antiepileptika antiparkinsonika inhibitory cholinesterázy cytochrom P450 lékové interakce

Lékové interakce antiepileptik, antiparkinsonik, inhibitorů cholinesterázy, triptanů a derivátů ergotaminu na úrovni biotransformačních procesů 8.10.2009

Postgraduální medicína

str. 45 Farmakologie

1PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph. D., 1PharmDr. Miroslav Turj, 1,2doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc.

Souhrn Obory neurologie a psychiatrie mají společných mnoho terapeutických skupin léčivých přípravků a častokrát i pacienty. Pro příklad uveďme užívání tricyklických antidepresiv a přípravků ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu v terapii deprese po cévní mozkové příhodě, užívání tricyklických antidepresiv v profylaxi migrenózních stavů, užívání inhibitorů cholinesterázy v terapii demence a překrývající se užívání antiepileptik. Právě antiepileptika, jako substráty enzymů první a druhé fáze biotransformace, mají velký potenciál lékových interakcí. Antiepileptika ovlivňují aktivitu enzymů první a druhé fáze biotransformace. V tomto článku se chceme zaměřit na lékové interakce antiepileptik, antiparkinsonik, inhibitorů cholinesterázy, triptanů a derivátů ergotaminu. Klíčová slova antiepileptika • antiparkinsonika • inhibitory cholinesterázy • cytochrom P450 • lékové interakce Summary Dostálek, M., Turjap, M., Grundmann, M. Drug interactions of antiepileptics, antiparkinsonics, cholinesterase inhibitors, triptans and ergotamine derivatives at the level of biotransformation processes Neurology and psychiatry share many pharmacological treatments and oftentimes patients. The use of tricyclic antidepressants (TCAs) and selective serotonine reuptake inhibitors (SSRI) for post-stroke depression (PSD), TCAs for migraine prophylaxis, and cholinesterase inhibitors for dementia, and the overlapping psychiatric and neurologic uses of antiepileptic drugs are just a few examples. The antiepileptics have significant potential for phase I. and phase II. drug-drug interactions. These agents are substrates of phase I. and phase II. enzymes, but they also interact to both induce and inhibit these enzymes as well. In this review, we cover antiepileptic agents, antiparkinsonic drugs, cholinesterase inhibitors for dementia, and triptans and ergots for migraine headaches. Key words antiepileptic agents • antiparkinsonic drugs • cholinesterase inhibitors • cytochrome P450 • drug-drug interactions Antiepileptika Antiepileptika jsou užívána ve farmakoterapii různých forem epilepsie, neuropatických, neuralgických a centrálních bolestí a rozdělujeme je do tří základních skupin, na antiepileptika klasická, standardní a nová. Rozdíly mezi skupinami je možné hledat v mechanismu účinku, nežádoucích účincích a v interakčním potenciálu jednotlivých zástupců. Mechanismus účinku antiepileptik spočívá v (i) blokádě napěťově řízených sodných a vápníkových kanálů, (ii) posílení GABAergní inhibice a (iii) potlačení účinku excitačních aminokyselin. Fenobarbital byl prvním přípravkem užívaným ve farmakoterapii epilepsie, jeho efekt byl popsán již v roce 1912; z dalších historicky významných antiepileptik jmenujme fenytoin, který byl uveden na trh v roce 1938, a kyselinu valproovu, která byla uvedena na trh v roce 1968. Biotransformační procesy těchto tří antiepileptik byly mnoho let nejasné, zejména díky skutečnosti, že enzymatický systém cytochromu P450 (dále jen P450) byl podrobněji popsán až v 80. letech minulého století. Bohužel u mnoha léčivých přípravků, kterým vypršela patentová ochrana včetně těchto tří antiepileptik, nebyl jejich vliv na aktivitu P450 dodatečně testován. Vliv fenobarbitalu a fenytoinu na aktivitu P450 a plazmatickou hladinu současně podávaných léčiv byl proto popsán až na základě četných interakcí doprovázejících jejich podání do organismu.

