2.8. Hormony Endokrinní systém, společně s nervovým systémem zprostředkovává komunikaci mezi jednotlivými buňkami a orgány, a reguluje metabolickou, morfologickou a funkční homeostázu. Hormony jsou specifické chemické látky produkované ve specializovaných buňkách (v endokrinních žlázách), které jsou odtud transportované k cílovým orgánům (to se děje tak, že látka je transportována buď samostatně nebo je navázaná na různé nosiče). Pokud jsou hormony krví transportovány ke vzdálenému místu účinku – hovoříme o endokrinním účinku hormonů (to platí např. o insulinu); naproti tomu tkáňové hormony ovlivňují místa v okolí jejich vzniku, potom hovoříme o parakrinním účinku (řadíme sem hormony gastrointestinálního traktu, ale takto účinkuje i insulin, který je vytvořený v B buňkách pankreatu – hormon má svůj specifický endokrinní účinek, ale insulin působí i parakrinně, protože ovlivňuje produkci glukagonu A v buňkách pankreatu). Pokud určité buňky produkují hormon, který ovlivňuje přímo tyto buňky, potom hovoříme o autokrinním účinku hormonů (takto působí např. prostaglandiny). Existují však i hormony, které působí v synaptické štěrbině jako neurotransmitery, potom hovoříme o neurokrinním účinku daného hormonu. Transport hormonu je určován jeho chemickou povahou: hydrofilní látky nevyžadují žádný transportní protein, hydrofobní látky vyžadují transportní proteiny – jsou syntetizovány v játrech a nemusí být specifické, protože určitý transportní protein může přenášet i více hormonů. Chemická charakteristika hormonů Hormony lze rozdělit na základě jejich chemické stavby na několik skupin: A. Hydrofilní látky 1) Hormony odvozené od aminokyselin jsou odvozené od aminokyseliny tyrosinu (katecholaminy: adrenalin, noradrenalin, dopamin), nebo jsou odvozené od aminokyseliny tryptofanu (serotonin a melatonin); obě kategorie těchto hormonů vznikly enzymatickou přeměnou aminokyselin (podílí se na tom řada enzymů: dekarboxylasy, hydroxylasy, methyltransferasy a další). 2) Proteinové hormony jsou syntetizovány po stimulaci genové exprese s následnou transkripcí a translací; tvoří se prekursor hormonu. Následuje řada dalších pochodů při kterých je prekursor modifikován tak, že je část řetězce aminokyselin na N– a C–konci odtržena (signální peptid) a zbývající část hormonu vstupuje do Golgiho aparátu a
endoplasmatického retikula, kde dochází k různým postranslačním modifikacím proteinové struktury (je to např. glykace – navázání cukerné komponenty – v případě TSH; nebo se vytváří komplex s kovy – jako je tomu v případě insulinu, který obsahuje navázaný zinek). Vytvořený bílkovinný prekursor může být společný i pro více hormonů a vlastní hormon vzniká teprve postranslačními přeměnami proteinové struktury. Transport hormonu uvnitř buňky se realizuje v sekrečních granulích. B. Hydrofobní látky 1) Steroidní hormony jsou odvozeny různými chemickými modifikacemi cholesterolu (v mitochondriích a endoplasmatickém retikulu); dochází přitom k metabolických proměnám a modifikacím postranních řetězců cholesterolu. Většina steroidních hormonů je uvolněna do krve již v biologicky aktivní formě, další možné modifikace struktury probíhají potom až v cílové tkáni (např. testosteron je konvertován v samčích reprodukčních orgánech na 5-αdihydrotestosteron). Jiné steroidní hormony (odvozené od vitaminu D) jsou transportovány jako prekursory a tyto jsou pak v kůži, ledvině a játrech dále chemicky modifikovány. Syntéza steroidních hormonů probíhá teprve při akutní potřebě; nejsou tvořeny do zásoby. 