2
3
4 5
6 7
8
9
10 11
Roest Crollius H, Jaillon O, Bernot A, Dasilva C, Bouneau L, Fischer C, et al. Estimate of human gene number provided by genome-wide analysis using Tetraodon nigroviridis DNA sequence. Nat Genet 2000;25:235-8. Duggan DJ, Bittner M, Chen Y, Meltzer P, Trent JM. Expression profiling using cDNA microarrays. Nat Genet 1999;21(1 Suppl): 10-4. Lipshutz RJ, Fodor SP, Gingeras TR, Lockhart DJ. High density synthetic oligonucleotide arrays. Nat Genet 1999;21(1 Suppl):20-4. Luo L, Salunga RC, Guo H, Bittner A, Joy KC, Galindo JE, et al. Gene expression profiles of laser-captured adjacent neuronal subtypes. Nat Med 1999;5:117-22. Knight J. When the chips are down. Nature 2001;410:860-1. Lee ML, Kuo FC, Whitmore GA, Sklar J. Importance of replication in microarray gene expression studies: statistical methods and evidence from repetitive cDNA hybridizations. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:9834-9. Eisen MB, Spellman PT, Brown PO, Botstein D. Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:14863-8. Cho RJ, Huang M, Campbell MJ, Dong H, Steinmetz L, Sapinoso L, et al. Transcriptional regulation and function during the human cell cycle. Nat Genet 2001;27:48-54. Lockhart DJ, Winzeler EA. Genomics, gene expression and DNA arrays. Nature 2000;405:827-36. Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, Huard C, Gaasenbeek M, Mesirov JP, et al. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science 1999; 286:531-7.
12
13
14
15
16
17
18
19
Xu J, Stolk JA, Zhang X, Silva SJ, Houghton RL, Matsumura M, et al. Identification of differentially expressed genes in human prostate cancer using subtraction and microarray. Cancer Res 2000;60: 1677-82. Pollack JR, Perou CM, Alizadeh AA, Eisen MB, Pergamenschikov A, Williams CF, et al. Genome-wide analysis of DNA copy-number changes using cDNA microarrays. Nat Genet 1999;23:41-6. Veer LJ van ’t, Dai H, Vijver MJ van de, He YD, Hart AAM, Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415:530-6. McCormick SM, Eskin SG, McIntire LV, Teng CL, Lu CM, Russell CG, et al. DNA microarray reveals changes in gene expression of shear stressed human umbilical vein endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:8955-60. Alcorta D, Preston G, Munger W, Sullivan P, Yang JJ, Waga I, et al. Microarray studies of gene expression in circulating leukocytes in kidney diseases. Exp Nephrol 2002;10:139-49. Iyer VR, Eisen MB, Ross DT, Schuler G, Moore T, Lee JCF, et al. The transcriptional program in the response of human fibroblasts to serum. Science 1999;283:83-7. Braam B, Allan P, Koomans HA, Navar LG, Hammond T. Human proximal tubular cells responses to brief exposure to different concentrations of Ang II analyzed using a custom-made DNA microarray [abstract]. J Am Soc Nephrol 2000;11:418. Eisenberg D, Marcotte EM, Xenarios I, Yeates TO. Protein function in the post-genomic era. Nature 2000;405:823-6. Aanvaard op 24 mei 2002
Capita selecta
Foliumzuur en hart- en vaatziekten m.c.verhaar, e.stroes en t.j.rabelink Foliumzuur werd rond 1945 ontdekt en is hiermee één van de jongste vitaminen. De ontdekking werd na korte tijd gevolgd door de synthese van foliumzuur in de vorm van pteroylmonoglutaminezuur, een stabiele verbinding, die ook wordt toegepast als voedingsadditivum en in vitaminepreparaten. De Angelsaksische term ‘folate’ slaat op de verschillende natuurlijke vormen van de vitamine, ‘folic acid’ op het synthetische foliumzuur. Foliumzuur speelt een belangrijke rol in de eiwitstofwisseling en bij de synthese van nucleïnezuren. Het is reeds lang bekend dat een ernstig tekort aan foliumzuur leidt tot een defect in de DNA-synthese met als gevolg een megaloblastaire macrocytaire anemie. Inmiddels meer dan 55 jaar na de ontdekking en synthese van foliumzuur is duidelijk dat ook subtielere deficiëntie van deze vitamine samengaat met een verhoogd risico op ziekte anders dan anemie. Foliumzuurtekort of afwijkingen in het foliumzuurmetabolisme tijdens de zwangerschap zijn in verband
Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Vasculaire Geneeskunde, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht. Mw.dr.M.C.Verhaar en prof.dr.T.J.Rabelink, internisten. Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Vasculaire Geneeskunde, Amsterdam. Dr.E.Stroes, internist. Correspondentieadres: mw.dr.M.C.Verhaar (
[email protected]).