Vzhledem k (i) časté kombinaci antiepileptik jak mezi sebou, tak s léčivy z jiných farmakoterapeutických skupin, (ii) celoživotnímu užívání těchto léčiv, (iii) úzkému terapeutickému rozmezí a vlivu na aktivitu enzymů první, druhé i třetí fáze biotransformace a (iv) skutečnosti, že biotransformace probíhá u mnoha těchto léčivých přípravků stejnými cestami, nejsou klinicky významné lékové interakce antiepileptik nijak výjimečné. Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon jsou silnými induktory aktivity P450 a snižují plazmatickou hladinu současně podávaných léčiv včetně kyseliny valproové, tiagabinu, etosuximidu, lamotriginu, topiramátu, felbamátu a celé řady benzodiazepinů.(1, 2) Barbituráty Fenobarbital (Luminal) je biotransformován P450 2C9, 2C19 a 2E1, kde P450 2C9 je hlavní biotransformační cestou; přibližně 25 % podaného fenobarbitalu je z organismu vyloučeno v nezměněné formě močí. Biotransformace fenobarbitalu je ovlivněna silnými inhibitory aktivity P450 2C9, 2C19 a 2E1 včetně dalších antiepileptik jako felbamát a kyselina valproová.(3) Fenobarbital je po mnoho let znám jako silný induktor aktivity celé řady enzymů (v literatuře jich můžeme najít stovky). Fenobarbital signifikantně snížil při současném podání plazmatickou hladinu fenytoinu a perorálních kontraceptiv. Fenobarbital dokonce zvýšil biotransformaci desipraminu (biotransformován P450 2D6, ten je v literatuře uváděn jako neinducibilní forma P450) a nortriptylinu (biotransformován P450 2D6 a 3A4).(4) Primidon (Liskantin) je biotransformován P450 2C9, 2C19 a 2E1, kde P450 2C9 je hlavní biotransformační cestou. Efekt primidonu na biotransformaci současně podávaných léčiv je podobný efektu fenobarbitalu. Přibližně 25 % primidonu je biotransformováno na fenobarbital, další část je biotransformována na fenyetylmalonamid (se slabším antiepileptickým účinkem v porovnání s mateřskou látkou). Karbamazepin (Biston, Neurotop, Tegretol, Timonil) Karbamazepin je antiepileptikum, u kterého dochází opakovaným podáváním k autoindukci vlastní biodegradace. Poločas eliminace se opakovaným podáváním snižuje z 35,6 h na 20,9 h; „steady state“ koncentrace se snižuje během 3 týdnů opakovaného podávání o 50 %. Karbamazepin indukuje aktivitu P450 1A2 a 3A4 a ovlivňuje tak plazmatické hladiny léčiv, na jejichž biotransformaci se tyto P450 podílejí (například plazmatická hladina etosuximidu byla snížena po podání karbamazepinu o 50 %). Hladina karbamazepinu může být snížena silnými induktory aktivity P450, jmenujme rifampicin, fenytoin a fenobarbital. Za biotransformaci karbamazepinu je zodpovědný především P450 3A4, v menší míře se však uplatňují i P450 1A2 a 2C9. Silné inhibitory aktivity P450 3A4 (ketokonazol, ritonavir, erytromycin, klaritromycin a flukonazol) snižují rychlost biotransformace a zvyšují plazmatickou hladinu karbamazepinu v organismu až k projevům intoxikace.(5) Oxkarbazepin (Oxkarbazepin, Trileptal) Oxkarbazepin byl uveden na trh jako alternativa karbamazepinu. Oproti karbamazepinu má oxkarbazepin nižší indukční vliv na aktivitu P450. Biotransformace oxkarbazepinu je poměrně rychlá za tvorby 10-monohydroxymetabolitu, který následně podstupuje konjugační reakci s hned několika substráty druhé fáze biotransformace. Přibližně 5 % oxkarbazepinu je biotransformováno P450 3A4. Oxkarbazepin nezvyšuje opakovaným podáváním svou vlastní biotransformaci, jako tomu bylo v případě karbamazepinu. Ani přítomnost silných inhibitorů aktivity P450 neovlivnila plazmatickou hladinu oxkarbazepinu.(6) Silné induktory aktivity P450 (fenobarbital, fenytoin a rifampicin) plazmatickou hladinu oxkarbazepinu v organismu snižují.(6) Oxkarbazepin zvyšuje biotransformaci etinyl estradiolu a levonorgestrelu, pravděpodobně prostřednictvím středně silné indukce aktivity P450 3A4. Oxkarbazepin je slabý inhibitor aktivity P450 2C19, plazmatická hladina fenytoinu byla při současném podání oxkarbazepinu zvýšena o 40 %. Závěrem lze říci, že oxkarbazepin má ve srovnání s karbamazepinem menší množství nežádoucích účinků, inhibiční a indukční efekt na aktivitu P450 jej však přesto staví na úroveň karbamazepinu, fenobarbiturátu a fenytoinu. Felbamát (v ČR neregistrován, užíván byl pouze v terapii Lennox-Gastautova syndromu, LGS) Podávání felbamátu bylo spojováno s hepatotoxicitou a aplastickou anémií, jeho zařazení do farmakoterapie bylo omezeno pouze na pacienty refrakterní na jiné léčivé přípravky, proto byl zpravidla podáván jako šesté až osmé antiepileptikum. Felbamát je v organismu biotransformován P450 3A4 a 2E1, tato biotransformace je indukována fenobarbitalem, fenytoinem a karbamazepinem.

