UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMAKOLOGIE A TOXIKOLOGIE
LÉČBA ASTMATU Diplomová práce
Hradec Králové 2008
Lenka Brožová
Ráda bych poděkovala všem, kteří mi byli jakkoliv nápomocni při vypracování této diplomové práce. Zejména bych chtěla poděkovat vedoucí mé diplomové práce paní PharmDr. Ludmile Melicharové.
2
ČESTNÉ PROHLÁŠENÍ Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány.
3
ABSTRAKT Astma bronchiale je velmi časté chronické onemocnění dýchacích cest s doposud ne zcela objasněnou patogenezí, které není zatím plně vyléčitelné. Odhaduje se, ţe je touto nemocí postiţeno 300 miliónů lidí. V České republice trpí astmatem téměř 8% dospělé populace a kolem 10% v dětském věku. Cílem
této
diplomové
práce
je
podat
přehled
současné
moderní
farmakoterapie astmatu. Nejdříve se práce věnuje popisu astmatu z hlediska patofyziologie a epidemiologie, mj. popisu rizikových faktorů, dále pouţívané klasifikaci astmatu a jeho klinická diagnóze. Hlavní důraz je kladen zejména na farmakoterapii, s rozčleněním na preventivní antiastmatika a rychle účinná úlevová antiastmatika, včetně terapie exacerbací astmatu. Na závěr je uveden přehled farmakoterapie astmatu v těhotenství a současně pouţívaných inhalačních systémů v terapii astmatu.
ABSTRACT Asthma bronchiale is a very common chronic disorder of airways with not fully elucidated pathology, which is not fully curable at the moment. It is estimated that 300 millions of persons suffer from asthma. About 8% of adult population and 10% of children are affected in the Czech republic. The aim of this thesis is to give an overview of contemporary modern pharmacotherapy of asthma. Firstly, this work describes asthma from pathophysiological and epidemiological point of view, among others: risk factors, used classification of asthma and its clinical diagnosis. The main emphasis is given particularly on pharmacotherapy with subdivision on preventive antiastmatic dugs (controllers) and rapid acting bronchodilatators (relievers) including the therapy of asthmatic exacerbation. Overviews of asthmatic pharmacotherapy during pregnancy and inhalatory system in the therapy of asthma at the present are summarized at the end.
4
OBSAH 1. Úvod ....................................................................................................................... 7 2. Obecná část – astma bronchiale ............................................................................ 8 2.1 Epidemiologie ................................................................................................... 8 2.2 Rozdělení astmatu podle patogeneze ............................................................... 9 2.3 Patogeneze astmatu ....................................................................................... 10 2.3.1 Zánět ........................................................................................................ 10 2.3.2 Bronchiální hyperreaktivita ....................................................................... 13 2.3.3 Obstrukce dýchacích cest ........................................................................ 13 2.4 Patologie dýchacích cest ................................................................................ 14 2.5 Mechanizmus .................................................................................................. 15 2.6 Rizikové faktory ............................................................................................... 16 2.6.1 Faktory geneticko-konstituční ................................................................... 16 2.6.2 Faktory prostředí ...................................................................................... 18 2.6.3 Spouštěče (rizikové faktory, které mohou způsobit exacerbaci astmatu) . 19 2.7 Klinická diagnóza ............................................................................................ 20 2.8 Klasifikace astmatu ......................................................................................... 23 2.9 Obtíţně léčitelné astma................................................................................... 26 2.9.1 Astma nekontrolované .............................................................................. 28 2.9.2 Astma se špatnou funkcí plic .................................................................... 28 2.9.3 Těţké astma ............................................................................................. 28 3. Terapie astmatu .................................................................................................... 31 3.1 Preventivní antiastmatika ................................................................................ 32 3.1.1. Inhalační kortikosteroidy .......................................................................... 33 3.1.2. Fixní kombinace LABA a inhalační kortikosteroidy .................................. 39 3.1.3 β2 - sympatomimetika s dlouhodobým účinkem ........................................ 42 3.1.4 Perorální β2- sympatomimetika s krátkodobým účinkem .......................... 44 3.1.5 Systémové kortikosteroidy ........................................................................ 45 3.1.6 Antileukotrieny .......................................................................................... 47 3.1.7 Kromony ................................................................................................... 51 3.1.8 Retardované methylxantiny (theofyliny) .................................................... 52 3.1.9 Anti-IgE protilátky (Omalizumab) .............................................................. 53 3.1.10 Antihistaminika 2. generace ................................................................... 55 5
3.1.11 Doplňující léčba a alternativní léčba ....................................................... 58 3.2 Rychle účinná úlevová (záchranná) antiastmatika .......................................... 59 3.2.1. Inhalační SABA ....................................................................................... 59 3.2.2 Perorální a parenterální SABA ................................................................. 61 3.2.3 Inhalační anticholinergika ......................................................................... 61 3.2.4 Systémové kortikosteroidy ........................................................................ 64 3.2.5 Methylxantiny (theofyliny) s krátkodobým účinkem................................... 64 3.3 Terapie exacerbace astmatu ........................................................................... 65 3.4 Léčba astma bronchiale v těhotenství ............................................................. 71 3.5 Inhalační systémy ........................................................................................... 74 3.5.1 Aerosolové dávkovače ............................................................................. 76 3.5.2 Dechem aktivované aerosolové dávkovače ............................................. 76 3.5.3 Inhalátory pro práškovou formu léku ........................................................ 77 3.5.4 Nebulizátory ............................................................................................. 78 4. Závěr .................................................................................................................... 81 5. Seznam zkratek .................................................................................................... 82 6. Přehled literatury .................................................................................................. 84
6
1. Úvod Astma bronchiale je velmi časté chronické onemocnění dýchacích cest, které není zatím plně vyléčitelné. Odhaduje se, ţe jím trpí 300 miliónů lidí. Celosvětová prevalence se pohybuje v rozmezí 1-18%. Astma je jednou z nejčastějších chronických nemocí u dospělých, u dětí je nejčastějším chronickým onemocněním vůbec, přičemţ prevalence astmatu stále vzrůstá. Vzrůstá i celosvětová mortalita, nyní se odhaduje na 250 000 osob ročně. V České republice trpí astmatem téměř 8% dospělé populace a kolem 10% v dětském věku.
7
2. Obecná část – astma bronchiale Astma je definováno podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jako chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, na němţ se podílí řada buněk a buněčných působků. Způsobuje zvýšení bronchiální reaktivity a ta opakované epizody pískotů při dýchání, dušnosti, sevření na hrudníku a kašle, převáţně v noci a částečně k ránu, provázené obvykle rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, často reverzibilní spontánně nebo vlivem léčby.[1]
2.1 Epidemiologie Bronchiální astma si ve skupině chronických chorob dýchacích cest zachovává své významné místo jak svojí vysokou prevalencí, tak v řadě zemí i nezanedbatelnou mortalitou. [2] Astmatem, které vyţaduje léčbu, trpí v ČR přibliţně 5-10% dětí a 2-5% dospělých. V naší populaci má astma aţ 800 000 lidí. Avšak uvádí se, ţe méně neţ 50% astmatiků je správně rozpoznáno a léčeno. Na druhé straně můţe být u lidí diagnostikováno astma, u nichţ se o astma nejedná. Příčinou je velká variabilita tohoto onemocnění a obtíţnost objektivního zachycení všech jeho projevů. Incidence (počet nově vzniklých onemocnění v průběhu jednoho roku) se v průměru pohybuje kolem 0,33%, coţ znamená, ţe v ČR se objeví za rok 30 00050 000 nových astmatiků. Incidence astmatu je nejvyšší v dětství, hlavně do 5 let věku, kdy se incidence pohybuje kolem 1,2% u chlapců a u dívek je přibliţně poloviční. Další období s vyšším výskytem astmatu je kolem 50. – 60. roku ţivota. Ve světovém měřítku se ČR nachází zhruba uprostřed hodnot prevalence. Stejně mají také střední hodnoty okolní evropské státy, dále Japonsko a Jiţní Amerika (Chile, Argentina). Pro zajímavost, prakticky nulová prevalence (celkový počet nemocných ve sledované populaci) astmatu byla potvrzena u Eskymáků a některých černošských afrických populací. Velmi nízká prevalence je také u domorodců v Austrálii a Indonésii. Naopak vysoká prevalence astmatu je v USA a Kanadě, nejvyšší je v Austrálii, na Novém Zélandu a ve Velké Británii. [3]
8
Začátek nástupu moderní léčby astmatu je moţné datovat od roku 1993, kdy vznikla mezinárodní nezávislá nezisková organizace - Globální iniciativa pro astma (GINA)[4]. Pod patronací WHO byl v roce 1995 publikován její základní dokument Globální strategie péče o astma a jeho prevenci. Uvedení tohoto dokumentu mělo a má v ČR řadu pozitivních výsledků:
- zvýšil se záchyt astmatu u dětí i dospělých - velmi výrazně se sníţil počet hospitalizovaných pro astma a - astma se přesunulo do ambulantní péče Základní dokument GINA je pravidelně novelizován. Tři odborné společnosti České lékařské společnosti J.E. Purkyně – Společnost alergologie a klinické imunologie, Společnost pneumologie a ftizeologie a Společnost fyziologie a patologie dýchání – zaloţily v roce 1996 Českou iniciativu pro astma (ČIPA). V roce 1996 byla pod záštitou ministerstva zdravotnictví ČR vyhlášena Strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v ČR, kterou připravil pracovní tým ČIPA. Strategie diagnostiky, prevence a léčby se stala východiskem pro zpracování Standardu péče astma, vydaného ve věstníku MZ ČR v prosinci roku 1997. [2, 5, 6].
2.2 Rozdělení astmatu podle patogeneze Na vzniku astmatu se podílejí dědičné faktory spolu s negativním působením zevního prostředí. Astma se vyskytuje často společně s atopií, tento druh astmatu se tradičně označuje jako extrinsic astma, v protikladu k intrinsic astma, které se objevuje i u lidí bez průkazu alergie, častěji ve vyšším věku. Pro farmakoterapii astmatu nemá rozdělení podle etiologie na alergické a nealergické význam [6]. Atopie je genetická predispozice k alergické reakci na běţné podněty, při němţ je alergická reakce zprostředkována IgE protilátkami. Je přítomna zhruba u poloviny jedinců trpících astmatem. Současná světová prevalence atopie je aţ 40%, v ČR je takto geneticky determinováno přibliţně 33% populace [6]. Alergie je fenotypovým projevem atopie. V ČR má 25% populace nějaké alergické onemocnění. Nejčastěji se vyskytují alergická rýma u 12,5%, atopický ekzém 10%, astma 8% a potravinové alergie 3%. Alergické onemocnění vzniká opakovaným kontaktem s alergenem navozujícím proces senzibilizace. Dochází ke
9
spuštění specifické imunologické reakce, která se nejvíce projevuje v bariérových orgánech, jako je sliznice dýchacích cest, oční spojivka, kůţe, sliznice střev. Pokud alergen pronikne do krevního oběhu jedince, můţe dojít k anafylaktickému šoku, coţ je nejzávaţnější a ţivot ohroţující alergická reakce. [6] Kromě imunologických mechanizmů se na etiopatogenezi astmatu podílí i autonomní nervový systém. Uplatňuje se zde parasympatikus a hlavně neuropeptidy uvolňované ze senzorických zakončení. Tyto působky vyvolávají vazodilataci, zvyšují permeabilitu cévní stěny, bronchokonstrikci a stimulují sekreci hlenu. Dalším moţným etiologickým faktorem je inhibice COX-1 nesteroidními antiflogistiky (aspirin senzitivní astma).[6]
2.3 Patogeneze astmatu Na rozvoji astmatu se podílí zejména zánět dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivita a intermitentní obstrukce dýchacích cest.
2.3.1 Zánět
Chronický zánět je u astmatu přítomen vţdy, bez ohledu na průkaz atopie či alergie i bez ohledu na jeho tíţi či věk pacienta. Proto je hlavním cílem terapie ovlivnění tohoto zánětu. Buňky astmatického zánětu T-lymfocyty jsou u astmatu přítomné ve zvýšeném mnoţství v dýchacích cestách. Jsou buňkami, které rozpoznávají antigen a řídí zánětlivou reakci uvolněním multifunkčních cytokinů. Lymfocyty Th lze rozdělit do dvou skupin – Th1 a Th2. Typickým produktem Th1 lymfocytů je IL-2 a INF-γ, zatímco pro Th2 buňky je charakteristická tvorba IL-4, IL-5, IL-6, IL-13. O tom, jakou skupinu cytokinů bude daná buňka tvořit se rozhoduje během její aktivace po kontaktu s antigenem. Pokud je v tomto rozhodujícím okamţiku pod vlivem cytokinů Th1 buněk (INF-γ) nebo makrofágů (IL-12), stane se Th1 buňkou. Na druhé straně, vlivem cytokinů z Th2 nebo ze ţírných buněk (IL-4) se T lymfocyty mění na Th2. Cytokiny Th1 potlačují vznik Th2 a naopak. Tím, ţe Th1 a Th2 produkují odlišné cytokiny, jsou dány také
10
jejich odlišné biologické důsledky. Th1 zesilují odpověď vůči nitrobuněčným parazitům nebo protinádorovou rezistenci. Naopak Th2 napomáhají především protilátkové odpovědi a tím podporují imunitu proti extracelulárním parazitům. Za fyziologických podmínek jsou děje řízené cytokiny TH1 a Th2 v rovnováze. Při diferenciaci Th lymfocytů u astmatu převaţuje podtyp Th2. Th2 podtyp produkcí cytokinu IL-4 stimuluje B- lymfocyty k produkci protilátek třídy IgE. Th2 lymfocyty secernují i další cytokiny, které se významně podílejí na patogenezi atopie a alergického zánětu. IL-3 ovlivňuje spolu s IL-4 funkci ţírných buněk (mastocyty, tkáňové bazofily). IL-5 je u lidí specifickým hematopoetickým růstovým faktorem pro eozinofily a má rozhodující vliv na jejich diferenciaci a aktivaci. Posunutí nerovnováhy ve prospěch Th2 lymfocytů má pro rozvoj alergického zánětu zásadní význam. Tato dysbalanční teorie Th1/Th2 je v poslední době nahrazována teorií o sníţení tvorby regulačních T lymfocytů. Regulační T lymfocyty kontrolují výkonné lymfocyty a sníţením jejich počtu dochází k rozvoji alergického onemocnění. [6, 7] Ţírné buňky byly prokázány v místech probíhajícího alergického zánětu zprostředkovaného IgE- kůţe, nosní sliznice, spojivka, plíce. Pro žírné buňky je charakteristický vysoký obsah granul, tato granula obsahují bronchokonstrikční mediátory (histamin, cysteinylové leukotrieny, prostaglandin D2). Ţírné buňky mají na svém povrchu vysokoafinitní receptor (FcεRI) pro IgE na který se váţe IgE stimulovaný alergenem, tím dochází aktivaci ţírných buněk. Takto aktivované ţírné buňky uvolňují histamin, který působí velmi silně především na hladkou svalovinu cév. Jeho účinek vede k dilataci cév a zvýšení permeability postkapilárních venul. V bronších dochází k bronchokonstrikci, edému epitelu a zvýšené tvorbě hlenu, coţ dohromady výrazně zmenšuje průsvit bronchů a zhoršuje ventilaci. Pokud působí histamin systémově, můţe vyvolat anafylaktický šok nebo astmatický záchvat. Po degranulaci ţírných buněk se spouští syntéza prostaglandinů a leukotrienů, které se pak naváţí na CysLT1 receptory na povrchu ţírných buněk (autokrinní proces). Tyto látky jsou biologicky velmi účinné, mají řadu účinků shodných s histaminem. Zvýšený počet ţírných buněk v hladkém svalstvu dýchacích cest můţe být příčinou průduškové hyperreaktivity. [6-8] Eosinofily mají velký podíl na rozvoji pozdní fáze alergické reakce a jsou odpovědné za vznik alergického zánětu. Jsou přítomné ve zvýšeném počtu v průduškách a uvolňují zásadité polypeptidy (MBP- hlavní bazický protein, ECPeosinofilní katonický protein, END- eosinofilní neurotoxin) a eosinofilní peroxidázu, 11
které mohou poškodit epiteliální buňky a ovlivňují BHR, kontrakci hladkých svalů a vazodilataci. Eosinofily také samy produkují své vlastní chemoatraktanty (eotaxin, IL5, IL-8, RANTES) a tím samovolně udrţují perzistenci zánětu. Je moţné, ţe hrají roli v uvolňování růstových faktorů a remodelaci dýchacích cest.[6] Dendritické buňky přenáší vzorek alergenu z povrchu dýchacích cest do mízních uzlin, kde interagují s T lymfocyty a nakonec stimulují produkci Th2 lymfocytů. [7] Makrofágy jsou také ve zvýšeném počtu přítomny v dýchacích cestách. Jsou aktivovány alergeny přes nízkoafinitní IgE receptory. Uvolňují zánětlivé mediátory a cytokiny, které zesilují zánětlivou odpověď. Počet neutrofilů v dýchacích cestách a ve sputu je zvýšen u pacientů s těţkým astmatem a u astmatiků kuřáků. Patofyziologický význam těchto buněk je nejasný a jejich zvýšený počet můţe být způsoben terapií kortikosteroidy. Fibroblasty a epiteliální buňky jsou během alergického zánětu poškozovány a aktivovány. Po jejich aktivaci dochází k uvolnění podstatného mnoţství cytokinů, indukci receptorů a antigenů HLA 2. třídy a adhezivních molekul. Tyto cytokiny vyvolávají stah hladkých svalů bronchů, zvyšují kapilární propustnost, aktivují neurony, stimulují hlenové ţlázky. Dále se uvolňují látky, které vyvolávají remodelaci dýchacích cest a přitahují leukocyty. Dochází k proliferaci epitelových buněk a myofibroblastů a k nadměrnému ukládání kolagenu. To vede ke ztluštění bazální membrány. Cytokiny a růstové faktory vedou také k hypertrofii a hyperplazii hladkých svalů, ke zmnoţení pohárkových buněk, zvětšení submukózních ţlázek a remodelaci pojiva. [6] Nervstvo také hraje svou roli. Cholinergní nervy mohou být aktivovány reflexními spouštěči v dýchacích cestách a způsobit bronchokonstrikci a mukózní sekreci. Mediátory astmatického zánětu:
- Cysteinylové leukotrieny jsou silnými bronchokonstriktory a silnými prozánětlivými
mediátory.
