Opleiding apotheekassistenten 2008
Anti-tumorale geneesmiddelen
Karen Vermis – UZ Gent
1
•Kanker •Therapie •Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 2
•Kanker •Therapie •Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 3
1
Wat is kanker? •“Kwaadaardige ziekte” • Kankercel: DNA-beschadiging
(straling, chemicaliën,
virussen,..)
−Ongecontroleerde celdeling (ongevoelig voor groeiremming, onafhankelijk van groeisignalen) −Ontsnappen aan apoptosis −Stimulatie angiogenese −Verspreiding naar andere organen, verhoogde invasie ⇒Orgaanaantasting – daling functionaliteit ⇒ DOOD?
~ Therapie - diagnose Opleiding apotheekassistenten 2008 4
Kanker: Ongecontroleerde celdeling
5
Wat is kanker? •“Kwaadaardige ziekte” • Kankercel: DNA-beschadiging
(straling, chemicaliën,
virussen,..)
−Ongecontroleerde celdeling (ongevoelig voor groeiremming, onafhankelijk van groeisignalen) −Ontsnappen aan apoptosis −Stimulatie angiogenese −Verspreiding naar andere organen, verhoogde invasie ⇒Orgaanaantasting – daling functionaliteit ⇒ DOOD?
~ Therapie - diagnose Opleiding apotheekassistenten 2008 6
2
Metastasevorming
7
•Kanker •Behandeling •Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 8
Behandeling •Chirurgie •Bestraling •Farmacotherapie:
•Chemotherapie •Immunotherapie •Hormonale therapie
9
3
Cellulaire targets
Immunotherapie
Proteïnekinaseremmers
Antibiotica Alkylerende agentia Cisplatinum
Topo-isomerase inh
Antimetabolieten Microtubuli inhibitor 10
DNA-RNA: transcriptie, transductie,…
11
1. Alkylerende agentia
Covalente binding tussen de 2 DNA strengen: Î geen replicatie of transcriptie mogelijk Î celdood 12
4
Replicatie van DNA
13
1. Alkylerende agentia −Stikstofmosterd en derivaten: busulfan (Myleran®), chlorambucil (Leukeran®), cyclophosphamide (Endoxan®), melfalan (Alkeran®), ifosfamide (Holoxan®) =
−N-Nitrosoureumderivaten: fotemustine (Muphoran®), Temozolomide (Temodal®), BCNU (carmustine, Carmubris), CCNU (lomustine, Cecenu), −Dacarbazine
14
Cisplatinum en analogen Cisplatinum
derivaten: carboplatine, oxaliplatine
15
5
2. Antimetabolieten • Structureel gelijkaardig aan de normale metabolieten die essentieel zijn voor de groei en vermenigvuldiging van de cellen: − worden ingebouwd in het DNA of RNA − remmen enzymen die noodzakelijk zijn voor de synthese van essentiële bouwstenen
Î foute genetische boodschap tijdens replicatie
16
2. Antimetabolieten: indeling − Purine-analogen: cladribine (Leustatin®), clofarabine (Evoltra®), fludarabine (Fludara®), mercaptopurine (Puri-Nethol®), thioguanine (Lanvis®)
− Pyrimidine-analogen: capecitabine (Xeloda®), cytarabine (Cytosar®), 5-fluorouracile (Fluracedyl®), gemcitabine (Gemzar®)
− Foliumzuurantagonisten: methotrexaat
17
Aanknopingspunten:
18
6
3. Topo-isomerase inhibitoren • Topo-isomerasen: − Enzymen die DNAstructuur (helix) handhaven en bepaalde DNA delen beschikbaar maken voor transcriptie • Topo-isomerase I: irinotecan (Campto®), topotecan (Hycamtin®)
• Topo-isomerase II: etoposide (Eposin®, Vepesid®)
DNA vernietiging 19
Topo-isomerase-inhibitor: werkingsmechanisme
20
4. Antitumorale antibiotica • Verschillende mechanismen: intercalatie tussen DNA en RNA, topo-isomerase II inhibitoren, productie van radicalen (DNA breuken)
DNA, RNA en ewitsynthese 21
7
4. Antitumorale antibiotica: indeling • Anthracyclines:daunorubicine (Cerubidine®), doxorubicine (Caelyx®), epirubicine (Farmorubicine®), idarubicine (Zavedos®), Mitoxantron (Xantrosin®)
• Bleomycine • Mitomycine C • Dactinomycine (Lyovac Cosmegen®)
22
Intercalatie tussen DNA: doxorubicine
23
5. Microtubulaire inhibitoren • Microtubuli
~ celdeling: spoel bij het uit
elkaar trekken van de verdubbelde chromosomen,… Interferentie: vallen uit elkaar geprogrammeerde celdood 24
8
Microtubuli: werkingmechanisme
25
5. Microtubulaire inhibitoren − Vincaalkaloïden: vinblastine (Velbe®, Vinblasin®), vincristine (Oncovin®, Vincrisin®), vindesine (Eldisine®), vinorelbine (Navelbine®)
− Taxanen: docetaxel (Taxotere®), paclitaxel (Paxene®, Paclitaxin®, Taxol®) − Estramustine fosfaat (Estracyt®)
26
6. Immunotherapie: specifieke, doelgerichte monoclonale antilichamen
27
9
“Targeted” therapy
28
Monoclonale antilichamen: productie
29
Monclonale antilichamen: structuur Specifieker
daling toxiciteit
- omab
-mumab
-ximab
- umab
30
10
Monoclonale antilichamen: indeling volgens target (receptor) Epidermal Growth Factor Receptor = EGFR: cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®)
CD52: alemtuzumab (MabCampath®), CD20 rituximab (Mabthera®)
Her2: trastuzumab (Herceptin®) Vascular Endothelial Growth Factor = VEGF: bevacizumab (Avastin®)
31
HER-2 receptor
32
VEGF inhibitie
33
11
Proteïnekinaseremmers • “small molecules”, nibs • Inhiberen specifiek de functie van intracellulaire enzymen
34
Nibs: werkingsmechanisme
35
Nibs: werkingsmechanisme
36
12
Proteïnekinaseremmers: indeling • Op basis van enzyme dat geïnhibeerd wordt: − bcr/abl-kinase: dasatinib (Sprycel®), imatinib (Glivec®) − Tyrosinekinase van EGFR type Ireceptor: erlotinib (Tarceva®) − Multikinase inhibitor: sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®)
37
•Kanker •Therapie •Gevaren Opleiding apotheekassistenten 2008 38
Toxiciteit van chemotherapie: snel delende lichaamseigen cellen Mucosit is
Diarrhee
Alopecie
Nausea/braken
Sterilite it Beenmergonderdrukking
39
13
Toxiciteit van antitumorale middelen • Carcinogeen (mutaties), teratogeen • Orgaantoxisch: < hydratatie, beschermende medicatie • Allergische reacties • Extravasatie -> weefselnecrose • Resistentie: natuurlijk/verworven (hoge dosis); enzymen (actief en passief transport),…
40
14