Felbamát je středně silný inhibitor aktivity P450 2C19 a středně silný induktor aktivity P450 3A4. V důsledku inhibičního vlivu na aktivitu P450 2C19 je doporučeno redukovat dávku fenytoinu při současném podání s felbamátem o 33 %.(7) Felbamát snížil v důsledku indukce aktivity P450 3A4 plazmatickou hladinu karbamazepinu a perorálních kontraceptiv.(7) Gabapentin (Gabanox, Gabapentin, Neurontin, Nurabax) Gabapentin je v nezměněné formě vylučován močí, nebyl popsán vliv P450 na biotransformaci tohoto léčiva. V klinických studiích nebyly popsány interakce s fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, fenobarbitalem ani s perorálními kontraceptivy. Lamotrigin (Danoptin, Epimil, Lamictal, Lamogine, Lamotrigin) Lamotrigin je biotransformován hlavně ve druhé fázi biotransformace, konjugací s kyselinou glukuronovou enzymem UGT 1A4 (asi 80 % podané dávky). Do dnešního dne není jasné, proč je hladina lamotriginu ovlivněna silnými inhibitory a induktory aktivity P450, když tento enzymatický systém zasahuje do biotransformace lamotriginu jen minimálně. Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon zvýšením rychlosti biotransformace snižují poločas eliminace lamotriginu na 13 až 15 hodin. Kyselina valproová již po dvou dávkách prodlužuje poločas eliminace lamotriginu (až na 60 hodin). Jedním z možných mechanismů této interakce je inhibice superrodiny UGT.(8) Lamotrigin neovlivňuje plazmatickou hladinu perorálních kontraceptiv, perorální kontraceptiva však hladinu lamotriginu snižují až o 60 %. Lamotrigin zrychluje opakovaným podáváním (po dvou týdnech) vlastní biotransformaci (plazmatická hladina byla snížena o 25 %). Plazmatická hladina lamotriginu je snížena těhotenstvím, snížení je asi o 50 % (důsledkem zrychlení biotransformační aktivity enzymů superrodiny UGT). Levetiracetam (Keppra) Levetiracetam byl připraven v devadesátých letech minulého století, vykazuje silnou antiepileptickou aktivitu a jeví se jako jeden z nejbezpečnějších léčivých přípravků ze skupiny antiepileptik. Jeho účinek se projevuje i u některých pacientů s rezistencí na jiná antiepileptika. Levetiracetam má v organismu omezenou biotransformaci a 66 % podaného léčiva je vylučováno močí v nezměněné formě. Zbývajících 34 % je biotransformováno mechanismem nezávislým na P450. Pro levetiracetam nebyl popsán inhibiční ani indukční vliv na aktivitu P450. Klinicky nevýznamná změna v plazmatické hladině levetiracetamu byla popsána při současném podání s fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, fenobarbitalem, lamotriginem, gabapentinem, primidonem, perorálními kontraceptivy, digoxinem nebo warfarinem. Fenytoin (Epanutin, Epilan D) Studie s fenytoinem jsou velmi komplikované. Fenytoin je látka s vysokým vazebným potenciálem na plazmatické proteiny, ze které může vytěsnit mnoho současně podávaných léčiv, případně jimi může být vytěsněn. Všeobecně se však soudí, že význam interakcí na úrovni vazby léčiv na plazmatické proteiny je přeceňován a k tomu, aby se vytěsnění léčiva dostatečně projevilo i v klinických podmínkách, musí se jednat o léčiva, která se vytěsňují dostatečně silnou vazbou (> 95 %) a relativně malým distribučním prostorem (< 0,5 l/kg). Fenytoin je biotransformován P450 2C9 a 2C19, je však třeba zmínit i vliv polymorfismu v aktivitě těchto enzymů P450, který může plazmatickou hladinu léčiva v organismu významně ovlivnit. Silné inhibitory aktivity P450 2C9 a 2C19 zvyšují plazmatickou hladinu fenytoinu při současném podání (z inhibitorů aktivity P450 2C9 popsáno pro fluvoxamin, fluoxetin, flukonazol, modafinil; z inhibitorů aktivity P450 2C19 pro fluoxetin, tiklopidin, omeprazol). Fenytoin je silný induktor aktivity P450 3A4 (indukční efekt byl nejednoznačně popsán i pro aktivitu P450 2C9 a 2C19) a aktivity enzymů druhé fáze biotransformace. Tiagabin (Gabitril) Tiagabin je biotransformován P450 3A4 a opět platí, že rychlost biotransformace tiagabinu je ovlivněna léčivy, která mění aktivitu P450 3A4 (karbamazepin, fenytoin a fenobarbital snížily plazmatickou hladinu tiagabinu o více než 50 %). Současné podání tiagabinu s kyselinou valproovou vedlo k 10% nárůstu plazmatické hladiny kyseliny valproové, mechanismus této změny je dosud nejasný, může být však spojený s vlivem tiagabinu na biotransformační procesy kyseliny valproové.(9)

