Voor de praktijk
Hormonale behandeling van constitutioneel lange kinderen w.j.de waal, s.m.p.f.de muinck keizer-schrama en s.l.s.drop constitutioneel lange gestalte Constitutioneel lange gestalte (CLG) bij kinderen is een variant van het normale groeipatroon die wij zien bij 3 tot 10% van de algemene bevolking, afhankelijk van de gebruikte definitie. De lengte ligt hierbij respectievelijk boven het 97e of 90e percentiel van de Nederlandse groeicurve.1 Gewoonlijk is één van beide ouders eveneens lang; genetische invloeden zijn dan ook de belangrijkste oorzakelijke factoren. De gemiddelde geboortelengte van kinderen met CLG ligt op het 75e percentiel. In de eerste 3 tot 5 levensjaren doorkruist hun groeicurve de percentiellijnen en wordt de lange gestalte manifest. De groeisnelheid neemt daarna geleidelijk af, zodat de groei parallel aan en boven het 97e percentiel verder verloopt.2 De diagnose wordt voornamelijk gesteld op basis van de groeicurve, de familieanamnese en het lichamelijk onderzoek. Andere oorzaken van excessieve groei dienen daarbij te zijn uitgesloten.3 Endocrinologische onderzoeken bij kinderen met CLG tonen aan dat de lengte, tenminste voor een deel, samenhangt met een verhoogde groeihormoonsecretie.4 5 Niet alle lange kinderen vertonen echter tekenen van relatieve hypersecretie. Tauber et al. lieten zien dat er duidelijke verschillen bestaan in groeihormoonsecretie bij kinderen met CLG, waarbij er zelfs kinderen zijn met een lage groeihormoonsecretie.5 Het is dus waarschijnlijk dat andere mechanismen dan groeihormoonhypersecretie eveneens een rol spelen in het ontstaan van lange gestalte. skeletleeftijd en lengtevoorspelling De skeletleeftijd en de eindlengteprognose zijn de belangrijkste determinanten voor het klinisch handelen bij kinderen met CLG. De skeletleeftijd wordt doorgaans bepaald met behulp van de atlas van Greulich en Pyle.6 Een andere veelgebruikte methode voor het bepalen van de skeletleeftijd is de methode ontwikkeld door Tanner en Whitehouse.7 Het belang van het vaststellen van een skeletleeftijd is dat men met behulp hiervan een voorspelling van de volwassen eindlengte kan geven. De meeste voorspellingen worden in de praktijk gemaakt aan de hand van de tabellen van Bailey-Pinneau8 en de regressieformules van Tanner-Whitehouse.7 Het probleem van de verschillende bestaande voorspellingsme-
Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Sophia Kinderziekenhuis, subafd. Endocrinologie, Rotterdam. Dr.W.J.de Waal, assistent-geneeskundige (thans: Zuiderziekenhuis, Groene Hilledijk 315, 3075 EA Rotterdam); mw.dr.S.M.P.F.de Muinck Keizer-Schrama en prof.dr.S.L.S.Drop, kinderartsen-endocrinologen. Correspondentieadres: dr.W.J.de Waal.
