endokrinologie
IMUNONEUROENDOKRINNÍ VZTAHY A STÁRNUTÍ IMMUNOENDOCRINE RELATIONS AND AGING 1,2
JANA MICHLOVÁ , IVAN ŠTERZL
1,2
1
Endokrinologický ústav, Praha Ústav imunologie a mikrobiologie 1. LF UK a VFN, Praha
2
SOUHRN Systém endokrinní, nervový a imunitní plní v organizmu přesně dané a většinou velmi odlišné funkce, které mají zásadní vliv na přežití organizmu. Tyto tři systémy ale také vytvářejí vzájemně se ovlivňující a doplňující propojenou funkční síť. Ta neustále reaguje na podněty, ať již zvenčí či zevnitř organizmu, ve snaze udržet homeostázu vnitřního prostředí a tak organizmus adaptovat na měnící se životní podmínky. Během života se schopnost adaptace nejprve neustále zlepšuje, v dospělosti dosáhne svého maxima, ale pak, vlivem mnohých atak působících na organizmus, začne klesat. Stárnutí rozhodně nelze považovat za aktivní sebepoškozující mechanizmus. Je to stav regulačního systému, kdy přes veškeré snahy o zachování všech jeho funkcí v nezměněné kvalitě dochází ke snížení adaptačních schopností organizmu. Následkem stresových vlivů, chorob, endo- i exogenního poškození dochází ke snížení celkové kondice každého jedince. Příčinou jsou změny jak v regulačních systémech samotných, tak i ve vzájemných vztazích mezi systémy. Někdy jde o skutečné choroby a funkční deficity. Nutno ale dodat, že mnohé tyto změny jsou onou snahou organizmu dosáhnout homeostázy a adaptovat se na životní podmínky i v podmínkách nižší kondice organizmu. Jde o uzavřený kruh, kde nelze jednoduše určit příčinu a následek, protože všechny tři systémy spolu spolupracují a změny v jednom z nich navodí příslušnou odpověď i v systémech ostatních. Klíčová slova: stárnutí, endokrinní systém, imunitní systém, nervový systém SUMMARY The endocrine, nervous and immune systems fulfill strictly given and mostly very different roles in the organism with a key importance for its survival. However, these three systems also constitute a mutually dependent and complementary commonly linked functional network, reacting constantly to stimuli either from the outside or from the inside of the organism, striving to maintain the internal environment at homeostasis and to provide for adapting the organism to changing life conditions. During lifetime this adaptability first constantly improves, reaching its peak during adulthood, but then, as a result of many attacks exerted on the organism, begins to diminish. Aging cannot be certainly considered as a mechanism inducing self-destruction, it is a state of the regulatory system, permitting, despite of all effort to maintain all its functions in unaltered quality, the decrease of the organism adaptability. During lifetime, every individual is exposed to many attacks and stress factors that cause a decrease of its overall capability, caused either by the changes in the regulatory systems alone, or in the mutual relations between the individual systems. However, it should be noted, that these changes are due to the efforts of the organism to reach homeostasis and to adapt to life conditions also in the state of its decreased overall capability. It is a closed cycle, where it is not easy to establish the cause and the consequence, because all three systems co-operate and changes in one system evoke a corresponding response in the other systems. Key words: aging, endocrine system, immune system, nervous system
Imunoneuroendokrinní systém má zásadní vliv na přežití, průběh stárnutí a dosažení dlouhověkosti lidského organizmu. Tvoří uvnitř organizmu „supersystém“, jehož jednotlivé složky, tedy systém imunitní, nervový a endokrinní, jsou spolu úzce propojené v síti mediátorů (hormonů, cytokinů a neromodulátorů) a vzájemně se ovlivňují pro udržení homeostázy organizmu. Pochopení imunosenescence by mohlo pomoci cílené intervenci ve snaze o zlepšení zdraví stárnoucí populace. V průběhu senescence dochází u většiny lidí k postupnému oslabení fyziologických funkcí vedoucích ke snižo-
152
