Huidige kennis over de verschillen in spierkracht tussen diabetes type II patiënten en gezonde proefpersonen : een systematische review Janssens Ruben
ABSTRACT CONTEXT: De stijgende prevalentie van diabetes wereldwijd, interesse in de mogelijke veranderingen in spierkracht als een complicatie hiervan, en isokinetische en isometrische dynamometrie als een krachtige tool om deze spierkracht te objectiveren lagen aan de basis van deze review. OBJECTIEF: Samenvatten van de bestaande kennis over een mogelijk verschil in spierkracht bij diabetes type II patiënten in vergelijking met gezonde controlepatiënten. METHODE: Bij het zoeken naar relevante artikels werden Pubmed en Web Of Science geraadpleegd, waarbij alle case control studies werden geselecteerd dewelke spierkracht vergeleken tussen diabetes type II patiënten en controlepatiënten. RESULTATEN: Twaalf van de 369 gevonden artikels bleven over na de screening. Van deze artikels werden elf studies met een matige tot goede kwaliteit bevonden. Resultaten toonden aan dat de isokinetische spierkracht in de diabetes type II populatie algemeen verlaagd zijn in de onderzochte spieren van het onderste lidmaat. De isometrische spierkracht, dewelke onderzocht werd met behulp van handknijpdynamometrie was eveneens verlaagd bij de diabetes type II populatie in vergelijking met de controlepopulatie. De duur van de diabetes werd negatief gecorreleerd bevonden aan de spierkracht. LIMITATITIES: Omdat de onderzoekers onderling verschillende protocols gebruikten tijdens de spierkrachtsmetingen was het moeilijk om de absolute spierkrachtswaarden te vergelijken. Ook werden er verschillende leeftijdscategorieën onderzocht waardoor er minder vergelijking mogelijk was. Om een gegronde conclusie te maken over de mogelijke correlatie tussen geslacht en spierkracht bij diabetes type II patiënten is er meer onderzoek nodig. CONCLUSIES: Lagere spierkrachtswaarden worden gevonden bij diabetes type II patiënten in de spieren van zowel bovenste als onderste lidmaat. Een langere duur van diabetes type II leidt tot een sneller en groter verlies aan spierkracht in vergelijking tot een normoglycemische controlegroep gematched op leeftijd. Page 1 of 24
INTRODUCTION Volgens de World Health Organization (2013) lijden wereldwijd 347 miljoen mensen aan diabetes. 90% Hiervan betreft diabetes type II, en dit is grotendeels het resultaat van overgewicht en fysieke inactiviteit. Diabetes gaat gepaard met een hele reeks complicaties. Een hiervan is een verlies van mobiliteit.5,6 Deze verminderde mobiliteit heeft een enorme impact op de algemene dagelijks activiteiten en kan de zelfstandigheid van het individu ondermijnen. Het verlies aan mobiliteit kan op zijn beurt verdere inactiviteit veroorzaken wat een verlies aan spiermassa met zich meebrengt wat opnieuw een verlies aan spierkracht kan veroorzaken. Dit resulteert in een vicieuze cirkel met een hoog risico op verlies van een qualitatieve ADL (algemene dagelijkse lichaamsactiviteiten). Er is veel discussie over de precieze oorzaak en de hoeveelheid aan spierkrachtsverlies bij diabetes type II patiënten. Verscheidene studie’s vonden een relatie tussen polyneuropathie en een verlies aan spierkracht, sommige auteurs vonden evidente resultaten die blijk gaven van een verschil in vrijgave van bepaalde neurotrofe factoren dewelke de oorzaak zouden zijn van een verminderde spierkracht bij diabetes type II patiënten.2 Het doel van deze review was het onderzoeken of diabetes type II een invloed heeft op de spierkracht en te kijken in welke mate de resultaten van toepassing waren op de verschillende spiergroepen. Hierbij werd ook gekeken naar de invloed van de duur van de diabetes op de spierkracht. Voor het meten van spierkracht zijn er verschillende bruikbare meetinstrumenten en protocols. In de geselecteerde artikels voor deze review werd spierkracht gemeten met behulp van isokinetische en isometrische dynamometrie. Dynamometrie is het meten van een bepaalde kracht of weerstand. Tijdens een isokinetische beweging beweegt het te testen lidmaat tegen een variabele weerstand maar met een constante snelheid. Deze wordt in stand gehouden door een electromechanische dynamometer. Elke kracht of weerstand geproduceerd door de spier zal resulteren in een evengrote tegenkracht geproduceerd door de dynamometer. Op deze manier kan de maximale spierkracht gemeten worden gedurende de volledige range of motion (ROM). Spierkracht gemeten met een isokinetische dynamometer wordt uitgedrukt in Newton meter (Nm). De gebruikte isokinetische dynamometers in de geselecteerde studies waren Lido, Biodex, Humac, Cybex II en 125 AP. Spierkracht kan ook isometrisch gemeten worden. Hier wordt een maximale contractie van de spier gevraagd onder een bepaalde vooraf vastgestelde hoek. Het meten van handknijpkracht is een veelgebruikte methode om op een isometrische manier de algemene kracht van een individu te meten. In de geselecteerde studie’s werd hiervoor de Jamar dynamometer gebruikt. Handknijpkracht wordt uitgedrukt in kg.
Page 2 of 24
Isokinetic dynamometer (Biodex)
Handgrip dynamometer (Jamar)
Page 3 of 24
METHODE Deze systematische review werd geschreven op basis van de PRISMA richtlijnen (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses). VERKIESBAARHEIDSCRITERIA De geïncludeerde artikels moesten diabetes type II patiënten betreffen (population (P)) en gezonde controlepersonen (comparison (C)), waarbij een spierkrachtsanalyse (intervention (I)) werd gedaan. Deze spierkrachtswaarden werden dan vergeleken en onderzocht op mogelijke verschillen (outcome (O)). Tot slot moesten alle studies die in deze review werden besproken van het type case-control zijn (study (S)). INFORMATIEBRONNEN EN ZOEKSTRATEGIE De artikels werden gezocht in februari 2014, waarbij de electronische databases Pubmed en Web Of Science werden geraadpleegd. Accurate sleutelwoorden werden opgesteld volgens P, I, C en O. Sleutelwoorden voor populatie (diabetes mellitus type II/diabetes type II) werden op alle mogelijke manieren (zie bijlage) gecombineerd met sleutelwoorden voor interventie (muscle strength/muscle strength dynamometer/handgrip strength/pinch strength/torque). Alle verschillende combinaties werden ingevoerd en de zoektermen samengebracht. Voor Pubmed werden additionele MeSH-termen gebruikt. (zie bijlage) STUDIE SELECTIE Na het zoeken van de artikels werden er twee screenings uitgevoerd. De eerste screening op titel en abstract, de tweede op full text. De verkiesbaardheidscriteria waren de volgende: 1. 2. 3. 4. 5. 6.
