Inhibitory protonové pumpy: vlastnosti, pouïití a interakce staré téma v novém plá ti?

19 • 5• 2009

Inhibitor y protonové pumpy: vlastnosti, pouÏití a interakce – staré téma v novém plá‰ti? MUDr. Jan Martínek, Ph.D. Univerzita Karlova, Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

Zavedení inhibitorů protonové pumpy (IPP) do klinické praxe významně ovlivnilo léčbu gastroezofageálního refluxu, infekce H. pylori a peptického vředu. V současné době je na trhu k dispozici pět inhibitorů protonové pumpy: omeprazol a jeho izomerická forma esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol a rabeprazol (v ČR pouze omeprazol, pantoprazol a lansoprazol). Rozdíly mezi jednotlivými IPP spočívají v mechanismu účinku, farmakokinetice, nežádoucích účincích a v interakcích s ostatními farmaky. Z hlediska klinické praxe jsou však rozdíly mezi IPP používanými u nás minimální. Klíčová slova: omeprazol – esomeprazol – pantoprazol – lansoprazol – rabeprazol.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Martínek J. Inhibitory protonové pumpy: vlastnosti, použití a interakce – staré téma v novém plášti? Remedia 2009; 19: 371–375.

Summary Martinek J. Proton pump inhibitors: properties, use and drug interactions – an old issue in a new light? Remedia 2009; 19: 371–375. The introduction of proton pump inhibitors (PPIs) into clinical practice has had a significant impact on the treatment of gastroesophageal reflux, H. pylori infection and peptic ulcer disease. Five PPIs are currently marketed: omeprazole and its isomer esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole and rabeprazole, but in the Czech Republic, only omeprazole, pantoprazole and lansoprazole are available. PPIs differ from each other in the mechanism of action, pharmacokinetics, adverse effects and drug-drug interactions. From the perspective of clinical practice, the differences between currently available PPIs in the Czech Republic are minimal. Key words: omeprazole – esomeprazole – pantoprazole – lansoprazole – rabeprazole.

Úvod Inhibitory protonové pumpy (IPP) v˘znamnû ovlivnily terapeutick˘ pfiístup k léãbû gastroezofageálního refluxu, infekce H. pylori a peptického vfiedu. V souãasné dobû je na trhu k dispozici pût inhibitorÛ protonové pumpy: omeprazol a jeho izomerická forma esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol a rabeprazol. V âR se pouÏívají pouze omeprazol, pantoprazol a lansoprazol. Rozdíly mezi jednotliv˘mi IPP spoãívají v mechanismu úãinku, farmakokinetice, pouÏití v klinické praxi, neÏádoucích úãincích a v interakcích s ostatními farmaky. Zvlá‰tní pozornost vûnujeme v tomto sdûlení lékov˘m interakcím a jejich klinickému v˘znamu, zvlá‰tû pak interakci IPP s klopidogrelem. Lze v‰ak shrnout, Ïe mezi jednotliv˘mi zástupci IPP první generace (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) nejsou Ïádné podstatné rozdíly s ohledem na úãinnost nebo bezpeãnost. Lékové interakce jsou nev˘znamné a nepfiedstavují riziko u Ïádného ze jmenovan˘ch preparátÛ. Otázka interakce omeprazolu s klopidogrelem je zatím spí‰e hypotézou a podle vût‰iny autorit vãetnû FDA je nutno vyãkat v˘sledkÛ dal‰ích studií a není tfieba jakkoliv mûnit dosavadní praxi podávání jakéhokoliv IPP s klopidogrelem. Neexistují ani relevantní data, která by prokazovala v˘hodnost pantoprazolu oproti omeprazolu v této kombinaci.

IPP u nás – struãná historie Zavedení IPP do klinické praxe znamenalo jednu z velk˘ch revolucí celé medicí-

