Het includeren van minderheden blijft een dilemma

DECEMBER 2014 • VOL 8 • NR 6

08 Hartschade na hypofractionering bij borstkanker?

12 Onderzoek naar voeding en kanker in Wageningen

Verslag Oncologiedagen voor

10 beneficial for cancer?’

Optimaliseren van locoregionale

14

04 Nederland en Vlaanderen

07 behandeling bij mammacarcinoom

17 Genetica en drug screens startpunt voor behandeling

Symposium ‘Plant-based eating:

18

7e European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress

21

23 Met HOVON 130 loopt Nederland voorop in Europa

27 Voorspellers voor progressie tot MDS in kaart gebracht

Perspectief voor maagzuurremmer cimetidine bij diverse tumoren Na tumorbestraling hoofd ook late effecten op hartfunctie

Wat is de verantwoordelijkheid

28 van de arts in het vliegtuig? Helft patiënten chronisch moe na

25 behandeling lymfeklierkanker

Karakterisering van recidief bij

30 acute myeloïde leukemie

Redactioneel

Michel Wissing liep stage bij de Amerikaanse FDA

Zorg 3.0: zoeken, leren, experimenteren

‘Het includeren van minderheden blijft een dilemma’

Dat hij betrekkelijk weinig lacht, kan liggen aan de metaalplaatjes die zijn aangezichtsbotten bijeen houden. Een fietsongeluk. De Rotterdamse hoogleraar Transitiemanagement Jan Rotmans komt er in vrijwel elke lezing op terug. Trans formeert nood tot deugd, want die intense en langdurige confrontatie met artsen heeft hem (pijnlijk) doen beseffen wat er mis is in de zorg. In één klap was hij een interessante casus, door vakmensen fan tastisch opgekalefaterd. Maar wie vroeg ooit naar zijn mentale schade? De mens als behandelbaar object, als financieel afre kenbare DBC. Maar wie wil er nu eigenlijk doelmatig en efficiënt worden behandeld? We willen aandacht en tijd, vertrouwen en bezieling. Rotmans constateert ver broken verbindingen tussen lichaam en welbevinden, zorgverlener en zorgvrager, management en werkvloer, financiering en inhoud. Systeem en cijfers prevaleren boven de mens, vandaag boven morgen. Niet voor niets overweegt 40% van de medewerkers de zorg te verlaten… Als een ijsberende tv-dominee grossiert Rotmans met mantra’s: we leven niet in een tijdperk van verandering, maar in een ver andering van tijdperk! Eens in de 150 jaar gebeurt zo veel tegelijk dat we spreken van een kantelperiode. Een periode van chaos, van minder toezicht en controle, maar o zo spannend, want óók het gouden moment om alles wezenlijk anders te doen.

Aan de horizon gloort een totaal ander zorgsysteem. Maar eerst nog even door het zuur bijten. Het gaat hier immers om machtsverschuivingen, om hardnekkige conflicten tussen de oude, verzuilde instituties en nieuwe, meer horizontale structuren, die zijn gebaseerd op gemeen schappen, coöperaties en sociale en fysieke netwerken. Het gaat over loslaten. En in onze vertrouwde, maar op wantrouwen gebaseerde zorg gaat dat gepaard met aan zienlijk existentiële angst. Het zal gaan om een sluipende, ‘evolutionaire’ revolu tie. De helden van de werkvloer bouwen al gestaag aan zorg 3.0 en knagen aan het bestaande. Globalisering: de kanteling van verticaal naar horizontaal, centraal naar decentraal en top-down naar bottom-up. Liever niet? Jammer dan: elke zorginstel ling zal zich op deze onvermijdelijke ont wikkelingen moeten instellen. Het gespe cialiseerde, bureaucratische, hiërarchische, technologisch wijdvertakte en fijnmazige zorg regime, met haar sterk autonome, autoritaire en gezagsgetrouwe cultuur en klachten symptoomgeoriënteerde werk wijze, zal in weerwil van hardnekkige loyaliteit en dociliteit, en met veel vallen en opstaan, plaatsmaken voor een maatschap pelijk ingebed zorgsysteem opgebouwd rondom welbevinden, samenredzaamheid, vertrouwen en menslievendheid. Halleluja!

Dr. M.D. (Michel) Wissing won twee jaar geleden de Pieter de Mulder Award van de NVMO. Dankzij de beurs liep hij in het voorjaar van 2013 twee maanden stage bij de Amerikaanse FDA. Een periode waarbij hij onder meer onderzoek deed naar minderheden in klinische studies.

Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 5. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

NFP Photography

Oncology News International voor tablets en smartphones

Dr. M.D. Wissing, internist-oncoloog in opleiding LUMC te Leiden

Wat is er voor nodig om een medicijn op de markt te brengen? Die vraag bracht dr. Michel Wissing, internist-oncoloog in opleiding bij het LUMC, ertoe stage te gaan lopen bij de Center for Drug Evaluation and

Research van de United States Food and Drug Administration (US FDA). “Het leek me interessant om als toekomstig arts iets van het onderzoek in het laboratorium mee Lees verder op pagina 2 u

1

Minderhedenonderzoek t Vervolg van pagina 1

Politiek “De FDA bevindt zich op de scheidslijn tussen politiek en wetenschap”, vertelt

groepen uitgenodigd, met regelmatig felle discussies als gevolg.

TOTAX-studie

Het bijwonen van besprekingen en verga deringen mag saai klinken, Wissing heeft er veel van geleerd, onder meer over dege lijk opgebouwde studies. Iets waar hij naar eigen zeggen nog veel profijt van zal hebben in zijn verdere loopbaan. Verder leerde hij er over valkuilen. “Tijdens een open bare vergadering van de Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) waarbij ik aanwezig was probeerde een fabrikant een middel goedgekeurd te krijgen dat wel

Tijdens de periode dat cabazitaxel via een compassionate use-programma beschikbaar was voor patiënten met prostaatkanker, zag Wissing opvallende verschillen tussen patiënten. Hoewel de meeste patiënten niet meer dan tien kuren cabazitaxel kregen, zag hij onder meer een prostaatkankerpatiënt die 21 kuren had gehad. Deze patiënt had niet alleen de langste progressievrije overleving, maar ook de langste totale over leving. Dit gegeven riep bij Wissing de vraag op of het aantal kuren deze uitkomsten beïnvloedt. “In de literatuur zien we bij uitgebreidere studies eigenlijk geen voordeel van meer dan tien kuren docetaxel, een andere taxaan. Aan de andere kant werd in de grote fase III-studies besloten tot maximaal tien kuren vanwege angst voor toxiciteit, niet vanwege optimale effectiviteit.” De vraag die de onderzoekers van het LUMC en het Erasmus MC in de recent gestarte TOTAX-studie – een retrospectieve multicenterstudie – willen beantwoorden, is of het aantal kuren de uitkomst voor de patiënt beïnvloedt. Wat is de optimale duur van een taxaanbehandeling? “Het kan twee kanten op gaan”, aldus Wissing. “Of we zien dat meer dan bijvoorbeeld zes kuren geen zin heeft, of we zien juist dat hoe meer kuren we geven hoe beter het resultaat is.”

Prostaatkankerpatiënten worden op dit moment ten onrechte als een homogene populatie beschouwd

Wissing. “Aan de ene kant probeert de orga nisatie een middel op wetenschappelijke basis goed te keuren, aan de andere kant oefenen onder meer patiëntenorganisaties grote druk uit op de FDA. Een nieuw medi cijn willen zij zo snel mogelijk goedgekeurd zien.” Zo waren er tijdens de goedkeurings fase van bevacizumab (Avastin®) voor de behandeling van borstkanker demonstra ties voor het gebouw van de FDA. Tijdens besprekingen tussen de FDA en de betref fende farmaceut worden ook patiënten

aantoonbaar de progressievrije overleving verlengde, maar niet de totale overleving. Daarna ontstond uiteraard veel discussie.” Het middel werd uiteindelijk afgekeurd. Wissing: “De FDA wilde graag met deze ODAC-meeting verifiëren of middelen die de PFS verlengen, maar met de OS juist een nadelige trend laten zien − ook al had de fabrikant hier allerlei verklaringen voor en was het niet statistisch significant − moeten worden afgekeurd. De ODAC adviseerde het middel af te keuren, hetgeen in lijn

Voor postmenopauzale vrouwen

Voor meer informatie over de TOTAX-studie: [email protected]

was met het standpunt van de FDA. Het was tegelijkertijd een waarschuwing voor andere farmaceuten. Met dergelijke resul taten keurt de FDA het product niet goed.”

Minderheden Wissing deed tijdens zijn FDA-stage onder zoek naar de inclusie van minderheden in klinische studies. “Een speerpunt van de FDA”, aldus Wissing. “Omdat de FDA

nog niet zo lang geleden tot de conclusie is gekomen dat minderheden onvoldoende worden meegenomen in studies.” Er zijn tot nu toe geen approvals verleend of inge trokken omdat er te grote verschillen tussen bevolkingsgroepen in klinische studies ten opzichte van de praktijk worden gezien of verwacht, maar dat is wel iets wat in de toe komst mogelijk is. Om die reden wordt er nu bijvoorbeeld een studie met abirateron

Productinformatie elders in deze uitgave. 48.810.011/exp.date juli 2015

te krijgen. Daarom startte ik mijn promotie onderzoek met basaal en translationeel onderzoek naar mogelijke nieuwe thera pieën en vooral naar nieuwe combinatie therapieën bij prostaatkanker. Hoe verder ik echter in mijn promotietraject kwam, hoe meer ik wilde weten over klinisch onder zoek”, vertelt Michel Wissing. “En dan vooral over hoe en waarom een bepaald medicijn wordt afgekeurd of goedgekeurd.”

Sterk werk

Bij metastase na tamoxifen

ASFA082 WT adv 258x175,5zs.indd 1

2

21-11-14 12:28


Hersenmetastasen bij NSCLC

Verschillen Uit de literatuurstudie van Wissing – die is gepubliceerd in Cancer – kwamen een aantal opvallende zaken aan het licht: Afro-Amerikanen blijken vaker een agres

de VS eenzelfde prognose blijken te hebben als blanke Amerikanen.

In het Nederlands Het onderzoek van Wissing bij de FDA laat verder zien dat het probleem met de minderheden niet alleen in de VS maar eigenlijk in alle westerse landen speelt. “We zien in de afgelopen jaren in grote internationale studies weinig vooruitgang, terwijl we eigenlijk hoopten dat minder heden in de afgelopen 20 jaar beter werden geïncludeerd.” Hoe komt het eigenlijk dat minderheden ondervertegenwoordigd zijn in klinische studies? “Dat is inderdaad de grote vraag. We weten dat in ieder geval de taalbarrière een belangrijke rol speelt”, aldus Wissing. “Ook bij Nederlandse studies is dat een probleem, dankzij een

Hoe komt het eigenlijk dat minderheden ondervertegenwoordigd zijn in klinische studies?

sieve vorm van prostaatcarcinoom te hebben, die slechter reageert op docetaxel en andere therapieën. Ze hebben hier door een slechtere prognose dan blanke Amerikanen. Aziaten blijken minder vaak prostaatc arcinoom te hebben. En boven dien hebben ze vaker een gunstige prog nose. “Het is nog onduidelijk waarom dit zo is, feit blijft dat er verschillen worden gezien”, licht Wissing toe. Hierbij is het de vraag of het om sociaaleconomische of genetische verschillen gaat of bijvoorbeeld om verschillen in eetgewoontes. Opvallend is namelijk dat tweedegeneratie Aziaten in

in het Nederlandse opgesteld informed consent. Een patiënt die geen Nederlands spreekt wordt al snel niet gevraagd om deel te nemen omdat er of een vertaald informed consent of een tolk nodig is.”

‘Minderhedenprobleem’ Wereldwijd lijkt er meer aandacht te komen voor het ‘minderhedenprobleem’, hoewel het onderwerp zover Wissing weet bij de European Medical Agency (EMA) nog niet hoog op de agenda staat. Wel meent hij dat er bijvoorbeeld in sommige landen in Azië geëist wordt dat er meer Aziatische

NFP Photography

gedaan onder Afro-Amerikanen. “Een ont wikkeling die wordt aangemoedigd door de FDA”, aldus Wissing. Overigens een goede keuze, vindt Wissing. “Prostaatkankerpatiënten bijvoorbeeld worden op dit moment als een homogene populatie beschouwd. Iedereen krijgt dezelfde behandeling, terwijl we weten dat prostaatkanker eigenlijk helemaal niet dezelfde ziekte is bij verschillende patiën ten. Prostaatkanker blijkt namelijk verschil lend tussen bevolkingsgroepen. En dat is al jaren bekend.”

“Minderheden includeren is meer werk en kost daarom meer tijd. Hiermee onthouden we wellicht patiënten langer van een medicijn dat effectief is”

patiënten worden geïncludeerd, voordat een middel voor de lokale markt wordt goedgekeurd. Het includeren van minder heden heeft weliswaar duidelijke voor delen, toch zijn er ook negatieve kanten. “We willen allemaal dat een middel op de Nederlandse markt op zijn minst is onder zocht bij Europese patiënten”, zegt Wissing. “Minderheden includeren is meer werk en kost daarom meer tijd. Hiermee onthouden we wellicht patiënten langer van een medi cijn dat effectief is. Het is nog zoeken naar die balans. Met dit dilemma worstelt ook de FDA.”

Lees het volledige proefschrift

Lees de literatuurstudie over minderheden

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Preoperatieve MRI detecteert meerderheid hersenmetastasen bij NSCLC Bij alle patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zou voorafgaand aan een curatieve ingreep – als aanvulling op standaard stadiëringsonderzoek – MRI van de hersenen moeten worden verricht. Zeker patiënten met een adenocarcinoom zouden hierbij zijn gebaat, aldus Emma O’Dowd (Nottingham, VK) en collega’s in Lung Cancer. Er is geen consensus over bij welke patiënten preoperatieve MRI van de hersenen zou moeten worden verricht voorafgaand aan in opzet curatieve behandeling voor NSCLC. Het onderzoek van O’Dowd en collega’s was er dan ook op gericht vast te stellen welk percentage patiënten hersenmetastasen ont wikkelt na curatieve chirurgie en hoeveel metastasen hadden kunnen worden gede tecteerd met preoperatieve MRI.

Retrospectieve analyse Daartoe voerden ze een retrospectieve analyse uit bij 646 patiënten met NSCLC die tussen 2006 en 2011 met curatieve intentie werden behandeld in een regionaal thoraxchirurgiecentrum in Nottingham en voor stadiëring PET-CT ondergingen. Ze identificeerden patiënten die een hersen metastase ontwikkelden in de postopera tieve periode en schatten – op basis van volumeverdubbelingstijd – de grootte van de metastase op het moment van de operatie.

Vervolgens bepaalden ze het percentage metastasen dat gezien zou zijn op preope ratieve MRI van de hersenen bij detectie waarden van 2 en 5 mm diameter.

Meerderheid metastasen gedetecteerd De incidentie van postoperatieve hersen meta stasen was 6,3% (41 patiënten); de meerderheid daarvan (28/41) ontstond binnen 12 maanden na de ingreep. Meer dan de helft van de patiënten die een metastase ontwikkelden, had een adenocarcinoom en bij de meerderheid was de tumor in een vroeg stadium (73% stadium I of II). O’Dowd schat dat 71% van de cerebrale metastasen had kunnen worden gedetec teerd met preoperatieve MRI; het betreft 4,4% van de patiënten (29/646).

Alle patiënten Hoewel verschillende richtlijnen (ACCP, BTS, NICE) aanvullende beeldvorming van

de hersenen met name bij patiënten met stadium III-tumoren aanbevelen, pleiten deze resultaten voor preoperatieve MRI bij alle patiënten met NSCLC, met name patiënten met een adenocarcinoom, aldus O’Dowd. Uiteraard zou een kosteneffectivi teitsanalyse op zijn plaats zijn voorafgaand aan implementatie in de dagelijkse praktijk.

O’Dowd EL, Kumaran M, Anwar S, et al. Brain metastases following radical surgical treatment of non-small cell lung cancer: Is preoperative brain imaging important? Lung Cancer. 2014 Sep 10. pii: S0169-5002(14)00366-3.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

3

Oncologiedagen 2014

Oncologiedagen 2014 ISSN 1875-3795 Nederlandse editie December 2014, vol. 8 - nr. 6 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. A. van Aken, mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. M.E.D. Chamuleau, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. dr. prof. E. Kampman, drs. M. Tent, dr. M.D. Wissing Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

Gemetastaseerd prostaatcarcinoom Een belangrijke discussie bij gemetasta seerd prostaatcarcinoom is de beste timing voor de start van een volgende palliatieve behandeling, en de keuze van de beste the rapie. Internist-oncoloog Jourik Gietema (UMCG) ging hier in zijn presentatie op in.

heeft een plaats bij symptomatische ossaal gelokaliseerde ziekte. De Groningse hoogleraar noemde verder een volgens hem belangrijke nieuwe behan delingsstrategie waarvan de data dit voorjaar op de ASCO werden gepresenteerd. In de CHAARTED-studie resulteerde de toevoe

Adjuvante chemotherapie gaat niet gepaard met een betere overleving in de jongere patiëntengroep

“Behandeling met docetaxel in combinatie met prednison is op dit moment nog eerste keuze, omdat deze behandeling op deze plaats bewezen heeft effect te hebben op de algehele overleving.” Er zijn op dit moment geen harde gegevens over de beste volgorde van docetaxel en middelen als abirateron en enzalutamide. Over dit onderwerp zullen binnenkort in de wat verdere toekomst continu nieuwe gegevens beschikbaar komen, aldus Gietema. Bij progressieve ziekte die optreedt na docetaxel is er een keuze uit behandeling met cabazitaxel of abirateron of enzalutamide. Radium-223

ging van 6 cycli docetaxel (75 mg/m2, iedere 3 weken, maar zonder 2 dd 5 mg prednison) aan standaard androgeendeprivatietherapie (ADT) in een significante overlevingswinst ten opzichte van alleen ADT bij mannen met gemetastaseerd castratiegevoelig prostaatcarcinoom. De overlevingswinst was 13,6 maanden voor de gehele popu latie (57,6 versus 44,0 maanden; HR 0,61 (95% -BI 0,47 tot 0,80; p = 0,0003)) en 17,0 maanden voor patiënten met een hoog volume metastatische ziekte (49,2 versus 32,2 maanden; HR 0,60 (95% -BI 0,45 tot 0,81; p = 0,0008)). “Vanwege dit enorm uit

gesproken effect van docetaxel bij bekende acceptabele toxiciteit is de toevoeging ervan aan ADT in het hormoongevoelige stadium van de ziekte een belangrijke overweging om met patiënten te bespreken”, besloot Gietema.

Nieuwe aspecten wekedelensarcomen Over de rol van adjuvante therapie na behandeling van een wekedelensarcoom wordt wereldwijd verschillend gedacht. Internist-oncoloog en hoogleraar Winette van der Graaf (Radboudumc) liet in de donderdagmiddagsessie over zeldzame tumoren gecombineerde data zien van twee adjuvante studies die eerder zijn uit gevoerd door de EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group en waarin patiënten met hooggradige wekedelensarcomen zijn geanalyseerd. Beide eerdere studies lieten geen winst van adjuvante therapie zien op de overleving. Het doel van de gecombi neerde analyse was om eventuele subgroe pen van patiënten te identificeren die wel baat zouden kunnen hebben bij adjuvante chemotherapie. In de analyse werden indi viduele patiëntendata samengevoegd van patiënten uit beide EORTC-studies die ofwel met geen additionele therapie na complete resectie (ruime resectie, R0 of marginale resectie, R1) ofwel met doxoru bicine-bevattende chemotherapie waren behandeld.

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecanbevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de postmarketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC april 2014/ PMO-NLD-AMG-624-2014-June-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.  Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Alle vermoedelijke bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Referenties:

1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034 2. Vectibix SPC april 2014 3. Landelijke richtlijn gastroenterologie, colorectaal carcinoom. 2014-04-16. www.oncoline.nl

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR

monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 0715455850. Datum: SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. SmPC Xtandi, juni 2013. 14-XTA-024. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

14240-XTA - SmPC-Lareb-192x54 JULI 2014.indd 1 16-07-14 17:30 Verkorte productinformatie Faslodex® (29FEB2012) Farmaceutische vorm en samenstelling: Faslodex bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, antioestrogenen. ATC code: L02BA03. Indicatie: Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmeno pauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante antioestrogeenbehandeling of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling. Dosering: Volwassen vrouwen (inclusief ouderen): 500 mg met intervallen van 1 maand, met een aanvullende 500 mg dosis 2 weken na de initiële dosis. Langzaam intramusculair toedienen van 2 opeenvolgende 5 ml injecties (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier. De veiligheid en werkzaamheid van Faslodex bij kinderen vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Veiligheid en werk zaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, echter Faslodex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat de blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, zwangerschap en borstvoeding, ernstige leverinsufficiëntie. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), een bloedende diathese, thrombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Er moet rekening worden gehouden met tromboembolische voorvallen bij risicopatiënten. Fulvestrant geeft mogelijk risico op osteoporose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asthenie voor het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Interacties: Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid; verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP); asthenie; reacties op de plaats van injectie. Vaak (≥1/100, <1/10): urineweginfecties; overgevoeligheidsreacties; anorexie; hoofdpijn; veneuze trombo-embolie; warmteopwellingen (opvliegers); braken; diarree; verhoogd bilirubine; huiduitslag; rugpijn. Soms (≥1/1 000, <1/100): leverfalen; hepatitis; verhoogd gamma-GT; vaginale moniliasis; leukorroe; vaginale bloedingen; bloeding op de plaats van injectie; hematoom op de plaats van injectie. Afleverstatus: U.R., volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: voor de volledige product informatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca.nl (SPC tekst Faslodex® goedgekeurd 17 februari 2012). Voor overige informatie en literatuur service: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22.

48.810.011/exp.date juli 2015

© 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Op 21 en 22 november vonden in Papendal de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen plaats. Onderwerpen die nauw aansluiten op de dagelijkse oncologische praktijk vormden zoals gebruikelijk de kern van het programma. Hier volgt een korte impressie.

4


Oncologiedagen 2014

In totaal zijn 819 patiënten geïncludeerd in beide studies. Voor recidiefvrije over leving (RFS) en totale overleving bleken tumorgrootte, hoge histologische graad en R1-resectie onafhankelijke negatieve prognostische factoren te zijn. Adjuvante chemotherapie was een onafhankelijke gunstige prognostische factor voor RFS, maar niet voor totale overleving. Mannen en patiënten boven de 40 jaar hadden een significant betere RFS na adjuvante chemo therapie terwijl adjuvante chemotherapie een marginaal slechtere totale overleving te zien gaf bij vrouwen en patiënten onder de 40 jaar. Patiënten met een R1-resectie hadden een significant betere RFS en over leving indien ze behandeld waren geweest met adjuvante chemotherapie. Er kan derhalve worden gesteld dat adju vante chemotherapie niet gepaard gaat met een betere overleving in de jongere patiën tengroep, aldus Van der Graaf. Niet-radicale chirurgie (R1-resectie) is de belangrijkste prognostische en predictieve factor voor

wekedelensarcoom geen deel uitmaakt van de standaardzorg”, stelt Van der Graaf. “De resultaten van de analyse vragen om een prospectieve studie bij patiënten met een R1-resectie.”

Nieuwe biomarker mammacarcinoom In de sessie ‘Onderzoek van eigen bodem’ stelde Lieselot Croes (UZ Antwerpen) dat er dringend behoefte is aan een nieuwe biomarker voor de vroege detectie van mammacarcinoom. Het doel is tweeledig: een betere prognose en minder intensieve en dure behandelingen. De Vlaamse onder zoekster bestudeert DFNA5 als potentiële biomarker. DFNA5 werd in 1998 ontdekt als gen dat verantwoordelijk is voor auto somaal dominant gehoorverlies. Later werd aangetoond dat DFNA5 apoptose kan indu ceren, en meer recente data suggereren dat DFNA5 een tumorsuppressorgen is dat bij verschillende vormen van kanker vaak door middel van methylatie epigenetisch wordt geïnactiveerd.