De studie is uitgevoerd op mensen Het artikel is in het engels geschreven. De patiënten zijn gediagnosticeerd met diabetes type II. De uitkomstvariabele betreft spierkracht. Het design van de studies is case-control. Reviews werden geëxcludeerd.
KWALIFICATIE VAN DE BEOORDEELAARS Een student eerste master revalidatiewetenschappen en kinesitherapie realiseerde deze review, waarvoor zelfstandig artikels werden gezocht en gescreend. De student werd onderricht in het screenen van artikels en het schrijven van een review en werd hierbij bijgestaan door T. Gysel, doctoraatstudente werkzaam als assistent aan de faculteit geneeskunde en gezondheidswetenschappen aan de Ugent, vakgroep revalidatiewetenschappen en kinesitherapie.
Page 4 of 24
Alle artikels werden gescoord door twee onafhankelijke lezers : Ruben janssens, student 1e master revalidatiewetenschappen en kinesitherapie aan de faculteit geneenskunde en gezondheidswetenschappen van Ugent, en Jibril Mohammed, doctoraatsstudent revalidatiewetenschappen en kinesitherapie aan dezelfde faculteit. Een derde lezer werd ingeschakeld wanneer deze niet tot een overeenkomst konden komen. GEGEVENS EN VERZAMELING De informatie van de geïncludeerde artikels werd geëxtraheerd en en onderverdeeld volgens volgende 6 items (tabel 2): 1. Aantal proefpersonen (diabetes type II tegenover gezonde proefpersonen) in de studie. 2. Test protocol. 3. Geteste spieren/spiergroepen. 4. Leeftijd op het moment van onderzoek. 5. Duur van de diabetes. 6. Resultaten. RISK OF BIAS BINNENIN DE INDIVIDUELE STUDIES De methodologische kwaliteit van de artikels werd gescoord door twee onafhankelijke, geblindeerde lezers. Deze waren niet op de hoogte van elkaars scoring. Hun resultaten werden vergeleken en de verschillen werden geanalyseerd en bediscussieërd. In geval er geen overeenkomst werd bereikt werd er een derde onafhankelijke lezer ingeschakeld. De scoring werd uitgevoerd volgens de CBO-richtlijnen voor case-control studies. Zoals weergegeven in tabel 3 bevatte de checklist zeven items waarbij elk item werd gescoord. Een positieve scoring resulteerde in een punt, waarbij een artikel maximaal 7/7 kan behalen. Op basis van deze scoring werd er aan elk artikel een mate van bewijs toegekend.
Page 5 of 24
RESULTATEN STUDIE SELECTIE Bij het schrijven van de resultaten van deze review werd rekening gehouden met twaalf artikels. Bij de start van de screeningsprocedure waren er 369 artikels. Door het lezen van titel en abstract vielen er 326 artikels weg volgens de verkiesbaarheidscriteria, waardoor er nog 40 overbleven. Deze artikels werden vervolgens gescreend op full-text en hierbij vielen er nog 28 weg (tabel 1).
Tabel 1. Flowchart.
Page 6 of 24
STUDIE KARAKTERISTIEKEN Auteur
Jaar
Titel
Aantal proefpersone n
Interventie
testprotocol
geteste spiergroep en
Leeftijd bij onderzoe k
diabetes gedignosticee rd
Resultaten
Andersen, H.;Nielsen , S.;Mogen sen, C. E.;Jakobs en, J.
2004
Muscle strength in type 2 diabetes
36 type 2 patienten, 36 controle
isokinetische dynamometrie (Lido active) : maximale isokinetische spierkracht 60°/90° per sec
ROM : 48° enkel, 70°knie, 55°pols, 110° elleboog. 8 trials met 10 seconden rust tussen elke trail,
flexoren en extensoren elleboog, pols en knie
<70 jaar
>5 jaar
Bij de type 2 patienten werd een reductie in spierkracht gevonden van 17% in de enkelflexoren, 14% in de enkel extensoren. In de knie 7% reductie bij de extensoren en 14% bij de flexoren. In elleboog en pols werden geen significante reducties in spierkracht gevonden. De reductie is gerelateerd aan het voorkomen van neuropathie.
Andreass en, C. S.;Jakobse n, J.;Flyvbjer g, A.;Anders en, H.
2009
Expression of neurotrophic factors in diabetic muscle-relation to neuropathy and muscle strength
42 diabetespatie nten (21 type 1, 21 type 2), 20 controlepatie nten
isokinetische dynamometrie (Biodex) : maximale isokinetische kracht. 60° per seconde
ROM: 70° schouder, 48° enkel. 8 trials
schouder abductoren /adductore n van dominate arm, enkel DF/PF van nietdomiante been,
54,0 (2867)
17,0 (3,549,5)
Er werd geen verschil in spierkracht gevonden bij schouder abductie/adductie. De enkel PF was gereduceerd bij diabetes patienten en er was een tendens voor gereduceerd enkel DF bij diabetespatienten (p=0,05), neuropathie gerelateerd aan de reductie werd gezien enkel DF en een tendens bij PF. Er werd ook gekeken naar de expressie van neurotrofe stoffen en hun relatie tot de spierkrachtsdaling.
Cetinus, E.;Buyukb ese, M. A.;Uzel, M.;Ekerbi cer, H.;Karaog uz, A.
2005
Hand grip strength in patients with type 2 diabetes mellitus
76 patienten diabetes type 2, 47 controle patienten
handknijpkracht ( Jamar dynamometer) en sleutelgreepkra cht (pinch gauge)
in zit, schouder adductie en 90° elleboogflexie, pols neutraal. 3 metingen, 15 seconden recuperatie, hiervan gemiddelde waarde
handknijpkr acht in kg
50,0 +-7,6
5,94 +-6,18
De handknijpkracht in de diabetes groep was significant lager in vergelijking met de controlegroep (p<0,05), de sleutelgreepkracht was enkel significant lager in de diabetes groep voor de rechter hand, er werd geen verband gevonden met HbA1C levels. zowel in diabetes als controlegroep was de spierkracht bij de mannen hoger dan de vrouwen.
