale voeding (MEF), chirurgische ingrepen en antibioticagebruik tijdens de behandeling. Data werden ingevoerd in Microsoft Excel 2010. Markers van leverschade waarneembaar gedurende de behandeling werden verzameld en gecodeerd (bilirubine totaal, bilirubine direct, ALAT, ASAT, Af, γ-GT). De gegevens werden verzameld door twee onderzoekers. Datacollectie startte bij de eerst beschikbare biochemische waarde voorafgaand aan de behandeling volgens het AMC protocol en eindigde op het moment dat de behandeling met ω-3 vetzuren gestopt werd door herintroductie van de oude vetemulsie, adequate inname van enterale voeding of overlijden.
2.5 Statistische analyse Om de verandering in biochemische markers op de verschillende tijdspunten (initiatie behandeling en stop behandeling) te toetsen, werd de Paired sample t-test toegepast Een p-waarde van minder dan 0.05 werd als significant beschouwd. Kwantitatieve data werd als gemiddelde (range) of mediaan (range) weergegeven. Statistische analyse is gedaan met het statistisch programma SPSS 17.0 (SPSS inc., Chicago, Illinois, USA).
8
3. Resultaten 3.1 Het AMC protocol Sinds 2009 worden in het EKZ/ AMC kinderen met IFALD behandeld met ω-3 vetzuren in de vorm van Omegaven®. Deze behandeling is gebaseerd op een door het AMC voedingsteam opgesteld protocol (Fig. 1) waarbij bij een bilirubine totaal waarde van meer dan 20 µmol/l de toevoer van de vetemulsie volledig wordt gestaakt. Na 3 dagen worden de leverwaarden opnieuw geëvalueerd. Omegaven® (dosering 0,5, 1-2 g/kg ) wordt gestart wanneer het bilirubine totaal na deze 3 dagen nog steeds meer dan 20 µmol/l is. Indien verbetering van de leverwaarden optreedt, wordt nog 2 weken doorgegaan met Omegaven® waarna de oude vetemulsie (Intralipid®, Fresenius Kabi Deutschland GmbH) weer stapsgewijs wordt geïntroduceerd. Indien de bloedwaarden (bilirubine totaal, ASAT, ALAT, Af en γGT) weer stijgen op de oude vetemulsie, wordt de intraveneuze toediening van deze vetemulsie weer gestaakt. Bij normaliseren van de leverwaarden wordt dan overgegaan op SMOF lipid® (Fresenius Kabi Deutschland GmbH), een vetemulsie op basis van sojaolie, olijfolie, visolie en MCTvetzuren.
35
Bij
verdere verslechtering van de bloedwaarden (bilirubine totaal, ASAT, ALAT, Af en γ-GT) wordt na 3 dagen gestopt met Omegaven®. Bij gelijk blijven van de leverwaarden wordt nog doorgegaan met Omegaven®. Wanneer de Omegaven® na 2 weken geen resultaat heeft geboekt, wordt de toediening van Omegaven® gestopt en wordt teruggegaan naar een voeding zonder vet. De voeding wordt dan uitgebreid in samenstelling met glucose en/of aminozuren om het energietekort op te heffen dat ontstaat bij stoppen van de vetemulsie. De toevoer aan glucose wordt berekend in mg glucose/kg/minuut met een
Figuur 1. Stroomdiagram AMC protocol 35
maximum van 12 mg/kg/minuut.
