HORMONY
HORMONY regulace • Endokrinní systém má centrum v mozku • Nervové buňky hypotalamu produkují hypotalamické hormony (peptidy): – 1) liberiny („releasing faktory, H“) nebo inhibující H, které v adenohypofýze stimulují výdej dalších regulačních hormonů, které již ovlivňují jednotlivé sekreční orgány (RH=releasing H, RIH=release inhibitting H) – 2) neurohypofyzární hormony (produkované hypotalamickými axony) = ADH (antidiuretický H) a oxytocin
1) Hypotalamické hormony • GnRH = gonadotropin RH – stimuluje uvolňování FSH (=folikuly stimulující H) a LH (=luteinizační H) – zrání vajíčka, estradiol, progesteron; spermatogeneze, testosteron • TRH = tyrotropin RH – stimuluje výdej THS (=tyrotropin) – stimulace štítné žlázy • CRH = kortikotropin RH – stimuluje výdej ACTH (=adrenokortikotropní H – kortikotropin) – stimulace kůry nadledvin uvolňování kortikoidů
Hypotalamické hormony • GRH – růstový hormon RH (somatokrinin) – stimuluje výdej STH (=somatotropinu, růstového H) • GRIH – somatostatin – inhibuje výdej STH a i ostatních peptidických H – insulin, glukagon, gastrin • PRH – prolaktin RH – stimuluje uvolňování prolaktinu, laktace (další účinky a vlivy….) • PRIH – inhibuje uvolňování prolaktinu (?= dopamin?)
Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy • GnRH – při hypotalamické sterilitě žen ke stimulaci sekrece FSH a LH – vyvolání ovulace (aplikovat pulzně a´ 90min) • Superagonisté gonadorelinu – nepřetržitá stimulace AH – po krátkodobé stimulaci FSH a LH, následuje dlouhodobý době – buserelin, leuprorelin, goserelin, triptorelin – u karcinomu prostaty (pokles testosteronu stejně jako u kastrace)
Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy • Agonisté dopaminových D2 receptorů – dopaminomimetika – ergolidy – bromokryptin, pergolid, lisurid, kabergolin – tlumí činnost AH, uvolňujících prolaktin – indikace nedostatečná laktace, nádory AH produkujících prolaktin, parkinsonismus, neplodnost; tlumí také nadměrnou produkci STH - akromegalie; NÚ: nauzea, zvracení
Terapeutické užití ovlivňování adenohypofýzy • Oktreotid – analog somatostatinu – pro léčbu nádorů hypofýzy s nadměrnou produkcí somatostatinu
2) Neurohypofyzární hormony • ADH = antidiuretický H – podporuje zpětnou resorpci vody v ledvinách (receptory pro vazopresin V2), zvyšuje permeabilitu sběracího kanálku pro vodu (ne pro soli); nikotin zvyšuje a etanol snižuje uvolňování ADH; v koncentracích vyšších než nutné pro ovlivnění diurézy vyvolá ADH kontrakci hladké svaloviny včetně cév – „vazopresin“ – (rec. V1) – stoupá TK; deriváty vazopresinu – Lypresin účinkuje jako ADH; Desmopresin – snižuje diurézu – terapie diabetes insipidus, enuresis nocturna; injekčně nebo nos; Ornipresin, Felypresin – vazokonstrikční přísada k lokál. anestetikům
Neurohypofyzární hormony • Oxytocin – vyvolává a zintenzivňuje stahy dělohy – před, během a po porodu; provokuje ejekci mléka; parenterálně, bukálně, nazálně, krátkodobý účinek
Androgeny • Mužské pohlavní hormony – testosteron (T) – syntetizován ve varlatech, stimulován LH; regulace zpětnými vazbami; NE p.o. pro velký efekt prvního průchodu • Deriváty testosteronu – estery T pro depotní aplikaci i.m. v olejovém roztoku + pro p.o. – undekanoát T + transdermálně – indikace – substituční terapie, paliativní léčba karcinomu prsu (inj.) – sekundární mužské znaky a libido jsou zachovány ale plodnost se může snížit
Androgeny, anabolika • Stimulace spermatogeneze – při nedostatku gonadotropinu (FSH, LH) injekcemi humánního menopauzálního gonadotropinu (HMG) a humánního choriogonadotropinu (HCG) • Anabolika – klostebol, metenolon, nandrolon, stanozolol – stimulují proteosyntézu – zneužívané (sportovci) – NÚ: virilizace u žen, inhibice spermatogeneze u mužů • Antiandrogen Cyproteron – kompetitivní antagonista T + působí jako gestagen (snižuje sekreci gonadotropinu) – u mužů snižuje hypersexualitu a libido, karcinom prostaty; léčba virilizace; gestagenní antikoncepce; Flutamid – nemá gestagenní účinky • Finasterid – inhibuje přeměnu T na účinnější dihydro-T (DHT) – ovlivňuje jen tkáně s účinkem DHT (prostatu) – u benigní hyperplazie prostaty
Zrání vajíčka, ovulace, ženské H • Řízeno hypofyzárními gonadotropiny –FSH a LH • V 1- polovině menstruačního cyklu FSH stimuluje zrání vajíčka ve folikulech – zrychlení syntézy estradiolu; estradiol stimuluje proliferaci endometria + zvyšuje propustnost cervikálního hlenu pro spermie; po dosažení dostatečně vysoké koncentrace estradiolu v krvi – zpětná vazba utlumí FSH; po ovulaci – se z folikulu vyvine žluté tělísko (=corpus luteum) + to stimulováno LH – začne produkovat progesteron (ten spouští sekreční fázi menstruace) a snižuje propustnost hlenu; (neprasklé folikuly dále produkují estradiol); po 14ti dnech klesá produkce estradiolu i progesteronu – ptoro se odloučí vrstrva endometria = krvácení • Hormony NE pro p.o. – protože velký efekt prvního průchodu (estradiol – estron – estriol; progesteron – pregnandiol)