Page 7 of 24
Hatef, B.;Bahrpe yma, F.;Tehrani , M. R.
2014
The comparison of muscle strength and short-term endurance in the different periods of type 2 diabetes
18 patienten diabetes type 2 <10 jaar, 12 patienten diabetes type 2 >10 jaar, 20 controlepatie nten
maximale isometrische en isokinetsche piekkracht dominante been (HUMAC)
IJzerman TH;Schap er, N. C.;Melai, T.;Meijer, K.;Willem s, P. J.;Savelbe rg, H. H.
2011
Lower extremity muscle strength is reduced in people with type 2 diabetes, with and without polyneuropathy , and is associated with impaired mobility and reduced quality of life
39 patienten diabetes type 2 zonder polyneuropat hy, 98 patienten diabetes type 2 met neuropathie, 19 controlepatie nten,
isometrische en isokinetische spierkracht ( Biodex en Cybex II)
opwarming (2x30 sec stretching en 5min losfietsen), 5x submaximaal isotonisch en 2x isometrisch (proberen), dan 2min recuperatie voor start test : 1) maximale willekeurige isometrische kracht (85° heupflexie, 75° knieflexie), dan 3x naar extensie (idem flexie) en 3 sec aanhouden. tussen elke contractie 30sec recuperatie. 2) isokinetische kracht : 40x knieflexie/extensie op 150° per sec met ROM 0-75° isometrische test : 90° heup/knieflexie, enkel DF/PF op 80°, 90°, 105°,120°. Hier werd telkens 1 maximale isometrische CTR gevraagd gedurende 3 sec. Tussen elke CTR 2min recuperatie. Voor de knieflexoren zelfde protocol op 30, 50 70, 90 en 100° Isokinetische test : zelfde positie, 20x
knie flexoren en extensoren
25-70 jaar
1 groep 4,8 +2, 1groep 15,5 +-7
De controlepatienten hadden een grotere isokinetische maximale piekkracht in extensie en flexie dan zowel de diabetes type 2 <10jaar en diabetes type 2 >10 jaar. Voor de isometrische maximale spierkracht was enkel de extensie groter bij de contrlegroep itt de 2 diabetesgroepen. De maximale piekkracht was algemeen lager bij de groep > 10 jaar diabetes type 2, maar dit was niet significant.
enkel DF/PF, knie ext/flex
> 50 jaar
/
beide diabetesgroepen hadden een verminderde maximale willekeurige spierkracht in zowel knie als enkel flexoren/extensoren (34-47% reductie) in vergelijking met de controlegroep. Tussen de diabetesgroep met en zonder polyneuropathie werden geen significante verschillen in spierkracht gevonden.
Page 8 of 24
zo hard en snel mogelijk trekken/duwen aan 120° per sec
Ijzerman, T. Herman;S chaper, Nicolaas C.;Melai, Tom;Blijh am, Paul;Meij er, Kenneth; Willems, Paul J. B.;Savelb erg, Hans H. C. M. Leenders, Marika;V erdijk
2011
Motor nerve decline does not underlie muscle weakness in type 2 diabetic neuropathy
19 patienten diabetes type 2 met polyneuropat hie, 15 diabetes type 2 zonder neuropathie, 18 controlepatie nten
isometrische spierkracht (Cybex II)
90° heup en knieflexie. ROM : max DF, 90, 110, 130° en max PF. Elke CTR 3sec aanhouden, 2min recuperatie tussen elke CTR
enkel DF/PF
64 +- 15
/
Er werd een reductie van de spierkracht gevonden in zowel de diabetes groep met als zonder polyneuropathie, dewelke onafhankelijk bleek van een verstoorde zenuwfunctie. Vermoeden is dat het eerder een daling van "spierkwaliteit" is die verantwoordelijk is voor de spierkrachtsdaling.
2013
Patients With Type 2 Diabetes Show a Greater Decline in Muscle Mass, Muscle Strength, and Functional
60 patienten diabetes type 2 ( mannen), 32 controlepatie nten
maximale kracht : 1RM op leg press, handknijpkracht (Jamar dynamometer), sit-to-stand
1RM protocol, handknijpkracht 3x per hand in zit 90° flexie elleboog, sit to stand : met gekruiste armen 5x zo snel mogelijk zitstand ( stoel 0,42m)
handknijpkr acht, knieextens oren
71 +-1
/
knie extensie was significant lager in de diabetes type 2 groep in vergelijking met de controlegroep. Dit sit-tostand was significant langer in de diabetes type 2 groep en de handknijpkracht was ook significant lager in deze groep.
Page 9 of 24
Capacity With Aging
Ozdirenc, M.;Bibero glu, S.;Ozcan, A.
2003
Evaluation of physical fitness in patients with type 2 diabetes mellitus
30 patienten diabetes type 2, 30 controlepatie nten
handknijpkracht ( Jamar dynamometer), verticale sprong
handknijpkracht : 2x elk hand, elleboog zowel in flexie als extensie. Verticale sprong : tegen muur 20 cm naar voor en zo hoog mogelijk springen.
handknijpkr acht en algemene spierkracht OL
59,3 +- 7,8
7,1 +- 6,2
Zowel de verticale sprongkracht als de handknijpkracht waren significant lager in de diabetes type 2 groep.
Park, S. W.;Goodp aster, B. H.;Strotm eyer
2006
Decreased muscle strength and quality in older adults with type 2 diabetes - The health, aging, and body composition study
485 patienten met diabetes type 2, 2133 contrlepatient en
isokinetische dynamometrie (125 AP), isometrische dynamometrie (Jamar)
isokinetisch : maximale concentrische knieextensie rechter been , 3-6 pogingen, 60° per seconde. isometrische handknijpkracht : 2 poging rechter hand.
knie extensoren en handknijpkr acht
73,8 +- 2,9
0-45 jaar, mediaan op 6 jaar
Bij mannen werd er een significant lagere spierkracht gevonden in zowel BL als OL, waarbij de spiermassa echter toch groter was bij de diabetes groep. Bij vrouwen werd er geen significant verschil gevonden.