Immuuntherapie krijgt volgens Van den Eertwegh een steeds prominentere rol in de behandeling van kanker

het gebruik van adjuvante chemotherapie bij wekedelensarcomen. “Uitgaande van de gepoolde data van beide studies moet nog steeds geconcludeerd worden dat adju vante chemotherapie bij het hooggradig

Croes toonde al aan dat het percentage DFNA5-promotormethylatie significant verschillend is tussen de 115 bestudeerde onbehandelde primaire borstadenocar cinomen en 17 histologische gezonde

De Pieter de Mulder Award werd dit jaar uit gereikt aan arts- epide mioloog Nienke de Glas (afdeling Heelkunde en Ouderengeneeskunde, LUMC). De Glas doet onderzoek naar borst kanker bij ouderen. Ondanks alle ontwik kelingen op het gebied van borstkanker in de afgelopen jaren blijkt borstkankersterfte bij ouderen – en dat is bij diagnose 1 op de 3 borstkankerpatiënten – niet af te nemen. Hoe dat komt is niet duidelijk. De huidige behandelstrategieën zijn gebaseerd op studies bij jongere patiënten. Wellicht is er sprake van onder- of juist overbehandeling? “In de Nederlandse richtlijn staat weinig over de behandeling van oudere patiënten. Wel wordt geadviseerd de berekende winst met behulp van Adjuvant! Online te betrekken bij het vaststellen van het behandelplan, terwijl dit predictiemodel is ontwikkeld bij patiënten niet ouder dan 69 jaar”, licht De Glas toe. Ook blijkt het risico op bijwer kingen en complicaties hoog bij ouderen. De onderzoekster startte daarom de Climb Every Mountain Study, een prospectieve observationele studie naar het functionele, psychologische, sociale en cognitieve verval na behandeling van borstkanker bij oudere patiënten. Dankzij de bij de prijs behorende geldsom – door Pfizer beschikbaar gesteld – zal zij stage kunnen lopen bij het City of Hope Comprehensive Cancer Centre in Duarte (VS). Het ziekenhuis heeft veel ervaring met het voorspellen van toxiciteit na chemotherapie en geriatrisch assessment in de behandelkeuze.

ten slotte zal het effect van de afwezigheid van DFNA5 in de ontwikkeling van colo rectaal carcinoom worden bestudeerd in een DFNA5-knock-out muismodel.

Immuuntherapie in de medische oncologie De tweede dag van het congres startte met een key-note lecture door internistoncoloog en onderzoeker Fons van den Eertwegh (VUmc) over immuuntherapie in de medische oncologie. Na een boeiende inleiding over het immuunsysteem en ver

Oncology News International voor tablet en smartphone

Lees verder op pagina 6 u

d p! oa p nl is a ow at D gr de

Pieter de Mulder Award voor Nienke de Glas

weefsels verkregen via borstverkleining (AUC = 0,845). Ze vond ook een verband tussen DFNA5-promotormethylatie en leeftijd (p = 0,026; r = 0,043) en HER2amplificatie (p = 0,017; r = 0,118). De associatie met HER2 is niet eerder in de literatuur beschreven en verdient daarom verder onderzoek. Op dit moment onder zoeken Croes en haar collega’s DFNA5promotormethylatie in normaal borst weefsel van de contralaterale borst van borstkankerpatiënten. In een later stadium zal DFNA5 ook worden bestudeerd bij colorectaal-, long- en pancreaskanker. En

U bent al gewend Oncology News International (ONI) als krant te ontvangen. Vanaf nu kunt u tevens de meest recente maar ook eerder verschenen edities via de ONI-app lezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. De ONI-app bevat tevens live stream interviews’, (links naar) wetenschappelijke publicaties en richtlijnen en een uitgebreide Congresagenda met directe links naar betreffende websites. De ONI-app is gratis beschikbaar.

Download de ONI-app met behulp van de QR-code of rechtreeks via de App Store (Apple) of Google Play (Android). Er is eenmalig een BIG-registratie nodig.

10789_ad_scanapp_oni_126x175,5_12.indd 1

28-10-14 16:04

5

Oncologiedagen 2014

t Vervolg van pagina 5

schillende vormen van immuuntherapie, stelde de Amsterdamse hoogleraar dat het combineren van verschillende immuun therapieën een logische volgende stap zal zijn. Zo is de combinatie van anti-CTLA4 en anti-PD1 – twee middelen met verschil lende aangrijpingspunten – al in een fase I-studie onderzocht bij patiënten met gevor derd melanoom. De veelbelovende com binatie zal ook bij andere solide tumoren worden onderzocht. Ook de combinatie checkpointremmers en vaccinatie lijkt veel belovend. In twee studies – waar twee ver schillende prostaatkankervaccins werden gecombineerd met ipilimumab – werd een opvallend lange overleving gezien. Ook de klassieke chemotherapie bij verschillende solide tumoren zoals longkanker, ovarium carcinoom en hoofd-halskanker lijkt goed te combineren te zijn met de checkpoint remmers.

wilsverklaring kan een belangrijke uitkomst zijn.” Verschillende studies bevestigen de meerwaarde van advanced care-planning. Het blijkt te leiden tot meer gesprekken over levenseindezorg tussen patiënten, hun naasten en zorgverleners, een betere overeenstemming tussen de wensen van de patiënt en de effectief verkregen zorg aan het levenseinde, en een verbetering van de kwaliteit van zorg aan het levenseinde. In dezelfde sessie werd het muisstil in de zaal toen internist-oncoloog Tineke Smilde (Jeroen Bosch Ziekenhuis) haar zeer per

soonlijke verhaal over het gesprek over de dood met de aanwezigen deelde. Ze verloor 12 jaar geleden haar man aan kanker en bleef achter met drie jonge kinderen. “Het heeft me anders doen kijken naar mijn patiënten en geleerd om te praten over de dood”, aldus Smilde. “Oncologen voeren dagelijks gesprekken over behandelingen en mogelijkheden, maar de dood benoemen vinden we vaak moeilijk. Toch hoort het gesprek over de dood bij het leven. Het is overigens een misvatting dat zo’n gesprek veel tijd kost. De boodschap is namelijk heel klein.”

Alle abstracts (inclusief referenties) zijn te lezen op de NVMO-app. Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Bekijk de webcasts

Combinaties van immuuntherapeutica met tyrosinekinaseremmers hebben tot nu toe wisselende successen opgeleverd. Sunitinib bijvoorbeeld lijkt goed te combineren met

Xtandi : effectief en eenvoudig in gebruik bij mcrpc ™

1

Veel patiënten krijgen ongepaste of futiele zorg aan het levenseinde

na progressie op docetaxel nivolumab bij niercelcarcinoom, wel is de toename van bijwerkingen een zorg bij de wat oudere patiëntengroep. Ook hier zullen de resultaten van de fase III-studies moeten worden afgewacht. Andere combinaties, bijvoorbeeld ipilimumab met de BRAFremmer vemurafenib bij het melanoom, blijken te toxisch. Een combinatie zoals ipilimumab met de BRAF-remmer dabra fenib lijkt minder toxisch en wel effectief. Van den Eertwegh is ervan overtuigd dat immuuntherapie een steeds prominentere rol in de behandeling van kanker gaat krijgen. Onderzoek zal zich volgens hem wel meer moeten gaan richten op de iden tificatie van biomarkers die de selectie van patiënten voor de meest effectieve immuun therapie optimaliseert.

Advanced care planning

Xtandi™ (enzalutamide) o Mediane overlevingswinst 4,8 maanden1,2 o Verbetering Quality of Life1,2 o Eenvoudig in gebruik: - Gebruik van corticosteroïden niet noodzakelijk (wel toegestaan)1,2 - Eenmaaldaagse inname (onafhankelijk van de maaltijd)1,2 - Geen extra monitoring van de leverfunctie vereist1,2 www.astellas.nl

14240-XTA - Adv-LAKE-192x271,5 JULI 2014.indd 1

6

14-XTA-024

Later op de dag was er uitgebreid aandacht voor palliatieve zorg. Volgens Luc Deliens, hoogleraar (Vrije Universiteit Brussel) en voorzitter van Expertisecentrum Palliatieve Zorg van het VU medisch centrum, faalt levenseindezorg vaak in het leveren van optimale patiëntgerichte zorg dat gericht is op kwaliteit van leven. “Veel patiënten krijgen ongepaste of futiele zorg aan het levenseinde, wat deels een gevolg is van een mismatch tussen de noden van patiënten en de huidige praktijknormen. Advanced care-planning – in België ‘voorafgaande zorgplanning’ genoemd – kan uitkomst bieden.” Het heeft als doel patiënten en naasten voor te bereiden om samen met de zorgverleners deel te nemen aan toe komstige besluitvorming. Deliens: “Het is duidelijk dat advanced care-planning geen eenmalig iets is. Het is een continu proces van overleg, communicatie, onderhande ling en planning. En het opstellen van een

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

17-07-14 15:11


Mammacarcinoom

Optimaliseren van de locoregionale behandeling bij mammacarcinoom Bij patiënten met een invasief mammacarcinoom en een metastase in de schildwachtklier geeft bestraling van de oksel een vergelijkbare locoregionale controle als een okselklierdissectie. Maar bestraling van de oksel geeft significant minder morbiditeit dan een okselklierdissectie op zowel de korte, als de lange (vijfjaars)termijn. Dat is een van de conclusies uit het proefschrift van Mila Donker.

de schouderbeweging en de kwaliteit van leven. Concluderend resulteerde bestra ling van de okselklieren in uitstekende loco regionale controle, die vergelijkbaar was met een okselklierdissectie, maar met minder morbiditeit. Dat maakt bestraling een goed alternatief voor een okselklier dissectie bij deze groep patiënten.

Klinisch positieve oksel Wanneer patiënten zich presenteren met bewezen klinisch positieve oksel, kan met neoadjuvante chemotherapie bij een aanzienlijk deel van deze patiënten down staging of zelfs een complete remissie van deze okselkliermetastases worden bereikt. Indien deze patiënten met een pathologisch complete respons in de lymfeklieren door middel van een betrouwbare methode zouden kunnen worden geïdentificeerd, zou de oksel conservatiever kunnen worden behandeld.

MARI-procedure

Donker onderzocht in haar proefschrift verschillende aspecten van de chirurgische en radiotherapeutische behandeling van de mamma en de oksel bij patiënten met een mammacarcinoom. Deze locoregio nale behandeling draagt bij aan een goede prognose van deze patiënten, maar gaat vaak gepaard met korte- en langetermijn bijwerkingen. De centrale vraag was bij welke patiënten je bepaalde onderdelen van deze locoregionale behandeling veilig achterwege kunt laten. Ten doel staat het reduceren van korte- en langetermijnbijwer kingen van de behandeling, met behoud van de goede prognose.

okselklierdissectiegroep en 681 patiënten in de groep die voor bestraling van de oksel had geloot, een positieve schildwachtklier. Met een mediane follow-up van 6,1 jaar was het percentage okselrecidieven 0,43% na een okselklierdissectie versus 1,19% na bestraling van de oksel. Dit verschil was niet significant. Omdat het aantal oksel

In het laatste deel van het proefschrift zijn de resultaten beschreven van een nieuwe methode voor de responsmeting van oksel kliermetastasen op neoadjuvante chemo therapie met behulp van radioactieve jodiumbronnen: ‘Marking of the Axillary lymph nodes with Radioactive Iodine seeds’ (MARI-procedure). Bij patiënten is vooraf gaand aan de neoadjuvante chemotherapie een bewezen okselkliermetastase gemar keerd met een radioactieve jodiumbron: de MARI-klier. Na afloop van de chemothera pie is deze MARI-klier separaat verwijderd met behulp van de gammaprobe en bij de pathologie onderzocht volgens het schild wachtklierprotocol. Vervolgens is bij alle patiënten een okselklierdissectie verricht om na te gaan of de respons in deze MARI-

Bij de patiënten die bestraald waren op de oksel werd significant minder vaak lymfoedeem waargenomen

Klinisch negatieve oksel Donker beschrijft onder meer de resulta ten van de EORTC AMAROS-studie. In deze studie zijn patiënten met een primair invasief mammacarcinoom en een klinisch negatieve oksel geïncludeerd. Patiënten met een tumorpositieve schildwachtklier werden gerandomiseerd tussen een oksel klierdissectie en bestraling van de oksel. Van de 4.806 patiënten die deelnamen aan deze studie, hadden 744 patiënten in de

recidieven veel lager was dan verwacht, is de analyse van dit eindpunt underpowered. Er werd geen significant verschil gevonden in de overleving tussen beide groepen. In de groep van patiënten die bestraald waren op de oksel werd significant minder vaak lymf oedeem waargenomen in vergelijking met de groep patiënten die een okselklierdissec tie hadden ondergaan. Er waren geen signi ficante verschillen tussen beide groepen in

De Promotie Mila Donker promoveerde op 24 oktober 2014 aan de Universiteit van Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Improvements in locoregional treatment of breast cancer’. Haar promotor was prof. dr. E.J.T. Rutgers. Als copromotor trad op dr. M.J.T.F.D. Baas-Vrancken Peeters. Donker is momenteel werkzaam als radiotherapeut-in-opleiding in het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis.

klier op de chemotherapie representatief was voor de respons in de overige lymfeklie ren. Deze studie liet zien dat het technisch mogelijk is om een okselkliermetastase te markeren met een radioactieve jodiumbron en deze na afloop van de neoadjuvante che motherapie separaat te verwijderen. Met de MARI-procedure was het identificatie percentage van de gemarkeerde MARI-klier 97% en het foutnegatieve percentage 7%. Met de MARI-procedure is het mogelijk geworden om een groep patiënten te selec teren waarbij na neoadjuvante chemo therapie de oksel conservatief kan worden behandeld. Dit leidt op zijn beurt dan weer – zoals de resultaten van de EORTC AMAROS-studie laten zien – tot minder morbiditeit. Mw. dr. M. Donker

Korte berichten Stamceltherapie xerostomie Xerostomie als gevolg van de radiothera peutische behandeling van hoofd-hals kanker is tot op heden onomkeerbaar en vermindert de kwaliteit van leven sterk. Dat stamceltherapie een oplossing zou kunnen zijn was al bekend, maar tot nu toe belemmerde het lage aantal stam cellen uit weefsel de toepassing. Lalita Nanduri beschrijft in haar proefschrift de identificatie en functionele mogelijk heden van CD24hi/CD29hi-positieve cellen afkomstig van knaagdieren. Deze cellen bleken gemakkelijk te kunnen worden gekweekt en in staat de door straling beschadigde speekselklieren (bij muizen) functioneel te herstellen. Het onderzoek van Nanduri brengt de ontwikkeling van een adulte stamcel therapie voor xerostomiepatiënten een stap dichterbij. RUG 12 november 2014

Serrated poliepen Het proefschrift van Yank Hazewinkel richt zich op de epidemiologie en de endoscopische kenmerken van serrated poliepen en de optimale behandeling en surveillancetermijn van patiënten met het serrated polyposis syndroom (SPS). Hij concludeert dat een wolk achtige oppervlakte, een onduidelijke begrenzing van de poliep, een onre gelmatige vorm en zwarte stipjes in de crypten specifieke endoscopische eigenschappen zijn van sessiele serrated adenomen/poliepen. Ook concludeert Hazewinkel dat jaarlijkse surveillance van SPS-patiënten in combinatie met tijdig verwijzen voor preventieve colec tomie de ontwikkeling van darmkanker helpt voorkomen. Gezien het substan tiële risico op het ontstaan van nieuwe poliepen lijkt frequente endoscopische controle gerechtvaardigd. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of een ver lenging van het surveillance-interval naar twee jaar bij bepaalde patiënten veilig kan worden geïntroduceerd. AMC, 7 november 2014

Vroege opsporing slokdarmkanker Promovenda Pauline Bus analyseerde factoren die een rol spelen bij de ontwikkeling, behandeling en over leving van oesofaguscarcinoom. Ze concludeert onder meer dat vrouwen een betere overleving hebben, net als patiënten die neoadjuvante therapie kregen. Ook beschrijft ze dat plaveisel epitheelcellen na incubatie met gal zouten en zuur factoren tot expressie brengen die verhoogd zijn in de barrett slokdarm, zoals miRNA-143, -145, -192, -194, COX2 en MUC2. Dit suggereert dat een toegenomen expressie van deze factoren vroeg in het ziekteproces plaatsvindt en dat galzouten en zuur hierbij een belangrijke rol spelen. De circulerende miRNA’s kunnen moge lijk worden gebruikt als niet-invasieve biomarkers voor barrettoesofagus en adenocarcinoom van de slokdarm. Universiteit Utrecht, 18 november 2014

7

Risico op hartschade

Verlengde PFS na behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab Een behandeling met de combinatie FOLFOXIRI en bevacizumab verlengt significant de progressievrije overleving met 2,4 maanden in vergelijking met FOLFIRI plus bevacizumab. Het percentage patiënten dat respondeerde op de combinatiebehandeling was 12% hoger in de groep die FOLFOXIRI en bevacizumab kreeg. Dit zijn resultaten van een recent gepubliceerde, gerandomiseerde, openlabel fase III-studie bij patiënten met uitgezaaide colorectale kanker. 100

Folfoxiri plus bevacizumab Folfiri plus bevacizumab

Progressievrije overleving

90 80 70 60 50 40 30

De TRIBE (Triplet plus Bevacizumab)studie werd uitgevoerd in 34 Italiaanse centra en includeerde patiënten met een niet-reseceerbaar gemetastaseerd colorec taal carcinoom die in een eerder stadium adjuvante chemotherapie ondergingen, maar nog niet waren behandeld voor geme tastaseerde ziekte. Zij mochten niet ouder zijn dan 75 jaar en moesten een ECOGperformancestatus van 0, 1 of 2 hebben. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen 12 cycli FOLFOXIRI/bevacizumab (experimentele arm) of FOLFIRI/bevaci zumab (controlearm), waarna ze op een onderhoudsdosering 5-FU en bevacizumab werden gezet totdat ziekteprogressie optrad.

Effectiviteit

20 10 0 0

Aantal ‘at risk’ Folfoxiri 256 plus bevacizumab Folfiri 252 plus bevacizumab

6

12

18

24 30 Maanden

36

42

48

54

203

94

46

26

14

7

3

0

0

208

125

74

35

21

11

5

2

1

De progressievrije overleving verbeterde van 7,9 naar 12,1 maanden (HR 0,75, 95% -BI 0,62-0,90; p = 0,003) door de toevoeging van oxaliplatine aan FOLFIRI plus bevaci zumab. Het objectieve responspercentage bedroeg 65% in de experimentele groep in vergelijking met 53% in de controlegroep. FOLFOXIRI plus bevacizumab verlengde de totale overleving met 5,2 maanden van 25,8

maanden met FOLFIRI plus bevacizumab naar 31,0 maanden met FOLFOXIRI plus bevacizumab; deze verlenging was echter niet significant.

Bijwerkingen De patiënten in de experimentele arm hadden significant meer kans op (zeer) ernstige neutropenie, diarree, stomatitis en neurotoxiciteit dan patiënten in de controle groep. Verder was de incidentie van ernstige bijwerkingen in beide groepen vergelijk baar; 20,4% in de experimentele groep versus 19,7% in de controlegroep. Er werd bovendien geen verschil waargenomen in de incidentie van bevacizumab-gerelateerde bijwerkingen tussen beide armen. In de experimentele groep overleden 6 patiënten als gevolg van de bijwerkingen; in de con trolegroep waren dit er 4. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab fot metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371:1609-18.

Mw. drs. A. van Aken, wetenschapsjournalist

Figuur. Progressievrije overleving in de TRIBE-studie

Geen verhoogd risico op hartschade na hypofractionering bij borstkanker 0,40

HF-WBI CF-WBI

0,35 Cumulatieve incidentie

Ook na 15 jaar is er geen verschil in cardiale morbiditeit onder vrouwen bij wie de linkerborst of thoraxwand postoperatief werd bestraald met een hypofractionerings- dan wel een conventioneel schema. Dat concluderen Canadese onderzoekers in de International Journal of Radiation Oncology.1 “Hiermee is bevestigd wat we al vermoedden”, aldus dr. L.J. (Liesbeth) Boersma, radiotherapeut-oncoloog bij de MAASTRO clinic.

0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 p = 0,93

0,00 0

3

6

9

12

15

Jaren na radiotherapie

Figuur. Cumulatieve incidentie van cardiale morbiditeit na bestraling van de linkerborst. Grijs: hypofractionering (HF-WBI), zwart: conventioneel (CF-WBI). Stippellijnen geven het 95% betrouwbaarheidsinterval weer

Dr. L.J. Boersma, radiotherapeut-oncoloog bij de MAASTRO clinic

8

Het potentiële risico op hartschade na hypofractionering van de postoperatieve radiotherapie op de linkerborst of thorax wand is lang een grote zorg geweest. Boersma: “Ook in Nederland hebben we heel lang gezegd dat we met een conventio neel fractioneringsschema, dat wil zeggen met fracties van 2 Gy, wilden bestralen.” Toch zijn er inmiddels voldoende data die aantonen dat een schema waarin 16 x 2,67Gy wordt gegeven in plaats van 25 x 2 Gy ook veilig is. Boersma: “Vanuit de theoretische radiobiologie is dit nog steeds een iets minder goed schema, maar de kans op een recidief blijkt niet groter te zijn, en ook de kans op cardiotoxiciteit lijkt niet toegenomen.” Daarom is het inmiddels

gebruikelijk om te hypofractioneren, zeker bij vrouwen ouder dan 50 jaar bij wie alleen borst of thoraxwand wordt bestraald.

Lange termijn Het doel van de Canadese studie was vast te stellen hoe het er na 15 jaar qua hart schade voorstaat. Tussen 1990 en 1998 werden 5.334 vrouwen ≤ 80 jaar met vroeg stadium borstkanker postoperatief behan deld met radiotherapie van de gehele borst of thoraxwand. Vervolgens werd tijdens een mediane follow-upperiode van 13,2 jaar de cumulatieve cardiale morbiditeit waarvoor ziekenhuisopname nodig was bepaald bij vrouwen die links- dan wel rechtszijdig waren bestraald. In totaal werden 485


Risico op hartschade

vrouwen met tumoren in de linkerborst behandeld met conventionele bestraling en 2.221 vrouwen met hypofractionering.

ritmestoornissen (153), atherosclerose (125) en acuut myocardinfarct (107). Voor vrouwen die conventioneel werden bestraald ging het meestal om: ritmestoornissen (35), con gestief hartfalen (28) en atherosclerose (27). De redenen voor opname waren vergelijkbaar bij vrouwen van wie de rechterborst werd bestraald (beide regimes): ritmestoornissen, atherosclerose en acuut myocardinfarct. Ook na excluderen van atriumfibrilleren en atriumflutter was het aantal ziekenhuisop namen voor hartschade vergelijkbaar tussen de groepen.

Morbiditeit en mortaliteit De cumulatieve ziekenhuisgerelateerde cardi ale morbiditeit was na 15 jaar niet verschil lend tussen de twee groepen, ook na correctie voor baseline risicofactoren: 21% (95%-BI 19-22) na hypofractionering en 21% (17-25) na conventionele bestraling (p = 0,93), zie figuur. Voor tumoren in de rechterborst waren de cumulatieve scores eveneens vergelijkbaar tussen de groepen (18 en 19%, p = 0,76). De meest voorkomende redenen voor zieken huisopname na hypofractionering waren bij vrouwen met tumoren in de linkerborst:

Bevestigen Boersma: “Deze resultaten bevestigen wat we al dachten. Met behulp van het radiolo

gische model kun je uitrekenen wat de dosis op het hart ongeveer is met dit schema en die is zeker niet hoger dan wanneer je

modellen een lagere equivalente dosis geeft dan 25 x 2 Gy.” Verbeteringen in de techniek maken dat linkszijdige bestraling

We moeten eigenlijk vooral bang zijn voor een te lage dosis op de tumor

25 x 2 Gy geeft. Hoewel veel mensen bang waren dat hypofractionering zou leiden tot schade aan gezond weefsel, moeten we eigenlijk vooral bang zijn voor een te lage dosis op de tumor, omdat dit hypofractio neringschema volgens de radiobiologische

NIEUW: XOFIGO BIJ DE BEHANDELING VAN mCRPC

– ook met hypofractionering – volgens Boersma steeds minder gevaarlijk is voor het hart: “Tegenwoordig wordt in 95% van de bestralingsinstituten een techniek toe gepast waarbij de adem wordt ingehouden tijdens de bestraling, waardoor de hart belasting veel lager is dan voorheen, zoals in de jaren 90 waarin deze studie is uitge voerd.”