Topiramát (Topilept, Topiramat, Topmax) Sedmdesát procent topiramátu je v nezměněné formě vyloučeno močí z organismu, zbylých 30 % tvoří šest popsaných metabolitů topiramátu. Do biotransformace topiramátu jsou zapojeny enzymy první i druhé fáze biotransformace (dosud však nebyly blíže specifikovány), plazmatická hladina topiramátu je ovlivňována současným podáním induktorů (fenytoin a karbamazepin snížily plazmatickou hladinu topiramátu o 40–48 %) a inhibitorů aktivity P450. Topiramát je sám středně silný inhibitor aktivity P450 2C19. Mnoho se neví o indukčním efektu na aktivitu P450, při současném podání však snížil plazmatickou hladinu perorálních kontraceptiv (o 18 % při denní dávce 200 mg, o 21 % při denní dávce 400 mg a o 30 % při denní dávce 800 mg), opět platí, že mechanismus této změny v plazmatické hladině perorálních kontraceptiv je nejasný. Kyselina valproová (Convulex, Depakine, Orfiril) Kyselina valproová, podobně jako fenytoin, je látka s vysokým vazebným potenciálem na plazmatické proteiny, ze které může vytěsnit mnoho současně podávaných léčiv, resp. může být vytěsněna. Kyselina valproová je biotransformována P450 2A6, 2B6, 2C9 a 2C19, ve druhé fázi UGT1A3 a 2B7 za vzniku více než 50 metabolitů (pouze 1–3 % podaného léčiva jsou vyloučena močí v nezměněné podobě). Biotransformace kyseliny valproové je indukována karbamazepinem, fenobarbitalem, primidonem a fenytoinem a to vede ke snížení plazmatické hladiny o 30–85 %.(10) Při indukci aktivity biotransformace kyseliny valproové dochází ke zvýšené produkci aktivního metabolitu 4-ene-kyseliny valproové (toxický efekt tohoto metabolitu je neměřitelný za použití testů pro kyselinu valproovou), ústící v neuralgické potíže a hepatotoxicitu (důležité je zamezení tvorby aktivního metabolitu a následně terapie intoxikace kyselinou valproovou). Dosud však není přesně prokázáno, která forma P450 se na tvorbě 4-ene-kyseliny valproové podílí, jisté je pouze to, že se nejedná o P450 2D6 a 3A4.(11) Kyselina valproová je středně silný inhibitor aktivity P450 2D6 a 2C9 a enzymů rodiny UGT. Vigabatrin (Sabril) Vigabatrin je z organismu vylučován prakticky pouze močí v nezměněné formě, to znamená, že nepodstupuje biotransformační procesy, a tím je i riziko vzniku lékových interakcí na úrovni biotransformace minimální. Vigabatrin však snížil při současném podání plazmatickou hladinu fenytoinu o 20 %, mechanismus této interakce nebyl dosud objasněn. Zonisamid (Zonegran) Zonisamid je biotransformován P450 3A4, přibližně 35 % podaného zonisamidu je vyloučeno močí v nezměněné formě, 15 % jako N-acetylzonisamid a zbylých 50 % jako konjugát s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace zonisamidu je 63 hodin, při současném podání s fenytoinem se snižuje na 27 hodin, při současném podání s fenobarbitalem je 38 hodin, při současném podání s karbamazepinem 36 hodin a při současném podání s kyselinou valproovou 46 hodin. Indukce aktivity P450 a antiepileptika Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a felbamát snižují indukcí aktivity P450 3A4 plazmatickou hladinu současně podávaných léčiv, která jsou biotransformována touto cestou (prokázáno bylo, že tricyklická antidepresiva klozapin a triazolobenzodiazepiny potřebují pro dosažení účinných farmakologických hladin vyšší dávku). Biotransformace olanzapinu byla ovlivněna při současném podání karbamazepinu, pravděpodobně indukcí aktivity P450 1A2.(12) V kontrolované klinické studii byl studován vliv karbamazepinu a kyseliny valproové na plazmatickou hladinu haloperidolu, karbamazepin plazmatickou hladinu haloperidolu při „steady state“ koncentraci snížil až do farmakologicky neúčinných hladin, vliv kyseliny valproové na plazmatickou hladinu haloperidolu nebyl popsán. Felbamát po 29 dnech užívání snížil plazmatickou hladinu etinylestradiolu o 13 % a plazmatickou hladinu gestodenu o 42 %. Interakce s perorálními kontraceptivy byla popsaná pro felbamát, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, lamotrigin, oxkarbazepin, primidon a topiramát (doporučuje se zvýšit dávku estrogenu nad 50 µg). Zvláštní pozornost musí být věnována farmakoterapii epilepsie u žen užívajících perorální kontraceptiva (problematice interakcí perorálních kontraceptiv se budeme věnovat podrobněji v jedné z následujících kapitol).