samenvatting – Kinderen met een constitutioneel lange gestalte kunnen hinder van hun lengte ondervinden. Een behandeling met hooggedoseerde geslachtshormonen kan overwogen worden teneinde de uiteindelijke volwassen lengte te beperken. Lengtevoorspellingen nemen een centrale plaats in bij de begeleiding en de eventuele behandeling van kinderen met lange gestalte. – Het met hormonale behandeling bereikte resultaat varieert per onderzoek en bedraagt gemiddeld 2-10 cm. In een recent groot Nederlands onderzoek was het gemiddelde behandelingseffect 0,7 cm bij jongens en 2,4 cm bij meisjes. De grootte van het effect was afhankelijk van de skeletleeftijd bij het starten van hormonale behandeling. Boven de kritische skeletleeftijd van circa 14 jaar had behandeling geen zin. – De ondergrens voor interventie is 9,5-10,0 jaar bij jongens (kalenderleeftijd) en 9,0-9,5 jaar bij meisjes. Als behandeling adviseren wij bij jongens testosteron-esters 250 mg per week intramusculair en bij meisjes ethinylestradiol 200 µg per dag oraal in combinatie met medroxyprogesteron of dydrogesteron (beide: 5-10 mg/dag) gedurende de eerste 12-14 dagen van de cyclus. De behandeling dient te worden gecontinueerd totdat volledige sluiting van de epifysairschijven heeft plaatsgevonden. – Hoewel patiënten frequent bijwerkingen ervaren, zijn deze in het algemeen van lichte aard en voorbijgaand en leiden ze zelden tot het staken van de therapie. Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen voor latere nadelige effecten op bijvoorbeeld de gonadale functie.
thoden is dat deze geënt zijn op groeigegevens afkomstig van normaal groeiende kinderen met een normale lengte en niet zonder meer toepasbaar zijn op kinderen met lange gestalte. Er is slechts een beperkt aantal onderzoeken naar de betrouwbaarheid van voorspellingsmethoden bij jongens9-11 en meisjes10-13 met CLG. Het blijkt dat voorspellingen nauwkeuriger zijn bij lange meisjes dan bij lange jongens en dat de voorspellingsfout van de verschillende methoden afneemt naarmate het kind ouder wordt.11 Men dient zich te realiseren dat de individuele prognose afhankelijk is van de gebruikte voorspellingsmethode: verschillende methoden toegepast bij een en dezelfde persoon geven verschillende uitkomsten. Wij vonden dat de ‘Index of potential height’ bij zowel lange jongens als lange meisjes een betrouwbare en eenvoudig te hanteren voorspellingsmethode is voor de klinische praktijk.11 Bij de ‘Index of potential height’ gaat men ervan uit dat de lengte voor skeletleeftijd (in plaats van leeftijd) hetzelfde blijft tot de eindlengte, waarbij de lengte wordt uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat de lengte verschilt van het gemiddelde van de populatie en waarbij de skeletleeftijd wordt bepaald volgens de Ned Tijdschr Geneeskd 1998 28 maart;142(13)
693
Greulich-Pyle-methode. Teneinde de voorspelling van de eindlengte bij kinderen met CLG te verbeteren, hebben wij onlangs nieuwe regressieformules ontwikkeld, gebaseerd op groeigegevens van een groep onbehandelde lange kinderen (55 jongens en 88 meisjes, met een leeftijd van 9,0-17,2 jaar).14 De residuale standaarddeviatie (RSD) van de regressiemodellen bedroeg 2,5 cm (tabel). Dit betekent dat 95% van de voorspellingen zich binnen 5 cm van de werkelijke waarde bevindt (2 RSD). Vanuit een klinisch standpunt is dit een acceptabele mate van onnauwkeurigheid. Ter vergelijking: Tanner et al. rapporteerden RSD’s tot 4,1 cm bij jongens en tot 3,6 cm bij meisjes voor dezelfde leeftijdsgrenzen.7 Het kleiner uitvallen van de RSD ondersteunt de hypothese dat de lengteprognose bij kinderen met grote lengte nauwkeuriger is wanneer uitgegaan wordt van groeigegevens van vergelijkbare, lange kinderen. psychologie van lengte Kinderen met extremen in groei kunnen hinder van hun lengte ondervinden. In onze cultuur wordt ‘lang zijn’ in het algemeen positief gewaardeerd. Verschillende onderzoeken tonen een relatie tussen lengte en