samenvatting – Het wordt steeds duidelijker dat foliumzuur een rol speelt bij de preventie van hart- en vaatziekten. – De laatste jaren is in verschillende studies een gunstig effect beschreven van foliumzuur op de endotheelfunctie, een surrogaateinduitkomst voor cardiovasculair risico. – Daarnaast laat een aantal observationele studies een verband zien tussen foliumzuurspiegels in het bloed en cardiovasculaire morbiditeit en sterfte. – De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de gunstige effecten van foliumzuur op de vaatwand zijn nog niet volledig duidelijk. Tot op heden hebben de meeste studies zich gericht op de homocysteïneverlagende effecten van foliumzuur. – Recent echter werden ook gunstige effecten van foliumzuur beschreven die onafhankelijk waren van homocysteïneverlaging; mogelijk verlopen die via een antioxidante werking, effecten op de beschikbaarheid van cofactoren of directe interacties met het enzym endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS). – Wanneer een gunstig effect van foliumzuur op het cardiovasculair risico wordt bewezen, zou dat belangrijke klinische consequenties hebben en kunnen leiden tot dieetadviezen (meer groenten en fruit), het gebruik van voedingssupplementen voor bepaalde subgroepen van de bevolking en de introductie van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen. – Voor definitieve conclusies zullen de resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies moeten worden afgewacht.
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 5 oktober;146(40)
1873
gebracht met een verhoogd risico op stoornissen in de foetale ontwikkeling, met name neuralebuisdefecten. Andere mogelijke uitingen van foliumzuurdeficiëntie zijn neurologische en neuropsychologische stoornissen en de ontwikkeling van bepaalde maligniteiten. Bovendien zijn er sterke aanwijzingen dat foliumzuurdeficiëntie gepaard gaat met een predispositie voor hart- en vaatziekten. In dit artikel bespreken wij recente inzichten met betrekking tot de rol van foliumzuur bij hart- en vaatziekten, de mogelijke mechanismen die hieraan ten grondslag liggen en de klinische consequenties. foliumzuur, endotheelfunctie en cardiovasculair risico Het endotheel beschermt in belangrijke mate tegen het ontstaan van atherosclerose. Endotheeldisfunctie treedt op in een vroeg stadium van de ontwikkeling van atherosclerose en kan worden aangetoond als gestoorde endotheelafhankelijke vaatverwijding. Er blijkt een nauwe relatie te bestaan tussen de aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren en endotheeldisfunctie.1 Recente studies wijzen bovendien op een samenhang tussen endotheeldisfunctie, toename van cardiovasculaire incidenten en ernstiger progressie van atherosclerose.2 3 Door verschillende auteurs wordt daarom endotheelfunctie steeds meer gezien als surrogaatuitkomst voor cardiovasculair risico. Verscheidene studies hebben aangetoond dat foliumzuursuppletie bij patiënten met hyperhomocysteïnemie de endotheelfunctie kan verbeteren.4 5 Tevens bleek dat toediening van foliumzuur aan gezonde vrijwilligers de tijdelijke endotheeldisfunctie kon voorkomen die was geïnduceerd door hyperhomocysteïnemie na een methioninebelasting.6 Deze observaties steunen de hypothese dat verlaging van de homocysteïneconcentratie bij hyperhomocysteïnemische patiënten het cardiovasculaire risico kan verkleinen. Het is interessant dat ook bij patiënten met normale homocysteïnespiegels gunstige effecten van foliumzuur konden worden aangetoond. In een recente Amsterdamse studie werd gezien dat foliumzuurtherapie bij gezonde familieleden van patiënten met premature atherosclerose leidde tot bloeddrukverlaging