ny. V˘voj omeprazolu byl zahájen v roce 1967 a trvalo cel˘ch 14 let, neÏ byl omeprazol úspû‰nû syntetizován a vyzkou‰en (spoleãnost Astra). Oficiálnû registrován byl omeprazol v roce 1988. Nicménû v osmdesát˘ch letech panovala skepse, objevovaly se rÛzné „zaruãené“ zvûsti o nebezpeãích, která mohou léãbu tûmito látkami doprovázet. Patfiil mezi nû strach z karcinomu Ïaludku, z karcinoidÛ, ze slepoty pfii pouÏívání parenterálního omeprazolu, strach z bakteriálního pfierÛstání, z v˘razného deficitu vitaminu B12 ãi strach z hypergastrinemie. Nebyl ani jednoznaãnû znám mechanismus úãinku tûchto léãiv. Na rozdíl od H 2-antagonistÛ, kde objev receptoru pfiedcházel vznik lékÛ, tomu bylo v pfiípadû IPP naopak – teprve po syntéze omeprazolu byly zahájeny práce, které vedly k objevu a popsání protonové pumpy. Z toho plyne, Ïe zrod IPP nebyl nikterak snadn˘ a dlouho byla dávána pfiednost H 2-antagonistÛm. Situace se zásadnû zmûnila v devadesát˘ch letech. Byl jiÏ poznán mechanismus úãinku, pfiib˘valo údajÛ potvrzujících bezpeãnost i dlouhodobé léãby IPP, jednoznaãnû se potvrdila lep‰í úãinnost IPP ve srovnání s H 2-blokátory a byly téÏ vyvráceny nûkteré pochybnosti o neÏádoucích úãincích léãby vãetnû spekulací o vzniku slepoty. Jako mladému lékafii bylo autorovi ãlánku zakázáno pfiedepsat omeprazol parenterálnû u pacienta s krvácejícím vfiedem kvÛli strachu nadfiízeného, Ïe by taková léãba mohla zpÛsobit slepotu. V devadesát˘ch letech zaãala hrát léãba s IPP „prim“ a H 2-blokátory pomalu

ustupovaly ze slávy. Objevily se dal‰í dva IPP – lansoprazol (spoleãnost Takeda) a pantoprazol (spoleãnost Byk Gulden). âasopisy byly zaplaveny stovkami ãlánkÛ pojednávajících o úãincích, bezpeãnosti i interakcích IPP. V‰echny velké kongresy mûly ve svém programu zahrnuta firemní sympozia, kde byla problematika daného léku dÛkladnû probírána. V âR jsme mûli k dispozici jak originální omeprazol (registrace Losecu probûhla podle databáze AISLP v roce 1992, nicménû lék byl u nás ãásteãnû dostupn˘ je‰tû pfied revolucí v roce 1989), tak originální pantoprazol (registrace kolem roku 1995–1996). Originální lansoprazol u nás nebyl distribuován. Od roku 1998 byl pantoprazol z na‰eho trhu prakticky staÏen, neboÈ se objevila první generika omeprazolu, která velmi v˘raznû sníÏila cenu pÛvodního omeprazolu, a originální pantoprazol (Controloc) by nemûl v této konkurenci generik ‰anci na úspû‰n˘ prodej. Proto od roku 1998 nebyl na ãeském trhu jin˘ inhibitor protonové pumpy neÏ omeprazol. Mezitím byla v mnoha zemích, i u nás, registrována izomerická forma omeprazolu, esomeprazol (Nexium). Ten v‰ak u nás nebyl pfiíli‰ pouÏíván, protoÏe poji‰Èovna a kategorizaãní komise Ministerstva zdravotnictví neschválily plnou úhradu tohoto léku, jistû lep‰ího oproti první generaci IPP. Model, kdy by první generické inhibitory protonové pumpy byly uvolnûny pro preskripci praktick˘mi lékafii a pfiedepisování nov˘ch originálních IPP (napfi. esomeprazolu) by bylo vyhrazeno gastroenterologÛm, nebyl v na‰í zemi ke ‰kodû pacientÛ zaveden.

Inhibitory protonové pumpy: vlastnosti, použití a interakce – staré téma v novém plášti?