9
3.2 De onderzoekspopulatie Acht pediatrische TPV-patiënten bij wie IFALD optrad (Tabel 2), werden op basis van het protocol behandeld met ω-3 vetzuren, te weten;
Case 1, een jongen, werd geboren na een amenorroeduur van 36 weken, bij een geboortegewicht van 2410 gram. Gastroschisis met gediagnostiseerd microcolon, waarvoor direct post partum operatieve correctie werd uitgevoerd in verband met meconium leus. Case 2, een jongen en 1 van een gemelli, werd geboren na een amenorroeduur van 32 weken, bij een geboortegewicht van 1400 gram. Ileo-obstructie waarvoor direct na geboorte aanleg ileostoma op basis van een mechanisch ileus. Case 3, een jongen, werd geboren na een amenorroeduur van 28 weken, bij een geboortegewicht van 900 gram. Meconium plug syndroom waarvoor laparotomie. Wegens perforatie darm heeft resectie van 15 cm darm plaatsgevonden. Case 4, een jongen en 1 van een gemelli, werd geboren na een amenorroeduur van 28 5/7 week, bij een geboortegewicht van 1440 gram. Een week post partum ontwikkelde de patiënt Necrotiserende enterocolitis (NEC) met meerdere perforaties, waarvoor resecties werden uitgevoerd met een resterende dunne darm van 45 cm. Case 5, een meisje, en 1 van een gemelli, werd geboren na een amenorroeduur van 26 weken, bij een geboortegewicht van 890 gram. Tien dagen post partum ontwikkelde de patiënt NEC (met galretentie) met perforaties in dunne darm en maag. Bij uitgevoerde laparotomie vond resectie van gedeelte dunne darm plaats, resulterend in Short Bowel Syndroom. Case 6, een meisje, werd geboren na een amenorroeduur van 36 weken en een geboortegewicht van 3750 gram. Geboren met Beckwith Wiedemann syndroom waarbij buikdistentie door vergrote lever en pancreas met als gevolg hyperglycemieën door hyperinsulinemie. Drie maanden post partum NEC beeld ontstaan waarvoor lapratomie met resectie van deel dunne darm Case 7, een meisje, en 1 van een gemelli, werd geboren na een amenorroeduur van 37 weken. Patiënt had goede start en normale ontwikkeling. Zes maanden post partum ontwikkelde patiënt ernstig multi-orgaanfalen na hypovolemische shock bij rota-gastroenteritis. Case 8, een meisje, en 1 van een ‗drieling‘ , werd geboren na een amenorroeduur van 27 weken en een geboortegewicht van 800 gram. Patiënt werd geboren met oesophagusatresie. Twee weken post partum ontwikkelde patiënt NEC waarbij ook een ileumatresie werd gediagnosticeerd. (Fig. 1 t/m 8)
Gedurende de behandeling zijn twee patiënten overleden. Patiënt 6 overleed aan de gevolgen van het Beckwith Wiedermann syndroom en ongoing sepsis en patiënt 8 overleed aan de gevolgen van oeophagusatresie en NEC. Bij het exploreren van de effectiviteit van het protocol zijn patiënt 6 en 8 daarom niet meegenomen. Het onderzoek omvatte de periode van initiatie tot en met stop van de behandeling. Het effect van de behandeling, zoals weergegeven in tabel 3, kon bij deze twee patiënten daardoor niet gemeten worden. Om toch inzicht te verkrijgen in de mogelijke rol van ω-3 vetzuren binnen de behandeling van IFALD bij patiënt 6 en 8, zijn zowel karakteristieken (tabel 2) als
10
de figuren met het verloop van de behandeling en de daarbij horende biochemische waarden wel opgenomen in dit artikel.
Tabel 2. Karakteristieken onderzoekspopulatie Patiënt
Diagnose
Geslacht
Leeftijd bij geboorte (weken)
Geboorte gewicht (gram)
Leeftijd bij initiatie behandeling protocol (weken)
Duur behandeling protocol (weken)
Minimal enteral feeding
Vetzuuremulsie voor initiatie behandeling protocol
1
Microcolon / Meconium ileus
M
36
2410
4,0
7,8
Ja
Intralipid
2
Ileusobstructie
M
32
1400
6,3
17,8
Ja
Intralipid
3
Meconuim Ileus
M
28
900
5,0
26,3
Ja
Intralipid
4
NEC
M
28
28
7,1
9,3
Ja
Intralipid
5
NEC
V
26
890
13,6
12,1
Ja
Intralipid
6
Beckwith Wiedemann syndroom
V
36
3750
12
20,4
Ja
Intralipid
7
Multi-orgaanfalen door hypovolemische shock Oesophagusatresie / NEC
V
37
N/A
13,4
3,0
Ja
Intralipid
V
27
800
6,3
5,0
Ja
Intralipid
8
NEC = Necrotiserende enterocolitis
11
3.2 De behandeling In figuur 2-9 is het verloop van de behandelingen met ω-3 vetzuren weergegeven met de daarbij behorende biochemische waarden. De waarden van bilirubine totaal
, bilirubine direct
weergegeven, afgezet tegen het aantal dagen (x-as). vetzuurvrije PV toegediend kreeg. (Omegaven®) toegediend kreeg.