vání potenciálu zdraví. Příkladem může být celková tělesná slabost, zmenšená svalová síla, omezená mobilita, poruchy rovnováhy, zvýšená náchylnost k některým infekcím a nádorovým onemocněním, ale i snížená psychická odolnost a přizpůsobivost. Příčiny mohou být mnohé a nepochybně zahrnují i změny v imunoneuroendokrinním systému. Ne u všech seniorů se ale symptomy stáří vyvinou v plné míře. Je i dobře dokumentován pozitivní vliv aktivního životního stylu a tréninku mentálních funkcí na celkový fyzický a psychický stav jedince. Je tedy otázkou, zda „stařecká křehkost“ a s ní spojený snížený potenciál zdraví jsou nevyhnuDMEV 3/2007
endokrinologie telným a nutným efektem přirozeného stárnutí organizmu. Předpokládáme, že by bylo možné tyto negativní vlivy omezovat nebo jim dokonce předcházet. Existuje řada otázek, které si v souvislosti se studiem imunosenescence můžeme položit. Jakou roli v procesu stárnutí hraje genetika? Existují v genomu člověka specifické geny, které by mohly ovlivňovat proces stárnutí? Stáří jako období postreprodukční by se z hlediska evoluce mohlo jevit jako nedůležité. Genetická informace daného jedince již byla předána na potomstvo a jeho další osud je tedy zdánlivě lhostejný. K tomu, aby byl zachován nepřerušený řetězec života, nejsou atributy stáří podstatné. Proto je v genomu člověka obtížné nalézt specifický gen, který by reguloval proces stárnutí (Straub et al., 2004). Přežití a zachování lidského rodu je významný, ale jistě ne jediný cíl. Stáří je součást celku lidského života a jako takové není, stejně jako jakýkoliv jiný úsek života, zbavené nepozbytelné lidské důstojnosti. Tato je aspektem každého lidského života, bez ohledu na zdatnost, potřebnost či kvalitu života daného jedince. Tabulka 1 shrnuje změny probíhající v jednotlivých systémech během stárnutí. Je prokázáno, že nervové a endokrinní funkce ovlivňují imunitní systém a naopak působení imunitního systému výrazně ovlivňuje funkci nervového a endokrinního systému (Šterzl a Zamrazil, 1999). Regulační peptidy a jejich receptory, o kterých se předpokládalo, že jsou typické pouze pro jeden systém, jsou produkovány a exprimovány všemi třemi systémy a můžeme je tak považovat za společný biochemický jazyk (Šterzl a Zamrazil, 1999). Proto nelze, pátráme-li po procesech stárnutí, tyto tři systémy oddělovat. Ve tkáni postižené zánětlivým procesem produkují buňky mediátory, a ty buď v rámci cirkulace (endokrinní systém) nebo lokální (autokrinní či parakrinní) stimulací senzorických nervových zakončení (nervový systém) oznámí tento lokální problém vzdáleným orgánům, například mozku. Ten odpovídá aktivací osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny nebo hypothalmus-autonomní nervový systém (Straub et al., 1998). Stejnou cestou se ubírá i komunikace mezi jednotlivými buňkami a orgány v těle při změnách způsobených stárnutím. Tyto mnohočetné interakce vzdálených orgánů tak dynamicky ovlivňují proces stárnutí v organizmu (Straub et al., 2004).
STÁRNUTÍ A IMUNITNÍ SYSTÉM Během stárnutí organizmu dochází ke změnám ve všech složkách imunitního systému. Tyto změny, které nazýváme imunosenescencí, vedou k omezení efektivity imunitní odpovědi, nelze je však zaměnovat za imunodeficienci. Imunosenescence je charakterizována jako remodelace imunitního systému způsobená celoživotním vystavením antigenním podnětům, jakož i dalším vlivům, které působí na určitém genetickém pozadí daného jedince. Imunosenescence postihuje imunitu buněčnou, a to jak složku specifickou (T/B lymfocyty), tak i nespecifickou (makrofágy, granulocyty, NK buňky), modifikována je složka humorální (produkce imunoglobulinů) i spektrum rozpustných mediátorů (cytokinů). Následky stárnutí jsou patrné v lymfatických orgánech primárních (thymus, kostní dřen) i sekundárních (slezina, lymfatické uzliny, Peyerské plaky, MALT). Nejvíce postiženou skupinou imunokompetentních buněk jsou T-lymfocyty. Jejich populace se mění jak kvantitativně, dochází ke snížení absolutních počtů, tak kvalitativně. Během života jedince dochází totiž k akumulaci efektorových a pamětových buněk s výrazným poklesem podílu naivních T-lymfocytů v celkovém objemu T-buněk. Ve spektru produkovaných cytokinů je nejvýraznější změnou posun predominance od Th1 směrem k Th2, tedy k tvorbě prozánětlivých cytoknů. Projevuje se poklesem produkce IL-2, IL-3 a IFN-γ a naopak zvýšením produkce IL-1, IL-6, IL-10 a TNF (Rychlíková et al., 2004).
