© Jifiina Martínková, Jaroslav Chládek, Stanislav Miãuda, Jolana Cermanová, Jifií Grim 2001, Obecná farmakologie Grafická pfiíprava a lito © Olga âermáková, 2001 Tisk © Pardubická tiskárna Silueta s. r. o., 2001 V‰echna práva vyhrazena.
Vydala © Olga âermáková BroÏíkova 1295, 500 12 Hradec Králové
první vydání, 2001
ISBN 80-902883-4-0
Ústav Farmakologie Univerzita Karlova v Praze Lékafiská fakulta v Hradci Králové
OBECNÁ FARMAKOLOGIE jako základ studia farmakologie experimentální a klinické
Jifiina Martínková Jaroslav Chládek Stanislav Miãuda Jolana Cermanová Jifií Grim
Recenze: Prof. MUDr. Vojtûch Grossmann
Tato kniha byla vydána za podpory firem
JANSSEN-CILAG PLIVA-LACHEMA
Obsah
OBSAH
strana
ÚVODNÍ SLOVO
7
VùDNÍ OBORY, JEJICHÎ P¤EDMùTEM ZÁJMU JE LÉâIVO
9
FARMAKODYNAMIKA Úãinek a jeho mechanizmus na molekulární úrovni Kvantitativní aspekty interakce léãiva s receptorem Receptory jako regulaãní proteiny
11 11 11 13
Hodnocení úãinku a pÛsobení léãiv (farmakodynamika)
14
FARMAKOKINETIKA
15
Obecné zákonitosti pohybu léãiva v lidském tûle Fyzikálnû-chemické vlastnosti léãiva Prostup léãiv biologick˘mi membránami Vazba léãiva
15 15 16 19
Absorpce léãiv Vliv cesty podání na absorpci léãiv
20 20
Distribuce léãiv
24
Metabolizmus (biotransformace)
25
Exkrece (vyluãování) Exkrece v ledvinách Exkrece játry Exkrece plícemi Exkrece mlékem
27 27 27 28 28
Farmakokinetika - matematick˘ popis farmakokinetick˘ch procesÛ a jeho vyuÏití pfii dávkování léãiv Distribuãní objem Clearance Biologick˘ poloãas eliminace Plocha pod kfiivkou (area under the curve - AUC) Biologická dostupnost (F)
31 31 32 33 34 34
Farmakokinetické metody Metody odhadu farmakokinetick˘ch parametrÛ léãiva u jednotlivce a v populaci
36 36
FAKTORY URâUJÍCÍ ODPOVùë (REAKCI) NA LÉâIVO
39
Faktory se vztahem k léãivu Fyzikální a chemické vlastnosti léãiva Léková forma Potrava
39 39 40 42
Faktory se vztahem k léãivu i k organizmu Dávka - dosis Kombinace (souãasné podávání) léãiv Opakované podání léãiva Faktory podmiÀující pozdní úãinky
44 44 45 46 54
Faktory se vztahem k organizmu Vûk Pohlaví Hmotnost a tûlesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologick˘ stav Genetické faktory - genotyp a fenotyp
58 58 61 61 62 62 65
5
Obsah
ODPOVùë ORGANIZMU NA PODANÉ LÉâIVO
68
Oãekávaná, Ïádoucí a normergní
68
NeÏádoucí úãinky (NÚ) Úãinky A Úãinky B Úãinky C Úãinky D Úãinky E NeÏádoucí úãinky v praxi
68 68 68 69 69 70 70
Indikace
70
Kontraindikace
70
Úãinky toxické Hepatotoxicita Nefrotoxicita Kardiotoxicita a jiné toxické úãinky Úãinky fototoxické
70 71 71 71 71
LÉKOVÉ INTERAKCE
72
Farmaceutické interakce - inkompatibility
72
Farmakokinetické interakce
72
Farmakodynamické interakce
73
V¯VOJ NOVÉHO LÉâIVA
74
Preklinické hodnocení léãiv Celková toxicita Cílené toxicity
74 74 77
Rozhodnutí podat první dávku ãlovûku
77
Klinické hodnocení léãiv˘ch pfiípravkÛ První vyzkou‰ení léãivého pfiípravku na ãlovûku (pfiedbûÏná klinická studie) Orientaãní klinick˘ pokus "pilot trial" Klinick˘ kontrolovan˘ pokus Registrace Fáze postmarketingová
78 79 79 79 80 80
Správná klinická praxe Dokumentace o klinickém hodnocení Odborníci úãastnící se klinického hodnocení léãivého pfiípravku
80 80 81
Klinické hodnocení léãivého pfiípravku a etická hlediska
82
HODNOCENÍ ÚâINKU FARMAKOTERAPIE
85
PRINCIPY DÁVKOVÁNÍ LÉâIV. TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉâIV 87 Farmakodynamick˘ princip
87
Farmakokinetick˘ princip Individualizace dávkového schématu
87 89
CITACE
91
REJST¤ÍK
95
6
Úvodní slovo
VáÏení studenti,
tyto kapitoly z obecné farmakologie pfiedstavují celek, jehoÏ cílem je 1. vysvûtlit základy farmakologie, které se stanou prÛvodcem a kompasem ve farmakologii speciální 2. nauãit Vás pochopit a náleÏitû interpretovat v‰echny dÛleÏité informace o léãivech, které jsou nezbytné pro úãinek a bezpeãnost farmakoterapie a tím i zásadní pro samostatné medicínské rozhodování 3. ze stejného dÛvodu nauãit Vás hledat spolehlivé zdroje informací, které vedou správn˘m smûrem, v duchu moderních vûdeck˘ch poznatkÛ. Jedná se o uãební text, kter˘ je vypracován tak, aby Vám slouÏil nejen ke studiu ve 3. - 4. roãníku, kdy je vûnována pozornost základní farmakologii, ale i pozdûji, kdy pfiijde fiada na problémy farmakoterapie, vãetnû volitelného pfiedmûtu klinické farmakologie. Pfiáli bychom si proto, abyste se k nûmu opakovanû vraceli a p o s t u p n û zvládli v‰echny kapitoly bez ohledu na typ organizace v˘uky. Pfii sestavování a v˘bûru textu jsme byli vedeni pfiedstavou moderní uãebnice, která by shrnovala na‰e dosavadní vûdecké i pedagogické zku‰enosti a také poznatky ze zapojení Ústavu farmakologie do fie‰ení praktick˘ch medicínsk˘ch otázek. S trochou nadsázky vstupujeme spolu s Vámi do tfietího tisíciletí ve snaze uãit na moderních interdisciplinárních základech vycházejících z vûdeck˘ch poznatkÛ, coÏ pfiedpokládá samostatné my‰lení, ale také soustavné vzdûlávání.
Va‰i uãitelé
7
Vûdní obory, jejichÏ pfiedmûtem zájmu je léãivo
VùDNÍ OBORY, JEJICHÎ P¤EDMùTEM ZÁJMU JE LÉâIVO
MEDICÍNA
diagnóza
FARMACIE
terapie
fyzioterapie aktinoterapie psychoterapie farmakoterapie substituãní
kauzální
farmakologická
symptomatická
farmakologie a. farmakodynamika TOXIKOLOGIE b. farmakokinetika experimentální farmakologie
experimentální farmakoterapie
klinická farmakologie
kauzální (postihující pfiíãinu nemoci) nebo v pfiípadû léãebného vyuÏití hormonÛ pro farmakoterapii substituãní (vyuÏívajících dávek nahrazujících endogenní tvorbu) a farmakologickou (zaloÏenou na vysok˘ch dávkách nezbytn˘ch pro urãité terapeutické cíle).
FARMAKOLOGIE se zab˘vá úãinky a pÛsobením léãiv, tj. farmakodynamikou a osudem léãiv v organizmu v ãase po podání (vstfiebáním, distribucí, metabolizmem, exkrecí), tj. farmakokinetikou. Pojem LÉâIVO zahrnuje léãivé látky nebo jejich smûsi a léãivé pfiípravky, které jsou urãeny k podání lidem nebo zvífiatÛm. LÉâIVÉ LÁTKY (pfiírodního nebo syntetického pÛvodu) slouÏí k prevenci, léãení a k mírnûní chorob, urãení diagnózy a k ovlivÀování fyziologick˘ch funkcí. VyuÏití je umoÏnûno jejich farmakologick˘mi úãinky. LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY jsou pfiípravky získané technologick˘m zpracováním léãiv˘ch a pomocn˘ch látek do urãité lékové formy, balené ve vhodn˘ch obalech, náleÏitû oznaãené, které jsou urãené k podání lidem nebo zvífiatÛm. POMOCN¯MI LÁTKAMI se rozumûjí látky, které jsou v pouÏitém mnoÏství bez vlastního léãebného úãinku. Pfiíznivû ovlivÀují vlastnosti léãiv˘ch látek, umoÏÀují nebo usnadÀují v˘robu, pfiípravu a uchovávání léãiv˘ch pfiípravkÛ.
Aby se propojení mezi jednotliv˘mi vûdními obory stalo co nejoptimálnûj‰í, je farmakologie ãlenûna na: - experimentální farmakologii, zab˘vající se stanovením úãinku léãiv i jejich pohybu v organizmu v ãase po podání s vyuÏitím pokusu na Ïivém organizmu, - experimentální farmakoterapii, studující pouÏití léãiv u pokusného zvífiete s odpovídajícím experimentálnû navozen˘m patologick˘m stavem. Patologick˘ model je nutn˘ k odhalení zmûn reakce organizmu na patologick˘ stav i k poznání zmûn kinetiky. Léãivé pfiípravky pro nemocného ãlovûka je nutno nejrve vyzkou‰et na nemocném zvífieti. Urãité patologické modely b˘vají pfiitom pouÏitelné jen v rámci urãité species (alloxanov˘ diabetes u potkana, u my‰í),
HROMADNù VYRÁBùNÉ LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY (HVLP) jsou LP vyrábûné v˘robcem v ‰arÏích. ·arÏí se rozumí mnoÏství v˘robku vyrobené nebo pfiipravené najednou v jednom v˘robním cyklu. Základním znakem ‰arÏe je její stejnorodost.
- klinickou farmakologii, kladoucí si za cíl cílevûdomé a úãelné pouÏití léãiv˘ch pfiípravkÛ. Z tohoto dÛvodu sleduje napfi. neÏádoucí úãinky léãiv˘ch pfiípravkÛ, kontroluje jejich preskripci a spotfiebu, vyuÏívá znalostí farmakokinetiky pro dávkování a rozvíjí terapeutické monitorování. Provádí klinické hodnocení léãiv˘ch pfiípravkÛ.
Farmakologie má velmi úzk˘ vztah k farmacii, je jedním z jejích profilov˘ch oborÛ. Jako preklinick˘ lékafisk˘ obor pfiedstavuje základ pro farmakoterapii pouÏívané v klinick˘ch lékafisk˘ch disciplínách, a to pro farmakoterapii symptomatickou (zmírÀující symptomy nemoci) a farmakoterapii
Z hlediska metodologie se základní souãásti farma-
9
Vûdní obory, jejichÏ pfiedmûtem zájmu je léãivo kologie je‰tû dále dûlí na podobory. Molekulární farmakologie studuje úãinky i osud léãiv na subcelulární úrovni. Farmakogenetika je obor, kter˘ je zamûfien na studium geneticky podmínûné variability v odpovûdi organizmu na léãivo. Srovnávací farmakologie porovnává úãinek léãiva i jeho osud u rÛzn˘ch Ïivoãi‰n˘ch species. Farmakoepidemiologie analyzuje dopady farmakoterapie na populaãní skupiny obyvatelstva. Z didaktického hlediska farmakologie tvofií jednotu dvou celkÛ: obecné a speciální farmakologie. Obecná farmakologie na základû experimentálních poznatkÛ z oblasti farmakodynamiky a farmakokinetiky léãiv definuje obecnû platné zákonitosti, projevující se ve vzájemné interakci organizmu a léãiva. Stává se tím zároveÀ metodologick˘m návodem pro farmakologii speciální, jeÏ se vûnuje konkrétnímu roztfiídûní farmak z hlediska farmakodynamiky, studuje vlastnosti léãiv v jejich zvlá‰tní specifické podobû, stanovuje jejich farmakokinetiku. Z praktického hlediska se k farmakologii fiadí je‰tû receptura, vymezující základní ustanovení, jeÏ musí b˘t dodrÏována pfii vyplÀování receptu a manipulaci s ním. TOXIKOLOGII lze obecnû oznaãit jako vûdní obor studující a urãující rizika pro organizmus vypl˘vající z kontaktu s chemick˘mi látkami. Toxikologie se zab˘vá ‰irok˘m okruhem problémÛ t˘kajících se prÛmyslu, potravin, kosmetiky, ãistoty Ïivotního prostfiedí apod. Budeme se vûnovat té ãásti toxikologie, která bezprostfiednû navazuje na farmakologii, tj. ãásti zab˘vající se toxick˘mi úãinky léãiv, prevencí a terapií intoxikací léãivy, event. rostlinami. V tomto toxikologie navazuje na farmakodynamiku, ale má vztah i k farmakokinetice - napfi. ve studiu moÏností, jak urychlenû detoxikovat ãi exkretovat jed z tûla apod. FARMACIE je vûdeck˘m a praktick˘m zdravotnick˘m oborem, kter˘ je zamûfien na v˘zkum, v˘robu a pfiípravu léãiv, na jejich hodnocení a kontrolu, uchovávání a rozdûlování, na organizaci a fiízení farmaceutick˘ch ãinností. Spoleãenskou funkcí farmacie je tedy získávat biologicky úãinné látky (léãivé látky), pfietváfiet je do léãiv˘ch pfiípravkÛ a ty dispenzovat v ãase potfieby a v poÏadovaném úãinku, v potfiebném mnoÏství a kvalitû tak, aby jich bylo vyuÏito k farmakoterapii. Základními farmaceutick˘mi disciplínami jsou farmaceutická chemie (zab˘vající se léãivy chemického pÛvodu), farmakognózie (zab˘vající se léãivy rostlinn˘ch a Ïivoãi‰n˘ch zdrojÛ), farmaceutická technologie (zab˘vající se technologií lékov˘ch forem), organizace a fiízení farmacie (zab˘vající se sociální farmacií) a farmakologie a toxikologie léãiv, které jsou hraniãními vûdami mezi farmaceutick˘mi a medicínsk˘mi obory.
10
Farmakodynamika
FARMAKODYNAMIKA studuje úãinky léãiv a jejich mechanizmy v závislosti na dávce a cestû vstupu do organizmu.
mická) farmakologie. Dne‰ní pfiedstavy o vzájemné interakci léãiva a organizmu shrnuje receptorová teorie.
ÚâINKY léãiv se odehrávají na subcelulární úrovni (viz dále). Odpovûì organizmu jako zmûna funkce se oznaãuje jako PÒSOBENÍ LÉâIVA.