Hartbelasting

®

In 2013 concludeerde Sarah Darby in NEJM op basis van een cohort vrouwen dat tussen 1958 en 2001 werd bestraald voor borstkanker, dat de gemiddelde hartdosis 6,6 Gy was voor linkszijdige radiotherapie en 2,9 Gy voor rechtszijdige. Daarnaast schrijft ze dat de kans op hartdood met 7,4% toeneemt per Gy-hartdosis.2 Boersma: “Momenteel is de gemiddelde hartdosis bij linkszijdig bestralen wanneer gebruik wordt gemaakt van diepe inademing in de over grote meerderheid onder de 2 Gy. Omdat er tegenwoordig nauwelijks hart in het bestra lingsveld zit, is het vermeende cardiotoxi sche effect van hypofractionering dan ook bijna niet meer relevant.”

voor volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen.1

Toekomst

Verlengt het leven. Gericht op botmetastasen. 1

1

3,6

maanden

langere overleving met Xofigo® HR = 0,70 (95% BI: 0,58 – 0,83)1

• 3,6 maanden overlevingswinst§1,2 • Significante overlevingswinst in chemonaïeve en post-docetaxel subgroepen§2 • Uitstel van eerste skeletgerelateerde event met 5,8 maanden§1 • Minder bijwerkingen t.o.v. placebo2 • Toename kwaliteit van leven t.o.v. placebo2

§Ten opzichte van placebo.

Momenteel wordt in Engeland onderzocht of het mogelijk is nog verder te hypofracti oneren. De UK FAST-trial onderzoekt het effect van 5 x 5,7 of 6 Gy waarbij eenmaal per week wordt bestraald. In de UK FASTForward-trial gaan ze nog een stap verder en worden in 1 week 5 fracties gegeven van 5,2 of 5,4 Gy. Boersma: “Dit vinden we allemaal nog erg griezelig klinken, maar de eerste resultaten van de FAST-trial zijn positief, al is de follow-up kort: 2 tot 3 jaar. Op de langetermijneffecten moeten we dus nog even wachten.” Daarnaast loopt in Denemarken een studie naar het effect van hypofractionering op fibrose, en is er een studie in ontwikkeling om het effect van hypofractionering te onderzoeken op schade van de plexus brachialis bij bestra ling van de okselklieren. Boersma: “Het is netjes om het uit te zoeken, maar ik acht de kans dat ze vinden dat het níet veilig is, klein.”

Referenties 1. Chan EK, Woods R, McBride ML, et al. Adjuvant hypofractionated versus conventional whole breast radiation therapy for early-stage breast cancer:long-term hospital-related morbidity from cardiac causes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014;88:786-92. 2. Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013;368:987-98.


Tijd voor meer

Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad. L.NL.SM.02.2014.0601

De FAST-Forward-trial

1407-NL377 Xofigo Advertentie ONI_192x271,5.indd 1

17-07-14 11:53

9

Plant-based eating

Voeding en kanker: voor en na de diagnose Op 20 november vond op de campus van de Wageningen Universiteit het symposium ‘Plant-based eating: beneficial for cancer?’ plaats. Op uitnodiging van de Alpro Foundation spraken prof. dr. Ellen Kampman, dr. Michelle Harvie en prof. dr. Ian Rowland over de invloed van voeding en leefstijl op zowel de preventie van kanker als de overleving. Hoogleraar voeding en kanker Ellen Kampman (Wageningen Universiteit) presenteerde een overzicht van de belang rijkste bevindingen uit epidemiologische studies naar voeding en kanker(preventie). Kampman: “De veranderde kankerinciden tie bij grote groepen migranten suggereert dat leefwijze een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van kanker. Hoewel observa tionele studies methodologisch lastig zijn,

ten grondslag ligt aan dit positieve effect. Waarschijnlijk gaat het om een combina tie van stoffen uit plantaardige producten die we in een bepaalde verhouding nodig hebben.” Het lukt naar schatting echter slechts 5-20% van de volwassenen om dagelijks voldoende fruit en groente te eten. Circa 30% van de mannen en 50% van de vrouwen gebruikt vitaminesupplementen om daarvoor te compenseren.2 Dat het

Het gebruik van supplementen is dan ook alleen veilig en zinvol wanneer er sprake is van deficiëntie

heeft het World Cancer Research Fund (WCRF) op basis van een meta-analyse 10 aanbevelingen met betrekking tot voeding en beweging opgesteld voor de preventie van kanker.1” Overgewicht wordt hierin als belangrijkste risicofactor genoemd voor ver schillende, veelvoorkomende vormen van kanker, waaronder dikkedarm-, borst-, slok darm- en prostaatkanker. Kampman: “Een verhoogde insulineresistentie, evenals een verstoorde expressie van (insuline)groeifac toren, geslachtshormonen en adipokines en chronische inflammatie zouden deze asso ciatie kunnen verklaren.”

Groente, fruit en supplementen Wat de kwaliteit van het dieet betreft, lijkt het eten van voldoende groente en fruit bij te dragen aan de preventie van mond-, keel-, slokdarm- en maagkanker. Kampman: “We weten niet precies welk mechanisme

gebruik van supplementen niet zonder risi co’s is, bleek uit de ATBC-trial waarin het risico op longkanker bij 30.000 rokers niet verlaagd, maar juist verhoogd was nadat zij dagelijks 20 mg bètacaroteen innamen. Kampman: “Het gebruik van supplementen is dan ook alleen veilig en zinvol wanneer er sprake is van deficiëntie. Deze en andere feiten en fabels rondom voeding en kanker hebben we op www.voedingenkankerinfo.nl op een rij gezet.”

Na de diagnose Vervolgens sprak onderzoeksdiëtiste Michelle Harvie (Genesis Breast Cancer Prevention Centre, Manchester) over het effect van het naleven van de WCRFrichtlijnen voor kankerpreventie ná de diagnose. De WCRF concludeert in het onlangs verschenen Breast Cancer Survivors Report 2014 op basis van de gegevens van

164.416 patiëntes dat hoewel er aanwijzin gen zijn dat een gezond gewicht, voldoende lichaamsbeweging en de consumptie van vezels en soja zijn geassocieerd met een betere overleving, er nog te weinig onder zoek is gedaan om specifieke aanbevelin gen op te baseren.3

Voeding en overleving De resultaten van de WINS-studie suggereren echter dat afvallen (door lagere vetinname) mogelijk een gunstig effect heeft op de ziektevrije overleving.4 Veranderingen in de kwaliteit van het dieet – zoals het toe voegen van meer groente en fruit – lijken met name de niet-borstkankergerelateerde (i.e. cardiovasculaire) uitkomsten gunstig te beïnvloeden. Harvie: “Borstkankerpatiënten veranderen echter niet spontaan hun leefgewoonten na diagnose. Omdat de meeste patiënten een streng dieet niet kunnen volhouden, is er behoefte aan minder intensieve gewichts afnameprogramma’s.” In de B-AHEAD-2studie onderzoekt de diëtiste dan ook het effect van een intermitterend dieet waarbij twee dagen per week wordt gevast (ten opzichte van dagelijkse energierestrictie) op gewicht en prognose bij vrouwen met borstkanker die chemotherapie krijgen.

Soja en borstkanker Hoogleraar humane voeding Ian Rowland (University of Reading) sloot het sympo sium af met een lezing over sojavoeding en borstkanker. Rowland: “De isoflavonen in soja zijn qua structuur zeer vergelijkbaar met oestrogenen. Ze gedragen zich echter als selectieve oestrogeenreceptormodula toren (SERM’s). Afhankelijk van het type weefsel hebben SERM’s een oestrogeen, anti-oestrogeen of geen effect.”

Soja en borstkankerpreventie Een meta-analyse van epidemiologische studies toont dat sojaconsumptie is geas socieerd met een reductie van het borst

kankerrisico van 10-30%. Het effect lijkt echter met name sterk voor Aziatische (RR 0,70) ten opzichte van westerse vrouwen (RR 0,97).5 Rowland: “Dit lijkt te worden verklaard door de lage soja-eiwitinname bij westerse vrouwen.” In Nederland consumeren we gemiddeld 1,2-1,8 gram soja-eiwit per dag; in Azië is dat circa 10-30 gram. Rowland: “Ook het patroon van sojaconsumptie speelt waarschijnlijk een rol. In Azië eten kinderen al op jonge leeftijd sojaproducten, terwijl in het Westen voornamelijk volwassenen soja-eiwitten binnenkrijgen.” Inderdaad suggereren de resultaten van een studie onder AziatischAmerikaanse vrouwen die in de VS leven dat het risico op borstkanker met name afneemt bij vrouwen die zowel als kind en als volwassene veel sojavoeding aten.6

Is soja veilig na de diagnose? Ook behandelde Rowland de vraag of het veilig is om sojaproducten te gebruiken na de diagnose borstkanker. Op basis van vijf cohortstudies met ruim 11.000 patiënten bleek de hazard ratio (hoge versus lage sojaconsumptie) voor recidief 0,74 en mor taliteit 0,84.7 Het effect op mortaliteit werd gezien bij zowel pre- als postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor(ER)-posi tieve en -negatieve tumoren. Het effect op recidief was echter alleen significant voor ER-negatieve en postmenopauzale borst kanker. Rowland: “Daarnaast werden geen aanwijzingen gevonden dat blootstelling aan soja de werking van tamoxifen dan wel anastrozol beïnvloedt.”

Conclusies Samenvattend concludeerde Rowland dat het gebruik van sojaproducten is geas socieerd met een bescheiden reductie in het borstkankerrisico. “Het effect is met name groot in niet-westerse landen waar sojaproducten al op jonge leeftijd worden gegeten.” Hij adviseert jonge meisjes dan ook dagelijks een portie soja te nuttigen. Rowland: “Verder is er geen bewijs voor een negatief effect van sojavoeding – zelfs bij een ‘Aziatisch’ consumptiepatroon – op de prognose van borstkankerpatiënten.”

Referenties 1. www.wcrf.org 2. Dutch National Food Consumption Survey 2007-2010. 3. www.wcrf.org/sites/default/files/BreastCancer-Survivors-2014-Report.pdf 4. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1767-76. 5. Asia Pac J Clin Nutr. 2013;22:118-27. 6. Am J Clin Nutr. 2009;89:1145-54. 7. Asian Pacific J Cancer Prev. 2013;14:2407-12.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Alpro Foundation

Lees het WCRF-rapport

10


Overgewicht

Overgewicht verhoogt risico op kanker Een hogere BMI wordt geassocieerd met een verhoogd risico op kanker. Een mondiale aanpak van overgewicht is daarom dringend noodzakelijk. Dat schrijven Melina Arnold et al. in The Lancet Oncology.

In 2012 werd bijna 4% van alle kankers bij volwassenen van 30 jaar en ouder ver oorzaakt door overgewicht. Dit betreft met name baarmoederkanker, darmkan ker en borstkanker. In dit onderzoek werd overgewicht als risicofactor voor kanker berekend aan de hand van de populatieattributiefractie (PAF). Hiermee kan de proportionele reductie in kankerincidentie worden berekend indien er geen sprake zou zijn van overgewicht. De auteurs bereken den dat van alle overgewichtgerelateerde kankers in 2012 een kwart zou zijn te voor komen geweest door tijdige aanpassing van leefstijlfactoren en daarmee verlaging van het gewicht. Een verhoogde BMI is een bekende risico factor voor vele chronische ziekten en mortaliteit in het algemeen. De WHO heeft

bekendgemaakt dat wereldwijd 35% van de volwassen populatie lijdt aan overgewicht (BMI hoger dan 25). Hiervan is 12% zelfs obees (BMI hoger dan 30). Daarmee is overgewicht in prevalentie met bijna 30% toegenomen in de periode van 1980 tot nu. Naar verwachting zal dit aantal blijven stijgen in de komende jaren, met name in de meer welvarende landen. Mondiale behandelen preventieprogramma’s moeten daarom prioriteit krijgen in politiek beleid, aldus de auteurs. Arnold M, Pandeya N, Byrnes G, et al. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study. 10.106/ S1470-2045(14)71123-4

NTvG, 3 december 2014

Lijn uw mCRC patiënten op voor Vectibix ®

> Met de nieuwe RAS test identificeert u uw Vectibix® patiënten.1

Zie ook www.rastest.nl > Vectibix® is ook volgens de nieuwe richtlijn CRC bij wild-type

RAS patiënten direct vanaf de 1e lijns therapie inzetbaar in combinatie met chemotherapie.2,3

Laxantia zonder vezels verhogen kans op colorectaal carcinoom

> PRIME studie: 1e lijns Vectibix® + FOLFOX bij wild-type

RAS patiënten geeft een mediane OS van 26 maanden 6 maanden langer dan FOLFOX alleen.1

De kans op een colorectaal carcinoom neemt toe bij gebruik van laxantia die geen vezels bevatten en neemt af bij gebruik van laxantia waarin wel vezels zijn verwerkt. Op grond van deze bevindingen kan echter nog geen conclusie worden getrokken over de beste behandeling van obstipatie.

26

maa nde med n iane os

1

Tussen 2000-2002 en 2008 werd bij 558 patiënten een colorectaal carcinoom vastge steld. Vergeleken met personen die minder dan één keer per jaar laxantia zonder vezels gebruikten, was de HR voor gering (1-4 keer per jaar) en frequent gebruik (5 of meer keer per jaar) respectievelijk 1,49 en 1,43.

Voor personen die vaak (meer dan 4 dagen per week gedurende meer dan 4 jaar) laxantia met vezels gebruikten, was de HR voor colo rectaal carcinoom statistisch significant het laagst. De HR was lager dan voor personen die dat niet deden (HR = 0,44), maar deze trend was niet significant. Er kon geen statistisch significante associ atie worden aangetoond tussen defecatie frequentie of obstipatie en de kans op colo rectaal carcinoom.

Gerichte therapie helpt overleving te verbeteren

Citronberg J, Kantor ED, Potter JD, White E. A Prospective Study of the Effect of Bowel Movement Frequency, Constipation, and Laxative Use on Colorectal Cancer Risk. Am J Gastroenterol. 2014;109:1640-9.

Care4Cure, 1 december 2014

Zie voor referentie en SmPC elders in dit blad. Amgen BV, Minervum 7061, 4817 ZK Breda

adv_vectibix_126x360_nov14.indd 1

PMO-NLD-AMG-620-2014-June-P

Obstipatie en het gebruik van laxantia zouden de kans op colorectaal carcinoom verhogen, maar tot nu toe heeft epidemio logisch onderzoek geen uitsluitsel kunnen geven. Om die reden werd prospectief bij 75.214 deelnemers aan de VITamins And Lifestyle-studie onderzocht wat de associ atie is tussen de incidentie van colorectaal carcinoom en obstipatie, en laxantia met en zonder vezels.

10-11-2014 10:13:16

11

Voeding en kanker

Onderzoek naar voeding en kanker in Wageningen Hoewel we inmiddels weten dat een gezonde leefstijl kan bijdragen aan de preventie van kanker, is er veel minder bekend over het effect van voeding en leefgewoonten ná de diagnose. Dat is dan ook een belangrijke focus van de onderzoeksgroep Voeding en Kanker van prof. dr. Ellen Kampman (Wageningen Universiteit). voldoende aantallen en een hoge kwaliteit. Kampman: “En dat is jammer omdat veel patiënten juist tijdens en na de behande ling twijfels hebben over welke voedings middelen ze wel of niet zouden moeten gebruiken.” Zo vragen vrouwen met borst kanker zich af of ze zuivelproducten mogen blijven gebruiken en of sojaproducten veilig zijn tijdens hormoonbehandeling vanwege de mogelijke (anti-)oestrogene werking van isoflavonen. Kampman: “Wat sojaproducten betreft kunnen we op basis van verschillende grote studies concluderen dat ze veilig kunnen worden gebruikt door borstkankerpatiënten.” Voor een overzicht van de beschikbare weten schappelijke informatie over voeding bij kanker kunnen patiënten terecht op de website www.voedingenkankerinfo.nl. Kampman: “Deze site wordt momenteel ook toegankelijk gemaakt voor zorgverleners.”

Na de diagnose Hoewel het WCRF/AICR-expertpanel de kwaliteit van het bewijs voor associaties tussen specifieke leefgewoonten en het risico op kanker veelal als ‘convincing’ en ‘probable’ beoordeelt, is het bewijs voor een effect van deze factoren op de overle ving – dus na de diagnose – vooralsnog niet meer dan ‘limited suggestive’. Dit komt vooral door een gebrek aan studies met

Jan Harry

Kampman: “Inmiddels hebben we vrij goed op een rij welke leefgewoonten zijn geas socieerd met het risico op verschillende, veelvoorkomende vormen van kanker. Zo weten we bijvoorbeeld dat overgewicht en alcoholconsumptie het risico op kanker verhogen, terwijl groente en fruit een beschermend effect hebben.” Op basis van de bestaande literatuur heeft het World Cancer Research Fund (WCRF)/American Institute for Cancer Research (AICR) 10 voedings- en beweegadviezen opgesteld die kunnen bijdragen aan het verlagen van het kankerrisico (www.wcrf.nl).

Lopend onderzoek Om de voedingsstatus van de patiënt (tijdens de behandeling) te optimaliseren

Prof dr. ir. E. Kampman, hoogleraar Voeding & Kanker

Doorbreek resistentie. Langdurig effect op totale overleving.

1,2,3 *

1,2

1

Significant overlevingsvoordeel1, 2, 3*

Aantoonbare pijnpalliatie3, 4***

Behoud van performance status3, 4**

Neutropenie is de meest voorkomende bijwerking1

Vigerende SmPC Jevtana

2

De Bono et al. Lancet. 2010;376(9747):1147-1154

3

Bahl et al. Ann Oncol. 2013;24(9):2402-2408

4

NL.CAB.14.07.03

Bij patiënten met gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom, met progressie tijdens of na docetaxel, zorgt Jevtana® voor:

Oudard. Future Oncol. 2011;7(4):497-506

Jevtana tov. mitoxantron 15,1 vs. 12,7 maanden (HR 0,72; 95% CI 0,61-0,84; p<0,0001) nav. 2-jaar FU data (referentie 3). ** Jevtana tov. mitoxantron (HR 0,776; 95% CI 0,558-1,080; p=0.1328) *** Vergelijkbaar met mitoxantron obv. pijnscores (95% CI -0.27 – -0,01; p=0.035) en analgetica gebruik (95% CI -5.06 – 6.06; p = 0.9) *

Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

12


Voeding en kanker

is de focus van de onderzoeksgroep van Kampman de laatste jaren verschoven van kankerpreventie naar de rol van voeding na de diagnose. Kampman: “We zien vaak dat vrouwen met borstkanker tijdens chemo therapie aankomen in gewicht. Het gaat vooral om een toename van de vetmassa terwijl spiermassa en -kracht juist vermin deren. Dit kan een enorme impact hebben op de kwaliteit van leven en het dagelijks functioneren.” Het is echter grotendeels onbekend wat de oorzaak is van deze ver

voorkeuren voor voedingsmiddelen onder zocht. Kampman: “De COBRA-studie is observationeel, maar zal worden vervolgd door een interventiestudie.”

Gen x-omgeving Hoewel de WCRF/AICR schat dat het risico op de meest voorkomende kankersoorten voor een derde wordt verklaard door leef gewoonten, spelen naast deze ‘omgevings factoren’ uiteraard ook genetische factoren een rol, zowel bij het ontstaan van kanker

Gelukkig is er steeds meer aandacht voor voeding in de geneeskunde- en verpleegkundeopleidingen

anderde lichaamssamenstelling, welke vrouwen hiervoor extra gevoelig zijn en hoe de lichaamssamenstelling kan worden hersteld. Om hierin meer inzicht te krijgen loopt nu de COBRA-studie (Change Of Body composition in BReast cancer: All-in assessment) waarin 300 vrouwen met borst kanker die chemotherapie krijgen een jaar lang worden gevolgd en vergeleken met een vriendin of kennis van dezelfde leeftijd. Voor, tijdens en na chemotherapie wordt een DEXA-scan afgenomen. Ook wordt het voedingspatroon in kaart gebracht en met geur- en smaaktesten de (veranderde)

wikkelen van darmpoliepen. Kampman: “Uiteindelijk wordt het risico op ziekte bepaald door een genetische gevoeligheid in combinatie met bepaalde leefgewoonten en een stukje pech.”

als de prognose. Kampman: “Zo is ongeveer 5 tot 10% van kanker echt erfelijk. Denk bijvoorbeeld aan BRCA-mutaties bij borsten eierstokkanker en het lynchsyndroom bij dikkedarmkanker. In de GeoLynchstudie (Genetic, Environmental and Other influences among persons with LYNCH syndrome) onderzoeken we in hoeverre patiënten met het lynchsyndroom zelf het risico op kanker kunnen beïnvloeden.” De resultaten van deze prospectieve obser vationele studie laten zien dat lichaams gewicht, roken en voedingspatroon bij deze populatie invloed hebben op het ont

Rol arts en verpleegkundige Kampman hoopt dan ook de oncoloog en verpleegkundig specialist te motiveren om met de patiënt in gesprek te gaan over de rol van voeding tijdens en na de behandeling: “Het is opvallend dat veel mensen nog steeds denken dat E-nummers en suiker het risico op kanker verhogen en dat ‘superfoods’ en vita minesupplementen bijdragen aan het herstel. Patiënten lijken hun vragen over voeding en voedingssupplementen echter niet met hun arts te bespreken. Gelukkig is er steeds meer aandacht voor voeding in de geneeskunde- en verpleegkundeopleidingen.” Een ander voorbeeld van de toenemende bewustwording van het belang van een goede voeding in de zorg, is de samen werking tussen Ziekenhuis Gelderse Vallei en de afdeling Humane Voeding van Wageningen Universiteit. Het doel van deze ‘Alliantie Voeding’: gezondheidswinst door een optimale voedingsstatus voor, tijdens en na de behandeling in het ziekenhuis. Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit interview is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Alpro Foundation

▼

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Xofigo® 1000 kBq/ml oplossing voor injectie Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1000 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend met 0,53 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,0 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen: Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting. Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg, mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot (EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld, een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten. Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33% van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak: trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie. Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: november 2013. Versie: november 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 2013. 2. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

radium Ra 223 dichloride Cutterguide: No Printing Process: Offset 1406-NL323 Xofigo Bijsluiter_ONI regulier_192x54.indd 1

Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) 19-06-14 Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

GD: AG 24084

Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van

de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie,

15:37

maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2013). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 januari 2014). Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

Verkorte Productinformatie Jevtana 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)

NL.CAB.14.03.04

Samenstelling: JEVTANA® concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie; elke injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat bevat 60 mg cabazitaxel, overeenkomstig met 40 mg/ml cabazitaxel in polysorbaat 80 en citroenzuur; elke injectieflacon oplosmiddel bevat 4,5 ml (nominaal volume) ethanol 96% (15% v/v) in water voor injectie. Indicaties: JEVTANA in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema. Dosering: De aanbevolen dosis JEVTANA is 25 mg/m² toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling. Aan alle patiënten dient tevens premedicatie te worden gegeven 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA bestaande uit antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent), corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) en H2-antagonist (ranitidine of equivalent). Anti-emetica profylaxe wordt aanbevolen, oraal of intraveneus. Kinderen: Effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar. Ouderen: Er zijn geen specifieke instructies voor dosisaanpassing voor het gebruik bij bejaarden. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Aan patiënten met leverfunctiestoornissen mag geen JEVTANA worden toegediend. Doseringsaanpassingen tijdens behandeling: De dosering dient tijdens de behandeling te worden aangepast bij optreden van langdurige neutropenie, febriele neutropenie al dan niet gecompliceerd door infectie, persisterende diarree graad ≥3 en/of perifere neuropathie graad ≥2. Gelijktijdig gebruik van sterke inductoren of sterke remmers van CYP3A dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A-remmer echter nodig is, moet voor cabazitaxel een dosisvermindering van 25% overwogen worden. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor één van de hulpstoffen. Neutrofielenaantal <1.500 cellen/mm3. Leverfunctiestoornis (bilirubine ≥1xULN, of AST en/of ALT ≥1,5×ULN). Gelijktijdige vaccinatie met het gele koorts vaccin. Waarschuwingen: Overgevoeligheidsreacties: Vereisen onmiddellijke beëindiging, passende behandeling en geen herbehandeling. Neutropenie: Neutropenie is de meest frequent optredende hematologische bijwerking en kan reductie van de dosis vereisen. Frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen zijn vereist, in ieder geval vóór iedere toediening. G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen. Gastro-intestinale reacties: Klachten van diarree, misselijkheid en braken vereisen adequate interventie met anti-diarrhoica, anti-emetica en/of rehydratie-middelen en zo nodig dosismodificatie. Neuropathie: Persisterende perifere neuropathie (graad ≥2) vereist een dosisverlaging. Nierinsufficiëntie: De water- en electrolytenhuishouding dient tijdens de behandeling intensief te worden gemonitord; bij ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling te worden beëindigd. Hartaritmieën: Hartritmestoornissen zijn waargenomen bij toepassing van JEVTANA. Leverfunctiestoornissen: JEVTANA is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen. Interacties: Toepassing van JEVTANA gelijktijdig met krachtige remmers of inductoren van cytochroom CYP3A4 en met OATP1B1 substraten dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A-remmer niet vermeden kan worden, moet nauwlettende controle op toxiciteit en een dosisvermindering van cabazitaxel worden overwogen. Bijwerkingen: Hematologie: De meest frequent optredende bijwerking (graad ≥3) was neutropenie al dan niet gecompliceerd met koorts en/of infectie. Diarree: Ernstige klachten van diarree (graad ≥3) zijn waargenomen. Hartaandoeningen: Aritmieën bij toepassing van JEVTANA zijn gemeld. Zie voor een volledig overzicht van bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Verpakking: JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie omvat 1 injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat en 1 injectieflacon met 4,5 ml (nominaal volume) oplosmiddel (EU/1/11/676/001). Aflevering en vergoeding: U.R. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie. Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 E , 2803 PE, Gouda ☎ +31 182 557 755. Januari 2014.