Vyvolávají
typické
příznaky
astmatu-
bronchokonstrikci, hvízdavý dech, zvýšenou sekreci hlenu s poklesem mukociliární clearance. Jsou tvořeny a uvolňovány eosinofily, ţírnými buňkami, bazofily, makrofágy a v menším mnoţství i T lymfocyty a endoteliálními buňkami. Vyvolávají vazodilataci a zvyšují mikrovaskulární 12
permeabilitu. Nepřímo také podporují tíţi zánětu prodluţováním přeţívání eosinofilů. Jsou to jediné mediátory, jejichţ inhibice je spojena se zlepšením plicních funkcí a symptomů astmatu.
- Cytokiny - Histamin - NO je silným vasodilatátorem Prostaglandin D2 [4, 8]
2.3.2 Bronchiální hyperreaktivita
Jedním z častých rysů této choroby je bronchiální hyperreaktivitu (BHR). Je to přehnaná bronchokonstrikční odpověď na široké spektrum inhalovaných alergenů různého chemického a fyzikálního sloţení vedoucí k reverzibilní obstrukci dýchacích cest. Bylo prokázáno, ţe BHR je geneticky determinovaná, řídící gen je lokalizován na chromozomu 5q blízko hlavního lokusu zodpovědného za regulaci sérových hladin IgE. Také gen ADAM 33 lokalizovaný na krátkém raménku 20. chromozomu má vztah k BHR, i k astmatu. K BHR má také vztah polymorfismus genů pro β-2receptory. Zánět přispívá ke snazší kontrakci hladkého svalu jednak stimulací působky (histamin, leukotrieny…) jednak mechanicky sníţením retrakční síly v důsledku edému. Tonus bronchiální svaloviny je regulován vlivem autonomního nervového systému (sympatiku a parasympatiku) a NANC (neadrenergní-necholinergní systém). [1, 3, 6]
2.3.3 Obstrukce dýchacích cest
K obstrukci dýchacích cest můţe dojít akutní bronchokonstrikcí, edémem bronchiální stěny, tvorbou hlenových zátek a/nebo přestavbou průduškové stěny. Akutní bronchokonstrikce- časná astmatická reakce můţe být způsobena alergenem,
nesteroidními
antiflogistiky,
tělesnou
chemickými látkami, emocemi, podáním beta blokátorů.
13
zátěţí,
chladem,
výpary,
Edém sliznice bronchů- k tomuto edému můţe dojít aţ 6-24 hodin po setkání se s alergenem. Tomuto stavu se říká pozdní astmatická reakce. Je pro ni charakteristické ztluštění a buněčná infiltrace sliznice, otok stěny a pokles elastického tahu bronchů. V důsledku zvýšené sekrece hlenu a exsudace plazmatických proteinů spolu s buněčnou drtí se tvoří zahuštěné zátky, které u těţkého astmatu uzavírají periferní bronchy a zabraňují průniku inhalovaného léku. Přestavba bronchiální stěny je dlouhodobým důsledkem probíhajícího zánětu a způsobí zafixování původně reverzibilní obstrukce. Strukturální změny zahrnují zejména zvýšené ukládání kolagenu, fibronektinu, tenascinu do intersticia přilehlého k vrstvě epitelu, hyperplazie pohárkových buněk a slizničních ţlázek a hypertrofie hladkého svalu. Ztluštění je částečně reverzibilní vyššími dávkami inhalačních kortikosteroidů. [1, 6]
2.4 Patologie dýchacích cest V dýchacích cestách astmatiků nalézáme akutní i chronické zánětlivé změny, které mohou vést jejich k přestavbě. Je patrná rozsáhlá infiltrace lumina a stěn bronchů eosinofily a lymfocyty.
V dýchacích cestách je patrná zvýšená kapilární
propustnost, vasodilatace a porušení epitelové vrstvy. U těţší formy astmatu se na zánětlivé infiltraci podílí i neutrofily. [1] Studie ukázaly, ţe hustota bronchiálních cév a plocha bronchiální stěny, kterou zabírají cévy, je u pacientů s astmatem zvýšená. Současně autoři zjistili, ţe zvýšený objem cév v bronších u astmatických pacientů je způsoben roztaţením jiţ existujících cév. [9] Strukturální změny u velkých bronchiálních arterií mohou poškodit plicní perfúzi, coţ přispívá k nadměrnému zuţování bronchů u pacientů s astmatem. V postmortální studii plic byly studovány tři skupiny – fatální astma (smrt způsobená astmatem), nefatální astma (astmatičtí pacienti s jinou příčinou smrti neţ respirační), neastmatické kontrolní subjekty (smrt nastala jinou příčinou neţ respirační). Mezi těmito skupinami byly porovnávány oblasti lumenu, intimy a medii u bronchiálních arterií o průměru 0,1 aţ 1 mm. V celkovém průměru artérií a v tloušťce medie mezi jednotlivými skupinami nebyl rozdíl. Avšak, v porovnání s kontrolní neastmatickou
14
skupinou, u obou astmatických skupin byla zvětšená oblast intimy (P<0,05) na úkor průměru lumina (obr. 1). Značnou roli zde hrálo pohlaví, věk a kuřáctví. U astmatických subjektů také tloušťka intimy souvisela s délkou trvání astmatu (P<0,05) a toto zbytnění bylo také spojeno s proliferací hladkých svalů, zdvojením a kalcifikací elastiky, s nadměrným ukládáním kolagenu, ale ne s infiltrací zánětlivými buňkami. Tato studie ukazuje, ţe bronchiální artérie u astmatiků vykazují souvislé a specifické poškození cévní stěny. Výsledkem můţe být i úplné uzavření lumina. [9]
Obr. 1.
A – průřez normální bronchiální artérií,
B- zvětšená oblast intimy bronchiální artérie na úkor průměru lumina u astmatických pacientů, převzato z Green et al.
2.5 Mechanizmus Epitel dýchacích cest je citlivější k oxidačnímu působení, to vede k předčasné programované smrti. Pokusy o opravu epitelu vedou k nadměrné expresi
15
epidermálního růstového faktoru receptoru, ale nedochází k paralelní proliferaci bazálních buněk. Tím pádem se stává epitel sám zdrojem řady růstových faktorů, jeţ interakcí s fibroblasty vyvolávají sekreci dalších faktorů, které způsobí proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest, cév a nervů. Dochází k depozici kolagenu a jiných bílkovin v subepiteliání bazální vrstvě.[1]
2.6 Rizikové faktory V podstatě kaţdá nemoc je výsledkem vzájemné interakce jedince a zevního prostředí, kdy dochází k nerovnováze mezi protektivními a rizikovými vlivy prostředí a protektivními a rizikovými dispozicemi jedince. Na rozvoji astmatu se můţe podílet řada faktorů. Záleţí na vrozených dispozicích jedince, to jsou tzv. faktory genetickokonstituční a vlivu vnějšího prostředí, tzv. faktory prostředí. [1, 3]
2.6.1 Faktory geneticko-konstituční
Dědičné faktory
Atopie
Bronchiální hyperreaktivita
Věk
Pohlaví
Rasa
Perinatální faktory
Obezita
Dědičné faktory se u astmatu uplatňují u 35- 70% případů. Astma je stejně jako ostatní alergické nemoci onemocněním s multifaktoriální dědičností. Odlišné geny kontrolují jednotlivé sloţky imunitní odpovědi i bronchiální reaktivitu. Zatím bylo identifikováno několik chromozomálních oblastí, které mají vztah k astmatu. Jde o místa na 5., 6., 7., 10., 11., 14., 16., 17., 19., a 20. chromozomu. V klinické praxi jsou zatím poznatky genetického mapování nevyuţitelné, spíše vysvětlují velikou variabilitu atopie, alergického onemocnění a astmatu. Pro klinickou praxi, pro posouzení rizika astmatu má však velký význam posouzení 16
rodinné anamnézy. Riziko, ţe se u jedince projeví astma, je přibliţně 3-5x vyšší, má-li astma jeden z rodičů. Trpí-li astmatem oba rodiče, je riziko 7-10x vyšší. [1, 3, 6] Riziko výskytu astmatu v absolutních číslech:
7%, kdyţ ani jeden z rodičů netrpí astmatem
25%, má-li jeden z rodičů astma
50%, trpí-li astmatem jeden z rodičů a některý ze sourozenců, nebo mají- li astma oba rodiče [6]
Atopie je velmi závaţným rizikovým faktorem astmatu. Polovina astmatiků má atopickou anamnézu. Riziko astmatu u atopika je 10-20x vyšší neţ u neatopika. Pravděpodobnost atopie u dítěte, jehoţ oba rodiče jsou atopici je 70%, zatímco v rodině atopií nezatíţené je riziko 12-15%. [6] Bronchiální hyperrektivita. Podíl konstitučních faktorů není zcela objasněn, můţe jít o důsledek zánětu. [6] Věk a pohlaví. Prevalence astmatu je vyšší v dětství. Dvě třetiny všech diagnostikovaných případů astmatu spadají do dětského věku a do puberty. U chlapců je častější neţ u dívek (téměř 2:1), to je dáno nejspíš uţšími dýchacími cestami a jejich zvýšeným napětím. Rozdíl mizí po 10. roce ţivota, v období puberty, a ve věku nad 40 let významně převaţují ţeny.
Astma indukované
kyselinou acetylsalicylovou je častější u ţen.[1, 6]
Rasa.
Primární
příčinou
rasových
a
etnických
rozdílů
jsou
nejspíše
socioekonomické vlivy a faktory prostředí. [1] Perinatální faktory zahrnují nízkou porodní hmotnost, nezralost plic, léčbu kyslíkem a kuřáctví matky. Předpokládá se pozitivní vliv déletrvajícího kojení (niţšího vzniku atopie i niţší riziko výskytu infekcí) [6] Obezita. Ukázalo se, ţe obezita je také rizikovým faktorem pro rozvoj astmatu. Jisté mediátory, jako například leptiny mohou ovlivnit funkci bronchů a zvýšit pravděpodobnost rozvoje astmatu [4]. 17
2.6.2 Faktory prostředí
Alergeny
Profesní senzibilizující látky
Tabákový kouř
Znečištěné ovzduší
Vnitřní znečištění
Respirační virové infekce
Hygienické aspekty
Socioekonomické postavení
Výţiva a léky
Alergeny jsou v uţším slova smyslu substance, které jsou schopny vyvolat tvorbu specifických IgE protilátek. Expozice alergenu je tedy významným rizikovým faktorem pro vznik atopické senzibilizace. Následný kontakt s ním je rizikovým faktorem pro exacerbaci astmatu. Alergenová expozice zhoršuje astma nebo způsobuje jeho přetrvávání. Alergeny obytných budov jsou obsaţeny v domácím prachu, jsou to roztoči (jejich výměšky), zvířecí alergeny (kočka, pes, hlodavci- alergeny obsaţené v epiteliích nebo vylučované močí či ţlázami), alergeny švábů, plísně (vlhké starší domy, klimatizace). Alergeny vnějšího prostředí jsou pyly (na jaře hlavně stromy, později traviny a začátkem podzimu plevely) a plísně (spory).[1, 6] Profesní senzibilizující látky. Patří sem ţivočišné a rostlinné proteiny, anorganické a organické látky (soli niklu, platiny, kobaltu, antibiotika, léky, desinfekční prostředky, barvy, toluendiizokyanát) [1, 6] Tabákový kouř. Pasivní kouření (zejména matky v těhotenství a v raném věku dítěte, ale i v dalším průběhu ţivota) je pro atopického jedince jedním z vyvolávajících faktorů astmatu a přispívá k jeho progresivnímu zhoršování. [1, 6]
18
Znečištěné ovzduší. Dva hlavní typy znečištění jsou průmyslový („londýnský“) smog, který obsahuje hodně SO2 a polétavý prach, a fotochemický (oxidační, „losangelský“) smog obsahující hlavně ozon a oxidy dusíku. Látky znečišťující ovzduší mohou způsobovat bronchokonstrikci, zvyšují reaktivitu dýchacích cest a zesilují odpověď na alergeny. [1, 6] Vnitřní znečištění. Zahrnuje zejména látky vznikající při topení či vaření. Oxidy dusíku, CO, CO2, SO2, biologické látky, zejména endotoxiny. Formaldehyd (stavební materiály, nábytek, lepidla). Řada iritantů uvolňovaných za sprejů (osobní a bytová kosmetika, čistící prostředky). [1, 6] Infekce DC. Virové infekce (RSV, rhinoviry, parainfluenza aj.) v dětském věku mohou být zodpovědné za rozvoj astmatu, prokazatelný je však jejich precipitační efekt. [1, 6] Hygienické aspekty. Infekce můţe mít v souvislosti s astmatem i pozitivní vliv, tzv. hygienická hypotéza uvádí jednu z příčin astmatu malý kontakt dětí vyrůstajících v ekonomicky vyspělých zemích s bakteriálními infekcemi, hlavně s bakteriálním endotoxinem, který fyziologicky v době dozrávání imunitního systému podporuje „přepnutí“ regulačního vlivu z Th2 na Th1.[6] Výživa a léky. Na rozvoji alergie v dětském věku se podílí bílkovina z kravského mléka, o alergii na potraviny či léky se obecně předpokládá, ţe mohou vyvolat astma. Astma vyvolané aspirinem a dalšími nesteroidními antiflogistiky (NSAID) můţe mít původ alergický, hlavní mechanizmus však pravděpodobně souvisí s vlastním účinkem těchto léků, tj. se zásahem do metabolizmu kyseliny arachidonové, blokádou COX-1 a nadprodukcí cysteinylových leukotrienů. [6]
2.6.3 Spouštěče (rizikové faktory, které mohou způsobit exacerbaci astmatu)
Dráţdivé látky
Virové infekce
19
Tělesná námaha
Změny počasí
Oxid siřičitý
Poţité látky, které obsahují salicyláty, konzervační prostředky, glutamát sodný, potravinářská barviva
NSAID
β-blokátory
kontrastní látky
cytostatika
hydrokortison
stres[1]
2.7 Klinická diagnóza Klinická diagnóza je zaloţena na příznacích, jako jsou stavy dušnosti, pískání při dýchání, sevření na hrudníku. Uţitečnými pomocnými vodítky jsou sezónní variabilita obtíţí a pozitivní rodinná anamnéza astmatu a atopických nemocí. [1] Subjektivní příznaky astmatu mohou být:
dušnost – nemocný ji vnímá jako nedostatek vzduchu, obtíţné dýchání či pocit krátkého dechu (po námaze, často i v klidu)
nepříjemné pocity na hrudníku – pocit svírání, tlaku, tísně
hvízdavé dýchání – zejména při výdechu nebo při usilovném výdechu, ustupuje po inhalaci β2 – sympatomimetika
kašel – často noční, obvykle neproduktivní, můţe být jediným příznakem, hlavně u dětí[6]
Fyzikální vyšetření dokáţe vrzoty, pískoty a hyperinflaci. Mimo exacerbaci můţe být nález normální, a proto normální fyzikální nález nevylučuje diagnózu astmatu. Poslechový nález (pískoty) můţe chybět u akutních těţkých exacerbací v důsledku tvorby hlenových zátek, avšak v tomto stavu jsou přítomny jiné fyzické znaky odráţející exacerbaci a její tíţi jako jsou cyanóza, letargie, obtíţná řeč,
20
tachykardie, nadměrně nadmutý hrudník, pouţívání pomocných dýchacích svalů. [1, 6] [4] Funkční vyšetření plic a reverzibilita zjištěných poruch odráţejí změny bronchiálního průsvitu. Průkaz obstrukce a její stupeň nelze nahradit ani fyzikálním vyšetřením ani anamnézou, protoţe fyzikální nález ani pocity dušnosti nekorelují se stupněm obstrukce. Pocit dušnosti i poslech bývají přeceňovány, protoţe v období po astmatickém záchvatu, kdy nejsou ţádné projevy dušnosti, a poslech je negativní, obstrukční porucha přetrvává často zvláště v periferních dýchacích cestách. Funkčním vyšetřením plic se stanoví reverzibilita obstrukce a prokáže se BHR. Těţkou formu astmatu spojenou s respirační insuficiencí lze posoudit přesně pouze změřením krevních plynů, protoţe všechny fyzikální nálezy jsou v tomto případě nespolehlivé. Nejčastěji se uţívá spirometrických hodnot FVC (forsírovaná vitální kapacita) a FEV1 (sekundová vitální kapacita, tj. usilovný výdechový objem za 1 sekundu) a měření vrcholové výdechové rychlosti PEF. U normálních plic je FEV1/FVC > 80%, u dětí i 90%. Naměřené hodnoty se porovnávají s referenčními hodnotami (tab. 1) nebo s nejlepšími osobními hodnotami. [1, 6, 10] Zlepšení FEV1 o nejméně 12% po inhalaci bronchodilatancia nebo podání kortikosteroidů svědčí pro reverzibilitu obstrukce. Spirometrie má význam pro sledování dynamiky bronchiální obstrukce, posuzování závaţnosti astmatu (tab. 2) .[10] Normální ventilace (% náleţité hodnoty) FCV
80-120
FEV1
80-120
PEF
70-130
FEV1/FCV
> 80
Tab. 1. Normální ventilace [10]
21
Lehká (% náleţité
Střední (% náleţité
Těţká (% náleţité
hodnoty)
hodnoty)
hodnoty)
FCV
60-80
45-59
< 45
FEV
60-80
45-59
< 45
PEF
70-90
50-69
< 50
Tab. 2. Stupně obstrukční ventilační insuficience [10] Měření PEF výdechoměrem je uţitečné pro sledování průběhu a pro stanovení diagnózy.
Domácí monitorování PEF (obr. 2) můţe včas odhalit
zhoršování nemoci. Hodnoty PEF (tab. 1, 2) mají být sledovány v průběhu dne a po týdny aţ měsíce. Denní variabilita by neměla být větší neţ 20%. Lze zjistit denní variabilitu PEF jako spolehlivý ukazatel nestability dýchacích cest. S pomocí záznamů měření PEF pacienta lze vypracovat léčebný plán. Měření PEF můţe slouţit i k průkazu profesní příčiny astmatu.[1]
Obr. 2. Výdechoměr- Peak Flow Meter. Jedná se o pomůcku pro selfmonitoring, měří vrchol proudu vzduchu při výdechu (PEF) Testy
bronchiální
hyperreaktivity.
Je
moţné
vyšetřovat
sputum
produkované spontánně nebo indukované na přítomnost eosinofilů, je moţné měřit koncentraci NO nebo CO ve vydechovaném vzduchu. Pozitivní výsledek koţních a laboratorních testů nemusí znamenat, ţe jde o nemoc alergického původu. [1, 10]
22
Kožní
alergenové
testy.
