Hormonale therapie bij kanker Basiscursus oncologie M. Bontenbal, ErasmusMC Rotterdam
HORMONALE AFHANKELIJKHEID
mamma ; endometrium ; prostaat en tumoren
belangrijkste sturende hormonen : Depletie :
normaal
carcinoom
gereguleerde groei en apoptose
proliferatief infiltratief metastasen
oestrogenen progesteron dihydrotestosteron involutie
idem preventie regressie
autonoom
HORMOONAFHANKELIJKHEID Vroeg folliculair
luteaal
Geslachtshormonen en carcinogenese geslachtshormonen Normale ( stam ) cel Proliferatie afhankelijk van o.a. differentiatie
Proliferatie
kankercel
( kiemcel ) mutaties
Additionele mutaties
( BRCA 1/2 etc . )
( p53 ; Bcl-2 ; angiogenese etc. )
RISICOFACTOREN VOOR ONTSTAAN VAN HORMOONAFHANKELIJKE TUMOREN
hogere leeftijd 1e kind
MAMMA ENDOPROSTAAAT METRIUM X
vroege menarche / late menopauze adipositas ( post )
X
X
X
X
HRT
X
X
leeftijd
X
X
X
Dieet Familie / erfelijk
X
X
X
X
PREVENTIE Geslachtshormonen ↓ Eunuchen Late menarche Vroege menopauze Geen HST Anti – hormoon therapie • Adnexextirpatie ( BRCA 1 / 2 )
Tamoxifen halveert kans op contralateraal mammacarcinoom
• • • • •
Tamoxifen preventie-trial NSABP 1998
ENDOCRIENE THERAPIE R
E
ER
PgR autonoom
Groeifactoren en receptoren
celdeling
RECEPTORSTATUS EN STADIUM MAMMACARCINOOM ER + ( % )
PgR + ( % )
DCIS / premaligne
> 85
Niet palpabel primair ca Palpabel primair ca
85 69
76 64
Locaal uitgebreid
67
59
Eerste metastasen
69
47
Late metastasen
56
29
Wolf e.a. ; Boyd e.a. ; Tinnemans e.a.
“ triple negatief mammacarcinoom “ Triple negatief 100 %
BRCA – 1 mutatie 90 %
anderen
HER – 2 negatief EGFR 1 positief
100 %
97 %
80 %
57 %
67 %
21 %
P 53 mutatie
82 %
66 %
35 %
ER / PgR negatief
Inactivatie BRCA – 1 ?
15 – 30 %
S. Cleator et al. 2007
ENDOCRIENE THERAPIE VERHINDEREN ACTIVERING RECEPTOR :
E
R
ER
PgR
Depletie hormonen
autonoom
Anti – hormonen
“ geen “ groeifactoren
Groeifactoren en receptoren o.a. HER - 2
Geen celdeling
celdeling
Onttrekking hormonen Patiente : 64 jaar • uitgebreide long en skelet meta ’ s • mammacarcinoom rechts • regressie van afwijkingen na stop premarin - plus
Depletie hormonen bij premenopauzale vrouwen en bij mannen LH - RH
hypofyse
LH / FSH
eierstok testis
OESTROGENEN PROGESTERON testosteron
tumor
LH – RH analogen ( Gosereline ; busereline ; leuproreline ) Ovariectomie orchidectomie
Patiente 35 jaar ; premenopauzaal 3 jaren na behandeling van hormoongevoelige borstkanker uitzaaiingen in linker schouder Na verwijdering van eierstokken zeer langdurige remissie
ANTI – oestrogenen / androgenen
E
ER
groei
T
TR
geen groei
E = estrogen T = tamoxifen
Therapie aromataseremmer Patiente 72 jaar Uitzaaiingen van hormoongevoelige borstkanker Eerdere respons op tamoxifen Tumorafname door behandeling met aromataseremmer
Aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom postmenopauzale patiënten Hormonale “lijn”
Behandeling of medicament
1
AI, steroidaal, niet steroidaal
2
Anti-oestrogenen
3
AI, steroidaal, niet steroidaal
4
Progestativa
5
Fulvestrant
Aanbevolen volgorde van hormonale manipulatie bij het gemetastaseerd mammacarcinoom premenopauzale patiënten Hormonale “lijn”
Behandeling of medicament
1
Inductie post-menopauzale status + Anti-oestrogenen
2
en verder, als postmenopauzaal
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig (ER+) mammacarcinoom Hormoontherapie Respons
Duur van de respons
Lijn
kans (%) (maanden)
1e
50-80
14
2e
25-40
8
3e
10-20
6
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom Hormoontherapie Respons
Duur van de respons
Lijn
kans (%)
(maanden)
1e
80-90
18-24
2e
20-60??