Problematickou zůstává samozřejmě farmakoterapie epilepsie u starších osob, jednak kvůli změnám v aktivitě jednotlivých P450 v důsledku stárnutí, jednak kvůli polypragmasii. Samozřejmě je třeba počítat i s interindividuální variabilitou v odpovědi P450 na podané induktory. Antiepileptika s indukčním vlivem na aktivitu P450 snížila plazmatickou hladinu současně podaných inhibitorů kalciových kanálů o 70 až 90 %, u některých jedinců ve studii však k výrazným změnám v plazmatické hladině léčiv nedošlo. Při výběru léčiv k současnému podávání s antiepileptiky by měly být voleny spíše substráty neinducibilní P450 2D6 (nesmíme však zapomínat na polymorfismus v aktivitě tohoto P450, 5–10 % kavkazské populace je pomalými metabolizátory), substráty jiných P450, zejména potom P450 3A4, by měly být podávány s maximální opatrností (Tab. 1 a 2). Inhibice aktivity P450 a antiepileptika Fluoxetin a fluvoxamin, silní inhibitoři aktivity P450 2C9 a 2C19, zvýšily plazmatickou hladinu fenytoinu v organismu. Kyselina valproová jako středně silný inhibitor P450 zvýšila při současném podání plazmatickou hladinu amitriptylinu o 31 %. Tab. 3, 4, 5. Léčiva užívaná ve farmakoterapii Parkinsonovy choroby Parkinsonova choroba je degenerativní onemocnění mozku popisované u osob středního a vyššího věku. Projevuje se zhoršením pohybových schopností, typickými příznaky jsou klidový třes končetin a hlavy, svalová rigidita, shrbený postoj, pomalé pohyby. Onemocnění je převážně, i když ne výlučně, zapříčiněno poruchou dopaminergní inervace striata vedoucí k poruše funkce extrapyramidového systému. Bromokriptin (Medocriptine) Bromokriptin byl prvně užit v USA v roce 1978 pro farmakoterapii amenorey a hyperprolaktémie. V roce 1982 se začal bromokriptin užívat i v terapii Parkinsonovy choroby. Přestože bromokriptin byl objeven již v roce 1978, stále se ví o biotransformaci a ovlivnění aktivity P450 velmi málo. Bylo prokázáno, že do biotransformace bromokriptinu zasahuje P450 3A4 za vzniku hlavního metabolitu, který je středně silný inhibitor aktivity tohoto enzymu P450.(13) Karbidopa-levodopa (Dopalux, Isicom, Lecardop, Madopar, Sinemet) Karbidopa a levodopa byly zavedeny do farmakoterapie Parkinsonovy choroby v roce 1982. Levodopa je v centrálním nervovém systému a v periferii biotransformována na dopamin, karbidopa je v této kombinaci používána jako inhibitor periferní biotransformace levodopy na dopamin a větší množství levodopy se tak dostává do centrálního nervového systému. Lékové interakce na základě biotransformace a ovlivnění aktivity P450 nejsou pro karbidopu popsány. Entakapon (Comtan, Comtess) Entakapon je reverzibilní inhibitor katecholO-metyltransferázy a jeho hlavní biotransformační cestou je konjugace s kyselinou glukuronovou ve druhé fázi biotransformace, přibližně 90 % podaného entakaponu je vylučováno žlučovými cestami. Entakapon je inhibitor aktivity prakticky všech enzymů superrodiny P450. Tato inhibice je však z klinického hlediska nesignifikantní, žádná další interakce se současně podávanými léčivy není referována. V případě, že je entakapon podán současně s léčivy, která ovlivňují exkreci žluči, můžeme popsat interakci (mezi léčiva ovlivňující exkreci žluči řadíme probenecid, cholestyramin, erytromycin, rifampicin, ampicilin, chloramfenikol). Pergolid (Permax) Biotransformace pergilidu je poměrně komplikovaná, v první fázi se na biotransformaci podílí P450 3A4 za vzniku přibližně 10 metabolitů, které jsou následně konjugovány několika enzymy druhé fáze biotransformace. Zdá se, že pergolid by mohl být slabý inhibitor aktivity P450 3A4.(13) Dosud nebyly popsány klinicky významné interakce se současně podávanými léčivy. Pramipexol (Mirapexin, Oprymea, Sifrol)

Jedinečné léčivo pro farmakoterapii Parkinsonovy choroby, dopaminergní agonista ze skupiny aminobenzothiazolu, mechanismem účinku se lišící od pergilidu a bromokriptinu (pramipexol je nonergolinový agonista dopaminu, jeho struktura není odvozena od struktury námelových alkaloidů). Pramipexol je vylučován močí v nezměněné formě. Pramipexol není substrát, inhibitor ani induktor aktivity P450; nejsou popsány lékové interakce s tímto léčivem. Ropinirol (Adartrel, Lirona, Requip, Ropinirol) Ropinirol byl uveden na trh krátce po pramipexolu. Ropinirol je biotransformován P450 1A2 s menším přispěním P450 3A4. Jen část metabolitů podléhá ve druhé fázi biotransformace glukuronidaci. Induktory aktivity P450 1A2 (kouření, omeprazol a esomeprazol) a inhibitory aktivity P450 1A2 (ciprofloxacin a fluvoxamin) plazmatickou hladinu ropinirolu významně ovlivňují. Tolkapon (Tasmar) Tolkapon, stejně jako entakapon, je reverzibilní inhibitor aktivity katechol-O-metyltransferázy (COMP), tolkapon je však ve farmakoterapii Parkinsonovy choroby užíván až jako léčivo druhé volby, a to zejména díky toxickému účinku na jaterní tkáň. Hlavní cestou biotransformace je glukuronidace, menší podíl na biotransformaci mají i P450 3A4, 2A6 a COMP. In vitro studie prokázaly silný inhibiční vliv na aktivitu P450 2C9, tento efekt však nebyl prokázán in vivo. Selegilin (Cognitiv, Jumex, Niar) Selegilin je ireverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (MAO) B. Selegilin je biotransformován P450 2D6 na hlavní metabolit N-desmetyldeprenyl. N-desmetyldeprenyl má poměrně malý inhibiční efekt na aktivitu MAO B. Sekundární metabolit, levometamfetamin, je tvořen P450 3A4. Velkým otazníkem je srovnání in vitro a in vivo studií. Zatímco v in vitro studiích byly metabolity N-desmetyldeprenyl a levometamfetamin tvořeny prostřednictvím P450 2B6 a 2C19, v in vivo studiích nebyl efekt P450 2B6 a 2C19 na tvorbu těchto metabolitů prokázán.