140007112 Jevtana Bijsluiter 192x54_v3.indd 1

Korte berichten Voorspellen toxiciteit chemoradiotherapie In haar promotieonderzoek richtte Wilma Uijterlinde zich op het voor spellen van toxiciteit bij concurrente chemoradiotherapie (CCRT) voor het lokaal gevorderde niet-kleincellig long carcinoom. Ze concludeert dat behan deling met CCRT effectief is, maar ook is geassocieerd met significante acute en late toxiciteit. Klinische en dosimetrische parameters kunnen een belangrijke rol spelen in het selecteren van patiënten met een verhoogd risico op toxiciteit. Zo bleken het percentage van de slokdarm bestraald met 50 Gy en performance status ≥ 2 significant gecorreleerd met acute toxiciteit graad ≥ 3. Er werd geen verhoogde toxiciteit gezien tussen de leeftijdsgroepen < en ≥ 70 jaar en patiënten met een Charlson Comorbidity Indexscore < 5 versus ≥ 5. UvA, 31 oktober 2014

Verbeterde overleving kanker in Nederland Voor bijna alle soorten kanker stijgen de overlevingskansen. Dat blijkt uit cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie. Sinds 1989 is de vijfjaarsoverleving na de diagnose kanker met 15% toegeno men, van 47 naar 62%. De overlevings kansen zijn het meest (≥ 15%) gestegen bij prostaatkanker, botkanker en een aantal hematologische maligniteiten. Een stijging tussen 10 en 15% is te zien bij onder meer kanker van de keelholte, lever, nier, endeldarm en borst. Redenen voor een stijging van de overlevings kans zijn het ontdekken van tumoren in een vroeger stadium en effectievere behandelingen. Ook is de gemiddelde overleving gestegen doordat een aantal vormen van kanker met lage overle vingskansen (maagkanker, longkanker bij mannen) steeds minder voorkomt. Bij kanker van strottenhoofd, maag, long, longvlies, huid, zaadbal en de vrouwelijke geslachtsorganen is de over levingskans nauwelijks gestegen. IKNL, 7 november 2014

Eierstokkanker Myrtille Vallen richtte zich tijdens haar promotieonderzoek op de rol chon droïtinesulfaat bij eierstokkanker. Door interactie met groeifactoren beïn vloedt deze suiker vele processen in gezond, maar ook in tumorweefsel. Bij eierstokkanker bleek de expressie van sterk gesulfateerde suikers verhoogd, in vergelijking met goedaardige eierstok tumoren en gezonde eierstokken. Deze verhoogde expressie was geassocieerd met belangrijke voorspellende factoren zoals de grootte van de tumor. Vallen concludeert dat chondroïtine sulfaat mogelijk als biomarker voor vroege diagnostiek van eierstokkanker kan worden gebruikt. Daarnaast zou blokkade van chondroïtinesulfaat met antilichamen een toekomstige behan deloptie kunnen zijn. Radboudumc, 26 november 2014

20-10-14 11:06

13

EMCCC 2014

EMCCC in Amsterdam Van 23 t/m 25 november vond in Amsterdam het 7e European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress (EMCCC) plaats. Het doel: het verbeteren van de kwaliteit van zorg voor patiënten met colorectale kanker. Klinische audits zijn een krachtig instrument voor kwaliteitsverbetering. Dat stelde Michel Wouters (Nederlands Kanker Instituut/ Nederlands Instituut voor Clinical Auditing) op de eerste dag van het driedaagse congres. De afgelopen jaren is er in verschillende Noord-Europese landen een begin gemaakt met auditing voor colorectale kankerzorg. In Nederland startte in 2009 de Nederlandse Surgical Colorectal Audit (DSCA), geba seerd op een web-based dataverzamelings programma dat continu gebenchmarkte feedback naar de verschillende colorectale teams binnen de Nederlandse ziekenhuizen terugkoppelt. Na vijf jaar feedback blijkt de colorectale kankerzorg in Nederland aan zienlijk verbeterd, met een daling in mor biditeit en reïnterventies van 20 tot 30%, een verminderde duur van het verblijf en een opmerkelijke daling van de postope ratieve sterfte. Verder blijkt na analyse van financiële gegevens van 30 ziekenhuizen dat deze verbeteringen in kwaliteit van zorg gepaard gaan met een aanzienlijke daling van de ziekenhuiskosten. Na het succes van de DSCA is in 2011 het Nederlands Instituut voor Clinical Auditing werd opgericht. Dit instituut faciliteert momenteel 18 landelijke klinische audits, waaronder registraties voor melanoom, borst-, long-, slokdarm-, maagen pancreaskanker.

en depressie – kan kwetsbare patiënten iden tificeren die mogelijk een verhoogd risico op complicaties en mortaliteit hebben. Een per operatieve interventie vermindert mogelijk het aantal postoperatieve complicaties, zoals heropnames en functionele achteruitgang.

Chemopreventie Tim Bishop (University of Leeds, VK) deed samen met collega’s van de University of

Newcastle onderzoek naar chemopreventie bij patiënten met non-polyposis colorectale kanker (lynchsyndroom). In de CAPP2studie – een cohort van 1.000 patiënten – gingen ze het potentiële voordeel van aspirine en resistent zetmeel na. Hoewel de onderzoekers aan het eind van de 29 maanden durende interventie geen ver mindering van het aantal adenomen zagen, bleek het risico op colorectale kanker gehal veerd. Voor deelnemers die de interventie van twee jaar voltooiden was de HR 0,41 (95% -BI 0,19-0,86, p = 0,02). Bijwerkingen werden bijna niet gezien. Er werd overigens

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084

geen effect gezien bij het gebruik van resis tent zetmeel. Onlangs is de CAPP3-studie gestart, met als doel het definiëren van de optimale dosis chemopreventie.

Robotchirurgie of laparoscopie? Op het programma stonden ook enkele discussies. Bijvoorbeeld over robotchirurgie versus laparoscopie. Hoogleraar chirurgie David Jayne (University of Leeds, VK) is een sterk voorstander van robotgestuurde chirurgie. “Vele publicaties, waaronder vijf systematische reviews, hebben de veiligheid en de werkzaamheid op korte termijn van Size: 192mm x 271.5mm Pages: 1 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

VOTRIENT® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

Acht jaar na de start van het Britse CRCscreeningsprogramma is het programma vol wassen en succesvol, aldus Stephen Halloran (NHS Bowel Cancer Screening Southern Programme Hub). Het programma biedt een tweejaarlijkse screening voor mensen tussen 60 en 74 jaar oud. Een aanzienlijk deel van deze zeven miljoen mensen is inmiddels drie of vier keer gescreend. Toch is er ruimte voor verbetering: het minimale participatiepercentage van 60% is niet gere aliseerd. Momenteel is dit percentage 55%. Er blijken grote geodemografische verschil len te zijn (participatie van > 70% in veel plattelandsgebieden en < 30% in sommige binnensteden). Het doet de vraag rijzen of het mogelijk is het screeningsprogramma te personaliseren. En zo ja, kan dat zonder verlies van organisatorische en klinische effectiviteit.

Geriatrische assessment Vooral ouderen lopen een risico op compli caties zoals sterfte en functieverlies bij een rectale kankerbehandeling, zoals chirurgie en neoadjuvante chemotherapie. Een jaar na een operatie voor rectale kanker bij oudere patiënten, is de sterfte 15,6% (registerdata) tot 45% (bewoners van verzorgingshui zen). Siri Rostoft (Oslo University Hospital, Noorwegen) deed onderzoek naar het nut van geriatrische evaluatie. Diverse studies hebben gekeken naar verschillende popu laties oudere patiënten met rectale kanker. Een geriatrische evaluatie voorafgaand aan de behandeling, kan volgens haar nuttig zijn. Zo’n assessment – bestaand uit onder andere een evaluatie van functionele status, comor biditeit, voedingsstatus, cognitieve functie

14

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

Screening: lessen uit het Verenigd Koninkrijk

*het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl


EMCCC 2014

ling dat de robotlaparoscopische dissectie, met name in het bekken, gemakkelijker en nauwkeuriger is dan conventionele lapa roscopie. Om de positie van robotica in de colorectale chirurgie te bestuderen, is onlangs een wereldwijde gerandomiseerde gecontroleerde studie – de MRC/EME/NIHR ROLARR-trial – gestart waarin robotchirur gie en laparoscopische chirurgie bij endel darmkanker worden onderzocht. De inclusie is in september van dit jaar geëindigd, de resultaten worden begin 2015 verwacht.

robotgeassisteerde colorectale chirurgie gedocumenteerd. Intra-operatieve tijd blijkt niet significant langer dan laparoscopie, het complicatieprofiel blijkt vergelijkbaar en ook de duur van het ziekenhuisverblijf

is gelijk. De twee gebieden waarbij robotica mogelijk voordelen laat zien, is de conversie naar open chirurgie en het in stand houden van blaas- en seksuele functie.” Deze bevin dingen ondersteunen volgens Jayne de stel

Opponent in deze discussie is chirurg Pieter Tanis (AMC, Amsterdam): “Allereerst dient te worden opgemerkt dat robotchirurgie ten onrechte suggereert een autonoom proces te zijn.” De term ‘telemanipulator’ – zoals oorspronkelijk gebruikt door het bedrijf daVinci® – is volgens Tanis een betere omschrijving. De techniek stelt de chirurg in staat om comfortabel te zitten op een bepaalde afstand van de patiënt tijdens het uitvoeren van een laparo scopische procedure. Niet meer en niet minder. “Er zijn echter slechts een beperkt

aantal adequaat ontworpen gerandomi seerde gecontroleerde studies uitgevoerd. Robotgeassisteerde laparoscopie lijkt inder daad verschillende potentiële voordelen ten opzichte van conventionele laparoscopie te hebben, maar voor bijvoorbeeld colorectale chirurgie heeft robotchirurgie niet bewezen superieur te zijn aan conventionele laparo scopie. Verschillende systematische reviews concluderen juist dat robotgeassisteerde laparoscopie resulteert in hogere kosten, terwijl het resultaat op korte termijn verge lijkbaar is met conventionele laparoscopie. Gezien de beperkte middelen en de huidige discussies over de meest optimale manier om geld te besteden aan gezondheids zorg, kunnen we beter eerst investeren in de verdere uitvoering van evidence-based conventionele laparoscopische colorectale kankerchirurgie, in plaats van het bevor deren van onbewezen dure technologie”, aldus Tanis. Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Nieuwe patiëntenbrochure over RAS-test bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom Darmkanker Nederland heeft een informatiebrochure ontwikkeld over de mogelijkheid van DNA-onderzoek in de vorm van de RAS-test, bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Het eerste exemplaar werd op 25 november tijdens het Europese multidisciplinaire darmkankercongres EMCCC te Amsterdam overhandigd aan hoogleraar en voorzitter van het EMCCC Kees Punt. De RAS-test markeert een belangrijk moment in de behandelkeuze bij gemeta staseerd colorectaal carcinoom (mCRC). De predictieve biomarkertest voorspelt of een behandeling met een anti-EGFR-rem mer zoals cetuximab of panitumumab zou kunnen aanslaan of niet. Met de uitslag van de test komt personalised medicine een stap dichterbij1: mCRC-patiënten met wild-type RAS kunnen baat hebben bij een behan deling met anti-EGFR monoklonale anti lichamen in combinatie met FOLFOX- of FOLFIRI-chemotherapie, een behandeling die vanaf de eerste lijn kan worden ingezet. Dat blijkt uit onder andere de CRYSTAL-,2 OPUS-3 en PRIME-studie4, en is opgenomen in het label van de EGFR-remmers cetuxi mab en panitumumab”.5,6

Drempelwaarde De bovengenoemde gerandomiseerde eerste lijnsstudies zijn alle drie positief voor het primaire eindpunt (PFS2,4 of RR 3), als ook voor het secundaire eindpunt (OS2 en PFS3). Tijdens de EMCCC-sessie over biomarkers liet dr. Ramon Salazar (L´Hospitalet de Llobregat, Barcelona) kort de resultaten van bovengenoemde studies zien. Hij kaartte vervolgens een belangrijke kwestie aan: wat is het juiste cut-offpercen tage waarop je kunt zetten dat de tumor gemuteerd of wild-type is en dus voor behandeling met anti-EGFR in aanmer king komt? Met andere woorden: bij welk percentage tumorcellen met RAS-mutaties heeft een anti-EGFR-behandeling wel of geen zin. De drempel ligt nu bij 5%. Reeds

gepland toekomstig onderzoek zal uitwijzen of dit het optimale percentage is.

Uitreiking Na de presentatie van de Spaanse inter nist-hematoloog is het moment aange broken waarop Jolien Pon, voorzitter van Darmkanker Nederland, het eerste exem plaar van de brochure ‘Darmkanker en uw DNA’ uitreikt aan Kees Punt. “Targeted therapy is de toekomst”, aldus Pon. “Een persoonlijke behandeling op basis van een RAS-analyse kan nu worden ingezet. Dan is het wel van belang dat patiënten in begrij pelijke taal krijgen uitgelegd wat dit voor hen betekent, en wat de gevolgen zijn voor de behandeling. Zo kun je weloverwogen de behandelkeuze maken in overleg met je oncoloog, transparant en duidelijk.” Over Kees Punt, hoogleraar medische onco logie van het AMC en tevens voorzitter van het EMCCC zegt Pon: “Iemand die een belangrijke bijdrage aan het wetenschap pelijk onderzoek naar darmkanker levert, altijd voor de patiëntenorganisatie klaar staat en bovendien heeft bijgedragen dat de RAS-test in de nieuwe behandelrichtlijn is opgenomen.”

Meer informatie Circa 20 ziekenhuislaboratoria in Nederland passen momenteel de gevalideerde RAS-test toe en verwerken ook aanvragen van andere ziekenhuizen (zie www.rastest.nl). De bro chure ‘Darmkanker en uw DNA’ is financieel mogelijk gemaakt door Amgen en ontwik keld in samenwerking met de Europese

Voorzitter van Darmkanker Nederland Jolien Pon overhandigt op het EMCCC in Amsterdam de eerste brochure ‘Darmkanker en uw DNA’ aan Kees Punt, hoogleraar medische oncologie van het AMC en voorzitter van het EMCCC.

patiëntenorganisatie EuropaColon en de medische adviesraad van Darmkanker Nederland. De brochure is te downloaden op www.darmkankernederland.nl en zal worden aangeboden aan oncologen voor verdere verspreiding onder hun patiënten.

Referenties 1. La Thangue NB, Kerr DJ. Predictive biomarkers: a paradigm shift towards personalized cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8:587-96.

first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28:4697-705. 5. SmPC Erbitux, augustus 2014, Merck Serono B.V. 6. SmPC Vectibix, februari 2014, Amgen B.V.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Amgen PMO-NLD-AMG-901-2014-November-P

2. Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011;29:2011-9. 3. Bokemeyer C, Bondarenko I, Hartmann JT, et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol. 2011;22:1535-46.

Download de brochure

4. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as

15

Blaaskanker

Blaassparend behandelen boet niet in op overleving van blaaskankerpatiënten Na een blaassparende behandeling voor spierinvasieve blaaskanker is de ziektespecifieke overleving niet korter dan na cystectomie. Dit is de uitkomst van een gepoolde analyse van vijf prospectieve fase II- en één fase III-studie. In deze analyse beschrijven Mak et al. een groot cohort van 468 patiënten die in een van de zes RTOG-studies blaassparend zijn behandeld en daarna langdurig zijn gevolgd.1 De blaassparende behandeling bestond uit een maximale transurethrale resectie van de tumor (TURBT) gevolgd door radiotherapie met gelijktijdig adjuvante chemotherapie. Het resultaat hiervan was een complete respons (CR) bij 69% van de patiënten. Na een mediane follow-up van de overlevers van 7,8 jaar bedroegen de vijf- en tienjaars overleving respectievelijk 57 en 37%. De vijf- en tienjaars ziektespecifieke overle vingspercentages waren respectievelijk 71 en 65%. Bij 80% van de patiënten was de blaas na vijf jaar nog intact. Bij patiënten die een CR bereikten was de ziektespeci fieke overleving significant langer dan bij de non-responders (p < 0,001; zie figuur).

Ziektespecifieke overleving (%)

100

analysis of Radiation tTherapy Oncology Group protocols 8802, 8903, 9506, 9706, 9906, and 0233. J Clin Oncol. 2014 [epub ahead of print].

60 40 20

Gefaald Complete respons 78 Geen respons 59

Totaal 321 125

0 0 No. at risk Complete respons 321 Geen respons 125

2. Rödel C, Weiss C. Organ-sparing multimodality treatment for muscle-invasive bladder cancer: can we continue to ignore the evidence? J Clin Oncol. 2014 [epub ahead of print].


80

1

2 3 Tijd na willekeurige indeling (in jaren)

299 104

258 77

225 54

4

5

190 49

164 40

Figuur. Ziektespecifieke overleving bij patiënten met en patiënten zonder complete respons na gecombineerde modaliteitenbehandeling1

Late recidieven

Verschuiving van behandelparadigma Voor patiënten met een spierinvasief blaas carcinoom is radicale cystectomie met lymfeklierdissectie de aangewezen behan deling. De morbiditeit en de impact op de kwaliteit van leven van deze ingreep zijn echter groot. De ervaring die er inmid dels is met multimodalteitbehandeling bij diverse maligniteiten is positief. Bij blaas kanker heeft het ertoe geleid dat radicale cystectomie kan worden beschouwd als salvagebehandeling bij patiënten die geen respons vertonen op (inductie)chemora diotherapie of patiënten met een invasief lokaal recidief.

Patiëntselectie

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/JAN/1214/0003

In totaal ondergingen 100 patiënten uit het cohort uiteindelijk een cystectomie, waarvan 62% direct na een incomplete respons op de inductiechemo- en radiothe rapie, 36% na een herhaling van de gecom bineerde modaliteitenbehandeling nadat een recidief was ontdekt in de follow-up. De overige 2% onderging een cystectomie vanwege een andere oorzaak. De totale overleving na cystectomie bedroeg 45% na vijf jaar en 18% na tien jaar. De percentages vijf- en tienjaars ziektespecifieke overleving waren ook in deze groep relatief hoog met respectievelijk 60 en 47%. De auteurs con cluderen dat deze multimodaliteitbehan deling resulteert in lage recidiefpercentages van invasieve blaastumoren.

Janssen in oncologie 27 Miljoen mensen zullen jaarlijks de diagnose kanker te horen krijgen in 2030. Een groot aantal vindt u niet? Wij ook. Wij zijn Janssen. Wij richten onze energie op vijf belangrijke therapeutische gebieden, waaronder oncologie. Onze focus ligt op multipel myeloom , prostaatkanker, borstkanker, longkanker en darmkanker. Onze missie: het veranderen van kanker van een levensbedreigende, dodelijke ziekte, in een te voorkomen, chronische of zelfs te genezen ziekte. Wij doen dit door het ontwikkelen van innovatieve geneesmiddelen en geïntegreerde gezondheidsoplossingen, die bijdragen aan de kwaliteit van leven van mensen wereldwijd.

In dezelfde uitgave van Journal of Clinical Oncology schreven Rodel en Weiss een editorial bij de publicatie van Mak et al.2 Zij wijzen op het belang van een goede selectie van patiënten die het meeste baat hebben bij de orgaansparende behande ling. Factoren zoals een vroeg stadium, een zichtbaar complete TURBT en de afwezig heid van ureterobstructie zijn bijvoorbeeld klinische criteria die kunnen helpen bij het selecteren van geschikte kandidaten voor blaaspreservatie.

Zoekt u meer informatie, bezoekt u dan onze website: www.janssennederland.nl

Referenties

Janssen-Cilag B.V.

Samen met anderen willen we het leven van patiënten verbeteren. Nu en in de toekomst. Wij zijn Janssen.

1. Mak RH, Hunt D, Shipley WU, et al. Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy: a pooled

61948_JANcorp_adv_192x271-5_ONI_NL.indd 1

16

08-12-14 15:54


Genetica en drug screens

Winnaar Galenus Researchprijs Tom Würdinger

Genetica en drug screens zijn startpunt voor nieuwe behandelingen Bij het onderzoek naar nieuwe behandelmethoden past dr. Tom Würdinger (VUmc) een gecombineerde aanpak van genetische analyse en drug screens toe. De gevonden middelen zijn niet alleen toepasbaar ter behandeling van primaire hersentumoren, maar kunnen ook relevant zijn voor de aanpak van metastasen van andere tumoren. Op 7 oktober kreeg hij tijdens de FIGON Dutch Medicines Days de Galenus Researchprijs. noemt Würdinger zelf ook wel fishing expe ditions, omdat het ‘lukraak screenen’ is. Tegenwoordig past hij vrijwel standaard de combinatie van drug screens en genetische analyses toe. “Er gaat bijna geen onderzoek meer de deur uit zonder dat we beide bena deringen hebben uitgevoerd.”