Zrání vajíčka, ovulace, ženské H • Přípravky s estrogeny – depotní pro i.m. olejové injekce – estery estradiolu; p.o. – ethinylestradiol, mestranol = prodrug EE (perorální kontracepce) • konjugované estrogeny – k prevenci postmenopauzální osteoporózy, klimakterium – NE p.o. – transdermálně
Zrání vajíčka, ovulace, ženské H • Přípravky s gestageny – depotní i.m. kapronát hydroxyprogesteronu a acetát medroxyprogesteronu; p.o. – deriváty ethyniltestosteronu = ethisteronu (norethisteron, dimethisteron, lynestrenol, desogestrel, gestoden) nebo acetátu-HP – gestagenní složky perorálních kontraceptiv • Indikace pro estrogeny a gestageny: hormonální antikoncepce, substituce v menopauze k profylaxi osteoporózy, nepravidelnost cyklu, dysmenorhea; NÚ:zvýšené riziko trombóz a ambólií (hl. setrogeny), hypertenze, retence vody, cholestáza, benigní nádory jater, nauzea; maligní nádory neprokázáno riziko
Zrání vajíčka, ovulace, ženské H • Estrogeny – parciální agonisté – raloxifen, tamoxifen – při léčbě ostoporózy v menopauze; vytěsňují estrogeny z vazeb, snižují plazmatickou hladinu lipidů, antagonisté estrogenů – prevence karcinomu prsu – tamoxifen (raloxifen – děloha)
Perorální antikoncepce • Inhibitory ovulace – využití zpětných vazeb – podávání exogenních estrogenů (ethinylestradiol, mestranol) v prvé polovině menstruačního cyklu – potlačuje produkci FSH (podobně účinkují samotné gestageny) – stimulace folikulu je tak snížena = nemůže dozrát folikul + nedochází k ovulaci ) – přísadou gestagenů v druhé fázi cyklu - se vyvolá sekreční fáze v endometriu atp. – při vynechání aplikace hormonů – menstruace
Perorální antikoncepce • Sekvenční přípravky – napodobují fyziologický průběh uvolňování obou typů hormonů; u simultánních přípravků – po celou dobu se užívají estrogeny i gestageny – gestageny od počátku– zvyšují inhibici CNS center, zhoršují přípravu děložní sliznice na uhnízdění vajíčka + snižuje se prostup cerviklálního hlenu pro spermie atp.; jednofázové dvojfázové, trojfázové přípravky; • NÚ:zvýšené riziko trombóz a ambólií (hl. setrogeny), hypertenze, retence vody, cholestáza, benigní nádory jater, nauzea; maligní nádory neprokázáno riziko • Minipilulka – nepřetržité užívání nízkých dávek gestagenů – ovulace nepotlačeny ALE změny v cervikálním kanálu a děloze – užívat vždy ve stejnou denní dobu!! + nepravidlenosti cyklu atp. – to platí zejména o depech i.m., mnohem méně takových poruch je při užití LF – trandermální systém, implantace tyčinky pod kůži atp.
Perorální antikoncepce • „pilulka po“ – estrogeny a gestageny ve vysokých dávkách – do 12-24h, ale nejpozději do 72 hodin po koitu – následuje menstruační krvácení, což znemožní nidaci oplodněného vajíčka; podobně zabrání nidaci mifepristron = antagonista receptorů pro progesteron a glukokortikoidy
Stimulace ovulace • Vnitřní sekrece gonadotropinu se může zvýšit pulzním podáváním GnHR • Antagonisté estrogenů (klomifen, cyklofenil) – blokují receptory nadřazených center, odblokovávají uvolňování gonadotropinu • Podávání gonadotropinů ve formě humánního menopauzálního gonadotropinu (HMG) a humánního choriogonadotropinu (HCG)
HORMONY KŮRY NADLEDVIN • Mineralokortikoidy • Glukokortikoidy • Steroidy s androgenním, estrogenním a gestagenním účinkem • Sekrece řízena hormony hypofýzy a hypothalamu (ACTH, CRH) – zpětná vazba • Mineralokortikoidní receptory reagují i na glukokortikoidy (obráceně NE); glukokortikoidní receptory jsou ve většině tkání organismu, mineralokortikoidní receptory jsou pouze v ledvinách, epitelu kolonu a močového měchžře, slinných a potních žlazách a hipokampu
Hormony kůry nadledvin • Účinek korových hormonů je dvojího typu: – Permisivní účinky – uplatňují se primárně v klidovém stavu (dovolují =„permit“ nebo usnadňují účinky jiných hormonů – Aktivizující účinky – projevují se v stresových situacích a ohrožení organismu
Glukokortikoidy (=kortikoidy, kortikosteroidy) • Široké spektrum účinků – metabolismus glycidů, bílkovin, lipidů – protizánětlivé a imunosupresivní účinky • Hydrokortison (kortisol)
• Syntetické glukokortikoidy – delší T1/2, minimální mineralokortikoidní účinek – Prednison (aktivní metabolit = prednisolon) – Methylprednisolon – Nejúčinnější – dexamethason, triamcinolon, fluocinolon, betamethason aj.