Léãivo podané do organizmu mÛÏe vyvolat úãinek vlivem sv˘ch fyzikálnû chemick˘ch vlastností bez vyhranûn˘ch poÏadavkÛ na chemickou a strukturální konfiguraci molekuly léãiva ãi recipující molekulu organizmu. Napfi. tûkavé látky rozpustné v tucích vyvolávají narkózu.
PÛsobení léãiva je charakterizován nûkolika fázemi (obr. 1): - fází latence (bûhem které se úãinek léãiva je‰tû neprojeví), - nástupem pÛsobení, - maximem pÛsobení, - odezníváním pÛsobení.
V mnoha pfiípadech v‰ak úãinek léãiv závisí na ovlivnûní urãité molekuly cílového orgánu na jedné stranû, molekulou látky na stranû druhé, jeÏ svou konfigurací recipujícímu místu odpovídá. Jedná se o úãinek, ke kterému staãí nízká koncentrace úãinné látky v blízkosti receptoru - koncentrace efektivní. Odpovídající recipující místo cílového orgánu naz˘váme receptor. Receptorem mohou b˘t regulaãní bílkoviny, enzymy, transportní pfiena‰eãe (Na+K+APTáza) aj.
Kvantitativní aspekty interakce léãiva s receptorem Obr. 1: Fáze pÛsobení léãiva
Interakci mezi receptorem a látkou mÛÏeme znázornit následovnû:
ZMùNY FUNKCE lze charakterizovat jako: [R] + [A] paral˘za
inhibice -
+
stimulace excitace
k+1
[RA]
signál
efektor
k-1 R = receptor A = léãivo RA = komplex receptoru s léãivem k+1 = konstanta asociace k-1 = konstanta disociace efektory = molekuly, které pfiená‰ejí interakci mezi léãivem a receptorem do zmûn bunûãné aktivity (napfi. adenylylcykláza).
s t i m u l a c e znamená zv˘‰ení dané funkce ve fyziologick˘ch mezích, e x c i t a c e znamená zv˘‰ení funkce nad fyziologickou mez, mÛÏe vést aÏ k ireverzibilním zmûnám, dosáhne-li potfiebné intenzity. Napfi. kofein v dávce pro jedno podání per os neb s.c. 0,25 - 0,5 g odstraÀuje pocit ospalosti a únavy (stimulace), v dávkách vysok˘ch zpÛsobí kfieãe pfiíãnû pruhovaného svalu následkem nadmûrného dráÏdûní CNS (excitace),
Molekula úãinné látky se váÏe reverzibilnû konstantní rychlostí s molekulou receptoru za vzniku komplexu receptoru s látkou. Ta ãást receptoru, která má vysokou a selektivní afinitu pro molekulu agonisty, je vazebné místo receptoru. Aktivací receptoru vzniká signál. Signál ovlivÀuje efektor. Tímto mechanizmem vzniká ÚâINEK.
i n h i b i c e znaãí sníÏení funkce opût ve fyziologick˘ch mezích, p a r a l ˘ z a potlaãí funkci aÏ pod fyziologickou mez. Napfi. fenobarbital zpÛsobí uklidnûní (sedaci), ospalost aÏ spánek po jednotlivé per os dávce 0,01-0,1 g (inhibice), v dávce nûkolikanásobné vede k ireverzibilnímu útlumu funkce d˘chacího centra v CNS (paral˘za).
V˘‰e uveden˘ vztah vyjadfiuje pfiedstavu, Ïe o úãinku rozhoduje poãet receptorÛ, koncentrace léãiva v místû receptoru (efektivní koncentrace) a rychlost, s jakou se tvofií a rozpojuje komplex léãiva s receptorem. RECEPTORY charakterizujeme jako selektivní molekulární souãásti biologického systému, které interagují s léãivem a vyvolávají ZMùNY FUNKCE SYSTÉMU.
ÚâINEK A JEHO MECHANIZMUS NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI Touto problematikou se zab˘vá molekulární (bioche-
11
Farmakodynamika - v n i t fi n í a k t i v i t u - coÏ je schopnost léãiva po navázání na receptor vyvolat v jeho konfiguraci takové zmûny (konformace receptoru), které ve sv˘ch dÛsledcích vedou k signálu a ovlivnûní efektoru. Míra vnitfiní aktivity léãiva A, kterou znaãíme α, (u léãiva B ji znaãíme β, atd.), vypoãteme jako pomûr maximálního úãinku, kter˘ vyvolá látka A, k maximálnímu úãinku, kter˘ je na pfiíslu‰ném biologickém preparátu (subjektu) moÏno vyvolat souãasnû nejúãinnûj‰ím léãivem (referenãním). JestliÏe látka A je sama schopna vyvolat maximální moÏn˘ úãinek, pak její vnitfiní aktivita = 1, v pfiípadû, Ïe látka A je schopna vyvolat maximálnû poloviãní moÏn˘ efekt, je její α = 0,5.
Vztah mezi receptorem a léãivem charakterizuje kfiivka znázorÀující závislost mezi efektivní koncentrací léãiva a jeho úãinkem - kfiivkadávka-úãinek. Nejprve se vûnujme úãinku na subcelulární úrovni. Pokud koncentrace na ose x je uvedena v lineární ‰kále, pak vztah mezi koncentrací a úãinkem je vyjádfien hyperbolou. Je-li uÏito semilogaritmického grafu, kde na ose x je koncentrace léãiva uvedena v logaritmické stupnici a na ose y je jeho úãinek vyjádfien˘ v lineární stupnici, pak závislost úãinku léãiva na jeho koncentraci je charakterizována esovitou kfiivkou (obr. 2a), která umoÏní stanovit dva základní parametry: - a f i n i t u k receptoru, coÏ je schopnost molekuly léãiva navázat se na urãit˘ receptor. Hodnotíme ji jako koncentraci, která vede k poloviãnímu úãinku z moÏného maxima - ED50 (EC50).
Typy interakce rÛzn˘ch látek s receptorem demonstruje obr. 2b:
Obr. 2b: Srovnání kfiivky dávka - úãinek plného a parciálního agonisty Parciální agonista ovlivÀuje tent˘Ï receptor jako pln˘ agonista, ale není schopen vyvolat maximální efekt (nemá vnitfiní aktivitu plného agonisty) ani po vysok˘ch dávkách. Ve srovnání s pln˘m agonistou, parciální agonista mÛÏe mít stejnou, niωí, nebo vy‰‰í afinitu k receptoru.
Obr. 2a: Kvantitativní kfiivka dávka-úãinek a % obsazen˘ch receptorÛ
Interakcí látek a receptorÛ vznikl RA komplex (str. 11), kter˘ vede k aktivaci efektoru a navození úãinku. K dosaÏení 50 % úãinku látky A je tfieba 10 mg, zatímco v pfiípadû látky B aÏ 100 mg. Schopnost látky B obsadit receptor je tedy niωí, její afinita je niωí. K dosaÏení 50 % úãinku látky C staãí pouze 1 mg, její afinita k receptoru ve srovnání s látkou A a B je vy‰‰í. Vnitfiní aktivita látky A je totoÏná s vnitfiní aktivitou látky B (obû vyvolávají maximální moÏn˘ efekt), jsou agonisté (plní agonisté). Vnitfiní aktivita látky C je v‰ak poloviãní - je to parciální agonista (dualista). Parciální agonista není schopen vyvolat maximální odpovûì, ani v pfiípadû, Ïe obsadí kompletní poãet receptorÛ.
A. vztah mezi koncentrací a úãinkem je vyjádfien hyperbolou B. vztah mezi koncentrací uvedenou v log. a úãinkem je vyjádfien sigmoidní kfiivkou C. sigmoidní kfiivka vyjadfiuje také vztah mezi koncentrací a % obsazen˘ch receptorÛ (B) Kd = koncentrace (dávka), kdy je obsazeno 50 % receptorÛ
S rozvojem technik vyuÏívajících radioaktivní ligandy byla pfiedstava o obsazení receptoru potvrzena. V soustavû receptorÛ inkubovan˘ch s pfiíslu‰n˘m ligandem je vztah mezi koncentrací léãiva vázaného na receptory a koncentrací nevázaného léãiva analogick˘ v˘‰e popsanému vztahu mezi koncentrací léãiva a úãinkem. Pak Kd udává koncentraci léãiva, pfii
12
Farmakodynamika které je obsazena polovina celkového poãtu vazebn˘ch míst (obr. 2a). Agonista mÛÏe vyvolat maximální úãinek v koncentraci, která je‰tû nevedla k obsazení v‰ech dostupn˘ch receptorÛ. Tento fakt, znám˘ zejména u látek navozujících svalovou kontrakci, je povaÏován za dÛsledek existence receptorové rezervy, tj. zásoby vy‰‰í neÏ odpovídá mnoÏství potfiebnému k maximální odpovûdi. Receptorová rezerva vysvûtluje, proã citlivost tkánû na agonistu nezáleÏí pouze na afinitû, ale mÛÏe také záviset i na koncentraci receptorÛ. To je také dÛvod, proã EC50 se nemusí rovnat Kd.
Pfiíkladem kompetitivního antagonismu je vztah acetylcholinu (agonista) a atropinu (antagonista) na hladkém svalu GIT. b) nekompetitivní antagonismus vede ke sníÏení aÏ odstranûní úãinku agonisty jinak neÏ soutûÏením o stejné vazebné místo receptoru R. Charakteristick˘m znakem je nemoÏnost vytûsnit antagonistu vysok˘mi koncentracemi agonisty, kfiivka dávka-úãinek agonisty se v pfiítomnosti antagonisty neposunuje doprava, ale dochází k depresi vrcholu kfiivky agonisty. Na subcelulární úrovni se vysvûtluje blokádou dal‰ího recepãního místa (RX). Vazba agonisty na R není tímto ovlivnûna, nedojde v‰ak k plné aktivaci receptoru R agonistou.
MÛÏe nastat také situace, kdy interakce látka-receptor neaktivuje efektor, nedojde k Ïádnému úãinku. Receptor je v‰ak obsazen, tím mÛÏe b˘t zabránûno vazbû agonisty ovlivÀujícího tent˘Ï receptor. Takovou látku naz˘váme antagonistou (má urãitou afinitu, ale nulovou vnitfiní aktivitu).
Receptory jako regulaãní proteiny pfiedstavují souãást biochemick˘ch pochodÛ pfienosu signálu. Jejich aktivace vede ke zmûnû funkcí systému, k úãinku.
Základní druhy antagonismu a) kompetitivní (soutûÏiv˘) - obr. 3 Na obr. 3 látka A (agonista) má urãitou afinitu (ED50 = 1 mg) a urãitou vnitfiní aktivitu (α = 1) - kfiivka nalevo. V pfiítomnosti antagonisty je agonista z vazby na receptor R vytûsnûn. Ke stejnému úãinku agonisty A nutno zv˘‰it jeho dávku 10krát (ED50 je vy‰‰í 10x). Kfiivka agonisty se posouvá doprava a její posun je tím vût‰í, ãím vy‰‰í je afinita antagonisty k receptoru a ãím vy‰‰í koncentrace antagonisty byla pouÏita. Antagonista má urãitou afinitu, ale jeho vnitfiní aktivita β = 0.
Pfienos signálu z receptoru na efektor se dûje mnoha rÛzn˘mi mechanizmy. Podle jejich povahy i podle struktury receptorÛ lze rozdûlit receptory na 4 skupiny (obr. 4). První tfii skupiny jsou umístûny pfiímo v membránû a váÏou ligandy z extracelulárního prostfiedí prostfiednictvím vazebného místa (vazebná doména) umístûného extracelulárnû. Poslední skupina je lokalizována v cytoplazmû nebo v jádfie. Typ 1. Receptory zpfiaÏené pfiímo s iontov˘mi kanály, které ovlivÀuje rychle pÛsobící mediátor (acetylcholin). Jsou naz˘vány ionotropními. UplatÀují se zejména v rychlé synaptické transmisi. Vazba ligandu a otevfiení kanálu probíhá v msec. Typ 2. Receptory jsou napojeny na intracelulární efektorov˘ systém prostfiednictvím G-proteinu, jehoÏ zásluhou se signál transformuje v sekundárního posla. Receptory jsou naz˘vány metabotropními, protoÏe se uplatÀují v fiadû metabolick˘ch dûjÛ. Jsou napojeny na následující efektorové systémy: adenylylcykláza/cAMP systém, fosfolipáza/ fosfoinozitoly a regulace iontov˘ch kanálÛ. V systému adenylylcykláza/cAMP je sekudárním poslem cAMP, nukleotid, kter˘ se tvofií z APT vlivem adenylylcyklázy. Je inaktivován hydrol˘zou na 5’AMP pÛsobením fosfodiesterázy. Je známo, Ïe cAMP reguluje mnoho bunûãn˘ch funkcí, napfi. energetick˘ metabolizmus buÀky, bunûãné dûlení a diferenciaci bunûk, iontov˘ transport, iontové kanály a kontraktilní proteiny. Tato mnohotvárnost funkcí je umoÏnûna zejména tím, Ïe cAMP aktivuje mnoho rÛzn˘ch proteinkináz a tím i fosforylace. Z léãiv na tento systém pÛsobí napfi. metylxantiny, teofylin a kofein, které tlumí fosfodiesterázu a tím nepfiímo zvy‰ují intracelulární koncentraci cAMP.
Obr. 3: Kfiivka dávka - úãinek agonisty v pfiítomnosti kompetitivního a nekompetitivního antagonisty
V systému fosfolipáza/ fosfoinozitoly jsou sekundárními posly diacylglycerol (DAG) a inositol trisfosfát (IP3). DAG aktivuje proteinkinázy a nepfiímo fosforylaci fiady intracelulárních proteinÛ. IP3 pÛsobí uvolnûním Ca2+ ze sarkoplazmatického retikula. Ca2+ reguluje funkci enzymÛ, kontraktilních proteinÛ a iontov˘ch kanálÛ. Vzestup Ca2 v buÀce
A. úãinek kompetitivního antagonisty se projeví posunem kfiivky agonisty doprava B. úãinek nekompetitivního antagonisty se projeví posunem kfiivky agonisty smûrem dolÛ
13
Farmakodynamika
Obr. 4: Druhy receptorÛ podle struktury a mechanizmÛ úãastnících se pfienosu signálu Pfiíklady - N receptor pro ACH - GABAA - glutamátové receptory
- M receptor pro ACH - adrenergní receptory
- Inzulinov˘ receptor - receptory pro cytokiny a rÛstové faktory
receptory pro - steroidní hormony - hormony ‰títné Ïlázy - pro vitamin D (upraveno podle Rang, Dale, Ritter 1999) amino-terminální a DNA-váÏící vazebná místa, které rozpoznají specifické sekvence bází a mohou transkripci urãit˘ch genÛ potlaãit nebo ji podpofiit. Uãinky se projevují v syntéze bílkovin a nastupují pomalu.
zprostfiedkovává úãinek fiady agonistÛ, ovlivÀujících zejména: kontrakci hladkého a myokardiálního svalu, uvolÀování neurotransmiterÛ z neuronÛ a cytotoxicitu. Systém regulace iontov˘ch kanálÛ nevyÏaduje sekundární posly. G-protein interaguje pfiímo s kanálem. Napfi. opiáty sniÏují excitabilitu neuronÛ otevfiením K+ kanálÛ. Uãinek látek, které takto pÛsobí, je limitován tzv. receptorovou „down regulací“. To znamená, Ïe vazba ligandÛ mÛÏe vyvolat zrychlenou internalizaci (zanofiení) povrchov˘ch receptorÛ (event. jejich biodegradaci) i s navázan˘mi ligandy. Je-li tento proces rychlej‰í neÏ syntéza nov˘ch receptorÛ, pak se celkov˘ poãet receptorÛ na biomembránû sniÏuje (dochází k down-regulaci) a úãinek se oslabuje.
