Basiscursus Oncologie Hormonale therapie en doelgerichte behandeling bij kanker Koos van der Hoeven Hoofd Afdeling Klinische Oncologie LUMC 5 Maart 2015
Maligniteiten gevoelig voor hormonale therapie
• Borstkanker • Prostaatkanker • Endometriumcarcinoom
2
20-3-2015
Hormonale behandeling in het verleden • Orchidectomie
• Ovariectomie • Hypofysectomie
3
20-3-2015
Overeenkomsten hormonale behandeling en targeted therapy • Doelgericht op een receptor die bij tumorcellen aanwezig is en bij andere cellen niet of in mindere mate • Meestal minder bijwerkingen dan andere vormen van systemische therapie, met name chemotherapie
4
20-3-2015
Driekwart van de patienten met borstkanker heeft een positieve oestrogeenreceptor
5
20-3-2015
Behandeling van hormoongevoelig borstkanker • Premenopauzale vrouwen: uitschakelen van de eierstokken door ovariectomie of LHRH agonist • Tamoxifen: antioestrogeen, blokkeert de receptor • Aromataseremmers: anastrozol, letrozol en exemestane • Progestativa, megesterolacetaat of medroxyprogesteron • Fulvestrant, oestrogeenreceptormodulator • Androgenen en oestrogenen
6
20-3-2015
Aromataseremmers werken alleen bij postmenopauzale vrouwen
7
20-3-2015
Casus mammacarcinoom, mevr. B • 2007 mammacarcinoom, oestrogeenreceptor positief
• Bij diagnosestelling al bot- en levermetastasen • Eerste behandeling met tamoxifen • 2010: progressie van levermetastasen en botmetastasen: start behandeling met anastrozol • 2012: progressie botmetastasen, sms pijn, start behandeling exemestane en everolimus (m-TOR remmer), stabiele ziekte • 2013: progressie bot- en levermetastasen: start behandeling met megesterolacetaat (progesteron) • 2014: patiënte voelt zich aanmerkelijk beter, maar er is evidente progressie>>> start met chemotherapie
8
20-3-2015
Bijwerkingen hormonale therapie bij borstkanker • Overgangsklachten: opvliegers, nachtzweten, depressiviteit, libidoverlies, droge vagina • Gewrichtsklachten, vooral bij aromataseremmers • Vaginale afscheiding (tamoxifen) • Verhoogde, maar nog altijd kleine kans op endometriumcarcinoom • Verhoogde kans op thrombo-embolische processen
9
20-3-2015
Pat.2, man 72 jaar • 2010: mictieklachten, rectaal toucher vergrote, hobbelige prostaat, PSA 60, prostaatbiopt adenocarcinoom, • Diagnose prostaatcarcinoom, stagering liet ook botmetastasen zien • Behandeling met LHRH-agonist (Zoladex) • PSA daalt, geen klachten • 2013: wat vage pijnklachten in de rug, PSA 150 • Wat nu?
10
20-3-2015
Hormonale therapie bij prostaatkanker
11
20-3-2015
Inzet hormonale therapie bij prostaatkanker • Bij lokale ziekte als (neo)adjuvante behandeling
• Bij gemetastaseerde ziekte • Doel: verminderen van testosteronproductie of blokkade van testosteronactiviteit op celniveau • Castratie in het verleden de standaard • LH-RH -agonisten (Zoladex, Lucrin) hebben hetzelfde effect • Merendeel van de patiënten reageert op deze behandeling • Bijwerkingen: verminderde libido en erectiele functie, opvliegers, gynaecomasthie
12
20-3-2015
Wat als LHRH agonisten niet meer werken • Soms in beginfase van LH/RH is er in eerste instantie een doorschieten van testosteronproductie: in die fase antiandrogeen geven • Als LH/RH, gemiddeld na 2 – 3 jaar is uitgewerkt, blokkade van testosteronproductie door bijnieren, blokkade op celniveau • Chemotherapie • Nog verdere reductie testosteronproductie door abiraterone
13
20-3-2015
Nieuwe ontwikkelingen bij prostaatkanker, enzalutamide
14
20-3-2015
Behandeling van castratie-refractair prostaatcarcinoom • Is het testosterongehalte echt onmeetbaar laag?