Page 10 of 24
Park, Seok Won;Goo dpaster, Bret H
2007
Accelerated loss of skeletal muscle strength in older adults with type 2 diabetes - The Health, Aging, and Body Composition Study
305 patienten met diabetes type 2, 1535 controlepatie nten
isokinetische dynamometrie (125 AP), isometrische dynamometrie (Jamar)
Petrofsky, J.;Prowse, M.;Remigi o
2009
The use of an isometric handgrip test to show autonomic damage in people with diabetes
isometrische dynamometrie (Jamar)
Shah, S.;Sonawa ne, P.;Nahar
2014
Are we ignoring diabetic disability: a cross sectional study of diabetic myopathy
15 jonge controleperso nen, 15 oudere controleperso nen en 15 patienten met diabetes type 2 60 mannen diabetes type 2 patienten, 60 controleperso nen
isokinetische dynamometrie: handknijpkracht (INCO) in kg
isokinetisch : maximale concentrische knieextensie rechter been , 3-6 pogingen, 60° per seconde. isometrische handknijpkracht : 2 poging rechter hand. Dit in het begin en na 3 jaar (hertesting van artikel 10) grootste van 3 maximale CTR gedurende telkens 3 seconden, 1 min recuperatie tussen elke poging
knie extensoren en handknijpkr acht
73,5 +- 2,7
/
Na 3 jaarwerd gezien dat er in zowel de diabetesgroep (13,0 % verlies) als in de controlegroep (9,0% verlies) een significante reductie in spierkracht plaatsvond. Dit kan worden gewijdt aan de oudere leeftijd van de proefpersonen. Wel zag men dat de diabetesgroep veel sneller (zo'n 50% sneller) knie extensiekracht verloor in vergelijking met de controlegroep.
handknijpkr acht
jongeren : 30,6 +- 8,6 ouderen : 65,8 +- 8,8 diabeten : 63,4 +14,4
/
tussen de oudere en jongere controlegroep werd onderling geen significant verschil in spierkracht gezien. Echter bij de diabetesgroepwas de kracht significant gedaald in vergelijking met zowel de jongere als oudere controlegroep.
in zit, schouder adductie en 90° elleboogflexie, pols neutraal. 3 metingen, 120 seconden recuperatie, hiervan maximale waarde
handknijpkr acht
53,90 +8,45
6,56 +- 5,86
In de studie werd gevonden dat de handknijpkracht bij de diabetes type II patienten significant ( p<0,05) lager was itt de controlepatienten. De gemiddelde handspierkracht was bij diabeten 29,13 +- 6,64 kg, bij de controlepatienten was dit 31,16 +- 4,28kg. De krachtuithouding werd ook onderzocht en deze was ook significant (p<0,001) lager,
Tabel 2. Evidentietabel.
Page 11 of 24
RISK OF BIAS BINNENIN DE STUDIES Auteur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Score
Andersen, H.;Nielsen, S.;Mogensen , C. E.;Jakobsen, J Andreassen, C. S.;Jakobsen, J.;Flyvbjerg, A.;Andersen, H. Cetinus, E.;Buyukbes e, M. A.;Uzel, M.;Ekerbicer , H.;Karaoguz, A. Hatef, B.;Bahrpeym a, F.;Tehrani, M. R. IJzerman TH;Schaper, N. C.;Melai, T.;Meijer, K.;Willems, P. J.;Savelberg, H. H. Ijzerman, T. Herman;Sch aper, Nicolaas C Leenders, Marika;Verdi jk
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
? ?
+ +
+ + +
5/7 6/7 6/7
71.4%
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ ?
-
+ + +
5/7 6/7 6/7
85.7%
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
+ -
+ +
+ + +
5/7 7/7 6/7
71.4%
Ozdirenc, M.;Biberoglu , S.;Ozcan, A. Park, S. W.;Goodpas ter, B. H.;Strotmey er Park, Seok Won;Goodp aster, Bret H
% van overeenkomst Start Na vergelijking
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +
6/7 7/7 6/7
85.7%
+ + +
+ ? +
+ + +
+ + +
+ -
-
+ + +
5/7 5/7 5/7
71.4%
+ + +
+ ? +
+ + +
+ + +
+ -
-
+ + +
5/7 5/7 5/7
71.4%
+ + + + + + + + +
+ + + + ? + + ? ?
+ + + + +
+ ? + + + + +
+ + + + ? -
+ -
+ + + + + +
4/7 4/7 5/7 5/7 3/7 3/7 5/7 4/7 4/7
71.4%
+ + +
+ ? +
+ + +
+ + +
? -
+ -
+ + +
6/7 4/7 5/7
85.4%
Page 12 of 24
42.8%
Mate van bewijs
100%
B
100%
B
100%
B
100%
A2
100%
B
100%
B
100%
B
100%
B
100%
B
100%
B
57.1%
Petrofsky, J.;Prowse, M.;Remigio Shah, S.;Sonawane , P.;Nahar
+ + + + + +
+ ? + + + +
+ + + + + +
+ + + + + +
+ ? -
+ + + -
+ + + + + +
6/7 6/7 6/7 5/7 5/7 5/7
71.4%
100%
B
100%
B
85.4%
UITLEG TABEL Eerste rij van elk artikel: score door lezer 1. Tweede rij van elk artikel: score door lezer 2. Derde rij van elk artikel: uiteindelijke score (na vergelijking). VRAGEN VOOR SCORING 1. Is de patiëntengroep duidelijk en adequaat gedefinieerd? 2. Is de controlegroep duidelijk en adequaat gedefinieerd? 3. Kan selectiebias voldoende worden uitgesloten? 4. Is de blootstelling duidelijk gedefinieerd en is de methode voor beoordeling van blootstelling adequaat? 5. Is de blootstelling blind voor de ziektestatus vastgesteld? 6. Zijn de belangrijkste confounders geïdentificeerd en is er adequaat rekening mee gehouden in het ontwerp van het onderzoek of in de analyse? 7. Zijn de resultaten van het onderzoek valide en toepasbaar? MATE VAN BEWIJS A1 = Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau. A2 = Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang. B = Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek). Tabel 3. Scoringstabel.
