21.12.2011
Hormony kůry nadledvin Stanislav Mičuda Ústav farmakologie, UKLF v HK
GLUKOKORTIKOIDY Kortizol
– hlavní glukokortikoidem u lidí – syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata
adaptace organismu na stresové podmínky – Uvolnění energie - glukóza – odpovídá jejich sekrece.
v nestresových podmínkách
– dospělých je denně secernováno 15-30 mg kortisolu – cirkadiální rytmus – regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle
Ve stresových situacích
– sekrece může zvýšit až 10krát.
Přehled glukokortikoidů Agonisté – Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon
Antagonisté – Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon – Eplerenon, spironolakton
1
21.12.2011
Mechanizmus účinku Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR) – Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) – komplex hormon-receptor – translokace do jádra, – Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru – Různé tkáně, různé geny – • mnohočetné
Permisivní účinku na katecholaminy – cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost
Permeabilita cév – lipocortin
Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu – Změna glykémie
Metabolické účinky vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin – Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) • do životně důležitých tkání s preferencí mozku.
Intenzita účinků závislá na koncentracích – Sekrece endogenních – Dávka exogenních.
Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky – NÚ metabolické
Metabolické účinky - sacharidy nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií – steroidní diabetes
stimulují glukoneogenezu – tvorbu glukózy z necukerných složek • aminokyseliny, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG
zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu – v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy
inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii – Snížení exprese GLUT-4, – Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze – Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku
vzniká hyperglykémie – Zvýšené uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezi - obezita
2
21.12.2011
Metabolické účinky Metabolizmus bílkovin – proteinokatabolický úč. • stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů • zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí
– paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ • (během terapie nutno monitorovat hladinu K+ z buněk..
– antianabolický efekt • snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater)
Metabolizmus lipidů – primární stimulace lipolýzy, – sekundárně převládne lipogeneze • v důsledku sekrece inzulínu • Cushingův sy.
Metabolické účinky Citlivé tkáně mesenchymového původu – lymfoidní a pojivová tkáň – svaly, tuk a kůže (strie) – Vzniká obraz Cushingova syndromu.
zpomalení až zástava růstu u dětí – nereagující na růstový hormon.
Účinky protizánětlivé a imunosupresivní potlačují projevy zánětu – akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva).
Působí na počet i funkci leukocytů – Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů • Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD
– Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů • Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně.
– Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin
3
21.12.2011
Účinky protizánětlivé a imunosupresivní Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy – blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu • IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu
– !!! Infekční onemocnění !!!
Lymfocyty produkují méně IL-2 Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů – Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2
Další účinky Mineralokortikoidní – ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. – Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii.
Potlačují uvolňování ACTH – – – –
Klesá endogenní produkce kortizolu u dlouhodobého podávání - > 10-14 dnů U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení
Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku – peptický vřed vlivem farmakologických dávek – – současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.)
Další účinky Osteoporóza – katabolickým účinkem na kostní matrix + – blokáda vstřebání Ca2+ • pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D
Změny nálady – Většinou euforie, ale může i depresi
Stimulace maturace plic – U fétu v období blízkému porodu – Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu • Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem
4
21.12.2011
Aktivita aktivita
Ekvivalentní perorální
Glukokort
Místní
Mineral
dávka mg
1 0,8
1 0
1 0,8
20 25
4 5 5 5
0 4 5 5
0,3 0,8 0,5 0
5 5 4 4
35 30
10 10
0 0
0,6 0,75
Krátkodobé hydrokortizon (kortisol) Kortison Střednědobé Prednison Prednisolon Metylprednison Triamcinolon Dlouhodobé Betametazon Dexametazon
Farmakokinetika glukokortikoidů LIPOFILNÍ Rychlá absorpce z GITu – Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání
Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny – Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin.
Metabolizovány v játrech – CYP450 – Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí – T1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater
Prednison – prodrug
– Mtb na prednizolon, – jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon
Indikace - systémové podání Substituční terapie (dávky substituční) – akutní i chronická insuficience nadledvinek – adrenogenitální sy. – po operaci hormonálně aktivních nádorů
Diagnostické účely – dexametasonový supresivní test
5
21.12.2011
Indikace - systémové podání Farmakoterapie (dávky farmakologické) – alergie • angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok
– Kolagenózy, autoimunitní – Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma.......), kůže – hematologické poruchy • získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura
– imunosuprese - transplantace
Indikace - systémové podání Farmakoterapie (dávky farmakologické) – Oční záněty • Většinou místně, mohou maskovat progresi infekce a zvyšovat nitrooční tlak
– Otok mozku • Spojeného s onkol procesem, parasity, postraumaticky
– Některé infekce • AIDS spojený s Pneumocystis carinii, • Hemofilová meningitida u dětí – prevence dlohodobého neurol poškození
– imunosuprese - transplantace
Topické podání Středně účinné – hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason
Silně účinné – betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednisonaceponát, flutikason, prednikarbat
Velmi silně účinné – klobetasol
Kombinace – triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika
6
21.12.2011
Indikace - lokální aplikace Alergie – kůže, sliznice, bronchy – ve formě mastí, krémů, aerosolů atd.