Poznání receptorÛ umoÏÀuje pochopit také urãité chybné funkce receptorÛ. Zmûny mohou b˘t zpÛsobeny tvorbou protilátek proti receptorÛm nebo mutací genÛ, které kódují receptory a proteiny úãastnící se pfienosu signálu. Pfiíkladem je myasthenia gravis, onemocnûní postihující neuromuskulární ploténky. Je vyvoláno tvorbou protilátek inaktivujících nikotinové receptory.
Hodnocení úãinku a pÛsobení léãiv (farmakodynamika)
Typ 3: jsou receptory obsahující proteinkinázu (vût‰inou tyrozinkinázu). Pfii aktivaci intracelulární vazebné místo cytokinov˘ch receptorÛ váÏe a aktivuje cytozolové kinázy (jejich kaskády). Následuje fosforylace tyrozinov˘ch reziduí, které interakcí s intracelulárními proteiny umoÏní kontrolu mnoha bunûãn˘ch funkcí, napfi. bunûãného rÛstu a diferenciace, tvorby a uvolnûní zánûtliv˘ch mediátorÛ a nepfiímo také genové transkripce.
Úãinek je hodnocen metodami farmakologické anal˘zy ve fázi preklinické a klinické, pokud máme na mysli v˘voj nového léãiva (str. 78). Hodnocení úãinku je také nedílnou souãástí farmakoterapie (str. 85).
Typ 4: zahrnuje receptory, které regulují genovou transkripci. Jsou uloÏeny v cytoplazmû i v jádfie. Jejich ligandy jsou napfi. steroidní hormony (vãetnû estrogenÛ), hormony ‰títné Ïlázy a vitamin D. Zdá se, Ïe dÛleÏitou funkci v konfiguraci receptoru mají
14
Farmakokinetika
FARMAKOKINETIKA se zab˘vá studiem osudu léãiv v organizmu, zamûfien˘m na ãasov˘ prÛbûh koncentrací léãiv a jejich metabolitÛ v biologick˘ch tekutinách a tkáních. Kvantitativnû a kvalitativnû popisuje farmakokinetické dûje, tj. absorpci, distribuci, metabolizmus a exkreci léãiv i vztah tûchto dûjÛ k farmakologickému (tj. terapeutickému, event. toxickému) úãinku léãiv.
- distribuce (rozpt˘lení), - metabolizmus (biotransformace) - exkrece (vylouãení)
Osud celkovû pÛsobícího léãiva po jeho podání do organizmu je schematicky znázornûn na obr. 5.
OBECNÉ ZÁKONITOSTI POHYBU LÉâIVA V LIDSKÉM TùLE
Metabolizmus (biotransformace) a exkrece léãiv b˘vají ve farmakokinetice zahrnovány pod pojem eliminace.
Pohyb léãiva v lidském tûle je sloÏit˘. Molekuly léãiva musejí napfiíklad pfiekonávat biologické bariéry, které brání jejich rovnomûrnému rozpt˘lení. PfiekáÏkou volného pohybu léãiva je také jeho vazba na rÛzné tûlesné struktury, nejãastûji bílkoviny. Obecnû mÛÏeme fiíci, Ïe pohyb léãiva v tûle podléhá fyzikálnû-chemick˘m zákonitostem. To znamená, Ïe je urãen fyzikálnû chemick˘mi vlastnostmi léãiva, z nichÏ vypl˘vá jeho schopnost prostupovat membrány a vázat se na tûlesné struktury.
Fyzikálnû-chemické vlastnosti léãiva ovlivÀující jeho pohyb v tûle v ãase po podání jsou: A. rozpustnost ve vodû B. rozpustnost v tucích hodnocená pomocí rozdûlovacího koeficientu mezi lipoidní a vodní fází C. acidobazické vlastnosti D. molekulová hmotnost, tvar molekuly
Obr. 5 K vyvolání úãinku je nezbytné, aby se aktivní forma léãiva dostala na místo úãinku, tj. k receptorÛm do cílové tkánû. Putování k receptorÛm závisí na cestû podání. Nejkrat‰í je pfii podání do krevního obûhu, tj. intravenóznû a intraarteriálnû. Pfii podání jin˘mi cestami se léãivo musí nejprve absorbovat z místa podání (napfi. z trávicího traktu, svalu, podkoÏí). Poté je transportováno krví zãásti ve volné formû a zãásti navázané na plazmatické proteiny nebo krevní elementy. Volné léãivo mÛÏe prÛnikat do cílov˘ch orgánÛ a tkání. Tento dûj se naz˘vá distribuce. I v orgánech a tkáních je léãivo pfiítomno ve volné formû (rozpu‰tûno v extracelulární nebo intracelulární tekutinû) nebo ve formû vázané. Vázat se mÛÏe na farmakologické receptory a následnû vyvolat úãinek. Obvykle jde jen o mal˘ podíl léãiva pfiítomn˘ v organizmu. Vazba se mÛÏe t˘kat i jin˘ch struktur (které se na úãinku nepodílejí). Pokud má dlouhodobûj‰í charakter, mÛÏe vytváfiet zásoby (je depotní). Depotní vazba b˘vá kvantitativnû v˘znamná a mÛÏe podstatnû prodlouÏit pobyt léãiva v organizmu. V metabolicky aktivních orgánech, zejména v játrech, stfievû, plicích a ledvinách, se urãit˘ podíl léãiva mÛÏe metabolizovat. Také metabolity se nacházejí ve formû volné ãi vázané. Pouze volná ãást léãiva a volné metabolity podléhají exkreci (vylouãení z organizmu).
Pfiíklady: A. O absorpci z GIT rozhoduje, jak rychle se léãivo nejprve uvolní z lékové formy a následnû rozpustí ve vodném prostfiedí ‰Èáv trávicího traktu. Oba procesy rozhodují o kontaktu molekul léãiva se stfievní sliznicí a prostupu pfies biomembrány. Léãiva velmi málo rozpustná ve vodû se velmi málo a pomalu vstfiebávají. B. Jak bude dále vysvûtleno, kvantitativnû rozhodujícím mechanizmem pro prostup vût‰iny léãiv pfies biomembrány je volná (pasivní) difúze. Pro její rychlost je zásadní rozpustnost v tucích a s ní související hodnota rozdûlovacího koeficientu. Tento koeficient udává pomûr, v jakém se léãivo rozdûlí mezi lipidovou dvojvrstvou biomembrány a vodní fázi. Experimentálnû se hodnota rozdûlovacího koeficientu zji‰Èuje v systému voda (pfiesnûji roztok pufru o urãitém pH) / oktanol. âím více je léãivo rozpustné v tucích, tím snadnûji prostupuje biomembrány cestou pasivní difúze. C. ¤ada léãiv má charakter elektrolytÛ. Jsou-li slab˘mi kyselinami nebo zásadami, pak jsou ve vodném prostfiedí v závislosti na pH více ãi ménû disociovány. StupeÀ disociace rozhoduje o jejich prostupu pfies biomembránu volnou difúzí. âím vût‰í ãást z celkového mnoÏství léãiva se v prostfiedí organizmu nachází v nedisociované formû, tím je vût‰í rozpustnost léãiva v tucích a tím je
Z uvedeného vypl˘vá, Ïe základními farmakokinetick˘mi dûji jsou: - absorpce (vstfiebání),
15
Farmakokinetika kuly s vysokou molekulovou hmotností (>60 000), zatímco molekuly léãiv o nízké molekulové hmotnosti pronikají snadno. Av‰ak v CNS (obr. 10) a placentû na sebe endoteliální buÀky tûsnû naléhají, a proto tuto bariéru pfiekonají pouze léãiva schopná pronikat endoteliální stûnou (obr. 6).
i rychlej‰í prostup biomembránou pasivní difúzí. D. Relativní molekulová hmotnost se u vût‰iny léãiv pohybuje v rozmezí 100 – 1000. MÛÏe b˘t ale mnohem men‰í (7 pro litium) nebo vût‰í (50 000 pro trombolytické enzymy). Léãiva o níωí molekulové hmotnosti procházejí snadno pfies póry v biomembránách.
Léãiva prostupují pfies biologické membrány ãtyfimi základními procesy, které lze popsat jako:
Prostup léãiv biologick˘mi membránami Tûlo lze povaÏovat za sérii propojen˘ch a dobfie promíchan˘ch oddílÛ (kompartmentÛ), v nichÏ je nevázané léãivo rovnomûrnû rozpu‰tûno v tûlesné vodû. O tom, kam léãivo pronikne a jak dlouho tam setrvá, rozhoduje penetrace pfies lipoidní membrány (bariéry).
1. Pasivní (volná, prostá) difúze pfies lipoidní stûnu membrány je nejdÛleÏitûj‰í transportní mechanizmus pro látky tûlu cizí, a tím i pro vût‰inu léãiv. Pfiednû nevyÏaduje dodání vnûj‰í energie, hnací silou prostupu molekul je koncentraãní rozdíl volného (na bílkoviny nevázaného) léãiva na obou stranách membrány. Rychlost difúze je pfiímo úmûrná koncentraãnímu rozdílu (gradientu), pfii jeho vymizení difúze ustává.
Bariéry mezi vodními oddíly mohou mít odli‰né vlastnosti. Nejjednodu‰‰í jsou ty, které oddûlují intracelulární a extracelulární prostfiedí - bunûãné membrány (obr. 6). Epiteliální membrány (ve stfievû nebo v renálních tubulech) jsou tvofieny vrstvou navzájem tûsnû napojen˘ch bunûk, proto molekuly látky musí pfiekonat ve smûru transportu jejich vnitfiní i vnûj‰í membránu. Cévní endotel pfiedstavuje sloÏitûj‰í vrstvu, jejíÏ anatomické uspofiádání a funkãní vlastnosti (permeabilita) se li‰í podle orgánÛ. Mezery mezi vût‰inou endoteliálních bunûk jsou vyplnûny vrstvou bílkovin a fungují jako filtry. ZadrÏují mole-
Difúze a její rychlost je dána vlastnostmi membrány (tlou‰Èkou, plochou) a vlastnostmi léãiva. Biomembrána má lipoidní charakter a difúzi látek membránou si pfiedstavujeme jako dûj, pfii kterém dojde k rozpu‰tûní léãiva v lipoidní vrstvû membrány a putování molekul na opaãnou stranu membrány. Pfies bunûãnou stûnu mohou rychle difundovat pouze látky s vysok˘m rozdûlovacím koeficietem, jejichÏ molekuly nenesou náboj a jsou dobfie rozpustné v tucích. ¤ada léãiv má v‰ak charakter elektrolytÛ. Jsou to slabé kyseliny nebo zásady, které jsou ve vodném prostfiedí disociovány. Léãiva s charakterem slabé kyseliny obsahují ãasto karboxylovou skupinu, bazické látky mívají nejãastûji aminoskupinu. Jejich schopnost difundovat stûnou membrány závisí na stupni disociace, o kterém rozhoduje pfiedev‰ím pH prostfiedí a pKa molekuly. Vztah mezi pH, pKa a molární koncentrací disociovaného a nedisociovaného podílu léãiva vyjadfiuje Hendersonova-Hasselbachova rovnice: pro slabé kyseliny: Ka AH ↔ A- + H+
pKa = pH + log
[AH] ------[A-]
pKa = pH + log
[BH+] -------[B]
Obr. 6: Transport látek pfied lipoidní biomembránu pro slabé zásady: Ka B + H+ ↔ BH+
Popis obr.: „Tekut˘ mozaikov˘ model“ membrány povaÏuje biomembránu za dvouvrstvu fosfolipidÛ, jejíÏ hydrofobní ãásti jsou obráceny k povrchu membrány, hydrofilní pak tvofií vnitfiek membrány, kde komunikují s hydrofobními ãástmi opaãné fosfolipidové vrstvy. Slabé intermolekulární vazebné síly, drÏící vrstvy pohromadû, dovolují molekulám fosfolipidÛ relativnû voln˘ pohyb. Cholesterolové molekuly v hydrofobních ãástech fosfolipidÛ ovlivÀují tekutost membrány, jeÏ dovoluje prÛnik látek hydrofobních. Pfiedstavujeme si, Ïe se hydrofobní látky pfii prÛchodu biomembránou v hydrofobní vrstvû rozpustí. Do fosfolipidové dvouvrstvy jsou dále zasazeny bílkoviny. Ty, které prostupují biomembránou, plní funkci pórÛ, jimiÏ pak pasívnû i aktivnû pronikají molekuly látek rozpustn˘ch ve vodû. Pro aktivní transport je dÛleÏitá pfiítomnost pfiena‰eãÛ.
a
Je-li pH prostfiedí rovno zápornému dekadickému logaritmu disociaãní konstanty (pH=pKa) molekuly léãiva, pak je 50 % molekul ve formû disociované a 50 % ve formû nedisociované (molární koncentrace v ãitateli a jmenovateli zlomkÛ jsou stejné). Protonovaná báze BH+ a aniont slabé kyseliny A- pfiedstavují v tucích nerozpustné formy léãiva. V GIT se látky absorbují zejména pasivní difúzí. Pomocí Hendersonovy-Hasselbachovy rovnice lze zdÛvodnit, proã je v kyselém pH Ïaludeãní ‰Èávy potlaãena disociace slab˘ch kyselin. Koncentrace nedisociované frakce AH, která je v tucích více roz-
16
Farmakokinetika pustná, je vy‰‰í. Proto se slabé kyseliny mohou vstfiebávat pasivní difuzí jiÏ v Ïaludeãní sliznici. Slabá báze je v kyselé Ïaludeãní ‰Èávû protonovaná. Vlivem vy‰‰ího pH trávicí ‰Èávy ve stfievû dojde k deprotonaci BH+ na bázi B, která nenese náboj a je rozpustná v tucích, coÏ umoÏní její absorpci pasivní difúzí.
spádu), pak se jedná o facilitovanou difúzi. Aktivní nosiãov˘ transport (napfi. sodíková pumpa, tubulární reabsorpce glukózy) se dûje proti koncentraãnímu spádu. VyÏaduje proto dodání energie. Je charakterizován substrátovou specifitou, tj. nosiãe jsou schopny pfiená‰et pouze molekuly o urãité konfiguraci, a také omezenou kapacitou nosiãového systému. Jeho kapacita je dána koncentrací molekul nosiãe v membránû. Po dosaÏení urãitého maxima jiÏ nelze rychlost nosiãového transportu zvy‰ovat. Existuje také moÏnost kompetice (soutûÏe) o stejn˘ nosiã. Napfi. probenecid soutûÏí s penicilinem o sekreãní pfiená‰eãe v tubulech ledvin. Jeho podání mÛÏe omezit aktivní transport penicilinu do moãi (aktivní tubulární sekreci) a zv˘‰it tak hladinu antibiotika v krvi. Aktivní transport lze blokovat také látkami, které inhibují uvolnûní energie.