en vermindering van het aantal abnormale inspannings-ECG’s.7 In deze studie werd overigens geen of slechts een gering effect op de endotheelfunctie gevonden. Wij hebben recent aangetoond dat intra-arteriële toediening van 5methyltetrahydrofolaat, de actieve vorm van foliumzuur in de circulatie, en ook orale suppletie van foliumzuur (5 mg per dag) de endotheelfunctie kunnen herstellen bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie en normale plasmahomocysteïnespiegels.8 9 Ook werd een gunstig effect gezien van foliumzuurtoediening op de endotheeldisfunctie bij patiënten met diabetes mellitus type 2.10 Bovendien zagen wij dat foliumzuurbehandeling bij gezonde vrijwilligers de endotheeldisfunctie geïnduceerd door orale vetbelasting kon voorkomen.11 Een belangrijke bevinding van ons8 en anderen6 12 is dat het gunstig effect van foliumzuur werd gezien onafhan1874
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 5 oktober;146(40)
kelijk van veranderingen in plasmahomocysteïnespiegels. Op grond van deze observaties lijkt een rol voor foliumzuurtherapie bij hart- en vaatziekten zeer aannemelijk. In dit verband is een recente studie interessant, waarin werd aangetoond dat behandeling met foliumzuur, in combinatie met vitamine B12 en pyridoxine, leidde tot een significante afname van de mate van restenose en noodzaak voor revascularisatie na percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA).13 Uiteraard is voor definitieve conclusies bevestiging door grote klinische prospectieve en gecontroleerde studies met harde einduitkomsten noodzakelijk. Dergelijke trials lopen inmiddels.14 Helaas wordt het overgrote deel van deze studies verricht met relatief lage doseringen foliumzuur, vooral gericht op homocysteïneverlaging. De gunstige effecten van foliumzuurbehandeling op de vaatfunctie zijn tot op heden echter steeds gezien bij hoge doseringen ( 5 mg/dag) en lijken, in elk geval deels, onafhankelijk van homocysteïneverlaging. Het is goed denkbaar dat voor een gunstige invloed op cardiovasculaire morbiditeit en sterfte hogere foliumzuurdoseringen nodig zijn. Verschillende epidemiologische studies geven steun voor een verband tussen foliumzuurstatus en atherosclerotisch vaatlijden. In het ‘European concerted action project’, een groot multicentrisch patiënt-controleonderzoek met 750 patiënten en 800 controlepersonen, werd een relatie aangetoond tussen lage serumfoliumzuurspiegels en een verhoogd cardiovasculair risico.15 Gelijksoortige bevindingen zijn gerapporteerd in kleinere transversale studies, hoewel in andere een dergelijk verband niet kon worden bevestigd. In subgroepanalysen van een aantal, maar niet alle, prospectieve studies werd een inverse relatie gevonden tussen foliumzuurstatus en atherosclerotisch vaatlijden; in 2 grote prospectieve studies bleek dat bij de 20% van de personen met de hoogste foliumzuurconsumptie significant minder hart- en vaatziekten optraden dan bij degenen met de laagste foliumzuurinname.16 17 verklarende mechanismen voor het gunstige effect van foliumzuur bij hart- en vaatziekten Verlaging van de homocysteïnespiegel. Gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben aangetoond dat foliumzuursuppletie, ofwel via het dieet met natuurlijke vormen van foliumzuur ofwel met het synthetische foliumzuur, leidt tot een significante verlaging van de plasmahomocysteïnespiegel, zelfs wanneer de spiegels van homocysteïne en foliumzuur al binnen normale waarden liggen.18 19 Dit homocysteïneverlagend effect van foliumzuur kan worden verklaard door de werking als substraat in de remethylering van homocysteïne naar methionine. Er zijn vele aanwijzingen dat hyperhomocysteïnemie leidt tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Een gunstig effect van foliumzuur op cardiovasculair risico zou dus kunnen worden verklaard door het effect op de plasmahomocysteïnespiegel. Inderdaad zijn er meerdere transversale en retrospectieve patiënt-