sociaal succes.15 Het verwachtingspatroon van ouders en volwassenen wordt eveneens beïnvloed door de fysieke gestalte van het kind: aan langere kinderen worden moeilijkere taken toegekend dan aan kleine kinderen van dezelfde leeftijd.16 Gewoonlijk baart lange gestalte op de kinderleeftijd minder zorg dan kleine lichaamslengte. Toch zijn er lange kinderen die, vooral in de puberteit, hinder ondervinden van hun lengte. Zij voelen zich opzichtig te midden van leeftijdsgenootjes, zijn onderwerp van spot en plagerij en kunnen in reactie hierop verschillende reactiepatronen ontwikkelen (copingmechanismen) zoals ontkennen, zich terugtrekken uit sociale contacten, voorovergebogen lopen om hun lengte te maskeren en zelfs depressie. Daarnaast ondervinden zij praktische problemen bij het vinden van geschikte kleding en schoeisel, en maken zich zorgen over de toekomst ten aanzien van het vinden van een geschikte partner of een
gewenst beroep (bijvoorbeeld piloot, stewardess, jockey).17 behandeling Indien een lengtevoorspelling boven de 200 cm bij jongens en boven de 185 cm bij meisjes uitvalt, kan een groeibeperkende behandeling overwogen worden. Deze behandeling bestaat uit het geven van geslachtshormonen in een hoge dosering. Dit resulteert in een versnelling van de skeletrijping, waardoor de epifysairschijven voortijdig sluiten en de uiteindelijke volwassen lengte wordt beperkt. Sinds de jaren zestig worden kinderen met CLG behandeld met hoge doses geslachtshormonen. Inmiddels zijn er talrijke publicaties verschenen over onderzoeken waarin verschillende hormoonpreparaten en doseringsschema’s zijn getest. In Nederland worden meisjes gewoonlijk behandeld met ethinylestradiol (EE), aangezien dit in de vorm van tabletten gemakkelijk is in te nemen. De optimale dosering is niet bekend. Veelal wordt gekozen voor een continue dosering van 200 µg EE per dag (na een arbitrair te kiezen opklimschema in enkele weken). Daarnaast wordt gedurende 12-14 dagen per cyclus een progesteronpreparaat toegediend (bijvoorbeeld dydrogesteron of medroxyprogesteron; 5-10 mg per dag) teneinde onttrekkingsbloedingen te bewerkstelligen en endometriumhyperplasie te voorkomen. Bij jongens bestaat de groeiremmende behandeling uit het toedienen van hoge doses androgenen. Gezien de bewezen hepatotoxiciteit van 17α-alkyl-gesubstitueerde verbindingen (bijvoorbeeld methyltestosteron) wordt de voorkeur gegeven aan testosteron-esters. Ook hier is de optimale dosering niet bekend. In Nederland wordt in het algemeen behandeld met Sustanon 250 (testosteronpropionaat, -fenylpropionaat, -isocaproaat en -decanoaat) wekelijks 250 mg of tweewekelijks 500 mg, intramusculair. De behandeling dient te worden gecontinueerd totdat volledige sluiting van de epifysairschijven is bereikt (botleeftijd volgens Greulich en Pyle: meisjes O 16,5 jaar en jongens O 18,0 jaar). Regelmatige controle door mid-
Regressieformules om de eindlengte van kinderen te voorspellen* jongens eindlengte (in cm)† = 216,07 + 0,75 × lengte (in cm) + 0,25 × streeflengte‡ (in cm) – 11,09 × leeftijd (in jaren) – 14,02 × botleeftijd§ (in jaren) + 0,74 (leeftijd × botleeftijd§) meisjes eindlengte (in cm)|| = 161,42 + 0,73 × lengte (in cm) + 0,15 × streeflengte‡ (in cm) – 8,42 × leeftijd (in jaren) – 8,83 × botleeftijd¶ (in jaren) – 2,45 × menarche** + 0,55 (leeftijd × botleeftijd¶) *De formules zijn gebaseerd op groeigegevens van onbehandelde kinderen met een constitutioneel lange gestalte. †De correlatie tussen voorspelde en werkelijke eindlengte is 0,77, terwijl 95% van de voorspellingen zich binnen 5 cm van de werkelijke waarde bevindt. ‡Jongens: (lengte vader + lengte moeder + 12)/2 + 3; meisjes: (lengte vader + lengte moeder – 12)/2 + 3. §Volgens Greulich-Pyle.6 ||De correlatie tussen voorspelde en werkelijke eindlengte is 0,61, terwijl 95% van de voorspellingen zich binnen 5 cm van de werkelijke waarde bevindt. ¶Volgens Tanner-Whitehouse.7 **Geen menarche = 0; wel menarche = 1.