Na zrychlené exkreci slab˘ch kyselin a zásad renálními tubuly máme zájem pfii léãbû intoxikací. Nemocnému, u kterého do‰lo k pfiedávkování slab˘mi kyselinami (barbituráty, acylpyrin), je vhodné provést alkalizaci moãi podáním NaHCO3. Tímto zpÛsobem se zv˘‰í disociace a rozpustnost slabé kyseliny v alkalické moãi, kam se vylouãila cestou glomerulární filtrace, event. tubulární sekrece. Její reabsorpce (pasivní difuze nedisociované formy po koncentraãním spádu) do krve v distálním tubulu je potlaãena. Naopak, pfii intoxikaci látkami alkalické povahy se dosáhne rychlej‰í exkrece acidifikací moãe (podáním NH4Cl a arginin chloridu).
Aktivní transport hraje roli zejména v ledvinn˘ch tubulech, na kanalikulární membránû hepatocytu (obr. 7a), v biliárním traktu, v membránách hematoencefalické bariéry a v GIT.
2. Prostup léãiva pfies membránové póry
Mezi nosiãi pfiitahuje pozornost P-glykoprotein. Jde o transmembránovou pumpu, která zaji‰Èuje eflux (v˘stup) látek z buÀky (napfi. cytostatik). Je sloÏena z 1280 aminokyselin uspofiádan˘ch do dvou homologních polovin, o nichÏ se soudí, Ïe tvofií pór skrz membránu. P-glykoprotein je expresí genu mdr1. Jedná se o MRD fenotyp v normální tkáni (nadledvinky, biliární systém, tlusté stfievo, placenta, endoteliální buÀky, mozek a testes). Jeho fyziologická funkce záleÏí na tkáni, ve které se nachází. V GIT a kanalikulární membránû hepatocytu napfi. zaji‰Èuje exkreci pfiirozen˘ch toxinÛ z potravy, potenciálnû toxick˘ch produktÛ (z ovzdu‰í), kancerogenÛ, steroidÛ, hormonÛ a bilirubinu. P-glykoprotein je pfiítomen také v nádorech. Nezávisle na lokalizaci P-glykoproteinu platí, Ïe pfii opakovaném podávání transportovaného léãiva, se funkce nosiãe mûní. Eflux se zvy‰uje do té míry, Ïe bûhem léãby mÛÏe vést k rezistenci na dané léãivo. To je dÛvod, proã je zkoumána primární vysoká exprese genu mdr1 v urãit˘ch orgánech a nádorech z nich rostoucích, které b˘vají na chemoterapii vysoce rezistentní (tumory tlustého stfieva, jater, pankreatu, ledvin a nadledvinek). Farmakologii zajímá, jak upravit MDR fenotyp. Zatím bylo k tomu úãelu vytipováno nûkolik látek, jejichÏ spoleãnou vlastností je nízká molekulová hmotnost, lipofilita, struktura (dvû aromatická jádra a atom dusíku) a influx do buÀky cestou pasivní difúze. Jsou to kalciové blokátory (verapamil), cyklosporiny, antiestrogeny, dipyridamol, tricyklická antidepresiva aj. ProtoÏe jde o látky, které v dávkách (koncentracích) potfiebn˘ch pro v˘‰e zmínûnou modifikaci MDR fenotypu jsou pro nositele zdrojem neÏádoucích aÏ toxick˘ch úãinkÛ, je tfieba v následujícím preklinickém a klinickém hodnocení analyzovat benefit a rizika jejich praktického vyuÏití.
Pfies membránové póry naplnûné vodou mohou procházet ve vodû rozpustné molekuly a ionty. Tento dûj je vymezen velikostí pórÛ, které dovolují prostup pouze molekulám men‰ím neÏ je prÛmûr póru (tab. 1). Tab. 1: Typy membrán a membránové póry Typ membrány bunûãná membrána stûny tenkého stfieva krevní kapiláry, glomeruly
PrÛmûr póru v nm 0,4 0,6-0,8 3-4
Prostup pfies membránové póry probíhá dvojím mechanizmem: - prostou difúzí ve vodû rozpustn˘ch molekul léãiva podle koncentraãního spádu, - filtrací, pfii které vlivem rozdílÛ v hydrostatickém a osmotickém tlaku na obou stranách membrány prochází póry tekutina s rozpu‰tûn˘mi ãásticemi léãiva. Rozdíl mezi obûma mechanizmy prostupu spoãívá v tom, Ïe pfii prosté difúzi prochází pfies póry pouze léãivo, zatímco pfii filtraci prochází i voda, ve které je léãivo rozpu‰tûno. Prostup mal˘ch molekul a iontÛ pfies póry je navíc komplikován elektrick˘m nábojem stûny membrány. Filtrace se nejv˘znamnûji uplatÀuje pfii absorpci ve vodû rozpustného léãiva podaného intramuskulárnû, a to pfies póry stûny vláseãnic zásobujících sval. Jin˘m pfiíkladem je vyluãování léãiv renálními glomeruly. 3. Nosiãov˘ a aktivní nosiãov˘ transport
Také nûkteré nemoci ovlivÀují transportní systémy. Genové mutace, kde chybí exprese genu pro nosiãe nebo je exprese defektní, jsou základem pro hereditární onemocnûní. Napfi. Dubin-JohnsonÛv syndrom je spojován s nepfiítomností MRP2, progresivní familiární intrahepatální cholestáza je zpÛsobena defektní expresí MDR3 aj.
Tento transport probíhá pomocí nosiãÛ pfiítomn˘ch v membránû, na které se transportovaná molekula léãiva váÏe. Vznikl˘ komplex prochází membránou z jedné strany jejího povrchu na druhou, kde se molekula látky uvolní a nosiã se vrací zpût. Pokud se uskuteãÀuje bez dodání energie (po koncentraãním
17
Farmakokinetika
Obr. 7a: Transportní mechanismy hepatocytu Transportní mechanismy na bazolaterální membránû: Oatps 1 urãen pro transport organick˘ch kyselin (soli ÎK, konjugátÛ estrogenÛ, enalaprilu) a neutrálních látek (aldosteronu, kortizolu, dexametazonu). Oatps 2 je patrnû urãen pro kompletní uptake cholefilních látek (vyluãovan˘ch Ïluãí), a to pro organické anionty: sole ÎK, glukuronid estradiolu a neutrální látky (morfin a jeho deriváty). Pro transport látek s men‰í molekulou rozpustné ve vodû jsou urãeny OATs receptory pro organické anionty (salicyláty, MTX) a OCTs pro organické kationty (ACH, dopamin, noradrenalin, histamin aj.). Transportní mechanismy na kanalikulární membránû: mdr1 (kde glykoprotein P ovlivÀuje vyluãování vinblastinu, kolchicinu, doxorubicinu..), mdr2 (u potkana) a mdr3 (u ãlovûka) pfiená‰ejí fosfatidylcholin do Ïluãe. Mrp2 neboli kanalikulární cMOAT (pro organické anionty) je pro redukované foláty, MTX, sole ÎK). Je indukován cytostatiky, kancerogeny a chemoterapeutiky. Bsep je pfiena‰eãem pro sole ÎK. 4. Pinocytóza znamená pfienos velk˘ch molekul vytvofiením v˘chlipky membrány. V˘chlipka zachytí molekulu látky, jeÏ má b˘t pfienesena. Vytvofií se vakuola, s jejíÏ pomocí se daná molekula látky transportuje na opaãnou stranu membrány. Tento zpÛsob transportu byl prokázán zejména v placentû a v nûkter˘ch segmentech stfieva. V jedné buÀce mohou b˘t zastoupeny rÛzné transportní mechanizmy (obr. 7b), které mohou b˘t navzájem funkãnû spjaty a kontrolovány. Napfi. P buÀky sbûrného kanálku jsou dÛleÏité pro zpûtn˘ transport Na+. Ve své apikální membránû jsou vybaveny Na+ kanály a v bazální membránû aktivní pumpou pro Na+ (transportní Na+/K+ ATP-áza). Aldosteron podporuje funkci Na+ kanálÛ i aktivních pump. Tím zaji‰Èuje aktivní reabsorpci Na+ a vede ke kaliové diuréze. Amilorid blokádou Na+ kanálÛ sniÏuje mnoÏství Na+ dostupného v buÀce pro transport bazální membránou. Vede k exkreci Na+ a tím pÛsobí mírnû diureticky. ZároveÀ brání ztrátám kalia. Obr. 7b: P buÀky sbûrného kanálku Renální P buÀky ve sbûrn˘ch kanálcích jsou dÛleÏité pro reabsorpci Na+. Na+ proniká cestou Na+ kanálu v apikální membránû a je pumpován Na+ -K+ ATPazou v bazální membránû do intersticiální tekutiny. Oba transportní mechanismy mají sloÏitou regulaci. Jsou fiízeny aldosteronem, kter˘ podporuje reabsorpci Na+, K+ pfiestupuje do moãe. Naopak natriureza mÛÏe b˘t vyvolána inhibicí Na+ kanálu amiloridem (diuretikem) nebo vzstupem intracelulární koncentrace Ca2+ a cyklick˘m GMP. Natriureza mÛÏe b˘t vyvolána také inhibicí Na+ -K+ ATPazy prostaglandinem E2 (regulovan˘m endotelinem a IL-1). PGE2 mÛÏe blokovat také Na+kanál prostfiednictvím zv˘‰eného Ca2+.
18
Farmakokinetika
Vazba léãiva
O vazbû rozhodují fyzikálnû-chemické vlastnosti léãiva. Na albuminy se váÏou léãiva s charakterem aniontÛ, tj. kyselá léãiva, napfi. warfarin, nesteroidní protizánûtlivé látky, sulfonamidy, ceftriaxon aj. Vût‰ina neutrálních léãiv a léãiv s povahou báze se váÏe na glykoproteiny (zejména na α1-kysel˘ glykoprotein) i na albumin: karbamazepin, verapamil, lidokain, alprenolol, tricyklická antidepresiva, propranolol, chinidin. Znaãnû lipofilní (neutrální) léãiva se váÏí na lipoproteiny a albumin, napfi. cyklosporin A.
Je dÛleÏitá pro kinetiku a úãinek léãiva. Rozli‰ujeme vazbu: A. na plazmatické bílkoviny. Je to vazba dÛleÏitá pro transport zejména lipofilních léãiv krví. B. na krevní buÀky. Má charakter souãasnû transportní i depotní. Napfi. metototrexát se ve formû polyglutamátÛ ukládá dlouhodobû v etrytrocytech, v hepatocytech, v buÀkách kÛÏe a kostní dfienû. Stanovením metotrexátu v erytrocytech je moÏné u nemocn˘ch psoriázou predikovat úãinek farmakoterapie i její toxicitu a také kontrolovat, do jaké míry nemocn˘ uÏívá pravidelnû léãivo.
Základní vlastnosti vazby na plazmatické bílkoviny Vazba na plazmatické bílkoviny je reverzibilní. Tvorba a rozpad komplexu léãivo-bílkovina se fiídí zákonem o pÛsobení aktivní hmoty.
C. na tkáÀové bílkoviny a na rÛzné bunûãné struktury v tkáních. Má v˘znam depotní, tj. zadrÏuje kvantitativnû v˘znamn˘ podíl podané dávky a mÛÏe podstatnû prodlouÏit pobyt léãiva v organizmu. D. na receptor, která vyvolává kaskádu postreceptorov˘ch dûjÛ podmiÀujících úãinek léãiva (str. 13).
Vazba je d y n a m i c k á. Pfiedstavuje rovnováhu, která se neustále rychle (za milisekundy) obnovuje: L + P ↔ LP (L …volné léãivo, P…protein, LP…komplex vázané léãivo-protein) Afinitu léãiva k proteinu charakterizuje rovnováÏná asociaãní konstanta (1/disociaãní konstanta KD ). Pak volná frakce léãiva fU závisí na afinitû (1/KD), na koncentraci léãiva ([L]) a celkovém poãtu vazebn˘ch míst (N), kter˘ je dán koncentrací proteinu.
Vazba léãiva je charakterizována pomûrem jeho vázané a volné frakce, silou vazby a poãtem vazebn˘ch míst. Síla vazby je dána vnitfiní volnou energií vazby. Je to mnoÏství energie, které je tfieba vynaloÏit, aby byla vazba rozbita (tab. 2).
KD + [L] [L] fU = ________ = ___________ [L] + [LP] N + KD + [L]
Tab. 2 Základní druhy vazby kovalentní elektrovalentní, iontová (pro elektrolyty) dipólová (pro cukry) apolární (van der Waalsovy síly)
Komplexy vzniklé vazbou léãiva na bílkovinu jsou 200 aÏ 300-krát vût‰í neÏ molekula léãiva, nepronikají tedy membránami, tzn. nepodléhají ani biotransformaci ani exkreci. Pro transporty pfies bariéry je dostupná pouze ãást volná. V rozmezí terapeutick˘ch koncentracích poãet obsazen˘ch vazebn˘ch míst zdaleka nedosahuje maxima. V˘jimkou je napfi. tolbutamid a nûkteré sulfonamidy, které i v terapeutick˘ch koncentracích mohou ve vazbû na albuminy dosahovat saturace celkového poãtu vazebn˘ch míst. Pokud se podávají souãasnû, mohou navzájem o vazebná místa kompetovat (soutûÏit) a zvy‰ovat koncentraci volné frakce dostupné pro transport i receptory. Úãinky se touto cestou mohou nebezpeãnû zesilovat.