Diagnóza
alergie
neznamená
automaticky
alergickou příčinu astmatu a naopak negativní výsledek alergenové testace alergickou etiologii astmatu nevylučuje. [3] Vyšetřování specifických protilátek IgE v krvi. Vyšetřování celkového IgE má při hledání příčin astmatu jen pomocný význam. Existuje řada astmatiků, u nichţ je mnoţství IgE v krvi normální, tj. nízká (většinou do 100 IU/ml). Na druhé straně ani vysoká hladina celkového IgE neznamená nutně přítomnost alergie nebo astmatu. Vyšetřování specifických IgE protilátek je v současné době nejpouţívanější in vitro test k průkazu alergie. Stejně jako v případě koţních testů negativní výsledek vyšetření specifického IgE alergii vůči danému alergenu nevylučuje. [3]
2.8 Klasifikace astmatu Základem klasifikace astmatu je rozlišení čtyř stupňů astmatu podle jeho tíže. Dříve dokumenty GINA dělily astma podle jeho tíţe, toto dělení bylo zaloţeno na úrovni symptomů, obstrukci dýchacích cest, variabilitě plicních funkcí na: intermitentní, lehké perzistující, středně těţké perzistující, těţké perzistující (tab. 3). Klasifikace astmatu nezohledňuje dostatečně variabilitu příznaků v čase a zejména odpověď pacienta na léčbu. Klasifikace astmatu podle tíţe má svůj význam na začátku při stanovení diagnózy ještě před zahájením léčby (tab. 4).[2, 4] Intermitentní astma Příznaky
< 1x týdně
Exacerbace
Krátké
Lehké perzistující astma > 1x v týdnu, ale ne denně Mohou narušit aktivitu a spánek
Středně těžké perzistující astma Denně
Těžké perzistující astma Kaţdodenní
Kaţdodenní potřeba β2mimetik, exacerbace mohou narušit aktivitu a spánek 60-80%
Časté, s omezením fyzické aktivity
Noční Ne více neţ 2x > 2x za měsíc Časté příznaky za měsíc FEV1, PEF > 80% n.h. > 80% n.h. > 30% n.h. < 60% n.h. Variabilita < 20% n.h. 20-30% n.h. Denně > 30% n.h. PEF, FEV1 Tab. 3. Klasifikace astmatu podle jeho tíže – klasifikace před léčbou [6]
23
Tíţe astmatu
Každodenní preventivní Další možnosti léčby léčba
Stupeň 1
Není nutná
Intermitentní dávka
IKS*
Stupeň 2
Nízká
Lehké perzistující
500µg (do 400µg)
do Theofylin SR nebo kromony nebo antileukotrieny
Stupeň 3
Nízká aţ střední dávka
Střední dávka IKS tj. 500-
Středně těžké
IKS tj. 200-1000µg (400-
1000µg (400-800µg )+
perzistující
800µg ) + inhalační LABA
theofylin SR nebo
(sympatomimetikum
perorální LABA** nebo
s dlouhodobým účinkem)
antileukotrieny Nebo IKS nad 1000µg (800µg)
Stupeň 4
Vysoká dávka IKS tj. nad
IKS nad 2000µg
Těžké perzistující
1000µg (800µg) +
(1600µg)***, event. steroid
inhalační LABA, event.
šetřící alternativy:
ještě jedna nebo více z
metotrexat, zlato,
variant: theofylin SR,
troleandomycin
antileukotrieny, perorální kortikosteroid, perorální LABA** Tab. 4. Tíže astmatu a dávkování medikace, nutné k jeho optimální kontrole [3] * Inhalační kortikosteroidy, u dětí budesonid, u dospělých beklomethason dipropionát nebo jejich ekvivalenty (tab. 7, 8) ** nejsou doporučovány u dětí ***pouze ve specializovaných centrech
24
Klasifikace podle stupně jeho kontroly (tab. 5) zdůrazňuje léčebnou koncepci, jejímţ cílem je dosaţení a udrţení klinické kontroly nad astmatem. [2, 4] Astma pod kontrolou má splňovat tyto ukazatele
- Ţádné příznaky během dne* - Ţádné omezení aktivit, včetně tělesné zátěţe - Ţádné noční příznaky a noční probuzení z astmatické příčiny - Normální funkce plic (hodnota PEF nebo FEV1) - Ţádné exacerbace - Ţádná potřeba úlevového léku* Astma pod částečnou kontrolou
- Je stav, kdy některý z ukazatelů v hodnocení chybí nebo příznaky během dne nebo potřeba úlevového léku jsou častější neţ 2x týdně Astma pod nedostatečnou kontrolou
- Je stav, kdy jsou přítomny tři nebo více údajů částečné kontroly Tab. 5. Klasifikace astmatu podle stupně jeho kontroly *tolerance méně neţ 2x za týden [2]
25
1. stupeň
Astma je pod kontrolou, krátkodobě působící β2- sympatomimetika (SABA) jsou podávána podle potřeby
2. stupeň
Astma je pod částečnou kontrolou, v léčbě se uplatňuje monoterapie nízkou dávkou IKS nebo antileukotrieny
3. stupeň
Astma se nedostává pod kontrolu – nabízejí se různé způsoby zvýšení účinnosti léčby:
kombinace nízké dávky inhalační kortikosteroidy + dlouhodobě působící β2- sympatomimetika;
zvýšení dávky IKS na střední nebo vysokou úroveň;
nízká dávka IKS + antileukotrien
nízká dávka IKS + retardovaný theofylin
4. stupeň
střední/vysoká dávka IKS + LABA s moţností další přídatné léčby: antileukotrien, retardovaný theofylin
5. stupeň
Široká kombinace s přidáním perorálních kortikosteroidů nebo anti- IgE terapie (omalizumab)
Tab. 6. Vedení léčby podle stupně kontroly v pěti stupních [2]
2.9 Obtížně léčitelné astma K dosaţení kontroly obtíţně léčitelného astmatu (OLA) je potřebné takové mnoţství léků, které činí pacientovi obtíţe vedlejšími účinky této léčby, anebo pokud ani přes maximální léčbu není dosaţeno kontroly astmatu. Tito nemocní představují asi 5% všech pacientů s bronchiálním astmatem. Kvalita ţivota těchto nemocných je limitovaná závaţnými kaţdodenními obtíţemi, častými nočními příznaky, omezením fyzických aktivit. Ve srovnání s pacienty s lehkým astmatem musí být aţ 20x častěji
26
hospitalizováni a to i na jednotkách intenzivní péče, a jsou nejvíce ohroţeni předčasným úmrtím. OLA se můţe projevit kaţdodenními symptomy astmatu i přes adekvátní maximální léčbu, náhlými nepředvídatelnými epizodami fatálního zhoršení astmatu, velmi častými exacerbacemi vyţadující léčbu systémovými kortikosteroidy, nebo i dobře kontrolovanými symptomy astmatu avšak za cenu uţívání vysokých dávek kortikosteroidů s rizikem projevů neţádoucích účinků této léčby. Přesnější definici stanovila Americká hrudní společnost (ATS), která posuzuje dva hlavní a několik vedlejších ukazatelů typických pro OLA. Pro splnění definice OLA je třeba splnit 1 hlavní a 2 vedlejší kriteria. [6, 11] Hlavními podmínkami jsou:
trvalá nebo téměř trvalá léčba systémovými kortikosteroidy déle neţ 6 měsíců
nutnost léčby vysokými dávkami IKS.
Mezi vedlejší kriteria OLA dle ATS patří:
trvalá obstrukce s hypervariabilitou PEF
nutnost denního uţívání beta-2-mimetik
nutnost další léčby theofyliny, antileukotrieny
nutnost rychlého lékařského zákroku v posledním roce
rychlé zhoršení po nárazu kortikosteroidů
V průběhu roku 2005 vzniklo Národní centrum pro těţké astma (NCTA, http://www.tezke-astma.cz) z iniciativy lékařů, kteří se ve své klinické praxi věnují problematice těţkého bronchiálního astmatu. NCTA vznikla jako nezávislé sdruţení s cílem zlepšit koordinaci péče o dospělé nemocné s nejtěţším průběhem astmatu. Mezi OLA se řadí:
Astma nekontrolované
Astma se špatnou funkcí plic
Těţké astma
27
2.9.1 Astma nekontrolované
Jedná se o astma s těmito chronickými příznaky:
- Perzistující symptomy nebo opakované náhlé ataky dušnosti - Omezení ţivotního stylu - Častá (více neţ 2x týdně aţ 4x denně) potřeba inhalačních SABA - Časté (více neţ 1-3x za rok) exacerbace s nutností systémové kortikoterapie - Neplánované návštěvy (potřeby) zdravotních zařízení - Porucha či významné kolísání plicních funkcí Jsou-li vyjmenované skutečnosti přítomny ve větší míře (např. kaţdodenní potřeba SABA), jedná se o plně nekontrolované astma.
2.9.2 Astma se špatnou funkcí plic
Obstrukce je trvalá nebo je přítomná těţká průdušková hyperreaktivita.
2.9.3 Těžké astma
Za těţké astma se povaţuje onemocnění vyţadující ke své léčbě velké mnoţství léků. To znamená podávání více neţ 1000-2000μg beclometasonu nebo jeho ekvivalentu plus LABA, popřípadě další léčiva (perorální antileukotrieny, theofyliny aj.). Těţkým astmatem je míněno také onemocnění vyţadující časté či trvalé podávání kortikoidů systémově.
- Fatální a téměř fatální astma - Kortikodependentní astma - Kortikorezistentní astma - Premenstruální astma - Aspirin senzitivní astma
28
Křehké astma (brittle astma) Křehké astma je astma s opakujícími se akutními nástupy ţivot ohroţujících atak. U typu I jsou tyto ataky časté a představují vyústění velké variability bronchiální obstrukce, plynoucí nejspíše z kombinace významného zánětu a bronchokonstrikce. Klinicky je typ I charakterizován výraznou denní variabilitou PEF (více neţ 40% po většinu dne). Typ I můţe být podmíněn nedostatečnou protizánětlivou léčbou, anebo se můţe jednat o kortikorezistenci. U typu II ataky zhoršení přicházejí sporadicky, zcela náhle, neočekávaně, z period téměř normálních plicních funkcí. Nejvýznamnější pro vznik bronchiální obstrukce
bývá
spazmus
svaloviny.
U
tohoto
typu
zřejmě
existuje
blíţe
neidentifikovaná vrozená dispozice k akutní, na SABA rezistentní bronchokonstrikce. Fatální a téměř fatální astma Při tomto astmatu dochází k hyperkapnickému respiračnímu selhání (vzestup pCO2 v arteriální krvi nad 6,5 kPa). Ventilační
nedostatečnost
vedoucí
k tomuto
respiračnímu
selhání
je
podmíněna těţkou a narůstající bronchiální obstrukcí, kladoucí stále vyšší nároky na dechovou práci, odpory v dýchacích cestách narůstají aţ 10-20x. Současně se v plicním cévním řečišti, především jako reakce na hypoxemii, zvyšuje plicní cévní rezistence, kladoucí stále vyšší nároky na pravé srdce. Progrese hyperkapnie vede k respirační, současná hypoxémie pak i k metabolické acidóze. To vše vede k únavě aţ k vyčerpání dýchacích svalů i srdce aţ po smrt v kardiorespiračním selhání. Aspirin senzitivní astma (AIA) U přibliţně 5% astmatiků se v průběhu jejich nemoci objeví intolerance aspirinu, popřípadě i jiných NSAID. Objevuje se častěji u ţen středního věku s intrinsic formou astmatu, typicky v triádě spolu s nazální polypózou a s projevy rezistentní celoroční rýmy. Triáda: astma - nosní polypóza - intolerance aspirinu = syndrom Fermat-Gidal.
29
Po poţití aspirinu se během 1-3 hodin dostaví dušnost spojená s rýmou, zarudnutím očních spojivek, někdy i zarudnutím kůţe krku a hlavy. Steroid dependentní a steroid rezistentní astma [11] Naprostá většina astmatů je kortiko-senzitivní, to znamená, ţe je dobře kontrolovatelná inhalačními kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 2000µg beclomethasonu nebo jeho ekvivalentu. Za kortikodependentní astma lze povaţovat stav, kdy lze dosáhnout kontroly projevů astmatu, avšak za cenu podávání systémových kortikosteroidů ve vysokých dávkách. Tato skupina nemocných představuje asi 3-5% astmatiků. Zvláště obtíţnou skupinou pacientů s OLA jsou kortikorezistentní astmatici. Jde o pacienty, u nichţ ani vysoká dávka systémových i inhalačních kortikosteroidů při maximální bronchodilatační a aditivní léčbě nevede ke kontrole symptomů astmatu. Ke kortikorezistenci existuje zřejmě vrozená predispozice. Příčina primární kortikorezistence je nejasná a je velmi vzácná. V praxi je mnohem častější sekundární kortikorezistence. Ta můţe být způsobena poddávkováním IKS nebo nadměrným uţíváním inhalačních SABA, kdy spotřeba jednoho či více balení měsíčně je jiţ riziková. Sekundární kortikorezistence se projevuje i při zmnoţení neutrofilů v astmatickém zánětu, ke kterému dochází u virových infekcí nebo i v případě premenstruálního syndromu. Sekundární kortikorezistence se objevuje i u astmatiků kuřáků, proto by u nich monoterapie kortikosteroidy neměla být indikována. [3, 6, 12].
30
3. Terapie astmatu Astma bronchiale je dosud klasifikováno jako nevyléčitelné onemocnění, které je moţné udrţet pod kontrolou. Cílem terapie je dosáhnout takové kontroly astmatu, aby u pacienta byla zachována normální plicní funkce, mohl udrţovat běţnou fyzickou aktivitu a zároveň byl minimalizován výskyt typických příznaků a frekvence exacerbací onemocnění. Sestavení léčebného plánu by mělo být individuální. Cílem je nastavit takovou terapii, aby při co nejmenší účinné dávce byl pacient bez typických příznaků a bez omezení v běţném ţivotě. Toho lze dosáhnout při dobré spolupráci pacienta, který by měl být schopen provádět denní self-monitoring. Na základě jeho vyhodnocení je moţné léčbu upravit a optimalizovat. [13] K tomu, aby se dosáhlo astmatu pod dobrou kontrolou, byl vytvořen program o šesti hlavních bodech: I. vzdělávání pacientů Pacienti a jejich rodiny by měly být vybaveni vhodnými informacemi a zručnostmi, aby byli schopni dosáhnout kontroly astmatu, upravit si do určité míry medikaci na základě léčebného plánu a udrţet uspokojivou kvalitu ţivota. II. stanovení a sledování stupně závaţnosti astmatu podle příznaků a měřením funkcí plic Zvláště důleţitá je spotřeba úlevových léků a četnost nočních příznaků, jako je kašel, pískoty a dušnost, nebo omezení normálních aktivit pacienta. Stupeň dušnosti lze určovat analogovou stupnicí. U pacientů starších 5 let je pro diagnózu a stanovení tíţe astmatu nutné měření plicních funkcí, které zhodnotí i stupeň BHR. Nedostatečné vnímání tíţe příznaků pacientem můţe zavinit zpoţdění v zahájení léčby a tím zvýšit morbiditu a mortalitu tohoto onemocnění. Při úvodním vyšetření se doporučuje spirometrie, další měřeni PEF je postačujícím minimálním objektivním hodnocením příznaků.
31
III. vyhnutí se spouštěčům astmatu nebo jejich odstranění IV. vytvoření individuálního plánu dlouhodobé léčby V. vytvoření léčebného plánu pro náhlé vzplanutí astmatu VI. poskytnutí správné následné péče [6] Plná kontrola astmatu zahrnuje:
minimální nebo ţádné chronické příznaky včetně nočních
minimální nebo vzácné exacerbace
ţádné urgentní návštěvy lékaře
minimální nebo ţádná potřeba úlevových inhalačních SABA
ţádné omezení ţivotních aktivit včetně fyzické zátěţe
denní variabilita PEF menší jek 20%, normální PEF
minimální nebo ţádné neţádoucí účinky léků
Antiastmatika pouţívaná v součastnosti se dělí do dvou skupin: A. Preventivní antiastmatika – působí protizánětlivě a představují nejdůleţitější sloţku léčby perzistujícího astmatu. B. Rychle účinná úlevová (záchranná) – jsou určená k odstranění akutních potíţí, především bronchokonstrikce.
3.1 Preventivní antiastmatika Preventivní antiastmatika představují hlavní a nejdůleţitější sloţku léčby astmatu všech stupňů. Podávají se denně, dlouhodobě a měly by zajistit plnou kontrolu astmatu. Lze je podávat v monoterapii nebo v kombinacích. Jako preventivní antiastmatika se pouţívají:
Inhalační kortikosteroidy (IKS)
Perorální kortikosteroidy
Kromony 32
Theofyliny s řízeným uvolňováním
Inhalační a perorální β2 – sympatomimetika s dlouhodobým účinkem – LABA (long acting beta agonist)
Antileukotrieny
Anti IgE protilátky (omalizumab)
V monoterapii se pouţívají:
- Inhalační kortikosteroidy - Antileukotrieny Kombinovaná léčba:
- Inhalační kortikosteroidy + LABA - Inhalační kortikosteroidy + antileukotrien - Inhalační kortikosteroidy + theofylin s řízeným uvolňováním - Inhalační kortikosteroidy + LABA + antileukotrien nebo theofylin s řízeným uvolňováním
- Inhalační kortikosteroidy + široká kombinace včetně perorálních kortikosteroidů a anti IgE [2]
3.1.1. Inhalační kortikosteroidy
V současnosti jsou IKS nejúčinnějšími léčivy, která ovlivňují zánět u astmatu. IKS byly do klinické praxe zavedeny před necelými 40 lety. Cílem jejich pouţití je soustředit jejich protizánětlivou aktivitu především na povrch dýchacích cest a přitom sníţit frekvenci výskytu a závaţnost neţádoucích účinků vyplývajících z jejich systémového působení. [14] IKS jsou léky první volby u pacientů s perzistujícím astmatem všech stupňů závaţnosti. Zlepšují plicní funkce, sniţují bronchiální hyperreaktivitu, sniţují frekvenci a závaţnost exacerbací, zlepšují kvalitu ţivota, sniţují mortalitu a potřebu hospitalizace. Denní dávka 400-500µg beclomethasonu nebo jeho ekvivalentu (tab. 8, 9) přináší dobrou kontrolu astmatu u většiny pacientů. Při vyšším dávkování je terapeutický účinek zvyšuje jen mírně, ale zvyšuje se riziko neţádoucích účinků.