694
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 28 maart;142(13)
bijwerkingen De meeste bijwerkingen die tijdens groeiremmingstherapie worden ervaren, zijn mild van aard.19 Gewichtstoename, kuitkrampen, nausea, migraine, hypertensie, hyperpigmentatie van de areola en menstruatiestoornissen zijn bekende effecten van de oestrogeenbehandeling bij meisjes. Bij jongens leiden de androgenen tot gewichtstoename, oedeem, gynaecomastie, acne en reversibele afname van het testikelvolume. In enkele gevallen zijn ernstige bijwerkingen beschreven zoals trombose bij meisjes en priapisme en acne fulminans bij jongens. De bijwerkingen leiden slechts in een klein percentage tot het staken van de behandeling; in onze groep was dit 3%
effect van behandeling (in cm)
10 8 6 4 2 0 –2 –4 –6 –8 12
13
a
14
15 16 botleeftijd (in jaren)
10 effect van behandeling (in cm)
del van röntgenfoto’s van de linker hand en pols is geïndiceerd (bijvoorbeeld halfjaarlijks), in het bijzonder bij groeistilstand. Het groeiremmende effect van hormonale behandeling bij kinderen met CLG verschilt per onderzoek en varieert van gemiddeld 2,1 tot 10,0 cm.12 13 17 Onlangs hebben wij door middel van een groot retrospectief onderzoek het groeibeperkende effect van hormonale behandeling geëvalueerd door de volwassen eindlengte te vergelijken van een grote groep behandelde en onbehandelde kinderen met CLG (in totaal 115 mannen en 247 vrouwen).11 Het gemiddelde lengtebeperkende effect werd berekend door te corrigeren voor bestaande verschillen tussen de behandelde en de onbehandelde groep in leeftijd, skeletleeftijd en gehanteerde voorspellingsmethode. Er bleek sprake van een statistisch significant behandelingseffect, dat een duidelijke relatie vertoonde met de skeletleeftijd bij de start van de behandeling: hoe jonger de skeletleeftijd, hoe groter het groeibeperkende effect. Het behandelingseffect was afhankelijk van de gebruikte voorspellingsmethode en bedroeg gemiddeld maximaal 0,7 cm (uitersten: –4,7-15,8) bij jongens en 2,4 cm (–2,6-6,2) bij meisjes (een negatief getal impliceert dat men langer is geworden dan voorspeld). Het door ons gevonden therapeutisch effect was lager dan eerder vermeld in de literatuur. De belangrijkste oorzaak hiervan is de door ons gehanteerde correctie voor verschillende onderzoeksfactoren. Daarnaast trad in ons onderzoek nog restgroei op na het staken van de behandeling, onder meer doordat achteraf bezien de epifysairschijven nog niet volledig gesloten waren geweest. Derhalve is het mogelijk dat het therapeutisch effect van de hormonale therapie hoger kan uitvallen indien de behandeling wordt gecontinueerd totdat volledige sluiting van de epifysen is opgetreden. Een belangrijke bevinding was dat er een kritische skeletleeftijd is van circa 14 jaar (afhankelijk van de gehanteerde methode om de skeletleeftijd te bepalen) bij zowel jongens als meisjes. Wanneer een behandeling op een skeletleeftijd O 14 jaar werd gestart, werd zelfs een negatief effect gezien, dat wijst op extra groei in vergelijking tot onbehandelde kinderen (figuur).11 Dit laatste fenomeen zou verband kunnen houden met de leeftijdsafhankelijke gevoeligheid van kraakbeencellen voor geslachtssteroïden.18
8 6 4 2 0 –2 –4 –6
b
9
10
11
12
13
14 15 16 botleeftijd (in jaren)
Samenhang van de botleeftijd waarbij men met hormonale therapie begint en het behandeleffect bij kinderen met constitutionele lange gestalte;11 (a) jongens: het effect (in cm) = 44,19 – 3,15 × botleeftijd (in jaren; bepaald volgens de Greulich-Pylemethode6); (b) meisjes: het effect (in cm) = 20,22 – 1,44 × botleeftijd (in jaren; bepaald volgens de Greulich-Pyle-methode). Er is gecorrigeerd voor verschillen tussen behandelde en onbehandelde groepen lange jongens en meisjes in leeftijd, botleeftijd en eindlengtevoorspelling. Wanneer een behandeling op een skeletleeftijd O 14 jaar wordt gestart, is een negatief effect te zien, wat betekent dat men ondanks behandeling langer is geworden dan voorspeld. De stippen betreffen meerdere patiënten; de driehoekjes geven de grenzen van het 95%-betrouwbaarheidsinterval aan.