?
Effect van hormonale therapie bij het gemetastaseerd hormoongevoelig endometriumcarcinoom Hormoontherapie Respons
Duur van de respons
Lijn
kans (%)
(maanden)
1e
10-20
2e
?
4 ?
Bijwerkingen endocriene therapie Depletie geslachtshorm. ♂ en ♀ : Onvruchtbaar, skelet, opvliegers, libido AI : skelet, spierpijn Tam : ook agonistische kenmerken: “ flare up “ endometriumca Progestativa: enige corticosteroide effecten Adaptatie / resistentie
Adjuvante systemische therapie Chemotherapie en/of hormonale therapie gegeven (vóór of) aansluitend aan de primaire locale behandeling van kanker met het oogmerk nog niet detecteerbare (occulte) metastasen op afstand te doden
Welke patiënten komen in aanmerking voor adjuvante systemische therapie?
Die patiënten die een verhoogde kans hebben op de aanwezigheid van niet te detecteren (occulte) metastasen
Prognostische factoren bij borstkanker • Uitzaaiingen in oksellymfeklieren • Grootte van de tumor • Differentiatiegraad van de tumor • Leeftijd > 35 of < 35 jaar • (ER-status/Overexpressie van de HER2-neu receptor) • Nieuwe weefselkenmerken van de tumor (UPA / PAI-1, P53)
Prognose mammacarcinoom naar klierstatus 10-jaars overleving N+:
20-70%
N0:
> 70%
Meta-analyse van het effect van adjuvante therapie bij het mammacarcinoom Lancet 2005; 365: 1687 • Ovariële ablatie -
21 trials
-
11.313 vrouwen
• Tamoxifen (5 jr/langer vs korter) -
27 trials
-
15.017, 32.047 vrouwen
• Chemotherapie -
60 trials
-
28.764 vrouwen
Effectiviteit van 5 jr tamoxifen op de 15-jrs BC mortaliteit in relatie tot leeftijd en onderliggend risico (ER+) Proportionele reductie BC mortaliteit
15-jr BC mort. onder behandeling (risico [%] en absolute winst) vs. risico zonder behandeling (M)
HR
M=12.5 (bv laag risico N0)
M=25 (bv N0)
M=50 (bv N+)
Risico Winst
Risico Winst
Risico Winst
8.8
18.0
38.0
Reductie
Adjuvante behandeling en leeftijd
Tamoxifen (alle lft.) 0.69
31%
3.7
7.0
12.0
Adjuvante endocriene therapie mammacarcinoom R + ; > 50 jr control
EBCTG 2005 ; ATAC 2005
Adjuvant! Online
Adjuvant! Online
Aanbevelingen adjuvante endocriene therapie bij mammacarcinoom • Postmenopauzaal
• Tam ⃗ AI 5 jr • AI 5 jr
• Premenopauzaal
• Uitschakelen ova functie 5 jr • Tam. 5 jr • Combi
Duur adjuvante endocriene therapie Postmenopauze
Premenopauze
•
• Levenslange ovariele ablatie nodig ?
*
extra winst door verlenging (na 5 jr tam) met AI gedurende ? jr
Shaw GL et al, 2007 ; EORTC 2006
Micro – array en prognose mammacarcinoom
Prognose N – hele groep : 30 % kans op recidief Van ‘ t Veer e.a. 2005
Adjuvante systemische hormonale therapie Tumorsoort
Effectiviteit
Mammacarcinoom Prostaatcarcinoom Endometriumcarcinoom
Bewezen Bij cT3 tumor ???
Andere ( anti - ) hormonen Glucocorticoïd receptoren : • Lymfomen • Andere tumoren
TSH receptoren op schildklierca Somatostatine receptoren : B.v. carcinoïd ; andere neuro – endocriene tumoren
The thyroid produces the hormones (T4, T3) using iodine These hormones play a critical role in cell differentiation during development and help to maintain thermogenic and metabolic homeostasis in the adult. Thyroid hormones act through nuclear hormone receptors to modulate gene expression.
Gedifferentieerd schildkliercarcinoom 10-jaars overleving Papillair Folliculair
85-95% 50-70%
Medullair
70-80%
Behandeling goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom Totale thyreoidectomie evt met halsklierdissectie
T3 T4
TSH
Behandeling schildkliercarcinoom met 131I Totale thyreoidectomie (4 weken geen T4) Hals Uptakescan (123I) Uptake
< 10%
> 10% Overweeg re-operatie
Ablatie 131I
Ablatie 131I