33
K ovlivnění rozvoje zhoršení astmatu, je nutno zvýšit frekvenci podávání IKS, jak bylo prokázáno studiemi s budesonidem. Zdvojnásobení dávky budesonidu ovlivňuje rozvoj těţkých exacerbací podstatně méně neţ zvýšení dávky na čtyřnásobek. U některých pacientů s těţkým perzistujícím astmatem je výhodné podání vysokých dávek IKS, protoţe sníţí nebo vysadí potřebu podávání perorálních kortikosteroidů. Je totiţ prokázán vztah mezi dávkami IKS a prevencí těţkých akutních excerbací. Bezpečnostní profil vysokých dávek IKS je daleko lepší neţ u perorálních kortikosteroidů. [1, 6, 15] Mechanizmus účinku: Protizánětlivá aktivita glukokortikoidů je známá jiţ dlouho, i kdyţ podrobné objasňování všech zúčastněných mechanizmů stále není ukončeno. Tato aktivita je důsledkem jejich vazby na glukokortikoidní receptor (GKR) a z toho plynoucího ovlivnění probíhajících zánětlivých pochodů. Kortikosteroidy sniţují mnoţství zánětlivých elementů v dýchacích cestách a sniţují aktivitu buněk stěny dýchacích cest. Sniţuje se tak počet a aktivita eosinofilů, ţírných buněk. V dýchacích cestách je také
menší
mnoţství
cytokinů
produkovaných
T-lymfocyty
a
makrofágy.
Kortikosteroidy potlačují také aktivitu endoteliálních a epiteliálních buněk, tím dochází k zmenšené produkci cytokinů, zmírnění sekrece hlenu, zmenšení propustnosti kapilár a sníţené tvorbě mediátorů. Zvyšují i mnoţství β2 receptorů. [1, 6, 15, 16] V poslední době bylo prokázáno, ţe IKS mají velmi rychlý nástup účinku do tří hodin po inhalaci. To je způsobeno jejich účinky na transkripční faktor GATA-3, čímţ je potlačena tvorba prozánětlivých cytokinů z Th-2 lymfocytů a výsledkem je prevence vývoje exacerbace. [14] Neţádoucí účinky: Z hlediska neţádoucích účinků jsou nejvýhodnější preparáty, které se inhalují v inaktivní formě a v aktivní sloţky se přemění aţ v cílové oblasti. Takovými léky jsou beclomethason dipropionát a ciclesonid. Jako místní nežádoucí účinky IKS se mohou vyskytnout orofaryngeální kandidóza (soor), dysfonie, kontaktní reakce na kůţi, kašel s bronchospasmem, pálení a bolest v krku. Tyto neţádoucí účinky lze eliminovat pouţíváním spacerů (inhalačních nástavců), vyplachováním úst, či kloktáním bezprostředně po inhalaci IKS [15]. 34
IKS jsou absorbovány z plic do těla. Systémový účinek je u kaţdého IKS různý. Riziko neţádoucích účinků závisí na dávce a potenci IKS, na jejich biologické dostupnosti, absorpci ve střevě, metabolizmu při prvním průchodu játry, na poločasu a na typu inhalačního systému. Dále závisí na věku nemocného, vnímavosti pacienta a na době trvání léčby. Klinické studie prokázaly vztah mezi dlouhodobým uţíváním vysokých dávek IKS a systémovými účinky. Nejvýznamnější vedlejší účinky, doprovázející léčbu IKS, jsou úbytek kostních minerálů vedoucích k osteoporóze, zvýšené riziko katarakty a glaukomu, atrofie kůţe a tvorba ekchymóz. U dospělých není systémový účinek problémem do dávky 500 aţ 1000µg beclomethason dipropionátu nebo jeho ekvivalentu a u dětí do dávky 400µg budesonidu nebo jeho ekvivalentu. Někteří nemocní mohou být ovšem vnímavější k systémovému účinku i při niţších dávkách. Zpomalení rychlosti růstu u dětí, která je někdy pozorována v prvním roce uţívání IKS, nemá vliv na konečnou výšku dětí. Růstová retardace je závislá na dávce IKS, nebyla pozorována u dávek do 200µg budesonidu na den. Děti ve věku 4-10 let jsou citlivější neţ adolescenti. Riziko růstové retardace je však převáţeno příznivými účinky terapie perzistujícího astmatu [6, 14]. Léčivo
Nízká
Střední
Vysoká
Beclomethason
200-500
>500-1000
>1000-2000
Budesonid
200-400
>400-800
>800-1600
Ciclesonid
80-160
>160-320
>320-1280
Flunisolid
500-1000
>1000-2000
>2000
Fluticason
100-250
>250-500
>500-1000
Momethason
200-400
>400-800
>800-1200
400-1000
>1000-2000
>2000
dipropionát
furorát Triamcinolon acetonid Tab. 7. Odhad ekvipotentních denních dávek IKS pro dospělé (μg)
35
Léčivo
Nízká
Střední
Vysoká
Beclomethason
100-200
>200-400
>400
Budesonid
100-200
>200-400
>400
Ciclesonid
80-160
>160-320
>320
Flunisolid
500-750
>750-1250
>1250
Fluticason
100-200
>200-500
>500
Momethason
100-200
>200-400
>400
400-800
>800-1200
>1200
dipropionát
furorát Triamcinolon acetonid Tab. 8. Odhad ekvipotentních denních dávek IKS pro děti (μg)
Budesonid (Budiair®, Budiair Jet®, Easi- Cort®, Giona Easyhaler®, Inflammide®, Miflonid®, Pulmax®, Pulmicort Turbuhaler®, Ribuspir®, Symbicort Turbuhaler®)
HO
HO
O H 3C
O O
CH3¨ H
O budesonid
Budesonid je nehalogenový kortikosteroid, který se pouţívá k léčbě astmatu jiţ od roku 1988.
Má vysokou afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru a slabou
mineralokortikoidní aktivitu, při lokální aplikaci vykazuje silný protizánětlivý účinek na sliznici
respiračního
traktu.
V cílových
buňkách
se
reversibilně
esterifikuje
s mastnými kyselinami. Tyto estery tvoří nitrobuněčné depo, ze kterého je zpětně hydrolyzován, tím je dán jeho prodlouţený účinek. Budesonid je stálý v mimojaterní tkáni a játrech se při prvním průchodu rychle inaktivuje.
36
Do klinických studií bylo ve světě zařazeno nejvíce dětí, proto je preferovaným IKS v dětském věku. Budesonid je také jediným IKS, který je z hlediska rizika léků v graviditě zařazen do skupiny B, ostatní IKS jsou zařazeny do skupiny C. Budesonid je dostupný samostatně nebo v kombinaci s formoterolem. [1, 6, 10] [17] Flutikasonpropionát (Duaspir Discus®, Flixotide Inhaler N®, Flixotide Diskus®, Flixotide Nebule®, Seretide Inhaler®, Seretide Diskus®)
COSCH2F CH3 COSCH2F
HO
CH3
CH3¨ H F O F fluticason
Flutikasonpropionát má ze všech IKS na trhu nejsilnější protizánětlivý účinek. Má vysokou lokální účinnost a terapeutický index, vysokou receptorovou afinitu, vysokou systémovou clearance, zanedbatelnou biologickou dostupnost při perorální aplikaci způsobenou inaktivací léčiva při prvním průchodu játry. Flutikasonpropionát je dostupný buď samostatně nebo v kombinaci se salmeterolem. [10]
Ciclesonid (Alvesco 160 Inhaler®)
O O O HO
CH3
CH3¨ H
O
H
O O
ciclesonid
37
↓
OH O CH3
HO
H
O O
CH3¨ H
O des-ciclesonid Ciclesonid je nový IKS, má velmi dobrou protizánětlivou účinnost (přibliţně mezi budesonidem a flutikasonpropionátem) a ojedinělé farmakokinetické vlastnosti, které předurčují jeho velmi dobrý bezpečnostní profil. Ciclesonid je proléčivo účinného kortikosteroidu C21-des-methylpropionylciclesonidu (des-ciclesonid). Toto proléčivo má relativně malý glukokortikoidní účinek, avšak po deesterifikaci nespecifickými esterázami v plicích je přeměněn na vlastní účinnou látku des-ciclesonid, jeţ má vystupňovanou glukokortikoidní aktivitu a po svém navázání na glukokortikoidní receptor vyvolává vlastní klinický účinek. K léčbě astmatu se podává pouze R-epimer účinné látky. Měřením na potkanech bylo prokázáno, ţe R-epimer má mnohem vyšší vazebnou afinitu ke glukokortikoidnímu
receptoru
neţ
S-epimer.
Pro
porovnání,
pro
afinitu
dexamethasonu byla stanovena hodnota vazebné afinity 100. Ciclesonid (R-epimer) má hodnotu vazebné afinity 12 a jeho aktivní metabolit R- des-ciclesonid 1200. Sepimer ciclesonidu měl vazebnou afinitu 2 a jeho aktivní metabolit 230. Ve studiích často porovnávaný budesonid má afinitu 900. Aktivní metabolit des-ciclesonid, který není navázán na glukokortikoidní receptor se konjuguje s mastnými kyselinami a vzniká biologicky neaktivní desciclesonid-oleát (schopnost vytvářet estery MK má i budesonid). Tyto estery vytváří nitrobuněčné
depo,
ze
kterého
je
des-ciclesonid
činností
lipáz
postupně
hydrolyzován a uvolňován a tak je opět k dispozici pro vazbu na glukokortikoidní receptor. Díky tomuto mechanizmu je moţné podávat ciclesonid jen jednou denně v dávce 80-160µg.
38
Ciclesonid má ze všech IKS nejlepší bezpečnostní profil. Ciclesonid je dodávaný v aerosolovém dávkovači. Jeho orofaryngeální depozice je nízká. V jedné studii byla u 18 astmatiků srovnávaná tato depozice po jednorázové aplikaci ciclesonidu 800µg a 1000µg flutikasonpropionátu. Po inhalaci si nemocní vypláchli ústa 50% ethanolem buď bezprostředně po inhalaci, nebo za 15, 30, 45, a 60 minut po ní. Nejvyšší obsah účinné látky byl zjištěn při vypláchnutí bezprostředně po inhalaci,
kdy
v tekutině
bylo
prokázáno
5,3%
ciclesonidu
a
10,4%
flutikasonpropionátu. Orofaryngeální depozice v porovnání s budesonidem je zhruba poloviční. Naopak je vysoká plicní depozice ciclesonidu. [14, 16, 18] Beclomethason dipropionát (Aldecin®, Becloforte Inhaler®, Beclomet Easyhaler®, Becodisks®, Becotide®, Clenil Jet®, Ecobec®)
O
OH
CH3
HO CH3¨ H
OH CH3
Cl O
beclomethason Je
na
trhu
nejdéle.
Glukokortikoidní
aktivitu
má
jeho
metabolit
beclometasonmonopropionát. Beclomethason dipropionát je tedy proléčivem. [6]
3.1.2. Fixní kombinace LABA a inhalační kortikosteroidy
Fixní kombinace znamenala koncem 90. let zlom v léčbě astmatu. V roce 1994 Greening a kolektiv vedl paralelní dvojitě zaslepenou studii, která trvala 6 měsíců. Účastnilo se jí 426 pacientů, kteří trpěli symptomy astmatu navzdory udrţovací léčbě IKS (beclomethason dipropionát v dávce 200 µg dvakrát denně). Pacienti byli náhodně rozděleni do dvou skupin, kdy dostávali salmeterol xinafonát
39
(50µg dvakrát denně) a beclomethason dipropionát (200µg dvakrát denně) v oddělených inhalačních systémech, nebo dostávali beclomethason dipropionát samotný v dávkách 500 µg dvakrát denně. Oba dva léčebné postupy zaznamenaly značné zlepšení plicních funkcí (ranní PEF), ale kombinace IKS+LABA byla lepší ve všech
časových
bodech.
Další
výsledky,
které
zvýhodňovaly
salmeterol/
beclomethason dipropionát (oproti vysokým dávkám samotného beclomethason dipropionátu) zahrnovaly denní variabilitu PEF, denní a noční symptomy a denní záchrannou bronchodilatační potřebu. Jednoznačně tu nebyl rozdíl v obou léčebných skupinách v počtu exacerbací, coţ naznačuje, ţe salmeterol podávaný dlouhodobě s beclomethason dipropionátem, nebyl spojený s rizikem zhoršení astmatu v průběhu studie. Takţe
přidání salmeterolu
ke standardním dávkám beclomethason
dipropionátu byla více efektivní neţ zvyšování dávek beclomethason dipropionátu. [19] Kombinace fluticason/salmeterol vstoupila do preventivní léčby v roce 1999 a kombinace budesonid/formoterol v roce 2001. Dnes je přesvědčivě dokázáno, ţe přidání LABA k IKS přináší lepší kontrolu astmatu spočívající ve zmírnění příznaků, zlepšení funkce plic, sníţení exacerbací a zlepšení kvality ţivota. Léčba fixními kombinacemi má ve světě i v ČR trvale narůstající trend. Jejich indikací je středně těţké a těţké perzistující astma. [19] Fixní kombinace LABA s IKS přináší ve srovnání s podáváním IKS a LABA v oddělených inhalačních systémech řadu výhod. Oba léky se vzájemně příznivě ovlivňují, jejich účinek je synergický, coţ často umoţňuje podávat ve fixní kombinaci niţší dávky jednotlivých léčiv, neţ by bylo potřeba při rozděleném podávání. Pro nemocné tato kombinace představuje kromě lepšího účinku i zjednodušení léčby. Je dokázáno, ţe přidání LABA k IKS vede k lepšímu ovlivnění astmatu ve srovnání s monoterapií IKS. Účinnost fixní kombinace je minimálně stejná jako účinnost obou jejich sloţek podávaných odděleně. Fixní kombinace je nejúčinnější kombinací preventivních antiastmatik.
LABA nemá vliv na maskování excebrací, ani na
maskování objektivních příznaků zánětu. Dochází ke zlepšení plicních funkcí, sniţuje se počet lehkých i těţkých excebrací, zvyšuje se počet bezpříznakových dní, zlepšuje se kvalita ţivota. [19] Kortikosteroidy příznivě zasahují do působení β 2- sympatomimetik tím, ţe zvyšují syntézu β2- receptorů a sniţují receptorovou desenzibilizaci pro β240
sympatomimetika. LABA zase aktivují kortikosteroidní receptor, který je vázaný v cytosolu v inaktivní formě, a tím je usnadněn vznik komplexu kortikosteroidkortikosteroidní receptor. LABA také zvyšují translokaci tohoto komplexu do jádra buňky, kde dochází k transkripci genů vlivem kortikosteroidů. LABA také zvyšují rezidenční čas tohoto komplexu v jádru buňky. [6, 20, 21] Na našem trhu jsou dostupné fixní kombinace:
Budesonid/formoterol
Fluticason/salmeterol
Beclomethason/formoterol [6, 20, 21]
Fixní kombinace budesonid/formoterol (Symbicort Turbohaler®) Fixní kombinace budesonid/formoterol spojuje klinické i farmakologické přednosti a výhody formoterolu a budesonidu, které spočívají v rychlém nástupu účinku, v závislosti klinické odpovědi na zvyšování dávky, v dobré bezpečnosti a snášenlivosti i vyšších dávek kombinace a v moţné flexibilitě dávkování. Tato fixní kombinace můţe být pouţita jako udrţovací léčba a také jako záchranná léčba – SMART ( Symbicort for Maintenance And Reliever Therapy). V roce 2005 O´Byrne a kol. zveřejnil výsledky dvojitě zaslepené paralelní studie, která trvala 12 měsíců s názvem STAY (the Single Therapy in Adults and Young children). Tato studie hodnotila pacienty s mírným aţ těţkým astmatem, zda nahrazení SABA (terbutalin) (jako záchranné léčby) kombinací budesonid/formoterol (jako úlevová léčba) by zajistila stejně rychlou úlevu od symptomů a sníţila exacerbace. Studie se účastnilo 2760 pacientů. Výsledky studie ukázaly, ţe kdyţ byla kombinace budesonid/formoterol pouţita jako udrţovací terapie i jako záchranná terapie, zlepšení plicních funkcí, symptomů a čas do první exacerbace, byly větší neţ kdyţ byly pouţity budesonid/formoterol nebo vysoké dávky budesonidu jako udrţovací terapie a terbutalin jako záchranná léčba.[19]
41
Fixní kombinace fluticason/salmeterol (Seretide Diskus®, Duaspir Diskus®, Seretide Inhaler®) Fixní kombinace je indikovaná u pacientů se středně těţkým perzistujícím astmatem a těţkým perzistujícím astmatem ( tíţe 3-4 dle GINA klasifikace) [22] Fixní kombinace becomethason/formoterol (Combair®, Formodual®)
3.1.3 β2 - sympatomimetika s dlouhodobým účinkem
LABA jsou bronchodilatační látky, které lze podávat inhalačně nebo perorálně. Inhalační β2- sympatomimetika relaxují hladké svaly bronchů, zlepšují mukociliární clearence, sniţují propustnost cév, mohou modulovat uvolňování mediátorů z ţírných buněk a bazofilů. Bioptické studie prokázaly, ţe chronický zánět dýchacích cest u astmatu se s léčbou LABA nezvyšuje, dokonce byl prokázán při dlouhodobé léčbě malý protizánětlivý účinek. Bronchodilatace inhalačních β2- sympatomimetik je srovnatelná,
nebo
lepší
neţ
u
perorálních
β2-
sympatomimetik.
Jejich
bronchoprotektivní účinek se při dlouhodobém uţívání sniţuje. [6] LABA by měla být podávána pouze v kombinaci s IKS, protoţe byly popsány případy náhlého úmrtí u některých pacientů léčených pouze salmeterolem. [23] Rychlost nástupu účinku a délka trvání účinku β2- sympatomimetik jsou uvedeny v tab. 9. Rychlost nástupu
Trvání účinku
Rychlý
Krátkodobý
Dlouhodobý
Fenoterol
Formoterol
Pirbuterol Procaterol Salbutamol Terbutalin Pomalý Tab.
Salmeterol 9.