2) Thyroidní hormony jsou deriváty aminokyseliny tyrosinu, vytvářené v thyroidní žláze jodací tyrosinových zbytků v proteinu – thyreoglobulinu. Vytvořené množství hormonu je většinou vyšší než je potřeba; hormon je v buňce skladován (např. v neurosekrečních granulích, nervových zakončeních či jiných specialisovaných strukturách). Odtud je hormon (po stimulaci) transportován do extracelulárního prostoru a nakonec přenesen k cílové tkáni. Vlastní sekrece hormonu vyžaduje nejprve reabsorbci thyreoglobulinu a jeho následnou enzymatickou degradaci. Pak následuje uvolnění dvou různých prekursorů: podstatně méně aktivního (volného) tyroxinu (fT4), ze kterého po konverzi v periferní tkáni vznikne hormon trijodothyronin (fT3). Metabolismus a inaktivace hormonů Není to uniformní proces: zatímco hydrofilní látky mohou být odstraňovány relativně snadno, hydrofobní látky musí být přeměněny na hydrofilní komponenty; přeměna hydrofobní struktury vyžaduje různé chemické reakce: navázání cukerné komponenty (vznik glukuronidu) nebo sulfataci (navázání zbytků kyseliny sírové) postranních řetězců vázaných na cholesterol (stavební jednotka všech steroidních hormonů). Všechny hormony procházejí v těle metabolickou přeměnou; podílí se na tom různé enzymy. V krvi (resp. v moči) proto nacházíme různé metabolity příslušného hormonu: katecholaminy jsou inaktivovány monoaminooxidasou (MAO) a transmethylasami,
proteinové hormony jsou inaktivovány cirkulujicími i orgánovými peptidasami. Steroidní hormony jsou primárně v játrech redukovány a hydroxylovány, sekundárně pak vznikají inaktivní hydrofobní látky, které jsou následně převedeny na hydrofilní komponenty. Thyroidní hormony jsou inaktivovány dvěma typy dejodas. Pokud určitý hormon obsahuje ve své struktuře cukernou komponentu (struktura hormonu odpovídá glykoproteinu), potom je jeho degradace vždy podstatně pomalejší; v moči nacházíme často ještě intaktní hormon (takto je tomu např. u gonadotropinů). Jak hormony působí Hormony jsou v cílovém organu nejprve navázány na specifický receptor. Lokalizace receptorů pro hydrofilní hormony je na povrchu plasmatické membrány, pro hydrofobní látky jsou receptory v cytosolu a v jádře. Odtud je přinesená informace předávána do příslušného specifického buněčného kompartmentu. Chemická charakteristika hormonu podmiňuje jeho osud v organismu. Hydrofobní struktura (steroidní hormony, retinoidy, tyroxin) určuje, že tato prochází relativně snadno membránou a jde dále do cytosolu, kde se teprve naváže na specifický receptor. Teprve komplex [hormon-receptor] vstupuje do cílové struktury – jádra, kde se váže na DNA šroubovici a ovlivní celý proces proteosyntézy. Hydrofilní struktura (peptidové hormony, proteohormony a hormony vzniklé přeměnou různých aminokyselin) určuje, že hormon strukturou membrány neprochází. Váže se proto již na vnější straně membrány a odtud se signál šíří do nitra buňky. Tento děj však vyžaduje různé druhé posly („second messenger“ je označení pro heterogenní skupinu látek: cAMP, cGMP, diacylglycerol, ionty Ca2+, inositotrifosfát, kyselina arachidonová a další). Základní charakteristika jednotlivých hormonů V rámci této kapitoly popisujeme pouze základní biochemické charakteristiky jednotlivých skupin hormonů. Funkce, regulace a vzájemné interakce mezi jednotlivými hormony jsou popisovány v učebnicích fyziologie. 1) Katecholaminy Katecholaminy (adrenalin, noradrenalin, dopamin, DOPA) a biogenní aminy (histamin, serotonin) jsou hormony, které vznikly dekarboxylací aminokyselin. Biosyntéza katecholaminů – hormonů dřeně nadledvin – začíná přeměnou aminokyseliny tyrosinu, který se nejprve oxiduje na dihydroxyfenylalanin (DOPA) a dekarboxyluje na dopamin. Pokud dojde k hydroxylaci na postranním řetězci v dopaminu, potom vzniká noradrenalin; pokud je noradrenalin methylován (aminokyselinou methioninem), potom vzniká adrenalin.