Energie kJ/mol 200 – 400 20 8 2
Léãivo b˘vá souãasnû vázáno více zpÛsoby, napfi. kardiotonikum digoxin se váÏe na myokard pfies O-mÛstek beta-laktamového kruhu kyseliny cholanové vazbou iontovou, prostfiednictvím cukerné sloÏky molekuly glykozidu vazbou dipólovou, a koneãnû se skelet kyseliny cholanové i glykozidu váÏe je‰tû postranními apolárními vazbami.
Vazba na plazmatické bílkoviny je k o m p e t i t i v n í (látky mohou o vazbu soutûÏit). Pokud se vlivem kompetice uvolní léãivo z vazby, pak následnû zv˘‰ená volná frakce je dostupná pro distribuci do tkání a k receptorÛm a mÛÏe vést k zesílení úãinku aÏ k intoxikaci.
Vazba kovalentní je nejsilnûj‰í. Je trvalá, a proto je dÛleÏité si uvûdomit její v˘znam pro pfietrvávání úãinku a bezpeãnost farmakoterapie. Napfi. vazba acylpyrinu na cyklooxygenázu vede k antiagregaãnímu pÛsobení acylpyrinu po dobu 7 dnÛ (dokud není dostupná cyklooxygenáza v novém trombocytu). Bûhem tohoto období je léãená osoba vystavena riziku nadmûrného krvácení v dÛsledku extrakce zubÛ nebo invazivního vy‰etfiení (katetrizace). Kovalentní vazba zpÛsobuje riziko závaÏné intoxikace, napfi. vazba organofosfátÛ (nervovû paralytick˘ch látek) na acetylcholinesterázu.
Tab. 3: Vázaná frakce (v % celkového mnoÏství) v krvi u vybran˘ch léãiv
Vazba na plazmatické bílkoviny V plazmû se setkáváme s vazbou na tfii základní typy proteinÛ: albumin, glykoproteiny a lipoproteiny.
19
Léãivo
Vázaná frakce v %
Ampicilin Tetracyklin Fenylbutazon Digitoxin Tolbutamid Warfarin
10 – 20 65 99 90-95 99 90-97
Farmakokinetika
ABSORPCE LÉâIV
Vazba léãiv v krevních buÀkách se v posledních letech ãasto studuje. Influx nûkter˘ch léãiv (vstup do buÀky) a jejich eflux (v˘stup z buÀky) se pokládá za model intracelulární kinetiky v buÀkách cílov˘ch orgánÛ.
je definována jako prÛnik rozpu‰tûného léãiva z místa podání do krve (plazmy). UplatÀuje se u v‰ech cest podání s v˘jimkou intraarteriálního a intravenózního.
Depotní vazba ve tkáních b˘vá u nûkter˘ch léãiv specifická. Tetracyklinová antibotika se váÏí na hydroxyapatit zubÛ a kostí. U dûtí vedou k neÏádoucímu zabarvení zubÛ, k jejich hypoplazii a zv˘‰ené kazivosti. ZpÛsobují také zpomalení rÛstu dlouh˘ch kostí (proto jsou kontraindikována u dûtí do 8 let a u tûhotn˘ch Ïen). Takto vázaná látka se dá prokázat i po mnoha letech a uplatÀuje se proto napfi. v soudním lékafiství (arzen ve vlasech).
Vliv cesty podání na absorpci léãiv (obr. 8) Od lokálního (místního) podání poÏadujeme, aby léãivo vyvolalo úãinek v místû podání - úãinek je místní. Za tímto úãelem se podávají roztoky, emulze, suspenze, zásypy nebo masti, které aplikujeme na kÛÏi, sliznice anebo do tûlních dutin. Pfii lokálním podání proto nechceme, aby se léãivo absorbovalo. Na moÏnost absorpce do systémového fieãi‰tû a na riziko neÏádoucích aÏ toxick˘ch úãinkÛ je v‰ak nutno pamatovat. Pfiíkladem je riziko absorpce lokálních anestetik aplikovan˘ch na sliznice nebo léãiv podávan˘ch inhalaãnû pro místní úãinky na bronchy.
Vazbû na receptor je vûnována pozornost v kapitole o farmakodynamice. V dal‰ím v˘kladu se zamûfiíme na to, jak se obecné zákonitosti pohybu léãiva v lidském tûle promítají do jednotliv˘ch farmakokinetick˘ch dûjÛ, kter˘mi jsou absorpce, distribuce, metabolizmus a exkrece léãiv.
Obr. 8
20
Farmakokinetika Od celkového podání oãekáváme úãinek, kter˘ se t˘ká celého systému nebo jeho ãástí – je systémov˘. K tomu je nutno, aby se léãivo dostalo do krevního fieãi‰tû (absorbovalo). Krví je pak rozvádûno do jednotliv˘ch ãástí tûla (distribuuje se).
Pinocytózou v tenkém stfievû procházejí pfiedev‰ím kapénky tuku a neúplnû hydrolyzované molekuly bílkovin. Vstfiebávání léãiv v tlustém stfievû je ménû v˘znamné (pro men‰í absorpãní plochu a také proto, Ïe vût‰ina léãiva z podané dávky je jiÏ absorbována). Uplatní se proto spí‰e u retardovan˘ch lékov˘ch forem s pomal˘m uvolÀováním aktivní látky.
Celkové podání mÛÏe b˘t: enterální (do trávicího ústrojí): per os (ústy) per rectum (do koneãníku)
Léãivo pfii prÛchodu stfievní sliznicí mÛÏe b˘t metabolizováno na ménû úãinné nebo neúãinné metabolity. âastûj‰í moÏnost je, Ïe krevní vláseãnice odvedou léãivo vstfiebané v tenkém nebo tlustém stfievû vrátnicov˘m obûhem (v. portae) do jater, kde se mÛÏe v˘znamnû extrahovat hepatocyty a biotransformovat na neúãinné metabolity. Metabolická pfiemûna matefiské úãinné látky na ménû úãinné nebo neúãinné metabolity, která probíhá dfiíve, neÏ sama dosáhne systémového fieãi‰tû, se oznaãuje termínem p r e s y s t é m o v á e l i m i n a c e. U fiady léãiv byla popsána ve stfievû a v játrech, ale mÛÏe probíhat i v jiném orgánu, napfi. v plicích (metotrexát). Z tohoto dÛvodu povaÏujeme za „systémové fieãi‰tû“ tu ãást cirkulace, kam se dostávají molekuly léãiva po prÛchodu v‰emi orgány, které se na eliminaci mohou podílet – tím je fieãi‰tû arteriální.
parenterální (s obejitím stfieva): intravenózní - i.v. intraarteriální - i.a. intramuskulární - i.m. subkutánní - s.c. sublinguální na kÛÏi na nosní sliznici inhalaãní Enterální podání Po podání p e r o s (ústy) musí pfied vlastním vstfiebáním léãiva dojít k jeho uvolnûní z lékové formy a rozpu‰tûní v trávicí ‰Èávû GIT. Podle druhu lékové formy pfiitom probûhnou následujícím dûje
Metabolity a zbytek úãinné matefiské látky pfiecházejí buì zpût pfies krevní pól do sinusoidÛ a prostfiednictvím systémového obûhu se dostávají do ledvin, kde jsou exkretovány, nebo pfiecházejí pfies Ïluãov˘ pól a jsou vyluãovány Ïluãí.
dezintegrace (rozpad pevné lékové formy na men‰í shluky ãástic - agregáty) desagregace (rozpad agregátÛ na ãástice nerozpu‰tûného léãiva) disoluce (rozpu‰tûní pevn˘ch ãástic léãiva v trávicí ‰Èávû).
Popsané dûje se mohou projevit v˘znamn˘m sníÏením podílu léãiva z perorálnû podané dávky, kter˘ dosáhne systémového arteriálního fieãi‰tû, a to jiÏ pfii první pasáÏi portálním fieãi‰tûm (< 40%). Oznaãujeme je pojmem úãinek prvního prÛchodu játry. Úãinek prvního prÛchodu játry (nebo také stfievem) je v˘znamn˘ napfi. u mnoha β-sympatikolytik, morfinu, pethidinu, salbutamolu, verapamilu, imipraminu, u nitroglycerinu, salicylátÛ a námelov˘ch alkaloidÛ. I v tomto pfiípadû platí to, co bylo zdÛraznûno o presystémové eliminaci.
Pevné lékové formy tvofiené z hrub˘ch zrn se podrobí v‰em tfiem pochodÛm, léãivo z lékové formy obsahující látku rozpu‰tûnou ve vodû se pouze smíchá se ‰Èávou trávicího traktu (str. 42). Vlastní vstfiebání (absorpce), tj. prÛnik látky biomembránami lipoidního charakteru a mal˘m poãtem pórÛ do krevního a lymfatického fieãi‰tû. Pasivní difúze je nejdÛleÏitûj‰í mechanizmus vstfiebání vût‰iny léãiv. Slabé kyseliny jsou v kyselém prostfiedí Ïaludku málo disociovány, a proto se mohou ze Ïaludku vstfiebávat (fyziologické pH Ïaludku = 1,2 - 1,8 na laãno, více neÏ 3 po jídle). ProtoÏe v‰ak je absorpãní plocha Ïaludku pomûrnû malá, rozsah absorpce je omezen. Tenké stfievo s nejvût‰í absorpãní plochou v trávicím traktu pfiedstavuje hlavní místo vstfiebání vût‰iny léãiv, zásadité i kyselé povahy. V tucích nerozpustné látky (xylóza) nebo látky, které jsou silnû ionizovány (kvarterní amoniové báze), se v‰ak ani zde v˘znamnû nevstfiebávají.
Úãinek prvního prÛchodu (first-pass effect) se net˘ká pouze perorálního podání. MÛÏe se uplatnit pfii prvním prÛchodu léãiva kter˘mkoliv orgánem úãastnícím se eliminace (presystémová eliminace). Zahrnuje dûje, které eliminují léãivo bûhem jeho prvního prÛchodu eliminujícími orgány dfiíve, neÏli dosáhne arteriálního fieãi‰tû. V tûle se projeví v˘znamn˘m sníÏením podílu léãiva z podané dávky. Pokud se léãivo event. jeho metabolity, vyluãují Ïluãí do stfieva, mohou se reabsorbovat zpût do portálního obûhu (metabolity aÏ po od‰tûpení konjugaãních skupin, tj. zbytkÛ kyseliny glukuronové, sírové apod. na základû ãinností stfievních bakterií, coÏ má za následek zv˘‰ení liposolubility nezbytné pro opûtovn˘ prÛchod bariérou stfievní stûny - obr.11a). Léãivo je opût extrahováno hepatocyty, ale ãást z celkového mnoÏství molekul unikne v metabolicky nezmûnûné formû do dolní duté Ïíly a dále do systémového fieãi‰tû a pfiispívá tak k udrÏení plazmatické hladiny léãiva a k jejímu prodlouÏenému pfietrvávání (digitoxin, námelové alkaloidy). V tomto pfiípadû
Filtrace se uplatÀuje pfii vstfiebání nûkter˘ch mal˘ch molekul léãiv rozpustn˘ch ve vodû (moãovina, nízkomolekulární cukry) v tenkém stfievû. Aktivním transportem v tenkém stfievû procházejí zejména léãiva podobná látkám, pro nûÏ je tento transport urãen fyziologicky (glukóza, aminokyseliny, tuky).
21
Farmakokinetika léãivo podléhá enterohepatální cirkulaci.
centraãní vlna“, která mÛÏe vysoko pfiesáhnout poÏadovanou terapeutickou hladinu a vyvolat intenzivní aÏ toxické úãinky (pokles TK, útlum dechového centra, srdeãní arytmie, pocit horka aj). Proto je nutné podávat kaÏdou i.v. injekci po dobu nejménû jedné minuty. I.v. podání praktikuje pouze lékafi, kter˘ se vÏdy pfiesvûdãí, Ïe nedo‰lo k zámûnû ampulek. I.v. infúzi podáváme v pfiípadû, kde se chceme vyhnout vysok˘m Cmax (maximální plazmatická koncentrace). Napfi. antibiotikum vankomycin podáváme v 60 min i.v. infúzi, abychom pfiede‰li „red man syndromu“ (syndrom rudého muÏe), kter˘ je zpÛsoben uvolnûním histaminu event. dal‰ích pÛsobkÛ z mastocytÛ vlivem vy‰‰í koncentraãní vlny antibiotika. Projevuje se zãervenáním v obliãeji, vazodilatací aÏ hypotenzí.
Podíl mnoÏství léãiva, které se dostane do systémového fieãi‰tû, a podané dávky, se oznaãuje jako biologická dostupnost (bioavailability) viz dále. Látka mÛÏe b˘t odvádûna také cestou mízních cév, pro nízkou rychlost toku lymfy v‰ak mnoÏství látky transportované touto cestou není pro vût‰inu farmak v˘znamné. V úvahu pfiichází napfi. u tukÛ, vitaminÛ rozpustn˘ch ve vodû a u bílkovinn˘ch molekul. Po perorálním podání se úãinek obvykle dostaví do 30 minut. Faktory ovlivÀující vstfiebání léãiv podan˘ch perorálnû:
Po i. v. podání se úãinek obvykle dostaví do 2 minut. •
• • • •
pH prostfiedí: mÛÏe ovlivnit v˘znamnû proces vstfiebání. ¤ada látek mÛÏe b˘t v kyselém pH Ïaludku, ale i enzymaticky inaktivována (aminokyseliny, peptidy, peniciliny, které nejsou acidorezistentní-napfi. penicilin G). V nûkter˘ch pfiípadech je moÏno léãivo chránit pfied vlivy prostfiedí Ïaludku napfi. enterosolventní vrstvou (draÏé), jeÏ se rozpou‰tí aÏ ve stfievû. souãasnû poÏitá strava, napfi. tetracyklinová antibiotika tvofií s Ca2+ (mléko, mléãné v˘robky) nebo s antacidy (Al3+, Mg2+) nevstfiebatelné cheláty. motilita GIT: zrychlení pasáÏe mÛÏe sníÏit vstfiebání léãiv (vliv prÛjmÛ nebo látek zvy‰ujících peristaltiku – tj. prokinetik). obsah GIT: pfiítomnost Ïluãi pro transport tukov˘ch látek, pfiíslu‰n˘ch enzymÛ Ïaludeãních, pankreatick˘ch a stfievních ‰Èáv. mûstnání ve vena portae.