Rychlost
nástupu
a
sympatomimetik[10]
42
trvání
účinku
inhalačních
β2
–
Neţádoucí účinky: Účinkem β2- sympatomimetik dochází k aktivaci sympatiku, coţ se můţe projevit třesem kosterního svalstva, palpitací, tachykardií a periferní vazodilatací. Po vysokých dávkách se vzácně můţe vyskytnout hypokalémie, zvláště při současném podání kortikosteroidů, theofylinu nebo diuretik. [24]
Formoterol (Atimos®, Foradil®, Forair®, Formano®, Formesco®, Formoterol Easyhaler®, Formoterol – Ratiopharm®, Formovent®, Oxis Turbohaler®, Symbicort Turbohaler®, Combair, Formodual®)
H OHC N H N
HO OH
Je silné selektivní LABA. Působí bronchodilatačně tím, ţe relaxuje hladké svalstvo. Má velmi rychlý nástup účinku, který se dostavuje během 1-3 minut po inhalaci (coţ je srovnatelné se SABA) a přetrvává ještě 12 hodin. Formoterol má stabilizující vliv na membránu mastocytů. Sniţuje počet neutrofilů při exacerbacích astmatu. Účinnost se zvyšuje v závislosti na dávce. Klinickými studiemi bylo prokázáno, ţe formoterol přidaný jako úlevový lék pacientům s astmatem léčených IKS má ve srovnání s terbutalinem a salbutamolem větší vliv na sníţení počtu exacerbací. Formoterol má také prokázanou bezpečnost u dospělých při podání denní dávky aţ 90 μg a u dětí od 7 let při podání denní dávky aţ 48 μg. Byla také prokázána dobrá snášenlivost vysokých kumulativních dávek fixní kombinace budesonid/formoterol u pacientů s astmatem. Formoterol má krátkodobý neţádoucí systémový účinek, jak bylo potvrzeno studiemi na zdravých dobrovolnících. Formeterol je indikován k záchranné i udrţovací léčbě. Při dlouhodobé léčbě se pouţívá v kombinaci s protizánětlivou terapií (např. kortikosteroidy). Formeterol se můţe uţívat i k prevenci bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou. [17, 20, 21] Je dostupný samostatně nebo v kombinaci s budesonidem. Jeho rychlý nástup
účinku
a
bezpečnost
jsou
zachovány
i
budesonid/formoterol. Inhaluje se 2x 12 nebo 2x 24 μg denně. 43
ve
fixní
kombinaci
Salmeterol (Serevent Diskus®, Serevent Inhaler®, Seretide Diskus®, Duaspir Diskus®, Seretide Inhaler®)
HO H N
HO
O
OH salmeterol
Salmeterol je selektivním částečným agonistou β2- receptorů. Má pomalý nástup účinku aţ za 20 minut po vdechnutí a působí déle neţ 12 hodin po inhalaci. Jeho obvyklá dávka je 50μg 2x denně a jeho účinek se s rostoucí dávkou zvyšuje jen velmi málo. U těţkých obstrukcí se nejčastěji podává 2x denně 100 μg. Ani po 12 měsíční léčbě se neobjevila tachyfylaxe a oproti SABA nedošlo podle Howrtha v následujících pěti dnech po ukončení léčby ke zvýšení BHR. Lék tlumí časnou i pozdní fázi hyperreaktivity. Paradoxní bronchospazmus s poklesem PEF nejméně o 20% se vyskytl pouze u 1,1% případů. Z 269 pacientů léčených dávkou 2x 50 μg se zlepšila kvalita ţivota u 63 % osob. [10]
3.1.4 Perorální β2- sympatomimetika s krátkodobým účinkem
Mechanizmus účinku a indikace v dlouhodobé léčbě astmatu mají stejné jako LABA. Podávají se k prevenci bronchospazmu. Procaterol a clenbuterol jsou β2sympatomimetika s krátkodobým účinkem, ale tablety i sirup se podávají po 12 hodinách, a nejsou tedy určené k léčbě akutního bronchospazmu.
Clenbuterol (Spiropent tbl.®, Spiropent sir. ®) Účinek nastupuje během 5-20 minut a přetrvává po dobu aţ 14 hodin. Podávání dávek v intervalu 12 hodin postačuje k udrţení účinné plazmatické koncentrace. [17]
44
Procaterol (Lontermin tbl.®, Lontermin sir. ®) Prokaterol je silně účinné bronchodilatans. Během dlouhodobého podávání prokaterolu nedochází k zeslabování účinku, nerozvíjí se tolerance. Bronchodilatace nastává za 30 aţ 60 minut po perorálním uţití. Maximálního účinku je dosaţeno za 2 aţ 4 hodiny po perorálním uţití. Účinek trvá 8 aţ 12 hodin. Díky dlouhotrvajícímu účinku je prokaterol obzvlášť účinný při ochraně pacientů před nočními a ranními astmatickými záchvaty. Vzhledem
selektivitě
k
prokaterolu
k β2-adrenoreceptorům jsou kardiovaskulární neţádoucí účinky vzácné[17, 25]
3.1.5 Systémové kortikosteroidy
Systémové kortikosteroidy mají obdobný mechanizmus účinku jako IKS, přičemţ mají na rozdíl od IKS výrazné vedlejší účinky. U některých pacientů můţe být dlouhodobá léčba perorálními kortikosteroidy nutná, aby bylo dosaţeno plné kontroly astmatu. K dispozici jsou perorální, injekční a rektální lékové formy, přičemţ perorálním kortikosteroidům se jednoznačně dává přednost před parenterálními. Z perorálních léků se podávají prednison, prednisolon, methyl prednisolon. Mají minimální mineralokortikoidní účinek, relativně krátký poločas účinku a omezený účinek na kosterní svalstvo. Kortikosteroidy se podávájí v jedné ranní dávce nebo ob den, čímţ se dosáhne dostatečné kontroly astmatu a minimalizují se neţádoucí účinky. U některých pacientů s velmi těţkým astmatem se ale musí kortikosteroidy podávat kaţdý den a to i 2x denně. Účinek kortikosteroidů začíná nejdříve za hodinu od podání, zřetelný účinek je dosaţen aţ za 6-12 hodin. [1, 4, 6] Astma,
které
je
dlouhodobě
léčeno
kortikosteroidy
se
nazývá
kortikodependentní astma. Kaţdé kortikodependentní astma se řadí do skupiny obtíţně léčitelných astma a nemocní se řadí do rizikové skupiny ohroţené náhlým úmrtím, mj. pro moţnou adrenokortikální supresi.
45
Systémové neţádoucí účinky dlouhodobé léčby kortikosteroidy jsou: - Osteoporóza - arteriální hypertenze - diabetes - suprese osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny - katarakta - glaukom - obezita - ztenčení kůţe vedoucí ke vzniku strií - snadná zranitelnost kůţe - svalová slabost[1] IKS v souvislosti s působením na kostní hmotu mají lepší bezpečnostní profil neţ systémově podávané kortikosteroidy. Při náhlém vysazení systémových kortikosteroidů se můţe objevit nadledvinová nedostatečnost, vzácně se můţe demaskovat syndrom Churga-Starusové (vzácný druh vaskulitidy s projevy astmatu). [6] Vedlejší účinky závisejí na objemu denní dávky i na délce podávání léku a mohou souviset s kumulativní dávkou. [26, 27]
Methylprednisolon (Medrol®, Solu- Medrol®, Depo- Medrol®)
46
Prednisolon (Prednison Léčiva®, Rectodelt®)
Triamcinolon (Triamcinolon Léčiva®)
3.1.6 Antileukotrieny
Antileukotrieny ovlivňují tu část zánětu, která je zprostředkovaná působením leukotrienů. Antileukotrieny účinkují buď jako antagonisté leukotrienových receptorů, nebo jako inhibitory 5-lipooxygenázy. Antileukotrieny se uplatňují v akutní i v pozdní fázi zánětu. Při dlouhodobém podávání mají bronchodilatační, bronchoprotektivní a protizánětlivý účinek. Podávání antileukotrienů sniţuje potřebu kortikosteroidů a β2sympatomimetik. Zafirkulast a montekulast jsou antagonisté leukotrienových receptorů. Zileuton je inhibitor 5-lipooxygenázy. V České republice jsou v současné době dostupné preparáty obsahující zafirkulast a montekulast. Antileukotrieny se pouţívají jak v monoterapii u mírného perzistujícího astmatu (hlavně dětí), tak v kombinaci s IKS u pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem. Indikovány jsou také u aspirin senzitivního astmatu. [28] Neţádoucí účinky: Antileukotrieny jsou velmi dobře snášeny a jejich neţádoucí účinky jsou minimální.
Můţe se objevit bolest hlavy, nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolestivost
v horní části ţaludku, malátnost, vyráţka a svědění. Po podání zafirlukastu můţe dojít ke zvýšení koncentrace jaterních transamináz. [28]
47
Antagonisté leukotrienových receptorů Antagonisté leukotrienových receptorů jsou první novou skupinou léčiv v terapii astmatu, které selektivně blokují leukotrienové patologické mechanizmy u astmatu. Cysteinylové leukotrieny způsobují kontrakce a proliferaci hladkých svalů bronchů, zvyšují kapilární propustnost, zvyšují produkci hlenu a mohou zvýšit influx eosinofilů a bazofilů do bronchů. Zdá se, ţe jejich syntéza a uvolňování není kortikosteroidy ovlivněno. Cysteinylové leukotrieny se váţí na cys-LT1 receptory, které jsou zodpovědné za bronchokonstrikci. Zafirlukast a montelukast jsou vysoce selektivní antagonisté těchto receptorů. Mají malý bronchodilatační účinek a sniţují bronchokonstrikci vyvolanou alergeny, námahou a SO2.[1, 6, 28] Montelukast (Singulair 4 mini®, Singulair 5 junior®, Singulair 10®)
Sniţuje symptomy a příznaky perzistujícího astmatu jiţ u dvouletých dětí se stejnou tolerancí jako u placeba. Montelukast sniţuje námahou vyvolanou bronchokonstrikci. V jedné prospektivní srovnávací studii v Howrahu (Indie) se sledovaly děti (311 let) s lehkým perzistujícím astmatem. Dětem se podávaly 4 mg (3-4 roky), 5 mg ( 4 roky a starší) montelukastu pravidelně kaţdý večer po dobu 12 měsíců. Inhalační i perorální SABA byly během studie podávány v případě potřeby. Frekvence jejich potřeby byla zaznamenávána. Pouţívání perorálních theofylinů, IKS, steroidů nebo kromoglykátu v nosních lékových formách nebylo povoleno. Výsledky se hodnotily na počátku studie, po čtyřech týdnech terapie, po 12 týdnech terapie. 50 dětí splnilo podmínky studie. Bylo hodnoceno 28 chlapců a 22 dívek.
48
SABA byly potřebné k symptomatické úlevě v 3,84 ± 0,92 dní v týdnu na počátku studie, 2,52 ± 0.56 dní v týdnu po 4 týdnech terapie, 1.64 ± 0.23 dní v týdnu po 12 týdnech terapie. Ţádní pacienti nepotřebovali hospitalizaci v průběhu studie. Krátkodobá potřeba perorálních kortikosteroidů a nebulizace byly potřeba pouze v pěti případech v prvních čtyřech týdnech terapie montelukastem. 22 dětí se sezónním astmatem začalo terapii měsíc před sezónou. U 14 z nich (63,67%) bylo zaznamenáno zlepšení symptomů oproti minulé sezóně. 18 dětí začalo terapii během sezóny a pouze 6 (33,33%) dětí mělo příznivou odpověď po 12 týdnech. Klinické zlepšení bylo jednoznačné u všech sledovaných parametrů- kašel, pískoty, pohybová aktivita po 4 i 12 týdnech (P<0,001). Hodnoty PEF a FEV 1 dokázaly mírné zlepšení (P<0,05) po 4 týdnech, naproti tomu podstatné zlepšení (P<0,001) po 12 týdnech terapie. 19 dětí z 50 vykazovalo mírné neţádoucí účinky: anorexie u 16%, zvýšené hladiny jaterních enzymů 18% a bolest hlavy u 10%. V této studii bylo dokázáno, ţe denní léčba montelukastem u lehkého perzistujícího astmatu u dětí je velmi účinná. Došlo k podstatnému zlepšení (P<0,001) v aktivitě, kašli a pískání a PEF a FEV1 (P<0,001) se také zlepšily. Výsledky této studie odpovídají průzkumu National Motelukast survey 2005 vedeném v 56 centrech ve Velké Británii. Tento průzkum také potvrdil veliké zlepšení u podstatného mnoţství dětí (41,3%), v porovnání s dospělými (33,5%). Navíc potřeba SABA se značně sníţila, coţ bylo dokázáno v obou studiích. Montelukast se podává perorálně v jedné denní dávce. [29] Zafirlukast (Accolate 10®, Accolate 20®)
Zafirlukast zmírňuje příznaky (sniţuje frekvenci astmatických záchvatů během dne i noci), zlepšuje plicní funkci, umoţňuje redukovat dávku současně aplikovaných β2 – sympatomimetik a sniţuje výskyt exacerbací. 49
V klinických studiích docházelo jiţ po první dávce k signifikantnímu účinku na výchozí bronchomotorický tonus. Ten byl pozorován jiţ během dvou hodin po podání, tedy ještě dříve, neţ bylo dosaţeno maximální hladiny v plazmě. Ke zlepšení příznaků astmatu docházelo jiţ na počátku léčby, v jejím prvním týdnu, a často jiţ v prvních dnech podávání zafirlukastu. Pětidenní podávání zafirlukastu vedlo ke sníţení buněčných i nebuněčných komponent zánětu v dýchacích cestách po antigenní stimulaci. V placebem kontrolované klinické studii, v níţ byla provedena bronchoalveolární laváţ 48 hodin po segmentální stimulaci bronchů alergenem, zafirlukast potlačil vzestup basofilů, lymfocytů a histaminu a sníţil tvorbu superoxidu stimulovanou alveolárními makrofágy. Zafirlukast oslaboval hyperreaktivitu bronchů vyvolanou inhalací alergenu a bronchokonstrikci vyvolanou destičky aktivujícím faktorem. Dlouhodobým podáváním 20 mg zafirlukastu dvakrát denně byla rovněţ potlačena citlivost k methacholinu. Dále se při klinickém sledování během dlouhodobého podávání zafirlukastu zjistilo, měřením funkce plic v době, kdy plasmatické hladiny látky dosahovaly minima, ţe dochází ke zlepšování funkce plic oproti výchozímu stavu, coţ lze vysvětlit potlačením obstrukce vyvolané prozánětlivými mediátory. Klinické studie u dětí ve věku 5-11 roků prokázaly, ţe podávání 10 mg zafirlukastu dvakrát denně vedlo k významnému zlepšení plicní funkce ve srovnání s placebem (zlepšení
FEV1,
ranní
a
noční
PEF
a
sníţení
celkové
denní
spotřeby
betasympatomimetik). Toto zlepšení mělo v průběhu pravidelné léčby 10 mg zafirlukastem dvakrát denně trvalý charakter po dobu jednoho roku. Zafirlukast se podává perorálně dvakrát denně. Je výhodný zvláště pro pacienty, kteří mívají potíţe s dodrţováním léčebného reţimu při udrţovací inhalační léčbě nebo při provádění inhalace. [17] Inhibitory syntézy leukotrienů 5-lipooxygenáza katalyzuje přeměnu arachidonové kyseliny na leukotrieny. Zileuton je silný selektivní inhibitor tohoto enzymu. [28]
50
3.1.7 Kromony
Kromony jsou nesteroidní protizánětlivé léky. Inhibují uvolňování mediátorů z mastocytů v bronších, potlačují aktivaci neutrofilů, eosinofilů a monocytů, inhibují parasympatické a kýchací reflexy a inhibují migraci leukocytů do bronchů. Profylaktické podávání těchto léků inhibuje časnou i pozdní fázi alergenem vyvolané bronchokonstrikce a akutní bronchokonstrikci vyvolanou námahou, chladem, suchým vzduchem a oxidem siřičitým. Mohou se pouţívat jako preventivní léky u lehkého aţ středně těţkého perzistujího astmatu. Jejich účinek je závislý na dávce. Nevýhodou těchto léků je nutnost aplikace aţ 4x denně a pomalý nástup účinku za 4-6 týdnů. Nedokromil sodný je moţné podávat 2x denně a nástup účinku je do dvou týdnů. [28] Neţádoucí účinky: Kromony mají minimální neţádoucí účinky, můţe se vyskytnout občasný kašel po inhalaci, únava, závratě a bolet hlavy, bolestivost a otoky kloubů. Kromoglykát sodný (Nalcrom®)
Podává se nejčastěji 4x 20-40 mg denně a udrţovací dávka je 40-60 mg denně. Kromoglykát se v současně době v p.o. podobě jiţ téměř nepouţívá.
51
Nedokromil sodný (Talide mint inh. sus®.)
Nejčastější dávka je 4x 2 mg, jsou ve formě MDI (tlakový aerosolový dávkovač).
3.1.8 Retardované methylxantiny (theofyliny) Theofyliny
mají
bronchodilatační
a
mírný
protizánětlivý
účinek.
Bronchodilatační účinek je dán inhibicí fosfodiesterázy v dávkách vyšších neţ 10µg/ml. Při niţším dávkování mají vliv na chronický zánět, a malý nebo ţádný účinek na bronchiální hyperreaktivitu.
Jsou dostupné ve formě s prodlouţeným
účinkem, coţ umoţňuje dávkování jednou aţ dvakrát denně. Mohou být výhodné jako přídatná terapie u pacientů, u kterých nebylo dosaţeno kontroly monoterapií IKS, nebo mohou být pouţity jako prevetivní antiastmatika u pacientů s lehčím astmatem. Jako přídatná terapie jsou méně účinné neţ LABA.