371


19 • 5• 2009

V letech 2006–2007 byly opût registrovány nebo znovu zavedeny do prodeje pantoprazol a novû lansoprazol. ZdÛrazÀujeme je‰tû jednou, Ïe do té doby byl v âR (na rozdíl od vût‰iny evropsk˘ch i jin˘ch státÛ) k dispozici pouze omeprazol. Je zajímavé, Ïe bûhem tûchto nûkolika let (1998–2006) nikdo z lékafiÛ „neprotestoval“, Ïe by byl nûjak omezen pfii léãbû sv˘ch pacientÛ. Nikde nebyly popisovány závaÏné vedlej‰í úãinky léãby omeprazolem ani uvádûny popisy pfiípadÛ s interakcemi. V‰eho v‰udy bylo od roku 1992 do dne‰ních dnÛ hlá‰eno SÚKL jen deset vedlej‰ích úãinkÛ spojen˘ch s léãbou omeprazolem, které byly hodnoceny jako „moÏná zpÛsobeny lékem“, a jen dvû události byly hlá‰eny jako „závaÏné“. Nebyly zaznamenány ani podezfielé interakce, kde by omeprazol mûl hrát kauzální roli. Jin˘mi slovy, ãe‰tí lékafii byli vcelku spokojeni s omeprazolem a nezdá se, Ïe by nûkomu chybûly jiné IPP (mezi ãástí gastroenterologÛ v‰ak panovala shoda, Ïe absence esomeprazolu je chybou). Od roku 2006 jsme v rámci âeské republiky svûdky novû vzniknuv‰í reklamní kampanû, kdy jednotlivé firmy, které distribuují pantoprazol a lansoprazol, poukazují na domnûlé pfiednosti sv˘ch preparátÛ ve srovnání s omeprazolem. âlovûk má nûkdy pocit, Ïe léãba omeprazolem mÛÏe b˘t aÏ nebezpeãná a neúãinná. Pfiitom vût‰ina této diskuse probûhla na svûtovém fóru v devadesát˘ch letech a v˘sledek lze shrnout následovnû: IPP (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) jsou velmi úãinn˘mi léky. Není klinicky v˘znamn˘ch rozdílÛ mezi jednotliv˘mi preparáty v úãinnosti, tolerabilitû ãi bezpeãnosti. Interakce v‰ech tfií preparátÛ jsou malé (s pantoprazolem témûfi Ïádné) a klinicky nev˘znamné. V neposlední fiadû pfii‰la ze svûta zpráva o moÏném oslabení úãinku klopidogrelu, pokud se tento lék podává s omeprazolem. V mnoha ãesk˘ch nemocnicích je díky pfiedãasné a dovolíme si tvrdit i fale‰né kampani farmaceutick˘ch spoleãností podáván v kombinaci s klopidogrelem v˘luãnû pantoprazol, nebo dokonce není podáván Ïádn˘ IPP. Podle v‰ech autorit (napfi. FDA, EMEA, SÚKL) téma není zdaleka uzavfieno a ãeká se na v˘sledky dal‰ích studií. V následujícím textu shrneme objektivnû základní rozdíly mezi jednotliv˘mi IPP (vãetnû u nás nedostupného rabeprazolu), do v˘ãtu nezafiazujeme nejnovûj‰í IPP – tenatoprazol, neboÈ tento je‰tû není (pokud vÛbec bude) k dispozici na evropském trhu.

Mechanismus úãinku a rychlost nástupu úãinku V‰ech pût IPP má stejn˘ mechanismus úãinku: v Ïaludeãních parietálních buÀkách

372

dochází k akumulaci inaktivní molekuly. Ta se pak v kyselém prostfiedí protonuje na sulfenamidovou formu, která se váÏe na protonovou pumpu a blokuje ji. V‰echny IPP jsou slabé báze a jejich stabilita v kyselém prostfiedí (pKa) urãuje rychlost akumulace a následnû aktivace v parietálních buÀkách. Studie in vitro ukázaly, Ïe inhibitory protonové pumpy se li‰í rychlostí (na pH závislé) aktivace, a tím i rychlostí inhibice protonov˘ch pump. Nestabilní rabeprazol (pK a = 4,9) zablokuje Ïaludeãní H+/K+-ATPázu rychleji (5 min.) neÏ stabilnûj‰í lansoprazol (pKa = 4,01; 30 min.), omeprazol (pKa = 4,13; 30 min.) nebo pantoprazol (pKa = 3,96; 90 min.) [1]. StupeÀ inhibice Ïaludeãní sekrece je pfiímo závisl˘ na poãtu dostupn˘ch protonov˘ch pump. Hodnota pH vût‰iny parietálních bunûk se pohybuje okolo 1,0, nicménû v urãit˘ch pfiípadech mÛÏe dosáhnout aÏ 3,0. V‰echny IPP jsou shodnû úãinné v silnû kyselém prostfiedí. Ve slabû kyselém prostfiedí (pH ~ 3) inaktivních nebo zanikajících parietálních bunûk je rabeprazol, díky své vy‰‰í pKa, 10krát silnûj‰ím inhibitorem neÏ ostatní IPP [Sachs G, osobní komunikace]. Rabeprazol tedy zasáhne vût‰í mnoÏství protonov˘ch pump neÏ ostatní IPP s následnou vy‰‰í rychlostí nástupu a intenzitou inhibiãního úãinku Teoreticky je tento rozdíl mezi jednotliv˘mi IPP nejvíce vyznaãen v prvních 24 hodinách po zahájení terapie a postupnû vymizí pfii dlouhotrvající léãbû, kdy je vût‰ina protonov˘ch pump jiÏ zablokována pfiedcházející dávkou IPP. Pantoflíãková prokázala ve své studii, Ïe rabeprazol je skuteãnû nejúãinnûj‰ím IPP ve srovnání s ostatními (netestovala v‰ak esomeprazol) bûhem prvního dne podávání. Medián 24hodinové Ïaludeãní pH byl 3,4 pfii podávání rabeprazolu, coÏ bylo signifikantnû více neÏ pfii léãbû v‰emi ostatními IPP (lansoprazol, omeprazol, pantoprazol). Nebyly nalezeny Ïádné rozdíly mezi zb˘vajícími tfiemi IPP [2]. U rabeprazolu tedy nacházíme velmi dobr˘ aÏ maximální efekt jiÏ první den, u ostatních IPP je nutno vyãkat 2–3 dny k dosaÏení tzv. steady-state a maximálního efektu.