Heterogeniteit De gecombineerde aanpak is belangrijk, omdat er veel heterogeniteit binnen en tussen hersentumoren bestaat. Ten eerste zijn deze tumoren genetisch heel instabiel, waardoor binnen één tumor verschillende

Bart Versteeg

Als student medische biologie aan de VU vond Würdinger de genetica al interessant. Die interesse heeft hij nooit meer losgela ten. Tijdens zijn promotieonderzoek is hij terecht gekomen op een onderzoek van het Koningin Wilhelmina Fonds, bedoeld om nieuwe behandelingen tegen hersen tumoren te ontwikkelen. Tegenwoordig is hij universitair hoofddocent bij de afde ling Neurochirurgie en co-director van de Neuro-oncologie Researchgroep van het VUmc. “Op dit moment is het nog steeds triest gesteld met de behandelmogelijk heden van patiënten met een hersentumor”,

Tom Würdinger ontvangt de Galenus Researchprijs uit handen van René Bernards en Paul Smits

Het is nog steeds triest gesteld met de behandelmogelijkheden van patiënten met een hersentumor

benoemt Würdinger het belang van het onderzoek hiernaar. “Er is een grote vraag naar nieuwe behandelmethoden. Maar het zijn zeldzame tumoren die weinig aandacht krijgen van de farmaceutische industrie.”

Fishing expeditions Het onderzoek van Würdinger naar nieuwe behandelmethoden tegen hersentumoren vindt plaats op twee totaal verschillende, maar complementaire wijzen. Ten eerste biedt het genetische onderzoek duidelijk heid over de onderliggende ziektemecha nismen en daarmee potentiële substraten, waar doelgerichte therapieën tegen gericht kunnen worden. Daarnaast voert zijn onderzoeksgroep allerlei drug screens uit, waarbij wordt bekeken welke van de dui zenden toegediende moleculen in vitro op hersentumorcellen een therapeutisch effect sorteert. Deze trial and error-benadering

subklonen, elk met een eigen genetische achtergrond, kunnen voorkomen. Daarom is het van belang om verschillende targets te hebben, zodat je iedere subkloon afzonder lijk kunt aanpakken. “Je kunt hersentumo ren niet met slechts één middel remmen”, weet Würdinger uit zijn onderzoekserva ringen. “Er is binnen de tumor altijd wel ergens een tumorcel waarin resistentie optreedt. Daarom moet je gecombineerde drug treatments uitvoeren. We zijn natuur lijk op zoek naar de supercocktail.” Er is niet alleen heterogeniteit binnen een tumor, maar er zijn ook verschillende hersent umoren. Würdinger doet onderzoek naar primaire hersentumoren, zoals hoog gradige gliomen, gliomen in de hersenstam, meningeomen, medulloblastomen en epen dimomen, en naar hersenmetastasen. Zo is hij momenteel in samenwerking met andere groepen bezig met studies naar borstkan

ker en melanoom die naar de hersenen zijn gemetastaseerd. “We willen weten waarom een hersenmetastase van een melanoom wel kan worden aangepakt met een bepaald middel, terwijl dat niet geldt voor een primair glioom”, benoemt de Amsterdamse onderzoeker als interessante vraag. “Hierbij kunnen niet alleen het fenotype van de tumor, maar ook de bloed-hersenbarrière een rol spelen.”

Kruisbestuiving De middelen die Würdinger test tegen primaire hersentumoren, kunnen ook werkzaam zijn tegen hersenmetastasen. Soms hebben ze vergelijkbare ziekte mechanismen en epitopen, waar de doelge richte therapieën op aangrijpen. Een eerste voorbeeld zijn de WEE-1-enzymremmers. Würdinger en collega’s hebben vanuit een drug screen een middel ontdekt dat glio blastomen gevoelig maakt voor radiothe rapie.1 Ten tweede leidt een nieuw ontdekt middel tot een sensitisatie tegen het chemo therapeuticum temozolomide, dat een stan daardbehandeling tegen glioblastoom is. “Temozolomide geeft drie maanden extra overleving, dus dat schiet niet op”, vertelt Würdinger. “Bij een drug screen vonden we een interessante temozolomide enhan cer. Temozolomide wordt ook gegeven aan patiënten met gemetastaseerd melanoom. De enhancer blijkt ook bij de behandeling van melanoom de werking van temozolo mide te versterken. Op deze manier zijn we altijd op zoek naar wetenschappelijke kruisbestuiving tussen de neurologie en de medische oncologie.”

Bart Versteeg

Doelgerichte diagnostiek

Dr. Th. Würdinger, VUmc

De nieuwe middelen bevinden zich alle maal nog in fase I/II klinische trials. Een middel waar Würdinger veel potentie van verwacht, is gericht tegen glioblastoom: het immunotherapeuticum rindopepimut, een peptidevaccin tegen EGFR-vIII, dat zich momenteel in de onderzoeksetting bevindt en niet geregistreerd is voor deze indicatie. “Dat middel laat in fase I/II klinische trials

veelbelovende resultaten zien”, vertelt hij. “Alleen een EGFR-vIII-gemuteerde tumor komt in aanmerking voor dit vaccin.” Die constatering brengt hem bij het tweede deel van zijn onderzoek: doelgerichte diag nostiek. “Dat gebeurt nu al door middel van immunohistochemische en genetische analyses in biopten. Wij hebben bloedtesten ontwikkeld en gevonden dat deze genetische varianten ook in het bloed terechtkomen.2 We kunnen dus uit het bloed aflezen of iemand in aanmerking komt voor bijvoor beeld rindopepimut.”

Link met Galenus Galenus heeft in de eerste eeuw na Christus met lichaamsvloeistoffen gewerkt, name lijk voor het vaststellen van de vier ver onderstelde lichaamssappen, te weten slijm, bloed, gele gal en zwarte gal. “Hij was de eerste die liquid biopsies deed”, vertelt Würdinger over zijn filosofische voorganger. “Galenus dacht alleen dat er allerlei gemoedstoestanden aan het bloed toe te kennen waren. 2000 jaar later doen we hetzelfde. Alleen zeggen we niet dat iemand zwartgallig is, maar dat iemand een bepaalde doelgerichte therapie moet krijgen, omdat er een bepaalde genmutatie in de tumorcellen aanwezig is. Als er geen EGFR-vIII-mutatie aanwezig is, kom je niet in aanmerking voor rindopepimut. Dan zou ik me ook zwartgallig voelen.”

Referenties 1. Mir SE, De Witt Hamer PC, Krawczyk PM, et al. In silico analysis of kinase expression identifies WEE1 as a gatekeeper against mitotic catastrophe in glioblastoma. Cancer Cell. 2010;18:244-57. 2. Nilsson RJ, Balaj L, Hulleman E, et al. Blood platelets contain tumor-derived RNA biomarkers. Blood. 2011;118:3680-3.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Lees het juryrapport

17

Chemotherapeutica en cimetidine

Perspectief voor maagzuurremmer cimetidine bij diverse tumoren Onderzoekers doen uit naam van Repurposing drugs in oncology (ReDO) een oproep om snel klinische trials te starten naar de effecten van combinaties van chemotherapeutica en cimetidine. Zij zien goede mogelijkheden voor de inzet van deze maagzuurremmer als oncologisch middel, in het bijzonder als peri-operatieve behandeling bij chirurgische resectie van solide tumoren.

trial leidde toevoeging van cimetidine aan cumarine tot bemoedigende resultaten bij gemetastaseerd niercelcarcinoom8, die echter niet konden worden gereproduceerd in volgende trials.

ReDO is een internationaal samenwerkings verband van onderzoekers binnen de onco logie die de mogelijkheden exploreren om al bestaande geneesmiddelen in te zetten binnen de oncologie. De hier besproken review van cimetidine1 maakt deel uit van een serie artikelen die in Ecancer Medical Science worden gepubliceerd over genees middelen die mogelijk kunnen worden ‘hergebruikt’ binnen de oncologie. Een voordeel is de lage prijs van deze midde len, plus het feit dat ze al lange tijd worden gebruikt en een uitstekend veiligheids profiel hebben. Met cimetidine zijn boven dien al goede klinische resultaten behaald bij kanker.

Conclusie

bij maagkankerpatiënten. De gemiddelde overleving was 450 dagen, tegen 316 dagen in de placebogroep.6 In een grootschaligere trial kon dit positieve resultaat echter niet worden herhaald.7 Cimetidine is bij niercelcarcinoom onder zocht in combinatie met cumarine of met lymfoblastoïd interferon-alfa (LIFN-a), en als monotherapie. In een kleinschalige

De auteurs spreken van overvloedig bewijs voor therapeutische effecten bij met name gastro-intestinale tumoren, niercelcarcino men en melanomen. Deze effecten lijken vooral gerelateerd aan immuunmodule rende effecten van cimetidine. Toepassing als monotherapie dient in het algemeen te worden vermeden, maar combinaties met

Literatuur opvraagbaar via [email protected] Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Eerste keus voor patiënten die falen op de behandeling met de eerste NSAI (zoals letrozol of anastrozol):

Preklinisch Cimetidine is een histamine H2-receptor antagonist (H2RA), ontwikkeld als behande ling voor dyspepsie. Daarnaast wordt het voorgeschreven bij maagen darmzweren, gastro-oesofageale refluxziekte (GERD), en soms bij het syndroom van ZollingerEllison of bij jeuk bij de ziekte van Hodgkin. Cimetidine heeft een lage toxiciteit. Het effect bij tumoren berust op vier mechanismen: een antiproliferatief effect op tumorcellen, immuunmodulatoire effecten, effecten op celadhesie, en anti-angiogenische werking. De auteurs van deze review halen een groot aantal preklinische onderzoeken aan, in vitro en in vivo, naar oncologische toepas singen van cimetidine. De oudste studie bij mensen in dit verband dateert uit 1979.2 Het betreft een rapport van twee casus van patiënten met gemetastaseerd carcinoom, die na behandeling met cimetidine enige regressie hadden vertoond. Deze publicatie was de eerste aanzet tot talrijke studies naar cimetidine bij kanker. De auteurs beschrij ven de belangrijkste toepassingen: colo rectale tumoren, melanomen, gastrische tumoren, niercelcarcinomen en enkele andere tumorsoorten.

In een substudie1 van de Bolero-2 studie2 een PFS van 4.2 maanden met placebo + exemestaan

Afinitor + exemestaan PFS

15,2 maanden

Voor postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige borstkanker die HER 2- zijn direct na progressie of recidief op NSAI. Resultaten van Afinitor in een substudie (N=137) van de Bolero-2 (N=724) bij recidief na of progressie op NSAI. 1, 2

Waarschijnlijkheid (%) van gebeurtenis

100

Klinisch Het artikel haalt onder meer een Cochrane Review uit 2012 aan van H2RA’s als adju vante behandeling na resectie van colo rectale tumoren: gepoolde resultaten van vijf RCT’s met cimetidine en één met raniti dine.3 Er werd een trend gevonden richting verbeterde overleving bij patiënten die cura tief bedoelde chirurgie hadden ondergaan (HR 0,70). Zonder ranitinide was de ver betering van de overleving echter signifi cant: HR 0,53; 95%-BI 0,32-0,87 (p = 0,07). Ook worden twee onderzoeken beschreven met in totaal 26 patiënten met melanoom.4,5 Zij werden aanvankelijk behandeld met interferon-alfa als monotherapie, wat weinig tot geen effect had. Toevoeging van cime tidine gaf een geheel ander beeld, in vijf gevallen zelfs complete regressie. Resultaten van latere studies stelden in vergelijking hiermee teleur, mogelijk als gevolg van een andere formulering van interferon-alfa. In een Deense dubbelblinde RCT resul teerde twee jaar behandeling met cimeti dine in een significant langere overleving

Hazard Ratio = 0,32 95% CI (0,18-0,57)

80

Kaplan-Meier medians 60 Mediane PFS: 4,2 maanden

Mediane PFS: 15,2 maanden

40

20 Afinitor + exemestaan (n/N=36/100) Placebo + exemestaan (n/N=19/37)

0 0

6

12

18

Aantal patiënten dat nog risico loopt: Afinitor + exemestaan 100 94 29 Placebo + exemestaan 37

24 86 17

30 73 14

36 59 9

42 53 6

48 44 5

54 38 5

60 35 4

66 25 4

72 21 2

78 16 1

84 10 1

90 8 1

96 7 0

102

108

4 0

4 0

Tijd (weken)

3 0

0 0

0414AFI240231

Toevoeging van Afinitor aan exemestaan liet een PFS zien van 15,2 versus 4,2 maanden bij patiënten na recidief of progressie op een niet-steroïde aromatase-remmer in de onafhankelijke centrale beoordeling bij postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige, HER2-borstkanker. In de totale Bolero-2 populatie was dit 11,2 versus 4,1 maanden.

Afi 204 Adv_BC 192x271,5_ONI.indd 1

18

chemotherapeutica zijn zeker klinische trials waard. Cimetidine is vooral kandidaat voor perioperatieve behandeling bij chirurgische resectie van solide tumoren, in combinatie met bestaande standaard behandelingen en naast andere ‘hergebruikte’ geneesmiddelen. NB: Een aantal van deze combinaties wordt besproken in een supplement, in de hoop dat ze inspireren tot het opzetten van trials.

20-05-2014 14:21


COU-AA-302-studie

Finale analyse COU-AA-302-studie gepresenteerd tijdens ESMO-congres

Korte berichten

Langetermijnresultaten abirateron: 4,4 maanden mediane overlevingswinst bij mCRPC

© esmo.org

De combinatie van abirateron (Zytiga®) en prednison resulteert in een significante verlenging van de totale overleving bij mannen met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) die chemotherapienaïef waren. Dit blijkt uit de finale analyse van de resultaten van de COU-AA-302-studie over een opvolgingsperiode van mediaan ruim vier jaar.1 Deze resultaten werden op 28 september 2014 gepresenteerd door dr. C. Ryan tijdens het ESMO-congres in Madrid.

Betere operatie alvleesklierkanker

Ryan is uroloog in San Francisco (VS) en eerste auteur van de studie. Hij vertelde een volgepakte zaal dat abirateron de bio synthese van testosteron remt, en daarmee de tumorgroei. Ook memoreerde hij dat er gelukkig veel beweging zit in de behan deling van CRPC: sinds het begin van de COU-AA-302-studie zijn vijf nieuwe behan delopties goedgekeurd. Behalve abirateron zijn dat cabazitaxel, sipuleucel-T, enzaluta mide en radium-223. Het is volgens Ryan niet zo eenvoudig om bij deze middelen een positief effect op totale overleving (OS) aan te tonen. Dat komt omdat er vaak sequentieel twee of meer van deze – heterogene – middelen worden ingezet. “Om de impact op de overleving te kunnen bepalen, hebben we dus grootschalige en langlopende studies nodig.” Lees verder op pagina 20 u

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad

abirateronacetaat

bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie. vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie. vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. niet bekend: myocardinfarct. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree. vaak: dyspepsie. Lever- en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. (* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd / ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk / a Spontane rapportage uit postmarketingervaring). De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden. Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASATverhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van abirateronacetaat). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline. Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België, Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (www.fagg.be). Nederland, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen-Cilag International NV. Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 20/11/2014. - Meer informatie is beschikbaar op verzoek. Internet: www.janssennederland.nl - E-mail: [email protected] - Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/1114/0007

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron. ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks. Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child-Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat. Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s. ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubriek Contra-indicaties). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.. Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de vermelde hulpstoffen. - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn. - Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C].Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden

Janssen-Cilag B.V.

Referenties: 1. Beck JT, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 21 December 2013. DOI 10.1007/s10549-013-2814-5 [Epub ahead of print]. 2. Baselga J. et al. N Eng J Med 2012; 366 (6): 520-9.

27-11-2014 10:07

Verkorte productinformatie SUTENT (opgesteld: september 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: Sutent 12,5 mg, 25 mg of 50 mg harde capsules bevatten sunitinibmalaat overeenkomend met respectievelijk 12,5 mg, 25,0 mg en 50,0 mg sunitinib. Indicaties: Niet operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) bij volwassenen na het falen van behandeling met imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie; gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij volwassenen; niet operatief te verwijderen of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie (pancreasNET) bij volwassenen. Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen – proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE04. Dosering: De aanbevolen dosering van SUTENT voor GIST en MRCC is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken. Voor pancreasNET is de aanbevolen dosering eenmaal daags oraal 37,5 mg zonder geprogrammeerde rustperiode. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren of van krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden. Huid- en weefselaandoeningen: Huidverkleuring treedt vaak op. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen. Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk reversibel na het stoppen van het geneesmiddel, en ernstige huidreacties, waaronder gevallen van erythema multiforme en gevallen wijzend op Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), waarvan sommige fataal, zijn gemeld. Als verschijnselen of symptomen aanwezig zijn, dient de behandeling met sunitinib gestopt te worden. Als de diagnose van SJS of TEN wordt bevestigd, dient de behandeling niet opnieuw gestart te worden. Bloedingen en tumorbloedingen: Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die postmarketing gemeld werden, omvatten gastro-intestinale, respiratoire, urineweg- en hersenbloedingen. Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen, stollingsfactoren en lichamelijk onderzoek. Gastro-intestinale aandoeningen: Diarree, misselijkheid/braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis/orale pijn waren de meest gemelde gastro-intestinale bijwerkingen; gevallen van oesofagitis zijn ook gemeld. Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties deden zich voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten. Hypertensie: Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. Hematologische aandoeningen: Zeldzame fatale hematologische voorvallen werden postmarketing gemeld. Anemie is zowel vroegtijdig als later geobserveerd gedurende de behandeling; graad 3 en 4 gevallen zijn gerapporteerd. Bij patiënten dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd. Hartaandoeningen: Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met sunitinib. Klinische signalen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen. Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met sunitinib aanbevolen. QT-interval verlenging: Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Veneuze trombo-embolische voorvallen: Veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij patiënten in klinische studies. Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen onder post-marketing omstandigheden. Arteriële trombo-embolische voorvallen: Gevallen van, soms fatale, arteriële trombo-embolische voorvallen werden gemeld bij met sunitinib behandelde patiënten. Ademhalingstelselvoorvallen: Post-marketing werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld. Schildklierdisfunctie: Een nulmeting van de schildklierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Patiënten met vooraf bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart. Tijdens behandeling dient routinematige controle van de schildklierfunctie iedere drie maanden uitgevoerd te worden. Bovendien dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie gedurende de behandeling. Patiënten die schildklierdisfunctie ontwikkelen, dienen volgens de standaard medische praktijk worden behandeld. Pancreatitis: Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop. Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten. Gevallen van leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden waargenomen bij <1% van met sunitinib behandelde patiënten met solide tumoren. Voer leverfunctietests uit vóór de start van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. Indien zich symptomen van leverfalen voordoen, dienen patiënten te stoppen met sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Lever- en galaandoeningen: Behandeling met sunitinib kan gepaard gaan met cholecystitis, inclusief acalculeuze cholecystitis en emfysemateuze cholecystitis. Nierfunctie: Gevallen van nierstoornis en/of (acuut) nierfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden gemeld. De veiligheid van doorgezette behandeling met sunitinib bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht. Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld. Behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom. Fistel: Indien fistelvorming optreedt, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken. Verstoorde wondheling: Gevallen van verstoorde wondheling werden tijdens de behandeling met sunitinib gemeld. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling wordt aanbevolen als voorzorgsmaatregel bij patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan. Osteonecrose van de kaak: Gevallen van osteonecrose van de kaak werden bij met Sutent behandelde patiënten gemeld. Voorzichtigheid moet worden betracht indien Sutent en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of opeenvolgend gebruikt worden. Vóór behandeling met Sutent moet een gebitsonderzoek en geschikte preventieve tandheelkunde overwogen worden. Overgevoeligheid/angio-oedeem: Indien angio-oedeem optreedt als gevolg van overgevoeligheid, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken en standaard medische zorg te worden verleend. Convulsies: Convulsies werden waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen. Tevens waren er enkele meldingen, sommige fataal, van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS). Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS dienen medisch gecontroleerd te worden. Tijdelijke opschorting van de behandeling met sunitinib wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts. Tumorlysissyndroom: Gevallen van tumorlysissyndroom (TLS), sommige fataal, zijn in zeldzame gevallen gerapporteerd. Patiënten met risicofactoren voor TLS dienen nauwkeurig gevolgd te worden en behandeld op klinische indicatie. Infecties: Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder sommige met een fatale uitkomst, zijn gerapporteerd. De behandeling met sunitinib moet worden gestaakt bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen en er dient onmiddellijk een adequate behandeling te worden gestart. Hypoglykemie: In het geval van symptomatische hypoglykemie dient de toediening van sunitinib tijdelijk te worden onderbroken. Bloedglucosespiegels bij diabetische patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis, hypertensie, dyspnoe, neusbloeding, hoest, stomatitis, buikpijn, braken, diarree, dyspepsie, misselijkheid, constipatie, huidverkleuring, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom, uitslag, veranderingen van haarkleur, droge huid, pijn in extremiteit, artralgie, rugpijn, ontsteking van de slijmvliezen, moeheid, oedeem, pyrexie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): virale infecties, respiratoire infecties, abces, schimmelinfecties, urineweginfectie, huidinfecties, sepsis,lymfopenie, dehydratie, hypoglykemie, depressie, perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen tranenvloed, verlaagde ejectiefractie, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, hemoptyse, ademnood bij inspanning, orofaryngeale pijn, verstopte neus, droge neus, gastro-oesofageale reflux, dysfagie, gastro-intestinale bloeding, oesofagitis, abdominale distentie, abdominaal ongemak, rectale bloeding, bloedend tandvlees, zweertjes in de mond, proctalgie, cheilitis, hemorroïden, glossodynie, orale pijn, droge mond, flatulentie, onbehaaglijk gevoel in de mond, oprisping, schilfering van de huid, huidreacties, eczeem, blaren, erytheem, alopecia, acne, pruritus, hyperpigmentatie van de huid, lesie van de huid, hyperkeratose, dermatitis, nagelafwijking, pijn in de skeletspieren, spierspasmen, myalgie, spierzwakte, (acuut) nierfalen, chromaturie, proteïnurie, pijn op de borst, pijn, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gewichtsafname, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd lipase, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine, verhoogd amylase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde bloeddruk, verhoogd bloedurinezuur. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): necrotiserende fasciïtis, bacteriële infecties, pancytopenie, overgevoeligheid, hyperthyreoïdie, hersenbloeding, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, QT verlengd op elektrocardiogram, tumorbloeding, longbloeding, respiratoir falen, gastro-intestinale perforatie, pancreatitis, anale fistel, leverfalen, cholecystitis, abnormale leverfunctie, osteonecrose van de kaak, fistel, urinewegbloeding, verstoorde genezing, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd schildklierstimulerend hormoon in het bloed. Zelden (≥1/10.000, <1/1.000): trombotische microangiopathie, angio-oedeem, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, linkerventrikelfalen, Torsade de pointes, hepatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom, pyoderma gangrenosum, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, myopathie, nefrotisch syndroom. Afleveringsstatus: U.R. Registratienummers: EU/1/06/347/001-006. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Sutent zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. 1. Escudier B, et al. Ann Oncol 2012;23(suppl 7):vii65–71 2. Negrier S Oncology 2012;82:189–196 3. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007;356:115–24 4. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2009;27:3584–90 5. Sutent SmPC (september 2014) * data IMS

PALGA openbare databank Pathologie-uitslagen worden in Nederland digitaal gearchiveerd in het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA). Het archief is in 1971 opgericht en heeft sinds 1991 landelijke dekking. PALGA bestaat uit 55 decentrale data banken in de laboratoria, één landelijke databank voor de patiëntenzorg en één voor wetenschappelijk onderzoek en kwaliteit van zorg. De 55 laboratoria sturen dagelijks geautomatiseerd hun pathologie-uitslagen naar de twee landelijke databanken, waardoor de gegevens altijd actueel zijn. Sinds begin november is de PALGA openbare databank beschikbaar; deze bevat een extract van de gegevens uit de databank voor wetenschappelijk onderzoek en is bedoeld om oriënterend te zoeken naar welke type en hoeveel materiaal aanwe zig is in Nederland. Dit kan helpen bij de beslissing om een landelijke zoek vraag in te dienen. Het zoeken in de openbare databank levert alleen aan tallen op en daarmee een indicatie of wat u zoekt aanwezig is in Nederland. De openbare databank is te raadplegen via www.palgaopenbaredatabank.nl PALGA, 3 november 2014

Opleidingsprijs

AFINITOR® 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 2,5 mg, 5 mg of 10 mg everolimus. Indicaties: Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of tijdelijke onderbreking noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn. Zie SPC voor een overzicht van aanbevelingen voor dosisaanpassingen bij specifieke bijwerkingen. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Afinitor heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. Bij orale ulceraties wordt lokale behandeling aanbevolen, echter gebruik van mondspoelingen met alcohol, peroxide, jodium en tijmderivaten dienen te worden vermeden. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose, lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstuele onregelmatigheden) en geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door behandeling met everolimus. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden om kinderen te verwekken. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: Infecties, anemie, afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, bloedneus, stomatitis, diarree, nausea, rash, pruritus, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, insomnia, ooglidoedeem, hypertensie, bloeding, hoest, dyspneu, braken, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies, artralgie, proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen, onregelmatige menstruatie, pyrexie. Soms voorkomend: Pancytopenie, ageusie, conjunctivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepe veneuze trombose, hemoptyse, longembolie, vaker urineren overdag, acuut nierfalen, amenorroe, non-cardiale borstkaspijn. Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een add-on. Datering verkorte SmPC: november 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.

