UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ
Katedra farmakologie a toxikologie
Nežádoucí a teratogenní účinky kyseliny valproové v těhotenství a na metabolismus vápníku
Diplomová práce
Hradec Králové, 2011
Kristýna Veselá
Za pomoc a konzultace při vypracování své diplomové práce velmi děkuji panu Doc. PharmDr. Petrovi Pávkovi, Ph.D. z Katedry farmakologie a toxikologie. „Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla vyuţita k získání jiného nebo stejného titulu.“
2
Obsah OBSAH..........................................................................................................................................3 1. ÚVOD ........................................................................................................................................4 2. ZADÁNÍ DIPLOMOVÉ PRÁCE ...........................................................................................5 3. OBECNÁ ČÁST .......................................................................................................................6 3.1 Kyselina valproová obecně .................................................................................................6 3.1.1 Fyzikálně - chemické vlastnost. ..................................................................................6 3.1.2 Charakteristika farmakodynamických vlastností ........................................................7 3.1.3 Klinické zkušenosti ...................................................................................................10 3.1.3.1 Epilepsie............................................................................................................10 3.1.3.2 Mánie - Bipolární porucha ................................................................................13 3.1.3.3 Terapie bolesti...................................................................................................14 3.1.3.4 Další terapie ......................................................................................................15 3.1.3.5 Dávkování .........................................................................................................16 3.1.4 Neţádoucí účinky .....................................................................................................16 3.1.5 Charakteristika farmakokinetických vlastností .........................................................19 3.1.5.1 Lékové interakce valproátu s léčivy .................................................................20 3.2 VALPROÁT A TĚHOTENSTVÍ .....................................................................................22 3.2.1 Ţena a epilepsie ........................................................................................................22 3.2.2 Zásady terapie epilepsie u ţen ..................................................................................22 3.2.3 Epilepsie a těhotenství ..............................................................................................23 3.2.4 Ovlivnění těhotenství při expozici antiepileptiky .....................................................25 3.2.5 Teratogenní a jiné neţádoucí účinky antiepileptik ...................................................26 3.2.6 Mechanismus teratogenního účinku valproátu .........................................................29 3.2.7 Valproát a kyselina listová ........................................................................................30 3.3 INTERFERENCE VALPROÁTU S METABOLISMEM VÁPNÍKU A VITAMÍNEM D ...........................................................................................................31 3.3.1 Struktura kosti, metabolismus ...................................................................................31 3.3.2 Vliv antiepileptik na kostní onemocnění ..................................................................32 3.3.3 Mechanismus účinku antiepileptik na kostní onemocnění .......................................33 3.3.4 Klinický obraz...........................................................................................................36 3.3.5 Prevence kostních onemocnění .................................................................................38 4. DISKUZE A ZÁVĚR .............................................................................................................41 5. ABSTRAKTY .........................................................................................................................43 5.1 Neţádoucí a teratogenní účinky kyseliny valproové v těhotenství a na metabolismus vápníku ............................................................................................................................43 5.2 Adverse and teratogenic effects of valproic acid in pregnancy and calcium metabolism .......................................................................................................................44 6. LITERATURA .......................................................................................................................45 7. SEZNAM OBRÁZKŮ A TABULEK ...................................................................................56 3
1. ÚVOD Kyselina valproová byla prvně syntetizována v roce 1882, kdy byla pouţívána jako inertní rozpouštědlo pro organické sloučeniny při laboratorních pokusech. V roce 1962 byly odhaleny její antikonvulzivní vlastnosti francouzskými vědci při pokusech na hlodavcích (Meunier a kol., 1963). Valproát je léčivo se širokým spektrem účinku zahrnující řadu indikací, mezi které patří terapie epileptických záchvatů i některých speciálních epileptických syndromů. Je indikována k léčbě manických fází u bipolární poruchy a k prevenci záchvatů migrény. Mezi další moţnosti léčby kyselinou valproovou v psychiatrii patří terapie schizofrenie, hraniční poruchy osobnosti. Rozsáhlý terapeutický účinek valproátu je zprostředkován více mechanismy působících na úrovni neurotransmiterů, jejich druhých poslů i transkripčních faktorů a genové exprese (Komárek a kol., 2006). Dnes je povaţována za relativně bezpečné léčivo, i kdyţ je známa řada neţádoucích účinků, jejichţ molekulární mechanismy jsou intenzivně studovány a které mnohdy limitují její pouţití. Epilepsie je časté neurologické onemocnění. Terapie epilepsie je celosvětovým problémem, který postihuje více neţ 50 milionů lidí. Léčba entiepileptiky je obecně chronická a dlouhodobé podávání je spjato s řadou váţných metabolických účinků mezi které patří úbytek kostní hmoty, zvýšená incidence zlomenin a další (Valsamis a kol., 2006). Významné nebezpečí je spjato s teratogenitou u plodu a dalšími abnormalitami u kojenců. Anomálie mohou být anatomické a/nebo funkční a mohou také mít neurologické, behaviorální a kognitivní vlivy. Proto je uţívání valproátu v těhotenství velmi limitováno (Haddad a kol., 2009).
4
2. ZADÁNÍ DIPLOMOVÉ PRÁCE Zadáním této rešeršní diplomové práce je studium neţádoucích a teratogenních účinků kyseliny valproové. Především jsem se ve své diplomové práci zaměřila na problematiku uţívání valproátu v těhotenství a na ovlivnění metabolismu a homeostázy vápníku kyselinou valproovou. Vědecké poznatky v dané problematice byly vyhledávány v elektronické databázi Pubmed a v jiné odborné literatuře.
5
3. OBECNÁ ČÁST 3.1 Kyselina valproová obecně 3.1.1 Charakteristika fyzikálně - chemických vlastností Kyselinu valproovou chemicky nazýváme kyselina 2-propylpentanová. Je to bezbarvá aţ slabě ţlutá čirá kapalina, velmi těţce rozpustná ve vodě. Rozpouští se ve zředěných roztocích alkalických hydroxidů. Její sodná sůl je bílý krystalický hydroskopický prášek, snadno rozpustný ve vodě a v ethanolu. Kyselina valproová a valproát sodný v plazmě disociují, proto je souhrnně nazýváme valproát (VPA) (Komárek a kol., 2006). Semisodium valproát, také nazýván divalproex, obsahuje ekvivalentní mnoţství sodné soli valproátu a kyseliny valproové (Haddad a kol., 2009). Tato forma byla pouţita ve většině studií při průkazu účinku v terapii bipolární poruchy a v některých zemích, jako např. ve Velké Británii, je jedinou oprávněnou formou k terapii mánie. Podle dvou retrospektivních studií semisodium valproát způsobuje méně gastrointestinálních potíţí a je lépe tolerován oproti kyselině valproové (Brasfield 1999; Zarate a kol., 1999). Obě formy jsou dostupné v enterosolventních tabletách.
Obr. 1. Valproát sodný a kyselina valproová
Chemická struktura kyseliny valproové nabízí několik moţností chemické modifikace. Analoga kyseliny valproové, zahrnující její metabolity, se podílejí na různých účincích, ovlivňující křeče, buněčnou proliferaci, diferenciaci a teratogenitu, nervové procesy (Bojic a kol., 1998; Gurvich a kol., 2004).
6
Obr. 2. Chemické struktury derivátů VPA Chemické struktury derivátů VPA, které byly ve studii shledány teratogenní (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006, Drug Metabolism and Disposition 34, 4; http://www.aspetjournals.org) 2010
3.1.2 Charakteristika farmakodynamických vlastností VPA se vyznačuje širokým spektrem účinku, na kterém se podílí několik farmakodynamických molekulárních mechanizmů účinku tohoto léčiva: 1) Úroveň neurotransmiterů Dochází ke zvyšování hlavního inhibičního neurotransmiteru - kys. -amino máselné (GABA). Předpokládají se 3 hlavní mechanizmy, kterými lze zvýšit hladinu GABA pomocí VPA: Sníţením degradace GABA inhibicí klíčových enzymů, zvýšenou syntézou GABA nebo celkovým sníţením obratu GABA (Komárek a kol., 2006). Sniţuje glutamátergní neurotransmisi supresí N-methyl-D-aspartátové receptorem (NMDA) řízené excitace a zvýšením koncentrace dopaminu a serotoninu (Biggs a kol., 1992).
7
2) Úroveň druhých poslů VPA ovlivňuje inositolovou dráhu, proteinkinázu C, MAP kinázovou signální kaskádu, cAMP a glykogen syntázkinázu 3β (GSK-3β). VPA působí inhibicí GSK-3β neuroprotektivně (Manji a kol., 2000; Jope a Bijur, 2002). 3) Transkripční faktor, genová exprese Ovlivňuje rodinu transkripčních faktorů AP-1 (obsahuje geny pro neuropeptidy, neutrofiny, receptory, transkripční faktory a proteiny cytoskeletu, jako c-fos a c-jun) a neuroprotektivní gen bcl-2 (Chen a kol., 1999). 4) Blokáda kanálů Blokuje napěťově řízené kalciové a sodíkové kanály. To má za důsledek antiepileptickou aktivitu, vedle tymostabilizační, analgetické a neuroprotektivní činnosti spojené s blokádou sodíkových kanálů (Farber a kol., 2002).
Obr. 3. GABAergní inhibiční synapse v mozku (Převzato z Komárek a kol., 2006)
8
Antiepileptický účinek Zvýšením aktivity GABAergního systému dojde ke sníţení excitabilty neuronů, a tím ke sníţení rizika vzniku epileptického záchvatu. Dalším z faktorů je sníţení neuronálních hladin glutamátu zvýšením počtu gliových glutamát-aspartátových transportérů (Willmore, 2003). Antiepileptický účinek je dále ovlivněn působením na iontové kanály. VPA přímo zpomaluje reaktivaci sodíkových kanálů. Vliv na pohyb vápníkových iontů má pravděpodobně sekundární inhibicí N-methyl-D-aspartátových receptorů (Owens a Nemeroff, 2003). Antimigrenózní účinek Vliv VPA na sodíkové a neuronální vápníkové kanály má za důsledek dopad na cerebrální aktivaci, která se vyskytuje v časných fázích migrény. Přes GABAA-receptory lze ovlivňovat procesy neurogenního zánětu a sniţovat extravazaci plazmatických proteinů a imunoreaktivitu v nucleus caudalis. Tento mechanismus můţe mít vliv proti vzniku záchvatu migrény. Působením na mozkové cévy blokuje rozvoj neurologicky podmíněného zánětu, který vzniká po vazodilataci serotoninem. Inhibiční účinek VPA na senzitizaci u persistentní migrenózní bolesti se uplatní v prevenci krátkodobých i dlouhodobých vlivů migrény na nucleus caudalis (Komárek a kol., 2006). Antipsychotický účinek Působením VPA na iontové kanály a zesílení GABAergní aktivity má rovněţ stabilizující efekt na náladu. Vedle toho má GABAergní aktivita taktéţ vliv na regulaci aktivity mezolimbické dopaminegní dráhy, coţ se můţe projevit antipsychotickým účinkem. V pokusu na potkanech bylo po podání VPA prokázané zvýšené uvolňování dopaminu v prefrontální kortikální oblasti (Ichikawa a kol., 2005). Sníţená hladina GABA je patrná například u pacientů se schizofrenií (Citrome, 2003). Neuroprotektivní účinek Neuroprotektivní účinek se projevuje například zvýšením hladiny proteinu vázajícího glutamát po náhlém uvolnění glutamátu u epilepsií. Takto můţe VPA sniţovat excitotoxické neuronální poškození u epileptiků, při poraněních hlavy a u hypoxicko-ischemické encefalopatii (Smith, 2003). Další vliv na neuroprotektivní efekt u ischémie můţe mít sníţení metabolismu glukózy a sníţení průtoku krve (Henry, 2003). Byl zjištěn i protektivní účinek VPA proti buněčné smrti neuronálních buněk u starých pacientů stářím. Dané efekty pravděpodobně souvisí s blokem histon-deacetylázy a zvýšením v acetylaci histonu H3 (Jeong a kol., 2003). Terapie VPA je pravděpodobně doprovázena oxidačním stresem. Při testech na potkanech došlo totiţ po podání 9
dávky 500 mg/kg VPA ke zvýšení plazmatické hladiny 15-F2t-izoprostanu, který se vyuţívá jako marker lipidové peroxidace. Dle Tonga se spoluautory je lipoperoxidace spojena s glukuronizací VPA při jeho biotransformaci (Tong a kol., 2005). Antineoplastický účinek Antiproliferativní
účinek
byl
zjištěn
náhodně,
na
modelu
neoplasticky
transformovaných neuroektodermálních buněk, kde došlo ke zpomalení růstu buněk v kultuře (Henry, 2003). Kyselina valproová vystupuje jako potenciální protirakovinná látka. Bylo zjištěno, ţe můţe ovlivnit diferenciaci mnoha buněk, převáţně neuroektodermálního a leukemického původu. Její antiproliferativní účinek byl poprvé prezentován Reganem se spoluautory v roce 1985, kdy pozorovali sníţený mitotický efekt v myším neuroblastomu (Regan, 1985). Účinek byl vratný a nezpůsoboval cytotoxicitu. Dále kyselina valproová sníţila růst rakovinových buněk endometria a štítné ţlázy. Dlouhodobým podáváním VPA bylo pozorováno sníţení proliferace rakovinových buněk v prostatě. Další vliv byl shledán na hepatocelulární karcinom. Hepatocelulární karcinom je obecně velmi rezistentní k chemoterapii, avšak VPA sníţil růst rakovinových buněk in vitro a in vivo, bez sníţení proliferace lidských hepatocytů (Armeanu a kol., 2005b). Kyselina valproová navozuje také apoptózu v mnoha lidských leukemických liniích. VPA ovlivňuje chování buněk mnoha mechanismy. Další studie ukázaly, ţe vliv kyseliny valproové na proliferaci a diferenciaci maligních tumorů je spojován s inhibicí histon deacetyláz (HDAC). Účinek je zaloţen na přímém ovlivnění enzymů, které jsou zodpovědné za acetylaci a deacetylaci nukleosomálních histonů - hlavně se jedná o histony H3 a H4. Inhibitory histon deacetylázy můţou být rozděleny do čtyř skupin. Vedle hydroxámových kyselin, cyklických tetrapeptidů a benzamidů, patří VPA mezi nepříliš silné inhibitory, ale její účinek byl jiţ klinicky vyzkoušen a její výhodou je, ţe můţe být podána perorálně (Kostrouchová a kol., 2007) (viz kapitola 3.2.6). 3.1.3 Klinické zkušenosti 3.1.3.1 Epilepsie Ze všech závaţných neurologických onemocnění patří epilepsie mezi nejčastější onemocnění u dospělých, stejně tak jako u dětských pacientů. Podle epidemiologických studií se incidence epilepsie pohybuje mezi 24-53/100 000 jedinců za rok a prevalence aktivní epilepsie (poměrný počet pacientů, kteří v posledních pěti letech prodělali nejméně jeden epileptický záchvat, je v populaci 0,5-1% (Shorvon, 2000). V České republice v současnosti ţije kolem 70000 pacientů s aktivní epilepsií. 10
Epilepsie je definována jako opakovaný výskyt neprovokovaných epileptických záchvatů. Epileptický záchvat je pak definován jako paroxysmální porucha chování, emocí, motorických funkcí nebo vnímání způsobená kortikálním neuronálním výbojem. Sémiologie záchvatu můţe být velice rozdílná. Vedle všeobecně známých záchvatů s bezvědomím a křečemi existují záchvaty s velmi bizarní sémiologií, od návalů nesmírného štěstí po jednostranou piloerekci. Vzhledem k vysoké variabilitě příznaků je prakticky nemoţné definovat epileptický záchvat jen na základě sémiologie. Klinicky zůstává jedinou jednotící charakteristikou záchvatovitý výskyt a fakt, ţe příslušný fenomén je způsoben paroxysmálním výbojem pacientova CNS. Diagnóza epilepsie není vţdy totoţná s nálezem jedné ostré vlny na EEG po spánkové deprivaci, jak je mnohdy stavěna (Adamčová, 2003).
Obr. 4. EEG vyšetření Elektroencefalogram (EEG) je záznam časové změny elektrického potenciálu způsobeného mozkovou aktivitou. Tento záznam je zjištěn elektroencefalografem. Jedná se o standartní neinvazivní metodu, kde dochází
k
snímání
signálů
z
neuronů
pomocí
elektrod
z
povrchu
skalpu
(Převzato
z
http://cs.wikipedia.org/wiki/elektroencefalogram) 20.1.2011
VPA a karbamazepin, tvz. léky druhé generace, patří mezi nejčastěji podávaná antiepileptika (AED). Vytlačily z preskripce pro první volbu tvz. léky první generace (barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy). VPA má v současnosti jednoznačně vedoucí postavení mezi antiepileptiky. Nová antiepileptika 3. generace se zatím uplatňují v omezené míře (Komárek a kol., 2006). Na počátku 90. let byla provedena studie účinnosti monoterapie VPA, za podpory UK Medical Research Council. Ve studii bylo sledováno 243 pacientů při léčbě VPA, karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem po dobu 3 let. Mezi jednotlivými látkami nebyly 11
pozorovány rozdíly v účinnosti, ale nejlepší bezpečnostní profil byl shledán u fenytoinu a VPA (Heller a kol., 1995). Systematické metaanalýza 5 klinických studií s 669 pacienty potvrdila výsledky předchozích klinických studií a nenašla rozdíly v terapeutické účinnosti VPA a fenytoinu (Smith a kol., 2006). Rozsáhlé vyuţití VPA v léčbě epilepsie je zaloţeno na několika důvodech: z hlediska účinnosti má široké spektrum indikací. Je efektivní u většiny forem záchvatů aţ na nějaké výjimky. Nevyvolává ţádné typy epileptických záchvatů a je moţné ho pouţít i u syndromů, kde jsou přítomny různé formy záchvatů současně. Všeobecně je dobře snášen, nevyskytují se u něho neţádoucí behaviorální účinky a můţe zlepšit celkovou pohodu (Komárek a kol., 2006). Přes zmiňovaná pozitiva VPA se v posledních letech zdůrazňují i určitá negativa. Především jde o vysoké riziko výskytu vrozených vývojových vad u plodů ţen, které VPA uţívají v těhotenství. Dále se týkají hormonálních poruch dospívajících, především tvz. syndrom polycystických ovarií. Rizika steatální hepatózy a některých komplikací u kojenců jsou méně významná (Komárek a kol., 2006). Dále je zde riziko lékových interakcí VPA. Kombinace VPA s lamotriginem můţe zpomalovat jeho metabolismus (stejně tak jako dalších AED) a zvýšení hladiny můţe mít za následek neţádoucí účinky (Komárek, 2005). Indikace VPA k dlouhodobé léčbě epilepsie lze rozdělit na jeho podávání u jednotlivých forem záchvatů a indikace v dětském věku u věkově vázaných epileptických syndromů. VPA je lékem první volby u všech forem idiopatických generalizovaných syndromů. Jde o doporučený postup, který je shodný jak dle českých, tak i národních (NICE-UK), evropských (EUREPA) a mezinárodních
(ILAE)
doporučení.