nepronikají/pomalu do cirkulace, nežádoucí účinky – manifestují hlavně lokálně v místě aplikace
Vazotropní – pokles vazodilatace, snížení permeability cév
Nežádoucí účinky – spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, • obvykle ne po substituční terapii
infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní suprese endogenních glukokortikoidů mtb. účinky – iatrogenní Cushingův sy. osteoporóza psychóza u nemocných s vysokými dávkami rozvoj glaukomu a katarakty žaludeční vředy
Iatrogenní Cushingův syndrom – rychlost rozvoje závisí na podávané dávce
Měsícovitý obličej – Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -.
Hirsutismus, akné, strie, hematomy Centripetální obezita – Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu – Redukce svalové hmoty
Hyperglykémie a hypertenze V pozdějších stadiích – osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.
7
21.12.2011
Suprese endogenní produkce – Největší/nejakutnější nebezpečí
Inhibice sekrece ACTH – následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin
Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny – Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace • při náhodném traumatu nebo operaci)
Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení – akutní nadledvinková nedostatečnost – těžká hypotenze nereagující na katecholaminy – nutno podat kortikoidy i.v.
Suprese endogenní produkce Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou – Pokles dávky - pomalu - stupňovitě • do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). • 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy • hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců.
Dle cirkadiálního rytmu – Nejdříve se vynechá večerní dávka, – poté se vysazuje polední dávka – poslední se vypustí i dávka ranní
Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou – Retence sodíku – ztráty draslíku – Nutno monitorovat K+ během terapie
hypertenze – hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.
8
21.12.2011
Nežádoucí účinky - prevence – Úprava dávkovacího schématu:
Intermitentní – týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů
Alternující – podání obden
Pulzní – nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů
Kontraindikace
rozvinutý Cushingův sy peptický vřed v aktivní fázi dekompenzované psychózy diabetes mellitus, osteoporóza městnavé srdeční selhávání – pro mineralokortikoidní účinek
Inhibice syntézy glukokortikoidů • Nejsou již registrovány - toxicita • metyrapon – Blokáda 11-hydroxylace • Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou
– Nežádoucí účinky • Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT
Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid
9
21.12.2011
Mineralokortikoidy Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. u lidí – aldosteron – syntetizován v zona glomeruloza nadledvin
specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk – ve sběrném kanálku – zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. – Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.
Regulace vyplavení aldosteronu Renin – z juxtaglomerulárních buněk ledvin • stimulem ↓ perfuze ledvin, • aktivace b1-receptorů, • ↓ Na+ v tubulech
ACTH – jen mírná stimulace, – aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH
Klinické používání – syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou
Fludrokortizon – Indikací je insuficience kůry nadledvin, – často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou
10
21.12.2011
Látky blokující účinky aldosteronu • Spironolakton – Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru • Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu
– Indikace – diuretikum, hyperaldosteronismus • Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu
– Nežádoucí účinky: – hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash
• Eplerenon – blokáda mineralokortikoidního receptoru – Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii – Registrován jako antihypertenzivum.
Androgeny nadledvin Ve velkém množství je secernován dehydroepiandrosteron (DHEA) – Pouze malá množství androstendionu a testosteronu.
především na udržení metabolické rovnováhy – Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince
Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin Anastrozol, letrozol, exemestan – blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu – postmenopauzálně
Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen – Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza
Bikalutamid, flutamid, cyproteron – Antagonisté androgenních receptorů
11
21.12.2011
HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY
Biochemie – Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. • nutný denní příjem 150 mg jódu.
Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér – Transport jodidu do štítné žlázy, – muže být inhibováno anionty (SCN-).
Oxidace – intracelulárně na I2
Organifikace jodu – I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu – vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)
Biochemie Kondenzace – MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4
Vyplavení – proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. – Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1.