Farmakokinetika a farmakodynamika V‰echny IPP jsou velmi rychle vstfiebávány do krevního obûhu a jejich poloãas je kolem jedné hodiny. Biologická dostupnost dosahuje 64 % u omeprazolu, 85 % u lansoprazolu, 77 % u pantoprazolu, 80–90 % u esomeprazolu a 52 % u rabeprazolu [3]. Biologická dostupnost a plocha pod kfiivkou koncentrace (AUC) je negativnû ovlivnûna potravou u pantoprazolu a lansoprazolu, není ovlivnûna u omeprazolu, esomeprazolu a rabeprazolu. Pro-


to je doporuãováno uÏívat IPP 30 minut pfied jídlem, aby vstfiebávání neinterferovalo s potravou. Antacida, která jsou ãasto pfiedepisována zvlá‰tû pfii zahájení léãby IPP, negativnû ovlivÀují biologickou dostupnost lansoprazolu. V‰echny IPP mohou téÏ sníÏit plazmatické hladiny imunosupresiva mykofenolát-mofetilu v dÛsledku sníÏeného vstfiebávání. Pfii onemocnûní jater se v˘znamnû prodluÏuje poloãas u v‰ech zmínûn˘ch léãiv (zvy‰uje se i AUC), a to aÏ na 7–9 hodin. Redukce dávky v‰ak není vût‰inou nutná. V experimentech v‰echny IPP procházely placentární bariérou. Koncentrace v matefiském mléce byly zanedbatelné u omeprazolu, esomeprazolu, pantoprazolu a rabeprazolu, av‰ak lansoprazol dosahoval koncentrací srovnateln˘ch s plazmou [3]. IPP jsou metabolizovány v játrech, proto nedostateãná funkce ledvin nemá na jejich farmakokinetiku nebo úãinnost vliv. Metabolismus probíhá prostfiednictvím cytochromu P-450 (viz dále).

Úãinnost Úãinnost IPP závisí na schopnosti daného léku inhibovat sekreci kyseliny. Jedním z parametrÛ, kter˘ lze ke stanovení úãinnosti pouÏít, je mûfiení Ïaludeãního pH. Existuje bezpoãet studií, ãasto sponzorovan˘ch farmaceutick˘mi spoleãnostmi, které srovnávaly jednotlivé preparáty mezi sebou. Pouze nevelk˘ poãet studií v‰ak porovnával v‰echny dostupné preparáty mezi sebou v tzv. cross-over designu (tj. kaÏd˘ zafiazen˘ subjekt je léãen kaÏd˘m preparátem). Jedna z nich byla publikována v roce 2003. Tfiicet ãtyfii pacientÛ s refluxní chorobou jícnu a bez infekce H. pylori bylo léãeno v‰emi testovan˘mi léky bûhem 5 dnÛ a pát˘ den byla provedena Ïaludeãní pH-metrie. Léky byly podávány v základní dávce ráno, pfied standardizovanou snídaní. Hlavní sledovanou veliãinou byl ãas s Ïaludeãním pH > 4. Esomeprazol v dávce 40 mg/den vedl k signifikantnû vy‰‰ímu procentu ãasu s pH > 4 (58,5 %) oproti ostatním lékÛm (rabeprazol 50 %, omeprazol 49 %, lansoprazol 48 %, pantoprazol 42 %). Rozdíly mezi ãtyfimi zb˘vajícími léky nebyly statisticky v˘znamné. Také procento pacientÛ, ktefií mûli pfii léãbû Ïaludeãní pH > 4 po dobu del‰í neÏ 12 hodin, bylo v˘znamnû vy‰‰í pfii léãbû esomeprazolem (65 %) neÏ pfii podávání ostatních IPP (rabeprazol 40 %, omeprazol 45 %, lansoprazol 42 %, pantoprazol 39 %) [4]. Lze tedy shrnout, Ïe IPP, které jsou dostupné na ãeském trhu, mají srovnateln˘ antisekreãní úãinek. IPP v léčbě refluxní choroby jícnu Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je jednou z nejãastûj‰ích indikací IPP. Je skuteãnos-