Na scoring van de artikels, volgens de CBO-richtlijnen voor case-control studies, en overleg tussen de onafhankelijke beoordelaars werd een zeer goede overeenkomst bereikt (tabel 3). De gemiddelde kwaliteitsscore van de 12 geïncludeerde artikels bedraagt 5/7 en varieert tussen 3/7 en 6/7. Deze score wordt algemeen aanvaard als voldoende kwalitatief. Ozdirenc et al. (2003) kreeg een score van 3/7 daar de methode onduidelijk werd gedefinieerd en er geen confounders werden besproken. Ook de selectiebias kon niet worden uitgesloten. Mede daarom werd de validiteit van dit artikel in twijfel getrokken. Het artikel geschreven door Park et al. (2006) kreeg een score van 4/7, wederom omdat de confounders niet werden gedefinieerd en er onduidelijkheden waren bij de beschrijving van de controlegroep. De overige studies kregen een score van 5/7 of 6/7. Op de vraag of de blootstelling blind vastgesteld werd voor de ziektestatus, scoorden de meeste artikels negatief. Er werd gekozen om diabetes type II te interpreteren als ziektestatus. De onderzoekers waren dus op de hoogte wie diabetes type II patiënt was tijdens de spierkrachttesting.
Page 13 of 24
De mate van bewijs werd bepaald volgens de CBO-indeling. 9% van de artikels behaalde niveau A2 en 91% van de artikels kreeg niveau B toegekend. Hieruit kan besloten worden dat de algemene bewijskracht voldoende kwalitatief is.
RESULTATEN VAN INDIVIDUELE STUDIES
RESULTATEN VOLGENS ONDERZOCHTE SPIERGROEPEN
1) Isokinetische dynamometrie In de studies werd de spierkracht in verschillende spiergroepen onderzocht. Als algemene conclusie werd een verlaagde spierkracht gevonden bij de diabetes type 2 patiënten in het onderste lidmaat. Voor het bovenste lidmaat werden geen verlaagde waarden gevonden voor isokinetische spierkracht. Andersen et al. (2004) onderzocht de maximale isokinetische spierkracht in de flexoren en extensoren van zowel bovenste (pols en elleboog) als onderste lidmaat (knie en enkel). Bij de diabetes type II patiënten werd een significante reductie (p<0.05) van de spierkracht gevonden van 17% en 14% voor de flexoren en extensoren van de enkel, en 14% en 7% voor de flexoren en extensoren van de knie de spierkracht gevonden. Bij de geteste spieren van het bovenste lidmaat werden geen significante verschillen gevonden. Deze resultaten werden bevestigd door Andreassen et al. (2009) , waar eveneens significant lagere spierkrachtwaarden in de flexoren en extensoren van de enkel, terwijl er in het bovenste lidmaat (schouder abductoren/adductoren) opnieuw geen significant lagere waarden werden gevonden. Ijzerman et al. (2011) vond ook significant lagere waarden van 34 - 47% in de maximale isokinetische spierkracht van de flexoren en extensoren van knie en enkel. Ook Hatef et al. (2014) vond significant lagere waarden voor de flexoren en extensoren van de knie. Park et al. (2006) testte de maximale isokinetische kracht van de knie extensoren en bevestigde eveneens de resultaten van de voorgaande studie’s met significant lagere waarden voor de diabetes type II groep. Zowel Andersen et al., Andreassen et al., Ijzerman et al., Hatef et al., Park et al. gebruikten isokinetische dynamometrie (Lido, Biodex, Humac, Cybex II, 125 AP) voor de testing.
Page 14 of 24
p-waarden Enkel extensoren
Andersen et al.
P < 0.03*
Andreassen et al.
P = 0.05
Ijzerman et al.
P <0.05*
Andersen et al.
P < 0.02*
Andreassen et al.
P < 0.05*
Ijzerman et al.
P< 0.05*
Andersen et al.
P = 0.26
Hatef et al.
P < 0.05*
Ijzerman et al.
P < 0.05*
Park et al.
P < 0.05 (mannen)*
Andersen et al.
P < 0.05*
Hatef et al.
P < 0.05*
Ijzerman et al.
P < 0.05*
Elleboog flexoren
Andersen et al.
P > 0.05
Elleboog extensoren
Andersen et al.
P > 0.05
Pols flexoren
Andersen et al.
P > 0.05
Pols extensoren
Andersen et al.
P > 0.05
Schouder abductoren
Andreassen et al.
P = 0.07
Schouder adductoren
Andreassen et al.
P = 0.2
Enkel flexoren
Knie extensoren
Knie flexoren
Tabel 4. Samenvattende tabel P-waarden uit de verschillende studies, *significant verschil in spierkracht tussen diabetes type II groep vs. Normoglycemische groep
Page 15 of 24
2) Isometrische dynamometrie Zeven studies onderzochten de verschillen in handknijpkracht tussen diabetes type II patiënten en een controlegroep. Cetinus et al. (2005) vonden een significant (p < 0.05) lagere handknijpkracht in de diabetes type II groep. Dit resultaat werd bevestigd door Leenders et al. (2013), Ozdirenc et al. (2003) , Park et al. (2006,2007) , Petrovsky et al. (2005) en Shah et al. (2014) aangezien zij allemaal significante tot zeer significante verschillen konden aantonen. Aantal Handknijpkracht proefpersonen (kg) met diabetes Diabetes type II type II
Cetinus et al.
76
31.53 ± 11.82
Park et al.
485
32.7 ± 7.53
Ozdirenc et al.
30
Petrovsky et al.
Aantal normoglycemische proefpersonen
47
Handknijpkracht (kg)
p-waarde
controle
36.34 ± 11.01
P < 0.05*
2133
31.7 ± 7.58
P < 0.05*
21.5 ± 5.4
30
25.0 ± 6.4
P < 0.05*
15
44.7 ± 8.9
15
71.5 ± 29.3
P < 0.01*
Shah et al.
60
29.13 ± 6.64
60
31.16 ± 4.28
P < 0.05*
Leenders et al.
60
39.5 ± 5.8
32
44.6 ± 6.1
P < 0.001*
Tabel 5. Vergelijking handknijpkracht diabetes type II vs. Controle, *significant verschillend van normoglycemische groep
3) Andere spierkrachtmetingen
Leenders et al. (2013) onderzocht de verschillen in maximale spierkracht met een 1RM op de leg press en de leg extension. Ze vonden dat de leg extension bij patiënten met diabetes type II significant lager was, terwijl er bij de leg press geen significant verschil werd gevonden.