T4 je na periferii přeměňován – na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).
12
21.12.2011
Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy TRH - TSH – Hypotalamus - adenohypofýza – TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. • Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH.
Autoregulace – příjem jodidu • syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi • velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu.
Abnormální stimuly – např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4.
Mechanizmus účinku Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře, – Také v mitochondriích a plazmatických membránách
genomový – nukleární receptory – zvýšení exprese genů – zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑ breceptorů) – latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin.
zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky – (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu)
zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)
Hormony ŠŽ odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. – Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) • proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození.
regulují BM/kalorigenezi – S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv
zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům – pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu b-receptorů – zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy – u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku
13
21.12.2011
Farmakokinetika L-thyroxin, liothyronin – nyní pouze syntetické preparáty – Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů • modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů.
L-thyroxin (levothyroxin) – lékem volby v substituční terapii – T1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. – V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů
Liothyronin (syntetický T3) – s kratším t1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, • navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu.
Thyreostatika – látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu.
Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód blokátory adrenoreceptorů
Thionamidy Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol) MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. – Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3.
nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny – než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin
14
21.12.2011
Thionamidy - farmakokinetika Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě – karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol,
T1/2 - 5-6 hodin nutno podávat 2-4x denně. – Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů.
Všechny prochází placentární bariérou – FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol – propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.
Thionamidy - NÚ Převažují reakce imunitního systému – hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, – raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom – až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená • záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována
agranulocytóza – nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace – ATB + G-CSF
Jodid - Lugolův roztok iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. rychlý nástup účinku 2-7 dnů – používán u terapie thyreotoxických krizí – na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací.
15
21.12.2011
Jodid - Lugolův roztok Účinek samostatně podaného je však krátkodobý – SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy.
Proniká placentární bariérou – nelze podat v těhotenství
vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) – inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno
Nežádoucí účinky (jodismus) nadměrná akumulace jodu v ŠŽ – vyrážka typu akné, bolestivé zduření slinných žláz, ulcerace slizničních povrchů, rhinorea, léková horečka, kovová chuť – reverzibilní – zpožďuje se nástup účinku thionamidu a radioaktivního jódu • Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, • vůbec by nemělo být použito jestli je v budoucnosti u daného nemocného pravděpodobné zahájení terapie radioaktivním jodem.
Aniontové inhibitory chloristan draselný (ClO-4, kalii perchloras), thiokyanát (SCN-) kompetitivně inhibují transportní mechanizmus pro vychytávání jodidu ŠŽ – Účinek nepredikovatelný
V terapii hypertyreózy obsolentní – používá se pouze KClO4 (chloristan draselný) k ochraně štítné žlázy při radionuklidových vyšetřeních radiofarmaky obsahujícími radiojód resp. hyperthyreóze navozené předávkováním iodu (amiodaron) – nebezpečí aplastické anémie
16
21.12.2011
Radioaktivní jod - sodná sůl 131I Po podání se rychle koncentruje v parenchymu ŠŽ – – vyzařuje b-paprsky – krátký dosah – cytotoxicky pouze ve folikulech – během několika týdnů po ukončení léčby, dochází k destrukci parenchymu - projeví se zduřením ŠŽ a nekrózou bb.
t1/2 rozpadu 8 dnů – za 2 M radioaktivita zcela vymizí restrikce použití této terapie před 35 rokem života – obavy z možného kancerogenního působení, – kontraindikováno je rovněž použití během těhotenství a laktace.
Poté nutná suplementace T4
Další b-lytika – symptomatická terapie hyperthyreózy (akutní i chronické)
Glukokortikoidy – zlepšují exoftalmus u Basedowovy nemoci – rovněž inhibují konverzi T4 na T3
Literatura Mikro-verze AISLP-ČR 2011.4 Dagmar Lincová, Hassan Farghali et al.: Základní a aplikovaná farmakologie 2.vyd. Univerzita Karlova v Praze, Nakladatelství Karolinum - Galén 2007, ISBN: 978-80-7262-373-0; Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th Edition; Lippincott Williams & Wilkins; Fourth Edition (July 1, 2008), ISBN-10: 0781771552; ISBN-13 Bertram Katzung, Susan Masters, Anthony Trevor et al. Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition, McGraw-Hill Medical 2009, ISBN-10: 0071604057
17
21.12.2011
Kontaktní informace Doc. MUDr. Stanislav Mičuda, PhD. Ústav farmakologie, LF v HK 495816313
[email protected]
18