PoÏadavky na lékovou formu pro i.v. podání • léãivo musí b˘t dokonale rozpu‰tûno ve vodû (suspenze nebo emulze mohou zpÛsobit embolie). V˘jimeãnû se pfiipou‰tûjí mikroemulze. • roztok b˘vá obvykle izotonick˘ (hypertonického roztoku pouÏíváme napfi. k léãbû edémÛ, hypotonick˘ roztok vede k hemol˘ze), musí b˘t apyrogenní a sterilní (jako rozpustidlo Aqua pro injectione). I n t r a a r t e r i á l n í (i. a.) - je prakticky podobné podání i.v., s tím rozdílem, Ïe úãinnou koncentraci lze rychle navodit v urãitém cílovém orgánu. Takto podáváme napfi. vazodilatancia u tepenné embolie, RTG kontrastní látky k zobrazení arteriálního fieãi‰tû. V cytostatické terapii se podávají látky s vysokou jaterní extrakcí do a. hepatica k ovlivnûní jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Pfiedpokládá se, Ïe zatímco bûÏné hepatocyty jsou zásobovány zejména portální krví, maligní buÀky jsou závislé na krvi arteriální. Pak i.a. infúze s cytostatikem navodí místní chemoterapeutické úãinky bez ovlivnûní systémového fieãi‰tû, tj. za absence systémové toxicity. Nev˘hodou mohou b˘t místní komplikace léãby, napfi. fibrotické zmûny a infekce postihující jaterní tkáÀ a biliární systém v nekrotickém terénu, kdy nelze vylouãit fatální dÛsledek. Proto i v tomto pfiípadû je tfieba zvolit adekvátní rychlost pfiívodu léãiva a samozfiejmû vhodné léãivo.
Po podání p e r r e c t u m (ãípky, klysma) se v podstatû léãiva vstfiebávají podobnû jako v tlustém stfievû. PouÏívá se jak pro místní úãinek, tak pro systémov˘. Absorpãní plocha je malá, je v‰ak hojnû zásobena cévními pletenûmi, proto úãinek nastupuje rychleji (do 15 minut). âást léãiva je transportována vnitfiními hemoroidálními cévami do v. portae (a do jater), dal‰í ãást prochází zevním hemoroidálním cévním systémem pfiímo do systémového fieãi‰tû dolní dutou Ïílou. Rektální cestou se podávají léãivé pfiípravky ‰patnû sná‰ené pfii perorálním podání, u zvracejících nemocn˘ch, u tûch, ktefií nemohou pfiijmout léãbu per os (u pooperaãních stavÛ, pfii dysfagiích), u dûtí, kde není snadné podat pfiípravek i.v.
I n t r a m u s k u l á r n í (i.m.) - injekce - pfii tomto podání se léãivo pfiivádí do kosterního svalu, odkud se vstfiebává krevními a lymfatick˘mi vláseãnicemi, tj. prochází velk˘mi a poãetn˘mi póry mezi endoteliálními buÀkami. Absorbují se tedy látky rozpustné v tucích i látky rozpustné ve vodû.
Úãinek se obvykle dostaví do 15 -20 minut. Léková forma nesmí dráÏdit sliznici rekta, klyzma má b˘t zahfiáto na teplotu tûla.
Rychlost vstfiebání je moÏno regulovat ú p r a v o u m o l e k u l y nebo l é k o v é f o r m y. Napfi. prodlouÏení absorpce, opoÏdûní nástupu úãinku i prodlouÏení doby jeho trvání se dosahuje zvût‰ením molekuly (prokain-penicilin, protamin-zink-insulin), podáním ve formû suspenze (benzatin-penicilin G), nebo emulze (Agostilben). Léãivo pak vytváfií urãitou zásobu - depo, léãiv˘ pfiípravek je naz˘ván d e p o t n í m.
Parenterální podání I n t r a v e n ó z n í (i.v.) - injekce, infúze - znamená, Ïe se rychle a prakticky v‰echno podané léãivo dostává pfiímo do Ïilního a vzápûtí i do tepenného krevního obûhu, pokud není extrahováno a nepodléhá presystémové eliminaci pfii prvním prÛchodu plícemi. V krvi vytvofií léãivo nejprve tzv. „bolus“, tj. bezprostfiednû po aplikace vzniká válcovit˘ útvar, jenÏ se dál fiedí. Pfii rychlé aplikaci se vytváfií „kon-
Rychlost vstfiebání závisí také na p a t o l o g i c k é m
22
Farmakokinetika s t a v u – napfi. obûhové poruchy a edematózní prosáknutí zpomalují vstfiebávání léãiva, naopak svalov˘ pohyb zrychlí prÛtok, zvût‰í prokrvení a urychlí absorpci léãiva.
stelka plicních alveolÛ. Vzhledem k velké absorpãní plo‰e alveolu a tenkosti jejich stûny je transport pasivní difúzí velmi rychl˘. U tûkav˘ch látek se proto rychlost nástupu i síla úãinku blíÏí nitroÏilnímu podání. Takto se podávají plyny a páry k navození narkózy.
Po i. m. podání se úãinek obvykle dostaví do 10 - 15 minut.
Místní úãinky léãiva podaného inhalaãnû slouÏí k rychlému navození bronchodilatace a protizánûtlivého úãinku u nemocn˘ch s astmatem a chronickou plicní obstrukãní nemocí. Úãinné látky jsou rozpu‰tûny v rÛzn˘ch vehikulech, jako tzv. aerosoly, nebo inhalovány ve formû prá‰ku. Úãinky závisejí do znaãné míry na kvalitû rozpra‰ovaãe, protoÏe o tom, jaké mnoÏství vdechované látky se dostane do alveolÛ a jak˘ podíl se bude absorbovat, rozhoduje velikost vdechovan˘ch ãástic. Do plicních sklípkÛ pronikají pouze ãástice < 2 µm. Vût‰í ãástice, zejména > 5 µm, zÛstávají na sliznici prÛdu‰nice a bronchÛ. Naproti tomu ãástice < 0,1 µm se mohou z plicních sklípkÛ snadno vydechnout zpût. MnoÏství léãiva, které zÛstává v bronchiálním stromu, se oznaãuje jako depozice léãiva. Dosahuje obvykle rozsahu 20 - 40 % podané dávky, ev. je i vy‰‰í. Aby se zachytily vût‰í ãástice aerosolu, které nejsou inhalovány a obvykle zÛstávají v nasofaryngu, je moÏno vyuÏít nástavcÛ k inhalátorÛm (spacery).
ZpÛsob aplikace: nejãastûji do horního zevního gluteálního kvadrantu, kde pfiedpokládáme nejmen‰í cévní zásobení (pro prevenci embolie zejména v pfiípadû náhodného i.v. podání suspenze ãi emulze) a sporou inervaci. PoÏadavky na lékovou formu pro i.m. podání: roztok nemusí b˘t prav˘ (takto podáváme suspenze, emulze) musí b˘t apyrogenní, pfiísnû sterilní, izotonick˘, izoacidní (nebezpeãí aseptické nekrózy). S u b k u t á n n í (s. c.) – (injekce, implataãní tablety) - injekãní podání má v podstatû podobné charakteristické rysy s podáním i.m. Úãinek se dostaví pomaleji - do 15 - 20 minut, vzhledem ke slab‰ímu prokrvení podkoÏní tkánû. S u b l i n g u á l n í (pod jazyk) – (roztoky, kapky, tablety). Je vhodné pro podání látek rozpustn˘ch v tucích. Léãivo rychle prochází do systémového fieãi‰tû a uniká úãinku prvního prÛchodu. Pro celkov˘ úãinek se tímto zpÛsobem nejãastûji podává nitroglycerin. Nástup úãinku se dostaví kolem dvou minut po podání.
Léãiva, která se podávají inhalaãnû, podléhají vût‰inou úãinku prvního prÛchodu. To znamená, Ïe pokud urãit˘ podíl z podané dávky takového léãiva ulpí v nasofaryngu a je spolknut, pak se eliminuje prvním prÛchodem játry a nevyvolává systémové neÏádoucí úãinky. NeÏádoucím úãinkÛm v dutinû ústní (soor po inhalovan˘ch kortikoidech) je moÏno pfiedejít v˘plachem úst.
I n t r a b u k á l n í (do prostoru mezi tváfi a dáseÀ) - má podobné vlastnosti jako podání sublinguální. Takto se podávají napfi. analgetika (morfin).
Inhalaãnû pro místní úãinky se podávají antiastmatika, napfi. salbutamol, salmeterol, beklometazon, budesonid a flutikazon.
Podání n a k Û Ï i se kromû navození lokálního úãinku vyuÏívá pro úãinek celkov˘ (vlivem transdermálního prostupu léãiva). KÛÏí se vstfiebávají jen lipofilní léãiva, a to vût‰inou velmi pomalu a v malém mnoÏství. V˘jimku tvofií látky vysoce rozpustné v tucích (napfi. organofosfáty), které mohou pfii zasaÏení vût‰ích ploch kÛÏe v dÛsledku rychlého vstfiebávání vyvolat celkovou intoxikaci. Pro transdermální podání slouÏí také náplastû s prodlouÏen˘m uvolÀováním léãiva, obsahující napfi. nitroglycerin a skopolamin. Léãivo proniká pfiímo do systémového fieãi‰tû. Obchází portální systém i presystémov˘ metabolizmus. Síla úãinku po transdermálním podání závisí na permeabilitû kÛÏe. Permeabilita je dána tlou‰Èkou kÛÏe. NarÛstá v následujícím pofiadí: ploska nohy < pfiedloktí < kÛÏe hlavy < skrotum < plocha za uchem. Permeabilitu kÛÏe lze zv˘‰it okluzí (neprody‰n˘m obvazem nad místem aplikace).
I n t r a o k u l á r n í p o d á n í se vyuÏívá pro úãinky místní (antibiotika). Vstfiebání pfies konjunktivální sliznici mÛÏe v‰ak vést k neÏádoucím systémov˘m úãinkÛm, napfi. timolol v kapkách k léãbû glaukomu (sniÏuje tvorbu nitrooãní tekutiny) mÛÏe vyvolat u nemocného s astmatem bronchospasmus. I n t r a t e k á l n í p o d á n í do subarachnoidálního prostoru se pouÏívá ve speciálních indikacích. Metotrexát podan˘ touto cestou brání relapsu dûtské akutní lymfoblastické leukémie. Relaps vzniká zásluhou maligních bunûk pfieÏívajících za hematoencefalickou bariérou, kterou metotrexát prostupuje nespolehlivû a nenavozuje cytostaticky úãinné koncentrace v cílové tkáni za bariérou. Jin˘m pfiíkladem jsou intratekálnû podané opiáty, které na rozdíl od podání perorálního navozují siln˘ analgetick˘ úãinek bez zvracení a zácpy.
I n t r a n a z á l n í podání slouÏí místním úãinkÛm - napfi. léãivÛm s vasokonstrikãními úãinky pfii rhinitidách. Pro systémové úãinky se podávají touto cestou peptidické hormony, kalcitonin nebo antidiuretick˘ hormon ve formû nosního spreje, které jsou pfii podání per os rychle inaktivovány v GIT. Podá-li se léãivo i n h a l a ã n û, mÛÏe se vstfiebat a pÛsobit celkovû. Hlavním místem absorpce je v˘-
23
Farmakokinetika zahrnuje krevní plazmu, intersticiální tekutinu a lymfu.
DISTRIBUCE LÉâIV je proces, bûhem kterého dochází k pfiestupu léãiva z krevního fieãi‰tû do tûlesn˘ch tkání a orgánÛ.
Koncentraãní gradient mezi plazmou a perivaskulárním prostfiedím bude usnadÀovat difúzi léãiva extravaskulárnû. Tak je tomu v orgánech s vysok˘m obsahem lipidÛ (v mozku), kde se rozpou‰tûjí a vysok˘ch koncentrací dosahují látky liposolubilní (narkotika). Rychlost jejich distribuce do mozku bude vy‰‰í neÏli u látek málo liposolubilních. Je-li léãivo rozpu‰tûno také ve vodû intracelulární (v buÀách), pak jeho extracelulární koncentrace bude niωí.
Distribuci popisujeme jako: - dynamick˘ dûj, kdy nás zajímá rychlost s jakou jsou léãiva distribuována do jednotliv˘ch ãástí organizmu. Po proniknutí do krve je léãivo rozdûleno do celého intravaskulárního prostoru pfiibliÏnû bûhem 2 minut. Rychlost distribuce léãiva z krve do tkání je determinována vazbou na plazmatické bílkoviny, difúzí (rychlostí prÛniku léãiva z krevního fieãi‰tû do extravazální tekutiny) a perfúzí (prokrvením tkánû, do které se léãivo distribuovalo).
Tímto mechanizmem se napfi. vysvûtluje krátkodobé pÛsobení thiopentalu. Po i.v. podání se rychle vytvofií vysoké hladiny narkotika v mozku, kter˘ je dobfie prokrven. Dochází k navození celkové anestézie (narkózy). V tukové tkáni, vzhledem k jejímu niωímu prokrvení, jsou zpoãátku koncentrace thiopentalu nízké. Díky vysoké lipofilitû se v‰ak thiopental z mozku do tukové tkánû redistribuuje a postupnû se v ní hromadí, zatímco jeho koncentrace v ostatních ãástech tûla vãetnû CNS pomûrnû rychle klesají a narkotizovan˘ se probírá k vûdomí. ProtoÏe se v‰ak plazmatické koncentrace doplÀují vyplavováním thiopentalu z tukové tkánû, nemocn˘ b˘vá obluzen.
- stav tímto dûjem vytvofien˘, je charakterizován mnoÏstvím léãiva v jednotliv˘ch ãástech a objemem tûlesné vody, ve kterém se léãivo distribuovalo. Je definován za podmínek vytvofiení distribuãní rovnováhy, tj. tehdy, kdy se vyrovnají podíly voln˘ch, na bílkoviny nevázan˘ch podílÛ léãiv v plazmû a ve tkáních. O distribuci rozhodují vlastnosti léãiva (napfi. rozpustnost a schopnost vázat se na makromolekuly atd.) a také fyziologické parametry tûla (velikost orgánu a prÛtok krve).
S vazbou roste koncentrace léãiva v daném oddílu (kompartmentu). Warfarin je napfi. vysok˘m podílem vázán na plazmatické bílkoviny. Tato vazba brání jeho distribuci do tkání. Naopak chinakrin je v˘znamn˘m podílem vázán na tkáÀové bílkoviny a zanedbatelnû na bílkoviny plazmy. Jeho plazmatická koncentrace je nízká.