, ASAT
en ALAT
(Y-as) zijn
geeft de periode aan waarin de patiënt
geeft de periode aan waarin de patiënt ω-3 vetzuren geeft de periode aan waarin de PV volledig gestopt werd.
geeft de periode aan waarin de patiënt antibiotica toegediend kreeg. De verticale pijlen (C) duiden op chirurgische interventies.
Figuur 2. Case 1
Figuur 3. Case 2
Figuur 4. Case 3
Figuur 5. Case 4
12
Figuur 6. Case 5
Figuur 7. Case 6
Figuur 8. Case 7
Figuur 9. Case 8
Voorafgaand aan de behandeling ontvingen de patiënten Intralipid® als vetzuuremulsie in de TPV. Al de patiënten ontwikkelden tijdens het toedienen van parenterale voeding met Intralipid® IFALD, waardoor behandeling volgens het protocol van het AMC gestart werd. Naast de TPV ontvingen al de patiënten minimale enterale voeding gedefinieerd als 0.5-1 ml voeding per uur (6 x 5 ml / d) in de vorm van borstvoeding of Neocate. Indien het maagdarmstelsel ontvankelijk was voor enterale voeding en de patiënt het tolereerde werd de hoeveelheid enterale voeding verhoogd en de hoeveelheid TPV verlaagd. Omegaven® werd toegediend in een hoeveelheid van 1 - 3 g/kg lichaamsgewicht. Aanwijzingen voor essentiële vetzuurdeficiëntie of bloedingen tijdens en na behandeling zijn klinisch niet geobserveerd.
13
De mediane leeftijd van de pediatrische patiënten bij initiatie van de behandeling was 6,7 weken (4,0 – 56,4 weken). De mediane behandelingsduur was 10,7 weken (3,0 – 26,3 weken). Bij vijf van de zes patiënten heeft na behandeling normalisatie van het bilirubine totaal plaatsgevonden. Bij het stoppen van de behandeling waren de leverwaarden genormaliseerd (75,7±51 μmol/l vs. 18,7±22; μmol/l P =0,062). (Tabel 3) Patiënt 7 had bij het stoppen van de behandeling nog een verhoogd bilirubine totaal van 61 µmol/l. Dit normaliseerde alsnog na het stoppen van de parenterale voeding en starten met volledige voeding via de enterale weg. Naast normalisatie van het bilirubine totaal was er, op basis van de serum lever transaminasen, mogelijk een vermindering te zien van de inflammatie van de lever. Na het stoppen van de behandeling was er een normalisatie te zien van ASAT (1916,7±4476,4 U/l vs. 61±21,2 U/l; P = 0,355), en ALAT (673,7±1460,2 U/l vs. 62,2±21,5 U/l; P = 0,349), deze waren echter niet significant. In tegenstelling tot de levertransaminasen was er geen normalisatie te zien voor het Af (471±123,1 U/l vs. 474,5±194,2 U/l; P = 0,958) en γ-GT (203,3±224,7 U/l vs. 306,3±200,3U/l; P = 0,334). Gedurende de behandeling werden al de patiënten incidenteel of chronisch behandeld met antibiotica (met o.a. sepsis, inflammatie of preventieve behandeling als indicatie) en vonden er chirurgische ingrepen plaats. Bij zeven van de acht patiënten vonden deze chirurgische ingrepen plaats tijdens de periode van behandeling. Bij patiënt 7 viel deze ingreep buiten de periode van behandeling. Al de patiënten hadden na beëindiging van de behandeling een volledige enterale voeding.
Tabel 3. Biochemische leverwaarden van 6 overlevenden na behandeling volgens protocol Normaalwaarden
Initiatie behandeling protocol
Stop behandeling protocol
P
Bilirubine totaal (μmol/l)
0 – 20
75,7 (51)
18,7 (22)
0,062
ASAT (U/l)
0 – 95
1916,7 (4476,4)
61 (21,2)
0,355
ALAT (U/l)
0 - 65
673,7 (1460,2)
62,2 (21,5)
0,349
50 – 400
471 (123,1)
474, 5 (194,2)
0,958
0 - 65
203,3 (224,7)
306,3 (200,3)
0,334
Af (U/l) γ – GT (U/l)
Normaalwaarden met gemiddelde (standaarddeviatie). De P waarde komt voort uit de gepaarde t-test waarbij de waarde bij initiatie van behandeling volgens protocol en de waarde na stop behandeling volgens protocol vergeleken zijn.