19 • 5• 2009

Léčba infekce H. pylori a peptického vředu Také v léãbû infekce H. pylori jsou v‰echny inhibitory protonové pumpy vãetnû novûj‰ího esomeprazolu srovnatelnû úãinné. V‰echny vykazují urãitou vnitfiní antibakteriální aktivitu proti H. pylori. Ve studiích in vitro prokazují lansoprazol a rabeprazol vy‰‰í baktericidní úãinek neÏ omeprazol a pantoprazol. Tento efekt je v‰ak povaÏován za minimální a klinicky nepodstatn˘. Eradikace infekce H. pylori je dosaÏeno u stejného procenta pacientÛ léãen˘ch amoxicilinem a klarithromycinem v kombinaci s rabeprazolem (88 %), lansoprazolem (85 %), pantoprazolem (80 %), omeprazolem a esomeprazolem (86 %) [8]. V léãbû peptického vfiedu (jak duodenálního, tak Ïaludeãního) dochází k symptomatické úlevû rychleji u pacientÛ, ktefií jsou léãeni rabeprazolem, esomeprazolem a lansoprazolem, ve srovnání s pacienty léãen˘mi pantoprazolem a omeprazolem. Tyto poznatky jsou v souladu s v˘sledky pH-metrick˘ch studií, které naznaãují rychl˘ nástup acid-inhibiãního úãinku v prvních dnech po zahájení terapie. K hojení peptického vfiedu v‰ak dochází u stejného procenta pacientÛ léãen˘ch esomeprazolem, rabeprazolem, lansopra-

Tab. 1

MOÎNÉ „V¯HODY A NEV¯HODY“ INHIBITORÒ PROTONOVÉ PUMPY (IPP) v˘hody

nev˘hody

omeprazol

– nejvût‰í zku‰enosti – je-li IPP nezbytn˘, pak doporuãován u tûhotn˘ch ãi kojících – biodostupnost není ovlivnûna potravou nebo antacidy

– moÏná interakce s diazepamem (klinicky nev˘znamné) – pomalej‰í nástup úãinku – vût‰í interindividuální variabilita úãinku v malé dávce (10 mg)

pantoprazol

– bez v˘znamn˘ch interakcí s jin˘mi léãivy

– pomalej‰í nástup úãinku – negativní ovlivnûní vstfiebávání potravou

lansoprazol

– malé mnoÏství interakcí

– vy‰‰í frekvence mikroskopické kolitidy – mÛÏe b˘t nacházen v matefiském mléce – antacida ovlivÀují vstfiebání

esomeprazol

– malá interindividuální variabilita – vy‰‰í úãinnost oproti ostatním IPP zvlá‰tû v hojení ezofagitidy

– jako omeprazol

rabeprazol

– rychl˘ nástup úãinku – malé mnoÏství interakcí


tí, Ïe v‰echny IPP jsou jednoznaãnû úãinnûj‰í neÏ antagonisté H 2-receptorÛ a doporuãují je k primární léãbû pacientÛ s RCHJ (léãba iniciaãní i udrÏovací) i standardy âeské gastroenterologické spoleãnosti [5]. Standardy zmiÀují v‰echny tfii IPP bez preference kteréhokoli z nich. Ve velmi kvalitním systematickém review bylo prokázáno, Ïe esomeprazol má vy‰‰í úãinek v léãbû erozivní ezofagitidy neÏ ostatní IPP; mezi ostatními inhibitory protonové pumpy nebyly nalezeny v˘znamné rozdíly [6]. Také v udrÏovací léãbû nejsou nacházeny v˘znamné rozdíly mezi jednotliv˘mi IPP, v nûkter˘ch studiích je esomeprazol lep‰í, v jin˘ch srovnateln˘ s ostatními IPP [7]. Genotyp CYP2C19 mÛÏe ovlivnit úãinnost v‰ech IPP. U tzv. pomal˘ch metabolizátorÛ dochází k akumulaci léku, nicménû efekt není úmûrnû zv˘‰en. U rychl˘ch metabolizátorÛ mÛÏe b˘t efekt léku sníÏen, coÏ se projeví neúãinností nebo sníÏenou úãinností léãby. V klinické praxi lze doporuãit typizaci CYP2C19 jen u vybran˘ch pacientÛ, u kter˘ch dan˘ preparát není dostateãnû úãinn˘. Nejprve bychom v‰ak mûli zkusit podávat jin˘ IPP a dále IPP druhé generace (tj. esomeprazol nebo rabeprazol), kde existuje vysoká pravdûpodobnost lep‰ího úãinku u pacientÛ, kter˘m standardní IPP pfiíli‰ nepomohl. Teprve po selhání v˘‰e uveden˘ch opatfiení lze doporuãit testování na CYP2C19.

Pozn. V‰echny v˘hody i nev˘hody uveden˘ch léãiv nepfiedstavují v klinické kaÏdodenní praxi zásadní problém, jde spí‰e o jemné nuance, které obãas mohou u individuálního pacienta sehrát v˘znamnûj‰í úlohu. Nicménû vût‰ina studií (nekomerãních) hodnotí esomeprazol jako klinicky úãinnûj‰í oproti ostatním IPP v indikaci léãby refluxní choroby jícnu.

zolem a u nev˘znamnû niÏ‰ího procenta pacientÛ léãen˘ch omeprazolem a pantoprazolem [9].

