Distribuce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D.
Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Definice Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které dochází k přestupu léčiva z krve do okolních tkání. Vli v léku na organismus biologická membrána
Vli v organismu na lék
Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass)
Plasma i.v. ap likace
vázaná frakce
distribuce
Tkáň (farmakologický efekt )
volná frakce Terapeutický efekt eliminace
Distribuce
Faktory ovlivňující distribuci • vazba na plasmatické bílkoviny a specifické orgánové struktury • regionální rozdíly v pH • přítomnost transportních mechanismů • permeabilita kapilár • rozsah prokrvení • fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (lipofilita, ionizace)
Vazba na plasmatické bílkoviny Lidská plasma obsahuje přes 60 různých proteinů. Některá léčiva se váží na plasmatické proteiny: albumin globuliny transferin ceruloplasmin glycoproteins α- and β-lipoproteins Nespecifická vazba: elektrostatické, Van der Waalsovy, vodíkové můstky
Vazba na plasmatické bílkoviny Mezi vázanou a volnou frakcí léčiva existuje dynamická rovnováha: volné léčivo + albumin ↔ léčivo-albumin komplex
Pouze volná (nevázaná) frakce léčiva může difundovat přes kapilární stěnu a dostat se do efektorových či eliminačních orgánů.
Vazba na bílkoviny nezabrání léčivu dosáhnout místa účinku – pouze zpomalí rychlost, jakou se tak stane.
Vazba na plasmatické bílkoviny Při podání vysokých dávek se může vazebná kapacita proteinů saturovat a další podání léčiva vede k neúměrnému nárůstu koncentrace látky v plasmě.
Extenzivní vazba na proteiny může fungovat jako rezervoár léčiva.
Látky mohou o vazbu na bílkoviny vzájemně kompetovat, případně se z ní vytěsňovat.
Vazba na plasmatické bílkoviny Léčiva se mohou z vazby na bílkoviny vzájemně vytěsňovat > zvýší se koncentrace volného léčiva > riziko intenzivnějšího farmakologického/toxického efektu.
Vytěsňování je důležité především u vysoce vázaných látek, kdy malý pokles ve vazebnosti zapříčiní velký nárůst volné frakce.
Albumin 60000 Da Nejdůležitější > 80% osmotického tlaku. Negativní náboj při fyziologickém pH. Interaguje s pozitivně i negativně nabitými léčivy. - váže 1 or 2 molekuly kyselého léčiva - bazická léčiva jsou vázána slabší vazbou na větší počet míst
Faktory ovlivňující vazbu na albumin Hypoalbuminémie > vyšší koncentrace a rychlejší eliminace léčiva Věk - vazebná kapacita se s věkem mění, např. u kojenců je nižší než u dospělých Vzájemné vytěsňování léčiv z vazby na plasmatické bílkoviny – kompetice farmak (ibuprofen + k. močová > urikosurický účinek) (saliciláty + bilirubin > kernikterus)
Lipoproteiny Rozpouští léčivo v tukové části Kapacita závisí na obsahu tuku: VLDL > LDL > HDL
α1-kyselý glykoprotein 50-100x nižší koncentrace než albuminu
Vazba bazických látek: chlorpromazine, nortriptyline
imipramine,
- propranolol, lidocaine, quinidine
spiroperidol,
Specifické vazebné proteiny Corticosteroid-binding globulin (CBG) Thyroxin-binding globulin (TBG) Transferrin Ceruloplasmin (Cu)
Distribuční objem (Vd) - hypotetický objem, ve kterém by se látka rozpustila v homogenním prostředí
Dávka Vd = Koncentrac e
Distribuční objem (Vd) Celkový objem vody průměrného organismu o hmotnosti 70 kg je asi 42 litrů (tj. cca 60% hmotnosti) a skládá se z:
Plasmatické tekutiny - cca 4 l Extracelulární tekutina Intersticiální tekutiny - cca 10 l Intracelulární tekutiny - cca 28 l
Distribuční objem (Vd)
Distribuční objem (Vd) Vd (l)
Léčivo
Distribuční kompartment
4
heparin, spironolacton, klofibrát, warfarin, furosemid
plasma
10 - 20
aspirin, ampicilin, tolbutamid, gentamicin, streptomycin
extracelulární tekutina (plasma a intersticium)
22 - 42
metyldopa, amoxicillin, nitroglycerin, prednisolon
celková tělesná tekutina
nad 70
acetaminofen, propranolol, imipramin, nortriptylin
akumulace a vazba v tkáních
Příklady kumulace léčiv Vd převyšuje objem lidského těla
tuková tkáň - vysoce lipofilní látky - thiopental kosti/zuby – tetracykliny, olovo, stroncium, cis-platina plíce – antihistaminika, amfetamin, metadon žaludek – bazické látky (ion-trapping) ledviny (metallothionein) – kadmium, olovo, rtuť oko (melanin) – fenotiaziny, chlorochin > retinotoxicita erytrocyty – chlortalidon
Biologické bariéry Ochrana citlivých tkání (mozek, plod…) Mechanická a funkční složka (transportéry/enzymy)
1) Hematoencefalická bariéra 2) Bariéra mezi krví a mozkomíšní tekutinou 3) Bariéra mezi krví a varletem 4) Placentární bariéra
Hematoencefalická a cerebrospinální bariéra
Hematoencefalická bariéra
zánět
Cerebrospinální bariéra
Bariéra mezi krví a varletem
Placentární bariéra
Placentární bariéra
Placentární bariéra Prostá difúze Filtrace Facilitovaná difúze Aktivní transport Endocytóza
Řízená distribuce Drug-targeting
Selektivní dodávka léčiva (DNA) do orgánu, tkáně nebo buněk, kde je očekáván jeho farmakologický efekt > zvýšení účinnosti > snížení vedlejších účinků
Makromolekulární nosič > endocytóza. Pasivní x Aktivní