14
4. Discussie In deze retrospectieve casestudie worden 8 patiënten met IFALD beschreven die als behandeling ω-3 vetzuren intraveneus kregen toegediend. Het presenteert objectieve gegevens van 6 patiënten die er op wijzen dat voedingsmanagement met ω-3 vetzuren in een populatie pediatrische patiënten wellicht bijdraagt aan het verminderen van IFALD. Onze bevindingen liggen in lijn met de hypothese dat toediening van ω-3 vetzuren in plaats van ω-6 vetzuren IFALD helpt te genezen.
36,37,38,39
Het klinisch beloop van onze patiënten (Fig. 2-9) toont dat een behandeling die
bestaat uit een combinatie van het elimineren van vet uit de voeding, het toedienen van ω-3 vetzuren en indien mogelijk het verhogen van de enterale voeding bijdraagt aan het normaliseren van de waarden van bilirubine totaal en transaminasen. Hoewel het erop lijkt dat eliminatie van vetten uit de TPV een effectieve methode is voor het verlagen van het billirubine totaal, lijkt dit geen passende methode om langdurig toe te passen in de pediatrische populatie.
13
De energiedichtheid van de vetemulsie is belangrijk om de patiënt te voorzien
van een adequate hoeveelheid energie en hierdoor gewenste groei na te streven. Het verhogen van de energetische waarde van de pv-samenstelling, door het aandeel glucose te verhogen, lijkt volgens (dier)studies niet aan te bevelen. Een isoenergetische pv zonder vetzuren waarbij de energie volledig uit glucose wordt gehaald lijkt inflammatoire processen in het lichaam en de ontwikkeling van hyperglycemie en hyperinsulenemie juist te vergroten.
40
Als gevolg van behandeling met ω-3 vetzuren worden in de literatuur verbeteringen van biochemische parameters beschreven. Zo zien Diamond et al. in een retrospectieve casestudie, naar het gebruik van ω-3 vetzuren bij IFALD, dat er een normalisatie plaatsvindt van het bilirubine totaal. Echter ASAT, ALAT en γ-GT zijn niet genormaliseerd, wat nog steeds kan duiden op inflammatie van de lever.
41
In tegenstelling tot de resultaten van dit onderzoek zien wij in deze casestudie een
normalisatie van het bilirubine totaal, ASAT en ALAT. Wel is er een lichte verhoging van het Af (471±123,1 U/l vs. 474,5±194,2 U/l; P = 0,958) en een sterke verhoging van het γ-GT (203,3±224,7 U/l vs. 306,3±200,3 U/l; P = 0,334) te zien. Een sterk verhoogd γ-GT zou mogelijk kunnen wijzen op een belemmerde afvoer van galvloeistof, maar hoeft niet per definitie verband te houden met een 42
hepatobiliaire aandoening. Hoge waarden van γ–GT worden eveneens geassocieerd met hepatotoxische medicatie.
43
Omdat bij de pediatrische patiënten uit deze casestudie alleen het γ-GT
sterk verhoogd is en de andere leverwaarden genormaliseerd zijn, ligt de oorzaak hiervan mogelijkerwijs buiten de leverproblematiek. Ondanks biochemische verbeteringen die gezien worden na behandeling met ω-3 vetzuren lijkt er weinig bekend te zijn over de histologische gevolgen van ω-3 vetzuren op de lever. Een case report van twee patiënten die behandeld werden met ω-3 vetzuren wijst erop dat er na behandeling nog histologische tekenen van fibrose aanwezig waren en dat deze wellicht tijdens de behandeling zijn ontstaan of verergerd.
44
Tijdens de behandeling in onze casestudie is er geen onderzoek verricht naar
mogelijke histologische veranderingen. Hierdoor kan de mate van permanente leverbeschadiging, veroorzaakt tijdens de behandeling met ω-3 vetzuren, niet vastgesteld worden. Invasief histologisch
15
onderzoek zal mogelijk in verder onderzoek uitgevoerd moeten worden om permanente schade en de rol van ω-3 vetzuren daarbij te beschrijven. Het positieve effect van ω-3 vetzuren zou niet alleen samenhangen met de samenstelling van de vetzuuremulsie, maar ook met de dosis waarin het toegediend wordt. ω-3 vetzuren worden over het algemeen in een lagere dosis (10% emulsie) dan de gangbare vetzuuremulsie (20%) toegediend. Verlaging van het vet in de pv wordt in de literatuur geassocieerd met normalisatie van het bilirubine totaal.