Obsah katecholaminů ve dřeni nadledvin (adrenalinu a noradrenalinu) odpovídá řádově mg/g nadledviny. Účinek hormonu souvisí s jeho navázáním na vnější straně buněčné membrány; to je místo, které obsahuje odpovídající receptory. Po navázání hormonu dojde ke strukturální proměně patřičného receptoru: dovnitř buňky se následně uvolní signál. Celý tento proces je zprostředkován bílkovinami (G – proteiny), které váží nukleotid odvozený od guaninu. Tato bílkovina má tři podjednotky: α, β a γ. Molekulární mechanismus účinků katecholaminů je dále závislý na reakci adenylcyklasy (enzym, který mění ATP na cyklický AMP) a G proteinu. 2) Peptidové hormony a proteohormony Jedná se o velkou skupinu látek – produkty různých genů – kódovaných jadernou DNA (informace je dále přepsána RNA polymerasou II do vysokomolekulární jaderné RNA hnRNA – prekursoru mRNA). Vzniklá bílkovinná struktura má větší molekulovou hmotnost než má pak vlastní hormon, protože se z proteinu oddělí určitá část řetězce a tento prohormon je různě modifikován (např. limitovanou proteolýzou, která zkracuje řetěz aminokyselin; případně dojde k modifikaci některých aminokyselinových zbytků: fosforylaci určitých serinů, threoninů či tyrosinů nebo oxidaci specifických aminokyselin;případně navázaní cukerné komponenty na proteiny apod.). Teprve takto připravená struktura je skladována ve specializovaných váčcích. Z nich je exocytosou přenesena do krevního řečiště. Podnětem pro uvolnění hormonu jsou různé fyziologické i patologické stimuly. Peptidové hormony jsou produkovány v hypofýze: oxytocin, vasopresin (antidiuretický hormon = ADH), melanotropní hormon (MSH), růstový hormon (STH = somatotropin), prolaktin (PRL), adrenokortokotropní (kortikotropin = ACTH), tyreostimulační (TSH), folikuly stimulující (FSH), luteinizační (LH) hormony. Produkce těchto hormonů je ovlivňována liberiny a statiny (jsou produkovány v hypotalamu). 3) Biochemie steroidních hormonů Steroidní hormony jsou odvozovány od cholesterolu, který je přijímán ve stravě; ale prakticky stejná část je syntetizována v různých orgánech (především v játrech i ve střevě, kůži či jinde). V krvi je cholesterol transportován jako součást lipoproteinových komplexů. V
příslušných endokrinních žlázách potom probíhá přímá syntéza steroidních hormonů z acetyl - koenzymu A; biosyntéza začíná kondenzací tří acetyl-koenzymů A, při které vznikne šestiuhlíkový mevalonát, který je následně fosforylován a pak dekarboxylován. Vzniká „aktivní isopren“ – komponenta s pěti uhlíky. Šest molekul isoprenu kondensuje za vzniku skvalenu (to je třicetiuhlíková steroidní struktura). Ze skvalenu po uvolnění tří uhlíků vzniká cholesterol (C27). Většina cholesterolu je inkorporována do struktury biologických membrán, menší část je použita pro tvorbu žluči a syntézu steroidních hormonů. Pro syntézu však může být využit přímo i cholesterol z LDL (frakce lipoproteidů o nízké hustotě). Přebytek cholesterolu je ukládán ve formě esterů cholesterolu (kde je mastná kyselina vázána na skupinu –OH na C3 uhlíku v cholesterolu). Pokud vznikne akutní potřeba steroidního hormonu, potom jsou tyto estery rychle hydrolyzovány a uvolněný cholesterol následně vstupuje do řady enzymatických reakcí (dojde k hydroxylaci, dehydrogenaci, aromatizaci A kruhu, případně k odštěpení několika uhlíkových řetězců vázaných v postranním řetězci na kruhu D, aj.) při kterých vznikají různě dlouhé struktury steroidních hormonů (C 21 - je charakteristická struktura pro kortisol, aldosteron a progesteron; C19- pro testosteron; C18 pro estradiol; při přeměně C27 - cholesterolu na kalcitriol dojde k otevření kruhu B). Inaktivace jednotlivých steroidních hormonů probíhá v játrech. Po redukci (oxoskupiny na C3 uhlíku, nebo dvojné vazby v kruhu A) je nově vzniklá hydrofobní sloučenina konjugována (současně probíhá esterifikace s kyselinou sírovou, nebo glykosylace s glukuronovou kyselinou) a přitom se hydrofobní látka mění na hydrofilní strukturu, která může být již snadno z organismu odstraněna (viz výše). 4) Biochemie hormonů štítné žlázy Struktura těchto hormonů je odvozena od tyrosinu; tyto aminokyseliny jsou součástí glykoproteinu – thyreoglobulinu, tvořeného v thyreocytech. Funkčnost hormonu zajišťuje přítomnost jodidů (I-) v potravě; přestup anionu do folikulu je zajištěn kotransportem jodidů s Na+ kationy. Koncentrace jodidu ve folikulu je 10 až 100krát větší než je jeho koncentrace v krvi. Jodid je na apikálním povrchu epitelových buněk štítné žlázy (pomocí thyreoperoxidasy) oxidován na jod (I0 ), případně až IO – jodnan (v této sloučenině jod tvoří kation I+); dojde pak k navázání jodu na tyrosinové zbytky (takových tyrosinů je v thyreoglobulinu celkem 115 a každý je potenciálně možným místem jodace). Při reakci však vzniká asi až 70 % neaktivních prekursorů - monojodtyrosinů (MIT) a dijodtyrosinů (DIT). Dva DIT kondensují a vzniká tetrajodtyrosin (tyroxin – T4), případně kondenzací MIT a DIT vznikne trijodtyronin (T3). Účinkem TSH (viz výše) jsou jodované látky z folikulu přeneseny