U
parciálních
záchvatů,
zejména
idiopatických
s jednoduchou symptomatologií, prokázal VPA podobnou účinnost jako karbamazepin, avšak u komplexních parciálních záchvatů byl v klinických studiích karbamazepin efektivnější (http://www.ilae-epilepsy.org). Specifickou indikací je podávání VPA intravenózně při léčbě nakupených epileptických záchvatů a status epilepticus. Při podání i.v. aplikace VPA musíme zváţit rizika intoxikace u pacientů, kteří jsou léčeni lamotriginem. VPA není doporučován u novorozeneckých epileptických syndromů, díky jeho účinku na nezralý mozek, dáváme spíše přednost barbiturátům a hydatoinátům (Komárek a kol., 2006).
12
Tab. 1. Základní schéma léčby epileptických záchvatů Typ záchvatu Parciální
a/nebo
Léky první volby sekundárně Valproát, Karbamazepin
generalizovaný tonicko-klonický
Léky druhé volby Fenytoin,Gabapentin, Lamotrigin,Levetiracetam, Tiagabin,Topiramat
Primárně generalizovaný
Valproát
Lamotrigin
Absence
Valproát, Etosuximid
Lamotrigin
Myoklonický
Lamotrigin,Valproát
Benzodiazepiny, Etosuximid,
tonicko-klonický
Primidon (Převzato z Moráň, 2007) Diagnostika a terapie epilepsie prodělaly v posledních dvou desetiletích zásadní vývoj, díky kterému se zlepšila jeho prognóza. Významnou roli při léčbě jednotlivých epileptických syndromů má zavedení moderních AED do klinické praxe (od roku 1989 se na našem trhu objevilo celkem 11 nových AED) a současné prosazení operační léčby epilepsie jako plnohodnotné alternativy k postupům konzervativním. Zhruba u třetiny pacientů se ani při správné terapii nepodaří dosáhnout bezzáchvatového stavu. V takovýchto případech se jedná o farmakorezistentní epilepsii. Proto by měl být kaţdý pacient s farmakorezistentní epilepsií co nejdříve (tj. do dvou let) konzultován na specializovaném epileptologickém pracovišti. Pro péči o pacienta s epilepsií je vysoce ţádoucí zachovávat racionální, vysoce komplexní a především lidský přístup ze strany zdravotnického personálu (Brázdil, 2009). 3.1.3.2 Mánie – Bipolární porucha Bipolární porucha je charakterizována výskytem manických epizod spolu s epizodami deprese. Farmakologický přístup k nemoci je rozdělen na akutní léčbu, jejímţ cílem je zmírnění, remise manických a depresivních epizod. Dále se jedná o udrţovací terapii, která působí preventivně na vznik nové epizody. VPA má široký klinický účinek u psychiatrických poruch, jehoţ podkladem je komplexní ovlivnění funkce nervových buněk. Hlavní indikací v psychiatrii je terapie bipolární afektivní poruchy. VPA plní roli v akutní terapii manické fáze a v udrţovací léčbě bipolární poruchy. V obou případech můţe být pouţit v monoterapii i v kombinaci. Patří tak mezi nejčastěji pouţívané léky v České republice i ve světě (Komárek a kol., 2006). Podle National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) z roku 2006, Britské asociace 13
psychofarmakologie z roku 2009 a Americké psychiatrické asociace je VPA klíčovou moţností terapie mánie, s výjimkou těhotných ţen, kde hrozí riziko vzniku polycystických ovarií u novorozence spolu s dalšími fatálními důsledky na plod (Haddad a kol., 2009). Série kazuistik, kontrolované a randomizované studie ukazují, ţe účinek VPA můţe být zvýšen lithiem, karbamazepinem a atypickými antipsychotiky (klozapin, risperidon, olanzapin a quetiapin) (Keck a McElroy, 2003). Augmentace stabilizátorů nálady atypickými antipsychotiky je podle novějších výsledků klinických studií účinnějším postupem neţ monoterapie (Komárek a kol., 2006). Výsledky studií ukazují, ţe v léčbě manických a smíšených epizod je VPA účinnější, v porovnání v terapii akutních depresivních epizod (Keck a McElroy, 2003; Davis a kol., 2005). Augmentace VPA atypickými antipsychotiky pak lépe kontroluje depresivní fázi bipolární poruchy v dlouhodobé udrţovací terapii neţ monoterapie VPA (Komárek a kol., 2006). Kombinovaná terapie je vhodná pro pacienty, u kterých nedošlo k odpovědi po adekvátní léčbě prvním lékem. V udrţovací fázi léčby bipolární poruchy charakterizované převahou hypomanických a manických epizod nad depresivními, jsou léky první volby lithium a VPA. Studie ukazují, ţe VPA je lépe tolerován a nebylo u něj prokázáno sebevraţedné působení na rozdíl od lithia. Některé studie potvrzují dobré klinické výsledky u kombinace VPA s jiným stabilizátorem nálady (lithiem) u profylaktické léčby. Při léčbě kombinací stabilizátorů nálady však dochází častěji k rozvoji vedlejších neţádoucích účinků (Komárek a kol., 2006). V terapii manické epizody je první volbou nejčastěji podání VPA s antipsychotikem nebo lithia s antipsychotikem (haloperidolem). Lepší odpověď na VPA v manické fázi je zjišťována u pacientů se smíšenou nebo atypickou mánií (spojená s neurologickými obtíţemi a abúzem psychoaktivních látek) (Komárek a kol., 2006). V databázi Cochrane byla hodnocena účinnost VPA v terapii akutní mánie. VPA se ukázal být účinnější neţ placebo, měl shodnou účinnost s lithiem a karbamazepinem, ale vykazoval niţší účinnost neţ olanzapin. U VPA byla však patrná niţší sedace a menší váhový nárůst (Macritchie a kol., 2003). Tyto závěry byly publikovány v roce 2002 a od té doby bylo publikováno několik dalších randomizovaných klinických studií, které potvrdily vyšší účinnost olanzapinu, stejně tak jako srovnatelnou účinnost a toleranci lithia s VPA (Bowden a kol., 2008). Další systematické analýzy klinických studií ukázaly lepší účinnost kombinace VPA s dalšími antipsychotiky (haloperidol, olanzapin, quetiapine, risperidon) v terapii mánie (Haddad a kol., 2009).
3.1.3.3 Terapie bolesti Migréna, podobně jako epilepsie, je charakterizována záchvatovitým výskytem a je často provázena i přechodnou neurologickou dysfunkcí. Vztah k epilepsii je velmi blízký. 14
Velmi častá je komorbidita - výskyt druhého onemocnění je při onemocnění jedním dvojnásobný. Klinické příznaky se často překrývají. Průběh migrény zahrnuje 5 stádií: prodromy, aura, vlastní cefalea, ukončení cefaley a postdromy. U většiny pacientů můţeme během záchvatu rozlišit alespoň 2 fáze. Diagnostické problémy přináší hlavně migrenózní aura, která je nejčastěji zraková nebo senzitivní. Vzácněji se můţe vyskytnout iluze jiţ viděného nebo zaţitého. U migrény spojené se zmateností je dominantním příznakem kvalitativní porucha vědomí přicházející před nebo po fázi cefaley. Během zmatenosti můţe být agresivní chování, po němţ většinou následuje spánek (Adamčová, 2003). V doporučených postupech Společnosti pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy je VPA spolu s β blokátory bez vnitřní aktivity, tricyklickými antidepresivy a pizotifenem první volbou profylaktické léčby migrény. AED nalezly své místo také v terapii neuropatických bolestí. V systematickém review se sledovala účinnost antikonvulziv na neuropatickou bolest a prokázaný efekt byl shledán u karbamazepinu a gabapentinu při léčbě diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie. Zatím nejsou přesvědčivé důkazy o účinnosti VPA (Wiffen a kol., 2006). Upřednostněna jsou i jiná AED (karbamazepin, gabapentin, pregabalin, lamotrigin) (Komárek a kol., 2006). 3.1.3.4 Další terapie VPA má u pacientů s hraniční poruchou osobnosti schopnost sniţovat impulzivitu, agresivitu, vztek, úzkost a depresivní náladu (Komárek a kol., 2006). Můţe přispět k zlepšení stavu nemoci, ale podle NICE nemůţe být v současné době doporučen k přímé terapii, pro nedostatek dostatečně průkazných studií (NICE, 2009). Další indikací je léčba alkoholové závislosti, kde můţe být VPA pouţit v terapii abstinenčního syndromu. Je prokázáno zmírnění abstinenčních příznaků (třes, zmatenost) a hlavně prevence vzniku epileptických záchvatů, které patří mezi nejzávaţnější komplikaci alkoholového abstinenčního syndromu, a to bez výrazného narušení jaterních funkcí a poklesu počtu trombocytů. Při závislosti na alkoholu a na kokainu předběţné studie ukazují moţný vliv VPA na prevenci relapsu (Brady a kol., 2002). Dále můţe VPA sniţovat agresivitu a hostilitu u pacientů se schizofrenií. Antiagresivní účinek byl taktéţ nalezen u dalších diagnostických kategorií jako u pacientů s demencí, u explozivních a labilních dětí a adolescentů, u impulzivních muţů a v terapii poruch chování (Komárek a kol., 2006). Podle databáze Cochrane byly zjištěny rozporuplné výsledky efektivnosti VPA v terapii schizofrenie. Některé studie vykazovaly sedaci a ţádný benefit účinnosti léčby v porovnání s placebem. Další studie přinesly sníţení agrese a výrazně sníţenou dyskinezi (Yin a kol., 2004), avšak celkově nevedly ke klinickému doporučení. V současnosti VPA není podporován jako faktor k zlepšení stavu schizofrenie (Haddad a kol., 2009). 15
3.1.3.5 Dávkování U dospělých epileptiků či pacientů v manické fázi bipolární deprese se léčba zahajuje denní dávkou 200-300 mg, u dětských epileptiků okolo 10 mg/kg/den. Dávku postupně zvyšujeme aţ do efektivní udrţovací dávky. Celkové mnoţství dávky rozdělíme a podáváme ve dvou denních dávkách (u dětí 3-4 dávky), čímţ zajistíme optimální uvolňování léčiva. Dlouhodobá udrţovací dávka je většinou v rozmezí 900-1500 mg/den u dospělých, 30-50 mg/kg u dětí. Je třeba brát v úvahu rozdíl mezi farmakokinetikou jednotlivých preparátů, které obsahují různé varianty generika a také jeho obsahový poměr kyseliny valproové s valproátem sodným. V profylaxi migrény jsou jiţ účinné dávky mezi 300-500 mg/den. Neretardované lékové formy musí být podávány v 3-4 denních intervalech, u retardovaných postačí dávkování 1-2 denně (Komárek a kol., 2006). Terapeutické dávky se pohybují v rozmezí 400-1000 mg/den (Freitag, 2003). Dávky VPA 1000 mg a vyšší u těhotných ţen jsou spojovány s vrozenými anomáliemi (viz kapitola 3.2.5). Pokud je terapie VPA nutná, je ţádoucí podat nejniţší efektivní denní dávku, která by měla být rozdělena do 2-3 dávek. Minimalizuje se tak kolísání plazmatických hladin VPA a sníţí se riziko poškození plodu (Diav-Citrin a kol., 2008; Alsdorf a Wyszynski, 2005; Yerby, 2003). VPA má široké terapeutické okno a případy předávkování se objevují zřídka. Symptomy předávkování potom zahrnují útlum CNS, coţ se můţe rozvinout aţ v depresi dechového centra, komatu a smrti (Sztajnkrycer, 2002). Od intoxikace můţe k záchraně pacienta při časném zásahu pomoci výplach ţaludku, vyvolání zvracení nebo v některých případech hemodialýza (Haddad a kol., 2009). 3.1.4 Nežádoucí účinky Neţádoucí účinky postihují 10-20% pacientů. Většinou jsou přechodného charakteru a obvykle ustoupí spontánně nebo po sníţení dávek (Micromedex, 2006). Hlavním neţádoucím účinkem je hepatotoxicita. Její projevy můţeme sledovat během prvních 6 měsíců terapie VPA. Zvýšené riziko hepatotoxicity hrozí u dětí do 2 let věku, a to hlavně při vrozeném metabolickém onemocnění, při organickém poškození mozku a v případě mentální retardace. Hepatotoxicita je po přerušení léčby většinou reverzibilní, můţe však vést k fatálnímu vyústění, stejně tak jako u pankreatitidy (Komárek a kol., 2006). Kyselina valproová je teratogen. Proto je její podávání neţádoucí v období těhotenství. Můţe vést ke vzniku spina bifida (1-2% riziko), dalším malformacím plodu a k fetálnímu
16
valproátovému syndromu, který se vyznačuje charakteristickým výrazem v obličeji (Komárek a kol., 2006) (viz kapitola 3.2.5). Neţádoucí účinky VPA můţeme rozdělit podle incidence do skupin: 1) časté neţádoucí účinky (10% pacientů) - nechutenství, nauzea, křečovité bolesti břicha, průjem, celková slabost, závratě, bolesti hlavy, třes rukou, útlum krvetvorby 2) méně časté neţádoucí účinky (1-10%) - zácpa, pyróza, zvýšená chuť k jídlu, hepatotoxicita, emoční labilita, úzkost, noční můry, poruchy rovnováhy, koordinace, poruchy vidění, nystagmus, hypertenze, tachykardie, palpitace, bolesti svalů, kloubů, křeče, alergie, svědění 3) vzácné neţádoucí účinky (0,1-1%) - deprese, bradykineze, lymfacytóza, krvácení (hematomy, petechie, děloţní krvácení), fotosenzitivita, alopecie, moţnost anafylaktického šoku 4) velmi vzácné neţádoucí účinky (méně neţ 0,1%) - pankreatitida, akutní ataka porfyrie, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza V prvních měsících léčby VPA se můţe objevit mírné zvýšení jaterních transamináz a laktátové dehydrogenázy. Pokud jde o mírný a asymptomatický průběh, není třeba léčbu přerušit. Často je třeba upravit dávkování. Váţná hepatotoxicita se vyskytuje zřídka - 1/20 000. U dětí do 2 let je incidence více častá - 1/600 (Perucca, 2002). Krevní poruchy jsou závislé na délce léčby a váţnosti choroby. Jedná se o trombocytopenii, megaloblastickou anémii a leukopenii (Acharya a Bussel, 2000). Mírné asymptomatické případy leukopenie a trombocytopenie jsou často reversibilní sníţením dávky VPA. Váţnější případy vyţadují přerušení léčby. Mezi rizikové faktory vzniku trombocytopenie patří dávkování, pohlaví ţeny, věk > 65 let a nízké hladiny krevních destiček (Conley a kol., 2001). Zvýšení tělesné váhy je při léčbě VPA běţné. V 47 týdenním klinickém testování u 17,9% pacientů došlo k nárůstu tělesné váhy o 7% (Tohen a kol., 2003a). Ve studii, která sledovala kombinovanou terapii VPA s olanzapinem byl zjištěn vyšší váhový přírůstek neţ při monoterapii VPA (Tohen a kol., 2003b). Je zatím nejisté, zda-li má VPA významný vliv na metabolické změny. Ve 2 malých studiích byla zjištěna insulinová rezistence a dyslipidémie u pacientů s epilepsií v terapii VPA oproti ostatním antikonvulzivům (Kim a Lee, 2007; Pylvänen a kol., 2003). Dále 47-týdenní retrospektivní klinická studie srovnávala VPA a olanzapin v terapii bipolární poruchy. V terapii 17
VPA nebyly objeveny ţádné metabolické problémy. Dokonce došlo k mírnému sníţení hladin cholesterolu a cukru v krvi oproti olanzapinu, kde byl zaznamenán nárůst (Tohen a kol., 2003a). Při dlouhodobé léčbě VPA byl zjištěn úbytek kostní density (Pack a kol., 2004) (viz kapitola 3.3). To můţe vést k riziku vzniku osteopenie, osteoporózy a zlomenin převáţně u těch pacientů, kteří jsou imobilizováni po delší dobu, mají nevyváţenou stravu s nedostatkem vitamínu D a vápníku a jsou málo vystavováni slunečnímu svitu. Ţeny s bipolární poruchou jsou při terapii VPA více náchylné ke vzniku syndromu polycystických ovarií (Joffe a kol., 2006a; Joffe a kol., 2006b). Podle NICE doporučení z roku 2006 by se VPA neměl podávat ţenám s věkem mladších 18 let (Haddad a kol., 2009). U seniorů niţší hladina albuminů způsobuje zvýšené koncentrace volné kyseliny valproové v séru, navíc sníţená činnost jater prodluţuje její clearance. Pokud neupravíme dávkování, dojde k výskytu neţádoucích účinků u téměř 40% pacientů. Můţe dojít ke zvýšení citlivosti aţ motorickým abnormalitám, výraznému sníţení pozornosti a poruchám paměti. Obzvláště při akutní mánii po perorálním podání, dochází u starších pacientů k výrazné somnolenci. Proto je nutné pečlivé monitorování. VPA a karbamazepin působí méně negativně na mentální stav seniorů oproti starším lékům (fenytoin, fenobarbital). U pacientů s psychiatrickou chorobou, bez demence, při terapii k vývoji poruch psychiky nedochází. U pacientů, u kterých je diagnostikováno neurogenerativní onemocnění, např. Alzheimerova choroba aj., můţe terapie vyvolat váţné zhoršení stavu (Medicína, 2002). Tab. 2. Výskyt častých (> 5%) neţádoucích účinků u procent pacientů (osa y) léčených semisodium valproátem v porovnání s placebem v klinické studii při terapii akutní mánie.