45,46
In deze casestudie worden ω-3 vetzuren toegediend in een dosis variërend van 1-3 g/kg/24
uur, waarbij de aanbevolen hoeveelheid van 0,5-2 g/kg/d (volgens het AMC-protocol) overschreden wordt. Bij al de doseringen is een daling in parameters van IFALD te zien. Hierdoor lijkt het erop dat het effect van de ω-3 vetzuren in deze populatie mogelijk toegeschreven kan worden aan de vetzuuremulsie zelf in plaats van een verlaagde dosering. Postnatale hypo-energetische voeding is geassocieerd met verminderde groei en -neuroontwikkeling.
13,47
Groeiparameters van patiënten die ω-3 vetzuren ontvingen in doses van 1 g/kg/d
waren suboptimaal waar IFALD wel werd genezen.
48
Hierdoor rijst de vraag of groei achtergesteld
moet worden in prioriteit op het genezen van IFALD. In deze casestudie zien we een toediening van 1 tot 3 g/kg/d waarbij de patiënten een groei laten zien zonder afbuiging op de groeicurve en waarbij IFALD opgeheven wordt. De aanbeveling van 1g/kg/dag zou hierdoor mogelijk verhoogd kunnen worden waardoor adequate groei gewaarborgd blijft door een voldoende aanbod aan energie. De theoretische veronderstelling dat een hoge toediening van ω-3 vetzuren mogelijk geassocieerd wordt met een verhoogde kans op bloedingen
34
lijkt voor de pediatrische patiënten uit deze casestudie
onwaarschijnlijk. Bloedingen gerelateerd aan een verminderde aggregatiesnelheid zijn uitgebleven. Daarnaast zou de therapie met ω-3-vetzuren een essentiële vetzuurdeficiëntie (EVD) kunnen veroorzaken. In deze casestudie zijn geen klinische tekenen van acute EVD, waaronder dermatitis, haaruitval, verminderde wondheling, beschreven. Het uitblijven van bloedingen en EVD ligt in lijn met reeds gepubliceerde data.
14,15,41,49,51
Vetzuuremulsies op basis van ω-3 vetzuren, toegediend als
monotherapie, lijken hierdoor geen verhoogde kans op EVD en bloedingen te geven. Herstel van IFALD bij de pediatrische patiënten kan niet alleen toegeschreven worden aan de behandeling met ω-3 vetzuren. Verbetering van het maagdarmstelsel door chirurgische ingrepen, behandeling van infecties en adaptatie van de darm maken verhoging van de enterale voeding tijdens 50
de behandeling met ω-3 vetzuren mogelijk . Javid et al beschrijven dat normalisatie van het bilirubine alleen plaats vindt bij toedienen van volledige enterale voeding en het staken van de pv, waarna hyperbilirubinemie binnen ongeveer vier maanden verdwijnt.
51
Bij onze bevindingen vindt normalisatie
van het bilirubine totaal al gedurende de behandeling met ω-3 vetzuren plaats, zonder dat er sprake is van volledige enterale voeding. De enterale voeding wordt gedurende de periode wel opgebouwd, maar volstaat niet als volwaardige voeding. Hierdoor is het mogelijk dat de behandeling met ω-3 vetzuren bijdraagt aan het herstel van de IFALD. De behandeling op basis van ω-3 vetzuren is de eerste behandeling waarbij normalisatie van het bilirubine al gedurende de behandeling zelf heeft plaats gevonden.
51
16
Bacteriële translocatie treedt op bij verstoring van de bacteriële balans in het darmstelsel. Secretie van hepatotoxische secreten zoals endotoxinen en TNF zijn geassocieerd met leverschade bij IFALD.
52,53
geïndiceerd.
Om bacteriële translocatie tegen te gaan wordt behandeling met antibiotica
54,55,56
Patiënten in deze casestudie ontvangen allen antibiotica gedurende één of
meerdere aaneengesloten perioden. Naast de antibiotica ontvangen al de patiënten minimal enteral feeding. Minimal enteral feeding wordt beschreven als een manier om bacteriële translocatie tegen te gaan.