Lékové interakce IPP jsou kompletnû metabolizovány a vyluãovány ledvinami ãi stolicí. Metabolismus v‰ech IPP probíhá cestou systému cytochromu P-450; dvû izoformy hrají nejpodstatnûj‰í roli, a to CYP2C19 (S-mefenytoin hydroxyláza) a CYP3A4. Tato druhá izoforma získává na v˘znamu u pacientÛ s redukovanou nebo chybûjící expresí izoformy CYP2C19. U pantoprazolu je akce systému cytochromu doplnûna buì dal‰ími cestami metabolismu v játrech, které jsou na cytochromu nezávislé (fáze II metabolismu pantoprazolu), nebo extrahepatálními cestami metabolismu (chemická biotransformace rabeprazolu). Av‰ak pro v‰echny IPP platí, Ïe CYP2C19 hraje v biotransformaci centrální roli, jak je patrné ze zmûn metabolismu v‰ech tûchto lékÛ u tzv. rychl˘ch (hor‰í léãebn˘ úãinek) nebo i tzv. pomal˘ch metabolizátorÛ. U pomal˘ch metabolizátorÛ se zvy‰uje AUC pfii podávání omeprazolu, pantoprazolu i lansoprazolu asi pûtkrát. Vzhledem k velké ‰ífii bezpeãnosti IPP není u pomal˘ch metabolizátorÛ nutná redukce dávky (stejnû jako v pfiípadû jaterní insuficience), proto se test pomalého metabolismu v souvislosti s léãbou IPP v praxi nepouÏívá [10]. Omeprazol Omeprazol jako první IPP byl z hlediska interakcí studován velmi podrobnû. Z principu metabolismu plynou i moÏnosti interakce IPP s jin˘mi léãivy. Izofor-

ma CYP2C19 ãásteãnû pfiispívá k biotransformaci malého poãtu lékÛ (fenytoin, tolbutamid, R-warfarin – tj. ménû úãinn˘ enantiomer) a je základním systémem biotransformace diazepamu. Potenciál interakcí omeprazolu (a esomeprazolu) je zanedbateln˘ vzhledem k v˘‰e uvedenému. V dávce 40 mg/den omeprazol sniÏuje o 10 % AUC tolbutamidu (klinicky nev˘znamné), metabolismus fenytoinu neovlivÀuje a vede ke zv˘‰ení sérové hladiny ménû úãinného R-warfarinu v plazmû o 12 % (úãinnûj‰í S-warfarin není léãbou omeprazolem vÛbec dotãen). Zmûny Quickova ãasu jsou pfii léãbû omeprazolem zanedbatelné nebo nejsou vÛbec detekovány. Nebyly nalezeny ani Ïádné interakce mezi omeprazolem a jin˘m antikoagulanciem acenokumarolem. Omeprazol mÛÏe sníÏit clearance diazepamu aÏ o 27 %, nicménû klinickou relevanci tato interakce pravdûpodobnû nemá. V˘znamná interakce pfiipadá v úvahu u star‰ích osob, které pravidelnû uÏívají benzodiazepiny, v pfiípadû, Ïe by byly pomal˘mi metabolizátory omeprazolu. U takov˘ch pacientÛ (v na‰ich podmínkách je v‰ak v˘skyt pomal˘ch metabolizátorÛ vzácn˘) lze doporuãit buì pantoprazol, nebo spí‰e benzodiazepiny, které neprocházejí fází I metabolismu (napfi. oxazepam). Izoforma CYP3A4 pfiedstavuje u vût‰iny pacientÛ pouze „vedlej‰í“ cestu biotransformace omeprazolu, proto léky, jeÏ se metabolizují pfies tuto izoformu (steroidy, lidokain, chinidin a karbamazepin), by mohly teoreticky b˘t pfiedmûtem interakcí, nicménû klinicky relevantní interakce zaznamenány nebyly [3, 10].