Výhodou
theofylinových preparárů je především jejich nízká cena. Podávají se perorálně. Vysoké dávky theofylinu (10mg/kg váhy) mají výrazné vedlejší účinky, coţ sniţuje jejich pouţití. Důvodem je úzké terapeutické rozmezí sérové hladiny theofylinu, dále výrazné rozdíly v rychlosti metabolizmu v jednotlivých věkových skupinách i interindividuálně v téţe věkové skupině a četné interakce s jinými léky i mnohými dalšími vlivy. Moţnost překročení terapeutické sérové hladiny v důsledku rozdílů v metabolizmu a interakcí s jinými léčivy vyţaduje monitoraci sérové hladiny theofylinu (hlavně u seniorů anebo polymorbidních pacientů).[4]
52
Neţádoucí účinky: Při dosaţení toxických hladin se objevuje řada neţádoucích účinků, jako jsou nevolnost, zvracení, bolest hlavy, neklid, poruchy spánku, diuréza, křeče, tachykardie, arytmie aţ smrt. [3, 4]
Theofylin (Afonilum SR®, Euphylin CR®, Spophyllin Retard®, Teotard®, Theoplus®)
Aminofylin (Aminophyllinum Lek®, Syntophyllin®, Aminophyllinum Retard Lek®)
3.1.9 Anti-IgE protilátky (Omalizumab)
Omalizumab je monoklonální protilátka působící proti IgE. Omalizumab je schopný po parenterálním podání vytvářet komplexy s volným IgE. IgE navázaná na omalizumab pak není schopná se vázat na IgE receptory umístěné na mastocytech a bazofilech, a tím je tlumena alergická reakce. [30] Omalizumab byl připraven rekombinantní technologií, jeho molekula je z 95% tvořena lidským IgG1 a z 5% myší anti-IgE protilátkou. Omalizumab je schopen
53
v závislosti na dávce sniţovat volné celkové IgE aţ na 96-99% původní hodnoty. Omalizumab se selektivně váţe na konstantní doménu IgE, v místě vazby IgE s buněčnými receptory. Tím omezuje vazbu IgE na buněčné receptory, zamezuje tak degranulaci efektorových buněk, coţ vede ke sníţení aktivace buněk zánětu. Omalizumab se také váţe s molekulami IgE exprimovanými na B-lymfocytech. To vede k inhibici produkce nových IgE protilátek. [30, 31] Prvotní studie u pacientů s lehkým aţ těţkým alergickým astmatem léčených intravenózně omalizumabem udávaly sníţení počtu exacerbací a sníţení potřeby kortikosteroidů. Další studie zkoumaly účinky omalizumabu podávaného subkutánně u 1405 pacientů s lehkým aţ těţkým alergickým astmatem. Subkutánní injekce se aplikovaly v dávkách 150- 375 mg omalizumabu kaţdé dva aţ čtyři týdny. Dávka se stanovila podle váhy pacienta. V těchto studiích byl omalizumab přidáván k terapii IKS po dobu 16 týdnů, poté byla na 12 týdnů pacientům sníţena dávka IKS na nejniţší poţadovanou dávku potřebnou k udrţení kontroly astmatu. V těchto studiích byla frekvence exacerbací jednoznačně sníţena v porovnání s placebem. Byla také značně sníţena potřeba IKS a velká část pacientů vysadila IKS úplně. Bylo pozorováno
zlepšení
symptomů
astmatu
a
menší
potřeba
záchranné
bronchodilatační léčby. Došlo také ke zlepšení kvality ţivota. Také v jiných studiích na pacientech s těţkým perzistujícím astmatem bylo dokázáno značné sníţení počtu exacerbací.[32] Neţádoucí účinky: Nejčastěji pozorované neţádoucí účinky omalizumabu byly reakce v místě aplikace injekce (45%), virové infekce (23%), infekce horních cest dýchacích (20%), sinusitida (16%), bolesti hlavy (15%) a faryngitida (11%). Reakce v místě aplikace injekce se projevily zarudnutím, bolestivostí, tvorbou modřin, svěděním. Tyto reakce většinou vymizely do osmi dnů od aplikace a jejich četnost se sniţovala s následujícími dávkami.[33]
Omalizumab (Xolair®) Omalizumab je určen pro léčbu těţkého perzistujícího astmatu, u kterého není moţné dosáhnout kontroly léčbou vysokými dávkami IKS a léčbou LABA. Terapie 54
směřuje k pacientům se sníţenou funkcí plic (FEV1<80%) s častými denními i nočními symptomy, popřípadě s těţkými exacerbacemi. Omalizumab se podává subkutánně ve dvou- aţ čtyřtýdenních intervalech. Dávka a frekvence je individuální a závisí na hodnotě výchozího celkového IgE a hmotnosti pacienta. [31]
3.1.10 Antihistaminika 2. generace Antihistaminika jsou indikována u astmatických pacientů pouze v případě koincidence astmatu s alergickou rýmou. Vzhledem k protizánětlivým účinkům mohou mít určitý význam v terapii sezónního pylového astmatu. [34] Antihistaminika jsou léčiva, jejichţ podávání je historicky nejvíce spjato s terapií alergické rýmy. Jejich hlavním účinkem, je blokáda H1 receptoru pro histamin, která znemoţňuje rozvoj nosních příznaků vznikajících působením histaminu především v časné fázi alergické reakce: svědění, kýchání a vodnatá sekrece. Menší a pouze přechodný efekt mají antihistaminika na blokádu nosu, na níţ se výrazně podílí cévní sloţka. 1. generace antihistaminik se vyznačuje závaţnými neţádoucími účinky, především sedativním a anticholinergním působením, coţ vyplývá z jejich snadného průniku hematoencefalickou bariérou a z neselektivního ovlivňování i ostatních H receptorů. V současné době máme k dispozici antihistaminika 2. generace, pro něţ je typická vysoká H1 selektivita a minimální aţ ţádné sedativní působení, rychlý nástup účinku a dlouhodobé působení. Nejnovější zástupci 2. generace antihistaminik mají imunomodulační působení. Ty mají širší antialergický účinek, zasahují do různých dějů časné i pozdní fáze alergické reakce. Bylo popsáno sníţení produkce mediátorů a cytokinů (prostaglandinů, leukotrienů aj.), sníţení influxu eozinofillů, zábrana exprese adhezivních molekul a sníţení uvolnění histaminu z ţírných buněk a bazofilů. Jako zástupci antihistaminik s imunomodulačním účinkem jsou na našem trhu k dispozici desloratadin a levocetirizin. [35] Neţádoucí účinky některých antihistaminik 2. generace zahrnují stále ještě sedaci, zvláště v úvodním období léčby.[36]
55
Cetirizin (Cerex®)
Cetirizin je antihistaminikum 2. generace s prodlouţeným účinkem. Selektivně inhibuje periferní H1-receptory, ale výrazněji neovlivňuje cholinergní, adrenergní ani serotoninové receptory. V terapeutických dávkách nemá sedativní účinek na CNS. Inhibuje migraci zánětlivých buněk, především eozinofilů.
Tlumí uvolňování
histaminu ze ţírných buněk a bazofilních leukocytů i v průběhu pozdní fáze alergické reakce. [17] V jedné
multicentrické
randomizované
studii
bylo
hodnoceno
272
astmatických pacientů s alergickou rhinitidou. Byla jim podávána fixní kombinace 5mg cetirizinu a 120mg sympatomimeticky působícího pseudoefedrinu. Měsíční podávání vedlo k významnému poklesu symptomů – téměř více neţ o polovinu s porovnáním s placebem (P<0,001). Výskyt neţádoucích účinků byl minimální a byl srovnatelný s placebem. Výjimkou byla somnolence, která se vyskytla u 5,8% pacientů léčených cetirizinem. [37]
Levocetirizin (Xyzal®)
56
Levocetirizin
je
nesedativní
H1
antihistaminikum
2.
generace
s imunomodulačním účinkem. Jedná se o R-enantiomer cetirizinu s významně vyšší farmakologickou aktivitou. Ve srovnání s cetirizinem má dvojnásobnou afinitu k H1 receptorům a v poloviční dávce má účinnost srovnatelnou s cetirizinem. Levocetirizin je indikován pro léčbu příznaků spojených s alergickými onemocněními, jako je sezonní alergická rýma (včetně očních projevů), chronická alergická rýma nebo chronická kopřivka. Je charakterizován rychlým nástupem účinku, který přetrvává 24 hodin. Podání levocetirizinu neovlivňuje bdělost a psychomotorické funkce, nemá riziko prodlouţení QT intervalu. [17, 38]
Desloratadin (Aerius®, Azomyr®, Neoclarityn®)
Desloratadin
je
perorální
nesedativní
antihistaminikum
s dlouhodobým
účinkem a je řazen do skupiny antihistaminik s imunomodulačním účinkem. Desloratadin je biologicky aktivním metabolitem loratadinu. Neovlivňuje centrální nervový systém a nemá kardiovaskulární účinky. Desloratadin je charakterizován rychlou absorpcí, rychlým nástupem účinku a 24 hodinovým přetrváváním účinku. Ačkoliv desloratadin není (stejně jako jiná antihistaminika) indikován k léčbě astmatu, je moţno na základě úzké provázanosti horních a dolních dýchacích cest předpokládat zmírnění příznaků rýmy a také ovlivnění příznaků astmatu. V jedné studii byl vedle ovlivnění alergické rýmy sledován i účinek desloratadinu na příznaky astmatu. Léčba 5mg 1x denně vedla ve srovnání s placebem uţ od podání první dávky k redukci astmatických příznaků a také sníţení potřeby záchranné léčby β 2-
57
sympatomimetik. Na ovlivnění příznaků astmatu u dětských pacientů se sezónní alergickou rýmou a sezónním astmatem poukazují i další studie.[39]
Ketotifen (Ketof®, Ketotifen AL®, Zaditen®)
Ketotifen je preventivní antiastmatikum bez přímého bronchodilatačního účinku.
Jeho
účinek
je
dán
blokádou
uvolnění
histaminu
a
dalších
bronchokonstrikčních působků (leukotrieny). Tlumí akutní účinek faktoru aktivujícího trombocyty (PAF) a tlumí akumulaci eozinofilů podmíněnou PAF. Rovněţ působí jako antagonista H1-receptorů.
Účinek nastupuje postupně, aţ po 8-12 týdnech
léčby.[17]
3.1.11 Doplňující léčba a alternativní léčba
Terapeutické reţimy ke sníţení dávky perorálních kortikosteroidů zahrnují perorální léky jako jsou methotrexát, cyklosporin a zlato. Tyto léky by se měly pouţívat pouze u vybraných pacientů a pod dohledem specialistů na léčbu astmatu, protoţe jejich potencionální kortikosteroidy šetřící účinek nemusí vţdy vyváţit riziko závaţných neţádoucích účinků. Alergen-specifická imunoterapie (SIT) Tato tzv. alergenová vakcinace pouţívající alergenové extrakty, se vyuţívá v mnoha zemích pro léčbu alergických onemocnění včetně astmatu. Největšího prospěchu této léčby bylo docíleno u pacientů s alergickou rýmou. Ve spojení se SIT
58
se mohou objevit místní i systémové neţádoucí účinky. Místní reakce po injekci mohou být v různém rozsahu, můţe jít o pupeny, zarudnutí, ale také se můţe objevit i rozsáhlá opoţděná alergická reakce. Systémové účinky mohou vést k anafylaktické reakci, která můţe být aţ ţivot ohroţující., a také k těţké exacerbaci astmatu. Úmrtí způsobené SIT se vyskytla u nemocných s těţkým astmatem. Proto je nutné, aby kaţdý pacient s těţkým perzistujícím astmatem léčený SIT podstoupil před kaţdou SIT vyšetření plicní funkce.[6] Orální protialergické sloučeniny V některých zemích se pouţívají k léčbě lehkého aţ středně těţkého alergického astmatu tyto látky: tranilast, repirinast, tazanolast, pemirolast, ozagrel, celatrodast, amlexanox a ibudilast. U nás nejsou léčivé přípravky s těmito látkami registrovány. [4]
3.2 Rychle účinná úlevová (záchranná) antiastmatika Úlevová
antiastmatika
pomáhají
u
akutních
příznaků,
rychle
uvolňují
bronchokonstrikci a ji doprovázející příznaky. Mezi úlevová antiastmatika patří:
Inhalační a perorální β2 – sympatomimetika s krátkodobým účinkem - SABA (short acting beta agonist)
Perorální kortikosteroidy
Inhalační anticholinergika (ipratropium bromid, oxitropium bromid)
Krátkodobě působící theofyliny
3.2.1. Inhalační SABA
Podobně jako ostatní β2-sympatomimetika relaxují hladké svalstvo dýchacích cest, zlepšují mukociliární clearance, sniţují vaskulární permeabilitu a mohou modulovat uvolnění mediátorů z mastocytů. Léčba inhalačními SABA je v navození bronchodilatace srovnatelná nebo lepší neţ léčba perorální a má i méně neţádoucích účinků. Inhalační SABA jsou léky volby pro léčbu lehké aţ středně
59
těţké exacerbace.
Mohou být pouţita jako preventivní léčba u námahou
indukovaného astmatu. Do této skupiny léčiv patří salbutamol, terbutalin, fenoterol, reproterol, pirbuterol. Jejich účinek nastupuje do 3 minut od podání a trvá 4-6 hodin, a maximálního účinku je dosaţeno po 15-20 minutách. K těmto bronchodilatanciím se nově řadí i formoterol, který má sice dlouhé trvání účinku (minimálně 12 hodin), ale zároveň i rychlý nástup účinku. [4, 6] Neţádoucí účinky (viz. LABA)
Salbutamol (Buventol®, Ecosal®, Ventodisks®, Ventolin®)
HO H N
HO OH salbutamol
Salbutamol je k dispozici v mnoha formách i inhalačních systémech. [6]
Terbutalin (Bricanyl Turbuhaler®).
HO H N HO
OH terbutalin
Terbutalin je k dispozici v práškové formě určené k inhalaci.[6]
60
Fenoterol (Berotec N®, Berodural N®).
HO H N
OH
OH
HO
Fenoterol je k dispozici samostatně nebo v kombinaci s ipratropiem.[6] Formoterol (viz. kap. Preventivní antiastmatika) [4, 6]
3.2.2 Perorální a parenterální SABA
Tyto léky jsou vhodné pro pacienty, kteří nemohou uţívat inhalační formu. Avšak jejich pouţití je spojeno s vyšším výskytem neţádoucích účinků. Nástup účinku je pomalejší neţ u inhalačních SABA. Na našem trhu je dostupný salbutamol (Ventolin sirup, Salbutamol tablety). Prokaterol a klenbuterol jsou určené k prevenci bronchospazmu po 12 hodinách a ne k odstranění akutního bronchospasmu (viz kap. Preventivní antiastmatika). Podávají se ve formě sirupu či tablet. Jediným injekčním SABA je terbutalin, který se podává subkutánně, který by měl být vyhrazen k nemocniční léčbě těţké exacerbace. [4, 6]
3.2.3 Inhalační anticholinergika
Blokují
účinek
acetylcholinu
uvolňovaného
z cholinergních
nervových
zakončení na muskarinových receptorech v dýchacích cestách. U lidí bylo v plicích identifikováno 5 subtypů muskarinových receptorů (M1 - 5) s odlišnými fyziologickými funkcemi, z nichţ první 3 jsou detailněji objasněny. V léčbě astmatu mají význam hlavně M3, jejich aktivace v dýchacích cestách navozuje konstrikci hladkých svalů a zvýšení sekrece hlenových ţlázek. Blokádou tohoto receptoru dojde ke sníţení vagového tonu v dýchacích cestách. M1 jsou lokalizovány v parasympatických gangliích, usnadňují neurotransmisi acetylcholinu. Jejich aktivace usnadňuje cholinergní přenos, jejich blokáda neurotransmisi zastavuje. M2 se nachází hlavně 61
v myokardu. V humánních průduškách byl ještě identifikován muskarinový receptor M4, jeho funkce není dosud známa, proto ideální anticholinergikum by preferovalo pouze M1 a M3, nebo pouze M3 a by mělo minimální afinitu k M2 receptorům. [40] Výhodou je blokáda bronchokonstrikčního reflexu vyvolaného iritancii. Nepotlačují alergickou odpověď a neovlivňují zánět. Mají pomalejší nástup účinku neţ β2- sympatomimetika a menší bronchodilatační účinek. Mohou nahradit β2sympatomimetika, v případě jestliţe jsou jejich vedlejší účinky u pacienta závaţné (zejména kardiovaskulární neţádoucí účinky jako tachykardie, arytmie, tremor), pravděpodobnost této situace roste se stoupajícím věkem pacientů. V léčbě dětského astmatu mají jen omezený význam.[40] V kombinaci s β2- sympatomimetiky mají aditivní efekt. Navozují mírné, ale významné zlepšení plicních funkcí. Hlavní výhodou inhalačních anticholinergik je minimální výskyt neţádoucích kardiovaskulárních účinků. Protoţe tyto léky působí odlišným mechanizmem neţ všechny ostatní léky ovlivňující bronchiální obstrukci, mohou se s nimi kombinovat, aniţ by se zvýšilo riziko neţádoucích účinků.[1, 40] Z neţádoucích účinků se nejčastěji vyskytuje hořko a sucho v ústech. Při aplikaci ipratropia je nutné se vyvarovat kontaktu s očima, zejména je třeba opatrnosti u pacientů s glaukomem s úzkým úhlem. Vysoké dávky mohou způsobit obtíţe
nemocným
s hyperplazií
prostaty
nebo
s obstrukcí
hrdla
močového
měchýře.[40]
Ipratropium (Atrovent®, Atrovent 0,025%®, Atrovent Inhaletten®, Atrovent N®, Berodual®, Berodual Inhaletten®, Berodual N®)
62
Je neselektivním antagonistou všech muskarinových receptorů, ovlivňuje tedy i M2 receptory, coţ můţe přinést neţádoucí kardiální působení. Účinek trvá maximálně 6 hodin. Na našem trhu je dostupný buď samostaně (Atrovent N®, Atrovent Inhaletten®) nebo v kombinaci s fenoterolem (Berodural N®) [1, 4, 40].
Tiotropium (bromid tiotropia) (Spiriva®)
Je selektivní, kompetitivní reverzibilní antagonista M1 a M3 receptorů s působením 24 hodin. Má stejnou vazebnou afinitu ke všem typům muskarinových receptorů, ale jeho disociace z M2 je rychlá (t1/2 – poločas disociace – je 3,6 hodin), kdeţto z M1 a M3 receptorů je disociace pomalá (t1/2 pro M1 je 14,6 hodin a pro M3 je 34,7 hodin). Tiotropium je tedy kineticky selektivní, coţ přináší ve srovnání s ipratropiem větší a delší účinek umoţňující jeho podání 1x za 24 hodin. V prvních klinických studiích, ve kterých byl zkoumán u nemocných s astmatem účinek tiotropia v závislosti na dávce, byl prokázán bronchodilatační a bronchoprotektivní účinek
tiotropia v dávce 10, 40, 80 µg proti metacholinem
vyvolané bronchokonstrikci. Bronchodilatační účinek tiotropia nastupuje do 30 minut po podání první dávky, bronchoprotektivní účinek nastupuje za 2 hodiny po podání dávky a přetrvává nejméně 24 hodin. Inhalačně podané tiotropium má minimální neţádoucí účinky typické pro všechna inhalační anticholinergika. Nejčastějším NU je suchost v ústech, která se vyskytovala nejčastěji v průběhu 3. – 5. týdne léčby u 14% pacientů zařazených do klinických studií. Suchost byla většinou mírná a často vymizela v průběhu léčby. Mezi časté NU patří zácpa, kandidóza, faryngitida a sinusitida. Jako vzácný NU se vyskytla supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní, obtíţe při močení a retence moči postihující starší muţe s dispozičními faktory, jako je hyperplazie prostaty[40].
63
3.2.4 Systémové kortikosteroidy
Ačkoliv systémové kortikosteroidy nejsou obvykle povaţovány za úlevovou léčbu, jsou důleţité v léčbě těţkých akutních exacerbací, protoţe působí preventivně proti progresi exacerbace, sniţují potřebu urgentních návštěv ambulancí a hospitalizace, působí preventivně proti relapsu po ukončení akutní léčby. Preferuje se perorální léčba, která je stejně účinná jako intravenózní aplikace. Intravenózního podání se uţívá při sníţené GIT absorpci. Intramuskulární aplikace můţe být vhodná u pacientů propuštěných z oddělení akutní péče zejména, kdyţ je podezření, ţe pacient v léčbě špatně spolupracuje. Nástup účinku je pomalý, tj. za 4-6hodin. V podání prednisonu, prednisolonu a methylprednisolonu se pokračuje po dobu 3-14 dnů po počáteční léčbě exacerbace. Typickou krátkodobou kúrou při léčbě exacerbace je denní podání 20-40mg prednisonu nebo 16-32mg methylprednisolonu po dobu 5-10 dnů v závislosti na tíţi exacerbace. U dětí se podávají dávky 1mg/kg/den. U kojenců a batolat se uţívá rektální aplikace prednisonu v čípcích (Rectodelt 100®). U hospitalizovaných pacientů pro těţké akutní exacerbace se i.v. podává 60-80mg methylprednisolonu. Kdyţ dojde k vymizení příznaků a hodnoty plicních funkcí se přiblíţí nejlepší osobní hodnotě, je moţné perorální kortikosteroidy vysadit nebo sníţit jejich dávku a pokračovat v léčbě IKS. Typické neţádoucí účinky nebyly pozorovány během krátkodobé perorální nebo parenterální léčbě[4, 6]
3.2.5 Methylxantiny (theofyliny) s krátkodobým účinkem
Podávají se perorálně nebo parenterálně. Mají menší bronchodilatační účinek neţ inhalační β2-sympatomimetika a jejich nástup účinku je také významně pomalejší neţ
SABA.