bij de meisjes, terwijl geen enkele jongen de behandeling staakte wegens bijwerkingen. Tijdens de groeiremmingstherapie wordt de hypothalame-gonadale as als gevolg van het negatieve feedbackmechanisme volledig onderdrukt. Deze onderdrukking is reversibel. De plasmaconcentraties gonadotropinen (LH, FSH) worden weer normaal na het staken van de therapie.20 21 In ons onderzoek waren er na een gemiddelde observatieperiode van 10 jaar geen aanwijzingen dat de behandeling met hoge dosering geslachtshormonen stoornissen in de gonadale functies veroorzaakt had.19 Zo waren bij ongeveer 25% van de behandelde vrouwen inmiddels zwangerschappen opgetreden waarbij in beloop en uitkomst geen afwijkende patronen werden gezien in vergelijking met onbehandelde vrouwen. Ook bij behandelde mannen werd een normaal testikelvolume en een normale zaadkwaliteit aangetoond.22 Opvallend was wel dat bij de behandelde mannen het follikelstimulerend hormoon (FSH) licht verhoogd bleek Ned Tijdschr Geneeskd 1998 28 maart;142(13)
695
te zijn in vergelijking tot de controlegroep. De betekenis van deze bevinding is vooralsnog onduidelijk; bovendien kon in vergelijkbaar onderzoek dit verschil niet worden bevestigd.23 Tot nu toe zijn geen maligniteiten gerapporteerd bij kinderen met CLG die behandeld zijn met hoge dosering geslachtssteroïden. Gezien de mogelijke relatie tussen een verhoogd risico op borstkanker en pilgebruik (vooral bij langdurig gebruik vanaf jonge leeftijd24) lijkt het gerechtvaardigd bij deze specifieke groep langetermijncontrole uit te voeren. Dit mogelijk verhoogde risico dient echter in de context te worden gezien van mogelijke beschermende invloeden van oestrogenen op andere maligniteiten zoals endometrium- en ovariumcarcinoom.25 andere behandelingsmogelijkheden Theoretisch lijkt het mogelijk groeiremming te bewerkstelligen bij kinderen met CLG door in te grijpen in de groeihormoonregulatie. Dit heeft geleid tot een aantal onderzoeken waarin op verschillende regulerende niveaus getracht werd de groeihormoonsecretie te remmen om zodoende de lengtegroei negatief te beïnvloeden. Tot nu toe lijkt slechts de toepassing van somatostatine-analoga klinisch relevant.26 Het is echter nog te vroeg om definitieve conclusies te kunnen trekken. aanbevelingen Gebaseerd op onze eigen ervaringen willen wij de volgende adviezen en richtlijnen geven ten aanzien van eventuele hormonale behandeling van constitutioneel lange kinderen: – Een nauwkeurige lengtevoorspelling is van groot klinisch belang; voldoende kennis van de (on)nauwkeurigheid van de gebruikte methode is onontbeerlijk. Bij voorkeur wordt gebruikgemaakt van de ‘Index of potential height’, uitgaande van de botleeftijdbepaling volgens Greulich en Pyle, of specifieke patiëntgebonden regressieformules, weergegeven in de tabel. – Vroege inventarisatie is noodzakelijk vanwege de kritische botleeftijd; deze grens is afhankelijk van de gebruikte methode van botleeftijdbepaling en ligt bijvoorbeeld met de Greulich-Pyle-methode