• Testosteronproductie door bijnieren kan geremd worden door abiraterone • Enzalutamide beïnvloedt testosteron op receptorniveau bij tumorcellen • Er is ook nog chemotherapie voor patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom ( docetaxel) • Chemotherapie werkt mogelijk minder goed als patiënten eerst abiraterone en/of enzalutamide hebben gehad
15
20-3-2015
Targeted therapy • Synoniemen: doelgerichte therapie, personalised medicine, therapie op maat • Is chemotherapie dan niet doelgericht? • Targeted therapy is gericht op receptoren die op tumorcellen wel aanwezig zijn en op gewone cellen niet • Monoclonale antilichamen: grote eiwitten, moeten per infuus worden toegediend, blokkeren de receptoren aan de buitenkant van de cel
• Tyrosinekinaseremmers (nib’s): kleine moleculen, kunnen celmembraan passeren en hebben remmende werking in de cel
16
20-3-2015
Imatinib en GIST • GIST: gastrointestinale stromaceltumor
• Komt weinig voor • Therapie: operatie zolang het mogelijk is • Imatinib, veel nieuwe mogelijkheden, zowel (neo)adjuvant als bij gemetastaseerde ziekte
17
20-3-2015
GIST heeft een c-kit receptor en imatinib blokkeert deze
18
20-3-2015
GIST voor en na behandeling met imatinib
19
20-3-2015
Chronische myeloide leukemie • Translocatie van chromosoom 9 en 22
• Leidt tot expressie van BCR-ABL eiwit • Imatinib bindt aan specifieke plaats van dit eiwit
20
20-3-2015
Angiogeneseremmers en kanker • Kankercellen hebben voedingsstoffen nodig om te kunnen groeien • Veel tumoren produceren VEGF (vaso-endothelial growth factor) • VEGF stimuleert de omgeving van de tumor tot het maken van “kankerbloedvaatjes” • Meerdere TKI’s en monoclonale antilichamen zijn getest om dit proces te blokkeren
21
20-3-2015
Mogelijkheden om VEGF te blokkeren
22
20-3-2015
Angiogeneseremmers • Bevacizumab: monoclonaal antilichaam, moet intravenues worden toegediend • Standaard onderdeel van de behandeling bij gemetastaseerd coloncarcinoom • Mogelijkheid voor behandeling bij niercelcarcinoom, gemetastaseerd mammacarcinoom, longcarcinoom, ovariumcarcinoom • Bijwerkingen: meestal mild, hypertensie en proteinurie
• Moet langdurig worden gegeven • Sommige indicaties staan ter discussie, prijs speelt een belangrijke rol
23
20-3-2015
TKI’s als angiogeneseremmers • Sunitinib en sorafenib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom
• Sorafenib bij levercelcarcinoom • Er volgen meerdere indicaties
24
20-3-2015
Epidermal growth factor (EGFR) • Op veel tumorcellen aanwezig
• Kan geblokkeerd worden met monoclonale antilichamen cetuximab en panatinumab • Effectief als derde lijns behandeling bij patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom • Kan ook geblokkeerd worden met TKI’s gefitinib en erlotinib bij EGFR gemuteerde adenoacarcinomen van de long
25
20-3-2015
Her 2 positief mammacarcinoom
Mevr. L. S. , geboren 196920196.02.69 • 20027: lokaal vergevorderd ER-negatief, her2neu-positief mammcarcinoom, preoperatieve chemotherapie hoge dosis AC (Spinoza), daarna na 4 kuren docetaxel (Taxotere) • 20031:OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan radiotherapie
. Mevr. L.S • 20041: roodheid en bobbels operatiegebied, rug en arm. Biopt: recidief mammacarcinoom. Start combinatie Herceptin/Taxol, verdwijning huidlaesies • 20046:Progressie huidafwijkingen. EGF-rceptor primaire tumor sterk positief, behandeling Herceptin/Taxol voortgezet in combinatie met Iressa
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte
• PA: tumor doorsnede 6 cm, graad 3, MAI 16, 10/11 klieren positief • Planning radiotherapie • Tijdens planning bultjes in operatiegebied en oksel, cytologie pos, geen metastasen
• Traztuzamab en paclitaxel wekelijks • Binnen 2 weken normaal, na 16 weken RT
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte • Plan: i/2 jaar combinatie docetaxel/traztuzamab, daarna alleen traztuzumab • Tijdens monotherapie traztuzumab roodheid gehele operatiegebied, rug en linker bovenarm • Biopt lymfangitis carcinomatosa • Met toevoeging paclitaxel weer remissie
Her 2 positief mammacarcinoom • 15 – 20 % van de patiënten met mammacarcinoom heeft overexpressie van her 2 neu • Prognose slechter dan van patiënten met zelfde tumorkarakteristieken, maar zonder overexpressie van her 2 neu • Bij gemetastaseerde ziekte vaak snel fataal beloop • Sinds introductie van trastuzumab aanzienlijke verlenging overall survival bij gemetastaseerde patiënten
• Toevoeging van trastuzumab gedurende een jaar aan de adjuvante behnadeling reduceert de kans op terugkeer van de ziekte met 40 %
33
20-3-2015
4-jaar ziekte vrije overleving met en zonder 1 jaar adjuvant trastuzumab
34
20-3-2015
Humane epidermale groeifactorreceptoren HER2
HER3
HER1/EGFR
Ligand (Groeifactor) bindingsplaats
HER; human epidermal growth factor; EGFR; epidermal growth factor receptor
HER4
Baselga J, et al.. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475 Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 Linggi B, et al. Trends Cell Biol. 2006 Dec;16(12):649-56.
Pertuzumab en trastuzumab hebben complementair werkingsmechanisme HER2
Perjeta
HER3*
Herceptin
Herceptin •Onderdrukt ligandonafhankelijke signaaltransductie
Perjeta
• Onderdrukt ligandafhankelijke signaaltransductie •Voorkomt afsplitsing extracellulair domein • Activator antilichaamafhankelijke •Activator antilichaamafhankelijke celgemedieerde (ADCC) SPC Perjeta 2013,cytotoxiciteit SPC Herceptin 2013, Scheuer W. et al. Cancer Res. 2009 D celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) Lee-Hoeflich ST, et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887 * of HER1 of HER4
Winst in Progressie vrije overleving
∆ 6,1 maanden n = 433 PFS events
12,4
18,5
Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan 12;36
Overall survival Pertuzumab: mediane overleving nog niet bereikt
100
Overall survival (%)
90
Controle mediane overleving 37,6 maanden
80 70 60 50
40 HR=0.66 95% CI 0.52−0.84 p=0.0008
30 20 10 0 0
5
10
15
20
25
30
35 37, 40 6
45
50
55
Time (months)
n at risk Perjeta
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Control
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
Swain SM. et al. Lancet Oncol. 2013 May;1
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
DM1 Component
Conclusie • Her 2 targetable receptor
• Meerdere mogelijkheden om receptor te binden • In combinatie met chemotherapie meer overlevers mammacarcinoom na adjuvante behandeling • Aanzienlijke overlevingswinst in gemetastaseerde setting
41
20-3-2015
Nieuwe ontwikkeleingen • In vitro testen gevoeligheid van tumorweefsel voor chemotherapie • In vitro testen van aangrijpingspunten van medicatie op tumormateriaal • Genome sequencing en zoeken naar targetable mutaties
42
20-3-2015
43
20-3-2015
Genome sequencing
44
20-3-2015
Conclusies • Hormonale therapie en targeted therapy lijken veel op elkaar
• Er zijn zeer waardevolle doorbraken gerealiseerd • Theoretisch moet het allemaal nog een stuk beter kunnen • De praktijk is weerbarstig
• Er komt zeker nog veel moois aan • Immuuntherapie met checkpoint blockers en targeted therapy bij melanoom niet besproken
45
20-3-2015