25 20 Semisodium valproat Placebo
15 10 5 0
(Převzato z Haddad a kol., 2009) 18
3.1.5 Charakteristika farmakokinetických vlastností VPA se dobře vstřebává perorálně. Rychlost absorpce závisí na pouţité lékové formě a přítomnosti potravy. Biologická dostupnost je okolo 90-100%. Po podání VPA ve formě sirupu dochází k úplné absorpci za 15-60 minut, ve formě kapslí v rozmezí 1-3 hodin a ve formě entrosolventních kapslí za 3-5 hodin (IPCS, 2006). VPA má vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám, zvláště k albuminu. Navázaná frakce představuje přibliţně 90%. Jeho výrazná afinita a kompetice o vazebná místa můţe být podstatou závaţných lékových interakcí. VPA se nejvíce koncentruje v místech se zvýšeným obratem GABA, a to hlavně v séru, játrech, plicích, slezině a kosterním svalstvu. VPA prochází hematoencefalickou bariéru. Jeho koncentrace v cerebrospinálním likvoru dosahují asi 10% z celkové plazmatické koncentrace (Komárek a kol., 2006). VPA je značně metabolizován játry. Nejčastěji dochází k jeho konjugaci s kyselinou glukuronovou pomocí enzymu UDP-glukuronyltransferázy (UDPGT). Asi 40% léčiva je transformováno v mitochondriích β-oxidací za vzniku 2-en metabolitu VPA. Dále dochází k méně významné β-oxidaci a oxidaci systémem cytochromu P450. Některé z vzniklých metabolitů jsou hepatoxické, které však dosahují zanedbatelných koncentrací v játrech (Willmore, 2003; DeVane, 2003). Okolo 3% léčiva je netransformováno a vyloučeno močí. Bylo identifikováno přes 10 metabolitů VPA, z nichţ 2-en VPA jako jediný přispívá k antikonvulzivnímu účinku. K eliminaci VPA dochází exkrecí do moče (70-80%) a stolice. Asi 7% z podané látky prochází enterohepatálním cyklem. Biologický poločas VPA je krátký, asi 8-20 hodin (horní hranice se týká starších pacientů, pacientů s cirhózou jater, novorozenců), proto je podáván ve 2-3 denních dávkách. Kombinací s enzymovými induktory (fenytoin, karbamazepin, barbituráty) dojde ke sníţení poločasu na 5-12 hodin (Perucca, 2002). Celková systémová clearance VPA je 0,11 ml/min/kg. U pacientů s onemocněním jater je clearance redukována a je třeba upravit dávkování (Komárek a kol., 2006). Terapeutické plazmatické hladiny se pohybují v rozmezí 50-100 µg/ml. K ustálení jejich koncentrací dochází po 3-5 dnech od zahájení léčby (DeVane, 2003). Byl vysledován vztah klinické odpovědi VPA v terapii mánie v závislosti na jeho plazmatické hladině. V randomizované klinické studii byly vedlejší účinky terapie sníţeny u pacientů s plazmatickou hladinou VPA > 45 µg/ml oproti pacientům s hodnotami > 125 µg/ml, kde byly zaznamenány častější vedlejší účinky jako zvracení, nausea, sedace (Bowden a kol., 1996). Podle dalších tří klinických studií vykazoval VPA nejlepší klinickou odpověď při hodnotách > 94 µg/ml. Americká psychiatrická asociace v roce 2002 doporučila pro terapii mánie rozmezí hodnot VPA mezi 50-125 µg/ml (Haddad a kol., 2009). Terapeutická hodnota plazmatické koncentrace při 19
terapii epilepsie je v rozmezí 60-100 µg/ml. Plazmatické hladiny VPA se povaţují za orientační a je třeba řídit se především klinickými zkušenostmi (ústup záchvatů, vedlejší účinky). U některých syndromů jako je absence, hraje svou roli i výsledek EEG (Komárek a kol., 2006). Tab. 3. Vybrané farmakokinetické parametry valproátu
biologická dostupnost F (%)
> 90
terapeutické koncentrace v plasmě (µg/ml)
50-100
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
80-90
distribuční objem Vd (l/kg)
0,13-0,15
metabolizace játry (%)
>90
first pass efekt
významný
vylučování ledvinami (%)
70-80
biologický poločas eliminace T1/2 (hod.)
8-20
clearance Cl (ml/min/kg)
0,11
(Převzato z Komárek a kol., 2006) 3.1.5.1 Lékové interakce valproátu s léčivy VPA vykazuje vysokou vazbu na krevní bílkoviny a slabě vázající se léčiva můţe z vazby vytěsnit. Tato interakce není klinicky relevantní, ale můţe zkreslit interpretaci plazmatických hladin jednotlivých léčiv. Takto můţe dojít například k vytěsnění fenytoinu (Perucca, 2006). Naopak existuje několik prací, které poukazují na vytěsnění VPA aspirinem a jeho následné toxické působení (Orr a kol., 1982; Sandson a kol., 2006). Biotransformace VPA probíhá převáţně konjugací, mitochondriální β-oxidací a v částečně také mikrozomální oxidací (viz předchozí kapitoly). Kyselina valproová je inhibitorem uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). U léčiv, která se biotransformují konjugací za vzniku glukuronidů (lamotrigin, lorazepam, zidovudin a další), můţe docházet k lékové interakci na podkladě zpomalení jejich biotransformace (Komárek a kol., 2006). VPA inhibuje jaterní biotransformaci některých látek, např. klomipramin a lamotrigin , která vede k sníţení jejich plasmatické koncentrace. Je proto důleţitá pomalu stoupající titrace těchto látek, pokud jsou pouţity v kombinaci s VPA. Především u lamotriginu je rychlá titrace vysokých dávek léčiva spjata s nebezpečím incidence Steven-Johnsonova syndromu (McCallisterWilliams a Leech, 2004). VPA je značně metabolizován játry a jeho hodnota v plasmě můţe být sníţena enzymovými induktory zahrnující fenytoin, fenobarbital, karbamazepin. Sérové hladiny 20
valproátu mohou být na druhé straně zvýšeny při současném podávání s cimetidinem, fluoxetinem nebo erytromycinem. Jedná se o důsledek inhibice jaterního metabolismu (Pisani, 1992). Starší data uvádí, ţe VPA téměř neovlivňuje aktivitu jednotlivých izoenzymů cytochromu P450. Jen velmi slabě inhibuje cytochrom CYP3A4 a CYP2C9, a ani není jejich významnějším substrátem (Suchopár, 2005). V terapeuticky relevantních koncentracích byl metodou in vitro VPA schopen kompetitivní inhibice pouze CYP2C9 (Wen a kol., 2001). VPA byl obecně pokládán za enzymový inhibitor neţ induktor (Perucca, 2006). Tento pohled jiţ není nadále pokládán za relevantní. Jiţ podle Fishera a kol. je znám potenciál VPA na zvýšení exprese a aktivity několika krysích a humánních genů (Fisher a kol., 1991). Dle mnoha výsledků je patrné, ţe VPA je schopen zvýšení exprese a aktivity různých cytochromů P450 různými mechanismy. Nový pohled na mechanismus VPA demonstruje práce Červeného a kol. na schopnost VPA, v jeho terapeutických koncentracích (tj. < 1000 µM), indukce exprese CYP3A4 a lidského P-glykoproteinu (MDR1) (viz kap. 3.2.6). Podle výsledků VPA ovlivňuje up-regulaci CYP3A4 a MDR1 cestou aktivace konstitutivního receptoru pro androsteron (CAR) a/nebo pregnan X receptoru (PXR) (viz kapitala 3.3.3) (Červený a kol., 2007).
21
3.2 VALPROÁT A TĚHOTENSTVÍ VPA má v epileptologii vedoucí postavení i díky širokému spektru indikací. Nejvíce efektivní je jeho vyuţití u primárně generalizovaných epileptických záchvatů, kde je lékem první volby. V těhotenství je však třeba dbát velké opatrnosti, jelikoţ terapie VPA (podobně jako ostatními AED) zvyšuje riziko malformace plodu (Komárek a kol., 2006). 3.2.1 Žena a epilepsie Epilepsie je nejčastějším neurologickým onemocněním dospívajících dívek. Vlivem hormonálních změn (rostoucí hladina estrogenů) se v tomto období zvyšuje pohotovost k záchvatům, můţe se zvýšit frekvence záchvatů, u některých dívek je pozorována zvýšená fotosenzitivita a vyšší citlivost na spánkovou deprivaci. Pravidelné kolísání hormonálních hladin při menstruačním cyklu ovlivňuje epilepsii. U některých dívek se záchvaty vyskytují především v určité fázi menstruačního cyklu. Právě v adolescenci se objevují některé epileptické syndromy, především generalizované idiopatické. U dospívajících dívek je třeba při prvním nebo i u opakovaných záchvatovitých projevů zváţit i jejich neepileptický původ. V období adolescence se můţe poprvé manifestovat i migréna, časté jsou synkopy. Z dostupných informací je zřejmé, ţe epilepsie u ţen je spojena s poruchami v oblasti reproduktivní endokrinogie, zejména s hypogonadotropním hypogonadismem, niţší fertilitou a abnormalitami v sekreci luteotropního hormonu (LH), vyšší frekvencí výskytu syndromu polycystických ovarií (PCOS), vyšším výskytem anovulačních cyklů a s poruchami tvorby ovariálních steroidů. Epilepsie jako chronické onemocnění přináší některým ţenám psychické a emoční problémy, nejistotu a nízké sebevědomí. To je jedním z faktorů, které se podílejí na vyšším výskytu sexuálních dysfunkcí (Zárubová, 2004). 3.2.2 Zásady terapie epilepsie u žen Cílem antiepileptické terapie je zajištění co nejlepší moţné kvality ţivota. Volba AED u dívek a ţen se řídí nejen jejich účinností, moţným ovlivněním kognitivních funkcí nebo psychiky, ale i vlivem na účinnost hormonální kontracepce, na fertilitu, na budoucí riziko vrozených vývojových vad v těhotenství. Dále by měly být zohledněny i moţné kosmetické neţádoucí účinky jako hirsutismus, alopecie, nárůst tělesné hmotnosti nebo naopak nadměrné hubnutí (Zárubová, 2004). Léčba by měla být zahájena jen v případě, kdy je diagnóza epilepsie jistá nebo vysoce pravděpodobná. Z vyšetření nesmí chybět podrobné morfologické vyšetření mozku. Metodou 22
volby je magnetická rezonance (MR). CT mozku i s kontrastní látkou je vyhrazeno vzhledem k niţší výtěţnosti a k radiační zátěţi zejména pro akutní stavy. Diagnóza je vedle popisu klinických projevů postavena hlavně na EEG vyšetření. V případě recidivujících záchvatů nejasného původu lze pouţít video - EEG monitorování. Na prvním místě je cílená individuální terapie dle pacientky. Je snaha o monoterapii, a to v nejniţší moţné účinné dávce. V případě nejistoty při klasifikaci záchvatů lze zvolit preparát s širším spektrem účinku. Teprve aţ při neúspěchu monoterapie, se přechází na racionální polyterapii s ohledem na farmakodynamické a farmakokinetické interakce léčiv. Při farmakorezistenci u fokálních záchvatů je nutné včas uvaţovat o operačním řešení. U dospělých ţen s epilepsií existuje řada situací, sociálních rolí, biologických odlišností, které vyţadují specifický a multidisciplinární přístup. Výběr antiepileptické léčby a její zahájení musí být zvaţovány nejen s ohledem na pacientku, ale i její budoucí potomky. Je doporučováno plánované těhotenství a s ním spojené poradenství a prekoncepční příprava (Zárubová, 2004). Nejčastěji citovaným antiepileptikem terapie ţen je VPA. Stimuluje aktivitu steroidní C17-hydroxylázy a cholesterol lyázy a sniţuje hladiny estradiolu. VPA u ţen způsobuje zvýšení sérových hladin testosteronu. Bylo zjištěno, ţe způsobuje sníţení konverze testosteronu na estradiol v ovariálních folikulech a zároveň podporuje apoptózu u malých a středních folikulů (Zárubová, 2004). 3.2.3 Epilepsie a těhotenství Ţeny s epilepsií obecně tvoří přibliţně 0,3 - 0,4% všech těhotných, populační studie však uvádí 0,7% (Gaily, 1991; Holmes a kol., 2001). Těhotenství můţe ovlivnit epileptické onemocnění, a to jak ho zhoršit (17-46%), tak zlepšit (5-24%), ale také ho nemusí ovlivnit (5180%). Zhoršení epilepsie nejčastěji nastává v prvním a třetím trimestru a během laktace (Zárubová, 2004). Typ a váţnost konvulzivní poruchy u neléčených ţen je potom často odlišný od ţen, které jsou léčeny. Negativní efekt na plod souvisí s typem záchvatu. Největší vliv na poškození plodu má generalizovaný tonicko-klonický záchvat (Battino a Tomson, 2007). Bezprostředně po generalizovaném tonicko-klonickém záchvatu dochází k výrazným změnám v acidobazické rovnováze, které se pak přenášejí i na plod. Společně se změnami srdeční frekvence plodu způsobují jeho acidózu a hypoxii. Je nepochybné, ţe těţká prolongovaná hypoxie plodu má velmi negativní aţ katastrofický vliv na vývoj mozku. Následkem záchvatu matky je zvýšení rizika psychomotorické retardace a poruch vývoje intelektu dítěte. Konvulzivní záchvaty provázejí zvýšené děloţní kontrakce, změny placentárního průtoku, hrozí potrat nebo předčasný porod. Vysokou mortalitou jak matky, tak plodu je zatíţen status epileptikus. Někteří autoři 23
uvádějí, ţe i nekonvulzivní záchvaty matky nejsou zcela bez rizika a mohou být příčinnou kognitivních dysfunkcí u dětí (Zárubová, 2004). Podle EURAP bylo registrováno pouze 1 nitroděloţní úmrtí z 36 případů při status epileptikus (The EURAP study group, 2006). Podle dalších výsledků není počet úmrtí plodu zvyšován u těhotných adekvátně léčených AED (Katz a kol., 2006; Richmond a kol., 2004). Prekoncepční období je nejdůleţitější z hlediska moţností ovlivnění rizik v budoucím těhotenství. K minimalizaci vlivu epilepsie a její léčby na plod je nutné optimálně zkompenzovat epileptické onemocnění matky. Pokud je to vhodné a pacientka souhlasí, je moţné v tomto období antiepileptika změnit. Někdy je vhodné doplnit vyšetření, která mohou vést
k upřesnění
diagnózy
a
lepšího
zvládnutí
onemocnění,
včetně
zváţení
epileptochirurgického řešení. Ve chvíli, kdy pacientka otěhotní, jsou velmi omezené moţnosti. U některých pacientek, které v posledních 2 letech neprodělaly záchvat, je doporučované vysazení léčby před početím s tím, ţe pacientka zůstává bez medikace alespoň první trimestr. Potom se k terapii buďto vrátí nebo zůstane celé těhotenství a dále bez léčby. Takovéto rozhodnutí závisí na druhu epilepsie. Jednoznačně je preferované plánované těhotenství (Zárubová a kol., 2004). Obecně těhotenství není vhodné období k zastavení léčby epilepsie či ke změně AED, z důvodu jejich neţádoucích účinků. V současnosti the American Academy of Neurology (AAN) doporučuje zastavení terapie pouze v případě, pokud existuje více důkazů o velmi nízkém riziku recidivy a normalizace na EEG. K zastavení terapie by mělo dojít nejméně 6 měsíců před plánovaným početím k dosaţení bezpečnosti pacientky. Rozhodnutí by mělo být vykonáno po společném souhlasu jak neurologa, tak porodníka, často podpořeno současně přáním pacientky (Neurology, 1998). U pacientek s mírnou epilepsií, kde je výskyt záchvatů pouze občasný, se moţnost zastavení léčby doporučuje pouze v prvním trimestru, tj. v nejdůleţitějším období organogeneze. Vliv těhotenství na průběh epilepsie je individuální. Můţe se lišit podle typu pacienta a průběhu těhotenství. Dokonce se mohou lišit jednotlivá těhotenství u jedné pacientky. Podle většiny populačních studií četnost epileptických záchvatů zůstala nezměněna v průběhu těhotenství. Rozsáhlá prospektivní studie (EURAP), která zahrnovala 1736 těhotenství, vyhodnotila, ţe u 58% těhotných nedošlo k remisi záchvatu a u 18% se konvulzní záchvaty objevily v některých situacích v průběhu těhotenství (Neurology, 2006). Průměrně se záchvat vyskytne u 2,5% ţen v průběhu zvýšené fyzické námahy a porodu. Vyšší riziko hrozí u pacientek, které prodělali záchvat jiţ dříve v těhotenství (Neurology, 2006). Farmakokinetické parametry, metabolismus, hormonální, psychologické a fyzické faktory mají vliv na změnu kontroly záchvatů. Často je příčinnou nedostatečná compliance pacientky (Otani, 1985; Schmidt a kol., 1983). Zhoršení kontroly záchvatů můţe být také způsobeno nedostatkem spánku,
24
stresem, únavou (Smidt a kol., 1983; Kaneko, 1988) a zvýšením poměru estrogen/progesteron (Bag a kol., 1989; Battino a kol., 1984). 3.2.4 Ovlivnění těhotenství při expozici antiepileptiky Těhotenství je spojeno s mnoha významnými fyziologickými změnami, jako je zhoršená střevní absorpce, zvýšená distribuce, sníţená vaznost na krevní bílkoviny. To souvisí se změnami plazmatických koncentrací léčiv. U většiny léčiv dojde ke sníţení plasmatických koncentrací (Battino a Tomson, 2007) a současně i volných frakcí, které jsou farmakologicky účinné. K poklesu obecně dojde jiţ v prvním trimestru těhotenství. Celková plazmatická koncentrace můţe být matoucí u VPA a fenytoinu, které mají vysokou vazebnou schopnost. V pozdější fázi těhotenství je průměrné sníţení u valproové kyseliny 50%, 0-29% pro nevázané frakce. Na konci těhotenství mohou být plazmatické koncentrace nevázané frakce i o něco vyšší (Yerby a kol., 1992; Philbert a kol., 1985). Epileptické záchvaty během těhotenství jsou nebezpečné jak pro matku, tak pro plod a je proto třeba najít vhodný způsob ovládání nekontrolovatelných záchvatů vedle potenciálního teratogenního účinku AED. Nekontrolované tonicko-klonické záchvaty jsou dokonce více škodlivé pro matku a plod neţ samotná AED. Pro sníţení recidiv epileptických záchvatů v průběhu těhotenství, je zapotřebí důsledné udrţování sérových hladin AED, které jsou velmi individuální. Přestoţe VPA patří mezi nejdéle pouţívaná léčiva v terapii epilepsie, odpovídající informace ohledně změn jeho sérových hladin jsou nedostatečná (Harden a Sethi, 2008). Plazmatické koncentrace AED souvisí s terapeutickým účinkem na matku a současně jsou důleţitá v rámci expozice léčiva na plod. AED prostoupí skrz placentu a dochází k distribuci do tkání plodu. Zatím není dostatečná evidence k demonstraci teratogenního rizika ve vztahu k rozsahu expozice AED. Avšak vysoké koncentrace léčiv jsou povaţované za škodlivé (Battino a Tomson, 2007) (viz kapitola 3.2.6). Vyšší riziko je patrné u starší generace AED (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin a VPA). Některá z novějších AED (felbamát, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, pregabalin, tiagabin, topiramat, vigabatrin a zonisamid) jsou jiţ v těhotenství uţívána, avšak stále u nich hrozí potencionální riziko v důsledku nedostatku dat, která by podpořila racionální pouţití (Battino a Tomson, 2007). Léčebnou strategií je pouţít vhodné AED pro monoterapii v nejniţší efektivní dávce pro zvládnutí tonicko-klonického záchvatu a s minimálním rizikem pro plod, novorozence a kojence. Záchvaty jsou nebezpečné a mohou způsobit tělesná zranění, v některých případech i smrt. V Británi v letech 1985 - 1999 byla epilepsie příčinnou úmrtí matky při porodu v 3,8% (Adab a kol., 2004b). Úmrtnost je také spojena s epileptickými záchvaty, které se objevily po vysazení AED. Další studie vyvrátila 25
obavy z moţných komplikací v průběhu těhotenství týkající se ţen s epilepsií uţívajících AED. Nebylo dokázáno zvýšené riziko komplikací typu předčasných kontrakcí, krvácení v pozdní fázi těhotenství, riziko císařského řezu či současně výskyt těhotenské hypertenze nebo spontánního potratu (Viinikainen a kol., 2006). 3.2.5 Teratogenní a jiné nežádoucí účinky antiepileptik Údaje o teratogenitě AED stále ještě nejsou konzistentní. Přesto je ale akceptováno, ţe terapie AED představuje v těhotenství riziko výskytu vrozené vývojové vady u plodu. U VPA je u některých pacientek souvislost s podávanou dávkou. Pacientky uţívající více neţ 1000 mg/den jsou ve větším riziku teratogenního vlivu na plod. Kombinace dvou a více antiepileptik riziko poškození plodu dále zvyšují (Zárubová a kol., 2004). U VPA je významně zvýšené riziko vzniku vrozených malformací v období prvního trimestru v porovnání s ostatními AED (Morrow a kol., 2006; Wide a kol., 2004; Wyszynski a kol., 2005). Rozsah vývojových vad činí od 6,2 – 10,7% a obecně více při polyterapii (Morrow a kol., 2006). Dopad malformací u potomků ţen s epilepsií je dvakrát aţ třikrát vyšší neţ u běţné populace (Tomson a kol., 2004). Důvody zvýšeného rizika malformací jsou multifaktoriální a dopady nejsou vţdy příčinnou AED. Několik studií vysledovalo výskyt malformací u potomků neléčených matek a otců s diagnostikovanou epilepsií, kde epileptický záchvat můţe být příčinnou vrozených defektů (Battino a Tomson, 2007). Nejvíce citlivé období těhotenství k expozici teratogenů je v průběhu aktivní organogeneze (3 aţ 8 týden po fertilizaci). Orgány, jejichţ vývoj pokračuje i po tomto období, např. mozek, vnější genitál a zuby, mohou být proto stále ovlivněny teratogeny. Proto teratogeny ovlivňující mozek, zvláště při expozici AED a psychotropních látek, mohou ovlivnit plod i mimo první trimestr těhotenství (Ornoy a Arnon, 1993; Arnon a kol., 2000; Ornoy, 2003; Ornoy, 2006). Výsledky hodnocení výskytu a typu malformací jsou limitovány. Některé defekty jsou totiţ objeveny při narození, další se objeví později. Hodnocení defektu pouze při narození můţe podhodnotit jeho celkové riziko. Riziko je tímto sníţeno aţ o 40% v porovnání s výsledky rozšířeného průzkumu i u dětí ve vyšším věku (viz tabulka 3). Podle Australského registru a studie EURAP je vyšší podíl malformací evidován mezi dětmi do 1 roku věku, především díky rozšířenému sledování (Tomson a kol., 2007). Je často problematické provádět dlouhodobé sledování dospívajících dětí, avšak jiţ jsou patrné klinicky významné výsledky. U dětí vystavených VPA v průběhu kojení byla zjištěna sníţená verbální inteligence o inteligenční koeficient okolo 10 bodů (porovnává se s inteligenčním koeficientem matky, jeţ je pokládán za významný faktor). Stejná studie byla provedena u karbamazepinu, kde sníţené kognitivní funkce nebyly pozorovány (Adab a kol., 2004a; Gaily a kol., 2004).