STÁRNUTÍ A NERVOVÝ SYSTÉM V průběhu stárnutí se sympatická inervace tkání na mnoha místech snižuje, přičemž ale plazmatická koncentrace noradrenalinu a hustota β-adrenergních receptorů vzrůstá. Zároveň jsou však tyto receptory méně citlivé k β-adrenergním agonistům, pravděpodobně kvůli změnám v průběhu signalizační kaskády (Straub et al., 2004). Tyto změny tak odpovídají kompenzatorní aktivaci zbývajících noradrenergních neuronů a současné převaze plazmatické koncentrace noradrenalinu nad kortisolem a dalšími hormony nadledvin.
Tab. 1 Změny v nervovém, imunitním a endokrinním systému během stárnutí Nervový systém
Pokles: Kardiovaskulárních a pupilárních autonomních funkcí, sudomotorických funkcí. Zvýšení: Vakulárního tonu. Plazmatické hladiny noradrenalinu. Svalové sympatické nervové aktivity a sympatické odpovědi na stimuly.
Imunitní systém
Snížení: Hypermutace imunoglobulinů (B buňky). Fagocytární aktivity neutrofilů. Počtu naivních T-lymfocytů. Produkce cytokinů IL-2, IFNγ (posun od Th1 odpovědi k Th2). Zvýšení: Počtu paměťových buněk (T-lymfocytů). Produkce autoprotilátek B-lymfocyty a polyklonální aktivace vůči různým mitogenům. Produkce Il-4, IL-6, TNF (posun od Th1 odpovědi k Th2).
Endokrinní systém (plazmatické hladiny)
Pokles: Androstendionu, dehydroepiandrostendionu a jeho sulfátu, progesteronu, růstového hormonu, testosteronu, aldosteronu, melatoninu, kalcitoninu, vitaminu D. Zvýšení: PTH, ACTH, FSH, LH (u žen).
DMEV 3/2007
153
endokrinologie U autonomních nervových funkcí dochází v průběhu stárnutí k oslabení autonomních reflexů (jako je srdeční tepová variabilita nebo pupilární reflex). U dalších autonomních funkcí, například vaskulárního tonu, zjišťujeme sníženou odpovídavost danou jak zesílenou vasokonstrikcí (α-adrenergní), tak oslabenou vasomotorikou (β-adrenergní) (Vanhoutte, 1998).
tica), dochází k útlumu biosyntézy steroidních hormonů. Ta je zapříčiněna cytokiny indukovanou inhibicí adrenální 17,20-lyasy (P450c17), pravděpodobně na podkladě zvýšených hladin zánětlivých cytokinů, jako např. IL-1,TGF-ß1. Za těchto podmínek tak dochází k relativnímu zvýšení hladin kortisolu oproti hladinám DHEA-S. Dále se zde může uplatňovat také zánětlivými cytokiny indukovaná inhibice sulfatasové reakce (DHEA/DHEA-S) (Straub et al., 2000).
STÁRNUTÍ A ENDOKRINNÍ SYSTÉM Nejvýraznější změnou, ke které dochází během stárnutí v hormonálním systému, je pokles sérových hladin periferních hormonů a vzestup některých hypofyzárních hormonů (mimo růstového hormonu). Pokles sérové hladiny kortisolu je vzhledem k hladinám ostatních periferních hormonů menší. To může vést k převaze kortisolového efektu (který je proapoptotický), a to i poklesem jeho antagonisty – DHEA („hormonu mládí“) (Straub et al., 2004).
Komentář: Biosyntéza důležitých adrenálních hormonů. Silnější šipky znázorňují hlavní mechanizmy při chronických zánětlivých onemocněních, jako je např. polymyalgia rheumatica (PMR). Tenké šipky ukazují stimulační efekt IL-6, čáry se zarážkami inhibiční efekt mediátorů (TGF-,IL-1,TNF). ACTH stimuluje 20,22 – desmolázu (enzym 1) k započetí syntézy adrenálních hormonů. 17/17,20 – hydroxyláza (enzym 5 a 6) se účastní přeměny pregnenolonu/progesteronu na DHEA/ASD. Enzymy – 1: 20,22-desmoláza; 2: 3-hydroxysteroiddehydrogenáza; 3: 21-hydroxyláza; 4: 11-hydroxyláza; 5,6: 17/17,20 – hydroxyláza; 7: sulfokináza.