57
Bij geen van de patiënten is antibiotica geïndiceerd met als diagnose bacteriële overgroei of –
translocatie. Het zou mogelijk kunnen zijn dat de antibiotica in meer of mindere mate heeft bijgedragen aan het genezen van de IFALD, dit kan echter niet in de studie aangetoond worden. De zwakte van deze studie ligt in het feit dat het een casestudie betreft en dat deze studie is gedaan onder een kleine populatie (n=6). Echter denken wij wel, door kritisch te kijken naar het effect van de behandeling, een bijdrage te kunnen leveren aan de kennis die nodig is om protocollen en richtlijnen voor het gebruik van ω-3 vetzuren bij IFALD te ontwikkelen. Harde conclusies kunnen op basis van deze onderzoeksopzet niet getrokken worden, maar het organiseren van gerandomiseerde en gecontroleerde prospectieve onderzoeken is door ethische aspecten moeilijk.
5. Conclusie Deze casestudie laat zien dat na behandeling, bestaande uit het elimineren van vetemulsie uit de TPV en het toedienen van ω-3 vetzuren (Omegaven® ), IFALD werd genezen bij 83% van de patiënten. Het succes van de behandeling lijkt mogelijk te berusten op de ω-3 vetzuuremulsie zelf in plaats van de hoogte van de dosering. Verder wijzen de onderzoeksresultaten erop dat ω-3 vetzuren tot 3 g/kg kunnen worden toegediend om adequate groei te waarborgen, zonder het optreden van nadelige effecten. Ook achten wij het van belang om de preventieve rol van ω-3 vetzuren op IFALD in kaart te brengen. Prospectieve gerandomiseerde studies naar het gebruik van ω-3 vetzuren zijn nodig om richtlijnen ter preventie en behandeling van IFALD te ontwikkelen.
17
6. Aanbevelingen Op basis van resultaten afkomstig uit literatuuronderzoek en casestudie is er, gebaseerd op het huidige AMC-protocol, een nieuw conceptprotocol ontwikkeld voor de behandeling van IFALD bij parenteraal gevoede pediatrische patiënten (Figuur 10).
Figuur 10. Stroomdiagram parenterale voeding bij IFALD
18
6.1 Aandachtspunten bij het voorgestelde protocol -
Waarborgen van energiebehoefte en groei zonder excessieve verhoging van macronutriënten (met name glucose).
-
Toedienen van Omegaven in gelijke dosering als de oude vetzuuremulsie, waarbij in ogenschouw genomen moet worden dat Omegaven een 10% oplossing is en de vetemulsie in de basis pv 20% is.
-
Indien mogelijk altijd toepassen van minimal enteral feeding en indien mogelijk zo snel mogelijk opbouwen naar volledige enterale voeding.
19
Referenties
1
Dudrick SJ, et al. Early developments and clinical applications of total parenteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2003;27:291-299. 2
Norman K, Pichard C, Lochs H, et al. Prognostic impact of disease-related malnutrition. Clin Nutr. 2008;27:5–15.
3
Kelly DA. Liver complications of pediatric parenteral nutrition—epidemiology. Nutrition. 1998;14:153-7 53.
4
Freund HR, et al. Abnormalities of liver function and hepatic damage associated with total parenteral nutrition. Nutrition. 1991;7:1–5. 5
Yang CF, Lee M, Valim C, et al. Persistent alanine aminotransferase elevations in children with parenteral nutrition-associated liver disease. J Pediatr Surg. 2009;44:1084. 6
Kubota A, Yonekura T, Hoki M, et al. Total parenteral nutrition-associated intrahepatic cholestasis in infants: 25 years‘ experience. J of Ped Surg. 2000;35:1049-1051. 7
Cavicchi M, Beau P, Crenn P, et al. Prevalence of liver disease and contributing factors in patients receiving home parenteral nutrition for permanent intestinal failure. Ann Intern Med. 2000;132:525. 8
European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). Guidelines on paediatric parenteral nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;41:1-87. 9
Kelly DA. Intestinal failure-associated liver disease: what do we know today? Gastroenterology. 2006;130:70.
10
Kelly DA. Preventing parenteral nutrition liver disease. Early Hum Dev. 2010;86:683-7.
11
Teitelbaum DH, et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis. Curr Opin Pediatr. 1997;9:270–275.
12
Btaiche IF, Khalidi N. Parenteral nutrition-associated liver complications in children.