Afi 204 SmPC_BC 192x54_ONI.indd 1

Shanna Tol concludeert op basis van haar promotieonderzoek naar het optimaliseren van post- en preopera tieve behandeling van chirurgische patiënten met pancreascarcinoom dat het gebruik van een metalen stent de voorkeur heeft boven een plastic stent. Daarnaast wordt uitgebreide verwijde ring van de lymfeklieren op basis van haar bevindingen afgeraden en bleek de LNR een goede maat voor de prognose. Tol promoveerde 11 november op het proefschrift: ‘Specialised care in patients undergoing pancreatoduodenectomy.’ AMC, 11 november 2014

Vrijdag 7 november vond het lande lijke AIOS-congres AIOS Upgrade plaats, georganiseerd door De Jonge Specialist, OMS, LAD en VvAA. Tijdens het congres werd internist-oncoloog Jacqueline Stouthard uit het Antoni van Leeuwenhoek uitgeroepen tot opleider van het jaar. Stouthard werd door het publiek gekozen tot winnaar en kreeg de prijs uitgereikt door OMSbestuurder Marianne ten Kate-Booij. Dit jaar werd gezocht naar ‘Opleider 2025’, de opleider die aios helpt om zich klaar te maken voor een aldoor veranderende wereld en gezondheids zorg. De tweede en derde prijs werden uitgereikt aan Peter de Haan, opleider anesthesiologie in het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis en Roos van der Mast, opleider psychiatrie in het LUMC. Alle finalisten ontvingen een geldbedrag dat mag worden besteed aan het verbe teren van de kwaliteit van de opleiding. OMS, 7 november 2014

19

COU-AA-302-studie t Vervolg van pagina 19

Eerste resultaten COU-AA-302 voldoet aan dit profiel. In deze studie werden 1.088 patiënten geïncludeerd. Zij hadden niet- of licht-symptomatisch pro gressief mCRPC dat nog niet met chemothe rapie was behandeld. De deelnemers werden

gerandomiseerd naar behandeling met abira teron (1000 mg 1 dd) plus prednison (5 mg 2 dd) of placebo plus prednison. Er waren twee primaire eindpunten: radiografische progres sievrije overleving (rPFS) en OS. Secundaire eindpunten waren tijd tot opioïd-gebruik, tijd tot begin van chemotherapie, tijd tot verslechtering van de ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status), en tijd tot PSA-progressie. Na de derde interimanalyse bleek de mediane rPFS te zijn verdubbeld: 16,5 maanden in de groep abirateron-prednison en 8,2 maanden in de groep met alleen prednison (HR 0,52; 95% -BI: 0,45-0,61; p < 0,0001): een duidelijk verschil. “Ook werd een duidelijk voordeel gezien van abirateron bij alle secundaire eindpunten”, aldus Ryan. “Verder was een trend zicht baar richting een verbeterde OS, waarvan we toen al dachten dat deze na langere tijd significant zou worden.” Daarop werd de studie gedeblindeerd en konden deelnemers uit de placebogroep desgewenst overstap pen naar de actief behandelde groep.

gestaakt (resp. door 92,3 en 100%). In de meeste gevallen was ziekteprogressie daarvan de oorzaak (resp. 68 en 69%); soms waren bijwerkingen de reden (9 en 6%). De OS werd significant verlengd, in totaal met mediaan 4,4 maanden, ondanks de cross-over van een deel van de controle groep. In de abirateron-groep was de OS 34,7 maanden, in de controlegroep 30,3 maanden (HR = 0,81; 95% -BI: 0,69-0,93; p = 0,0033). Dit behandeleffect was con sistent aanwezig bij de diverse klinische en demografische variabelen. Een derde van de patiënten in de abirateron-groep was 4 jaar na start van de studie nog in leven. In beide groepen hebben veel patiënten ver volgtherapie gekregen: resp. 67 en 80%. In de Zytiga-groep is 57% van de patiënten op enig moment met docetaxel behandeld; in de placebogroep was dit een vergelijkbaar percentage (61%). Ondanks alle vervolg behandelingen in beide armen, werd een significant verschil in OS van mediaan 4,4 maanden behaald in de groep die met Zytiga is gestart.

mediaan 10 maanden, namelijk 33,4 versus 23,4 maanden (HR = 0,72; 95% -BI: 0,610,85; p = 0,0001). De kans op bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar; nieuwe veiligheidssignalen waren er niet. Derde- of vierdegraads hypertensie bijvoorbeeld, was bij abirateron en placebo resp. 5 en 3%, hartstoornissen 8 en 4% en vochtretentie/ oedeem 1 en 2%. Ryan concludeerde verheugd dat alle ‘land marks’ worden uitgesteld door abirateron: PSA-progressie, tumorprogressie, pijn/ opioïd-gebruik, ECOG PS-verslechtering, chemotherapie, overlijden. “Sinds het verslag van de eerste interimdata is abira teron een sleutelrol gaan spelen bij de behandeling van mCRPC, omdat het de ziekteprogressie significant uitstelt en de OS significant verlengt, met een consistent veiligheidsprofiel op de lange termijn”.

Finale analyse

Uitstel opioïden

Vervolgens presenteerde Ryan de resultaten van de finale analyse van de COU-AA-302studie, met een mediane follow-up van 49,2 maanden. Het gemiddelde aantal behandel cycli was in de abirateron-groep 15, in de controlegroep 9. “In vrijwel alle gevallen werd de therapie op een bepaald moment

Een andere belangrijke update betrof het gemiddeld aantal maanden dat de inzet van opioïden kon worden uitgesteld (‘time to opiate use’). Dit aantal maanden ver schilde bij de laatste interimanalyse al significant; in de finale analyse kwam het verschil ten faveure van abirateron uit op

2. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368:138-48.

Referenties 1. Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Final overall survival analysis of COU-AA-302, a randomized phase 3 study of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy. ESMO 2014; abstract 753O. Presented September 28, 2014.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Janssen

abirateronacetaat

Enjoy your life

4,4

mediane overlevingswinst met Zytiga + prednison t.o.v. placebo + prednison1

16,5

mediane progressievrije overleving (rPFS) in de Zytiga + prednison groep1

mnd mnd

1. SmPC Zytiga - Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

>2

jaar

33,4 mnd

mediane tijd tot start chemotherapie in de Zytiga + prednison groep (25,2 mnd)1 mediane tijd tot start opiaatgebruik in de Zytiga + prednison groep1

©Janssen-Cilag B.V. -PHNL/ZYT/1114/0007

Enjoy your passion

Janssen-Cilag B.V.

61911_Zytiga_adv302_258x195-5_NL.indd 1

20

02-12-14 09:38


Effecten op hartfunctie

Na tumorbestraling hoofd ook late effecten op hartfunctie

Agenda

Bij mensen die als kind voor kanker zijn behandeld met bestraling van alleen het hoofd, vertoont de hartfunctie vergelijkbare afwijkingen als bij patiënten van wie ook het hart in het bestralingsveld heeft gelegen. Mogelijk veroorzaakt een verstoring van de hypothalamus- en hypofysehormonen deze late bijwerking. Dat schrijven Groningse onderzoekers in Acta Oncology.

15 januari 2015 10e Jaarsymposium Oncologie

Congressen en symposia Utrecht, Nederland www.continuumoncologie.nl

15-17 januari 2015 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium San Francisco, VS www.gicasym.org

16 januari 2015 17e Nationale Longkanker Symposium Amsterdam, Nederland www.longkankersymposium.nl

21-23 januari 2015 9th Dutch Hematology Congress Arnhem, Nederland www.hematologiecongres.nl Door effectievere behandelopties overleven steeds meer kinderen met kanker de acute fase van de ziekte. Grote westerse cohortstu dies claimen een gemiddelde vijfjaarsover leving van circa 80% en van de ongeveer 360.000 Amerikanen die een vorm van kinderkanker hebben gehad, leeft bijna een kwart meer dan 30 jaar later nog steeds. Artsen zien steeds vaker patiënten met late bijwerkingen van de tumorbehandeling. Overlevers krijgen vaker andere, nieuwe maligniteiten, hun hormoonhuishouding kan verstoord zijn of hun zenuwfuncties beïnvloed. Misschien is het meest voorko mende late effect van de behandeling echter een sterk verhoogd risico op ernstige hart- en vaatziekten.

Geen bestraling hartstreek Groningse onderzoekers wilden bepalen of de veranderingen in hartfunctie ook optreden bij mensen die niet direct op de hartstreek zijn bestraald. Ze vergeleken daartoe mensen van gemiddeld 30 jaar die op kinderleeftijd radiotherapie van het hoofd hadden ondergaan met hun niet-zieke

broers of zussen. De cardiale functie van deze personen werd bepaald met hartecho. Ongeveer 12 tot 30 jaar na de diagnose bleken de inhoudsmaten van het hart bij de 13 ex-kinderkankerpatiënten kleiner dan bij de controlegroep, en was ook de functie van de linker hartkamer duidelijk minder goed.

Lagere concentraties IGF-1 Onderzoeker Yoran Hummel (UMCG) en zijn collega’s ontdekten bovendien dat de oud-patiënten significant lagere concentraties ‘insulin-like growth factor 1’ (IGF-1) in hun bloed hadden. De bestraling van het hoofd en daarbij ook de hypothalamus ontregelt volgens de auteurs uiteindelijk de van daaruit gecontroleerde hormonen, zoals IGF-1 en groeihormoon, waarvan al bekend was dat ze van cruciaal belang zijn voor de hartfunctie. Hummel YM, Hooimeijer HL, Zwart N, et al. Longterm cardiac abnormalities after cranial radiotherapy in childhood cancer survivors. Acta Oncol. 2014 Oct 21:1-7.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:C2378

5-6 februari 2015 6e Interdisciplinaire Congres van de NVCO, NVMO en NVRO: Therapie op Maat 2015 Arnhem, Nederland www.congresscare.com

20-21 februari 2015 5th Innovation in Breast Cancer Symposium Madrid, Spanje www.innovationinbreastcancer.com

26-28 februari 2015 2015 Genitourinary Cancers Symposium Orlando, VS www.gucasym.org

2-4 maart 2015 13th International Congress on Targeted Anticancer Therapies (TAT 2015) Parijs, Frankrijk www.tatcongress.org

6-8 maart 2015 EHA-SWG Scientific meeting: Red Cell and Iron Disorders and Myelodysplastic Syndrome Lissabon, Portugal www.ehaweb.org

7-12 maart 2015 14th ESO-ESMO Masterclass in Clinical Oncology

PET-CT onbetrouwbaar na radiochemotherapie slokdarm

Ermatingen, Zwitserland www.eso.net

De effecten van preoperatieve radiochemotherapie bij patiënten met slokdarm kanker kunnen niet betrouwbaar worden ingeschat met een PET-CT-scan. Uit onderzoek gepubliceerd in de British Journal of Surgery bij 100 patiënten is geen verband gebleken tussen de uitslagen van de scan en de pathologie of overleving.

Barcelona, Spanje www.esmo.org

De onderzoekspopulatie bestond uit patiën ten met lokaal doorgegroeide slokdarm kanker die na radiochemotherapie curatief zouden worden geopereerd. De preopera tieve behandeling bestond uit bestraling met 44 Gy gecombineerd met chemotherapie bestaande uit 5FU en cisplatin. De PET-scans werden uitgevoerd bij het vaststellen van de diagnose en stadiëring en 2-4 weken na beëindiging van de preope ratieve behandeling. De uitslagen van de scans na preoperatieve behandeling werden vergeleken met de histopathologische bevindingen en de overleving. Op geen enkel vlak van vergelijking werd een significant verband gevonden. Niet met het beloop van de SUVmax, niet met de

mate van tumorregressie en ook niet met de ziektevrije overleving of de overleving. Van de 46 patiënten die volgens de scan na radiochemotherapie een complete metabole respons hadden, werd bij 80% in het opera tiepreparaat nog tumorweefsel aangetroffen. Conclusie: een PET-CT-scan heeft geen prognostische waarde bij patiënten met slokdarmkanker die preoperatief behandeld zijn met radiochemotherapie. Elliott JA, O’Farrell NJ, King S, et al. Value of CT-PET after neoadjuvant chemoradiation in the prediction of histological tumour regression, nodal status and survival in oesophageal adenocarcinoma. Br J Surg. 2014;101:1702-11.

13-14 maart 2015 ESMO Symposium on Signalling Pathways in Cancer 2015. Targeting the MAPK Pathway: from RAS to MEK

25-27 maart 2015 3rd International Workshop on Cancer Genetic & Cytogenetic Diagnostics Nijmegen, Nederland www.paoheyendael.nl

26-27 maart 2015 Cursus Immunohematologische Diagnostiek II B, klinische benadering Amsterdam, Nederland www.sanquin.nl

27-28 maart 2015 EORTC-EANO-ESMO 2015: Trends in Central Nervous System Malignancies Istanbul, Turkije www.ecco-org.eu

Care4Cure, 24 november 2014

21

Meer dan 7 jaar ervaring 200.000 patiënten behandeld*

SUTENT® Onovertroffen in effectiviteit, bewijs en ervaring 1,2

mRCC • Mediane overleving van meer dan 2 jaar bij de 1e lijnsbehandeling van mRCC met Sutent 3,4 • Objectief responspercentage (ORR) 47% 3,4

14.SUM.21.29

• Sutent is ook geregistreerd voor GIST (na falen van imatinib) en PancreasNET 5

Elke dag telt


25 Promotie: helft patiënten chronisch moe na behandeling lymfeklierkanker

27 ‘Briljant artikel’ heeft voorspellers voor progressie tot MDS in kaart gebracht

28 “Is er een dokter aan boord?” Verantwoordelijkheid bij een oproep aan boord

Redactioneel

Met de HOVON 130 loopt Nederland voorop in Europa

Differentiatie

MYC-translocaties als leidraad bij de behandeling van DLBCL

Zoals de meesten zullen weten, bezit ik een dubbelregistratie. Ik ben zowel hematoloog als oncoloog. Met mij zijn er in Nederland nog zo’n 200 collega’s met deze dubbel registratie. Vanuit beroepsverenigingen komt steeds vaker het geluid om te ‘kiezen’ voor een van beide vakgebieden. Ik zou niet weten welke te kiezen, ik voel mij zowel hematoloog als oncoloog. Er is echter altijd kritiek op de (on)moge lijkheid om de kennis van beide vak gebieden bij te houden. Toch lukt dat in de praktijk wel, je moet alleen wel veel meer lite ratuur bijhouden en congressen bezoeken. Daarnaast vindt in de meeste ziekenhuizen toch wel een natuurlijke differentiatie plaats binnen de vakgebieden. Dit jaar bezocht ik zowel de ASCO als de ASH. Wat opvalt is dat op de ASCO steeds meer hematologie aan bod komt, deels omdat in de VS de maligne hematologie door oncologen wordt gedaan, vermoed ik. Op het moment van schrijven, ben ik op de ASH waar ik ineens allerlei ‘oude bekenden’ uit de oncologie tegenkom. Ik doel hier niet op collega’s (die zijn er ook), maar op medicatie: sorafinib bij AML, PD(L)-1-

antilichamen bij NHL en hodgkin etc. Op de ASCO was er bijvoorbeeld een presenta tie over de werkzaamheid van ibrutinib (de nieuwe haarlemmerolie) bij NSCLC. Dus gezien de ervaring met medicatie en de bekendheid met bijwerkingen, is de hemato-oncoloog misschien al met al toch niet zo’n gekke combinatie. Zeker als we bedenken dat door moderne behandelingen de patiënten met hematologische aandoe ningen steeds langer leven, maar ook meer kans maken op een secundaire maligniteit. Net als dat voor patiënten met een oncolo gische aandoening geldt natuurlijk. Kortom, niet differentiëren maar dubbel registreren! Want het feit dat de dubbel registratie niet meer kan, heeft natuurlijk niets te maken met de hierboven genoemde kanttekeningen. Dubbelregistraten zijn gewoon te duur om op te leiden, zij zijn immers al medisch specialist ten tijde van het tweede deel van de opleiding…

Patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom gekenmerkt door een translocatie van het MYC-gen reageren slecht op de standaardbehandeling. De binnenkort te starten HOVON 130 fase III-studie test de waarde van toevoeging van lenalidomide, maar wordt tevens een ‘proof of principle’ in een nieuwe benadering van dit type lymfoom: de uitvoerbaarheid van behandelingen op basis van biomarkers.

A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International

Hematology News International voor tablets en smartphones

Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

Mark van den Brink

Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 5. Dr. M.E.D. Chamuleau, hematoloog VUmc Amsterdam

Binnenkort gaat de HOVON 130-studie van start: A phase II study evaluating the effect of the addition of lenalidomide to R-CHOP for patients with newly diag nosed MYC positive DLBCL and BCL-U. “Op een onlangs gehouden bijeenkomst

van alle Europese lymfoomwerkgroepen constateerde ik dat HOVON als enige een klinische studie gaat uitvoeren voor patiën ten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) bij wie een MYC-translocatie in Lees verder op pagina 24 u

23

HOVON 130


de lymfoomcellen is aangetoond,” zegt dr. M.E.D. (Martine) Chamuleau, al ruim tien jaar als hematoloog verbonden aan het VUmc.

ving van de tumorcellen, zoals de expressie van bepaalde leukinen. Verder heeft men waargenomen dat onder invloed van lena lidomide de activiteit van een aantal door MYC gereguleerde genen wordt verlaagd.”

Lenalidomide Chamuleau deed aanvankelijk vooral onderzoek naar myeloïde maligniteiten, maar de laatste jaren is zij vooral bezig met de behandeling van lymfomen. Zo is ze hoofdonderzoeker van de sinds juni 2014 geopende HOVON 127-studie, waarin de effectiviteit van een nieuwe chemothera piecombinatie wordt geëvalueerd bij patiën ten met het agressieve burkittlymfoom (zie ook HNI 2014;1;21-2), en nu ook van de in januari 2015 te starten HOVON 130studie. Hierin wordt nagegaan of patiënten met een MYC-translocatie (zoals vastge steld met behulp van fluorescence in situ

Naar doelgerichte behandeling Naast het testen van veiligheid en effectivi teit van het toevoegen van lenalidomide is met deze studie een belangrijke stap gezet richting therapie op maat: een testcase voor doelgerichte behandeling op basis van een biomarker. De eerste beschreven biologi sche eigenschap van het DLBCL die gecor releerd bleek met de respons op (R-)CHOP, is gebaseerd op het ‘cell of origin’ (COO)concept: het celtype waaruit het lymfoom ontstaat of waaraan het is gerelateerd. Dit COO-concept is een pijler van de huidige WHO-classificatie. Op basis van

Het bepalen van MYC-translocaties zonder behandelprotocol had nooit consequenties, nu wel

genexpressieprofielen (er zijn tot nu toe circa 180 betrokken genen beschreven) maakt men onderscheid tussen germinal centre B cells (GCB-subtype) en activated B cells (ABC-subtype). GCB-DLBCL geeft na eerstelijns R-CHOP een tweemaal betere prognose dan ABC-DLBCL. Chamuleau: “Deze subtypering heeft tot voor kort nog niet geleid tot beleidsverandering ten aanzien van therapie, onder andere omdat het bepalen van expressieprofielen buiten gewoon lastig en duur is. De laatste jaren is echter uit een aantal retrospectieve studies

Mark van den Brink

hybridization: FISH) een bepaald percen tage complete remissies laten zien (zoals vastgesteld met 18F-FDG PET-CT) indien aan de standaardbehandeling (6 cycli van een combinatie van rituximab, cyclofos famide, hydroxydaunorubicine, oncovine en prednison: R-CHOP) het thalidomidederivaat lenalidomide (Revlimid®) wordt toegevoegd (R2CHOP). “Hoe lenalido mide precies werkt is nog niet duidelijk. Het middel is zeer effectief tegen de ziekte van Kahler en CLL. Men ziet dat het ook effect heeft op allerlei factoren in de omge

PET-monitoring F-FDG PET-CT meet 18fluorodeoxyglucose-opname door tumorweefsel als maat voor glucosegebruik (verhoogd glucosegebruik is een kenmerk van maligne B-cellen) en de combinatie van PET en CT geeft een nauwkeurigere lokalisatie en karakterisering dan elke techniek afzonderlijk. In een deelstudie wordt onderzocht in hoeverre PET-CT kan dienen als surrogaatmarker voor overleving. Chamuleau: “Een van de studievragen van HOVON 130 is ook het valideren van de interim PET-CT. Het zou kunnen zijn dat op basis van een vergelijking op de PET-CT-scan gemaakt bij aanvang van de behandeling en die na drie van de zes R-CHOP +/- lenalidomide-kuren, duidelijk is of er sprake is van een CR. Daarom willen we de interim-PET-CT vergelijken met de end-of-treatment PET-CT. Omdat de waarde ervan nog niet is bewezen, wordt de interim-PET op dit moment nog niet vergoed.” 18

24

MYC in DLBCL Het op chromosoom 8q24 gelegen MYC-gen codeert voor een transcriptiefactor die 10-15% van onze actieve genen reguleert, onder andere genen betrokken bij DNAreplicatie, eiwitsynthese en remming van apoptose. In B-cellen met veel DNA-breuken kan MYC na een breuk in chromosoom 8 worden gekoppeld aan transcriptioneel actieve promotoren van bijvoorbeeld immuunglobulinegenen, met als gevolg een overexpressie van het MYC-eiwit. Dat laatste is bij MYCTRANSLOCATIE + lymfomen in bijna 100% van de gevallen aantoonbaar met immuunhistochemische aankleuring: het MYCEIWIT+ lymfoom. Bij nieuw gediagnosticeerd DLBCL is rond 10% MYCTRANSLOCATIE + en 30% MYCEIWIT+: er kan dus sprake zijn van onbekende MYC-verhogende trans locaties of mutaties of posttranslationele modificaties. In minstens driekwart van de MYCTRANSLOCATIE + gevallen ziet men ook andere translocaties: er wordt gesproken van ‘dubbel hit’- zelfs van ‘triple hit’-lymfomen.

gebleken dat de aanwezigheid van een MYC-translocatie en/of hoge expressie van MYC-eiwit een zeer belangrijke negatieve invloed heeft op de prognose van DLBCL. Het probleem was altijd dat het bepalen van MYC-translocaties voor pathologen nooit een standaardprocedure bij de diag nose DLBCL is geweest. Het had zonder behandelprotocol immers toch geen con sequenties. Maar met HOVON 130 is dat er nu dus wel en KWF/Alpe d’HuZes heeft een aanzienlijk subsidiebedrag toegekend om de logistiek van deze klinische studie binnen een biobankproject grootschalig op te zetten. Daarmee lopen we binnen Europa echt voorop.”