Page 16 of 24
Normoglycemic ( n = 32)
Diabetes type II (n = 60)
p-waarde
Leg press (kg)
204 ± 2
202 ± 2
0.201
Leg extension (kg)
91 ± 2
84 ± 2
0.024*
Tabel 6. Vergelijking maximale spierkracht diabetes type II vs. Normoglycemische groep *significant verschillend van normoglycemische groep
RESULTATEN VOLGENS GESLACHT Cetinus et al. (2005) , Hatef et al. (2014) en Park et al. (2006) onderzochten de verschillen in resultaten volgens geslacht en of deze al dan niet gelijklopend waren in de diabetesgroep en de controlegroep. Cetinus et al. en Hatef et al. vonden een significante daling in de diabetes type II groep bij zowel mannen als vrouwen. Wanneer deze dalingen in spierkracht van beide geslachten werden vergeleken werd er echter geen significant verschil gevonden. Park et al. vonden dat er bij de mannen een significant (p < 0.05) lagere spierkracht was in de diabetes type II groep in vergelijking met de mannelijke controlegroep. Bij de vrouwen werd er geen significant verschil gevonden.
handknijpkracht
Man
Diabetes type II Vrouw
controle Man
Vrouw
Cetinus et al.
45.02 ± 8.01
24.78 ± 6.34
46.56 ± 8.36
28.88 ± 5.09
Park et al.
38.7 ± 8.8
25.1 ± 5.9
40.0 ± 8.9
24.3 ± 6.4
Tabel 7. Vergelijking in handknijpkracht rechter hand (kg) volgens geslacht, gemiddelde ± SD
RESULTATEN VOLGENS LEEFTIJD EN DUUR DIABETES Cetinus et al. (2005) , Hatef et al. (2014) en Park et al. (2006) onderzochten eveneens de invloed van leeftijd en duur van de diabetes, en de invloed hiervan op de spierkracht. Park et al. deden onderzoek naar de veranderingen in maximale isokinetische spierkracht van de knie extensoren over een periode van 3 jaar, waarbij diabetes type II patiënten werden vergeleken met een controlegroep (tabel 7). Zij vonden dat de diabetes type II groep significant sneller (p=0.001) spierkracht verloor in vergelijking met de controlegroep. Gemiddeld verloor de controlegroep -9% aan spierkracht over de 3 jaar, terwijl de diabetes Page 17 of 24
type II groep -13,5% aan spierkracht verloor. Beide groepen verloren spierkracht, dewelke toe te schrijven is aan het natuurlijk verouderingsproces, maar relatief gezien verloor de diabetes type II groep maar liefst 50% sneller spierkracht in de knie extensoren. Hatef et al. vergeleek de spierkracht van knie flexoren en extensoren bij patiënten met diabetes type II <10 jaar met diabetes type II >10 jaar. Uit hun onderzoek bleek dat de personen >10 jaar de diagnose van diabetes type II kregen een significant lagere isokinetische spierkracht hadden. Op vlak van isometrische spierkracht werden geen significante verschillen gevonden. Cetinus et al. onderzocht de handknijpkracht en vond een negatieve correlatie tussen leeftijd en handknijpkracht in zowel de diabetes type II groep als de controlegroep.
DISCUSSIE SAMENVATTING VAN EVIDENTIE SPIERKRACHT : ISOKINETISCHE DYNAMOMETRIE Nagenoeg alle studies in deze review toonden aan dat spierkracht van de diabetes type II patiënten gedaald is in vergelijking met de controlepatiënten. Verschillende spiergroepen werden hierbij onderzocht. Ten eerste is het aannemelijk dat de maximale isokinetische spierkracht van de enkel flexoren gedaald is bij diabetes type II patiënten in vergelijking met een controlegroep. De drie studies die deze spiergroep onderzochten vonden allen een significant lagere spierkracht (tabel 4) bij de diabetes type II patiënten.1,2,5 Aangezien deze drie studies onafhankelijk van elkaar zijn uitgevoerd en deze allen een mate van bewijs niveau B gescoord kregen mag deze conclusie aangenomen worden met een niveau van bewijskracht 2. Voor de enkel extensoren vonden Andersen et al. (2004) en Ijzerman et al. (2011) een significant lagere waarde in de diabetes type II groep, terwijl Andreassen et al. (2009) hier enkel een tendens ( p = 0.05) naar lagere spierkrachtwaarde vond. Ook hier mag met niveau van bewijskracht 2 worden aangenomen dat de maximale isokinetische spierkracht in de enkel extensoren verlaagd is bij diabetes type II patiënten. Voor de knieflexoren vonden Andersen et al. (2004), Ijzerman et al. (2011) en Hatef et al. (2014) telkens significant lagere spierkrachtwaarden in de diabetes type II groep. Gezien de goede methodologische bewijskracht (B,B,A2) van deze studies mag deze conclusie aangenomen worden met een niveau van bewijskracht 2. Hatef et al. , Ijzerman et al. en Park et al. toonden een significant lagere spierkracht in de knie extensoren aan in de diabetes type II groep. Andersen et al. vonden hier geen significant verschil, maar gezien de kleine
Page 18 of 24
omvang van de onderzoeksgroep in deze studie en de goede bewijskracht (A2) van hatef et al. en Ijzerman et al. (B) mag deze conclusie ook aangenomen worden. De studies die de Elleboog/pols flexoren en extensoren en de schouder abductoren/adductoren onderzochten vonden geen significante verschillen in spierkracht in de diabetes type II groep in vergelijking met de controlegroep.1,2 Deze twee studies werden onafhankelijk van elkaar uitgevoerd en kregen beiden een waarde B bij de mate van bewijs. Er mag dus met een niveau van bewijskracht 2 worden aangenomen dat er geen significante isokinetische spierkrachtsverschillen zijn bij diabetes type II patiënten in zowel de flexoren en extensoren van schouder en pols als de abductoren en adductoren van de schouder. Uit de resultaten van deze studies kan afgeleid worden dat de isokinetische spierkracht bij diabetes type II patiënten in het onderste lidmaat verlaagd is in vergelijking met een normoglycemische controlegroep. Deze gedaalde spierkracht heeft gevolgen op vlak van ADL, mobiliteit en brengt een verhoogd valrisico met zich mee.5 Er zijn verscheidene mogelijke oorzaken die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor deze spierzwakte bij diabetes type II patiënten. Deze oorzaken kunnen ingedeeld worden in musculaire en neuromusculaire aantastingen. Sarcopenie, een verandering in spiervezelsamenstelling, een verminderde GLUT4 densiteit, verminderde oxidatieve capaciteit van de mitochondria en een toename aan intramusculair vet zijn allemaal musculaire factoren die spierzwakte kunnen veroorzaken.4 Verschillende studies toonden aan dat bij diabetes type II patiënten zowel het aantal type I spiervezels als de densiteit van GLUT4 in deze trage spiervezels gedaald is. Ook het aantal capillairen rondom de spiervezels is afgenomen. Er wordt echter een stijging gevonden van het aantal type IIb spiervezels en glycolitische enzymen.13,14,15,16,17,18 Deze veranderingen in spiervezelsamenstelling en hoeveelheid oxidatieve en glycolitische enzymen kunnen gezien worden als compensatoire mechanismen om het spierkrachtsverlies zoveel mogelijk op te vangen. Echter is een hoog percentage van deze veranderingen niet enkel toe te schrijven aan de diabetes, daar deze veranderingen ook gezien worden bij obese patiënten zonder diabetes.16,19,20,21 Wanneer diabetes patiënten vergeleken worden met een gezonde controlegroep geselecteerd op leeftijd, geslacht en BMI wordt er toch steeds een grotere spierzwakte gevonden bij de diabetes type II patiënten.1,9,10,22 De tweede factor voor de spierzwakte is neuromusculaire aantasting. De oorzaak van de gedaalde kracht werd door verscheidene auteurs gerelateerd aan de aanwezigheid van neuropathie. Diabetes polyneuropathie is frequent aanwezig bij diabetes type II patiënten en de prevalentie stijgt van 8% bij de diagnose van diabetes tot > 40% na 10 jaar diabetes.23
Page 19 of 24
Andersen et al. vonden een statistisch significante relatie tussen de graad van neuropathie (NRSS) en de spierkracht in knie en enkel bij diabetes type II patiënten.