rond 14 jaar. Boven deze botleeftijd heeft behandeling geen zin. De ondergrens voor mogelijke interventie kan gesteld worden op P10 voor het begin van de normale pubertaire ontwikkeling: 9,0-9,5 jaar (kalenderleeftijd) bij meisjes en 9,5-10,0 jaar bij jongens.1 Gezien deze beperking van de therapeutische periode wordt vroegtijdige verwijzing – liefst voor de leeftijd van 9 jaar – naar een ervaren kinderarts(-endocrinoloog) aanbevolen. – Als behandeling adviseren wij: bij jongens testosteronesters 250 mg per week intramusculair en bij meisjes ethinylestradiol 200 µg per dag oraal in combinatie met medroxyprogesteron of dydrogesteron (beide: 5-10 mg per dag) gedurende de eerste 12-14 dagen van de cyclus. – De behandeling dient te worden gecontinueerd totdat volledige sluiting van de epifysairschijven is opgetreden (botleeftijd volgens Greulich en Pyle: meisjes O 16,5 jaar en jongens O 18,0 jaar). Regelmatige controle door mid696
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 28 maart;142(13)
del van röntgenfoto’s van de linker hand en pols is geïndiceerd (bijvoorbeeld halfjaarlijks), zeker bij groeistilstand. – Nieuwe behandelingsmethoden dienen uitsluitend in onderzoeksverband toegepast te worden. – Het is aan te bevelen onderzoek naar bijwerkingen van hormonale behandeling op lange termijn te continueren. Dit onderzoek werd mogelijk gemaakt door financiële bijdragen van de Stichting Kinderpostzegels, Leiden en de Stichting Menselijke Voortplanting, Rotterdam. Er bestaat een belangenvereniging voor constitutioneel lange kinderen: Stichting Languit, Schans 27, 1261 MJ Blaricum; tel. 035-5266800.
abstract Hormone treatment of constitutionally tall children – Children of constitutionally tall stature may experience serious problems related to their height. Treatment with high dose sex steroids may be considered in order to limit final adult height. Prediction of adult height plays a central part in the management of children of tall stature. Various aspects of height prediction in children of tall stature are discussed. – The height reducing effect varies between studies from 2 to 10 cm. Recently, in a large Dutch study the mean effects of therapy were 0.7 and 2.4 cm for boys and girls respectively. The effect depended on the bone age at start of treatment. Beyond a critical bone age of about 14 years treatment had no effect. – Minimal age for intervention is 9.5-10 year for boys and 9.09.5 year for girls. Recommended treatment for boys is 250 mg testosterone esters i.m. per week and for girls ethinyloestradiol orally 200 µg per day in combination with medroxyprogesterone or dydrogesterone (both 5-10 mg per day) during the first 12-14 days of the cycle. Treatment has to be continued until complete closure of the epiphyses. – While side effects during hormonal therapy are frequent, they are mostly temporary and mild and seldom lead to cessation of therapy. So far there have been no indications of adverse effects on, for instance, gonadal function.