Labwerk “We zijn zeker twee jaar bezig geweest om dit landelijk op te zetten,” ver volgt Chamuleau. “In principe zijn alle Nederlandse ziekenhuizen bij de HOVONlymfoomwerkgroep aangesloten. Zelfs ‘type D-ziekenhuizen’ doen mee. De behande ling zelf is namelijk niet ingewikkeld of risicovol – in twee andere grote studies is al bewezen dat deze veilig is – en de grootste uitdaging is eigenlijk dat bij alle patiënten met een DLBCL de MYC-FISH moet gaan worden uitgevoerd. Hematologen moeten pathologen gaan vragen naar de MYCstatus en zij moeten de test vervolgens snel kunnen uitvoeren. Daar is de nodige motiverende begeleiding voor nodig, iets dat ik oppak samen met VUmc-patholoog prof. Daphne de Jong. Overigens moeten hematologen zich realiseren dat óók patiën ten die al één kuur R-CHOP hebben gehad mogen worden geïncludeerd.” Het is de bedoeling dat de bepaling alleen wordt uit gevoerd door laboratoria die op basis van een recente validatieronde met een proef set van tien lymfomen een ‘kwaliteitskeur merk’ hebben gekregen. Naar verwachting zal dat gaan om 15-20 laboratoria. Als side-studie zal ook worden gekeken wat de waarde is van immuunhistochemie (IHC). “Die bepaling is namelijk tien keer voor deliger dan MYC-FISH,” legt Chamuleau uit. “Maar waar bij MYC-FISH de uitslag eenduidig is, is bij immuunhistochemie veel discussie over de afkapwaarde, dus het minimale percentage lymfoomcellen dat moet aankleuren.”

Twee stadia

hoopt dat buitenlandse groepen mee participeren om dit proces te versnellen. “In ieder geval hebben Engelse en Duitse onderzoekers op de genoemde bijeenkomst interesse getoond.” De studie is weliswaar een fase II-studie, maar opgezet volgens een zogeheten Simon two-stageontwerp: na de eerste 27 behan delde patiënten wordt een interimanalyse met 18F-FDG PET-CT uitgevoerd en alleen wanneer minimaal 18 patiënten een com plete remissie (CR) vertonen gaat men door tot het aantal van 67 evalueerbare patiën ten, het aantal dat nodig is om met statisti sche significantie te kunnen zeggen of lena lidomide toegevoegde waarde heeft (wat het geval is bij minimaal 46 CR’s, hoewel natuurlijk niet is uitgesloten dat hiervan een aanzienlijk deel een recidief krijgt).

Preciezer target Nu heeft lenalidomide weliswaar effect op MYC-gerelateerde cellulaire effecten, maar het middel is duidelijk niet erg spe cifiek. Een ander eiwit dat vaak verhoogd tot expressie komt in MYCTRANSLOCATIE +/ MYCEIWIT+ DLBCL is de apoptoserem mer BCL-2 (maar liefst 80% van de MYCTRANSLOCATIE + cellen heeft ook een BCL2-translocatie) en soms ook van apoptose remmer BCL-6. Sinds enige tijd is er de door Abbott ontwikkelde zeer specifieke laagmoleculaire BCL-2-remmer ABT-199 (tegenwoordig: GDC-0199, Roche), die inmiddels zeer effectief is gebleken bij refractaire CLL. Chamuleau: “We gaan nu in Nederland een fase III-studie uitvoeren bij patiënten met recidief CLL, waarbij we randomiseren tussen rituximab met GDC0199 versus rituximab met bendamustine. Voor lymfoom doen we nu mee aan een fase I-studie waarin de combinatie van GDC0199 met R-CHOP wordt getest. Dus zodra we de juiste doseringen hebben gevonden kunnen we van de HOVON 130-studie naadloos naar een vervolg met GDC-0199.” Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

HOVON-website

Voor de inclusie van de 72 benodigde patiën ten (er zullen er ongeveer 700 moeten worden gescreend met MYC-FISH) is 2,5 jaar uitgetrokken, maar Chamuleau


LMWH bij trombose

12 maanden LMWH niet effectiever dan 6 maanden voor preventie van trombose De afwezigheid van resterende veneuze trombose (RVT) na een behandeling gedurende 6 maanden met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) is geassocieerd met een laag risico op tromboserecidieven. Ook bleek uit de studie van Napolitano en collega’s dat het geven van LMWH gedurende een jaar in het geval van RVT de kans op een recidief van diepveneuze trombose (DVT) niet reduceert ten opzichte van 6 maanden LMWH.

en aanvullend 6 maanden LMWH kregen, hadden na 12 maanden een cumulatief risico op RVT van 18,5%; onder patiënten met RVT die geen aanvullende behande ling kregen (n = 123), was dit 21,9%. Het verschil tussen de laatste twee groepen was niet significant met een p-waarde van 0,175.

Prognostische waarde De onderzoekers concluderen hieruit dat RVT op 6 maanden een prognostische factor is voor recidiverende RVT. Hiermee kan een patiëntengroep worden geïdentifi ceerd met een laag risico op het recidiveren van RVT. Daarnaast blijkt dat het conti nueren van een LMWH-behandeling na 6 maanden het risico op recidiverende RVT niet verlaagt.

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie December 2014, vol. 8 - nr. 6 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: Drs. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. A. van Aken, mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. M.E.D. Chamuleau, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, mw. dr. prof. E. Kampman, drs. M. Tent, dr. M. Wissing Opmaak HGPDESiGN

Behandelalgoritme LMWH is de meest effectieve anticoagulatie therapie en wordt aanbevolen als eerste keuze bij kankerpatiënten met acute VTE. De optimale duur van de anticoagulatietherapie is echter nog niet onderzocht in klinische studies, hoewel volgens de richtlijnen een duur van 6 maanden of langer kan worden aangehouden zolang de kanker actief is. Napolitano en collega’s voerden een pros pectief gerandomiseerde studie uit onder kankerpatiënten die reeds 6 maanden waren behandeld met LMWH na een DVT-episode. Het doel van het onderzoek was om te evalueren in hoeverre RVT kan worden gebruikt als prognostische marker

voor een LMWH-behandeling bij deze patiënteng roep. Onder patiënten die na 6 maanden LMWHbehandeling geen RVT hadden (n = 105), was de cumulatieve incidentie van RVT na 12 maanden 2,8%. Patiënten die na 6 maanden LMWH wel RVT hadden (n = 119)

Napolitano M, Saccullo G, Malato A, et al. Optimal duration of low molecular weight heparin for the treatment of cancer-related deep vein thrombosis: The Cancer-DACUS Study. J Clin Oncol. 2014;32:3607-12.


Helft patiënten chronisch moe na behandeling lymfeklierkanker Door de introductie van betere behandelingen en vergrijzing van de bevolking zal het aantal patiënten dat lymfeklierkanker heeft (gehad) de komende jaren in Nederland sterk toenemen. Om de zorg voor deze (ex-)patiënten te verbeteren, deed Simone Oerlemans onderzoek naar de langdurige effecten van hodgkinlymfoom (HL) en non-hodgkinlymfoom (NHL). Uit haar promotieonderzoek blijkt dat het met een deel van de (ex-)patiënten goed gaat, maar dat een aanzienlijk aantal van hen een lagere kwaliteit van leven ervaart en problemen heeft op zowel fysiek als psychosociaal vlak. Problemen die tot ver na de voltooiing van de primaire behandeling kunnen voortduren.

De behandeling van NHL is nog steeds sterk in ontwikkeling. Om die reden is het meten van klachten die patiënten op lange termijn in het dagelijks leven kunnen ondervinden van groot belang om de uiteindelijke effec tiviteit van een behandeling te kunnen evalueren. Uit onze literatuurstudie bleek dat patiën ten met HL en NHL allerlei klachten en pro blemen ondervinden die invloed hebben op de kwaliteit van leven. Het gaat daarbij onder meer om fysiek, sociaal en cognitief functioneren, algemene gezondheid, ver moeidheid en financiële problemen. Verder was er tot dusver nauwelijks onderzoek gedaan naar de invloed van behandeling op de kwaliteit van leven bij diverse subtypes van NHL.

Onderzoek drie subtypen NHL Om daar meer inzicht in te krijgen, voerde Oerlemans een aantal deelstudies uit naar de drie meest voorkomende subtypes NHL, namelijk diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), folliculair lymfoom (FL) en chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytair lymfoom (CLL/SLL). Meer dan 1.000 patiënten met een vorm van lymfeklierkanker uit tien ziekenhuizen in Simone Oerlemans promoveerde op 7 november

Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Hematology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Hematology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Hematology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 115,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Hematology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Hematology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Hematology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Lees verder op pagina 26 u

25

Effecten na (non-)hodgkin


Brabant en Noord-Limburg deden mee aan het onderzoek. Uit één van de deelstudies blijkt dat patiën ten met DLBCL die elke twee weken che motherapie (R-CHOP14) kregen toegediend tot op vijf jaar na de behandeling meer last hebben van neuropathie en vaker vermoeid waren dan patiënten die om de drie weken (R-CHOP21) werden behandeld. Ook gaven patiënten in het driewekelijkse schema aan een betere algemene gezondheid en kwa liteit van leven te ervaren. Deze uitkom sten samen met de resultaten van recent onderzoek dat er geen overlevingsverschil is tussen deze behandelingen, hebben ertoe geleid dat R-CHOP21 nu als standaard behandeling wordt gegeven.

hieraan mogelijk een bijdrage leveren. Via de website www.kanker.nl kunnen patiënten na het aanmaken van een profiel inmiddels informatie op maat krijgen. Mw. dr. S. Oerlemans

De Promotie Simone Oerlemans promoveerde op 7 november 2014 aan de Universiteit van Tilburg op het proefschrift getiteld: ‘The impact of cancer and its treatment on the health-related quality of life of lymphoma patients and survivors’. Promotores waren prof. dr. L. van de Poll-Franse en prof. dr. J.W. Coebergh. Als copromotores traden op dr. F. Mols en dr. M. Nijziel. Oerlemans is momenteel post-doc onderzoeker bij het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) locatie Eindhoven.

Bekijk de publicaties

Patiënten met FL die immunochemothe rapie ondergingen, rapporteerden een slechtere kwaliteit van leven tot vijf jaren na diagnose in vergelijking met een norm populatie van dezelfde leeftijd en geslacht. Daarnaast hadden deze patiënten meer vermoeidheidsklachten ten opzichte van patiënten die radiotherapie ondergingen. Patiënten met CLL/SLL die ooit werden behandeld met chloorambucil (of andere (immuno-)chemotherapie) ervoeren een aanzienlijk slechtere kwaliteit van leven ten opzichte van een algemene norm populatie, terwijl bij patiënten die ‘wait and see’ volgden geen verschillen werden waargenomen. Oerlemans en collega’s hadden verwacht dat patiënten die een ‘wait and see’-beleid volgden, zich meer zorgen zouden maken over hun gezond heid, omdat zij niet ‘actief ’ worden behan deld tegen hun kanker. Maar de resultaten toonden aan dat patiënten die chlooram bucil kregen zich aanzienlijk meer zorgen maakten.

Iclusig® (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Vermoeidheid, angst en depressieve klachten Angst en depressieve klachten werden door 17-24% van de patiënten met HL en DLBCL gerapporteerd in vergelijking met 11-14% in de normpopulatie van dezelfde leeftijd en geslacht. Verder heeft een meerderheid van de NHL-patiënten last van aanhoudende vermoeidheid tot 10 jaar na de diagnose, van wie zes van de tien patiënten een ver moeidheidscore heeft die klinisch relevant hoger is dan de normpopulatie. Een meer derheid (44-54%) van de patiënten rappor teerde aanhoudende vermoeidheid.

Informatievoorziening Ongeveer een derde van de patiënten met HL, NHL of multipel myeloom is niet tevreden over de informatie die zij van het ziekenhuis ontvingen. Daarnaast had een kwart graag meer informatie ontvangen over het beloop van de ziekte en/of behan deling, late effecten en mogelijkheden voor psychosociale nazorg. De variatie in waargenomen informatievoorziening en aanzienlijke verschillen tussen ziekenhui zen suggereren dat er op dit punt ruimte is voor verbetering. Om optimale nazorg te verlenen, is het belangrijk dat er meer bewustwording en erkenning komt voor de specifieke gezondheidsproblemen die (ex-)pati ënten met lymfeklierkanker ervaren. Betrouwbare en heldere informatie spelen hierbij een cruciale rol. Het verstrekken van een persoonlijk nazorgplan kan

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of ° die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

26

18-04-14 11:14


Progressie MDS voorspellen

Voorspellers voor progressie tot MDS in kaart gebracht Op basis van een set somatische mutaties is het mogelijk om een subgroep van patiënten met aplastische anemie (AA) die ziekteprogressie tot myelodysplastisch syndroom (MDS) zullen hebben, te identificeren. Prof. dr. A.A. (Arjan) van de Loosdrecht, hoogleraar Hematologie in het VUmc te Amsterdam, vindt het betreffende artikel in Blood “echt briljant”.

Korte berichten EMA bevestigt dat voordelen ponatinib opwegen tegen risico’s

tie van AA tot MDS: de rol van de geprodu ceerde eiwitten. “Sommige van deze genen – zoals TET2 en DNMT3A – zijn betrokken bij de epigenetische regulatie”, vertelt de Amsterdamse hoogleraar. “Andere zijn meer betrokken bij de splisosoommachinerie of de signaaltransductie tussen celkern en cytoplasma. Vooral de epigenetische genen zijn direct gecorreleerd aan de pathoge nese van deze myeloïde ziektebeelden. In een subset van patiënten met AA treedt een MDS op in een soort continuüm. Wat dit artikel toevoegt aan onze kennis, is de bevinding dat afhankelijk van de ziekte duur een accumulatie van mutaties ontstaat die uiteindelijk leidt tot ziekteprogressie.”

Toepasbaarheid

Prof. dr. A.A. van de Loosdrecht, hematoloog VUmc Amsterdam

Dit artikel beschrijft het proces van klonale evolutie van beenmergziekten naar agres sieve varianten. Samengevat zijn de ziekte duur en het aantal aanwezige mutaties bepalend voor het transformeren van AA naar MDS. Om te beginnen gaat Van de Loosdrecht in op de follow-uptermijnen van dit onderzoek uit het King’s College Hospital te Londen, waarmee hij zelf ook samenwerkt op het gebied van beenmerg falenziekten. “Het fraaie is dat ze een arbi traire cut-off voor de follow-up hebben genomen. Hierbij is een onderscheid gemaakt tussen patiënten die korter of langer dan 6 maanden bekend zijn met AA. Bij non-severe AA is de ziekteduur tot aan de screening bepalend voor hoeveel muta ties er aanwezig zijn. Dus in de loop der tijd ontstaan steeds meer mutaties die tot een agressieve variant – zoals MDS – kunnen leiden.”

Van de Loosdrecht heeft daar wel ideeën over op basis van eerder onderzoek: “ASXL1 is een mutatie waarvan de aanwezigheid bij MDS of bij acute myeloïde leukemie (AML) gepaard gaat met een slechte prognose. Een andere mutatie, TET2, is juist prognostisch relatief gunstig afhankelijk van de gekozen therapie. De auteurs uit Blood claimen niet dat bepaalde mutaties meer mutageen zijn bij de oncogenese van het ziektebeeld. Daar is deze steekproef ook te klein voor. Maar degenen die tot aan de screening langer bestaand beenmergfalen hebben – in ieder geval bij non-severe AA – laten meer muta ties zien.” Deze mutaties kwamen minder vaak voor bij AA-patiënten die geen ziekte progressie hadden, in vergelijking met degenen met transformatie tot MDS. Deze studie toont aan dat de evolutie van MDS gepaard gaat met het optreden van mutaties in genen die van belang worden geacht voor de evolutie van beenmergziekten.

Vergelijkbare analyses als die beschreven in het Blood-artikel vinden momenteel in Nederland plaats in Rotterdam voor AML en in het VUmc en Nijmegen voor MDS. Dat gebeurt in het kader van HOVONtrials: HOVON-103 en -132 voor AML en HOVON-89 voor MDS. De geanalyseerde mutaties tonen overlap met de gevon den mutaties in het besproken artikel. Hematologen kunnen deze technieken en kennis vooralsnog niet toepassen in de dagelijkse praktijk. Hierbij is het kosten aspect doorslaggevend, zo legt Van de Loosdrecht uit. “Het is heel aannemelijk dat binnen 10 jaar deze analyse nog maar 200 euro kost, dan wordt het wellicht toe pasbaar.” Bovendien moeten deze analyses verder worden gevalideerd. Hij acht deze scree ningsinstrumenten vooral nuttig voor jonge en fitte patiënten die op basis van de uitslag in aanmerking kunnen komen voor een donorstamceltransplantatie. “Dit gaat bijdragen aan de identificatie van patiën ten met non-severe AA die hoog risico hebben op een ernstige beenmergziekte, die je daarom eerder zou moeten gaan behandelen afwegende de risico’s van een stamceltransplantatie. Daarom is dit artikel een doorbraak.”

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Accumulatie van mutaties Er is een bijkomend argument als ‘proof of the pudding’ voor een causale rol van de in Blood beschreven genen bij de transforma

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG® 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen .Vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s.Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.Pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk

665890_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1

Ondanks subsidie geen loondienst Uit een rondvraag door de Orde van Medisch Specialisten blijkt dat vrij gevestigde medisch specialisten na 1 januari 2015 vooral kiezen voor het oprichten van een medisch specialis tisch bedrijf, ondanks de subsidie die in het vooruitzicht wordt gesteld bij overstappen naar loondienst. Van de 67 ondervraagde collectieven kozen er 30 voor een maatschap en 32 voor een coöperatie of BV. Slechts enkele medisch specialisten in vrij beroep werken het zogenoemde participatie model uit of kiezen na 1 januari voor de overstap naar een dienstverband. OMS, 7 november 2014

Nonacog gamma Kulasekararaj AG, Jiang J, Smith AE, et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood. 2014;124:2698-704.

Mutagene mutaties De combinatie van een aantal gemuteerde genen is bepalend voor de ontwikkeling naar MDS. Hierbij is niet duidelijk wat de bijdrage van elke afzonderlijke mutatie is.

De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) heeft in oktober bekend gemaakt dat het de definitieve goedkeuring van ponati nib (Iclusig®) overneemt. Daarmee volgt de organisatie de aanbevelingen op van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), dat een 11 maanden durend onderzoek van de beschikbare gegevens heeft afgerond. De Europese beoordelingsautoriteit doet de aanbeveling dat het gebruik van ponati nib voor de behandeling van leukemie, in overeenstemming met reeds goedge keurde indicaties, wordt voortgezet. De aanbevolen startdosering blijft 45 mg per dag. Daarnaast wordt aangeraden extra waarschuwingen in de productin formatie op te nemen om het risico op vasculaire bijwerkingen te minimalise ren. Zo komt er additionele informatie in de bijsluitertekst die kan helpen bij de overweging de dosering te reduceren na behalen van een respons. Wanneer na drie maanden geen complete hema tologische respons is behaald, wordt geadviseerd de behandeling te stoppen. Ariad, 24 oktober 2014

De CHMP heeft een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor nonacog gamma (Rixubis®), een recombinant factor IX-product, voor de behandeling en profylaxe van bloedingen bij patiën ten met hemofilie B. CBG, 23 oktober 2014

Het zelfgekozen levenseinde Lees de publicatie

wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes , verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Het is onduidelijk hoeveel ouderen een actieve doodswens hebben zonder dat daar een medische aandoening aan ten grondslag ligt. Volgens onder zoekers van vijf medische centra lijkt de omvang van deze groep voorals nog ‘zeer beperkt’. De verwachting is echter dat deze de komende jaren zal toenemen, zo blijkt uit het in novem ber verschenen rapport ‘Ouderen en het zelfgekozen levenseinde’. Minister Schippers van het ministerie van VWS gaf opdracht tot dit onderzoek. ZonMw, 10 november 2014

18-04-14 10:56

27

Verantwoordelijkheid in de lucht

Korte berichten Stollingsfactor XI Er zijn sterke aanwijzingen dat factor XI een beperkte rol speelt bij de normale bloedstolling, maar een grote invloed heeft op het ontstaan van trombose. Tijdens zijn promotieonderzoek heeft Maurits van Montfoort de effectiviteit en veiligheid van verschillende anti stoffen tegen factor XI en factor XI antisense oligonucleotiden in muismo dellen voor zowel arteriële als veneuze trombose bestudeerd. Van Montfoort concludeerde dat remming van factor XI stolselvorming op verkalkte vaten tegengaat zonder dat daarbij een gevaar voor bloedingen ontstaat. De resultaten suggereren dat remming van stollingsfactor XI een veilige methode is om trombose te voorkomen bij muizen. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of hetzelfde geldt voor toepassing bij mensen. UvA, 14 november 2014

Zorguitgaven bijna stabiel De zorguitgaven kenden van 2012 op 2013 de laagste groei in 15 jaar. In 2013 is 94,2 miljard euro uitgegeven aan gezondheids- en welzijnszorg. Dat blijkt uit het rapport ‘Gezondheid en zorg in cijfers 2014’ van het CBS dat begin november is verschenen. In de grote deelsectoren (ziekenhuizen, ouderen- en gehandicaptenzorg) stegen de uitgaven met enkele procenten, maar in veel van de overige zorgsectoren was sprake van stabilisatie of daling van de kosten. Medisch Contact, 6 november 2014

IL-27 bij ITP Chinese onderzoekers beschrijven in Blood de rol van IL-27 bij chronische idiopathische trombocytopenische purpura (ITP). Wanneer plaatjes van ITP-patiënten werden gekweekt met autologe cytotoxische T-lymfocyten (CTL) bleek dat de aanwezigheid van IL-27 de CTL-gemedieerde vernietiging van plaatjes kon remmen. Dit effect lijkt te worden gereguleerd door een verlaagde expressie van granzyme B. Blood, 2014;124:3316-9

Nieuwe hoogleraar Klinische Hematologie Marie José Kersten (1962) is benoemd tot hoogleraar Inwendige Geneeskunde, in het bijzonder Klinische Hematologie, aan de UvA. Ze richt zich met name op de zorg voor patiënten met indolent non-hodgkinlymfoom en de ziekte van Waldenström. Kersten is sinds 2002 staflid bij de afdeling Hematologie van het AMC. Eerder was zij enkele jaren verbonden aan het NKI/AVL. Zij deed promotieonderzoek naar de rol van het epstein-barrvirus bij hiv-gerelateerde lymfomen in het AMC en bij Sanquin, en werkte als postdoc op een persoons gebonden KWF-beurs in Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. UvA, 16 oktober 2014

28

Verantwoordelijkheid van de arts in het vliegtuig Door een toename van het aantal luchtreizigers, hun leeftijd en de duur van vluchten, neemt de kans toe om als arts in de rol van hulpverlener te worden geconfronteerd met een medisch probleem in een vliegtuig. Voor veel artsen betekent die situatie een stressvol moment. Je wordt immers op een onverwacht ogenblik op een dwingende wijze geconfronteerd met een probleem dat je competentie wellicht te boven gaat. Dit commentaar gaat in op die zaken waarmee een arts tijdens een passagiersvlucht kan worden geconfronteerd en op diens verantwoordelijkheid daarbij. Omvang van het probleem Hoe vaak zich medische problemen voor doen in vliegtuigen is niet goed bekend; de cijfers lopen uiteen van eenmaal bij 10.000 tot eenmaal bij 40.000 passagiers. Uiteindelijk verloopt 3% van de medi sche problemen fataal. De helft heeft een cardiale oorzaak. Anno 2014 overlijden zodoende jaarlijks ongeveer 1.000 mensen na een incident in het vliegtuig. Een wereld wijd registratiesysteem ontbreekt; Air France-KLM registreert en adviseert zelf via de eigen dienst. Welke aandoeningen zich het meest voordoen is evenmin goed bekend. Uit de grootste studie van serieuze spoedgevallen op hoogte blijkt dat cardiale oorzaken het meest voorkomen (20%), gevolgd door gastro-intestinale oorzaken (15%). Neurologische en pulmonale oor zaken vormen ongeveer 8%.1 Traumatische oorzaken (koffers uit bagagerekken, turbu lentie en geweldsincidenten door dronken schap) vormen samen 10%. Vasovagale collaps komt veel vaker voor (40%), maar

doordat het cabinepersoneel de eenvoudige problemen signaleert en behandelt (ruim 75% van alle gevallen) is er onderrappor tage in studies over de meest voorkomende medische problemen. Eén op tien consul taties betreft een kind. Trombosebenen, ook wel het ‘economy class syndrome’ genoemd, leiden vaak pas tot klachten na afloop van de vlucht.