Theofyliny
s krátkodobým
účinkem
nemusí
přinést
aditivní
bronchodilatační efekt k adekvátní dávce SABA, ale mohou být prospěšné pro řízení dýchání nebo pro funkci respiračních svalů a prolongování nebo udrţování odpovědi mezi dávkami SABA.[4, 6]
64
3.3 Terapie exacerbace astmatu Exacerbace astmatu jsou epizody rychlého progresivního narůstání dušnosti, kašle, pískotů, nebo pocit sevřeného hrudníku, nebo kombinace těchto symptomů. Dechová tíseň je častá. Exacerbace jsou charakteristické sníţením výdechového proudu, který můţe být kvantifikován hodnotami plicních funkcí – PEF a FEV1. Tyto hodnoty jsou spolehlivými ukazateli tíţe bronchiální obstrukce. Závaţnost symptomů však můţe být citlivějším měřítkem na počátku exacerbace, protoţe symptomy často předcházejí zhoršení PEF. Avšak stále malá část pacientů vnímá symptomy nedostatečně, i kdyţ mají významný pokles plicních funkcí. Tíţe exacerbace se můţe pohybovat od lehké aţ k ţivot ohroţující. Zhoršování progreduje během dnů nebo hodin, ale můţe se objevit i náhle. Nejčastější příčinou exacerbací je expozice spouštěcím faktorům. Exacerbace s delším průběhem zhoršování obtíţí mohou být důsledkem selhání dlouhodobé léčby[4] Při exacerbaci se zvýší rezistence v bronších a tím dochází k vývoji obstrukční ventilační poruchy a následně ke vzniku plicní hyperinflace, která je kompenzatorním mechanizmem obstrukce. Bronchy se stávají nestabilními, kolabují při vyšších objemech a niţším transmurálním tlaku, někdy jiţ při klidovém dýchání. Doba usilovného výdechu se prodluţuje, sniţuje se FCV a výdechové rychlosti. Zvyšuje se reziduální objem (RV) a funkční reziduální kapacita (FRC), ale celková plicní kapacita (TLC) zůstává normální nebo lekce zvýšená. Zvýšení statických objemů, které vede k rozšíření kalibru bronchů, je kompenzačním mechanizmem obstrukce. Tento mechanizmus je limitován. Čím více je plíce rozepjata, tím těţší je hyperinflaci zvětšit. Dechová práce nutná pro překonání proudových odporů se sniţuje, zvyšuje se však práce nutná pro překročení elastických odporů. Zvýšení RV je vyvoláno předčasným kolapsem dýchacích cest. Při záchvatu je hrudní stěna v inspiračním postavení drţena aktivitou inspiračních svalů, aby se zvětšil průsvit bronchů a sníţila se rezistence. Toto zvýšené napětí můţe vyvolat pocit dušnosti a zvýšit riziko svalové únavy a respiračního selhání. Distribuce
bronchiální
rezistence
v plicích
při
záchvatu
astmatu
je
nerovnoměrná, coţ se projeví poruchou poměru ventilace-perfúze. Relativně malé
65
mnoţství alveolů je hyperventilováno, coţ vede k hypokapnii, větší mnoţství je naopak hypoventilováno ve vztahu k perfúzi, čímţ vzniká hypoxémie. Nejběţnější poruchy výměny plynů u akutního astmatu je kombinace hypoxémie, hypokapnie a respirační alkalóza. Korelace mezi tíţí obstrukce a tíţí poruchy výměny plynů je malá. U těţkých forem astmatu se někdy vyvine metabolická acidóza, která je vyvolána laktátovou acidózou vlivem zhoršeného zásobení periférie kyslíkem.[10] Léčba Základní terapie exacerbací zahrnuje (v pořadí ve kterém jsou uvedeny, v závislosti
na
tíţi
exacerbace)
opakované
podávání
rychle
účinných
bronchodilatačních inhalačních léků, časné zavedení systémových kortikosteroidů a oxygenoterapie. Cílem léčby je uvolnit dýchací cesty a hypoxémii, jak nejrychleji to je moţné, a sestavit plán prevence proti dalším exacerbacím. Odpověď pacientů na léčbu můţe trvat delší dobu a pacienti by měli být stále monitorováni. Tato zvýšená léčba by měla pokračovat aţ do upravení plicních funkcí (PEF a FEV1) na nejlepší osobní hodnotu nebo na danou hodnotu. Ukazatele tíţe exacerbace ( PEF, puls, dechová frekvence a oxymetrie) by měly být sledovány v průběhu léčby [1, 4] LÉČBA LEHKÉ AŢ STŘEDNÍ EXACERBACE Pro lehký záchvat svědčí lehká dušnost, pacient je schopen dokončit větu, dechová frekvence je zvýšená, obvykle nepouţívá přidatné dýchací svaly, puls je < 100/min, PEF > 80%, PaO2 je normální a PaCO2 < 6kPa, SaO2 > 95% (viz tabulka). Pro středně těžký záchvat je charakteristické, ţe pacient raději sedí, mluví ve frázích, dechová frekvence je zvýšená, pouţívá auxiliární dechové svaly, pískoty jsou hlasité, puls je 100-120/min, paradoxní puls můţe být přítomen mezi 10-25 mm Hg, PaO2 > 8 kPa, PaCO2 < 6kPa, SaO2 je 91-95%, PEF po léčbě 60-80% (viz tabulka 10).
66
Inhalační SABA 2-4 vdechy kaţdých 20 minut první hodinu jsou obvykle nejúčinnější metodou k dosaţení rychlého odstranění bronchiální obstrukce. Po první hodině, lehké exacerbace reagují na léčbu 2-4 vdechy kaţdé 3-4 hodiny. Středně těţké exacerbace reagují při 6-10 vdeších kaţdé 1-2 hodiny. Léčba by měla být titrována také v závislosti na odpovědi jednotlivého pacienta. Bronchodilatační léčba dodávaná MDI (ideálně za pouţití spaceru), přináší přinejmenším ekvivalentní zlepšení plicních funkcí jako při podávání stejných dávek SABA pomocí nebulizátoru. Z klinického hlediska je tato cesta podání léku nejefektivnější, za předpokladu, ţe je pacient schopen MDI pouţít. Ţádná přídatná terapie není nutná, pokud na inhalační SABA pacient odpoví do 3-4 hodin a jeho PEF se vrátí na hodnotu >80% nebo na nejlepší dosaţenou osobní hodnotu[4] Systémové kortikosteroidy Perorální kortikosteroidy mohou být pouţity k léčbě exacerbace, pokud pacient nereaguje na bronchodilatační léčbu. Podává se 0,5-1 mg/kg prednisolonu nebo jeho ekvivalentu v 24 hodinových intervalech. [4] LÉČBA TĚŢKÉ EXACERBACE Těţké exacerbace jsou ţivot ohroţující stavy a léčbu je třeba zahájit na nemocničním lůţku nebo na oddělení akutní péče s nemocničním zázemím. U těţké exacerbace je dušnost těţší, pacient je v klidové poloze v předklonu, není schopen dokončit větu, dechová frekvence je > 30/min, pouţívá přidatné dýchací svaly, obvykle jsou hlasité pískoty, paradoxní puls často 20-40 mmHg, PEF po počáteční léčbě je < 60%, PaO2 < 8 kPa, PaCO2 < 6kPa, SaO2 < 90%. Při hrozící zástavě dechu je pacient spavý nebo zmatený, jsou přítomny paradoxní pohyby břicha a hrudníku, pískoty nejsou přítomny, je bradykardie[4] Ze všeho nejdříve by měla být zjištěna stručná historie exacerbace a provedeno fyzikální vyšetření. Historie by měla zahrnovat: tíţe a trvání symptomů, včetně omezení aktivit a potíţe se spánkem, všechny předepsané a uţívané léky,
67
dávku léku, kterou si pacient vzal při zhoršení, čas začátku exacerbace a příčina exacerbace, a rizikové faktory pro astma blízké smrti. Fyzikální vyšetření by mělo zhodnotit tíţi exacerbace. Funkční vyšetření, které zahrnuje PEF, FEV1 a saturaci krve kyslíkem, je zvláště doporučováno, protoţe pouhé fyzikální vyšetření nemusí plně zhodnotit tíţi exacerbace a částečně ani stupeň hypoxémie. Saturace kyslíkem by měla být důkladně sledována. Toto měření je velmi uţitečné u dětí, u nichţ můţe být obtíţně provést objektivní měření plicních funkcí. Saturace kyslíkem u dětí je většinou větší jak 95%, a saturace menší jak 92% je jiţ důvodem pro hospitalizaci. U dospělých není rentgen hrudníku běţně doporučován, avšak můţe se provést, pokud se očekávají kardiovaskulární komplikace. U pacientů s PEF 30-50% můţe být provedeno vyšetření krevních plynů. Změny nejčastěji měřených ukazatelů ventilace a respirace při akutní exacerbaci astmatu ukazuje tabulka[4]
Záchvat
PEF(%)*
FEV1(%)
PaO2
SaO2
PaCO2
pH
lehký
70-90
60-80
normální
> 95
< 5,8 kPa
7,35-7,45
střední
50-70
59-45
> 8 kPa
91-95
< 5,8 kPa
7,35-7,45
těţký
< 50
< 45
< 8 kPa
< 90
> 5,8 kPa
normální nebo sníţené
Tab. 10. Změny plicních funkcí u akutní exacerbace astmatu * PEF % náleţité hodnoty nebo nejlepší osobní hodnoty [10] Oxygenoterapie. K dosaţení arteriální saturace kyslíkem ≥ 90% (≥ 95% u dětí) se pouţívá nosní kanyla, kyslíková maska, u dětí speciální box. Pouţívá se k odstranění tkáňové hypoxie. Riziko hyperkapnie z předávkování kyslíkem je u astmatu zanedbatelné. [4] SABA. Jsou obvykle podávána nebulizací, ale lze pouţít i MDI se spacerem. Lze pouţít i perorální SABA. Není-li inhalační léčba úspěšná, je moţné zkusit intravenózní podání. Můţe se podávat intravenózní terbutalin, avšak za stálého monitorování[4]
68
Ipratropium. Kombinace ipratropia se SABA můţe mít lepší bronchodilatační účinky neţ jednotlivé léky a je vhodné mu dát přednost před theofyliny. Methylxantiny mají větší vedlejší účinky při ekvivalentním bronchodilatační účinku. [4] Theofyliny. Jsou nevhodné jako přídatná léčba k vysokodávkovým inhalačním SABA. Theofylin můţe být ale pouţit pokud nejsou inhalační SABA k dispozici.[6] Systémové kortikosteroidy. Systémové podání kortikosteroidů má být nedílnou součástí léčby všech exacerbací kromě těch nejlehčích, zejména tam kde počáteční dávka SABA nevedla k přetrvávajícímu zlepšení, nebo došlo k rozvoji exacerbace, nebo pacient jiţ uţíval perorální kortikosteroidy a předchozí exacerbaci bylo nutné léčit kortikosteroidy[4] Intravenózní aplikace magnézia. U vybraných pacientů můţe i.v. podaný hořčík sníţit počet nutných hospitalizací. Nemá se podávat rutinně, můţe jako infuze 2g hořčíku po dobu 20 minut být účinné u dospělých s FEV1 25-30% a pacientů neodpovídajících na počáteční léčbu.[6] Helium- kyslíková terapie by měla být vyhrazena pro pacienty s těţkou obstrukcí. [4]
69
Základní hodnocení historie, fyzikální vyšetření
Počáteční léčba kyslík, k dosaţení saturace O2 ≥ 90% (u dětí 95%) inhalační SABA systémové kortikosteroidy, v případě pokud pacient neodpovídá na SABA, nebo pokud si nedávno pacient vzal KS, nebo pokud se jedné o těţkou exacerbaci Přehodnocení po 1 hodině fyzické vyšetření, PEF, O2 saturace a další vyšetření dle potřeby Kritéria pro středně těžkou exacerbaci: Kritéria pro těžkou exacerbaci: PEF 60-80% předepsané nebo nejlepší osobní Rizikové faktory pro téměř smrtelné astma hodnoty PEF< 60% předepsané nebo nejlepší osobní Fyzikální vyšetření: středně těţké symptomy hodnoty Léčba: Fyzikální vyšetření: těţké symptomy v klidu, Kyslík staţený hrudník Inhalační SABA a inhalační anticholinergika Ţádné zlepšení po počáteční léčbě kaţdých 60 minut Léčba: Perorální glukokortikoidy Kyslík Pokračovat v léčbě, pokud nastane zlepšení během Inhalační SABA a inhalační anticholinergika 1-3 hodin kaţdých 60 minut Systémové glukokortikoidy intravenózní magnézium Přehodnocení po 1-2 hodinách Dobrá odpověď během 1-2 hodin Nedostatečná odpověď během 1-2 Špatná odpověď během 1-2 hodin hodin odpověď trvá 60 minut po Rizikové faktory pro téměř poslední léčbě Rizikové faktory pro téměř smrtelné astma smrtelné astma fyzikální vyšetření je fyzikální vyšetření: těţké v normálu fyzikální vyšetření: lehké symptomy, letargie, nebo střední symptomy zmatenost PEF > 70% PEF < 60% PEF < 30% O2 saturace > 90% (95% u O2 saturace není úplná PaCO2 > 45 mm Hg dětí) PaO2 < 60 mm Hg ↓ ↓ ↓ Zlepšení: kritéria pro propuštění domů Přijmutí akutních opatření: Přijmutí intenzivních opatření**: PEF > 60% Kyslík Kyslík Pokračování Inhal. SABA ± inahl. Inhal. SABA + inahl. v perorální/inhalační léčbě Anticholinergika Anticholinergika Systémové GK Intravenózní GK Intavenózní magnézium Zváţení intravenózních SABA Monitorování PEF, O2 Zváţení intravenózního saturace, puls theofylinu Moţná intubace nebo mechanické dýchání ↓ ↓ ↓
Domácí léčba*: Pokračování podávání inhalačních SABA Zváţení ve většině případů podávání perorálních glukokortikoidů Zváţení přidání inhalátoru s fixní kombinací
Přezkoumání v časových intervalech, pokud dojde ke zlepšení, jde pacient do domácí léčby*
Tab. 11. Léčba exacerbací podle GINA [4]
70
Přezkoumání v časových intervalech Nízká odpověď: pokračování v intenzivních opatření** Nedostatečná odpověď během 6- 12 hodin: zváţení přijetí intenzivních opatření**
3.4 Léčba astma bronchiale v těhotenství Astma bronchiale postihuje aţ 8,4% těhotných ţen a je nejčastější chronickou chorobou v graviditě. Průběh astmatu je u kaţdé ţeny nepředvídatelný, protoţe u dvou třetin ţen se v průběhu těhotenství mění tíţe choroby. K zhoršení astmatu dochází nejčastěji mezi 24. a 26. týdnem gravidity, ale ke konci těhotenství a během porodu se astma zhorší jen vzácně. Do tří měsíců po porodu se astma vrací u tří čtvrtin ţen do stavu jako před těhotenstvím. Cílem u těhotné pacienty s astmatem je dosáhnout optimální léčbou kontroly nemoci a také zajistit podmínky pro normální vývoj dítěte. V těhotenství je bezpečnější uţívat léky neţ se vystavovat riziku exacerbací, které mohou narušit oxygenaci plodu Z obav o bezpečnost léčby astmatu v těhotenství, však nejsou všechny pacientky dostatečně léčeny. Je prokázáno, ţe nekontrolované astma přináší pro matku i plod daleko větší rizika neţ jakákoliv farmakoterapie. Nedostatečná kontrola astmatu je spojena s předčasným porodem, nízkou porodní hmotností a mrtvorozeností. Astma je nutné během gravidity pečlivě monitorovat. Pacientky správně léčené jiţ před graviditou mají příznivější průběh onemocnění v posledním trimestru a tím i lepší perinatální ukazatele. Globální strategie péče o astma v těhotenství zahrnuje:
Objektivní zhodnocení stavu matky a plodu
Vyvarování se spouštěcích faktorů
Edukační a psychologická podpora
Farmakologická léčba
Specifická alergenová imunoterapie [6, 41]
Farmakologická léčba astmatu v těhotenství se v podstatě neliší od léčby mimo těhotenství. V těhotenství se proto pokračuje v zavedené léčbě astmatu. Dle moţností se pouţívají léky, u kterých byla prokázána bezpečnost ve vztahu k plodu. Ačkoli se předpokládá, ţe léčba astmatu v těhotenství je stejně účinná, rozdíly ve fyziologii matky a farmakokinetice léku mohou během těhotenství působit na absorpci, distribuci, metabolizmus a clearance léčiv. Endokrinologické změny zahrnují zvýšení volného kortizonu v plazmě a tkáňovou necitlivost na kortizon. [3, 41]
71
Americká
FDA
(Food
and
Drug
Administration)
stanovila
kategorie
bezpečnosti podávání léčiv v těhotenství. Existuje 5 kategorií, jeţ byly vypracovány na základě studií na zvířatech a na základě klinických údajů získaných u těhotných ţen. Nejmenší rizikovost mají léky ve skupině A a rizikovost vzrůstá aţ do skupiny D. Ve skupině X jsou léky, kde studie na zvířatech či lidech prokazují abnormality plodu, nebo jsou známá rizika z hlášení neţádoucích účinků, proto rizika těchto léků převyšují jejich přínosy a léky z této skupiny nelze v těhotenství pouţít. Většina antiastmatik spadá do kategorie B a C, kde uţitek medikace převaţuje nad rizikem (tab. 12). Ţádná současná medikace astmatu není hodnocena kategorií D. Kategorii B má budesonid, antileukotrieny, kromony a anticholinergika. Ostatní léky jsou řazeny do kategorie C. [6, 41] Léčivo
FDA kategorie
antileukotrieny
B
beclomethason inhalačně
C
budesonid inhalačně
B
budesonid+formoterol*
Nemá kategorii
ciclesonid*
Nemá kategorii
flutikason inhalačně
C
flutikason+salmeterol
C
formoterol
C
Ipratropium
B
kromony, nedokromil
B
omalizumab
B
p.o. kortikosteroidy
C
salbutamol
C
salmeterol
C
terbutalin
B
theofylin SR
C
Tab. 12. Antiastmatika podle FDA kategorií. * tyto preparáty jsou na trhu příliš krátkou dobu, a proto zatím nemají FDA kategorii[41]
72
SABA Jejich pouţití v těhotenství se jeví bezpečné, protoţe nebyly prokázány ţádné neţádoucí účinky na výsledky těhotenství ani teratogenní účinky na plod. Terbutalin (Bricanyl) je zařazen do skupiny B. Ostatní SABA jsou ve skupině C. Avšak salbutamolu (Ventolin) je dávána přednost před terbutalinem, protoţe má nejvíce publikovaných údajů v USA.