(14) Selegilin byl popsán jako slabý inhibitor aktivity P450 2C19, bez klinicky relevantního potenciálu lékových interakcí (Tab. 6). Inhibitory cholinesterázy V posledních deseti letech význam přípravků inhibujících aktivitu cholinesterázy získává na významu, zejména v souvislosti s farmakoterapií Alzheimerovy choroby. Podávány jsou většinou starším pacientům společně s několika dalšími přípravky pro terapii onemocnění doprovázejících stárnutí, potenciál lékových interakcí je u těchto léčiv proto poměrně vysoký. Donepezil (Calofra, Donepezil, Donpethon, Yasnal) Donepezil byl na trh uveden v roce 1997. Na biotransformaci donepezilu se podílejí P450 2D6 a 3A4. Vzhledem k dostatečně širokému terapeutickému rozmezí nejsou lékové interakce vedoucí ke změně plazmatické hladiny léčiva publikovány. Donepezil neovlivňuje aktivitu P450 a tím ani neovlivňuje biotransformaci jiných současně podaných léčiv. Plazmatická hladina donepezilu je snižována induktory P450 3A4 (fenobarbital, karbamazepin, oxkarbazepin, rifampicin, fenytoin, třezalka tečkovaná). Ketokonazol a chinidin, silné inhibitory aktivity P450 2D6 a 3A4, plazmatickou hladinu donepezilu zvýšily, a to až do známek intoxikace, intoxikace se projevuje zejména zvracením. Poločas eliminace se u starších pacientů výrazně prodlužuje, změna v AUC však popsána nebyla. Rivastigmin (Exelon, Prometax) Rivastigmin byl do klinické praxe uveden v roce 2000. Ve srovnání s jinými zástupci této skupiny má rivastigmin unikátní biotransformační profil. Rivastigmin je biotransformován lokálními cholinesterázami, vzniklé metabolity jsou vylučovány ledvinami.(15) Rivastigmin není substrát, inhibitor ani induktor aktivity P450, nejsou popsány lékové interakce s timto léčivem. Plazmatická hladina byla zvýšena o 300 % u pacientů s renálními poruchami. Galantamin (Flashemel, Galamed, Galantamin, Kuroment, Oxygal, Reminyl, Zaptron)

Galantamin je jedním z nejnovějších inhibitorů cholinesterázy. Přibližně 50 % podaného galantaminu je biotransformováno P450 2D6, 3A4 a UGT; dalších 50 % je vylučováno močí v nezměněné formě. Plazmatická hladina léčiva není závislá na polymorfismu v aktivitě P450 2D6. Galantamin neinhibuje ani neindukuje aktivitu P450. Silné inhibitory aktivity P450 2D6 (fluoxetin, paroxetin, chinidin) a 3A4 (erytromycin, ketokonazol) zvýšily plazmatickou hladinu galantaminu o 10 až 40 % (fluoxetin o 40 %, paroxetin o 30 %, chinidin o 12 %) (Tab. 7). Triptany Triptany jsou agonisté serotoninového 1B/1D receptoru (5-HT1B/1D, 5-HT1B receptory jsou popisovány v mozkových artériích a zprostředkovávají cerebrální vazokonstrikci), užívány jsou ve farmakoterapii migrenózních stavů, zejména potom u středně těžkého a těžkého záchvatu migrény. Sumatriptan je řazen do první generace triptanů, má však poměrně mnoho limitací v užití (velmi malá biologická dostupnost po perorálním podání, krátký poločas eliminace, neschopnost procházet hematoencefalickou bariéru). Proto bylo třeba připravit nová léčiva s lepším farmakokinetickým profilem. Zástupci triptanů mají velmi shodný farmakodynamický profil, rozdíly však můžeme najít v profilu farmakokinetickém. Všechny triptany podstupují biotransformace na P450, na biotransformaci se podílí i MAO (triptany mohou být biotransformovány buď pomocí P450, nebo MAO, případně oběma současně). Žádný z triptanů nemění aktivitu P450. Biotransformace triptanů může být ovlivněna současným podáním inhibitorů, případně induktorů aktivity P450 (eletriptan je biotransformován P450 3A4, frovatriptan 1A2, zolmitriptan P450 1A2), případně aktivity MAO (naratriptan je biotransformován MAO A, sumatriptan MAO A, zolmitriptan MAO A). Interakce triptanů na úrovni P450 jsou predikovatelné; plazmatická hladina eletriptanu je zvýšena současným podáním s inhibitory P450 3A4 (nafazodon, klaritromycin, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, ciprofloxacin a grapefruitová šťáva), zvýšení plazmatické hladiny může být doprovázeno projevy intoxikace.