373


19 • 5• 2009

Pantoprazol, lansoprazol a rabeprazol Díky II. fázi metabolismu, která není závislá na cytochromu, má pantoprazol nejménû zaznamenávan˘ch lékov˘ch interakcí. Nepatrné, klinicky nev˘znamné interakce byly zaznamenány s R-warfarinem a fenytoinem. Lansoprazol byl z hlediska interakcí studován nejménû, nicménû klinicky v˘znamné interakce popsány nejsou. Teoreticky, vzhledem k podobnému metabolismu, by mûly b˘t interakce omeprazolu obdobné jako u lansoprazolu. Lansoprazol má v‰ak k interakcím niÏ‰í potenciál. To samé platí i pro rabeprazol. Velmi zajímavou anal˘zu provedli Labenz a kol. [11]. Analyzovali v‰echny interakce a vedlej‰í úãinky pantoprazolu, omeprazolu a lansoprazolu, které byly zaznamenány americkou FDA, a dospûli k velmi pfiekvapivému v˘sledku. Jen na okraj dodáváme, Ïe v USA je systém hlá‰ení FDA spolehlivûj‰í, neÏli je tomu v âR. Nejãastûji hlá‰en˘mi byly interakce s warfarinem (a s dal‰ími antagonisty vitaminu K). Frekvence tûchto interakcí dosahovala 0,09 na 1 milion balení omeprazolu a 0,11 na 1 milion balení lansoprazolu a pantoprazolu. Druhou nejãastûj‰í interakcí se staly reakce s diazepamem a fenytoinem, které byly hlá‰eny u ménû neÏ 10 pfiípadÛ pro kaÏd˘ z IPP. Jiné interakce hlá‰eny nebyly vÛbec. Labenz do‰el k pfiekvapivému v˘sledku: navzdory proklamované absenci interakcí s pantoprazolem se ukázaly interakce v‰ech IPP s warfarinem jako nejãastûj‰í (byÈ velmi vzácné) a stejnû ãasté se v‰emi IPP! To znamená, Ïe interakce s warfarinem mohou b˘t pfiítomny ve stejné frekvenci se v‰emi dostupn˘mi IPP. Tomuto zji‰tûní odpovídají i údaje z databází EMEA, kdy frekvence hlá‰en˘ch interakcí IPP vãetnû esomeprazolu jsou stejné pro v‰echny dostupné IPP a interakce s warfarinem je z nich nejãastûj‰í [osobní komunikace]. Z uvedeného plyne, Ïe lékové interakce s IPP nejsou ãasté a jedná se v naprosté vût‰inû pfiípadÛ o interakce klinicky nev˘znamné. U omeprazolu mÛÏe b˘t klinicky v˘znamná pouze interakce s diazepamem, jehoÏ metabolismus mÛÏe b˘t zpomalen˘. Av‰ak klinicky relevantní interakce nejsou hlá‰eny ani s diazepamem. Navzdory proklamované absenci interakcí s pantopra-

zolem FDA eviduje stejn˘ poãet interakcí IPP s warfarinem v pfiípadû pantoprazolu, omeprazolu a lansoprazolu. Z hlediska kombinace IPP s jin˘mi léky je tudíÏ v zásadû lhostejné, kter˘ ze tfií lékÛ uÏít. Pfii kombinaci IPP s warfarinem lze doporuãit kontrolu Quickov˘m testem pfii léãbû v‰emi dostupn˘mi IPP. IPP a klopidogrel V souãasnosti je doporuãeno doprovodit léãbu klopidogrelem (podávan˘m vût‰inou s kyselinou acetylsalicylovou) podáváním IPP vzhledem k vysokému riziku ulcerace a krvácení do GIT. V loÀském roce byly publikovány pfiekvapivé v˘sledky studie OCLA, kde bylo zji‰tûno, Ïe pacienti uÏívající klopidogrel spolu s omeprazolem mohou b˘t ohroÏeni sníÏenou úãinností klopidogrelu. Autofii stanovovali reaktivní index destiãek (PRI; platelet reactivity index); ãím je tento index vy‰‰í, tím je lep‰í i funkce destiãek. Cílem léãby klopidogrelem je sníÏit tento index co nejvíce. Ve studii OCLA dosahoval index na poãátku sledování 83 % v obou skupinách. Po t˘dnu léãby byl 40 % ve skupinû omeprazol + klopidogrel a 50 % ve skupinû placebo + klopidogrel [12]. Tato studie tedy mûfiila laboratorní parametr, ne klinick˘ v˘stup, kter˘ je nejpodstatnûj‰í. Takov˘m v˘stupem je procento recidiv napfi. akutních infarktÛ myokardu nebo okluze stentÛ. Jiná klíãová studie porovnávala tento index u pacientÛ léãen˘ch klopidogrelem + IPP (esomeprazol vs. pantoprazol) a bez IPP. Autofii nezjistili vliv jakéhokoliv IPP na PRI (pantoprazol 50 %, esomeprazol 54 %, bez IPP 49 %) [13]. FDA, EMEA, SÚKL ani American Heart Association nepovaÏují téma potenciální interakce mezi klopidogrelem a IPP za uzavfiené, proto zatím platí: 1. IPP se mají nadále s klopidogrelem podávat. 2. Lze pouÏívat jak˘koliv IPP, v˘hoda pantoprazolu nebyla potvrzena. 3. Klíãové pro dal‰í rozhodnutí budou v˘sledky studie COGENT-I, kde se hodnotí úãinnost omeprazolu + klopidogrelu v jedné spoleãné tabletû oproti samotnému klopidogrelu. Tato studie sleduje nejenom laboratorní, ale hlavnû klinické údaje vãetnû neÏádoucích gastrointestinálních úãinkÛ.