26
Tab. 4. Porovnání výskytu malformací (%) Při narození
Při růstu
Celkový počet
Potomci léčených matek s epilepsií -
Celkově
4 102
528
4 630
-
Výskyt malformace
240 (5,9%)
44 (8,3%)
284 (6,1%)
Potomci neléčených matek s epilepsií -
Celkově
1149
143
1 292
-
Výskyt malformace
31 (2,7%)
5 (3,5%)
36 (2,8%)
Potomci matek bez epilepsie -
Celkově
1 863 263
1 075
1 864 338
-
Výskyt malformace
40 184 (2,2%)
37 (3,4%)
40 221 (2,2%)
Tabulka porovnává výskyt malformací u potomků léčených matek s epilepsií, neléčených matek s epilepsií a neléčených matek bez epilepsie na základě výsledků 26 studií. Zvýšené riziko malformací je primárně spojováno s farmakologickou léčbou. Bez ohledu na dobu hodnocení bylo u 4 630 potomků matek léčených AED zjištěno 2-3 krát vyšší počet malformací v porovnání s potomky u neléčených matek s epilepsií a bez epilepsie (Převzato z Battino a Tomson, 2007)
Riziko malformací je pravděpodobnější s pozitivní rodinnou anamnézou. Genetická dispozice k teratogenním účinkům AED je podloţena výsledky studií, kde byla zjištěna vyšší úměrnost mezi rodinnými příslušníky s epilepsií a pacienty s rozštěpy patra, rtu či defektem neurální trubice u plodu (Battino a Tomson, 2007). V dalších studiích bylo zjištěno, ţe incidence epileptického záchvatu v prvním trimestru těhotenství nezvyšuje riziko malformace u plodu. Pouze v několika studiích byla sledována určitá asociace mezi záchvaty a výskytem malformací (Battino a Tomson, 2007). Vyšší riziko teratogenního vlivu hrozí u VPA, fenytoinu, fenobarbitalu a karbamazepinu. Trimethadion a paramethadion jsou také vysoce teratogenní, ale jsou jiţ nahrazeny novými, efektivnějšími léčivy (Ornoy, 2009). Mezi nejrozšířenější typy malformací u plodu matek patří: srdeční defekty, defekty neurální trubice, rozštěpy rtu a patra, hypospadie a vrozené defekty končetin, specifické syndromy. VPA je jako antikonvulzant na trhu od roku 1974. Existují dostatečná data, která ji označují za vysoce teratogenní léčivo. První zprávy o teratogenním vlivu pochází z roku 1980. Pokud je VPA uţívána v těhotenství hrozí 12% výskyt defektu neurální trubice u plodu, zahrnující anencefalii (nevyvinutí mozku) a exencefalii (výhřez mozku). VPA je hlavně spojován s defektem spina bifida (Ornoy, 2009). U VPA je rovněţ vyšší riziko končetinových defektů (Arpino a kol., 2000; Rodriguez - Pinilla a kol., 2000) nebo hypospadie. Rizika hlavních anomálií v potomstvu VPA léčených matek jsou třikrát vyšší neţ u dětí nevystavených účinku VPA (Ornoy, 2009). 27
Tab. 5. Porovnává výskyt hlavních vrozených vývojových vad (VVV) u valproátem léčených matek s epilepsií v porovnání s neléčenými Prospektivní
Prospekt.
Retrospekt.
Retrospekt.
Prospekt.
Retrospekt.
monoterapie
polyterapie
monoterapie
polyterapie
Neléčená epi.
Neléčená epi.
- 11 studií
- 9 studií
- 4 studie
- 4 studie
- 7 studií
- 9 studií
počet ţen
1321
801
852
194
935
2508
VVV
123
71
88
34
27
82
% VVV
9,31
8,86
10,33
17,53
2,89
3,23
(Převzato z Ornoy, 2009) U některých dětí se objevuje typický “valproátový syndrom”. Poprvé byl popsán v roce 1984 Di Libertim (DiLiberti a kol., 1984). Jedná se o specifické malformace s typickými rysy v oblasti obličeje. Mezi hlavní klinické rysy patří nitroděloţní růstová retardace, dlouhý a tenký horní ret, prohlubenina horního rtu, středo-obličejová hypoplazie manifestována malým, plochým, zvednutým nosem a pokleslými koutky úst. Mnoho dětí dále trpí opoţděným vývojem a neurologickým poškozením (Ardinger a kol., 1988). Obdobné znaky byly sledovány také u dětí, jejichţ matky byly v těhotenství vystaveny některým dalším AED. Podobné obličejové anomálie byly popsány po expozici fenytoinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, trimethadionu a primadonu (Moore a kol., 2000; Yerby, 2000). U dětí bylo také společné sníţení verbální intelligence. Nicméně obličejové malformace se vyskytly také u dětí, které nebyly AED vystaveny (Kini a kol., 2006). Podle mnoha studií se zdá, ţe “valproátový syndrom” není rozlišitelný od “AED syndromu”. Pro diagnostické stanovení expozice VPA jsou pouze obličejové rysy dítěte nedostatečné, jelikoţ malformace jsou podobné expozici jiných AED. Pro diagnózu expozice VPA je proto typické, ţe specifické obličejové rysy jsou často doprovázeny dalšími hlavními vadami a/nebo opoţděným vývojem dítěte (Kini a kol., 2006; Moore a kol., 2000; Yerby, 1994; Dean a kol., 2000). Intelektuální schopnosti byly sledovány u 250 dětí, které byly vystaveny účinku VPA. Opoţděný vývoj zahrnující sníţené kognitivní funkce, porucha pozornosti, potíţe učit se je často spojován právě s VPA syndromem (Ornoy, 2009).
28
Obr. 5. Valproátový syndrom Ve studii kde byl srovnáván vliv expozice VPA, fenobarbitalu a fenytoinu, byly VPA exponované děti při narození nejvíce oslabené a sérové koncentrace kyseliny valproové při narození korelovaly se stupněm neonatální hyper - excitability. Podobné korelace neurologické dysfunkce byly zjištěny později, ve věku 6 let dětí (Koch a kol., 1996). V dalších studiích byly manifestovány neurologické problémy jako opoţděný slovní projev dítěte, změny v chování, IQ pod 80 (Eriksson a kol., 2005), pomalý vývoj dětí vyţadující pomoc při učení a také specifické rysy autismu (Moore a kol., 2000). Je obtíţné zhodnotit očekávaný rozsah autistické choroby mezi potomky ţen vystavených terapii VPA. Podle jedné studie (Rasalam a kol., 2005) je moţný rozsah výskytu autismu, zahrnující Aspergerův syndrom, asi 20-krát vyšší neţ v běţné populaci (1/200). V jakém období těhotenství hrozí riziko vzniku autistické choroby při expozici VPA je zatím neprobádané (Ornoy, 2009). 3.2.6 Mechanismus teratogenního účinku valproátu Teratogenní vliv VPA na plod je dán jeho schopností proniknout do placenty (Nau, 1982; Albani a kol., 1982). Koncentrace VPA v pupečníkové krvi je často vyšší neţ u matky. Tímto vzniká zvýšené riziko, které je dále podpořeno lepší vazností VPA v blízkosti plodu. VPA také v nízkých koncentracích proniká do mléka v průběhu laktace (WHO, 1988; Unruh a kol., 1984). Potomci tak mohou být vedle expozice teratogenním látkám v děloze, stejně tak vystaveny nebezpečí v průběhu kojení. Důleţitá AED (fenytoin, barbituráty, karbamazepin, lamotrigin) zasahují do střevní absorpce kyseliny listové, VPA pak do jejího metabolismu. VPA se chová specificky jako její antimetabolit (Yerby, 2003; Wegner a Nau, 1991; Wegner a Nau, 1992). Redukované embryonální koncentrace kyseliny listové mohou sníţit genovou expresi, zvýšit embryonální oxidativní stres a indukovat změny v syntéze proteinů. Ve studii, kde bylo pozorováno 187 ţen 29
léčených VPA a karbamazepinem, byl studován vliv polymorfismu genu methylenetetrafolátu (MTHFR) (Kini a kol., 2007). MTHFR je kauzativní faktor při vrozených anomáliích, přesto byl teratogenní efekt VPA vysledován jako výraznější. VPA redukovaný účinek kyseliny listové hraje pouze částečnou roli na jeho teratogenitu (Ornoy, 2009). Dalším mechanismem teratogenního účinku je sníţená aktivita mikrosomální epoxidhydrolásy. Tento enzym eliminuje oxidy arenu, které jsou nestabilními metabolity vznikající po metabolizaci některých AED cytochromem P450. Arenoxidy jsou zodpovědné za porušení funkce buněk a za jejich moţnou smrt. Tento mechanismus byl nalezen u fenytoinu, také karbamazepinu, fenobarbitalu či lamotriginu. U VPA je zjevně moţný pouze v polyterapii (Buehler a kol., 1994; Klotz, 2007). VPA byl dále shledán modulátorem genové exprese. V HeLa buňkách bylo zjištěno, ţe inhibuje histon deacetylázu (HDAC) (Phiel a kol., 2001). HDAC redukuje acetylaci histonů, které indukují změny chromatinu, transkripční faktory a RNA polymeráza interaguje s DNA k modulaci transkripce genů. VPA jako inhibitor HDAC je tak schopen narušit buněčný cyklus, zastavit růst a způsobit apoptózu buněk. Později bylo zjištěno, ţe VPA spouští dimethylaci DNA (Detich a kol., 2003), která je zjevně způsobena acetylací histonů H3. Tento proces není závislý na buněčné replikaci. Dimethylace DNA je zodpovědná za různé vrozené anomálie a změny v genové expresi (indukce neuroprotektivních genů bcl-2, sniţuje expresi jednotlivých isoforem proteinkinásy C) (Ornoy, 2009). VPA má také potenciál indukovat gen pro lidský Pglykoprotein (MDR1) (Červený a kol., 2007). MDR1 patří do skupiny ATP-vázajících transportérů. VPA tak ovlivňuje expresi a aktivitu MDR1 v nádorových buňkách mechanismem HDAC inhibice (Eyal a kol., 2006). 3.2.7 Valproát a kyseliny listová U ţen uţívající AED je doporučována v období před početím a dále alespoň v prvních 2 - 3 měsíců těhotenství suplementace kyselinou listovou. V tomto období kyselina listová plod chrání před neurálními defekty u lidí i u zvířat. Její benefit na sníţení neurálních defektů při terapii VPA a jinými AED však není dostatečně doloţen (Ornoy, 2009). Přesto je vhodné uţívání kyseliny listové v dávce 4-5 mg/denně před plánovaným početím. Bylo zjištěno, ţe u těhotných uţívajících VPA a karbamazepin byl při suplementaci kyselinou listovou významně sníţen počet potratů či předčasných porodů (Pittschieler a kol., 2008). Ke kyselině listové se dále doporučuje podávat i malé dávky vitamínů B12, B6, a B2, aby nedošlo k neţádoucímu sníţení kobalaminu a přetíţení transsulfuračních pochodů. Dále je doporučován selen 200 µg denně jako „zametač“ volných kyslíkových radikálů (Zárubová a kol., 2004).
30
3.3 INTERFERENCE VALPROÁTU S METABOLISMEM VÁPNÍKU A VITAMÍNEM D
3.3.1 Struktura kosti, metabolismus Kost je dynamickou tkání, která prochází procesem remodelace v průběhu celého ţivota. Míra kostní density je závislá na poměru mezi tvořením kosti a její resorpcí. Osteoblasty se podílí na tvoření kosti. Iniciují ukládání organické matrix, které je provázeno procesem mineralizace (Holick a Krane, 2001). Organická matrix je tvořena převáţně kolagenem, který je tvořen různými typy proteinů, zahrnující osteokalcin, osteonectin, osteopontin a trombospontin, které mohou sloţit jako biochemické indikátory tvarování kosti. Minerální část kosti, hydroxyapatit, je tvořen vápníkem a fosforem. Formování hydroxyapatitu je ovlivněno plasmatickými koncentracemi těchto iontů. Po vytvoření kostní matrix se osteoblasty transformují na osteocyty a plní tak funkci mechanoreceptorů reagující na specifické signály k přenesení signálu pro kostní remodelaci. Funkci remodelace kosti plní osteoklasty, které jsou zodpovědné za kostní resorpci. Funkce osteoklastů je nepřímo regulována osteoblasty, avšak dále jsou ovlivněny růstovými faktory a cytokiny (tumor nekrosis faktor (TNF), interferon gamma, interleukiny), které jsou zodpovědné za jejich funkci a diferenciaci. Osteoklasty mají různé druhy lysosomálních enzymů, které jsou schopny vytvořit kyselé prostředí pro solubilizaci minerální fáze a resorpci kostní matrix. Kostní remodelace je regulována několika hormony a růstovými faktory zahrnující estrogeny, androgeny, vitamín D, parathormon (PTH), TNF a insulin like growth faktor (IGF). Dostatečná výţiva, přísun vápníku a fyzická aktivita hrají rovněţ důleţitou roli. K úbytku kostní hmoty dochází nejvíce u ţen po menopauze nebo patologicky při formách hypogonadismu. Ostatní faktory zahrnují medikaci steroidy & AED (Holick a Krane, 2001). Zásobování různých druhů tkání kalciovými ionty je zajištěno jen tehdy, je-li udrţena kalciová homeostáza na systémové úrovni. Udrţování stálé koncentrace plasmatického kalcia vyplývá z významné úlohy kalcia pro neuromuskulární dráţdivost, krevní koagulaci, funkci buněčných membrán, jejich pasivní permeabilitu a stabilitu membránových struktur, z jeho účasti na četných enzymatických reakcích a na regulaci sekrece bílkovinných hormonů. Důleţitá je jeho funkce při nervovém přenosu a při kontrakci srdečního a kosterního svalu. Kalciová a fosfátová homeostáza je regulována převáţně třemi hormony, a to PTH, kalcitoninem a kalcitriolem. Dlouhodobá hypokalcémii vede k hyperplazii přístítných tělísek a zvýšené sekreci PTH. Sniţuje se také reabsorbce kalcia ze střeva vlivem sníţené hladiny kalcitriolu. Dochází k uvolnění kalcitoninu (Broulík, 1999). PTH stimuluje hydroxylaci 25(OH)D3 na 1,25(OH)2D3. Dlouhodobě na tuto přeměnu působí růstový hormon, prolaktin, pohlavní hormony. Zvýšená 31
hladina kalcitriolu redukuje v ledvinách svojí vlastní produkci a stimuluje tvorbu metabolitu 24,25(OH)2D3, který sniţuje sekreci PTH. Hlavní účinek vitaminu D spočívá v resorbci kalcia ve střevě (zvýšením kalcium vázajícího proteinu) a částečně taktéţ fosfátu a magnesia. Úlohou vitaminu D v účinku na kost je zvýšit mobilizaci kalcia z kosti, v době kdy není adekvátní příjem vápníku z potravy pro udrţení kalcémie. Kalcitriol indukuje kmenové buňky v dřeni k diferenciaci na osteoklasty. Větší dávka vitaminu D a hlavně vyšší koncentrace kalcitriolu můţe mobilizovat kostní materiál. Ve vztahu ke kosti je totiţ malé rozpětí mezi terapeutickou a resorpční dávkou. Fyziologicky pracuje kalcitriol společně s PTH na udrţení kalciové homeostázy a na remodelaci kosti. Ve vyšších koncentracích se pak kostní materiál mobilizuje nezávisle na PTH (Broulík, 1999). 3.3.2 Vliv antiepileptik na kostní onemocnění První doklady o asociaci vlivu AED na kostní onemocnění se objevily jiţ v roce 1960 (Pack, 2003). Od té doby se zvětšuje rozsah biochemických, metabolických a radiologických kostních abnormalit, které jsou patrné ve spojitosti s těmito látkami (Sheth, 2004; Pack, 2004; Ali a kol., 2004). AED jsou často spojovány s ovlivněním kostního metabolismu, hypokalcemií, sníţenou hladinou vitamínu D, vyšším obsahem PTH v séru, sníţenou kostní densitou a vznikem osteoporózy. Polyterapie je spojována s vyšším rizikem kostních abnormalit v porovnání s monoterapií (Farhat a kol., 2002; Bouillon a kol., 1975; Gough a kol., 1986). Imobilita, nízká fyzická aktivita patří mezi významné rizikové faktory pro vznik osteoporózy (Holick a Krane, 2001). Fyzická aktivita u pacientů s epilepsií je často velmi limitována. Největším problémem jsou hospitalizovaní pacienti (Desai a kol., 1996), u nichţ jsou přítomny další neurologické komorbidity a sníţená pohyblivost. Ta pak následně můţe vést k osteopenii, ztrátě kostní density a vyššímu riziku vzniku zlomenin. V histomorfometrických studiích z kostní biopsie má 10–40% nemocných závislých na antikonvulzivech zvýšené mnoţství osteoidu (Broulík, 1999). Osteomalacie je nejméně časté kostní onemocnění. Jedná se o defekt v mineralizaci kostní matrix, coţ vede k hromadění špatně nebo málo mineralizovaného osteoidu na povrchu kortikální a trabekulární kosti. Během růstu kosti vede chybná mineralizace matrix růstových chrupavek, lokalizované v epifýze, ke klinickému obrazu rachitidy. Po uzávěrech růstových chrupavek
dochází
k osteomalacii.