Andersen et al. (2004) Gemiddelde isokinetische spierkracht flexoren en extensoren van de enkel (p < 0.005) en knie (p < 0.02) in relatie tot NRSS bij diabetes type II patiënten.
Andreassen et al. (2009) vonden eveneens een zeer significante relatie tussen de graad van neuropathie (NRSS) en de spierkracht bij diabetes type II. In deze studie werd de hypothese onderzocht of de veranderde expressie van neurotrofe factoren bijdrage zou leveren aan deze spierkrachtsdaling. Hier werd door de onderzoekers aangetoond dat neuropathie een gedaalde expressie van de factoren NGF, BDNF en NT-3 met zich meebrengt, waarbij NT-3 positief gerelateerd bleek aan de spierkracht bij diabetes type II. Een verminderde expressie zou leiden tot een verlies aan spierkracht. Meer studies naar de expressie van deze neurotrofe factoren en hun verband met polyneuropathie en diabetes zijn nodig om dit verband te bevestigen. Verscheidene andere auteurs 1,6,9,23,24,25,27,28,29,30 toonden eveneens een verband aan tussen diabetes polyneuropathie en een verlies aan spierkracht in de enkel en de knie. Enkel in de studie van IJzerman et al. (2011) werd geen invloed gevonden van polyneuropathie op die spierkracht bij diabetes type II patiënten. De onderzoekers vonden een gedaalde maximale isokinetische spierkracht van de knie flexoren en extensoren in zowel de diabetesgroep met als zonder polyneuropathie. Deze resultaten zijn echter onvoldoende aannemelijk, daar er een significant verschil in geslachtsverdeling was tussen beide groepen.5
Page 20 of 24
SPIERKRACHT : ISOMETRISCHE DYNAMOMETRIE Zeven studies onderzochten de handknijpkracht bij diabetes type II patiënten in vergelijking met een controlegroep.5,7,8,9,10,11,12 Deze vonden allemaal een significant tot zeer significant gedaalde handknijpkracht in de diabetes tytpe II groep (tabel 5). Gezien deze studies allen een mate van bewijs niveau B werden gescoord mag worden aangenomen met een niveau van bewijskracht 2 dat de isometrische handknijpkracht bij diabetes type II patiënten verlaagd is. Echter voor handknijpkracht werd, in tegenstelling tot de spierkracht in de onderste ledematen, geen verband gevonden met polyneuropathie. 1,4,6,9,23,24,25 INVLOED VAN DIABETESDUUR Andersen et al. (2004) toonde aan dat patiënten die reeds langdurig (> 20 jaar) lijden aan diabetes type II een significant lagere isokinetische spierkracht tijdens knieflexie en extensie vertoonden in vergelijking met degene die minder dan tien jaar gediagnosticeerd werden met diabetes type II. Hatef et al. (2014) vond gelijklopende resultaten voor de isokinetische spierkracht van de knie flexoren en extensoren. Cetinus et al. (2005) Bevestigde deze resultaten door op een periode van 3 jaar een snellere en grotere spierkrachtsdaling te zien bij diabetes type II patiënten in vergelijking met een controlegroep. Gezien de mate van bewijs van deze studies (B,A2,B) mag er dus met een niveau van bewijskracht 2 worden aangenomen worden dat de duur van de diabetes een negatieve invloed heeft op de spierkracht bij diabetes type II patiënten.
TEKORTKOMINGEN De methodologische kwaliteit van de geïncludeerde studies wordt algemeen als matig tot goed beschouwd. Er was echter een studie die onvoldoende scoorde (Ozdirenc et al. (2003)) en dit voornamelijk doordat onderzoeksgroepen en mogelijke confounders (BMI, alcoholinname, activiteitsgraad) onduidelijk waren gedefinieerd en de selectiebias niet kon worden uitgesloten. In deze review werd aan deze studie dan ook een beperkte bewijskracht toegekend. Daarnaast gebruikten de meeste studies eerder kleine onderzoeksgroepen, waarbij de vraag kan worden gesteld of deze al dan niet representatief kunnen beschouwd worden voor de studiepopulatie. Hierdoor zullen individuele verschillen zwaarder doorwegen en kan dit een nefaste invloed hebben op de kwaliteit van de resultaten. Er is zeker nood aan verder onderzoek waarbij grotere onderzoeksgroepen worden opgesteld, waardoor betrouwbare en valide conclusies kunnen getrokken worden. Ook opmerkelijk in de beoordeling van de methodologische kwaliteit is dat geen van de studies positief scoort op blindering voor de ziektestatus. Dit kan toegeschreven worden aan het feit dat de ziektestatus, namelijk diabetes type II, bij aanvang steeds gekend was.
Page 21 of 24
Daarnaast gebruikten de onderzoekers verschillende soorten meetapparatuur voor de krachtmetingen waarbij ook verschillende protocols werden toegepast. Dit heeft als gevolg dat de absolute waarden van de gemeten isokinetische spierkracht over de verschillende studies moeilijk met elkaar te vergelijken waren. Ook het feit dat de studies vaak onderling andere leeftijdsgroepen onderzochten maakt het moeilijk om absolute waarden te vergelijken.