fagocytosou nebo pinocytosou do epitelové buňky a následně se spojí s lysozomy (v nich obsažené proteinasy pak rozštěpí jodované komponenty). Do krevního řečiště jsou uvolněné T3 i T4 většinou kompletně vázané na globuliny. Zatímco koncentrace T4 je 80 – 150 nmol/l, koncentrace T3 v krvi je podstatně menší (kolem 2 nmol/l). Vázané komponenty však nejsou účinné, funkční biologickou hodnotu (odpovídají přibližně deseti pmol/l pro T4 a jednotkám pmol/l pro T3) mají pouze volné T3 a T4 . Při uvolnění jodovaných produktů ze štítné žlázy se paralelně do oběhu dostává i malé množství MIT a DIT; tyto dvě komponenty jsou však rychle enzymaticky dejodovány (dejodasy brání, aby nedocházelo ke ztrátám jodu). Získaný jod se vrací zpět do štítné žlázy. Existují však i dejodasy v periferních orgánech (ledviny, játra, hypofýza), které specificky odnímají jod z T4 a přitom vzniká podstatně aktivnější T3 . 5) Biochemie eikosanoidů Eikosanoidy jsou různé látky, které jsou odvozeny od polynenasycené kyseliny – kyseliny arachidonové (tato mastná kyselina je součástí fosfolipidů v buněčných membránách – obsahuje dvacet uhlíků a čtyři dvojné vazby); vytvářejí heterogenní skupinu mediátorů (na rozdíl od hormonů, které jsou tvořeny pouze ve specialisovaných buňkách, jsou mediátory produkovány v různých buňkách). Kyselina arachidonová je v tkáních enzymaticky přeměňována; prostaglandinsynthasou a lipoxygenasou vznikají leukotrieny, tromboxany, prostaglandiny a prostacykliny. Všechny tyto komponenty mají důležitou biologickou funkci – působí buď jako lokální hormony, které se váží na membránové receptory v blízkém okolí svého vzniku – účinkují parakrinně, nebo uvolněný mediátor přímo ovlivňuje buňku ve které vzniká – jedná se o autokrinní mechanismus. Eikosanoidy mohou dále fungovat jako druhé posly některých hydrofilních hormonů (kortikotropinu, thyreotropinu). Tyto různé mechanismy působení mají velmi různorodé biologické účinky: stimulují sekreci žaludeční šťávy, tvorbu steroidních hormonů, vyvolávají kontrakci hladké svaloviny, ovlivňují aktivitu hormon-sensitivní lipasy, zasahují do imunitního systému i kostního metabolismu, jsou to i významné signály bolesti – ovlivňují nociceptory, modulují agregaci leukocytů a trombocytů. V tkáních jsou tyto mediátory rychle degradovány a proto je jejich účinek časově velmi limitován. Principy signální transdukce V průběhu fylogenetického i ontogenetického vývoje se vytvářely různé mechanismy, které řídí mnohobuněčný organismus. Jednotlivé buňky a z nich složené tkáně a orgány musí být funkčně koordinovány: určitá informace a komunikace probíhá nejen mezi extracelulárním a intracelulárním prostorem každé buňky, ale také mezi jednotlivými
buňkami v dané struktuře. Tato koordinace je zajištěna specifickými chemickými komponentami – signálními molekulami (jedná se nejčastěji o peptidy nebo látky peptidového charakteru, ale mohou to být i lipidy). Tyto molekuly musí být dostatečně specifické, schopné se vázat na určité místo - receptor. Po jejich navázání (k tomu může dojít na povrchu membrány, v cytosolu případně až v jádře) dojde k zesílení vyslaného chemického signálu - jeho amplifikaci. Tato přinesená informace odstartuje signální kaskádu a výsledkem může být jak ovlivnění určité chemické reakce v buňce, tak aktivace genové exprese (přes transkripční faktory). Signální molekulou mohou být hormony (které byly podrobněji popisovány výše), neutransmitery (látky, které přenášejí informaci v rámci nervové tkáně), nebo různé látky lipidové povahy (viz eikosanoidy). Literatura: 1.
Murray, R.K., Granner, D.K., Mayer, P.A., Rodwell, V.W. Harper´s Illustrated Biochemistry. New York : McGraw-Hill Comp., 2003 , 693 s., ISBN 0-017-121766-5.
2.
Peč, P., Pečová, D. Učebnice středoškolské chemie a biochemie. Olomouc : Nakladatelství Olomouc, 2001, 518 s., ISBN 80-7182-034-2.
3.
Kolman, J., Rohm, K.H. Collor Atlas of Biochemistry. New York : Georg Thieme Verlag, 1996, 435 s., ISBN 3 -13- 100371-5.
4.
Vodrážka, Z. Biochemie, Praha : Academia, 1999, 182+134+192 s., ISBN 80-2000438-6.