Verantwoordelijkheid luchtvaartmaatschappij Een commerciële luchtvaartmaatschappij mag geen passagiers weigeren op grond van een handicap. Een maatschappij kan echter wel iemand weigeren als vermoed wordt dat hij of zij niet fit genoeg is om een luchtreis te maken. Vliegen is volgens de wetgeving alleen gecontra-indiceerd indien de medi sche conditie verslechtert door cabinedruk verandering en/of optredende hypoxie. Bij de inschatting hiervan wordt gebruikge maakt van een aantal lijsten. Daarop staan onder andere recente operaties, zwanger

schap ≥ 35 weken, cardiale en neurologi sche problematiek. Een standaardtest voor het bepalen van fitheid voor vliegen is het vermogen om 50 meter te lopen of een trap te beklimmen zonder klachten.2 Het is niet bekend of deze test ooit is uitgevoerd met dit doel. De gezagvoerder vraagt pas om een arts wanneer het cabinepersoneel het medi sche probleem zelf niet kan oplossen. Na diens consultatie en advies moet de gezag voerder beslissen om door te vliegen of te landen op een dichtbijgelegen vliegveld met een ziekenhuis in de nabijheid. In 3% van de gevallen wordt de bestemming veranderd, bijna altijd door cardiale oorzaken. Kosten: 3.000-100.000 euro’s.

De medische kit In de Verenigde Staten is de kit sinds 1986 verplicht bij vluchten met meer dan 30 pas sagiers die langer dan 60 minuten duren.2

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiemie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels en verhoging van totaal cholesterol (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met Tasigna, 3 en 6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling wordt aanbevolen. Controle van bloedglucosespiegels wordt aanbevolen voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling indien klinisch geïndiceerd. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een nauwe therapeutische index. Geschikte controle en dosisaanpassing van CYP3A4 substraten met een nauwe therapeutische index kan nodig zijn. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, rash, pruritus, alopecia, myalgie, vermoeidheid, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase, verhoogd lipoproteïne (zowel lage- als hoge dichtheid), verhoogd totaal cholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, droge huid, erytheem, spierspasmen, artralgie, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, leukopenie, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, myocardinfarct, hypertensie, stenose van perifere arterie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, spierzwakte, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verlaagde globulinen. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, ischemische beroerte, “transient ischaemic attack”, herseninfarct, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, coronaire vaatziekten, hartgeruis, pericardiale effusie, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 1

GLIVEC® 100 mg en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Filmomhulde tabletten, bevattende 100 mg resp. 400 mg imatinib (als mesilaat). Indicaties: Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd; volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis; volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie; volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen; volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRa herschikking; volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST); de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen; de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie. Dosering: CML bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten in de chronische fase van CML en 600 mg/dag voor patiënten in de acceleratiefase of de blastaire crisis. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg (chronische fase) of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) (acceleratiefase of in de blastaire crisis). CML bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen – één ’s morgens en één ’s avonds. Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 340 mg/m² naar 570 mg/m² per dag (totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). Ph+ ALL bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met Ph+ ALL is 600 mg/dag. Ph+ ALL bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan 600 mg). Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar. MDS/MDP: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met MDS/MPD. HES/CEL: De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag. Een dosisverhoging naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen. GIST: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST is 400 mg/dag. De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten volgend op resectie van GIST. DFSP: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met DFSP is 800 mg/dag. Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen: Bij ernstige niet-hematologische bijwerking moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals aangewezen, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking. Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in de volledige geregistreerde productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Glivec dient ingenomen te worden met voedsel en met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Glivec in combinatie met hoge dosis chemothaerapie bij Ph+ ALL patiënten kan voorbijgaaande levertoxiciteit veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of ernstige nierinsufficientie. Regelmatige controle van TSH spiegels bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen. Ernstige vochtophoping kan optreden, vooral bij ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom wordt aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen. Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec, evenals controle van de leverfunctie. Leverschade (o.a. leverfalen, levernecrose) is waargenomen bij Glivec; toename in ernstige leverreacties is gezien bij combinatie met chemotherapie. Daarom moet de leverfunctie zorgvuldig gecontroleerd worden bij combinatie van Glivec met chemotherapie. Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van Glivec. Zorgvuldige controle van de groei van kinderen wordt aanbevolen. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vrouwen die met Glivec worden behandeld mogen geen borstvoeding geven. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, of die substraat zijn voor CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6, of hoge doses paracetamol. Omwille van bekende verhoogde risico’s op bloeding samen met het gebruik van imatinib zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Glivec in combinatie met chemotherapie. Bijwerkingen: Zeer vaak: Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn, periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash, spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn, vochtretentie en oedeem, moeheid, gewichtstoename. Vaak: Pancytopenie, febriele neutropenie, anorexie, slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie, ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht, blozen, bloedingen, dyspnoe, neusbloeding, hoest, flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis, verhoogde leverenzymen, pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie, zwelling van de gewrichten, zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen, gewichtsafname. Soms: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis, trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie, hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie, depressie, verminderd libido, angstgevoel, migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding, oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem, vertigo, tinnitus, gehoorverlies, hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen, longoedeem, hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen, pleurale effusie, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking, stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis, hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht, pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, stijfheid van gewrichten en spieren, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie, gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem, pijn op de borst, malaise, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed. Raadpleeg voor een compleet overzicht de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

06-08-2014 13:27

HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader! Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 2 Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 109/l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5 mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten

06-08-2014 13:27 wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende

voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico’s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-

en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: 16-11-2004 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www. ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd (www.lareb.nl). Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via email [email protected] of +32(0)2/711.02.30.


Verantwoordelijkheid in de lucht

De inhoud hiervan kan sterk verschillen. commerciële luchtvaartmaatschappijen een blijkt uit onderzoek. De kans dat op een vlucht een arts aanwezig is, is 64-75%. Medicatie voor behandeling van problemen automatische externe defibrillator (AED) Ondanks mogelijk aarzelen, twijfels aan aan boord. Voor de hulpverlener is het als hyper- en hypoglykemie, paniekaan competentie en werkomstandigheden (de van belang dat men ook over een mond vallen, hart- en luchtwegproblemen maar ook voor allergische reacties (pinda’s!) beademingsmasker kan beschikken. De adipeuze patiënt in middelste stoel; achter is meestal in maximaal 1-2 doses aanwe meeste luchtvaartmaatschappijen hebben grondlawaai waardoor een stethoscoop niet bruikbaar is en gebrekkige belichting zig. Vaak zijn ook een beademingsballon, een ondersteuningsdienst waarmee 24 uur in cabines) blijkt 79% van de gestelde spuiten en infusen aanwezig. Critici menen medisch overleg via radiocontact moge diagnoses achteraf correct. Na de eerste dat dit te weinig is. De inhoud is bedoeld lijk is.3 Binnen de KLM fungeert Flight voor de dokter met enige spoedeisende Dispatch, de organisatie die voorafgaand interventie treedt bij 60% van de patiënten aan en tijdens de vlucht ook eventuele hulp-ervaring en voldoet waarschijnlijk een duidelijke verbetering op.2,3 De gel niet aan alle eisen die een anesthesist eraan medische problemen kan signaleren en de dende wet is meestal die van het land waar zou stellen. Het aanvullen en onderhouden eigen KLM-dokter kan raadplegen. het vliegtuig staat geregistreerd. Aan de grond geldt meestal die van het land waar van de kit is belangrijk maar niet verplicht het toestel staat. In de Verenigde Staten, binnen een omschreven afzienbare termijn. Beroepsaansprakelijkheid Bij take off kunnen belangrijke items dus Veel collega’s zijn niet op de hoogte van Engeland en Canada bestaat er voor artsen ontbreken. Sinds 2004 is augustus wel bij de geen verplichting voor het verlenen van HEMATOLOGY NEWS_April, en meeste december hun rechten en plichten tijdens het vliegen, A4 91% (binnenhoek groot) pagina-Formaat: 192 mm x 271,5 mm (bxh) + Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader!

Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)? Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten2,3

NL/LO/XAG/14/0003 © Shire Benelux, 2014 - Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland

Als, met eerstelijns HU: • Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot ≤600 x 109/l na 3 maanden HU (of ≤400 x 109/l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is)4 • De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart.4 Xagrid® is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde leveren nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www. lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec 2013. 2. Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20):1292-4 3. Hong Y, Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6 4. Barosi G, Leukemia. 2007 Feb;21(2):277–80

zorg, of er moet al sprake zijn van een reeds bestaande arts-patiëntrelatie. In Australië en een aantal Europese landen, waaron der Nederland (artikel 450 Wetboek van Strafrecht) bestaat deze verplichting wel in situaties waarbij er kans is op levensgevaar. Een straf wegens nagelaten van behandeling is echter nooit opgelegd. De behoefte aan aansprakelijkheidsbeperking heeft in 1998 in de Verenigde Staten en indirect bij ons geleid tot zogenoemde ‘Good Samaritan Laws’. Op basis van deze wetgeving is ook de enige tuchtzaak in de Verenigde Staten destijds geseponeerd. Medische claims van passagiers zijn voornamelijk tegen de lucht vaartmaatschappijen gericht. Bij zeer grove nalatigheid kan de luchtvaartmaatschappij wel een tegenclaim richten tegen de behan delaar. Veel luchtvaartmaatschappijen nemen de aansprakelijkheid van de arts over en stellen hiervoor desgevraagd een schrijven ter beschikking. Een voorwaarde hierbij is wel dat de arts tijdens of na de behandeling niets eist en dus geen gelde lijke vergoeding of compensatie accepteert van de geholpen patiënt.4 In het Europese luchtruim is het noodzakelijk dat de dokter ‘bewijst’ dat hij gekwalificeerd is voordat de kit wordt geopend. Veel vliegtuigmaat schappijen zien interveniëren van de hulp verlener als een aanvulling op de mogelijke diagnose die al door het getrainde cabine personeel is gesteld. De behandeling moet idealiter in samenspraak/overleg met per soneel en eventueel na ruggespraak met de ondersteuningsdienst op de grond worden uitgevoerd. De hulpverlener dient zich dus niet in de positie van hoofdbehandelaar te manoeuvreren. Uiteindelijk gaat het erom een beleid te voeren dat anderen in dezelfde situatie ook zouden hebben gedaan. De arts-microbioloog die niet geschoold is in reanimeren moet niet op grote hoogte zichzelf ineens bekwaam achten een intu batie te verrichten. Een gezagvoerder is in privaatrechtelijke zin verantwoordelijk voor het welzijn aan boord, maar niet voor de verslechtering van de medische conditie van zijn passagiers of er moet een zeer duide lijke causale relatie zijn met de vlucht. De ontstane situatie maakt het voor een gezag voerder wel moeilijk om van een vreemde de medische competenties in te schatten. Daarom is het van belang duidelijk kenbaar te maken waar je kennis en kunde ligt en wat je beperkingen zijn.

Tot slot De huidige situatie is onbevredigend: de kans op medische noodsituaties in een vliegtuig wordt steeds groter. Daarbij dient een belangrijk deel van de oplossing en/ of behandeling te komen van de kant van toevallig aanwezige, vaak slecht op hun taak toegeruste artsen. Met de komst van alsmaar grotere vliegtuigen (Airbus A380) is de discussie om cabinepersoneel met een verpleegkundige achtergrond of een ‘in-flight dokter’ mee te nemen, steeds actu eler geworden. Literatuur opvraagbaar via [email protected] Dit artikel is eerder gepubliceerd in Ned Tijdschrift voor KNO 2014;4:169-71 en met toestemming van de auteur herplaatst. Dr. R.J.H. Ensink, KNO-arts, Gelre Ziekenhuizen, Zutphen

29

Recidief AML

Karakterisering van recidief bij acute myeloïde leukemie Acute myeloïde leukemie (AML)-cellen zijn genetisch instabiel tussen diagnose en recidief. Juist deze genetische veranderingen zijn prognostisch relevant. Het recidief van leukemie kan worden veroorzaakt door een celpopulatie die in heel lage frequentie reeds aanwezig is voorafgaand aan de behandeling en die uitgroeit na de therapie. Deze gegevens zoals beschreven in het proefschrift van Costa Bachas (VUmc Amsterdam), suggereren dat klinische en biologische gegevens van het recidief zouden moeten worden gebruikt voor het bepalen van een strategie op maat bij de behandeling van het recidief. Hoewel de behandeling van AML decennia lang sterk is verbeterd, lijkt dat nu te stag neren. Dit komt met name doordat onge veer 35% van de patiënten na het bereiken van een complete remissie een recidief ont wikkelt. Het doel van de studies beschreven in dit proefschrift was om recidiefcellen te karakteriseren ten einde ze beter te kunnen bestrijden.

trie werden van diagnosesubpopulaties enkele tientallen leukemiecellen geïsoleerd waarvan vervolgens de mutatiestatus werd bepaald. Het bleek dat met name de onrij pere AML-stamcelfracties en progenitorfrac

ties heterogeen waren in hun mutatiepatro nen. Bovendien werd bij bijna alle patiënten het mutatieprofiel dat het recidief kenmerkte teruggevonden in de onrijpere cellen, terwijl dit in de bulk van de cellen bij diagnose niet kon worden gedetecteerd. Deze resultaten wijzen erop dat de leukemiecellen van het recidief voornamelijk lijken te ontstaan uit een minderheidspopulatie van cellen met recidief specifieke mutaties, die al vóór behandeling bestaan. Dit onderschrijft de oligoklonaliteit van AML en klonale selectie van de recidiefinitiërende cellen tijdens en na therapie.

Conclusies De biologische en klinische eigenschappen van recidief AML verschillen sterk van de initiële diagnose AML. Nieuwe behande lingsstrategieën om het recidief beter te behandelen óf bij voorkeur te voorkomen, moeten dienovereenkomstig worden ont wikkeld. Dit is essentieel om de overle vingskansen van AML-patiënten verder te verbeteren. Dr. C. Bachas

Verschillen tussen AML-cellen In eerste instantie is gekeken naar overeen komsten en verschillen in veelvoorkomende mutaties tussen gepaarde diagnose- en reci diefbeenmergmonsters van 69 individuele patiënten. Het bleek dat bij maar liefst 61% van de patiënten één of meerdere mutaties verschilden. Patiënten die bij het recidief een FLT3-, WT1- of RAS-mutatie behielden óf verkregen, recidiveerden veel sneller dan patiënten zonder deze mutaties of patiën ten die deze mutaties alleen bij diagnose hadden en niet meer bij het recidief. Het feit dat deze mutaties gecorreleerd waren aan de overleving van de patiënten, suggereert dat deze genen een rol spelen in de progressie van de ziekte. Van 23 pediatrische AMLpatiënten zijn diagnose- en recidiefmonsters ook vergeleken op RNA-expressieniveau. Er werden recidiefspecifieke genexpres sieprofielen aangetoond die opties bieden voor nieuwe gerichte behandelmethoden. Onze genexpressiestudies tonen ook aan dat meerdere mechanismen kunnen leiden tot een chemotherapieresistent fenotype. Dit betekent dat drugresistentie bij recidief AML op meerdere niveaus ontstaat en dus succesvolle behandeling alleen mogelijk is wanneer klassieke chemot herapie en nieuwe gerichte therapieën worden gecombineerd.

Specifieke eigenschappen Om beter in kaart te brengen welke genmu taties van belang zijn voor de voortgang van de ziekte ná het recidief, zijn de mutatiefre quenties van relevante genen onderzocht in de recidiefmonsters van 198 pediatrische AML-patiënten, die uniform waren behan deld voor hun recidief. Deze studie liet zien dat de mutaties in het WT1-gen sterk geas socieerd zijn met het opnieuw recidiveren van de patiënt. Bovendien reduceren muta ties in het FLT3-gen de overlevingskansen ná het recidief significant. De frequentie van mutaties waarvoor ‘targeted therapies’ zijn of worden ontwikkeld bedroeg meer dan 25%, wat mogelijkheden biedt voor het behandelen van recidief AML.

Vertrouwen in de toekomst; door nieuwe ontwikkelingen in oncologie

In gepaarde monsters van 7 AML-patiënten is gekeken of de nieuwe mutaties van het recidief al aanwezig waren bij diagnose in een heel kleine subpopulatie van leukemie cellen. Die mutaties zijn gemist met de standaard moleculaire diagnostische technieken. Met behulp van flow cytome

30

www.takeda.nl

Takeda Nederland bv

A-14-5507

AML is bij diagnose een heterogene ziekte


Acute veneuze trombo-embolie

DOAC versus VKA bij acute veneuze trombo-embolie Direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) zijn even effectief als vitamine K-antagonisten (VKA’s) bij de behandeling van acute symptomatische veneuze trombo-embolie (VTE). Dat concluderen Nick van Es en collega’s uit het AMC in Blood. Daarnaast is behandeling met DOAC’s geassocieerd met een significante reductie in het risico op ernstige bloedingen. In de afgelopen jaren zijn zes fase III-studies met in totaal 27.023 patiënten uitgevoerd naar de effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van VKA’s bij de behandeling van acute VTE. Om deze grote hoeveelheid informatie inzichtelijk te maken, voerden de AMC-onderzoekers een meta-analyse uit van trials waarin dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban en edoxaban werden vergeleken met een VKA bij patiënten met acute symptomatische VTE. Hiermee wilden ze onder meer de volgende veelgestelde vragen beantwoorden: 1. Wat is de effectiviteit van DOAC’s ten opzichte van VKA’s? 2. Hoe verhoudt het veiligheidsprofiel van DOAC’s zich tot dat van VKA’s? 3. Wat is de effectiviteit van DOAC’s en VKA’s in specifieke subgroepen?

Effectiviteit vergelijkbaar Een recidief VTE trad op bij 2,0% van de patiënten behandeld met een DOAC

en 2,2% van de patiënten die een VKA kregen (relatief risico (RR) 0,90; 95% -BI 0,77-1,06). Behandeling met een DOAC reduceerde het risico op een grote bloeding significant (RR 0,61; 95% -BI 0,45-0,83). Ook intracraniale, fatale en klinisch rele vante ‘non-major’ bloedingen traden signi ficant minder vaak op bij patiënten die een DOAC kregen, zie figuur. De effectiviteit en veiligheid van DOAC’s waren vergelijkbaar bij patiënten met een longembolie, diep veneuze trombose, een lichaamsgewicht ≥ 100 kg, matige nierinsufficiëntie, een leeftijd ≥ 75 jaar en kankerpatiënten.

DOAC (n/N)

VKA (n/N)

Intracraniale bloeding 15/13477 (0,1%)

43/13841 (0,3%)

Fatale bloeding 7/13477 (0,1%)

22/13481 (0,2%)

Grote GI-bloeding 63/13477 (0,5%)

76/13481 (0,6%)

Risicoratio (95% BI)

Klinisch relevante 854/13477 (6,3%) 1103/13481 (8,0%) 0,1

1

Ten gunste van DOAC

10 Ten gunste van VKA

Dagelijkse praktijk

Figuur. Gepoolde risicoscores voor bloedingen tijdens behandeling met DOAC’s en VKA’s

De onderzoekers concluderen dat DOAC’s wat effectiviteit van de behandeling van acute symptomatische VTE betreft niet infe rieur zijn aan VKA’s en effectief zijn in alle bestudeerde klinisch belangrijke subgroe pen. Gezien het lagere risico op ernstige bloedingen, lijkt het erop dat DOAC’s veilig

kunnen worden voorgeschreven aan VTEpatiënten. Postmarketingonderzoek zal moeten aantonen of deze bevindingen ook van toepassing zijn op ‘real world’-patiënten met meer comorbiditeit en comedicatie.

Van Es N, Coppens M, Schulman S, et al. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thrombo embolism: evidencefrom phase 3 trials. Blood. 2014;124:1968-75.


Succesvolle behandeling van chemorefractair B-cellymfoom met anti-CD19 CAR-T-cellen Met een nieuwe vorm van immuuntherapie hebben artsen van de National Institutes of Health succesvol patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) of een indolent lymfoom behandeld. Van de 15 behandelde patiënten bereikten er 8 een complete remissie en 4 een partiële remissie. Hun beschrijving van de patiënten is de eerste publicatie die complete remissie van het chemotherapie-refractair DLBCL na behandeling met antiCD19 CAR-T-cellen laat zien, aldus de auteurs. De onlangs in Journal of Clinical Oncology verschenen publicatie beschreef een groep

van 15 patiënten met een B-celmaligniteit met slechte prognose van wie de meesten

al ten minste 4 eerdere behandelingen hadden ondergaan en desondanks pro gressie vertoonden. Na een eenmalige infusie van anti-CD19 CAR-T-cellen bereikten 12 van de 13 evalueerbare patiënten een partiële (4) of complete (8) remissie. 4 van de 8 complete remis sies deden zich voor bij patiënten met een chemotherapierefractair DLBCL. Na 23 maanden waren 3 van deze 4 patiënten

Genetisch gemodificeerde T-cellen T-lymfocyten die na genetische modifi catie anti-CD19 chimere antigeenrecep toren (CAR’s) op hun celmembraan tot expressie brengen, kunnen CD19-positieve cellen herkennen en vernietigen. Dit is het principe van deze nieuwe, veelbelovende

Met deze nieuwe vorm van immuuntherapie wordt een hoog percentage remissies bereikt

800 700 CAR-positieve T-cellen/µL

aan een onbekende oorzaak 16 dagen na de infusie.

600 500

nog steeds in complete remissie. Met deze nieuwe vorm van immuuntherapie wordt een hoog percentage remissies bereikt en deze therapie verdient dan ook nader onderzoek, zo concluderen de auteurs.

400 300 200

Acute toxiciteit

100 0 Pre

5

15

25

35

45

55

65

Tijd na infusie (dagen) Patiënt 1 Patiënt 4 Patiënt 5 Patiënt 15

Figuur. Het aantal CAR-positieve T-cellen in het bloed van de patiënten bereikte een piekwaarde 7-17 dagen na infusie en daalde vervolgens snel

75

De meest ernstige bijwerkingen van de infusie met anti-CD19 CAR-T-cellen waren hypotensie en neurologische toxiciteiten zoals verwardheid, afasie, delirium en myoclonus. Deze bijwerkingen werden voornamelijk in de eerste twee weken na infusie gerapporteerd. Alle patiën ten herstelden hier echter volledig van na een interventie met onder andere het IL6-receptorblokkerende antilichaam toci lizumab. Eén patiënt overleed plotseling

vorm van immuuntherapie. Al eerder werd effectiviteit van anti-CD19 CAR-T-cellen aangetoond tegen leukemie en indolent lymfoom. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor. J Clin Oncol. 2014 [epub ahead of print].

Mw. drs. A. van Aken,wetenschapsjournalist

Lees de publicatie

31

Mijlpalen in de behandeling van CML Op weg naar genezing

1965

1972

1975

1978

1983 1985

1995

2001 2005

Heden

2015

“ Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.” Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

1. Kantarjian HM et al. Blood 1993; 82(3): 691-703. 2. Silver RT et al. Blood 1999; 94(5): 1517-1536. 3. SmPC Glivec, juli 2014. 4. SmPC Tasigna, juli 2014. #Betreft een fictieve patiënt.

1012 TAS13466

Het includeren van minderheden blijft een dilemma

Recommend Documents