Uveìme pfiíklady: Rozpustnost léãiva ve vodní a tukové fázi urãuje jeho rozpu‰tûní ve vodû extracelulární a intracelulární a v tukové tkáni (obr. 9). Voda extracelulární
Obr. 9: Objemy tûlesné vody u 70 kg ãlovûka
24
Farmakokinetika PrÛtok krve urãuje rychlost, s jakou léãivo proniká do tkání a ustavuje distribuãní rovnováhu, i kdyÏ celkové mnoÏství léãiva nemusí b˘t ovlivnûno. V dobfie perfundovan˘ch orgánech (v mozku, srdci, ledvinách, játrech, plicích) se vytvofií vysoká koncentrace léãiva dfiíve, neÏli v orgánech ‰patnû perfundovan˘ch (v tukové tkáni, v kostech). Je-li léãivo rychle eliminováno, pak ve ‰patnû perfundovan˘ch orgánech mÛÏe jeho hladina zÛstat na nízké úrovni. MnoÏství léãiva ve tkáních nelze mûfiit pfiím˘mi metodami. Urãitou pfiedstavu o rozsahu distribuce v‰ak mÛÏeme získat pomocí distribuãního objemu (viz dále). V˘znamnou úlohu v distribuci léãiva hraje hematoencefalická bariéra (obr. 10), která je tvofiena kontinuální vrstvou tûsnû propojen˘ch endoteliálních a jin˘ch bunûk. Lipoidní charakter membrán tvofiících mozkomí‰ní bariéru, omezuje opût prÛnik látek pfies bariéru krev/mozkomí‰ní mok a krev/extracelulární tekutina. Procházejí pouze látky volné, nevázané na plazmatické bílkoviny, pfiedev‰ím pasivní difúzí. Rozhodující je proto jejich rozpustnost v tucích. Pfies hematoencefalickou bariéru dobfie pronikají metronidazol, chinolony, rifampicin a chloramfenikol. PrÛnik pfies hematoencefalickou bariéru je dÛleÏit˘ pro úãinek napfi. psychofarmak a nûkter˘ch antibiotik. Jiná léãiva hematoencefalickou bariérou nepronikají, nebo jen málo (metotrexát).
Obr. 10: Hematoencefalická bariéra a = bariéra mezi krví a extracelulární tekutinou (endotel) b = bariéra mezi krví a mozkomí‰ním mokem (plexus chorioideus) c = ependym d = pia-gliální membrány e = membrány gliov˘ch bunûk
Permeabilita bariéry závisí na vûku. Po narození je vy‰‰í. Tím se vysvûtluje, proã na nûkteré látky - napfi. morfin, jsou novorozenci a batolata citlivûj‰í (morfin je u novorozencÛ 3 - 10x toxiãtûj‰í).
ECT = extracelulární tekutina MM = mozkomí‰ní mok Látky pronikají jednak endotelem do ECT nebo chorioidálním plexem do MM. V obou bariérách na sebe buÀky tûsnû naléhají. Zpût difundují retrográdnû stejnou cestou nebo unikají pfies arachnoidální granulace (g).
Permeabilita hematoencefalické bariéry se mÛÏe mûnit i vlivem zánûtliv˘ch zmûn, kdy se zvy‰uje, napfi. pro peniciliny v pfiípadû meningitid. Prakticky dÛleÏit˘ je prÛnik léãiv placentou a mléka u kojících matek (tab. 8). Léãiva podávaná kojícím matkám mohou pronikat do mléka a pfii kojení do tûla dítûte. Koncentrace léãiva v matefiském mléce závisejí na nûkolika faktorech. ProtoÏe léãiva pronikají do mléka vût‰inou pasivní difúzí, rozhodující je jejich rozpustnost v tucích a stupeÀ ionizace (u slab˘ch kyselin a bází). DÛleÏit˘ je ãasov˘ odstup kojení od poslední dávky léãivého pfiípravku matce. Koncentrace v krvi dítûte závisí také na stupni nezralosti biotransformaãních procesÛ dítûte.
METABOLIZMUS (BIOTRANSFORMACE) je souhrn biochemick˘ch reakcí, kter˘mi jsou endogenní i exogenní látky pfiemûÀovány na metabolity. Cílem je zbavit tûlo jak látek exogenních, které se absorbovaly do tûla ze zevního prostfiedí, tak zplodin vlastního metabolizmu. Vût‰ina léãiv je biotransformována nespecifick˘mi enzymy, vázan˘mi v hladkém endoplazmatickém retikulu, (mikrozomech) pfiedev‰ím jaterních bunûk, v plicích, ledvinách aj. Praktick˘ v˘znam metabolick˘ch pfiemûn je následující:
Tûlo se snaÏí cizorod˘ch látek co nejúãinnûji zbavit (eliminovat je). Eliminaci slouÏí dva pochody: metabolizmus a exkrece.
• jejich vlivem vznikají metabolity s vy‰‰í rozpustností ve vodû, které se nemohou reabsorbovat a z tûla se vyluãují (exkretují), napfi. lokální anestetika, fenotiaziny. Tento pochod se naz˘vá b i o d e g r a d a c e. Nûkteré látky, samy málo úãinné nebo neúãinné, se v‰ak mohou na základû metabolické pfiemûny stát látkami úãinn˘mi, podléhají b i o a k t i v a c i. Jejich neúãinná forma se naz˘vá prodrug (pfiedlék).
25
Farmakokinetika Tab. 4: Reakce I. fáze biotransformace a nûkteré jejich substráty
Pfiíkladem je azathioprin aktivovan˘ na merkaptopurin, kodein a heroin na morfin, levodopa na dopamin. V pfiípadû, Ïe matefiská látka je úãinná, pak aktivní metabolity mohou získat prodlouÏen˘ úãinek (diazepam a nordiazepam) nebo mohou b˘t nositeli toxick˘ch úãinkÛ - napfi. cyklofosfamid je konvertován na akrolein, kter˘ zpÛsobuje hemoragickou cystitidu.
REAKCE I. FÁZE
TYPICKÉ SUBSTRÁTY
Oxidace dependentní na CYP450 Hydroxylace N-dealkylace O-dealkylace N-oxidace S-oxidace
• nûkterá léãiva se nemetabolizují a vyluãují se v m e t a b o l i c k y nezmûnûné podobû, napfi. lithium, penicilin G a gentamicin. Biotransformaãní dûje je moÏno rozdûlit na ãtyfii fáze (obr. 11 a). Budeme se vûnovat zejména prvním dvûma: Reakce I. fáze (tab. 4) pfiedstavují oxidaci za pfiítomnosti CYP450, redukci a hydrol˘zu aj., nebo jsou na CYP450 nezávislé. Molekula látky se zmen‰uje.
Deaminace
Barbituráty, amfetaminy, fenytoin Morfin, kofein, teofylin Kodein Acetaminofen, nikotin Tioridazin, cimetidin, Chlorpromazin Diazepam
Oxidace nedependentní na CYP450 Oxidace aminÛ Dehydrogenace Redukce Hydrol˘za: hydrol˘za esterÛ hydrol˘za amidÛ
Adrenalin Etanol Chloramfenikol, naloxon, dantrolen Prokain, acylpyrin, klofibrát Prokainamid, lidokain, indometacin
Tab. 5: Reakce II. fáze biotransformace a nûkteré jejich substráty REAKCE II. FÁZE
TYPICKÉ SUBSTRÁTY
Glukuronidace
Acetaminofen, morfin, diazepam, digitoxin Sulfonamidy, izoniazid, klonazepam Kyselina etakrynová Kyselina salicylová Metyldopa, acetaminofen
Acetylace Konjugace s glutationem Konjugace s glycinem Konjugace s kyselinou sírovou Metylace
Obr. 11a: Schéma biotransformace a exkrece látek Fáze I zahrnuje dûje, kter˘mi se léãiva (X) pfiemûÀují na metabolity více rozpustné ve vodû (XOH). Tyto metabolity mohou podléhat konjugaãním dûjÛm na konjugáty (XOR) ve fázi II. Metabolity XOH i XOR se transportují z buÀky do extracelulárního prostoru prostfiednictvím urãit˘ch pfiena‰eãov˘ch systémÛ (obr. 9a). Tyto transportní dûje se zafiazují do fáze III. Metabolity jsou poté vyluãovány buì Ïluãí nebo moãí. Pokud metabolity podléhají dal‰í metabolické transformaci, pak se tyto procesy zahrnují do fáze IV. (str. 27). Také látky, které nebyly biotransformovány (X), se vylouãí z buÀky prostfiednictvím transportních mechanizmÛ. ROH = aktivované konjugaãní ãinidlo
Adrenalin, noradrenalin, dopamin
Metabolizmus léãiv je ovlivÀován fiadou faktorÛ: vûkem, pohlavím, genetickou dispozicí, koufiením cigaret, patologick˘m stavem, opakovan˘m podáním léãiva a souãasn˘m podáním dvou i více léãiv. Po opakovaném podání nûkterého z léãiv dochází po 2-3 dnech ke zv˘‰ení syntézy a aktivity mikrozomiálních enzymÛ úãastnících se biotransformace daného léãiva. Zmûny se t˘kají pfiedev‰ím oxidáz dependentních na CYP450, jejich speciálních izoenzymÛ. Tento dûj se naz˘vá enzymová i n d u k c e – a u t o i n d u k c e , léãivo se naz˘vá i n d u k t o r (tab. 6). V dÛsledku zv˘‰ené biotransformace dochází pfii opakovaném podání ke sniÏování intenzity úãinku a zkracování doby úãinku.
Reakce II. fáze (tab. 5) jsou dûje vedoucí ke konjugaci molekuly léãiva s kyselinou glukuronovou, sírovou, acetátem, glutationem aj. S v˘jimkou acetátÛ vznikají polární metabolity, tj. rozpustné ve vodû, které se snadno vyluãují zejména glomerulární filtrací. Nûkteré z nich (napfi. glukuronidy) se navíc sekretují do moãe aktivním transportem ledvinn˘mi tubuly. Molekula látky se zvût‰uje.
Také souãasn˘m podáním dvou i více léãiv se mohou mikrozomiální enzymy indukovat. ProtoÏe nejsou specifické, stává se ãasto, Ïe induktofii ovlivní nejen svou vlastní biotransformaci, ale i jin˘ch léãiv. Jde o z k fi í Ï e n o u indukci h e t e r o i n d u k c i. Biotransformaci léãiv mohou ovlivÀovat i nûkteré toxické látky, napfi. kancerogeny v cigaretovém koufii.
Nûkterá léãiva procházejí pouze jedinou ze jmenovan˘ch fází, napfi. prokain hydrol˘zou (I. fáze). NejdÛleÏitûj‰ím biotransformujícím orgánem jsou játra, u nûkter˘ch léãiv ledviny. Ménû ãasto se metabolizmu úãastní i dal‰í tkánû (vãetnû krevní plazmy, stfievní stûny aj.), kde jsou pfiítomny enzymy úãastnící se hydrol˘zy.
Praktick˘m dÛsledkem auto i heteroindukce je sniÏování úãinku - návyk (str. 47).
26
Farmakokinetika Tab. 6: Induktory mikrozomiálních enzymÛ Induktor
Léãiva podléhající zv˘‰enému metabolizmu (úãinek ↓)
Barbituráty (fenobarbital) Benzopyreny (koufi tabáku) Griseofulvin Fenytoin Rifampicin
Barbituráty, warfarin, chlorpromazin aj.
glomerulárního filtrátu). Jsou-li tubuly pro danou látku volnû propustné, pak se koncentrace léãiva ve filtrátu bude blíÏit jeho koncentraci v plazmû a 99 % z mnoÏství profiltrovaného v glomerulech bude pasivní difúzí reabsorbováno zpût do krve. Tak je tomu u látek liposolubilních, které jsou v dÛsledku pasivní tubulární reabsorpce vyluãovány velmi pomalu, napfi. diazepam. Naopak, látky vysoce polární, tj. ve vodû rozpustné, napfi. aminoglykozidová antibiotika a digoxin, nepodléhají tubulární reabsorpci a zÛstávají ve filtrátu, kde jejich koncentrace mnohonásobnû pfievy‰uje koncentraci v plazmû. Pro pasivní tubulární reabsorpci je dále dÛleÏité, Ïe mnoho léãiv patfií mezi slabé kyseliny nebo slabé zásady, jejichÏ rozpustnost v tucích (závislá na stupni ionizace) je dána pH prostfiedí (str. 15-16). Slabé kyseliny jsou více ionizovány v alkalickém pH moãe, a proto rychleji vyluãovány, jestliÏe moã o norm. pH (4,5-5,5) alkalizujeme.
Teofylin, barbituráty Warfarin Digitoxin, teofylin, dexametazon Metadon, metoprolol, digitoxin, warfarin, chinidin
Opaãn˘m dÛsledkem opakovaného podávání léãiv je blokáda enzymÛ s následn˘m zesílením úãinku léãiv aÏ intoxikací (tab.7). Tab. 7: Blokátory mikrozomiálních enzymÛ Blokátor
Léãiva, jejichÏ metabolizmus je inhibován (úãinek ↑)
Allopurinol, Chloramfenikol Cimetidin Dikumarol Disulfiram Erytromycin Ketokonazol
Tolbutamid, perorální antikoagulancia
Napfi. pfii léãbû akutní lymfoblastické leukémie vysok˘mi dávkami metotrexátu podávan˘mi i.v. infúzí se monitoruje pH moãi a udrÏuje se v rozmezí 7-7,5 opakovanou aplikací NaHCO3. DÛvodem je regulace vyluãování cytostatika pro dosaÏení optimálního úãinku a maximální bezpeãnosti léãby. Kyselé pH moãe je rizikem vzhledem ke zhor‰ení rozpustnosti cytostatika v moãi a jeho vypadávání ve formû krystalÛ. Krystaly mohou blokovat tubuly a zpÛsobit akutní selhání ledvin. Naopak alkalické pH moãe zvy‰uje ionizaci léãiva a tím jeho rozpustnost v moãi. DÛsledkem je zrychlené vyluãování a pokles plazmatické koncentrace metotrexátu. Pokles mÛÏe b˘t tak v˘znamn˘, Ïe jiÏ nezaruãí Ïádoucí expozici maligních bunûk cytostatiku.
Benzodiazepiny, warfarin Fenytoin Etanol, fenytoin, warfarin Astemizol, terfenadin Cyklosporin, terfenadin, astemizol
EXKRECE (VYLUâOVÁNÍ) zahrnuje dûje, kter˘mi tûlo vyluãuje matefiskou látku a její metabolity. Rychlost exkrece je znaãnû variabilní. Zatímco penicilin nebo aminoglykozidy se vyluãují rychle ledvinami jiÏ pfii prvním prÛchodu, diazepam a metabolit nordiazepam se vyluãují velmi pomalu. Rozhodují o tom fyzikálnû chemické vlastnosti látek a mechanizmus transportu pfies biomembrány (str. 15). Exkrece probíhá zejména v ledvinách, ale také v GIT, plicích, nûkteré látky se vyluãují potem, slinami, do mléka aj.