(16) Plazmatické hladiny triptanů, jejichž biotransformace je závislá na P450 1A2 (flovatriptan a zolmitriptan), jsou zvyšovány současným podáním s inhibitory aktivity tohoto P450 (fluvoxamin a ciprofloxacin.(17) Plazmatická hladina těchto na P450 1A2 závislých léčiv je snížena u kuřáků.(17) Deriváty ergotaminu Deriváty ergotaminu jsou užívány ve farmakoterapii migrenózních stavů a stařecké demence, zejména díky jejich vazodilatačnímu efektu. Ergotaminové deriváty jsou biotransformovány P450 3A4, současné podání se silnými inhibitory aktivity P450 3A4 (například makrolidová antibiotika) vede k intoxikaci. Ergotaminy jsou středně silné inhibitory aktivity P450 3A4. Závěrem bychom rádi zdůraznili, že tato práce nebyla podpořena žádnou farmaceutickou společností či distributorem léčiv a data v ní obsažená nemají sloužit k propagaci konkrétních léčiv či léčivých přípravků. Pro ilustraci pokroků v oblasti výzkumu a vývoje nových léčiv jsou uvedena i některá dnes již neregistrovaná léčiva. Poděkování patří Michaele Geistové za pomoc s přípravou této publikace. Literatura 1. KHOO, KC., MENDELS, J., ROTHBART, M., et al. Influence of phenytoin and phenobarbital on the disposition of a single oral dose of clonazepam. Clin Pharmacol Ther, 1980, 28, p. 368–375. 2. SENNOUNE, S., MESDJIAN, E., BONNETON, J., et al. Interactions between clobazam and standard antiepileptic drugs in patients with epilepsy. Ther Drug Monit, 1992, 14, p. 269–274. 3. BERNUS, I., DICKINSON, RG., HOOPER, WD., EADIE, MJ. Inhibition of phenobarbitone Nglucosidation by valproate. Br J Clin Pharmacol, 1994, 38, p. 411–416. 4. SPINA, E., AVENOSO, A., CAMPO, GM., et al. Phenobarbital induces the 2-hydroxylation of desipramine. Ther Drug Monit, 1996, 18, p. 60–64. 5. SPINA, E., ARENA, D., SCORDO, M. G., et al. Elevation of plasma carbamazepine concentrations by ketoconazole in patients with epilepsy. Ther Drug Monit, 1997, 9, p. 535–538. 6. TECOMA, ES. Oxcarbazepine. Epilepsia, 1999, 40, p. 37–46. 7. GLUE, P., BANFIELD, CR., PERHACH, JL., et al. Pharmacokinetic interactions with felbamate. In vitro-in vivo correlation. Clin Pharmacokinet, 1997, 33, p. 214–224. 8. ANDERSON, GD., YAU, MK., GIDAL, BE., et al. Bidirectional interaction of valproate and lamotrigine in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 1996, 60, p. 145–156. 9. KALVIAINEN, R. Tiagabine: a new therapeutic option for people with intellectual disability and partial epilepsy. J Intellect Disabil Res, 1998, 42, p. 63–67.

10. PISANI, F. Influence of co-medication on the metabolism of valproate. Pharm Weekbl Sci, 1992, 14, p. 108–113. 11. SADEQUE, AJ., FISHER, MB., KORZEKWA, KR., et al. Human CYP2C9 and CYP2A6 mediate formation of the hepatotoxin 4-ene-valproic acid. J Pharmacol Exp Ther, 1997, 283, p. 698–703. 12. LUCAS, RA., GILFILLAN, DJ., BERGSTROM, RF. A pharmacokinetic interaction between carbamazepine and olanzapine: observations on possible mechanism. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54, p. 639–643. 13. WYNALDA, MA., WIENKERS, LC. Assessment of potential interactions between dopamine receptor agonists and various human cytochrome P450 enzymes using a simple in vitro inhibition screen. Drug Metab Dispos, 1997, p. 1211–1214. 14. HIDESTRAND, M., OSCARSON, M., SALONEN, J. S., et al. CYP2B6 and CYP2C19 as the major enzymes responsible for the metabolism of selegiline, a drug used in the treatment of Parkinson's disease, as revealed from experiments with recombinant enzymes. Drug Metab Dispos, 2001, 29, p. 1480–1484. 15. GROSSBERG, GT., STAHELIN, HB., MESSINA, JC., et al. Lack of adverse pharmacodynamic drug interactions with rivastigmine and twenty-two classes of medications. Int J Geriatr Psychiatry, 2000, 15, p. 242–247. 16. FLEISHAKER, JC., RYAN, KK., CAREL, BJ., AZIE, NE. Evaluation of the potential pharmacokinetic interaction between almotriptan and fluoxetine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 2001, 41, p. 217–223. 