Přirozené kortikoidy: kortisol = hydrokortison(s mineralokort. složkou účinku)
Polosyntetické a syntetické deriváty (se sníženou či nulovou mineralokortikoidní složkou účinku):
mineralokortikoid
Glukokortikoidy • Přirozené glukokortikoidy se hodně vážou na plazmatické bílkoviny, intenzivně metabolizovány ve střevě a játrech • Syntetické glukokortikoidy metabolizovány pomaleji • Mechanismus účinku – specifické receptory v cytoplazmě – vazba na DNA – indukce genové exprese, inhibice funkce transkripčních mechanismů – pomalý nástup účinku i po i.v. • Glukokortikoidy ovlivňují většinu fyziologických funkcí organismu
Kortikoidy
-účinky
Glukokortikoidy – další účinky • Na krev a lymfatický systém – snižují počet cirkulujících lymfocytů a eozinofilů, zvyšují počet trombocytů, erytrocytů • V srdci a cévách zvyšují senzitivitu k vazoaktivnímu účinku katecholaminů a angiotenzinu II - zvyšuje se srdeční stažlivost a cévní tonus • Na CNS – ovlivňují náladu a aktivitu (zvýšení aktivity – koreluje s koncentrací H); velmi vysoké dávky mohou vyvolat těžké poruchy psychotického rázu, zvyšují nitrolební tlak • Trávicí ústrojí – zvýšení gastrické sekrece HCl a pepsinu (? – většinou další látky, salicyláty atp.)
Glukokortikoidy - NÚ • Nežádoucí účinky: výskyt a intenzita závisí na druhu přípravku, délce podávání, výši dávek • NE po substitučních malých dávkách x delší celkové podávání vysokých dávek (imunosupresivních, protizánětlivých) – může navodit závažné důsledky
Glukokortikoidy - NÚ • Snížení odpovědi na infekci nebo tkáňové poškození – Zvýšená nemocnost infekčními chorobami, těžší průběhy, aktivace latentních infekcí (TBC), zpomalené hojení ran
• Snížená schopnost kůry nadledvin syntetizovat hormony – Neschopnost organismu reagovat pohotově na stres a zátěž, insuficience kůry nadledvin po náhlém vysazení
• Metabolické účinky – Cushingův syndrom, u dětí zástava růstu (kůra přes 6 měsíců), hyperglykémie, atrofie tkání – kůže, podkoží, v místě vpichu, úbytek svalové hmoty zejména paží, osteopóróza s rizikem fraktur, snížení krevního zásobení kosti
• Další NÚ – Katarakta i u dětí, exacerbace glaukomu, zvýšení nitrolebního tlaku, srážlivosti krve, tělesné teploty, poruchy menstruace…
Glukokortikoidy - užití
• Substituční terapie • Protizánětlivá a imunosupresivní léčba • Lokální aplikace – intraartikulární inj., aerosol k inhalaci, oční a nosní kapky, externa k aplikaci na kůži a sliznice – Krátkodobě má minimální riziko systémových toxických účinků, ale delší opakované užívání vyvolá lokání trofické změny – zhoršení bakteriálních infekcí po počátečním zklidnění, mykotické infekce na sliznicích, výskat katarakty aj. – Zástupci . betametazon, beclometason, budesonid, fluticason, flunisolid atp. (někteří z nich i inhalace při bronchiálním astma) – V dermatologii – jako pomocné léky u zánětlivých onemocnění kůže– I. skupina nejúčinnější (=halcinonid, clobetazol), IV. skupina nejslabší (dexamethason, prednisolon, mazipredon)
Mineralokortikoidy • Regulují vodní a elektrolytový metabolismus • Aldosteron – zvyšuje reabsorpci Na v distálním tubulu a sběrném kanálku + současně zvyšuje exkreci K+ a H+ • Renin – angiotenzin – aldosteronový systém + nízké koncentrace Na a vysoké koncentrace K+ v plazmě + hypovolémie stimulují uvolňování aldosteronu přímo • ACTH – krátkodobá stimulace sekrece aldosteronu; zpětná vazba • Užití k substituční léčbě – fludrokortison (p.o.), desoxykortikosteron (DOC, desoxycorton) – přirozený prekurzor aldosteronu; diagnostika hyperaldosteronismu
