Gestoorde TGFbèta-BMP signalen bij diabetische hart- en vaatziekten. Beperkte respons op schade na hartinfarct
Dr. F.A. van Nieuwenhoven. Duur en kosten: 1 jaar, € 45.000. Project nr 2003.11.022 Beter herstellen na een hartinfarct? Mensen met diabetes hebben een hogere kans op hart- en vaatziekten. Extra vervelend is dat ze ook na een hartinfarct minder goed herstellen dan mensen zonder diabetes. De
indieners van dit onderzoek denken dat dit komt omdat er bij diabetes een verstoorde
balans is tussen bepaalde stoffen (signalen) in het hart die het hart minder flexibel maken. Als je deze disbalans zou kunnen opheffen, wordt daarmee de kans op nadelige gevolgen van hart- en vaatziekten aanzienlijk kleiner. Dit project is een eerste aanzet, om te kijken of het de moeite waard is om in deze richting verder onderzoek te doen.
Pathofysiologie van hartziekten bij type 2 diabetes: het verband tussen dieetgerelateerde
veranderingen in de hartstofwisseling, insulinesignalen en veranderde contractiele functie Dr. M. Diamant. Duur en kosten: 4 jaar, € 250.000. Project nr 2003.00.029 Hoe ontstaan hartziekten bij type 2 diabetes? Hartproblemen zijn de grootste doodsoorzaak bij type 2 diabetes. Er zijn aanwijzingen dat
het vroege stadium van die problemen veroorzaakt wordt door een afwijkende stofwisseling in het hart, die samenhangt met een verminderde insulinegevoeligheid van het hart. Dat
lijkt weer samen te hangen met voeding. Veel verzadigde vetten leiden tot een verhoogde kans op hart- en vaatziekten en diabetes. Meervoudig onverzadigde vetten (visolie) lijken juist te beschermen en de insulinegevoeligheid te verhogen. Dit onderzoek kijkt naar de invloed van verschillende voedingspatronen op de stofwisseling van de hartspier. De
uitkomsten geven een wetenschappelijke basis voor adviezen over een andere behandeling als het gaat om voeding en medicamenten.
Cognitieve disfunctie bij type 2 diabetes: verloop van ontwikkeling en relatie met vaataandoeningen
Dr. G.J. Biessels. Duur en kosten: 5 jaar, € 350.000. Project nr 2003.01.004 Geestelijke achteruitgang bij type 2 diabetes De invloed van diabetes op de hersenen is nog relatief onbekend terrein. Er zijn steeds
meer aanwijzingen dat die invloed niet te onderschatten is: oudere mensen met diabetes
hebben een verdubbelde kans op dementie en hebben vaker dan gemiddeld problemen met het geheugen, leervermogen en de verwerking van ingewikkelde informatie. Nederland
loopt met onderzoek op dit gebied internationaal voorop. In 2004 is financiering toegekend aan een programma met een aantal samenhangende projecten, onder leiding van één
toponderzoeker. Hij verdiept zich de komende jaren verder in het ontstaan van cognitieve
problemen bij type 2 diabetes. Hoe ontstaan die problemen in de hersenen? Vindt de
aanloop tot denkproblemen al plaats vóórdat je echt diabetes krijgt – onder invloed van de
processen in het lichaam die leiden tot diabetes - of gaat het pas spelen na een aantal jaren diabetes? Zijn er maatregelen om de schade te beperken en in welk stadium van de ziekte moeten deze genomen worden? Het is de bedoeling om tot een voorspellend ‘profiel’ te komen voor mensen die in de jaren daarop geestelijk achteruit zullen gaan. Als je die kenmerken weet, kun je manieren bedenken om het proces tegen te gaan.
Glucosemetabolisme in de hersenen en de ontwikkeling van ‘hypoglykemie unawareness’ bij type 1 diabetes
Dr. B.E. de Galan. Duur en kosten: 4 jaar, € 247.472. Project nr 2004.00.012 Mensen met diabetes die vaak te lage bloedsuikerwaarden hebben (hypoglykemie, ‘hypo’), merken in veel gevallen volgende hypo’s minder goed op. Als de glucosewaarde in het
bloed te laag is, geeft het lichaam allerlei signalen af. Maar als deze signalen niet worden herkend, kan iemand niet op tijd in actie komen en zijn bloedglucosegehalte weer op het
juiste peil brengen. Dit kan leiden tot verlies van het bewustzijn. Dit verschijnsel komt vaak
voor, en wordt in het Engels ook wel hypo-unawareness genoemd. Onderzoek richt zich op hoe het komt dat die signalen niet meer goed worden herkend. Hoe krijgen de hersenen
eigenlijk door dat het glucosepeil te laag is en dat een tegenreactie nodig is? Welke delen van de hersenen en zenuwbanen spelen daarbij een rol? Men onderzoekt dit verschijnsel
met behulp van magnetische resonantie spectroscopie om de stofwisseling in de hersenen te meten.