Osteomalacie
je
spojována
s mnoha
klinickými,
rentgenologickými a biochemickými abnormalitami, ţádná však není pro osteomalácii typická (Broulík, 1999). Pro správnou mineralizaci kosti je nutný dostatek kalcia a fosforu. Dále je potřebná metabolická a transportní funkce osteoblastů a chondrocytů, dostatek kvalitní matrix, její fosforylace a nízká koncentrace inhibitorů mineralizace (proteoglykanové agregáty, 32
anorganické difosfáty). Pokud je mineralizace osteoidu nedostatečná, dochází k sníţení produkce organické matrix a tloušťka osteoidu na površích kostí se pohybuje kolem hodnot 12–14 µm. Normální kost má tloušťku osteoidu menší neţ 12 µm. Sníţená hladina vitamínu D omezuje resorpci kalcia střevem a mobilizaci kalcia z kosti s výslednou hypokalcémií. Hypokalcémie je pak podnětem pro hyperplazii příštítných tělísek a zvýšenou syntézu parathormonu, který ovlivňuje vzestup hladiny kalcia svým účinkem na kost, ale zároveň zvyšuje clearance fosfátu ledvinami. Následná hypofosfatémie vede k poruše mineralizace, navzdory tomu, ţe se zvyšuje aktivita 1α-hydroxylázy v ledvinách. U pacientů s výrazným nedostatkem vitamínu D nelze hladinu kalcia v séru normalizovat. Nemocní s osteomalácií musejí mít předchozí anamnézu a moţná i histologický průkaz osteoporózy (Broulík, 1999). Pouţívání AED je spojováno s významně zvýšeným rizikem vzniku fraktur, a to nejvíce u enzymových induktorů. Význam dále tvoří vliv dávkování u většiny AED, včetně VPA (Vestergaard a kol., 2004). Epilepsie jako taková zvyšuje riziko fraktur. Podíl fraktur u pacientů s epilepsií je asi 2-6 vyšší neţ u běţné populace (Mattson a Gidal, 2004; Espallargues a kol., 2001). Výskyt epileptického záchvatu však nevysvětluje incidenci většiny pádů. Epileptický záchvat vede k pádům pouze z jedné třetiny případů (Vestergaard a kol., 2004; Neufeld a kol., 1999). Epilepsie je součastí syndromu, který je spojován s mnoţstvím různých neurologických poruch vedoucích k ztrátě koordinace, svalové slabosti, smyslovým změnám, sníţené rozpoznávací funkci. Většina AED, včetně VPA, je spojována s vedlejšími neurologickými účinky zahrnující somnolenci, ataxii, třes a obtíţe při chůzi vedoucí k zvýšenému riziku vzniků pádů a zlomenin (Ensrud a kol., 2004). 3.3.3 Mechanismus účinku antiepileptik na kostní onemocnění Rostoucí počet studií dokazuje, ţe chronická terapie AED vykazuje hypokalcemizující účinky. Mechanismus účinku se však odlišuje u jednotlivých látek. Induktoři cytochromu P450 (karbamazepin, pyridostigmin, difenylhydatoin, fenobarbital, primidon) zvyšují katabolismus vitamínu D, coţ se projeví ve sníţení jeho biologických funkcí (Praticó a kol., 2009). Jaterní indukce cytochromu P450 vedoucí k zrychlené konverzi vitamínu D na jeho neaktivní metabolity, patří mezi hlavní mechanismus u většiny AED. Vitamín D hraje důleţitou roli na udrţení kalciové homeostázi jako modulátor funkce osteoblastů a dále napomáhá diferenciaci osteoklastů (Holick a Krane, 2001). Nedostatek vitamínu D spojený s uţíváním AED je zprostředkován přes jaderný receptor–pregnanový X receptor (PXR) (Pascussi a kol., 2005). PXR má z 60% homologické sloţení DNA s receptorem pro vitamín D (VDR) ve střevě, ledvinách a játrech. PXR můţe být aktivován různými agens, zahrnující enzymové induktory (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, rifampicin). Agens 33
aktivující PXR můţou zvýšit expresi CYP24, coţ je enzym, který se podílí na řetězové oxidaci a rozštěpení aktivních metabolitů vitamínu D na konečný produkt (kalcitroová kyselina) vedoucí k niţší buněčné koncentraci aktivního vitamínu D. Tento mechanismus způsobí deficit vitamínu D a s ním spojené změny vedoucí ke zvýšení kostního resorbce a sníţené kostní densitě (Pascussi a kol., 2005; Holick, 2005). CYP24 je hlavním enzymem ovlivňující katabolismus vitamínu D3 a hraje dominantní roli na udrţení kalciové homeostázy (Vrzal a kol., 2010). Při částečné homologii mezi receptory VDR a PXR se předpokládá, ţe aktivace PXR nevede pouze k inaktivaci vitamínu D, ale můţe souviset s dalšími VDR kontrolovanými fyziologickými procesy zahrnující vliv na kostní buňky (zrání osteoklastů) vedoucí k nepříznivým účinkům na kostní metabolismus (Pascussi a kol., 2005). Podle výsledků jednotlivých výzkumů je mechanismus katabolismu vitamínu D přes PXR dvojí (Vrzal a kol., 2010). V játrech a střevě je aktivace PXR zprostředkována indukcí CYP3A4 a v ledvinách přes aktivaci CYP24. VPA byl shledán jako aktivátor PXR a induktor genu pro CYP3A4 v lidských hepatocytech (Červený a kol., 2007). VPA indukovaná osteomalacie je způsobena mechanismem, kdy VPA silně potencuje genovou expresi CYP24 v lidských hepatocytech a lidských embryonálních ledvinných buňkách (HEK293) v přítomnosti vitamínu D3. Zjistilo se, ţe VPA zvyšuje basální a vitamínem D3 indukovanou aktivitu promotoru CYP24 v lidském jaterním adenokarcinomu (HepG2) a v HEK293 v závislosti na dávce. Mechanismus zahrnuje aktivaci extracelulárních signálních kináz (ERK) a částečně inhibici histon-deacetylásy (HDAC) (Vrzal a kol., 2010).
Obr. 6. Demonstrace mechanismu účinku AED přes receptor PXR DPH (fenytoin), CBZ (karbamazepin), PB (fenobarbital) patří mezi agens indukující enzym CYP24, který metabolizuje aktivní vitamín D3 na jeho neaktivní formu (Převzato z Valsamis a kol., 2006)
34
Zvýšená sérová hladina PTH hormonu byla pozorována při uţívání AED (Valimaki a kol., 1994; Weinstein a kol., 1984). Ke zvýšení došlo jako sekundární odpověď na deficit vitamínu D, ale vysoké sérové hladiny PTH byly také demonstrovány nezávisle na nedostatku vitamínu D (Valsamis a kol., 2006). Jeden z mechanismů navrhuje, ţe aktivita AED inhibuje buněčnou odpověď PTH, v reakci na hypokalcémii. Tento mechanismus byl potvrzen při podání fenobarbitalu a fenytoinu ve studii na zvířatech. V klinických studiích zatím nikoliv (Pack a kol., 2004). AED mohou dále ovlivnit kostní metabolismus přes enzymatickou konverzi androgenů. AED působí mechanismem, kterým zvýší katabolismus pohlavních hormonů a zvýší hladinu globulinu váţícího sexuální hormon (SHBG), jehoţ výsledkem jsou redukované hladiny volného testosteronu a jeho prekurzoru - dehydroepiadrosteron sulfátu (DHEA) (Stoffel-Wagner a kol., 1998; Rattya a kol., 2001; Kuhn-Velten a kol., 1990; Isojarvi a kol., 1990). Podle studie u postmenopauzálních ţen bylo zjištěno, ţe transformace androgenů (DHEA) na estrogeny hraje důleţitou roli na udrţení kostní density (Yanase a kol., 2003; Nawata a kol., 1995). Transformace je uskutečněna pomocí enzymu aromatázy. Enzym aromatáza se vyskytuje v mnoha extragonadálních tkáních, včetně jater, kostech a kůţi.
Fyziologické koncentrace
vitamínu D v krvi ovlivňují aktivitu aromatázy a jeho deficit, způsobený zrychlenou degradací některými AED, vede k inhibici jejího pozitivního působení na osteoblasty (Yanase a kol., 2003). Ve studiích na zvířatech bylo u karbamazepinu, fenytoinu a VPA zjištěno, ţe přímo sniţují biosyntézu testosteronu v Leydigových buňkách (Kuhn-Velten a kol., 1990). Chronické uţívání AED můţe u pacientů způsobit zvýšené ztráty kostní hmoty díky niţšímu mnoţství androgenních substrátů pro aktivitu aromatázy (Rattya a kol., 2001; Isojarvi a kol., 1990). Fenytoin můţe ovlivnit metabolismus vitamínu K. Vitamín K je hlavním kofaktorem při posttranslační karboxylaci různých gla proteinů, zahrnujících osteokalcin (Ali a kol., 2004). Fenytoin je schopný zvýšit metabolismus vitamínu K a tím vzniklý nedostatek vitamínu K můţe způsobit ztrátu kostní hmoty. Deficit vitamínu K je dále spojován s hemorrhagickým onemocněním u novorozenců, pokud jejich matka uţívala fenytoin v těhotenství. Ve studii na myších bylo zjištěno sníţení ztrát kostní hmoty při suplementaci vitamínem K v průběhu terapie fenytoinem (Pack a kol., 2004). V dalších studiích se objevila asociace vlivu AED na sníţenou produkci kalcitoninu. Kalcitonin je hormon vylučován štítnou ţlázou inhibující kostní resorpci. Jeho nedostatek byl pozorován in vitro i in vivo (Vernillo a kol., 1990; Kruse a kol., 1987). Kyselina valproová a její metabolité jsou osmoticky aktivní anionty, které v plasmě váţou kalciové ionty a tímto mohou způsobit hypokalcémii (Kulak a kol., 2004). Metabolismus vitamínu D neovlivňují. Dále přispívají k hyperosmolalitě a acidóze. Dlouhodobá léčba kyselinou valproovou můţe způsobit redukci kostní hmoty a vyšší riziko fraktur. Účinek je 35
spojován s vyšší plasmatickou hladinou alkalické fosfatázy a je závislý na dávce VPA (Praticó a kol., 2009). VPA je také spojován se sníţenou kostní densitou díky moţné stimulaci aktivity osteoklastů, čímţ způsobí dysbalanci mezi utvářením a resorbcí kosti (Sheth a kol., 1995). U fenytoinu a karbamazepinu bylo zjištěno, ţe jiţ v koncentracích odpovídajících terapeutickým dávkám, inhibují proliferaci osteoblastů. Proto jejich dlouhodobé uţívání vede k redukované kostní densitě (BMD) (Feldkamp a kol., 2000). 3.3.4 Klinický obraz Deficit vitamínu D byl sledován u více neţ poloviny pacientů s epilepsií (Thomas a kol., 1998). Hospitalizovaní pacienti jsou ještě ve větším riziku nedostatku vitamínu D z důvodu nedostatečné expozici slunečnímu záření. Problém vzniká u některých AED jako karbamazepin, u něhoţ je expozice slunečnímu záření záměrně omezena z důvodu alergické reakce vzniku vyráţky (Valsamis a kol., 2006). Projevy symptomatické hypokalcemie byly objeveny u 11-ti letého chlapce, který byl od 3 let léčen pro mentální retardaci. V 6 let mu byla změněna medikace na kombinovanou terapii VPA (v dávce 825 mg/den) a lamotriginem (25 mg/2-krát denně). Z důvodu klinických symptomů hypokalcemie (positivní Trusseau symptom, tetanie, sníţená citlivost, svalový spasmus, laryngospasmus, prodlouţený QT interval) byl hospitalizován. Na základě vyšetření byla diagnostikována makrocefalie, mentální retardace, velké zuby, několik pigmentových znamének na nohou a ramenech a pravá hemiparéza. Chlapec se pohyboval pouze s oporou a vykazoval zvýšený patelární reflex. Krevní testy prokázaly hypokalcemii (6,6 mg/dl) a vysoké hodnoty VPA (110 µg/ml). Po nasazení suplemetace kalciem a vitamínem D se hodnoty kalcia rapidně normalizovaly. Kdyţ po roce suplementaci kalcia vitamínu D přerušil, došlo opět k hypokalcémii, k zvýšení hladiny VPA, PTH, ale hladina vitamínu D byla v normě. Vysoké hladiny alkalické fosfatázy indikovaly zvýšenou kostní demineralizaci. Po sníţení dávek VPA a suplementaci vitaminem D a vápníkem se plasmatické hodnoty opět normalizovaly. Lamotrigin vliv na hypokalcemii neprojevil (Pratico a kol., 2009). V několika studiích byl sledován vliv pohlaví pacientů na expozici AED. Vyšší úbytek BMD byl patrný u ţen (Valimaki a kol., 1994; Stephen a kol., 1999). V rozsáhlé studii postmenopauzálních ţen ve věku nad 65 let (Ensrud a kol., 2004) byl při expozici AED dvakrát tak zvýšený úbytek kostní hmoty v oblasti kyčle. Tímto se riziko zlomeniny krčku kyčelní kosti zvýšilo o 29%. Ve studii 81 muţů ve věku mezi 25-54 roky (Andress a kol., 2002) byl vyšší úbytek BMD zaznamenán u mladší skupiny pacientů. Ve studii nebyla nalezena ţádná souvislost s určitou látkou z AED (Valsamis a kol., 2006). 36
Obr. 7. Demonstrace zvyšujícího se rizika zlomenin v souvislosti s rostoucím věkem a sniţující se kostní densitou (Převzato z Valsamis a kol., 2006) Existuje několik metod detekujících histologické a radiografické důkazy kostních abnormalit. Od vyšetření kostní biopsií po vyuţití dvojfotonové rentgenové absorbciometrie (DXA). DXA dnes patří mezi zlatý standard v detekci sníţené minerální kostní density (BMD). U zdravé populace se hodnota BMD zvyšuje v průběhu dětství a dospívání. Svého vrcholu dosahuje v časné dospělosti. V období 30-45 roku ţivota začne resorbce kosti převyšovat její tvorbu a hodnota BMD klesá (Holick a Krane, 2001). Několik studií metodu DXA vyuţilo pro měření BMD u pacientů uţívajících AED a zjistili významně sníţenou kostní densitu v ţebrech, páteři, krčku a v kyčlích (Pack, 2003). Mezi biochemické ukazatele monitorující tvarování kosti patří alkalická fosfatáza, osteokalcin a prokolagen typu I. Fosfatáza patří mezi nejvíce vyuţívaný indikátor a její zvýšení bylo zaznamenáno jak u dětí, tak dospělích léčených AED (Valimaki a kol., 1994; Gough a kol., 1975; O´Hare a kol., 1980; Bogliun a kol., 1986). Z celkového séra fosfatázy je těţké specifikovat kostní onemocnění, avšak většinou se týká lomivosti kostí (Skillen a Peirides, 1976; Okesina a kol., 1991). Osteokalcin a kostní gla-protein patří mezi proteiny specifické pro kostní tkáň a dentin a jsou syntetizovány převáţně osteoblasty. Vysoká koncentrace osteokalcinu byla nalezena v séru pacientů uţívajících AED. (Valimaki a kol., 1994; Takeshita a kol., 1989; Verrotti a kol., 2000). Prokolagen typu I, který je tvořen buňkami osteoblastů a jeho následné terminální rozštěpení řetězce (PICP), slouţí také jako indikátor kostní formulace, byl nalezen u pacientů uţívajících AED (Valimaki a kol., 1994; Verrotti a kol., 2000). U osteoporózy, kde kostní resorpce převyšuje nad utvářením kosti, mohou být ukazatelé měřeny jak v krevním séru, tak v moči. Ukazatel kostní degradace v séru je telopeptid s karboxy 37
zakončením kolagenu typu I (ICTP) a v moči hydroxyprolin. Oba ukazatelé byly zjištěny u pacientů uţívajících AED (Valimaki a kol., 1994; Verrotti a kol., 2000). Zvýšené sérové hladiny alkalické fosfatázy (celkové a specifické hladiny pro kost), osteokalcinu a PICP jsou často spojeny se zvýšením indikátorů kostní resorbce, mezi které patří N-telopeptid kolagenu typu I (NTX) a ICTP (Valsamis a kol., 2006). Tyto indikátory mohou být zvýšeny i při normálních hladinách vitamínu D a PTH (Verrotti a kol., 2002). Koncentrace 25(OH)D v krevním séru patří k všeobecně vyuţívanému měřítku hodnocení mnoţství vitamínu D v organismu, a tato koncentrace spolu s její nejvíce aktivní formou - metabolitem 1,25(OH)2D3, byla u pacientů sníţena (Sato a kol., 2001). 3.3.5 Prevence kostních onemocnění Pravidelné uţívání vápníku u starších ţen (viz tabulka 5) můţe sníţit ztráty kostní density (Delmas, 2002). Suplementace vitamínem D je také nezbytná, převáţně u těch pacientů, kteří se adekvátně nevystavují slunečnímu záření. Ve studii bylo u 17 pacientů z 18 dosaţeno normální hladiny 25(OH)D po 12 měsících uţívání jeho adekvátní dávky (Collins a kol., 1991). U pacienta s vyváţenou stravou a s dostatkem slunění se kostní onemocnění vyvine jen zřídka. Přesto je doporučováno podávat vitamín D nemocným dlouhodobě uţívajícím antikonvulziva. Dávka 400 IU jiţ není povaţována za dostačující ani u zdravých dospělích (Holick, 2003). Proto díky zvýšenému metabolismu vitamínu D u pacientů uţívajících AED jsou doporučovány preventivní dávky od 800-1000 IU denně, a to především u těch pacientů, kteří jsou ve vysokém riziku pro vznik kostních onemocnění a mají potvrzenou nízkou kostní densitu (Holick, 2003; Drezner, 2004; Nashef a Lamb, 1999). U pacientů, kde je potvrzena sníţená hladina vitamínu D je doporučená suplementace 50,000 IU týdně po dobu 8 týdnů. Pokud hladiny vitamínu D zůstanou nízké, můţe se terapie zopakovat. Tento proces můţe být doplněn udrţovací dávkou 50,000 IU jedenkrát týdně jako prevence nízkých hladin vitamínu D (Holick, 2003).