17. MILLSON, DS., TEPPER, SJ., RAPOPORT, AM. Migraine pharmacotherapy with oral triptans: a rational approach to clinical management. Expert Opin Pharmacother, 2000, 1, p. 391–404. e-mail: [email protected] Tabulka Tab. 1 – Vliv indukčního působení antiepileptik (fenobarbitalu, fenytoinu, karbamazepinu a primidonu) na biotransformaci současně podávaných léčiv spojeného se snížením jejich plazmatické hladiny antidepresiva amitriptylin, bupropion, citalopram, klomipramin, desipramin, desmetylklomopramin, doxepin, imipramin, mianserin, mirtazapin, nefazodon, nortriptylin, paroxetin antimikrobiální léčiva albendazol, doxycyklin, indinavir, itrakonazol, metronidazol, praziquantel antineoplastika busulfan, cyklofosfamid, etomidát, ifosfamid, irinotekan, metotrexát, nitrosourea, paklitaxel, prokarbazin, tamoxifen, thiotepa, topotekan, vinka alkaloidy antipsychotika chlorpromazin, klozapin, haloperidol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon benzodiazepiny alprazolam, klonazepam, desmetyldiazepam, diazepam, midazolam kardiovaskulární léčiva alprenolol, amiodaron, atorvastatin, dikumaron, digoxin, metoprolol, mexiletin, nifedipin, nimodipin, propranolol, chinidin, simvastatin, verapamil, warfarin imunosupresiva cyklosporin A, sirolimus, takrolimus steroidy kortizol, dexametazon, hydrokortizon, metylprednisolon, prednison, prednisolon, steroidní orální kontraceptiva ostatní léčiva fentanyl, metadon, metyrapon, paracetamol, pethidin, teofylin Tab. 2 – Léčiva, která při současném podání signifikantně zvyšují plazmatickou hladinu antiepileptik uvedených v levém sloupci tabulky etosuximid isoniazid fenobarbital dextropropoxyfen, felbamát, chloramfenikol, kyselina valproová fenytoin alopurinol, amiodaron, azapropazon, cimetidin, diltiazem, disulfiram, felbamát, flukonazol, fluorouracil, fluoxetin, fluvoxamin, chloramfenikol, chlorfeniramin, imipramin, isoniazid, kys. valproová, omeprazol, oxkarbazepin, sertralin, sulfafenazol, sulfinpyrazon, takrolimus, tamoxifen, tiklopidin, tolbutamid, trazodon karbamazepin cimetidin, diltiazem, erytromycin, felbamát, flukonazol, fluoxetin, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, kys. valproová, metronidazol, ritonavir, troleandomycin, trazodon, viloxazin kys. valproová cimetidin, felbamát, isoniazid, sertralin

Tab. 3 – Cesty biotransformace léčiv ze skupiny antiepileptik a jejich vliv na aktivitu P450 cesty biotransformace inhibice P450 indukce P450 etosuximid 3A4 felbamát 2E1, 3A4 2C19** 3A4** fenobarbital 2C9, 2C19, 2E1 - 1A2**, 2C9***, 2C19***, 3A4***, UGT fenytoin 2C9, 2C19, 2E1 - 2C9*, 2C19*, 3A4*** gabapentin - - karbamazepin 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 - 1A2*, 2C19*, 3A4***, kys. valproová 2A6, 2C9, 2C19 2C9**, 2D6**, UGT 2C9**, 2C19** lamotrigin UGT - UGT** metsuximid 3A4 - oxkarbazepin 3A4 2C19* 3A4** primidon 2C9, 2C19, 2E1 3A4*** 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, UGT tiagabin 3A4, UGT 2D6* topiramát - 2C19** vigabatrin - - zonisamid 3A4, acetylace, sulfatace - (* – slabá inhibice/indukce; ** – středně silná inhibice/indukce; *** – silná inhibice/indukce) Tab. 4 – Efekt starších antiepileptik na plazmatickou hladinu současně podávaných nových antiepileptik gabapentin lamotrigin levetiracetam oxkarbazepin tiagabin topiramát zonisamid fenobarbital - ˇ ˇ ˇ - ˇ ˇ fenytoin - ˇ ˇ ˇ - ˇ ˇ karbamazepin - ^ - - - (ˇ) primidon - ˇ ˇ ˇ - ˇ ˇ kys. valproová - ˇ ˇ ˇ - ˇ ˇ (ˇ – pokles plazmatické hladiny; ^– zvýšení plazmatické hladiny; - bez efektu) Tab. 5 – Efekt nových antiepileptik na plazmatickou hladinu současně podávaných starších antiepileptik fenobarbital fenytoin karbamazepin primidon kys. valproová gabapentin - - - - lamotrigin - - - - ˇ levetiracetam - (^) - - oxkarbazepin - - - - tiagabin - - - - topiramat - - - - zonisamid (^) (^) - - (ˇ – pokles plazmatické hladiny; ^– zvýšení plazmatické hladiny; - bez efektu) Tab. 6 – Cesty biotransformace léčiv ze skupiny antiparkinsonik a jejich vliv na aktivitu P450 cesty biotransformace inhibice P450 indukce P450 bromokriptin 3A4 3A4** entakapon UGT 2C19* karbidopa - - levodopa dekarboxyláza - arom. aminokyselin pergolid 3A4 3A4* ropinirol 1A2, 3A4 selegilin 2D6, 3A4 nebo 2B6, 2C19 2C9*, 2D6*, UGT tolkapon 2A6, 3A4, UGT, COMP 2C9 (* – slabá inhibice/indukce; ** – středně silná inhibice/indukce) Tab. 7 – Cesty biotransformace léčiv ze skupiny inhibitorů cholinesteráz a jejich vliv na aktivitu P450 cesty biotransformace inhibice P450 indukce P450 donepezil 2D6, 3A4, UGT - galantamin 2D6, 3A4, UGT - -

rivastigmin cholinesteráza - takrin 1A2, 2D6 1A2** (**středně silná inhibice/indukce) Tab. 8 – Cesty biotransformace léčiv ze skupiny triptanů a jejich vliv na aktivitu P450 cesty biotransformace inhibice P450 indukce P450 eletriptan 3A4 - flovatriptan 1A2 - naratriptan P450, MAO A - sumatriptan MAO A - zolmitriptan 1A2, MAO A - O autorovi| 1PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph. D., 1PharmDr. Miroslav Turjap, 1,2doc. MUDr. Milan Grundmann, CSc. 1Ústav klinické farmakologie, Fakultní nemocnice Ostrava 2Fakulta zdravotnických studií, Ostravská univerzita v Ostravě