De rol van een cytomegalovirusinfectie bij de pathologie en etiologie van afstoting van eilandjestransplantaten
Dr. A. de Haan. Duur en kosten: 4 jaar, € 202.124. Project nr 2003.00.024 De rol van een herpesvirus bij het afstoten van eilandjes De wetenschap komt steeds verder met transplantatie van eilandjes van Langerhans. Toch is er nog steeds een groot risico op afstoting van de nieuwe lichaamsvreemde eilandjes
door het afweersysteem. Er zijn zware medicijnen nodig om die afstoting te voorkomen,
met alle nadelen van dien - door afzwakking van het immuunsysteem is er een grote kans
op chronische virusinfecties en kanker. De theorie achter dit onderzoek is dat een bepaald herpesvirus, cytomegalovirus genaamd, een rol speelt bij de afstoting. Dit
normaalgesproken onschuldige virus, dat veel gezonde mensen met zich meedragen maar
waar ze niets van merken, kan het afweersysteem ertoe aanzetten de eilandjes af te stoten. Dus: om afstoting te voorkomen verzwakt men het immuunsysteem, waardoor een
normaalgesproken onschuldig virus makkelijker de kop kan opsteken, wat juist voor die
afstoting zorgt. In het laboratorium wordt nu uitgezocht of dat inderdaad zo is en hoe dat werkt. Zo ja, dan is dit inzicht in de toekomst belangrijk voor nieuwe therapieën ter voorkoming van de afstoting.
Beroertepreventie versus verminderde hersendoorbloeding – het therapeutische dilemma Dr. J.J. van Lieshout. Duur en kosten: 4 jaar, € 196.618. Project nr 2004.00.001 Bloeddruk: hoe laag moet je gaan? Verlaging van de bloeddruk is tegenwoordig een belangrijk onderdeel van de behandeling
van diabetes. Meer dan de helft van de mensen met type 2 diabetes kampt met een te hoge bloeddruk. Bij diabetes werkt het regelmechanisme voor bloeddruk soms minder goed, bijvoorbeeld door beschadiging van het zenuwstelsel (neuropathie). In dit geval van de zenuwen die de bloedsomloop sturen. Als de bloeddruk niet meer automatisch wordt bijgeregeld, krijgen de hersenen eerder te maken met ongezonde pieken en dalen in
bloedtoevoer. Maar dat is niet het enige: veel mensen met diabetes hebben bovendien na een aantal jaren aangetaste bloedvaten. De combinatie van slechte bloedvaatjes en hoge
bloeddruk is gevaarlijk: iemand heeft dan een grotere kans op een hersenbloeding doordat zwakkere vaatjes in het hoofd kunnen barsten onder grote druk.
Verlagen van de bloeddruk is dus belangrijk, maar te laag is waarschijnlijk ook niet goed, omdat er dan te weinig druk is in de hersenvaten wanneer je rechtop staat. Dat kan ertoe leiden dat de slechte bloedvaatjes de hersenen niet meer van voldoende bloed – dus
zuurstof – kunnen voorzien. Het gevolg is dat er talloze kleine littekentjes in de hersenen ontstaan, die op den duur kunnen leiden tot bijvoorbeeld vergeetachtigheid,
concentratieproblemen en depressie of passief gedrag. Maar hoe laag nog verantwoord is, weet niemand en dat wil men nu uitzoeken. Uiteindelijk verwacht de onderzoeker iets te
kunnen zeggen, over de optimale bloeddrukwaarden, en, hoe de behandeling kan worden afgestemd op iemands individuele situatie. Bijvoorbeeld als hij of zij ook lijdt aan harten/of nierproblemen.
Vervanging van bètacellen Dr. B.O. Roep. Duur en kosten: 6 jaar, € 806.821. Project nr 2001.06.001 Interview over de voortgang, mei 2004: Bij type 1 diabetes zijn de insulineproducerende bètacellen in de alvleesklier, de eilandjes van Langerhans, vernietigd door het eigen afweersysteem. Vandaar dat deze mensen
levenslang insuline moeten spuiten. Roep vat zijn project samen: “Ons doel is: nieuwe
bètacellen voor mensen met type 1 diabetes waarmee ze zelf weer insuline aanmaken. Je
kunt diverse manieren bedenken om aan die cellen te komen. Bijvoorbeeld transplantatie van de complete alvleesklier of alleen de eilandjes van Langerhans. Of je probeert
bètacellen te maken uit andere cellen. Een belangrijk probleem dat je bij al die manieren tegenkomt, is het afweersysteem dat nog steeds dezelfde vergissing maakt en ook de
nieuwe eilandjes aanvalt. De nieuwe bètacellen maken dan nog steeds geen kans, het is in feite dweilen met de kraan open. De centrale vraag is: hoe sluiten we die kraan?” Resultaten? Het onderzoeksteam heeft gaandeweg het project al een aantal dingen geleerd. Roep: “Om te beginnen: we hebben aangetoond dat eilandjes met succes kunnen worden
getransplanteerd. De volgende stap is om daarbij de zware anti-afstotingsmedicijnen te
verminderen, die voor ernstige problemen kunnen zorgen (kans op infecties en kanker). Het is bekend dat niet iedereen die zware middelen nodig heeft. Maar wie wel en wie niet? Op dit moment houden we in Brussel een proef met het afbouwen van die medicijnen. De
deelnemers aan dat onderzoek zijn onze helden! Want voor ieder onderzoek en zeker hier
geldt: niet alle proeven slagen. We leren met vallen en opstaan.