Pharmacotherapy. 2002;22:188-211. 13
Colomb V, Jobert-Giraud A, Lacaille F, et al. Role of lipid emulsions in cholestasis associated with long-term parenteral nutrition in children. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2000;24:345-50. 14
Puder M, Gura K, et al. Parenteral fish oil improves outcomes in patients with parenteral nutrition-associated liver injury. Ann Surg. 2009;250: 395-402. 15
Meijer VE, Gura KM, Puder M, et al. Fish oil-based lipid emulsions prevent and reverse parenteral nutritionassociated liver disease: the Boston experience. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2009; 33:541-7. 16
Alwayn IP, Gura K, Puder M, et al. Omega-3 fatty acid supplementation prevents hepatic steatosis in a murine model of nonalcoholic fatty liver disease. Pediatr Res. 2005;57:445-52. 17
Ekema G, Falchetti D, Boroni G, et al. Reversal of severe parenteral nutrition associated liver disease in an infant with short bowel syndrome using parenteral fish oil (omega-3 fatty acids). J Pediatr Surg. 2008;43:11911195. 18
Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology and pathology. Biotechnol J. 2006;1:420-39.
19
Wanten GJ, Calder PC. Immune modulation by parenteral lipidemulsions. Am J Clin Nutr. 2007;85:1171–1184.
20
Camandola S, Leonarduzzi G, Musso T, et al. Nuclear factor kB is activated by arachidonic acid but not by eicosapentaenoic acid. Biochem Biophys Res Commun. 1996;229:643–647. 21
Schauder P, o hn U, Scha fer , et al. Impact of fish oil enriched parenteral nutrition on DNA synthesis, cytokine release and receptor expression by lymphocytes in postoperative period. Br J Nutr. 2002;87:103–110.
20
22
Mayer K, Fegbeurtel C, Hatter K, et al. Omega-3 vs. omega-6 lipid emulsions exert differential influence on neutrophils in septic shock patients: impact on plasma fatty acids and lipid mediator generation. Intensive Care Med . 2003;167:1472 – 1481. 23
Ling PR, Andersson C, et al. Effect of glucose or fat calories in total parenteral nutrition on fat metabolism and systemic inflammation in rats. Metabolism. 2011;60:195-205. 24
Clayton PT, Whitfield P, Iyer K. The role of phytosterols in the pathogenesis of liver complications of pediatric parenteral nutrition. Nutrition. 1998;14:158–164. 25
Carter BA, Taylor OA, Prendergast DR, et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR. Pediatr Res. 2007;62:301–306. 26
Prescott S. The effect of eicosapentaenoic acid on leukotriene B production by human neutrophils. J Biol Chem. 1984;259:7615–7621. 27
El-Badry AM, Graf R, Clavien PA. Omega 3 - Omega 6: What is right for the liver? J Hepatol. 2007;47:718-25.
28
Meisel Jonathan A. Comparison of 5 intravenous lipid emulsions and their effects on hepatic steatosis in a murine model. Journal of Pediatric Surgery. 2011; 46: 666–673. 29
Forchielli ML, Bersani G, Tala S, et al. The spectrum of plant and animal sterols in different oil-derived intravenous emulsions. Lipids. 2010; 45:63–71. 30
Linseisen J, Hoffmann J, Lienhard S, et al. Antioxidant status of surgical patients receiving TPN with an omega3-fatty acid-containing lipid emulsion supplemented with alpha-tocopherol. Clin Nutr. 2000;19:177–184 31
Koletzko B, Goulet O. Fish oil containing intravenous lipid emulsions in parenteral nutrition-associated cholestatic liver disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010;13:321-6.
32
Carlson SE, Cooke RJ, Werkman SH, et al. First year growth of preterm infants fed standard compared to marine oil ω-3 supplemented formula. Lipids. 1992;27:901-7. 33
Carlson SE, Werkman SH, Peeples JM, et al. Arachidonic acid status correlates with first year growth in
preterm infants. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90:1073–1077. 34
M.J. Korstanje, H.J.G. Bilo, H.G. Peltenburg, et al. Visolie; van voeding tot medicijn? Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:828-33. 35
Tabbers, M., Jonkers, C. ―Behandeling van parenterale voeding gerelateerde leverproblemen ontstaan tijdens ziekenhuisopname.‖ AMCprotocol. 2010. 36
Gura KM, Duggan CP, et al. Reversal of parenteral nutrition-associated liver disease in two infants with short bowel syndrome using parenteral fish oil: implications for future management. Pediatrics. 2006;118:197-201. 37
Ekema G, Falchetti D, Boroni G, et al. Reversal of severe parenteral nutrition- associated liver disease in an infant with short bowel syndrome using paren- teral fish oil (omega-3 fatty acids). J Pediatr Surg. 2008;43:11911195. 38
Calhoun AW, Sullivan JE. Omegaven for the treatment of parenteral nutrition associated liver disease: a case study. J Ky Med Assoc. 2009;107:55-57. 39
Heung HM, Lam HS, Tam YH, Lee KH, Ng PC. Rescue treatment of infants with intestinal failure and parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) using a parenteral fish-oil-based lipid. Clin Nutr. 2009;28:209-212. 40
Ling PR, Andersson C, et al. Effect of glucose or fat calories in total parenteral nutrition on fat metabolism and systemic inflammation in rats. Metabolism. 2011;60:195-20.