ADRENO-SENESCENCE Funkce dřeně nadledvin a bazální sérová hladina adrenalinu a noradrenalinu je ve stáří zvýšená. Přesto sérová hladina po stimulu (např. při stresu), kde sérová hladina je vyjádřená jako procento bazální sérové hladiny, s věkem zřetelně klesá (Perry, 1999). Korová funkce nadledvin obdobně s věkem pravděpodobně také stoupá, tzn. že sérové hladiny mineralo- a glukokortikoidů jsou u starších osob ve srovnání s mladšími vyšší, ale odpověď na tyto hormony se v cílových tkáních se zvyšujícím se věkem snižuje. To neplatí o antidiuretickém hormonu, takže schopnost filtrace čisté vody, na rozdíl od reabsorpce sodíku, je zachována i zvýšena, a stárnoucí organizmus má tak při stresové zátěži tendenci k hyponatremii. Relativně zvýšená aktivita glukokortikoidů může mít také vliv na se stoupajícím věkem zvyšující se incidenci DM typu 2 a inzulinové rezistence (Perry, 1999). Sekrece adrenokortikotropního hormonu (ACTH) zůstává s věkem nezměněna (Kopecký a Krejsek, 2003), ale někteří autoři udávají sníženou citlivost kůry nadledvin k tomuto hormonu (Jaattela et al., 1991). U obou pohlaví dochází k důležité změně v produkci jiného hormonu; dihydroepiandrosteronu (DHEA) a jeho sulfátu (DHEA-S) (Straub et al., 2004). DHEA-S (prekursor DHEA − steroidního hormon se slabě androgenním účinkem) je z největší části (90 %) produkován v zona reticularis kůry nadledvin (Straub et al., 1998). DHEA-S nemá sám o sobě efekt, ale po konverzi v periferních tkáních na biologicky aktivní DHEA je intracelulárně přeměněn na aktivní metabolity (17α, 17β hydroxylované deriváty) (Hampl a Stárka, 2000). DHEA-S představuje zásobní pool DHEA a ukazuje na dostupnost DHEA v organizmu. Hladiny obou hormonů jsou tak vzájemně úzce propojeny (Straub et al., 1998). Sérové koncentrace obou hormonů se postupně snižují od třetí dekády života, až nakonec ve stáří dosáhnou 10–20 % původních maximálních hodnot (Danenberg et al., 19997). Se zvyšujícím se věkem pozorujeme pokles sérových hladin DHEA a DHEA-S i při nezměněných hladinách ACTH a s tím související relativně zvýšenou hladinou kortisolu. Tento pokles DHEA se vysvětluje selektivním snížením počtu funkčních buněk zona reticularis kůry nadledvin, spíše než regulací centrálním (hypothalamickým) pacemakerem (Kopecký a Krejsek, 2003). Jiní autoři vysvětlují pokles sérových hladin DHEA a DHEA-S tak, že během stárnutí a při chronickém zánětu (polymyalgia rheuma-
154
VLIV ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU NA IMUNITNÍ SYSTÉM BĚHEM STÁRNUTÍ Efekt jednotlivých hormonů nelze vnímat odděleně, pouhá lineární sumace jejich vlivů by nevedla ke správnému zhodnocení působení této „hormonální sítě“. Každý působek je součástí systému a vyvážení celého systému se podílí i na výsledném vlivu na systémy ostatní. Uvážíme-li efekt na buněčnou imunitu, pak tato hormonální síť má v rámci stárnutí organizmu komplexní působení – např. vliv na ztrátu aktivity fagocytů a oslabení funkcí NK buněk, snížení produkce volných radikálů, pokles proliferace T a B buněk a posun funkce Th-lymfocytů směrem od Th1 k Th2. Zároveň můžeme nalézt závislosti mezi hladinami hormonů a cytokinů. Pokles určitého hormonu je vázán se vzestupem určitého cytokinu. Příkladem může být pokles DHEA, estrogenů a testosteronu a vzestup sérové hladiny IL – 6, TNF ve stárnoucím organizmu (Straub et al., 2000). Neméně významný je i efekt poměru sérových hladin DHEA/kortisol na produkci cytokinů: » DHEA v přítomnosti glukokortikoidů (kortisol) indukuje Th1 odpověď (produkce IFN-, IL-2) » Glukokortikoidy v přítomnosti nižší DHEA indukují Th2 odpověď (produkce IL-4, IL-6, IL-10) DHEA se snižuje např. při stárnutí, chronických zánětlivých onemocněních, rakovině prsu (Goya, 1992; Straub et al., 2000). DMEV 3/2007