1
2
3
4
5
6 7
8 9
literatuur Roede MJ, Wieringen JC van. Growth diagrams 1980. Netherlands third nation-wide survey. Tijdschr Soc Gezondheidszorg 1985;63 Suppl:1-34. Dickerman Z, Loewinger J, Laron Z. The pattern of growth in children with constitutional tall stature from birth to age 9 years. A longitudinal study. Acta Paediatr Scand 1984;73:530-6. Frasier SD. Tall stature and excessive growth syndromes. In: Lifshitz F, editor. Pediatric endocrinology: a clinical guide. New York: Dekker, 1996:163-74. Albertsson-Wikland K, Rosberg S. Analyses of 24-hour growth hormone profiles in children: relation to growth. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:493-500. Tauber M, Pienkowski C, Rochiccioli P. Growth hormone secretion in children and adolescents with familial tall stature. Eur J Pediatr 1994;153:311-6. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford: Stanford University Press, 1959. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Healy MJR, Goldstein H. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2-method). Londen: Academic Press, 1983. Bayley N, Pinneau S. Tables for predicting adult height from skeletal age. J Pediatr 1952;40:423-41. Brämswig JH, Hermeling W, Von Petrykowski W, Schellong G. Comparison of height predictions with final adult height in boys with constitutional tall stature. In: Borms J, Hauspie R, Sand A, Suzanne C, Hebbelinck M, editors. Human growth and development. New York: Plenum Press, 1984:423-9.
10
11
12
13
14
15 16
17
18
Joss EE, Temperli R, Mullis PE. Adult height in constitutionally tall stature: accuracy of five different height prediction methods. Arch Dis Child 1992;67:1357-62. Waal WJ de, Greyn-Fokker MH, Stijnen Th, Gurp EAFJ van, Toolens AMP, Muinck Keizer-Schrama SMPF de, et al. Accuracy of final height prediction and effect of growth-reductive therapy in 362 constitutionally tall children. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:120616. Sorgo W, Scholler K, Heinze F, Heinze E, Teller WM. Critical analysis of height reduction in oestrogen-treated tall girls. Eur J Pediatr 1984;142:260-5. Joss EE, Zeuner J, Zurbrügg RP, Mullis PE. Impact of different doses of ethinyl oestradiol on reduction of final height in constitutionally tall girls. Eur J Pediatr 1994;153:797-801. Waal WJ de, Stijnen Th, Lucas IS, Gurp E van, Muinck KeizerSchrama SMPF de, Drop SLS. A new model to predict final height in constitutionally tall children. Acta Paediatr 1996;85:889-93. Hensley WE, Cooper R. Height and occupational success: a review and critique. Psychol Rep 1987;60(3 Pt 1):843-9. Brackbill Y, Nevill DD. Parental expectations of achievement as affected by children’s height. Merrill-Palmer Quarterly 1981;27:42941. Visser HKA, Brande JVL van den. Lange meisjes. Beperking van de uiteindelijke lengte met behulp van oestrogene hormonen. In: Het medisch jaar 1978. Utrecht: Bohn, Scheltema & Holkema, 1978:2169. Blanchard O, Tsagris L, Rappaport R, Duval-Beaupere G, Corvol M. Age-dependent responsiveness of rabbit and human cartilage cells to sex steroids in vitro. J Steroid Biochem Mol Biol 1991;40:7116.