Exkrece játry Vyluãovaná látka prostupuje dvûma membránami hepatocytu: pólem krevním a Ïluãov˘m. V obou pfiípadech jde o lipoidní membrány s velk˘m poãtem pórÛ. Touto cestou se vyluãují pfiedev‰ím metabolity léãiv, a to pasivní difúzí fiízenou koncentraãním spádem na obou stranách biomembrány a liposolubilitou. Metabolity se vyluãují také aktivním transportem urãen˘m pro vût‰í molekuly látek rozpustn˘ch ve vodû (obr. 7a), napfi. g l u k u r o n i d Û (i endogenní glukuronid bilirubinu), Ï l u ã o v ˘ ch kyselin a k y s e l ˘ c h l á t e k - penicilinÛ, bromsulfaleinu a b a z i c k ˘ c h l á t ek - prokainamidu, tetracyklinÛ aj. ProtoÏe se takto vyluãuje vût‰ina látek ve formû metabolitÛ rozpustn˘ch ve vodû, nemÛÏe se jiÏ vstfiebat zpût ze Ïluãe do krevního obûhu. Jakmile se v‰ak metabolity dostanou do stfieva, mÛÏe dojít k jejich enzymatické hydrol˘ze (pÛsobením bakteriálních enzymÛ nebo enzymÛ pfiítomn˘ch v buÀkách stfievní stûny). DÛsledem je uvolnûní lipofilní molekuly pÛvodní látky, která se mÛÏe zpût vstfiebat do portálního krevního obûhu. Tato e n t e r o h e p a t á l n í c i r k u l a c e je známa napfi. u digitoxinu. Pfiispívá k dlouhodobému pfietrvávání terapeutick˘ch plazmatick˘ch koncentrací.
Exkrece v ledvinách probíhá glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. Na v˘sledku se podílí pasivní a aktivní tubulární reabsorpce. Exkrece glomerulární filtrací (prÛnik do primární moãe pfies glomerulární kapiláry vybaven˘mi póry o velikosti 0,4 nm) je moÏná u léãiv s MW < 60 000 D, tj. u frakce nevázané na plazmatické bílkoviny (MW albuminÛ = 68 000 D). Neprofiltrovan˘ podíl úãinné látky a metabolitÛ se dostává do peritubulárních kapilár proximálního tubulu. Zde mÛÏe b˘t transportován do moãe aktivním transportem – tubulární sekrecí - pro o r g a n i c k é k y s e l i n y jako je furosemid, tiazidová diuretika, metotrexát, peniciliny, kyselina moãová, glukuronidy aj. a o r g a n i c k é b á z e, napfi. morfin a amilorid. Na této úrovni mohou látky navzájem soutûÏit o transportní pfiena‰eãov˘ systém, napfi. tiazidová diuretika a kyselina moãová. DÛsledkem je, Ïe u nemocn˘ch s dnou mÛÏe b˘t vyprovokován dnav˘ záchvat.
Znalostí t˘kající se exkrece léãiv játry do Ïluãe vyuÏíváme napfi. pfii volbû antibiotik pro léãbu biliárních infekcí. V minulosti byly povaÏovány za léãiva první volby tetracykliny. Jejich antimikrobiální spektrum zahrnuje vût‰inu potenciálních pÛvodcÛ infekcí Ïlu-
Jakmile se matefiská látka nebo metabolity dostávají do tubulÛ, roste jejich koncentrace v moãi v dÛsledku reabsorpce vody (definitivní moã pfiedstavuje 1 %
27
Farmakokinetika ãov˘ch cest. Pfiesto tato léãba selhávala. Tetracykliny v mírnû alkalickém prostfiedí Ïluãe nejsou dostateãnû úãinné. Naopak betalaktamová antibiotika jsou úãinná, zejména dosahují-li ve Ïluãi vysok˘ch koncentrací, napfi. z penicilinÛ mezlocilin, z cefalosporinÛ ceftriaxon, ciprofloxacin. Dal‰í penicilinové antibiotikum ampicilin a cefalosporinové cefazolin se ve Ïluãi nekoncentrují, proto mohou b˘t pouÏity k léãbû infekcí Ïluãov˘ch cest s mírn˘m prÛbûhem u nemocn˘ch, kde není cholestáza.
benzaminu, se léãivo váÏe k receptorÛm cílové tkánû kovalentní vazbou. Pak úãinek dlouho pfietrvává (48 h), aãkoliv zbytek léãiva byl jiÏ eliminován. Podle rychlosti, jakou je léãivo eliminováno, rozli‰ujeme (obr. 11b): A.
Exkrece plícemi Touto cestou se vyluãují pfiedev‰ím tûkavé kapaliny a plyny, tj. inhalaãní narkotika.
Exkrece mlékem Transport látek do mléka se dûje jednak z perialveolárních krevních kapilár do epiteliálních bunûk a dále z epiteliálních bunûk do alveolárního mléka. ZpÛsob prostupu spoãívá u fiady látek v pasivní difúzi. Vzhledem k tomu, Ïe pH mléka je niωí (6,6) ve srovnání s pH krve (7,36), jsou tímto mechanizmem transportovány pfiedev‰ím látky bazické, napfi. kofein, efedrin, teofylin, antihistaminika, nikotin aj. Dal‰ím zpÛsobem prostupu látek je aktivní transport. Takto procházejí molekuly látek rozpustn˘ch ve vodû. Tab. 8: Pfiehled nûkter˘ch látek snadno prostupujících do mléka a jejich úãinkÛ na dítû Léãivo
Úãinek u novorozence
Antihistaminika Narkotika Perorální antidiabetika Antitumorózní látky Antibiotika - penicilin - erytromycin - streptomycin - chloramfenikol Sulfonamidy Morfin Antithyreoidální látky
Sedativní (+ kfieãe) Hypnotick˘ Hypoglykémie Útlum kostní dfienû
B.
Nebezpeãí bakteriální rezistence PostiÏení sluchového aparátu Ikterus Ikterus, hemolytická anémie Útlum dechového centra Útlum kostní dfienû
Metabolizmus a exkrece se podílejí na ELIMINACI LÉâIVA z tûla. ELIMINACE je proces, kter˘m se ireverzibilním zpÛsobem tûlo zbavuje úãinné látky. Její rychlost (v ãase po podání) ãasto rozhoduje o dobû úãinku.
Obr. 11b: Rychlost eliminace A. Eliminace 1. fiádu (závisí na Cpl eliminované látky), uplatÀuje se u vût‰iny lékÛ.
V˘znam eliminace je tfieba chápat v ‰ir‰ích souvislostech. Pfiedev‰ím je tfieba pfiipomenout, Ïe eliminace se nekryje s exkrecí. Léãivo mÛÏe b˘t eliminováno metabolicky na neúãinné metabolity dfiíve, neÏli je exkretováno (digitoxin). Naopak biotransformace léãiva na metabolity, které si ponechávají úãinek matefiské látky, neznamená ani konec farmakoterapetického úãinku, ani vylouãení toxicity.
Plazmatická koncentrace léãiva (Cpl) klesá exponenciálnû s ãasem. Úmûrnû klesá i rychlost eliminace tj. látkové mnoÏství léãiva, které se z organizmu odstraní za jednotku ãasu. B. Eliminace 0. fiádu (nezávisí na Cpl eliminované látky) u etanolu a u vy‰‰ích dávek fenytoinu, teofylinu a salicylátÛ.
Napfi morfin je biotransformován v játrech na morfin-6glukuronid. Tento úãinn˘ metabolit je vyluãován ledvinami. U nemocn˘ch s poruchou renální exkrece se metabolit v tûle kumuluje a mÛÏe vyvolat mohutn˘ a prolongovan˘ útlum d˘chacího centra (str. 63).
Rychlost eliminace je konstantní. S nárÛstem Cpl eliminované látky se zvy‰uje riziko saturace eliminaãní kapacity a nebezpeãí intoxikace (je popsána u alkoholu, vysok˘ch dávek fenytoinu, teofylinu, .....)
V nûkolika málo pfiípadech, napfi. po podání fenoxy-
28
Farmakokinetika Eliminaci prvního fiádu, coÏ znamená, Ïe rychlost eliminace je proporcionální plazmatické koncentraci. âím vy‰‰í je plazmatická koncentrace, tím vût‰í mnoÏství léãiva je eliminováno za jednotku ãasu. V grafickém vyjádfiení plazmatická koncentrace léãiva klesá exponenciálnû s ãasem. V terapeutickém rozmezí dávek vykazuje vût‰ina léãiv eliminaci prvního fiádu (obr. 11bA, str. 33).
la eliminovat, dochází ke kumulaci léãiva v tûle. Plazmatická koncentrace narÛstá aÏ do okamÏiku, kdy dojde k nasycení distribuãního objemu. Pak se rychlost pfiívodu léãiva rovná rychlosti jeho eliminace. V tomto okamÏiku plazmatická koncentrace dosahuje svého ustáleného stavu (steady state, Css), tj. zÛstává konstantní pfii podávání kontinuálním, nebo kolísá (fluktuuje) kolem stfiední hodnoty, tj. mezi maximální a minimální hladinou (Cmax a Cmin) pfii podávání intermitentním (obr. 12 a, b).
Eliminace nultého fiádu probíhá stále stejnou rychlostí bez ohledu na v˘‰i plazmatické koncentrace. Je projevem saturace eliminaãních mechanizmÛ. Je typická pro etanol a pro vysoké koncentrace fenytoinu, teofylinu nebo acylpyrinu (obr. 11bB, str. 33).
K udrÏení plazmatick˘ch koncentrací v ustáleném stavu uvnitfi farmakoterapeutického okna volíme dávky udrÏovací, podávané za jednotku ãasu (str. 33, 87).
Rychlost eliminace léãiva vyjadfiujeme pomocí clearance (str. 32). Clearance je pomûr rychlosti eliminace a aktuální koncentrace léãiva v plazmû.
Za jak dlouho dosáhne plazmatická koncentrace svého rovnováÏného stavu? O tom nás informuje dal‰í farmakokinetick˘ parametr, a to biologick˘ poloãas eliminace - t1/2, kter˘ je odvozen z Vd a CL jako jejich pomûr (obr. 13, str. 33). Z obrázku vypl˘vá, Ïe pfii podávání léãiva konstantní rychlostí dosahuje plazmatická koncentrace 95-97 % hodnoty Css za 4-5násobek biologického poloãasu eliminace daného léãiva.
CL celková (plazmatická-CLtot) udává objem plazmy, kter˘ se oãistí od dané látky za jednotku ãasu v‰emi cestami (orgány). Kvantitativnû nejdÛleÏitûj‰ími orgány, ve kter˘ch probíhá eliminace léãiv, jsou ledviny (exkrece matefiské látky event. metabolitÛ) a játra (biotransformaãní pochody nebo exkrece metabolitÛ a matefiské látky do Ïluãe).
Jak vysoká bude plazmatická koncentrace za ustáleného stavu? MnoÏství léãiva v tûle (v˘‰e Css ) je dána rychlostí pfiívodu (frekvencí dávek v urãitém ãase) a rychlostí eliminace.
Pak CL renální (CLR) znamená objem plazmy, kter˘ se oãistí od dané látky pfii prÛchodu ledvinami. CL celková a renální se dají v klinick˘ch podmínkách snadno vy‰etfiit neinvazivními metodami. CL nerenální (zejména metabolická) je rozdílem obou.
Pokud je nutné, aby z naléhav˘ch terapeutick˘ch dÛvodÛ bylo dosaÏeno Css rychle, pak pouÏijeme dávku nárazovou (nasycovací), kterou urãíme pomocí Vd (str. 31).
P o d í l, jak˘m pfiispívá clearance renální a nerenální ke clearance celkové, závisí na vlastnostech léãiva a na stavu eliminujícího orgánu. U prokainamidu pfiedstavuje clearance metabolická 2/3 a clearance renální 1/3 celkové clearance. Naopak metotrexát je v malém podílu z podaného mnoÏství metabolizován na 7-OH MTX pravdûpodobnû v játrech (5-10 %), zatímco 75-90 % je vyluãováno ledvinami. To znamená, Ïe CLR MTX pfiedstavuje pfieváÏn˘ podíl CLtot. Je-li léãivo eliminováno pfiedev‰ím ledvinami v metabolicky nezmûnûné formû, pak CLtot = CLR (napfi. v pfiípadû lithia). Clearance renální a nerenální mohou b˘t do urãité míry zastupitelné v pfiípadû patologického postiÏení eliminujícího orgánu (dokumentováno u metotrexátu). Pochopení vztahu mezi renálním a nerenálním mechanizmem eliminace úãinn˘ch látek vede lékafie k adekvátnímu v˘bûru léãiv a dávkov˘ch reÏimÛ. Lékafi by mûl pfiedepsat takov˘ léãiv˘ pfiípravek, jehoÏ eliminace není závislá na orgánu postiÏen˘m patologick˘m procesem. Úpravou dávkového reÏimu (str. 87) má lékafi moÏnost pfiedejít vysok˘m plazmatick˘m hladinám léãiv a intoxikacím. Vût‰inou plánujeme dlouhodobûj‰í farmakoterapii a léãiv˘ pfiípravek podáváme nepfietrÏitû - kontinuálnû, cestou infúze, nebo pfieru‰ovanû – intermitentnû, jako jednotlivé dávky v urãit˘ch ãasov˘ch intervalech. Pfii opakovaném podání konstantní rychlostí, pfii které se léãivo podané v pfiedchozí dávce nestaãilo z tû-
29
Farmakokinetika
Obr. 12a: Plazmatické hladiny léãiva podávaného intermitentnû (pfieru‰ovanû) Cssmax - maximální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu Cssmin - minimální plazmatické koncentrace v ustáleném stavu T - interval mezi podáváními t - doba intermitentního podávání
Obr. 13: Biologick˘ poloãas eliminace (t1/2) a jeho praktick˘ v˘znam. t1/2 nás informuje o dobû, za kterou je dosaÏeno Css pfii opakovaném podávání léku stále stejnou rychlostí (jak kontinuálnû tak intermitentnû). t1/2 také informuje o rychlosti poklesu plazmatick˘ch koncentrací po vysazení léku a tedy nepfiímo o dobû pfietrvávání úãinku léku. Popis obr.: Na ose x je udán ãas i.v. infúze a postinfúzní fáze v násobkách t1/2, na ose y plazmatické koncentrace farmaka (Cpl), za 100 % se povaÏuje koncentrace v ustáleném stavu (Css). Léãivo je podáváno v i.v. infúzi konstantní rychlostí po dobu 8násobku t1/2 poté je infúze ukonãena. Bûhem infúze plazmatické koncentrace pomalu narÛstají. 50 % ustáleného stavu dosahují za jeden t1/2, 75 % za 2násobek t1/2, 87,5 % za 3násobek t1/2. 95-97 % (Css) je dosaÏeno pfiibliÏnû za 4-5 násobek t1/2. Tent˘Ï typ kfiivky znázorÀuje pokles plazmatick˘ch koncentrací po ukonãení podávání. Za jeden t1/2 klesne koncentrace na 50 %, za 2násobek t1/2 na 75 %, za 3násobek na 87,5 %, za 4-5 násobek na 95-97 % atd.
Obr. 12b: Plazmatické hladiny léãiva podávaného kontinuálnû (nepfieru‰ovanû) Css - plazmatické koncentrace v ustáleném stavu t - doba kontinuálního podávání
30