endokrinologie VLIV IMUNITNÍHO SYSTÉMU NA ENDOKRINNÍ SYSTÉM
ZÁVĚR
Změny v sérových hladinách cytokinů mohou ovlivňovat celé tělo na mnoha úrovních (lokálně i systémově). Otázkou je, zda tato změna je fyziologická či patologická a také, zda sérové hladiny odráží skutečnou produkci ve tkáních. Ve stárnoucích organizmech byly potvrzeny zvýšené hladiny IL-1, TNF a IL-6 (Nikolaus et al., 1998). Prozánětlivé cytokiny jako IL-1, TNFα, IL-6 a IL-8 ovlivňují funkci hypothalamové osy hypofýza – nadledvina.TNF a IL-1 inhibují steroidogenezi na různých enzymatických úrovních v mnoha endokrinních buňkách (Hampl a Stárka, 2000). K inhibici steroidogeneze může dojít, zvláště pokud se v těsné blízkosti endokrinních buněk nachází aktivované buňky imunitního systému, jako např. makrofágy (toto bylo demonstrováno na nadledvinách) (Gonzalez-Hernandez a Bornstein, 1994). Cytokiny modulovaná hormonální sekrece dokazuje, že existuje těsná spojitost mezi imuno- a endokrinosenescencí. Vzájemný obousměrný vliv těchto systémů může vést k postupné progresi stárnutí. Relativní vzestup hladiny kortisolu v porovnání s hladinami DHEA a ostatních pohlavních hormonů vede ke vzestupu časných cytokinů (IL-1 beta, IL-6, TNF) a posunu Th imunitní odpovědi a cytokinového spektra od Th1 k Th2. Další doprovodné faktory jsou ztráta aktivity fagocytů a oslabení funkcí NK buněk, snížení produkce volných radikálů, pokles proliferace T a B buněk, které vedou k projevům imunosenescence. Na druhou stranu s věkem související vzestup hladiny IL-1beta, IL-6, TNF může inhibovat produkci a sekreci steroidních hormonů, která která může vést k typickému obrazu endokrinosenescence (Jaattela et al., 1991; Straub et al., 2000). Do tohoto bludného kruhu vstupují další známé faktory jako např. genetické pozadí, UV záření a další typy radiace, vliv soustavné infekce (např. HSV, chlamydie, H. pylori a další), pokročilá glykace konečných produktů (AGE) atd.
Všechny tři systémy udržující homeostázu organizmu, tedy nervový, imunitní a endokrinní, spolu úzce spolupracují a změny probíhající v jednom z nich navodí příslušnou odpověd i v systémech ostatních. Stejně je tomu tak i v případě změn provázejících stárnutí organizmu. Zde je příklad; existuje již dostatek důkazů, že kortisol a noradrenalin (cestou β-adrenoreceptorů) indukují posun směrem Th2 mediované imunitní odpovědi, tedy vyladí imunitní systém směrem k jinému způsobu odpovědi na antigeny (převážně protilátkové) a k produkci jiného spektra cytokinů (Visser et al., 1998; Verhoef et al., 1999). Tento posun je pozorován právě u starších jedinců. Pozměněné ladění organizmu může vést k nemocem, jejichž výskyt se zvyšuje ve stáří. Jsou to například: autoimunitní fenomény (vyvolané nespecifickou aktivací produkce protilátek, včetně spektra autoprotilátek), akumulace intracelulárních mikrobů, růst tumorů (kvůli chybějící Th1 odpovědi s cytotoxickou reakcí), akcelerace aterosklerózy (způsobená i Th2 mediovanou aktivaci monocytů a zvýšenou oxidací LDL) (Straub et al., 2004).
Tab. 2 Uzavřený kruh imuno a endokrinosenescence Genetické pozadí, UV záření a další typy radiace, vliv soustavné infekce (např. HSV, Chlamydie, H. pylori a další), pokročilá glykace konečných produktů (AGE) atd.
stárnutí endokrinního systému
kortisol DHEA (+ ASD)
inhibice produkce steroidů
Th 2 (IL-6) Th 1 atd.
IL-1 β, TNF IL-2 IFN
stárnutí imunitního systému
Genetické pozadí, UV záření a další typy radiace, vliv soustavné infekce (např. HSV, Chlamydie, H. pylori a další), pokročilá glykace konečných produktů (AGE) atd.