38
Tab. 6. Doporučený denní příjem vápníku VÁPNÍK Dospívající
1,2 - 1,5 g
Muži 25-65 let
1g
> 65 let
1,5 g
Ženy 25-50 let
1g
> 50 let uţívající estrogeny
1g
> 50 let bez estrogenů
1,5 g
> 65 let
1,5 g
Těhotné, kojící
1,2 - 1,5 g
(Převzato z Pack, 2003) Z důvodu nedostatku dlouhodobých randomizovaných studií oceňujících terapeutické postupy, je většina terapeutických doporučení u kostních onemocnění způsobených dlouhodobým uţíváním AED rozhodnuta empiricky (Valsamis a kol., 2006). Pro prevenci kostních onemocnění u pacientů vyuţívajících AED existuje několik moţných variant. Za účinnou léčbu je pokládaná terapie bisfosfonáty. Tito inhibitoři kostní resorbce mohou být efektivní při terapii kostních onemocnění u pacientů uţívajících AED (Pack, 2003). Zatím neexistuje dostatečná evidence na jejich uţití při terapii osteoporózy či osteopenie způsobené terapií AED. U dětí a dospívajících zatím účinek bisfosfonátů nebyl hodnocen, avšak jejich pouţití je silně individuální a před moţnou terapií je nutné zváţit jejich rizika a výhody (Valsamis a kol., 2006). Existují data, která dokazují pozitivní vliv hormonální terapie na ztrátu kostní hmoty (Delmas, 2002). Hormonální terapie však představuje zvýšené riziko rakoviny prsu, kardiovaskulárních komplikací a trombózy. Současně u ţen s epilepsií hrozí zvýšená pohotovost epileptických záchvatů (Harden a kol., 1999). Selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM)-raloxifen působí současně jako agonista a antagonista. V účinku na kost působí jako agonista, zvyšuje kostní hmotu a riziko vertebrálních fraktur sníţí od 40 do 50% (Pack, 2003). AED uţívá milióny lidí po celém světě. Jejich neţádoucí efekt na sníţenou kostní densitu je často nerozeznán, opomněn a neléčen (Sneth, 2004; Pack a kol., 2004). V průzkumu bylo u 624 dospělích pacientů a lékařů sledována informovanost o neţádoucím vlivu AED 39
terapie na kostní metabolismus. Výsledky ukázaly, ţe pouze 28% pacientů a 41% lékařů potvrdili pozitivní monitoring pro kostní onemocnění. Dále pouze 9% lékařů předepisuje preventivní suplementaci vápníkem a vitamínem D u pacientů na AED terapii (Valmadrid a kol., 2001). Tyto výsledky poukazují na nutnou potřebu většího důrazu na zvýšení monitoringu a terapie poruch kostního metabolismu u těchto pacientů jejich ošetřujícími lékaři (Valsamis a kol., 2003).
40
4. DISKUZE A ZÁVĚR Přes dosavadní mnoţství studií stále nejsme schopni určit přesný způsob terapie epilepsie u těhotných ţen. Je obecně známo, ţe generalizované tonicko-klonické záchvaty jsou ve svém důsledku více škodlivé pro matku a plod, v porovnání s léčbou AED (Battino a Tomson, 2007). Rizika spojená se vznikem jednotlivých typů záchvatu během těhotenství je nutné posuzovat individuálně a stále jsou předmětem zkoumání. Pokud je terapie AED v těhotenství nevyhnutelná, léčebnou strategií je pouţít vhodné AED pro monoterapii v nejniţší efektivní dávce pro zvládnutí tonicko-klonického záchvatu a s minimálním rizikem pro plod, novorozence a kojence (Ornoy, 2009). Za vhodné AED se povaţuje výběr léčiva s ohledem na jeho antiepileptickou aktivitu a teratogenní rizika. Navzdory zavedení několika nových AED do terapie stále nelze bezpečně tvrdit, která z nich jsou nejbezpečnější. Všechna AED alespoň z části přestupují do placenty. Stále je třeba provádění dalších studií k podepření bezpečnosti terapie AED v těhotenství (Semczuk-Sikora a kol., 2010). Změny v terapii AED v průběhu těhotenství se nedoporučují. Obecně je ţádoucí plánované těhotenství a k úpravě terapie by mělo dojít jiţ před početím, jelikoţ období organogeneze je nejvíce citlivé ke vzniku neuronálních defektů. V období těhotenství změnou terapie totiţ hrozí riziko vzniku záchvatu a dále potencionální ohroţení plodu. Bezzáchvatový stav 9-12 měsíců před početím by měl korelovat s bezzáchvatovým stavem v době těhotenství (Harden a Sethi, 2008). Podle výsledků rozsáhlých studií neléčených matek trpících epilepsií můţeme shrnout, ţe zvýšený výskyt vrozených malformací a poruch vývoje potomků byl shledán u ţen léčených AED, kde je hlavním důvodem jejich teratogenita. Očekává se, ţe teratogenní efekt AED je závislý na dávce, proto se obecně doporučují co nejniţší dávky. Nezávislé studie navrhují, ţe nejvyšší riziko malformací hrozí při podání VPA (Battino a Tomson, 2007). Je potvrzeno, ţe incidence vrozených malformací u potomků pozitivně koreluje s koncentrací VPA v séru matky. Proto u ţen, které plánují těhotenství, by měl být VPA vysazen. V indikaci juvenilní myoklonické epilepsie je však podání VPA ţádoucí a nízké dávky VPA (< 1000 mg/den) by neměly být více škodlivé neţ ostatní AED (Battino a Tomson, 2007). Terapeutické dávky by pak měly být rozděleny do tří jednotlivých dávek k minimalizaci kolísání sérových hladin VPA a tím sníţit jeho rizika na plod (Ornoy, 2009). Uvaţuje se nad metodou enkapsulace VPA do liposomu ke sníţení jeho transplacentárního přenosu (Barzago a kol., 1996). Je však třeba doloţit, zda modifikace nikterak neovlivní jeho antikonvulzivní aktivitu. Vymezené plasmatické koncentrace by měly být pravidelně monitorovány, a to alespoň jedenkrát v kaţdém trimestru. Současně by měla být dodrţena suplementace kyselinou listovou a důsledné monitorování ultrasonografií (Ornoy, 2009).
41
Stále se zvětšující mnoţství důkazů nasvědčuje, ţe při dlouhodobé terapii AED je prokazatelné riziko vzniku kostních onemocnění. Hlavním mechanismem vedoucím k hypokalcémii při terapii antikonvulzivy je povaţována indukce cytochromu P450 (Valimaki a kol., 1994). VPA byl obecně pokládán za enzymový inhibitor neţ induktor (Perucca, 2006). Tento pohled jiţ není nadále pokládán za relevantní. Podle mnoha výsledků je patrné, ţe VPA je schopen zvýšení exprese některých cytochromů P450 různými mechanismy (Červený a kol., 2007). Před zahájením terapie AED je nutné u pacientů zváţit rizika léčby. Vysoce rizikoví pacienti by měli být identifikováni jiţ před začátkem terapie a jejich stav by měl být sledován po celou dobu terapie. Mezi rizikové pacienty patří ti, kteří mají špatné dietní návyky, kde hrozí riziko nedostatečné suplementace vitamínem D a vápníkem. Hospitalizovaní pacienti s nízkou fyzickou aktivitou. Pacienti, kteří se dostatečně nevystavují slunečnímu záření, dále chroničtí pacienti a ti na polyterapii AED. Pacienti s nízkou hladinou vitamínu D a vápníku, kuřáci a zneuţívání alkoholu spadá do rizikových faktorů pro vznik osteoporózy. I přes jasnou evidenci upozorňující na vedlejší účinky AED způsobující kostní onemocnění, se setkáváme s nedostatečným dohledem lékařů (Valsamis a kol., 2006). Důkladné vyšetření a adekvátní monitoring nejsou plně prováděny. Jelikoţ dopady dlouhodobého uţívání AED na kostní onemocnění, především osteopenie a osteoporóza, jsou váţné a vyţadují významnou zdravotní péči, včetně finančních výdajů, je ţádoucí vytvoření odpovídajících terapeutických postupů a způsobu monitorování. Studie nasvědčují, ţe hypokalcémie můţe být spojována s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami VPA (Praticó a kol., 2009). Při sníţení dávek VPA se klinické symptomy obvykle zmírní, eventuálně postupně vymizí. Pacienti by měli být pod dohledem plasmatických hladin kalcia, PTH a fosfatázy. Při dlouhodobé terapii by měla být rovněţ předepsána suplementace vitamínu D a vápníku (Praticó a kol., 2009). Pro péči o pacienta s epilepsií je vysoce ţádoucí zachovávat racionální, vysoce komplexní a především lidský přístup ze strany zdravotnického personálu. Výsledky studií mohou být ovlivněny různými faktory jako uţívání alkoholu, drog, kouření průběhu těhotenství, socio - ekonomická situace v rodině, výskyt epileptických záchvatů atd.
42
5. ABSTRAKTY 5.1 Nežádoucí a teratogenní účinky kyseliny valproové v těhotenství a na
metabolismus vápníku Kyselina valproová a její sodná sůl (VPA) jsou látky se širokým antikonvulzivním spektrem účinku. Hlavní pouţití VPA je v terapii bipolární poruchy a epilepsie. V terapii akutní mánie se osvědčila kombinovaná terapie s dalšími antiepileptiky (AED) v porovnání s monoterapií. Na mechanismu účinku VPA se podílí více molekulárních mechanismů. Vlivem na GABA a glutamát ovlivňuje mozkovou neurotransmisi, dále ovlivňuje nitrobuněčné mechanismy. Neţádoucí účinky postihují 10-20% pacientů. Většinou jsou přechodného charakteru a obvykle ustoupí spontánně nebo po sníţení dávek. Většina neţádoucích účinků VPA jako je zvýšení tělesné váhy, gastrointestinální potíţe, sedace, hepatotoxicita a další, jsou závislé na dávce. Uţívání VPA v těhotenství a polyterapie je neţádoucí z důvodu vyššího rizika vrozených defektů. Zdá se, ţe ostatní AED v tomto ohledu potencují účinek VPA. První zmínky o teratogenitě VPA pochází z roku 1980. Při podání VPA v těhotenství je riziko vzniku malformací vysoké. VPA způsobuje nejen malformace, ale také mozkové dysfunkce s dlouhotrvajícími následky. Převáţně se jedná o spina bifida, dále o kardiální, kraniofaciální, skeletální a končetinové defekty, valproátový syndrom se sníţeným nitroděloţním růstem a další. Při terapii kyselinou valproovou je u dětí dále moţné demonstrovat sníţenou verbální inteligenci, často s komunikačními problémy typickými pro autistickou spektrální poruchu. Denní dávka VPA 1000 mg a vyšší je spojena s vyšším teratogenním rizikem. Pokud je terapie VPA v těhotenství klinicky nevyhnutelná, je třeba udrţování nejniţších terapeuticky účinných dávek podaných ve 2-3 dávkách a pečlivý monitoring. Cílem léčby epilepsie v těhotenství je vyváţit moţná rizika nekontrolovatelných epileptických záchvatů, které ohroţují jak matku, tak plod, s potenciálními teratogenními neţádoucími účinky AED. VPA jako induktor izoenzymů cytochromu P450 podílejících se na metabolismu vitamínu D vykazuje hypokalcemizující účinky. Při dlouhodobé léčbě VPA byl zjištěn úbytek kostní denzity. To můţe vést k riziku vzniku osteopenie, osteoporózy a zlomenin převáţně u těch pacientů, kteří jsou imobilizováni po delší dobu, mají nevyváţenou stravu s nedostatkem vitamínu D a vápníku a jsou málo vystavováni slunečnímu svitu.
43
5.2 Adverse and teratogenic effects of valproic acid in pregnancy and calcium
metabolism Valproic acid and sodium valproate (VPA) are substances with a broad spectrum of anticonvulsive effects. The VPA is mainly used in the treatment of bipolar disorder and epilepsy. The combination therapy with other antiepileptic drugs (AEDs) has been established in the treatment of acute mania, when compared with monotherapy. Various molecular mechanisms of action are responsible for the broad spectrum of VPA effects. VPA interpheres with GABA and glutamate brain neurotransmission, as well as affects intracellular mechanisms. Adverse drug reactions affect 10-20% of patients. They are mostly transient and usually resolve spontaneously or after dose reduction of VPA. Most of the VPA adverse effects, such as weight gain, gastrointestinal problems, sedation, hepatotoxicity and others, are dose dependent. The use of VPA in pregnancy and polytherapy is undesirable due to increased risk of congenital defects. It appears that other AED in this regard, potentiate the effect of VPA. The teratogenicity of VPA was first mentioned in 1980. The administration of VPA during pregnancy is connected with high risk of malformations. VPA not only causes malformations but also cerebral dysfunction with long lasting effects. It appears mainly as spina bifida, cardiac, craniofacial, skeletal and limb defects, valproic acid syndrome with reduced intrauterine growth, and other defects. VPA can also cause reduced verbal inteligence in children, often connected with communication problems typical for autistic spectrum disorder. A daily dose of 1000 mg or more is associated with higher teratogenic risk. When VPA cannot be avoided in pregnancy, the lowest possible effective dose should be prescribed in 2-3 divided doses and careful monitoring should be carried out. Epilepsy treatment during pregnancy outweighs the risks of uncontrolled seizures that threaten both mother and fetus, with potential teratogenic side effects of AEDs. VPA as an inducer of cytochrome P450 enzymes involved in metabolism of vitamin D causes hypocalcemia. The long-term treatment of VPA was found to decrease bone density. This may lead to the risk of osteopenia, osteoporosis and fractures predominantly in those patients who are immobilisated for longer time, have an unbalanced diet with a lack of vitamin D and calcium and are less exposed to sunlight.
44
6. LITERATURA ACHARYA S, BUSSEL JB: Hematologic toxicity of sodium valproate. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22(1), 62-5. Převzato z Haddad a kol., 2009. ADAB N, KINI U, VINTEN J, a kol.: The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004a; 75, 1575-1583. Převzato z Harden a Sethi, 2008. ADAB N, TUDUR SC, VINTEN J, a kol.: Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane review). The Cochrane library 2004b. Převzato z Battino a Tomson, 2007. ADAMČOVÁ H: Neurologie 2003. 1.vydání Triton 2003. Epilepsie- diagnostika: Nešpor E., s.245-259. ISBN857254-431-4 ALBANI F, RIVA R, CONTIN M, BARUZZI A, ALTOMARE M, MERLINI GP, a kol: Differential transplacental binding of valproic acid: influence of free fatty acids. Br J Clin Pharmacol 1984; 17, 759-62. Převzato z Ornoy, 2009. ALI II, SCHUH L, BARKLEY GL, GATES JR: Antiepileptic drugs and reduced bone mineral density. Epilepsy behav 2004; 5, 296-300. Převzato z Valsamis a kol., 2006. ALSDORF R, WYSZYNSKI DF: Teratogenicity of sodium valproate. Expert Opin Drug Saf 2005; 4, 345-53. Převzato z Ornoy, 2009. American Psychiatric Association: practice guidelines for the treatment of patiens with bipolar disorder. Second edition. Am J Psychiatry 2002; 159. Převzato z Haddad a kol., 2009. ANDRESS DL, OZUNA J, TIRSCHWELL D, GRANDE L, JOHNSON M, JACOBSON AF, SPAIN W: Antiepileptic drug-induced bone loss in young male patiens who have seizures. Arch Neurol 2002; 59, 781-786. Převzato z Valsamis a kol., 2006. ARDINGER HH, ATKIN JF, BLACKSTON RD, ELSAS LJ, CLARREN SK, LIVINGSTONE S, a kol.: Verification of the fetal valproate syndrome phenotype. Am J Med Genet 1988; 29, 171-85. Převzato z Ornoy, 2009. ARMEANU S, PATHIL A, VENTURELLI S, MASCAGNI P, WEISS TS, GOTTLICHER M, GREGOR M, LAUER UM, BITZER M: Apoptosis of hepatoma cells but not on primary hepatocytes by histone deacetylase inhibitors valproate and ITF2357. J.Hepatol. 2005b; 42, 210-217. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. ARNON J, SCHECHTMAN S, ORNOY A: The effects of psychotropic drugs in pregnancy and lactation. Isr J Psych 2000; 37, 205-22. Převzato z Ornoy, 2009. ARPINO C, BRESCIANINI S, ROBERT E, a kol.: Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an international dabase on malformations and drug exposure (MADRE). Epilepsia 2000; 41(11), 1436-43. Převzato z Battino, Tomson, 2007. BAG S, BEHARI M, AHUJA GK,a kol: Pregnancy and epilepsy. J Neurol 1989; 236(5), 311-3. Převzato z Battino, Tomson, 2007. BARZAGO MM, BORTOLOTTI A, STELLARI FF, DIOMEDE L, ALGERI M, EFRATI S, SALMONA M, BONATI M: Placental transfer of valproic acid after liposome encapsulation during in vitro human placenta perfusion. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277, 79-86. Převzato z Semczuk - Sikora a kol., 2010. BATTINO D, BINELLI S, BOSSI L, a kol: Monitoring of antiepileptic drugs and hormones in pregnant epileptic women. In: Advances in epileptology: the XVth Epilepsy Int Symposium. New York: Raven Press 1984; 227-32. Převzato z Battino a Tomson, 2007. BATTINO D and TOMSON T: Management of epilepsy during pregnancy. Drugs 2007; 67(18), 2727-2746.