CONCLUSIE Algemeen kan aangenomen worden dat er verminderde isokinetische spierkrachtswaarden gevonden worden in het onderste lidmaat bij diabetes type II patiënten, terwijl er in het bovenste lidmaat geen significante isokinetische spierkrachtsverschillen worden gevonden. Bij het het testen van de isometrische handknijpkracht worden echter wel lagere spierkrachtswaarden gevonden bij diabetes type II. De duur van diabetes type II speelt een belangrijke rol, patiënten verliezen sneller en in grotere mate spierkracht. In meerdere studies werd reeds gezocht naar oorzaken van deze spierkrachtsdaling, en hieruit blijken zowel musculaire en neuromusculaire aantastingen aan de basis te liggen van dit spierkrachtsverlies in het onderste lidmaat. Over de precieze oorzaak hiervan en de fysiologische mechanismen en neurotrofe factoren die hierachter schuilen is er echter nog maar weinig onderzoek gedaan, wat zeker stof zou kunnen zijn voor verder onderzoek in de toekomst.
Page 22 of 24
REFERENTIES 1. Andersen, H. et al. (2004). “Muscle strength in type 2 diabetes” Diabetes 53:1543-1548 2. Andreassen, C. et al. (2009). “Expression of neurotrophic factors in diabetic muscle--relation to neuropathy and muscle strength” Brain 132:2724-2733 3. Cetinus, E. et al. (2005). “Hand grip strength in patients with type 2 diabetes mellitus” Diabetical Research and Clinical practice 70:278-286 4. Hatef, B. et al. (2014). “The comparison of muscle strength and short-term endurance in the different periods of type 2 diabetes” Journal of Diabetes 13:22 5. IJzerman, T. Et al. (2011). “Lower extremity muscle strength is reduced in people with type 2 diabetes, with and without polyneuropathy, and is associated with impaired mobility and reduced quality of life” Diabetes Research and Clinical Practice 95:345-351 6. IJzerman, T. et al. (2011). “Motor nerve decline does not underlie muscle weakness in type 2 diabetic neuropathy” Muscle Nerve 44:241-245 7. Leenders, M. et al. (2013). “Patients With Type 2 Diabetes Show a Greater Decline in Muscle Mass, Muscle Strength, and Functional Capacity With Aging” Jamda 14:585-592 8. Ozdirenc, M. et al. (2003). “Evaluation of physical fitness in patients with type 2 diabetes mellitus” Diabetes Research and Clinical Practice 60:171-176 9. Park, S. W. et al. (2006). “Decreased muscle strength and quality in older adults with type 2 diabetes - The health, aging, and body composition study” Diabetes 55:1813-1818 10. Park, S. W. et al. (2007). “Accelerated loss of skeletal muscle strength in older adults with type 2 diabetes - The Health, Aging, and Body Composition Study” Diabetes Care 30:15071512 11. Petrofsky, J. et al. (2009) “The use of an isometric handgrip test to show autonomic damage in people with diabetes” Diabetes Technology & Therapeutics vol. 11 12. Shah, S. et al. (2014). “Are we ignoring diabetic disability: a cross sectional study of diabetic myopathy.” Indian Journal of medical sciences vol. 65 13. Marin, P. et al. (1994). “Muscle fiber composition and capillary density in women and men with NIDDM.” Diabetes care 17:382-386 14. Oberbach, A. et al. (2006). “Altered fiber distribution and fiber-specific glycolytic and oxidative enzyme activityin skeletal muscle of patients with type 2 diabetes.” Diabetes care 29:895-900 15. Gaster, M. et al. (2001). “GLUT4 is reduced in slow muscle fibers of type 2 diabetic patients : is insulin resistance in type 2 diabetes a slow, type 1 fiber disease?” Diabetes 50:1324-1329 16. He, J. et al. (2001). “Skeletal muscle lipid content and oxidative enzyme activity in relation to muscle fiber type in type 2 diabetes and obesity.” Diabetes 50:817-823 17. Nyholm, B. et al. (1997). “Evidence of an increased number of type IIb muscle fibers in insulin-resistant first-degree relatives of patients with NIDDM.” Diabetes 46:1822-1828 18. Gaster, M. et al. (2000). “Direct evidence of fiber type-dependent GLUT4 expression in human skeletal muscle.” Am J Physiol – Endocrinol Metab 278:E910-E916 19. Roden, M. (2005). “Muscle triglycerides and mitochondrial function : possible mechanisms for the development of type 2 diabetes.” Int J Obes (Lond) 29(suppl 2):S111-115 20. John, A. et al. (2011). “Sarcopenia, Sarcopenic obesity and insulin resistance.”
Page 23 of 24
21. Chattopadhyay, M. et al. (2011) “Mitochondrial bioenergetics is not impaired in nonobese subjects with type 2 diabetes mellitus.” Metabolism 60:1702-1710 22. Andersen, H. et al. (1996). “Isokinetic muscle strength in long-term IDDM patients in relation to diabetic complications.”Diabetes 45:440-445 23. Partanen, J. et al. (1995). “Natural history of peripheral neuropathy in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.” N England J Med 333(2):89-94 24. Bokan, V. (2011). “Muscle weakness and other late complications of diabetic polyneuropathy.” Acta Clin Croat 50:351-355 25. Halvatsiotis, P. et al. (2002). “Synthesis rate of muscle proteins, muscle function and amino acid kinetics in type 2 diabetes.” Diabetes 51:2395-2404 26. Sayer, A. et al. (2005). “ type 2 diabetes, muscle strength, and impaired physical function : the tip of the iceberg?” Diabetes Care 28:2541-2542 27. Andreassen, C. et al. (2006). “Muscle weakness: a progressive late complication in diabetic distal symmetric polyneuropathy.” Diabetes 55:806-812 28. Hawley, J. et al. (2008). “Physical activity and type 2 diabetes : therapeutic effects and mechanisms of action.” In human kinetics 29. Bus, S. et al. (2002). “Intrinsic muscle atrophy and toe deformity in the diabetic foot: a magnetic resonance imaging study.” Diabetes Care 25:1444-1450 30. Suzuki, E. et al. (2000). “1H- and 31P-magnetic resonance spectroscopy and imaging as a new diagnostic tool to evaluate neuropathic foot ulcers in type II diabetic patients.” Diabetologia 43:165-172
Page 24 of 24