LABA
Formoterol a salmeterol jsou zařazeny do skupiny C a to proto, ţe nebyly dosud provedeny komplexní studie zaměřené na těhotné ţeny ani podány zprávy o vrozených defektech. Salmeterol je doporučován jako LABA volby, protoţe je dlouhodobě dostupný v USA, formoterol byl dostupný pouze v Evropě, v USA aţ později, a později byl také kategorizován. IKS
Pouţití IKS je v těhotenství bezpečné. Dosud nebyly publikovány studie, které by prokázaly vztah uţívání IKS ke zvýšení výskytu vrozených malformací nebo jiných neţádoucích perinatálních výsledků. Nejvíce údajů o uţití IKS v těhotenství je publikováno s budesonidem. Budesonid je upřednostňován oproti beclomethason dipropionátu, a je zařazen do kategorie B. Změna kategorizace byla doporučena na základě výsledků studie z roku 1999, kdy nebylo prokázáno zvýšení rizika vrozených malformací u 2 014 dětí matek, které byly léčeny v časném těhotenství budesonidem. Beclomethason dipropionát byl doporučen pro pouţití v těhotenství jiţ v roce 1993. Při jeho uţití se neprokázal signifikatní vztah ke vrozeným malformacím, k předčasnému porodu, porodu dítěte s nízkou porodní hmotností či s preeklampsií. V podávání fluticason propionátu pokračujeme, pokud byla dobrá odpověď před těhotenstvím. Ciclesonid není na trhu v USA registrován, a proto nemá FDA
73
kategorii. Tento lék je v jiných zemích, včetně České republiky, k dispozici pro klinickou praxi příliš krátkou dobu na to, aby byl zjištěn dostatek informací, i retrospektivně, o jeho náhodném podání v graviditě. Z tohoto hlediska v současné době nelze jeho podání v graviditě doporučit. V těhotenství je také moţná kombinovaná léčba IKS a LABA v jednom inhalátoru. FDA zařadil kombinaci fluticasonu a salmeterolu (Advair) do kategorie C. Systémové kortikosteroidy Podávání perorálních kortikosteroidů je doporučováno pro léčbu těţkého astmatu během těhotenství, kde moţné riziko jeho pouţití je stále menší neţ moţné riziko těţkého nekontrolovaného astmatu. Při podávání perorálních kortikosteroidů v těhotenství byl prokázán zvýšený výskyt vrozených malformací: rozštěpu rtů, patra a vrozené malformace ucha. Současně je pování p.o. kortikosteroidů během těhotenství u pacientek s astmatem spojené se zvýšenou incidencí preeklampsie, předčasného porodu a porodu dítěte s nízkou porodní hmotností. Z
perorálních
léčiv
jsou
upřednostňovány
prednison,
prednisolon
a
methylprednisolon pro své minimální mineralokortikoidní účinky a poměrně krátký poločas účinku.[41]
3.5
Inhalační systémy Léčiva patřící mezi antiastmatika je moţno podávat perorálně, parenterálně
nebo inhalačně. Inhalační cesta je preferována, protoţe léčiva se dostávají přímo do dýchacích cest, kde rychle dosahují vysokých účinných koncentrací, přitom mají minimální nebo ţádné klinicky významné neţádoucí systémové účinky, protoţe je výrazně sníţená jejich systémová biologická dostupnost a dávky léků jsou inhalační cestou podávány v řádu mikrogramů, zatímco jiné aplikační cesty vyţadují podávání léčiv v řádu miligramů. Preference inhalační cestou se týká jak preventivních antiastmatik, tak úlevové léčby. V léčebné strategii astmatu je pro pacienta důleţitý nejen výběr správné účinné látky, ale i vhodného inhalačního systému, se kterým je nutno pacienta naučit správně zacházet a opakovaně kontrolovat jeho správnou 74
inhalační techniku. Nevhodná inhalační technika a nevhodně zvolený inhalační systém můţe mít za následek neúspěch léčby. Týká se to hlavně pacientů seniorů a dětí do pěti let. Proto je nutné při neúspěchu léčby zkontrolovat inhalační techniku a complience nemocného a teprve potom případně změnit skladbu léčivých látek nebo jejich dávkování. Novodobá éra vývoje moderních inhalačních systému (viz. Tab. č. 7) začala v roce 1956, kdy v důsledku onemocnění malé dcery pracovníka Riker Laboratories v USA vznikl nápad aplikovat lék do dýchacích cest z tlakové nádobky s odměřenou dávkou. Tak byl vyvinut dosud nejuţívanější inhalační systém – tlakový aerosolový dávkovač MDI (Metered Dose Inhaler), pouţívající tehdy jako hnací plyn freon, který vytvářel s léčivem suspenzi. V MDI jsou dnes jiţ freony nahrazeny nefreonovými hnacími plyny HFA (hydrofluoroalkany). Pouţívají se HFA-134a (norfluran) a HFA227, přednost se dává norfluranu, protoţe je chemicky inertní, nehořlavý, má nízkou toxicitu a je bez účinku na perinatální či postnatální vývoj. Ukázalo se, ţe stejně jako freony, jsou HFA skleníkovými plyny a proto je pravděpodobné, ţe jejich pouţívání bude v budoucnosti omezováno. Ekologicky inertní, ale na dechovém úsilí pacienta závislé, jsou inhalátory pro práškové formy léčiv DPI (Dry Powder Inhaler). Jako první DPI byl v roce 1967 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu. V roce 1977 byl vyvinut Rotahaler pro inhalaci salbutamolu a později i pro inhalaci beklomethasonu. Inhalační nástavec (spacer) se zrodil v roce 1985, v devadesátých a pozdějších letech byly vyvinuty další DPI – Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M, včetně vícedávkových inhalátorů, z nichţ jsou v ČR na trhu - Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus a nejnovější Airmax. Inovované vícedávkové inhalační systémy mají v sobě zabudovaná počítadla, která poskytují pacientovi i zdravotníkovi informace o tom, kolik dávek v inhalátoru zbývá a částečně vypovídají i o complience pacienta. V zásadě nebývá ve většině klinických situací rozdíl v účinku, uţijeme-li k léčbě MDI, DPI nebo nebulizátor.[6, 42]
75
3.5.1 Aerosolové dávkovače
MDI kladou nejvyšší poţadavky na správnou inhalační techniku a jsou také zatíţeny největší chybovostí. Je zde nutná koordinace mezi aktivací inhalátoru a správně provedeným nádechem. Většina léčiv MDI-HFA jsou rozpuštěna v roztoku, ale salbutamol je stále v suspenzi, stejně jako fixní kombinace flutikason-salmeterol, kdeţto beklomethason, budesonid, ciclesonid, formoterol, ipratropium bromid i jeho kombinace s fenoterolem jsou rozpuštěny v roztoku. MDI jsou výhodnější u pacientů s velmi těţkou chronickou obstrukcí, protoţe jim postačuje niţší inspirační rychlost. Navíc při inhalaci s nástavcem se významně sniţuje mimoplicní depozice, a tím i neţádoucí účinky.[42]
3.5.2 Dechem aktivované aerosolové dávkovače
Dechem aktivované aerosolové dávkovače BAI (breath activated inhaler) mohou pomoci pacientům, kteří mají problémy s běţným MDI. V ČR je na trhu EasyBreathe-Ivax.
- Aerosolové dávkovače se zabudovanými maloobjemovými inhalačními nástavci
- Inhalační nástavce na aerosolovou formu (spacer, viz. obr. č. 3) zlepšují aplikaci léků z MDI. Spacer umoţňuje uvolnění léku do komory, kde jsou částice léku drţeny v suspenzi po dobu 10-30 sekund. Pacient můţe během této doby lék inhalovat. U kojenců je moţné pouţívat inhalační nástavce, jejichţ objem je nejčastěji 350 ml. Velkoobjemové inhalační nástavce mají objem ≥ 500 ml. Je–li inhalační nástavec pouţíván pro inhalaci kortikosteroidů, sniţuje se depozice léku v ústech a orofaryngu, omezuje se kašel a riziko výskytu orofaryngeální kandidózy.[42]
76
Obrázek č. 3 Nástavce
3.5.3 Inhalátory pro práškovou formu léku
DPI mají oproti MDI snadnější pouţití. Jedná se o dechem aktivované systémy a odpadá tak nutnost koordinace ruka-nádech a pacient můţe vdechnout odměřenou dávku i několika vdechnutími. DPI jsou doporučeny dětem od 6 let, ale mohou se pouţívat i dětí od věku 4 let. Některé DPI obsahují pouze léčivo, jiné léčivo s plnivem (laktóza). Laktóza má sladkou chuť, takţe zabezpečuje subjektivní vjem provedené inhalace. Některé pacienty můţe laktóza dráţdit a způsobovat kašel. Jednodávkové DPI: Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M Mnohodávkové: Diskus (60 dávek), Turbuhaler (60-200 dávek), (100-200 dávek), Airmax (100-200 dávek)[42]
77
Easyhaler
3.5.4 Nebulizátory
Nebulizátory (viz. obr. č. 4 ) generují tzv. vlhký aerosol a dělí se na ultrazvukové a kompresorové (tryskové). Výhodou nebulizátorů je skutečnost, ţe pacient sám pomalým dechem určuje vdechovou rychlost. Pomalý dech podstatně zmenšuje faryngální depozici, coţ je největší výhodou této inhalační metody. V důsledku toho se spolkne podstatně menší část léku, coţ sniţuje resorpci léku z GIT a tím také výskyt neţádoucích systémových účinků. Toto umoţňuje podání vysokých dávek β2- sympatomimetik. Proto je nebulizační léčba velmi důleţitou léčebnou formou při těţkém záchvatu. U tryskových nebulizátorů lze současně pouţít kyslík.[6, 10]
Obrázek č. 4 Nebulizátor
78
Obr. 5. Jednotlivé inhalační formy dostupné v ČR [42]
79
Druh
klady
zápory
indikace
MDI
Niţší inspirační
Obtíţnější
U pacientů
úsilí, levnější
manipulace, nemají s těţkou počítadla dávek
chronickou obstrukcí
DPI
Jednodušší
Větší inspirační
U většiny pacientů,
ovládání, mívají
úsilí, draţší
mimo akutní stavy
počitadla Tryskové
Někdy samy
Velikost, závislost
V akutních
nebulizátory
napomáhají
na zdroji energie
stavech, moţno
nádechu
spolu s O2
Ultrazvukové
Nevyţadují zvláštní Dtto jako tryskové,
V akutních stavech
nebulizátory
inspirační úsilí
mohou alterovat léky
Tab. 13. Způsoby inhalační léčby
80
4. Závěr Moţnosti léčby astmatu se neustále zlepšují. Probíhá vývoj nových léčiv i nových inhalačních systémů, které zlepšují účinnost léčby. Přestoţe je na trhu dostupná celá paleta léčiv s různými mechanizmy účinku, není některých pacientů dostatečně kontrolováno. objasnění patofyziologie astmatu
stále astma u
Je pravděpodobné, ţe detailnější
přinese moţnost vývoje nových selektivnějších
léčiv, která budou schopná pomoci i těmto pacientům.
81
5. Seznam zkratek AIA - Aspirin senzitivní astma ATS - Americká hrudní společnost BAI - (Breath Activated Inhaler) dechem aktivované aerosolové dávkovače BHR - bronchiální hyperreaktivita COX - enzym cyklooxygenáza ČIPA - Česká iniciativa pro astma DC - dýchací cesty DPI - (Dry Powder Inhaler), inhalátory pro práškové formy léčiv ECP - eosinofilní katonický protein END - eosinofilní neurotoxin FDA - Food and Drug Administration FEV1 - sekundová vitální kapacita FRC - funkční reziduální kapacita FVC - forsírovaná vitální kapacita GINA - Globální iniciativa pro astma GKR - glukokortikoidní receptor HFA - hydrofluoroalkany IKS - inhalační kortikosteroidy IL - interleukin LABA - (long acting beta agonist), β2 – sympatomimetika s dlouhodobým účinkem MBP - hlavní bazický protein MDI - (Metered Dose Inhaler), tlakový aerosolový dávkovač MZ ČR - Ministerstvo zdravotnictví České republiky NANC - neadrenergní-necholinergní systém NCTA - Národní centrum pro těţké astma NSAID - nesteroidní antiflogistika OLA - obtíţně léčitelné astma PEF - vrcholové výdechové rychlosti RSV - respiratory syncitial virus RV - reziduální objem SABA - (short acting beta agonist), β2 – sympatomimetika s krátkodobým účinkem
82
TLC - celková plicní kapacita WHO - Světová zdravotnická organizace
83
6. Přehled literatury 1.
Krofta, K. Pneumologie. 2005, Praha: Triton. 68-96.
2.
Špičák, V. GINA přiblížila léčbu astmatu praxi. Remedia, 2007 (17): 3-5.
3.
Teřl, M. & Rybníček, O. Asthma bronchiale v příčinách a klinických obrazech. 2006, Praha: GEUM.
4.
GINA Workshop Report (revised 2007). oficiální www stánky: www.ginasthma.org
5.
Česká iniciativa pro astma. oficiální www stánky: www.cipa.cz
6.
Kašák, V. Asthma Bronchiale. 2005, Praha: Maxdorf.
7.
Jílek, P. Základy imunologie. 2002, Praha: Anyway.
8.
Kopřiva, F. Alergická rýma. Praktické lékárenství, 2007: 108-116.
9.
Green, F.H., Butt, J.C., James, A.L., & Carroll, N.G. Abnormalities of the bronchial arteries in asthma. Chest, 2006 (130): 1025-33.
10.
Vondra, V. & Stiksa, G. Bronchiální astma, principy sledování a léčby. 1994, Praha: Mediarex.
11.
Teřl, M. Těžké astma Interní medicína pro praxi, 2006: 123-127.
12.
Národní centrum pro těţké astma. oficiální www stánky: www.tezke-astma.cz
13.
Bártů, V. Stále aktuální astma bronchiale. Lékařské listy, 2004: 10-11.
14.
Salajka, F. Ciclesonidum. Remedia, 2005 (15): 316-322.
15.
Pauk, N. & Zatloukal, P. Současná farmakoterapie asthma bronchiale u dospělých. Remedia, 2002 (12): 186-192.
16.
Kašák, V. Ciclesonid. Farmakoterapie, 2006.
17.
AISLP (verze 2008.1).
18.
Suchopár, J., Práznovcová, L., & Ivanovic, N. Ciclesonid. Remedia, 2005 (15): 307310.
19.
Giembycz, M.A., Kaur, M., Leigh, R., & Newton, R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting beta(2)-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. British Journal of Pharmacology 2007 1-15.
20.
Kašák, V. Budesonid/formoterol SMART (Symbicort Maintenance And Reliever Therapy) -nový koncept v léčbě bronchiálního astmatu. Farmakoterapie, 2007: 41-53.
21.
Kašák, V. Fixní kombinace budesonidu a formoterolem. Remedia, 2002 (12): 214218.
84
22.
Pauk, N. & Slíva, J. Fixní kombinace fluticason/salmeterol. Farmakoterapie, 2006: 47-52.
23.
Salpeter, S.R., Buckley, N.S., Ormiston, T.M., & Salpeter, E.E. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med, 2006 (144): 904-12.
24.
Fendrich, Z. Farmakologie pro farmaceuty. 2002, Praha: Karolinum. 108-121.
25.
Státní ústav pro kontrolu léčiv. oficiální www stánky: www.sukl.cz
26.
Palička, V. & Ţivný, P. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza. Remedia, 2007 (17).
27.
Mazáková, H. Vedlejší účinky inhalačních kortikosteroidů. Lékařské listy, 2006: 2628.
28.
Brunton, L., Parker, K., & Lazo, J. Goodman and Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition
2005, New York: McGraw Hill Publishing. 29.
Ghosh, G., Manglik, A.K., & Roy, S. Efficacy and safety of montelukast as monotherapy in children with mild persistent asthma. Indian Pediatr, 2006 (43): 7805.
30.
Vašáková, M. Pokroky v léčbě astmatu. Lékařské listy, 2004: 13.
31.
Krčmová, I. Omalizumab- terapeutická perspektiva v léčbě těžkého bronchiálního astmatu. Remedia, 2006 (16): 438-442.
32.
Holgate, S.T., Djukanovic, R., Casale, T., & Bousquet, J. Anti-immunoglobulin E treatment with omalizumab in allergic diseases: an update on anti-inflammatory activity and clinical efficacy. Clin Exp Allergy, 2005 (35): 408-16.
33.
Belliveau, P.P. Omalizumab: A monoclonal Anti- IgE Antibody. Medscape General Medicine, 2005 (7): 1-18.
34.
Bousquet, J., Van Cauwenberge, P., & Khaltaev, N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol, 2001 (108): S147-334.
35.
Seberová, E. Moderní trendy v terapii alergické rýmy. Remedia, 2007 (17): 13-20.
36.
Kottová, M., Vopršalová, M., & Pourová, J. Farmakoterapie astma bronchiale. Praktické lékárenství, 2008 (4): 72-77.
37.
Nathan, R.A., Finn, A.F., & LaForce, C. Comparison of cetirizine-pseudoephedrine and placebo in patients with seasonal allergic rhinitis and concomitant mild-to moderate asthma: randomized, double-blind study. Ann Allergy Asthma Immunol 2006 (97): 389–96. 85
38.
Doleţal, T. & Vnoučková, K. Levocetirizinum. Remedia, 2004 (14): 226-232.
39.
Rybníček, O. Desloratadin. Remedia, 2007 (17): 6-12.
40.
Kašák, V. Tiotropium (bromid tiotropia, tiotropium bromid). Remedia, 2004 (14): 439-442.
41.
Novotná, B. Léčba asthma bronchiale v těhotenství. Farmakoterapie, 2007: 67-76.
42.
Kašák, V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia, 2007 (17): 26-38.
86
87