45
BIGGS CS, PEARCE BR, FOWLER LJ, a kol.: Regional effects of sodium valproate on extracellular concentrations of 5-hydroxytryptamine, dopamine, and their metabolites in the rat brain: an in vivo microdialysis study. J Neurochem 1992; 59, 1702-1708. Převzato z Komárek a kol., 2006. BOGLIUN G, BEGHI E, CRESPI V, DELODOVICI L, D´AMICO P: Anticonvulsant drugs and bone metabolism. Acta Neurol Scand 1986; 74, 284-288. Převzato z Pack, 2003. BOJIC U, EHLERS K, ELLERBECK U, BACON CL, O´DRISCOLL E, O´CONNELL C, BEREZIN V, KAWA A, LEPEKHIN E, BOCK E, REGAN CM, NAU H: Studies on the teratogen pharmacophore of valproic acid analogues. Eur. J. Pharmacol. 1998; 354, 289-299. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. BONJOUR JP, DAWSON-HUGHES B, DELMAS PD, DEQUEKER, a kol.: Interim report and recommendations of the World Organisation Task-Force for osteoporosis. Osteoporos Int 1999; 10, 259-264. Převzato z Valsamis a kol., 2006. BOUILLON R, REYNAERT J, CLAES JH, LISSENS W, DeMOOR P: The effect of anticonvulsant therapy on serum levels of 25-hydroxyvitamin D, calcium and parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 1975; 41, 11301135. Převzato z Pack, 2003. BOWDEN CL, JANICAK PG, ORSULAK P, a kol. : Relation of serum valproate concentration to response in mania. Am J Psychiatry 1996; 153(6), 765-70. Převzato z Haddad a kol., 2009. BOWDEN C, GÖ ÜA, GRUNZE H, a kol.: A 12-week, open, randomized trial comparing sodium valproate to lithium in patiens with bipolar I disorder suffering from a manic episode. Int Clin Psychopharmacology 2008; 23(5), 254-62. Převzato z Haddad a kol., 2009. BRADY KT, MYRICK H, HENDERSON S: Divalproex in the prevention of relapse to alcohol use. Drug Alcohol Depend 2002; 67, 323-330. Převzato z Komárek a kol., 2006. BRASFIELD K: Pilot study of divalproex sodium versus valproic acid drug acquisition costs versus all related costs. Curr ther Res 1990; 60:138-44. Převzato z Haddad a kol., 2009. BRÁZDIL M: Moderní racionální terapie epilepsie. Neurol. prax 2009; 10 (2), 88–94 www.solen.eu BROULÍK P: Osteoporóza. Maxdorf, 1999, 172 s. ISBN80-85800-93-4 BUEHLER BA, RAO V, FINNELL RH: Biochemical and molecular teratology of fetal hydatoin syndrome. Neurol Clin 1994; 12, 741-8. Převzato z Ornoy, 2009. CITROME BL: Schizophrenia and valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 74-88. Převzato z Komárek a kol., 2006. COLLINS N, MAHER J, COLE M, BAKER M, CALLAGHAN N: A prospective study to evaluate the dose of vitamin D required to correct low 25OH vitamin D levels, calcium and alkaline phosphatase in patiens at risk of developing antiepileptic drug-induced osteomalacia. Q J Med 1991; 78, 113-122. Převzato z Pack, 2003. CONLEY EL, COLEY KC, POLLOCK BG, a kol.: Prevalence and risk of trombocytopenia with valproic acid: experience at a psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy 2001; 21(11), 1325-30. Převzato z Haddad a kol., 2009. ČERVENÝ L, ŠVECOVÁ L, ANZENBACHEROVÁ E, VRZAL R, ŠTAUD F, DVOŘÁK Z, ULRICHOVÁ J, ANZENBACHER P, PÁVEK P: Valproic acid induces CYP3A4 a MDR1 gene expression by activation of constitutive androstane receptor and pregnane x receptor pathways. Drug metabolism and disposition 2007; 35, 10321041, 2007. DAVIS LL, BARTOLUCCI A, PETTY F: Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord. 2005; 85, 259-266. Převzato z Komárek a kol., 2006. DEAN JCS, MOORE SJ, TURNPENNY PD: Developing diagnostic criteria for the fetal anticonvulsant syndrome. Seizures 2000; 9, 233-4. Převzato z Ornoy, 2009. DELMAS PD: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 2002; 359, 2018-2026. Převzato z Pack, 2003.
46
DESAI KB, RIBBANS WJ, TAYLOR GJ: Incidence of five common fracture types in an institutional epileptic population. Injury 1996; 27, 97-100. Převzato z Valsamis a kol., 2006. DETICH N, BOVENZI V, SZYF M: Valproate induces replication-independent aktive DNA demethylation. J Biol Chem 2003; 278, 27586-92. Převzato z Ornoy, 2009. DeVANE L: Pharmacokinetics, drug interactions, and tolerability of Valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 25-42. Převzato z Komárek a kol., 2006. DIAV-CITRIN O, SHECHTMAN S, BAR-OZ B, CANTRELL D, ARNON J, ORNOY A: Pregnancy outcome after in utero exposure to valproate: a dose relationship in teratogenic effect. CNS Drugs 2008; 22, 325-34. Převzato z Ornoy, 2009. DiLIBERTI JH, FARNDON PA, DENNIS NR, CURRY CJ: The fetal valproate syndrom. Am J Med Genet 1984; 19, 473-81. Převzato z Ornoy, 2009. DREZNER MK: Treatment of anticonvulsant drug-induced bone disease. Epilepsy Behav 2004; 5, 41-7. Převzato z Valsamis a kol., 2006. EICKHOLT BJ, TOWERS GJ, RYVES WJ, EIKEL D, ADLEY K, YLINEN LM, CHADBORN NH, HARWOOD AJ, NAU H, WILLIAMS RS: Effects of valproic acid derivatives on inositol trisphosphate depletion, teratogenicity, glykogen synthese kinase-3β inhibition, and viral replication: a screening approach for new bipolar disorder drugs derived from the valproic acid core structure. Mol.Pharmacol. 2005; 67, 1426-1433. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. ENSRUD KE, WALCZAK TS, BLACKWELL T, ENSRUD ER, BOWMAN PJ, STONE KL: Antiepileptic drug use increases rates of bone loss in older women: a prospective study. Neurology 2004; 62, 2051-2057. Převzato z Valsamis a kol., 2006. ERIKSSON K, VIINIKAINEN K, MONKKONEN A, AIKIA M, NIEMINEN P, HEINONEN S, a kol.: Children exposed to valproate in utero-population based evaluation of risks and confounding factors for long-term neurocognitive development. Epilepsy Res 2005; 65, 189-200. Převzato z Ornoy, 2009. ESPALLARGUES M, SAMPIETRO-COLOM L, ESTRADA MD, SOLA M, del RIO L, SETOAIN J, GRANADOS A: Identifying bone-mass-related risk factors for fracture to guide bone densitometry measurements. Osteoporos Int 2001; 12,811-822. Převzato z Valsamis a kol.,2006. EYAL S, LAMB JG, SMITH-YOCKMAN M, YAGEN B, FIBACH E, ALTSCHULER Y, WHITE HS, BIALER M: The antiepileptic and anticancer agent, valproic acid, induces P-glycoprotein in human tumour cell lines and in rat liver. Br J Pharmacol 2006; 149, 250-260. Převzato z Červený a kol., 2006. FARBER NB, JUANG XP, HEINKEL C, NEMMERS B: Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicky. Mol psychiatry 2002; 7, 726-733. Převzato z Komárek a kol., 2006. FARHAT G, YAMOUT B, MIKATI MA, DEMIRJIAN S, SAWAYA R, FULEIHAN G: Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patiens. Neurology 2002; 58, 1348-1353. Převzato z Pack, 2003. FELDKAMP J, BECKER A, WITTE OW, SCHARFF D, SCHERBAUM, WA: Long-term anticonvulsant therapy leeds to low bone mineral density – evidence for direkt drug effects of phenytoin and carbamazepine on human osteoblast-like cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108, 37-43. Převzato z Valsamis a kol., 2006. FISHER JE, NAU H, LOSCHER W: Alterations in the renal excretion of valproate and its metabolites after chronic treatment. Epilepsia 32; 146-150. Převzato z Červený a kol., 2007. FREITAG FG: Divalproex in the treatment of Migraine. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 98-115. Převzato z Komárek a kol., 2006. GAILY E: Development and growth in children of epileptic mothers: a prospective controlled study. Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70(7-8), 631-2. Převzato z Battino a Tomson, 2007.
47
GAILY E, KANTOLA-SORSA E, HIILESMAA V, a kol.: Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine. Neurology 2004; 62, 28-32. Převzato z Harden a Sethi, 2008. GENANT HK, COOPER C, POOR G, REID I, EHRLICH G, KANIS J, NORDIN BE, BARRETT-CONNOR E, BLACK D, GOUGH H, BISSESAR A, GOGGIN T, HIGGINS D, BAKER M, CROWLEY M, CALLAGHAN N: Factors associated with the biochemical changes in vitamin D and calcium metabolism in institutionalized patiens with epilepsy. Ir J Med Sci 1986; 155, 181-9. Převzato z Pack, 2003. GOUGH H, GOGGIN T, BISSESSAR A, BAKER M, CROWLEY M, CALLAGHAN N: A comparative study of the relative influence of different anticonvulsant drugs, UV exposure and diet on vitamin D and calcium metabolism in outpatients with epilepsy. QJ Med 1986; 230, 569-577. Převzato z Pack, 2003. GURVICH N, TSYGANKOVA OM, MEINKOTH JL, KLEIN PS: Histone deacetylase is a target of valproic acidmediated cellular differentiation. Cancer Res. 2004; 64, 1079-1086. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. HADDAD PM, DAS A, ASHFAQ M, WIECK A: A review of valproat in psychiatric practise. Expert Opin. Drug Metab.Toxicol. 2009; 5(5): 539-551 HAHN TJ, HENDIN BA, SCHARP CR, HADDAD JG: Serum 25 - hydroxy calciferol levels and bone mass in children on chronic anti-epileptic therapy. N Engl J Med 1975; 292, 550-554. Převzato z Pack, 2003. HARDEN CL, SETHI NK: Epileptic disorders in pregnancy : an overview. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008; 20, 557-562. HARDEN CL, PULVER MC, RAVDIN L, JAVOBS AR: The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia 1999; 40, 1402-1407. Převzato z Pack, 2003. HELLER AJ, CHESTERMAN P, ELWES RDC, A KOL.: Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy : a randomised comparative monotherapy trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58, 44-50. Převzato z Komárek a kol., 2006. HENRY TR: The history of valproate in clinical neuroscience. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 5-6. Převzato z Komárek a kol., 2006. HOLICK MF: Vitamin D: Photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical replication. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. American Society for Bone and Mineral Research 2003; 129-137. Převzato z Valsamis a kol., 2006. HOLICK MF: Stay tuned to PXR: an orphan actor that may not be D-structive only to bone. J Clin Invest 2005; 115, 32-34. Převzato z Valsamis a kol., 2006. HOLICK MF, KRANE SM: Introduction to bone and mineral metabolism. In: Harrison´s principles of internal medicine. Edited in New York, McGraw-Hill: 2001; 2192-2194. Převzato z Valsamis a kol., 2006. HOLMES LB, HARVEY EA, COULL BA, a kol.: The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001; 344(15), 1132-8. Převzato z Battino a Tomson, 2007. CHEN G, ZENG WZ, YUAN PX, a kol.: The mood – stabilizing agents lithium and valproate robustly increase the levels of the neuroprotective protein bcl-2 in the CNS. J. Neurochem 1999; 72, 879-882. Převzato z Komárek a kol., 2006. ICHIKAWA J, CHUNG YC, DAI J, MELTZER HY: Valproic acid potentiantes both typice and atypical antipsychotic-induced prefrontal cortical dopamine release. Brain research, 2005; 1052, 56-62. Převzato z Komárek a kol., 2006. ISOJARVI JI, PAKARINEN AJ, YLIPALOSAARI PJ, MYLLYLA VV: Serum hormones in male epileptic patients receiving anticonvulsant medication. Arch Neurol 1990; 47, 670-676. Převzato z Valsamis a kol., 2006. JEONG MR, HASHIMOTO R, SENTOROV VV a kol.: Valproic acid, a mood stabilizer and anticonvulsant, protecs rat cerebral cortical neurons from spontaneous cell death: a role of histone deacetylase inhibition. FEBSLetters 2003; 542, 74-78. Převzato z Komárek a kol., 2006.
48
JOFFE H, COHEN LS, SUPPES T, a kol.: Valproate is associated with new-onset oligoamenorrhoea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2006; 59(11), 1078-86. Převzato z Haddad a kol., 2009. JOFFE H, COHEN LS, SUPPES T, a kol.: Longitudinal follow-up of reproductive and metabolic features of valproate-associated polycystic ovarian syndrome features: a preliminary report. Biol Psychiatry 2006; 60(12), 13788131. Převzato z Haddad a kol., 2009. JOPE RS, BIJUR GN: Mood stabilizers, glykogen synthase kinase-3beta and cell survival. Mol psych 2002; 7, 35-45. Převzato z Komárek a kol., 2006. KANEKO S: A rational antiepileptic drug therapy of epileptic women in child bearing age. Jpn J Psychiatry Neurol 1988; 42(3), 473-82. Převzato z Battino a Tomson, 2007. KATZ O, LEVY A, WIZNITZER A, a kol.: Pregnancy and perinatal outcome in epileptic women: a populationbased study. J Matern Fetal Neonatal Med 2006; 19(1), 21-5. Převzato z Battino a Tomson, 2007. KECK PE, McELROY SL: Divalproex in the treatment of bipolar disorder. Psychopharmacol Bull 2003; 37, 67-73. Převzato z Komárek a kol., 2006. KIM JY, LEE HW: Metabolic and hormonal disturbances in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Epilepsia 2007; 48(7), 1366-70. Převzato z Haddad a kol., 2009. KINI U, ADAB N, VINTEN J, FRYER A, CLAYTON SJ: Dysmorphic features: an important clue to the diagnosis and severity of fetal anticonvulsant syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91, 90-5. Převzato z Ornoy, 2009. KINI U, LEE R, JONES A, SMITH S, RAMSDEN S, FRYER A, a kol.: Influence of the MTHFR genotype on the rate of malformations following exposure to antiepileptic drugs in utero. Eur J Med Genet 2007; 50, 411-20. Převzato z Ornoy, 2009. KLOTZ U: The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: Pharmacokinetic and therapeutic amplications. Clin Pharmacokinet 2007; 46, 271-9. Převzato z Ornoy, 2009. KOCH S, JÄGER-ROMAN E, LÖSCHE G, NAU H, RATING D, HELGE H: Antiepileptic drug treatment in pregnancy: drug side effects in the neonate and neurological outcome. Acta Paediatr 1996; 85, 739-46. Převzato z Ornoy, 2009. KOMÁREK V, STOPKOVÁ P, SUCHOPÁR J, ZAHRADNÍKOVÁ L, VENDULKA O, KUČERA Z: Acidum valproicum/ natrii valproas. Remedia, 2006; 16, 14-26. KOMÁREK V: Neţádoucí účinky a interakce nových antiepileptik. Farmakologie pro praxi 2005; 4. Převzato z Komárek a kol., 2006. KOSTROUCHOVÁ M, KOSTROUCH Z, KOSTROUCHOVÁ M: Valproic acid, a molecular lead to multiple regulátory pathways. Folia Biologica (Praha) 2007; 53, 37-49. KRUSE K, SUSS A, BUSSE M, SCHNEIDER P: Monometric serum kalcitonin and bone turnover during anticonvulsant treatment and in congenital hypothyroidism. J Pediatr 1987; 111, 57-63. Převzato z Pack, 2003. KUHN-VELTEN WN, HERZOG AG, MULLER MR: Acute effects of anticonvulsant drugs on gonadotropinstimulated and precursor – supported androgen production in the rat testis. Eur J Pharmacol 1990; 181, 151-155. Převzato z Valsamis a kol., 2006. KULAK CA, BORBA VZ, BILEZIKIAN JP, SILVADO CE, PAOLA L, BOGUSZEWSKI CL: Bone mineral density and serum levels of 25OH vitamin D in chronic users of antiepileptic drugs. Arq Neuropsychiatr 2004; 62, 940-948. Převzato z Praticó a kol., 2009. MANJI HK, MOORE GJ, RAJKOWSKA G a kol.: Neuroplasticity and cellular resillience in mood disorders. Mol psychiatry 2000; 5, 578-593. Převzato z Komárek a kol., 2006.
49
MACRITCHIE K, GEDDES JR, SCOTT J, a kol.: Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1, CD004052. DOI: 10.1002/14651858.CD004052. Převzato z Haddad a kol., 2009. MATTSON RH, GIDAL BE: Fractures, epilepsy, and antiepileptic drugs. Epilepsy behav 2004; 5,36-40. Převzato z Valsamis a kol., 2006. McCALLISTER-WILLIAMS H, LEECH SN: Dermatological syndromes in: Adverse syndromes and psychiatric drugs.In: Haddad P, a kol., A Clinical guide Oxford university press, Oxford, 2004. Převzato z Haddad a kol., 2009. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and Commission on Human Medicines. Antiepileptics: adverse effects on bone. Drug Safety 2009; 2(9), 2. Převzato z Haddad a kol., 2009. MEUNIER H, CARRAZ G, MEUNIER Y a kol.: Propriétés pharmacodynamiques de l´acide n-dipropylacetique. Therapie 1963; 18, 435-8. Převzato z Haddad a kol., 2009. MOORE SJ, TURNPENNY P, QUINN A, GLOVER S, LLOYD DJ, MONTGOMERY T, a kol.: A clinical study of 57 chidren with fetal anticonvulsant syndromes. J Med Genet 2000; 37, 489-97. Převzato z Ornoy, 2009. MORÁŇ M: Praktická epileptologie. 2. vydání. Triton 2007; 76. ISBN 978-80-7387-023-2 MORROW J, RUSSELL A, GUTHRIE E, a kol.: Malformations risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77, 193-198. Převzato z Harden a Sethi, 2008. NASHEF L, LAMB E: Vitamin D deficiency-Guidelines are needed for treating diseases of bone metabolism in epilepsy. Br med J 1999; 318, 1285. Převzato z Valsamis a kol., 2006. National Institute for Health and Clinical Excellence 2009. Borderline personality disorder: treatment and management. NICE Clinical Guideline 78. http://www.nice.org.uk National Institute for Health and Clinical Excellence 2006. Bipolar disorder. Clinical guideline. 38. Převzato z Haddad a kol., 2009. NAWATA H, TANAKA S, TAKAYANAGI R, SAKAI Y, YANASE T, IKUYAMA S, HAJI M: Aromatase in bone cell: association with osteoporosis in postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 53, 165-174. Převzato z Valsamis a kol., 2006. NAU H: Placental transfer and neonatal pharmacokinetics of valproic acid and some of its metabolites. In: Janz D, a kol.,editors. Epilepsy, pregnancy and the child. New York: Raven Press 1982; 367-72. Převzato z Ornoy, 2009. NEUFELD MY, VISHNE T, CHISTIK V, KORCZYN AD: Life-long history of injuries related to seizures. Epilepsy Res 1999; 34, 123-127. Převzato z Valsamis a kol., 2006. O´HARE JA, DUGGAN B, O´DRISCOLL D, CALLAGHAN N: Biochemical evidence for osteomalacia with carbamazepine therapy. Acta Neurol Scand 1980; 62, 282-286. Převzato z Pack, 2003. OKESINA AB, DONALDSON D, LASCELLES PT: Isoenzymes of alkaline phosphatase in epileptic patiens receiving carbamazepine monotherapy. J Clin Pathol 1991; 44, 480-482. Převzato z Pack, 2003. O´LOINSIGH ED, GHERARDINI LM, GALLAGHER HC, FOLEY AG, MURPHY KJ, REGAN CM: Differential enantioselective effects of pentyl-4-yn valproate on spatial leasing in the rat, and neurite outgrowth and cyclin D3 expression in vitro. J. Neurochem. 2004; 88, 370-379. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. ORNOY A: Valproic acid in pregnancy: How much are we endangering the embryo and fetus? Reproductive Toxicology 2009; 1-10. ORNOY A: The impact of intrauterine exposure versus postnatal environment in neurodevelopment toxicity: long term neurobehavioral studies in children at risk for developmental disorders. Toxicol lett 2003; 140/141, 171-81. Převzato z Ornoy, 2009. ORNOY A: Neuroteratogens in man: an overview with special emphasis on antiepileptic drugs in pregnancy. Reproduc Toxicol 2006; 22, 214-26. Převzato z Ornoy, 2009.