DMEV 3/2007
Podporováno z grantu GAČR 310/03/H147.
LITERATURA 1. Colditz GA, Stampfer MJ, Willet WC. Type of postmenopausal hormone use and risk of breast cancer. Cancer Causes Control 1992; 3: 433-439. 2. Danenberg HD, Ben-Yehuda A, Zaky-Rones Z. DHEA Treatment Is Not Beneficial to the Immune Response to Influenza in Elderly Subjects. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82: 2911-2914. 3. Gonzalez-Hernandez JE, Bornstein S. Intimate contact of chromaffin and cortical cells within the human adrenal gland forms the celullar basis for important intraadrenal interactions. JCEM, 1994; 1: 225-232. 4. Goya RG. Hormones, genetic program and immunosenescence. Experimental Clinical Immunogenetic 1992; 9: 188-94. 5. Hampl R, Stárka L. Hydroxylated Metabolites of Dehydroepiandrosterone - New Steroid Markers of Immune Function? Biomarkers and environment 2000; 1,2. 6. Jaattela M, Ilvesmaki V, Voutilainen R, Stenman UH, Saksela E. Tumor necrosis factor as a potent inhibitor of adrenocorticotropin- induced cortisol production and steroidogenic P450 enzyme gene expression in cultured human fetal adrenal cells. Endocrinology 1991; 128: 623-629. 7. Kopecký O, Krejsek J. Stárnutí a imunita. Alergie 2003; 3: 199202. 8. Lamberts SWJ, Van den Beld A, Van der Lely AJ. The Endocrinology of Aging. Science 1997; 278: 419-424. 9. Nikolaus S, Bauditz J, Gionchetti P, Witt C - Increased secretion of pro-inflammatory cytokines by circulating polymorphonuclear neutrophils and regulation by interleukin 10 during intestinal inflammation, GUT 1998;42:470-476. 10. Perry HM – The Endocrinology of Aging ( Clinical Chemistry 1999; 45:8(B) 1369-1376) 11. Rychlíková J, Šterzl I. Imunosenescence – vymezení pojmu a možné souvislosti. Alergie 2004; 4: 240-247. 12. Silverberg AB, Mooradian AD. Functional Endocrinology of Aging. Interdiscipl Top Gerontol. Basel, Karger, 1998; 29: 27-43. 13. Snowdon DA. Early natural menopause and the duration of post-menopausal life. Journal of the American Geriatrics Society 1990; 38: 402–408.
155
endokrinologie 14. Straub R, Cutolo M. Aging and Neuroimunoendocrinology, 607-617. In: Immunoendocrinology in Health and Disease, Eds. Vincent Geenen, Georgie Chrousos. Marcel Dekker, Inc. N.Y., USA., 2004. 15. Straub RH, Gluck T, Cutolo M. The adrenal ateroid status in relation to inflammatory cytokines (IL-6 and TNF) in PMR. Rheumatology 2000;39: 624-631. 16. Straub RH, Konecna L, Hrach S – Serum DHEA and DHEA-S Are Negatively Correlated with Serum IL-6. Possible Link between Endocrinosenescence and Immunosenescence. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 6: 2012-2017. 17. Straub RH, Miller LE, Scholmerich J, Zietz B. Cytokines and hormones as possible links between endocrinosenescence and immunosenescence. Journal of Neuroimmunology 2000; 1:109126. 18. Straub RH, Westermann, Scholmerich J, Falk W. Dialogue between CNS and immune system in lymphoid organs. Immunol Today 1998; 19: 409-413. 19. Šterzl I, Zamrazil V. Imunoendokrinologie, kap. 7, str. 598-617. In Stárka, L. a kol. (eds.). Aktuální endokrinologie. Praha: Maxdorf, 1999. p. 598-619.
156
20. Vanhoutte PM. Aging and vascular responsiveness. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 12: 11-19. 21. Visser J, Boxel-Dezaire A, Methorst D. Differntial regulation of IL – 10 and IL – 12 by glucocorticoids in vitro. Blood 1998; 91: 4255-4264. 22. Verhoef CM, van Roon JA, Vianen ME. The immune suppressive effect of dexamethasone in rheumatoid arthritis is accompained by upregulation of IL-10 and by differential changes of interferon gamma and IL-4 production. Ann Rheum Dis 1999; 58: 49-54.
Adresa autora: doc. MUDr. Ivan Šterzl, CSc. Ústav imunologie a mikrobiologie, 1. LF UK a VFN Studničkova 7 120 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
DMEV 3/2007