Momenteel wordt een nieuw middel onderzocht dat specifiek alleen bepaalde cellen van het afweersysteem uitschakelt en niet het hele immuunsysteem plat legt. Je zou dat middel ook meteen na de diagnose van type 1 diabetes kunnen inzetten voor behoud van de bètacellen die er dan nog zijn. Een belangrijk punt van onderzoek is of dit middel niet ook de ernstige bijwerkingen heeft van het nu gebruikte middel ATG.
Dat is ook interessant gezien een recente ontdekking: ook diabetespatiënten maken nog steeds nieuwe bètacellen aan! Alleen worden die door de bestaande afweervergissing
telkens vernietigd. We hebben nu geleerd hoe we dat afweerproces in theorie kunnen
stoppen. Eerst wisten we wel dat de zogeheten T-cellen van het afweersysteem de fout in gingen, maar niet welke en hoe we ze konden tegenhouden. Nu weten we precies welke cellen ontsporen, we richten ons daarop en laten de goede cellen met rust.” Dilemma’s rond transplantatie
De successen veranderen niets aan Dr Roeps verwachtingen over transplantatie:
“Transplantatie van eilandjes is niet dé oplossing van de toekomst, denk ik. Waarom? Om te beginnen is er het grote donortekort, je kunt maar maximaal één op de duizend patiënten
helpen. Dat zorgt voor een dilemma: om iemand helemaal van de insuline af te krijgen, zijn er een aantal ‘rondes’ nodig van injecties met eilandjes van meerdere donoren. Dat kan
voor problemen zorgen; we hebben net bewezen dat de eerste lading alsnog ten onder kan gaan door een reactie tegen de tweede lading. Je vraagt je bovendien af: moet het niet bij één injectie blijven? Help ik één patiënt van de spuit af door meerdere injecties van een
aantal donoren, of kan ik beter bij meer patiënten zorgen dat ze een beetje insuline zelf maken en dus minder insuline nodig hebben en geen last meer van hypo’s en complicaties? Daar komt bij dat transplantatie van een complete pancreas inmiddels zó succesvol is
gebleken, dat je eigenlijk voor nóg een moreel dilemma komt te staan: we weten nu al dat eilandjestransplantatie op de huidige manier nooit zo goed werkt als
pancreastransplantatie. Maar die zouden we dan al willen toepassen voordat er
diabetescomplicaties optreden, en niet zoals nu pas als er sprake is van ernstige nierproblemen.”
Heeft het eilandjesonderzoek dan nog wel zin? Daaraan twijfelt Roep geen moment: “Jazeker! Door dit project komen we namelijk dichter bij het antwoord op het
achterliggende probleem van diabetes: hoe lossen we de afweervergissing op? Daarom gaat het onderzoek op volle kracht voort. Maar tegelijkertijd werken we aan alternatieven voor transplantatie. Daarbij gaat het erom, op een andere manier aan nieuwe bètacellen te
komen die iemand van diabetes af kunnen helpen. Met stamceltechnieken bijvoorbeeld kun je veel bereiken. Theoretisch kun je bijvoorbeeld uit embryocellen bètacellen maken, maar dat is ethisch en maatschappelijk discutabel. Daarom zoeken we naar andere manieren,
zoals met beenmergstamcellen van de patiënt zelf waarmee je nieuwe bètacellen vormt.” Meer opties dan vroeger De ontwikkelingen rond transplantatie en onderzoek naar bètacellen gaan hard. Zoals Roep vertelt, werpen ze nieuwe vragen en dilemma’s op. Maar hij ziet wel het positieve daarvan in: “Je hoeft die dilemma’s niet meteen op te lossen, maar je moet er wel rekening mee
houden. Wat je nu ziet, is dat behandelaren zorgvuldig alle mogelijkheden gaan wegen. Er komen nu steeds meer opties voor mensen met type 1 diabetes, terwijl er vroeger maar
eentje was, namelijk levenslang insuline spuiten. En hoewel de nieuwste behandelingen nog lang niet voor iedereen beschikbaar zijn: het feit dát ze al kunnen worden toegepast,
vinden veel mensen het een hoopvolle gedachte. Net als dat hun lichaam toch nog steeds bètacellen aanmaakt. Het zal nog jaren duren voordat de ‘vergissing’ van het afweersysteem kan worden opgelost, maar we zijn zeker op de goede weg.”