50
ORNOY A, ARNON J: Clinical textology, an expanding area in preventive antenatal care. WesternJ Med 1993; 159, 382-90. Převzato z Ornoy, 2009. ORR JM, ABBOTT FS, FARRELL K, a kol.: Interaction between valproic acid and aspirin in epileptic children:serum protein binding and metabolit effects. Clin Pharmacol Ther 1982; 31(5), 642-9. Převzato z Haddad a kol., 2009. OTANI K: Risk factors for the increased seizure frequency during pregnancy and puerperium. Folia Psychiatr Neurol Jpn 198 ; 39(1), 33-41. Převzato z Battino aTomson, 2007. OWENS MJ, NEMEROFF CB: Pharmacology of valproate. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 17-24. Převzato z Komárek a kol., 2006. PACK AM: The association between antiepileptic drugs and bone disease. Epilepsy Currents 2003; 91-95 PACK AM, GIDAL B, VAZQUEZ B: Bone disease associated with antiepileptic drugs. Cleve Clin J Med 2004; 71, 42-8. Převzato z Haddad a kol., 2009. PASCUSSI JM, ROBERT A, NGUYEN M, WALRANT-DEBRAY O, GARABEDIAN M, MARTIN P, PINEAU T, SARIC J, NAVARRO F, MAUREL P, VILAREM MJ: Possible involvement of pregnane X receptor – enhanced CYP24 expression in drug-induced osteomalacia. J Clin Invest 2005; 115, 177-186. Převzato z Valsamis a kol., 2006. PERUCCA E: Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol 2006; 61(3), 24655. Převzato z Haddad a kol., 2009. PERUCCA E: Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS drugs 2002; 16(10), 695-714. Převzato z Haddad a kol., 2009. PERUCCA E: Birth defects after prenatal exposure to antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2005; 4, 781-6. Převzato z Haddad a kol., 2009. PHIEL CJ, ZHANG F, HUANG EY, GUENTHER MG, LAZAR MA, KLEIN PS: Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer and teratogen. J Biol Chem 2001; 276, 36734-41. Převzato z Ornoy, 2009. PHILBERT A, PEDERSEN B, DAM M: Concentration of valproate during pregnancy, in the newborn and in breast milk. Acta Neurol Scand 1985; 72(5), 460-3. Převzato z Battino a Tomson, 2007. PISANI F: Influence of co-medication on the metabolism of valproate. Pharm Weekbl Sci 1992; 14(3A), 108-13. Převzato z Haddad a kol., 2009. PITTSCHILER S, BREZINKA C, JAHN B, TRINKA E, UNTERBERGER I, DOBESBERGER J, a kol.: Spontaneous abortions and the prophylactic effect of folic acid suplementation in epileptic women undergoing antiepileptic therapy. J Neurol 2008. Převzato z Ornoy, 2009. PRATICÓ AD, PAVONE P, SCUDERI MG, LiVOLTI G, BERNARDINI R, CANTARELLA G, PAVONE L: Symptomatic hypocalcemia in an epileptic child treated with valproic acid plus lamotrigin: a case report. Cases Journal 2009. PYLVÄNEN V, KNIP M, PAKARINEN AJ, a kol.: Fasting serum insulin and lipid levels in men with epilepsy. Neurology 2003; 60(4), 571-4. Převzato z Haddad a kol., 2009. RASALAM AD, HAILEY H, WILLIAMS JHG, MOORE SJ, TURNPENNY PD, LLOYD DJ, a kol.: Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated with autistic disorder. Dev Med Child Neurol 2005; 47, 551-5. Převzato z Ornoy, 2009. RATTYA J, TURKKA J, PAKARINEN AJ, KNIP M, KOTILA MA, LUKKARINEN O, MYLLYLA VV, ISOJARVI JI: Reproductive effects of valproate, carbamazepine, and oxcarbazepine in men with epilepsy. Neurology 2001; 56, 31-36. Převzato z Valsamis a kol., 2006.
51
REGAN CM: Therapeutic levels of sodium valproate inhibit mitotic indices in cells of neural origin. Brain Res. 1985; 347, 394-398. Převzato z Kostrouchová a kol., 2007. Report of the quality standards subcommitee of the American Academy of neurology. Practice parametr: management issues for women with epilepsy. Neurology 1998; 51, 944-948. Převzato z Harden a Sethi, 2008. RICHMOND JR, KRISHNAMOORTHY P, ANDERMANN E, a kol: Epilepsy and pregnancy: an obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004; 190(2), 371-9. Převzato z Battino a Tomson, 2007. RODRIGUEZ-PINILLA E, ARROYO I, FONDEVILLA J, a kol.: Prenatal exposure to valproic acid during pregnancy and limb dificiencies: a case-control study. Am J Med Genet 2000; 90(5), 376-81. Převzato z Battino a Tomson, 2007. SANDSON NB, MARCUCCI C, BOURKE DL, SMITH-LAMACCHIA R: An interaction between aspirin and valproate: the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions. Am J Psychiatry 2006; 163(11), 1891-6. Převzato z Haddad a kol., 2009. SATO Y, KONDO I, ISHIDA S, MOTOOKA H, TAKAYAMA K, TOMITA Y, MAEDA H, SATOH K: Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001; 57, 445-449. Převzato z Pack, 2003. SEMCZUK-SIKORA A, CZUCZWAR S, SEMCZUK A, KWASNIEWSKA A, SEMCZUK M: Valproic acid transfer across human placental cotyledon during dual perfusion in vitro. Ann Agric Environ Med 2010; 17, 153-157. SHETH RD: Metabolic concerns associated with antiepileptic medications. Neurology 2004; 63, 24-9. Převzato z Valsamis a kol., 2006. SHETH RD, WESOLOWSKI CA, JACOB JC, PENNEY S, HOBBS GR, RIGGS JE, BODENSTEINER JB: Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. J Pediatr 1995; 127, 256-262. Převzato z Valsamis a kol., 2006. SHORVON S: Handbook of epilepsy treatment. Blackwell Science, Oxford 2000; 248. Převzato z Brázdil M, 2009. SKILLEN AW, PEIRIDES AM: Serum gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase activities in epileptics receiving anticonvulsant therapy. Clin Chim Acta 1976; 72, 245-251. Převzato z Pack, 2003. SMITH MC: The efficacy of Divalproex for partial epilepsie. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 54-66. Převzato z Komárek a kol., 2006. SMITH TC, MARSON AG, WILLIAMSON PR: Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalised onset tonic-klonic seizures. The Cochrane Database of systematic rewiews 1. 2006. Převzato z Komárek a kol., 2006. SCHMIDT D, CANGER R, AVANZINI G, a kol.: Change of seizure frequency in pregnant epileptic women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 46(8), 751-5. Převzato z Battino a Tomson, 2007. STEPHEN LJ, McLELLAN AR, HARRISON JH, SHAPIRO D, DOMINICZAK MH, SILLS GJ, BRODIE MJ: Bone density and antiepileptic drugs: a case controlled study. Seizure 1999; 8, 339-342. Převzato z Valsamis a kol., 2006. STOFFEL-WAGNER B, BAUER J, FLUGEL D, BRENNEMANN W, KLINGMULLER D, ELGER CE: Serum sex hormones are Alfred in patiens with chronic tempoval lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication. Epilepsia 1998; 39, 1164-1173. Převzato z Valsamis a kol., 2006. SUCHOPÁR J: Compendium lékových interakcí. Praha, InfoPHARM,2005. Převzato z Komárek a kol., 2006. SZTAJNKRYCER MD: Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40(6), 789801. Převzato z Haddad a kol., 2009. TAKESHITA N, SEINO Y, ISHIDA H, SEINO Y, TANAKA H, TSUTSUMI C, OGATA K, KIYOHARA K, KATO H, NOZAWA M, AKIYAMA Y, HARA K, IMURA H: Increased circulating levels of gamma-
52
carboxyglutamic acid-containing protein and decreased bone mass in children on anticonvulsant therapy. Calcif Tissue Inf 1989; 44,80-85. Převzato z Pack, 2003. The EURAP Study Group. Seizure kontrol and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006; 66(3), 354-60. Převzato z Battino a Tomson, 2007. The WHO working group. In: Bennet PN, editor. Drugs and human lactation. Elsevier 1988; 341-2. Převzato z Ornoy, 2009. THOMAS MK, LLOYD-JONES DM, THADHANI RI, SHAW AC, DARASKA DJ, KITCH BT, VAMVAKAS EC, DICK IM, PRINCE RL, FINKELSTEIN JS: Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998; 338, 777783. Převzato z Valsamis a kol., 2006. TOHEN M, KETTER TA, ZARATE CA, a kol.: Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47- week study. Am J Psychiatry 2003a; 160(7), 1263-71. Převzato z Haddad a kol., 2009. TOHEN M, CHENGAPPA KN, SUPPES T, a kol.: Relapse prevention in bipolar disorder: 18 month comparison of olanzapine plus mood stabilizer v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2003b ; 184, 337-45. Převzato z Haddad a kol., 2009. TOMSON T, BATTINO D: Pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of newer antiepileptic drugs during pregnancy and puerperium. Clin Pharmacokinet 2007; 46(3), 209-19. Převzato z Battino a Tomson, 2007. TOMSON T, BATTINO D, FRENCH J, a kol.: Antiepileptic drug exposure and major congenital malformations: the role of pregnancy registries. ETDP Work group on teratogenicity-anatomical. Epilepsy Behav 2007; 11(3), 277-82. Převzato z Battino a Tomson, 2007. TOMSON T, PERUCCA E, BATTINO D: Navigating toward fetal and maternal health: the challenge of treating epilepsy in pregnancy. Epilepsia 2004; 45(10), 1171-5. Převzato z Battino a Tomson, 2007. TONG V, TENG XW, KARAGIOZOV S a kol.: Valproic acid glucuronidation is assosiated with increases in 15F2t-isoprostane in rats. Free radiál biology and medicine 2005; 38, 1471-1483. Převzato z Komárek a kol., 2006. VALIMAKI MJ, TIIHONEN M, LAITINEN K, TAHTELA R, KARKKAINEN M, LAMBERG-ALLARDT C, MAKELA P, TUNNINEN R: Bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry and novel markers of bone formation and resorption in patients on antiepileptic drugs. J Bone Miner Res 1994; 9, 631-637. Převzato z Valsamis a kol., 2006. VALMADRID C, VOORHEES C, LITT B, SCHNEYER CR: Practice patterns of neurologists regarding bone and mineral effects of antiepileptic drug therapy. Arch Neurol 2001; 58, 1369-1374. Převzato z Valsamis a kol., 2006. VALSAMIS HA, SURENDER KA, BARBARA L, McFARLANE SI: Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutrition & metabolism 2006. VERNILLO AT, RIFKIN BR, HAUSCHKA PV: Phenytoin affects osteoblastic secretions from osteoblastic rat osteosarcoma cells in culture. Bone 1990; 11, 309-312. Převzato z Pack, 2003. VERROTTI A, GRECO R, LATINI G, MORGESE G, CHIARELLI F: Increased bone turnover in epileptic patiens treated with carbamazepine. Ann Neurol 2000; 47, 385-388. Převzato z Pack, 2003. VERROTTI A, GRECO R, LATINI G, MORGESE G, CHIARELLI F: Increased bone turnover in prepubertal, pubertal and postpubertal patiens receiving carbamazepine. Epilepsia 2002; 43, 1488-1492. Převzato z Valsamis a kol., 2006. VESTERGAARD P, REJNMARK L, MOSEKILDE L: Fracture risk associated with use of antiepileptic drugs. Epilepsia 2004; 45, 1330-1337. Převzato z Valsamis a kol., 2006. VIINIKAINEN K, HEINONEN S, ERIKSSON K, KALVIAINAN R: Community based, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy. Epilepsia 2006; 47, 186-192. Převzato z Harden a Sethi, 2008.
53
Von UNRUH GE, FROESCHER W, HOFFMANN F, NIESEN M: Valproic acid in breast milk: how much is really there? The Drug Monit 1984; 6, 272-6. Převzato z Ornoy, 2009. VRZAL R, DORICAKOVA A, NOVOTNA A, BACHLEDA P, BITMAN M, PAVEK P, DVORAK Z: Valproic acid augments vitamin D receptor-mediated induction of CYP24 by vitamin D3: A possible cause of valproic acidinduced osteomalacia? Toxicology Letters 2010; 146-153. WEGNER C, NAU H: Diurnal variation of folate concentrations in mouse embryo and plasma: the protective effect of folic acid on valproic acid induced teratogenicity is time dependent. Reprod Toxicol 1991; 5, 465-71. Převzato z Ornoy, 2009. WEGNER C, NAU H: Alteration of embryonic folate metabolism by valproic acid during organogenesis: implication for mechanism of teratogenesis. Neurology 1992; 42, 17-24. Převzato z Ornoy, 2009. WEINSTEIN RS, BRYCE GF, SAPPINGTON LJ, KING DW, GALLAGHER BB: Decreased serum ionized calcium and normal vitamin D metabolite levels with anticonvulsant drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58, 1003-1009. Převzato z Valsamis a kol., 2006. WEN X, WANG JS, KIVISTO KT, NEUVONEN PJ, BACKMAN JT: In vitro evaluation of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P450 isoforms: preferential inhibition of cyt. P450 2C9.Br J Clin Pharmacol, 2001; 52, 547-553. Převzato z Červený a kol., 2007. WIDE K, WINBLADH B, KALLEN B: Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study. Acta Paediatr 2004; 93, 1774-2176. Převzato z Harden a Sethi, 2008. WIFFEN P, COLLINS S, McQUAY H a kol.: Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane database of systematic reviews 1.2006. Převzato z Komárek a kol., 2006. WILLMORE LJ: Divalproex and epilepsy. Psychopharmacology Bulletin 2003; 37, 43-53. Převzato z Komárek a kol., 2006. WYSZYNSKI DF, NAMBISAN M, SURVE T, a kol.: Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005; 64, 961-965. Převzato z Harden a Sethi, 2008. YANASE T, SUZUKI S, GOTO K, NOMURA M, OKABE T, TAKAYANAGI R, NAWATA H: Aromatase in bone: roles of vitamin D3 and androgens. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86, 393-397. Převzato z Valsamis a kol., 2006. YERBY MS: Pregnancy, teratogenesis and epilepsy. Neurol Clin 1994; 12, 749-71. Převzato z Ornoy, 2009. YERBY MS: Management issues for women with epilepsy. Neural tube defects and folic acid suplementation. Neurology 2003; 61, 23-6. Převzato z Ornoy, 2009. YERBY MS, FRIEL PN, McCORMICK K: Antiepileptic drug disposition during pregnancy. Neurology 1992; 42, 12-6. Převzato z Battino a Tomson, 2007. YIN X-R, XIE B-Q, JIANG L. A double-blind komparative study of sodium valproate in treating of TD. J Clin Psychol Med 2004; 14(2), 92-3. Převzato z Haddad a kol., 2009. ZÁRUBOVÁ J (koordinátorka projektu): Ţena a epilepsie. 1. vydání, prac. skup. EpiStop. Maxdorf, 2004; 109 s. ISBN80-7345-041-0. ZARATE C, TOHEN M, NARENDRAN R, et al. The averse effect profile and afficacy of divalproex sodium compared with valproic acid: a pharmacoepidemiology study. J Clin Psychiatry 1999; 60:232-6. Převzato z Haddad a kol., 2006. Valproic acid – Drug Evaluations, Drugdex, Micromedex, 1.2006. Převzato z Komárek a kol., 2006. http://www.ilae-epilepsy.org. Převzato z Komárek a kol., 2006. Léčba antikonvulzivy u seniorů: vhodnější jsou nové léky. Medicína 12; 9,17-18. Volně podle Clinical Genatrics 2002;10,25-36. http://www.zdrava-rodina.cz/med/med1202/med120222.html
54
http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim551.htm IPCS, 26.1.2006. Převzato z Komárek a kol. 2006.
55
7. SEZNAM OBRÁZKŮ A TABULEK Obr. 1. Valproát sodný a kyselina valproová ................................................................................6 Obr. 2. Chemické struktury derivátů VPA ....................................................................................7 Obr. 3. GABAergní inhibiční synapse v mozku ............................................................................8 Obr. 4. EEG vyšetření .................................................................................................................11 Obr. 5. Valproátový syndrom ......................................................................................................29 Obr. 6. Demonstrace mechanismu účinku AED přes receptor PXR ...........................................34 Obr. 7. Demonstrace zvyšujícího se rizika zlomenin v souvislosti s rostoucím věkem a sniţující se kostní densitou ..............................................................................................37 Tab. 1. Základní schéma léčby epileptických záchvatů ..............................................................13 Tab. 2. Výskyt častých (> 5%) neţádoucích účinků u procent pacientů (osa y) léčených semisodium valproátem v porovnání s placebem v klinické studii při terapii akutní mánie ...............................................................................................................................18 Tab. 3. Vybrané farmakokinetické parametry valproátu .............................................................20 Tab. 4. Porovnání výskytu malformací (%) ................................................................................27 Tab. 5. Porovnává výskyt hlavních vrozených vývojových vad (VVV) u valproátem léčených matek s epilepsií v porovnání s neléčenými .....................................................28 Tab. 6. Doporučený denní příjem vápníku ..................................................................................39
56