19
20
21
22
23
24 25
26
Waal WJ de, Torn M, Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Aarsen RSR, Drop SLS. Long term sequelae of sex steroid treatment in the management of constitutionally tall stature. Arch Dis Child 1995;73:311-5. Hanker JP, Schellong G, Schneider HPG. The functional state of the hypothalamo-pituitary axis after high-dose oestrogen therapy in excessively tall girls. Acta Endocrinol (Copenh) 1979;91:19-29. Brämswig JH, Nieschlag E, Schellong G. Pituitary-gonadal function in boys after high dose testosterone treatment for excessively tall stature. Acta Endocrinol (Copenh) 1984;107:97-103. Waal WJ de, Vreeburg JTM, Bekkering F, Jong FH de, Muinck Keizer-Schrama SMPF, Drop SLS, et al. High dose testosterone therapy for reduction of final height in constitutionally tall boys; does it influence testicular function in adulthood? Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:87-95. Lemcke B, Zentgraf J, Behre HM, Kliesch S, Brämswig JH, Nieschlag E. Long-term effects on testicular function of high-dose testosterone treatment for excessively tall stature. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:296-301. Rookus MA, Leeuwen FE van. Orale anticonceptiva en het risico op mammacarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:1450-4. Burger CW, Bouwma AE, Stellingwerff GC, Kenemans P. ‘De pil’ en kanker van de vrouwelijke geslachtsorganen en de mamma. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:16-21. Hindmarsh PC, Pringle PJ, Di Silvio L, Brook CGD. A preliminary report on the role of somatostatin analogue (SMS 201-995) in the management of children with tall stature. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;32:83-91. Aanvaard op 27 augustus 1997
Waardebepaling van geneesmiddelen: werkzaamheid, toepasbaarheid, doeltreffendheid en doelmatigheid m.h.pronk, g.j.bonsel, m.j.a.brorens, y.a.hekster, a.van der kuy en p.a.g.m.de smet In dit artikel beschrijven wij een systeem voor de waardebepaling van geneesmiddelen. Dit moet het mogelijk maken dat toelating van geneesmiddelen tot het extramurale verstrekkingenpakket volgens weloverwogen, transparante criteria plaatsvindt. Gezien de steeds toenemende kosten voor farmaceutische hulp bij een beperkt budget is het van belang dat alle betrokken partijen, te weten overheid (macroniveau), instelling (mesoniveau) en voorschrijvend arts en afleverend apotheker (microniveau), een gestandaardiseerd beoordelingssysteem ter beschikking krijgen om keuzen binnen het farmacotherapeutisch beleid te kunnen funderen. De bepaling van de waarde van een geneesmiddel heeft de laatste jaren onder invloed van maatschappelijke en sociale ontwikkelingen belangrijke veranderingen ondergaan. Waar tot voor kort de resultaten van klinische trials, uitgedrukt in klinische maten, voor een ge-
Stuurgroep Gezondheidszorg, Postbus 794, 1200 AT Hilversum. Mw.M.H.Pronk, arts, voorzitter van de stuurgroep; dr.G.J.Bonsel, klinisch epidemioloog, sociaal geneeskundige; drs.M.J.A.Brorens, beleidsmedewerker bij zorgverzekeraar; dr.Y.A.Hekster, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog; dr.A.van der Kuy, ziekenhuisapotheker; klinisch farmacoloog; dr.P.A.G.M.de Smet, klinisch farmacoloog. Correspondentieadres: mw.M.H.Pronk.
samenvatting – Gezien de steeds toenemende kosten voor farmaceutische hulp bij een beperkt budget is het van belang dat overheid, instellingen, onderzoeker, voorschrijvend arts, afleverend apotheker en farmaceutische industrie een gestandaardiseerd beoordelingssysteem ter beschikking krijgen om keuzen binnen het farmacotherapeutisch beleid te kunnen funderen. – In 4 aansluitende en opeenvolgende stappen kan tot een waardebepaling worden gekomen, waarbij therapeutische én financiële waarde een eigen rol hebben. De eerste twee stappen, bepalen van werkzaamheid en van toepasbaarheid, reflecteren het huidige systeem voor de toelating van geneesmiddelen tot de markt. Stap 3 en 4 beschrijven hoe doeltreffendheid en doelmatigheid door middel van (kosten)effectiviteitsonderzoek kunnen worden betrokken bij de waardebepaling. – Om optimale resultaten te verkrijgen uit genoemde stappen is een spoedige aanvaarding noodzakelijk van de richtlijnen voor doeltreffend en doelmatig onderzoek die nu reeds beschikbaar zijn.
neesmiddel voldoende basis vormden om te worden toegelaten tot het pakket, wordt nu steeds meer gekeken naar de prestaties van een geneesmiddel in de dagelijkse praktijk en de daaraan gebonden kosten (prijs × voNed Tijdschr Geneeskd 1998 28 maart;142(13)
697