21
41
Diamond IR, Sterescu A, Pencharz PB, et al. Changing the paradigm: omegaven for the treatment of liver failure in pediatric short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48:209–215. 42
Cabrera-Abreu JC, Green A. Gamma-glutamyltransferase: value of its measurement in paediatrics. Ann Clin Biochem. 2002;39:22. 43
Alvaro D, Benedetti A, Marucci L, et al. The function of alkaline phosphatase in the liver: regulation of intrahepatic biliary epithelium secretory activities in the rat. Hepatology. 2000;32:174. 44
Soden JS, Lovell MA, et al. Failure of Resolution of Portal Fibrosis during Omega-3 Fatty Acid Lipid Emulsion Therapy in Two Patients with Irreversible Intestinal Failure. J Pediatr. 2010;156:327-31. 45
Rollins M, Scaife ER, Jackson D, et al. Elimination of soybean lipid emulsion in parenteral nutrition and supplementation with enteral fish oil improve cholestasis in infants with short bowel syndrome. Nutr Clin Pract. 2010; 25:199–204. 46
Colomb V, Jobert-Giraud A, Lacaille F, et al. Role of lipid emulsions in cholestasis associated with long-term parenteral nutrition. J Parenter Enteral Nutr. 2000;24:345–350. 47
Martin CR, Brown YF, Ehrenkranz R, O'Shea TM, Allred EN, Belfort MB, et al, Extremely Low Gestational Age Newborn (ELGAN) Study Investigators. Nutritional practices and growth velocity in the first month of life in extremely low gestational age newborns. Pediatrics. 2009;124:649–57. 48
S. Venick, Kara Calkins. The impact of intravenous fish oil emulsions on pediatric intestinal failure-associated liver disease. Curr Opin Organ Transplant. 2011;16:306-11. 49
Strijbosch RA, Lee S, Arsenault DA, et al. Fish oil prevents essential fatty acid deficiency and enhances growth: clinical and biochemical implications. Metabolism. 2008;57:698-707. 50
Javid PJ, Collier S, Richardson D, et al. The role of enteral nutrition in the reversal of parenteral nutritionassociated liver dysfunction in infants. J Pediatr Surg. 2005;40:1015–1018. 51
Gura KM, Lee S, Valim C, et al. Safety and efficacy of a fish-oil-based fat emulsion in
the treatment of parenteral nutrition-associated liver disease. Pediatrics. 2008;121:678-86. 52
Alverdy JC, Aoys E, Moss GS. Total parenteral nutrition pro motes bacterial translocation from the gut. Surgery, 1988;104:185-190. 53
Alverdy J, Chi HS, Sheldon GF. The effect of parenteral nutrition on gastrointestinal immunity, the importance of enteral stimulation. Ann Surg. 1985;202:681-684. 54
Freund HR, Muggia-Sullam M, LaFrance R, Enrione EB, Popp MB, Bjornson HS. A possible beneficial effect of metronidazole in reducing TPN-associated liver function derangements. J SurgRes. 1985;38:356-363.
55
Lambert JR, Thomas SM. Metronidazole prevention of serumliver enzyme abnormalities during total parenteral nutrition. JPEN. 1985;9:501-503.
56
Capron JP, Gineston JL, Herve MA, Braillon A. Metronidazole in prevention of cholestasis associated with total parenteral nutrition. Lancet.1983;1:446-447. 57
Cole CR, Frem JC, Schmotzer B, et al. The rate of bloodstream infection is high in infants with short bowel syndrome: relationship with small bowel bacterial overgrowth, enteral feeding, and inflammatory and immune responses. J Pediatr. 2010;156:941.
22