NeÏádoucí úãinky V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ s IPP (alergické reakce, bolesti hlavy, zv˘‰ené hodnoty jaterních testÛ, prÛjem, zácpa) je minimální. NeÏádoucí úãinky jednotliv˘ch IPP by se teoreticky nemûly li‰it, neboÈ rozdíly v chemické struktufie a mechanismu úãinku mezi jednotliv˘mi IPP jsou zanedbatelné. Retrospektivní studie, která porovnala záznamy databáze amerického úfiadu FDA, v‰ak ukázala ãtyfinásobnû vy‰‰í v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ pantoprazolu oproti omeprazolu [11]. S pouÏíváním lansoprazolu je uvádûn ãastûj‰í v˘skyt (4krát oproti ostatním IPP) mikroskopické kolitidy [14]. V praxi lze pfii v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ doporuãit v˘mûnu jednoho IPP za jin˘, v pfiípadû nutnosti pak zvolit jin˘ zpÛsob léãby.

Závûr Závûrem lze uvést, Ïe v klinické praxi se projevují jen minimální rozdíly mezi jednotliv˘mi inhibitory protonové pumpy. Rabeprazol se vyznaãuje nejrychlej‰ím nástupem úãinku a mÛÏe b˘t doporuãen pacientÛm, u nichÏ je cílem léãby rychlá symptomatická úleva. V léãbû refluxní ezofagitidy je nejúãinnûj‰ím lékem esomeprazol (tab. 1); ten je v souãasnosti v âR nedostupn˘, ale pfií‰tí rok by se mûl v generické formû objevit i u nás. V udrÏovací léãbû refluxní choroby jícnu, k eradikaci H. pylori nebo k léãbû peptického vfiedu a gastropatie z nesteroidních antirevmatik jsou v‰echny IPP podobnû úãinné. Lékové interakce jsou nejãastûji zmiÀovány u omeprazolu, ale jedná se o interakce klinicky nev˘znamné. Hlá‰ené interakce v USA se navíc neli‰í mezi jednotliv˘mi IPP, nejãastûj‰í (av‰ak velmi raritní) je interakce s warfarinem. I v âR jsou hlá‰ení SÚKL ohlednû interakcí IPP s jin˘mi léky velmi sporadická. Otázka interakce IPP a klopidogrelu není zatím uzavfiena a v souãasnosti není doporuãeno mûnit zavedenou praxi podávání jakéhokoliv IPP s klopidogrelem. Zásadní zji‰tûní pfiinesou v˘sledky klinické studie COGENT-I, která v souãasnosti stále probíhá. NeÏádoucí úãinky léãby v‰emi IPP jsou málo ãasté a nezávaÏné. Z klinického hlediska není tudíÏ rozdílu mezi jednotliv˘mi IPP první generace.

Literatura [1] Kromer W, Kruger U, Huber R, et al. Differences in pH-dependent activation rates of substituted benzimidazoles and biological in vitro correlates. Pharmacology 1998; 56: 57–70. [2] Pantoflickova D, Dorta G, Jornod P, et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 1507–1514.

374

[3] Petersen KU. Comparison of different proton pump inhibitors. In: Olbe L.: Proton Pump Inhibitors 1999. Birkhäser Verlag, Switzerland; 143–157. [4] Miner P, Katz P, Chen Y, et al. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole: a five way crossover study. Am j Gastroenterol 2003; 98: 2616–2620.


[5] Luká‰ K, et al. Refluxní choroba jícnu – Standardy âGS – aktualizace 2009. âes a Slov Gastroenterol Hepatol 2009; 63: 76–84. [6] Edwards SJ, Lind T, Lundell L, et al. Systematic review: standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis – a mixed treatment comparison of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 547–556.

19 • 5• 2009 [7] Tytgat GN. Review article: treatment of mild and severe CASE of GERD. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 4): 73–78.

[10] Pilbrant AG. Pharmaceutical considerations. In: Olbe L.: Proton Pump Inhibitors 1999. Birkhäser Verlag, Switzerland; 161–169.

[8] Shi S, Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 935–951.

[11] Labenz J, Petersen KU, Rösch W, et al. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occuring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1015–1019.

[13] Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009; 157: 148.e1–155. [14] Wall GC, Schirmer LL, Page MJ. Pharmacotherapy for microscopic colitis. Pharmacotherapy 2007; 27: 425–433.

[12] Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized,



[9] Wolfe M, Sachs G. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9–S31.

double-blind OCLA study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256–260.

375

Inhibitory protonové pumpy: vlastnosti, pouïití a interakce staré téma v novém plá ti?

Recommend Documents