Follow-up van kinderen van vrouwen met type 1 diabetes Prof. dr. G.H.A. Visser. Duur en kosten: 4 jaar, € 244.482. Project nr 2004.00.038 Hoe vergaat het kinderen van moeders met type 1 diabetes? De zwangerschap van moeders met type 1 diabetes houdt de nodige risico’s in voor
moeder en kind. In de afgelopen jaren is dat wel wat verbeterd dankzij betere behandeling en voorlichting over het feit dat een stabiele diabetesinstelling al voor de conceptie erg
belangrijk is. In een eerder onderzoek stelde professor Visser echter vast dat er nog steeds veel problemen zijn tijdens de zwangerschap. De moeders hadden vaak last van te lage
bloedsuikerspiegels, er kwamen relatief veel aangeboren afwijkingen voor bij de kinderen
en veel van de pasgeborenen hadden zelf last van hypo’s. Professor Visser onderzoekt nu in een vervolgonderzoek hoe het met deze kinderen de eerstkomende jaren zal vergaan. Hij
kijkt daarbij goed naar allerlei aspecten van hun ontwikkeling. Dat is een uniek onderzoek doordat hij van de kinderen ook de gegevens van hun tijd in de baarmoeder heeft. Met de resultaten hoopt de onderzoeker toekomstige zwangere vrouwen beter te kunnen
behandelen.
Preventie en behandeling van keto-acidose bij type 1 diabetes via remming van hepatische bèta-oxidatie
Dr. F.R. van der Leij. Duur en kosten: 4 jaar, € 226.124. Project nr 2003.00.009 Preventie van keto-acidose bij type 1 diabetes Jaarlijks krijgt acht procent van de kinderen en jongeren met type 1 diabetes te maken met
keto-acidose, doordat hun bloedsuikerspiegel moeilijk stabiel te houden is. Keto-acidose is vrij letterlijk verzuring van het bloed, die komt door een gebrek aan insuline. Het is een ontsporing van de stofwisseling van de lever die daarbij een overmaat aan zogeheten
ketonlichamen produceert. Dat kan levensbedreigend worden. Al jaren zijn er mogelijke geneesmiddelen bekend die dat kunnen voorkomen, maar ze hebben zulke gevaarlijke bijwerkingen (vooral voor het hart) dat ze niet worden gebruikt. De onderzoekers in dit project hebben een theorie ontwikkeld waarmee het op een andere manier mogelijk zou moeten zijn om keto-acidose te voorkomen, specifiek in de lever de productie van ketonlichamen af te remmen zonder bijwerkingen in andere organen. Dit onderzoek moet bewijzen dat het in principe kan. Als het inderdaad werkt, kan het op langere termijn tot nieuwe geneesmiddelen leiden.
Verbetering van eilandjestransplantatie voor type 1 diabetes Dr. E. de Heer. Duur en kosten: 4 jaar, € 900.000. Project nr 2003.10.002 Verbetering techniek eilandjestransplantatie Het Leidse Universitair Medisch Centrum (LUMC) krijgt een forse bijdrage van het Diabetes
Fonds voor een nieuwe methode om de transplantatie van eilandjes van Langerhans sterk te verbeteren. Voordelen van de nieuwe techniek: er is maar één donoralvleesklier nodig en de
kans op afstoting wordt kleiner.
Het nadeel van de huidige methode van eilandjestransplantatie is dat de resultaten
wisselend en onvoorspelbaar zijn. Meestal zijn er ongeveer drie donoren nodig voor één transplantatie, wat de kans op afstoting van de cellen vergroot. Bovendien is er een enorm tekort aan donoren.
Leidse onderzoekers hebben een techniek bedacht waarmee ze alle benodigde eilandjes
kunnen halen uit één donoralvleesklier. Hun methode: ze spoelen de alvleesklier eerst door met ijzeroxidenkristalletjes en voegen een bepaald synthetisch eiwit toe. Kort door de
bocht gezegd kunnen de eilandjes nu eenvoudig met een magneet worden verwijderd. De grote vraag is of deze methode ook werkt bij mensen. Dat onderzoekt men in het
laboratorium met menselijke alvleesklieren die zijn afgewezen voor transplantatie. De
onderzoekers hopen dat binnen tien jaar de eerste patiënten een behandeling door middel van transplantatie van de eilandjes van Langerhans kunnen ondergaan. Het is dus wel een kwestie van geduld hebben, maar het is een veelbelovende techniek.