controlestudies waarin een positief verband werd aangetoond tussen plasmahomocysteïnespiegels en cardiovasculair risico. Resultaten van grote prospectieve cohortstudies zijn echter minder overtuigend: in een recent overzicht van 7 prospectieve studies werd geen of slechts een gering verband gevonden tussen plasmahomocysteïnespiegels en hart- en vaatziekten.20 Op basis van in-vitro-experimenten zijn verschillende pathogenetische mechanismen beschreven.21 De klinische relevantie van deze in-vitrostudies is echter discutabel, met name doordat de homocysteïneconcentraties die in deze experimenten werden gebruikt veel hoger zijn dan de plasmaspiegels die bij patiënten worden gemeten. Harde bewijzen dat homocysteïne een oorzakelijke factor is in de pathogenese van hart- en vaatziekten ontbreken. Het is mogelijk dat juist foliumzuurdeficiëntie zelf de belangrijkste oorzaak is voor het verhoogd cardiovasculair risico, waarbij de hoge homocysteïnespiegel slechts een marker is voor een lage foliumzuurstatus. Het is dus nog niet volledig duidelijk of homocysteïneverlaging de gunstige effecten van foliumzuur op het cardiovasculair risico kan verklaren. Onze recente bevindingen dat de gunstige effecten van foliumzuur bij patiënten met hypercholesterolemie optraden zonder dat de homocysteïnespiegels veranderden,8 wijzen erop dat andere mechanismen een rol spelen. Antioxidante werking. Oxidatieve stress, gedefinieerd als een verstoring in de balans tussen productie van reactieve zuurstofdeeltjes en antioxidante verdedigingsmechanismen, lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van hart- en vaatziekten.22 Endotheeldisfunctie, zoals gezegd een belangrijk vroeg proces in het ontstaan van atherosclerose, wordt gekenmerkt door verlaagde beschikbaarheid van endotheliaal stikstofoxide. Dit wordt bij de meeste cardiovasculaire risicofactoren waarschijnlijk deels veroorzaakt door een verhoogde oxidatieve afbraak van stikstofoxide. Verschillende studies hebben aangetoond dat (hoge doseringen) antioxidantia de endotheelfunctie kunnen verbeteren bij patiënten met coronairlijden of een verhoogd risico op premature atherosclerose. Grote klinische trials hebben een gunstig effect van antioxidante vitaminen op het risico op hart- en vaatziekten overigens niet kunnen bevestigen. In een aantal in-vitro-experimenten hebben wij aangetoond dat foliumzuur antioxidante eigenschappen bezit.8 23 Foliumzuur bleek daarin echter ongeveer 20 maal minder krachtig dan vitamine C, een bekende antioxidante vitamine. Gezien de lagere potentie en de lagere plasmaspiegels in vergelijking met vitamine C, lijken de zwakke antioxidante eigenschappen van foliumzuur geen rol van betekenis te hebben. Interacties met het enzym endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS). Stikstofoxide heeft een belangrijke rol bij het beschermen van de vaatwand tegen de ontwikkeling van atherosclerose. Onder fysiologische omstandigheden katalyseert het enzym eNOS de vorming van stikstofoxide, een reactie waarbij verschillende cofactoren, waaronder tetrahydrobiopterine (BH4), nodig zijn.24
Sinds kort is bekend dat onder bepaalde pathofysiologische omstandigheden het enzym kan omschakelen (‘switch’) van voornamelijk NO-synthese (gunstig in cardiovasculair opzicht) naar productie van superoxide (ongunstig).25 26 Dit proces wordt ‘eNOS-ontkoppeling’ genoemd. Toevoeging van de essentiële cofactor BH4 kan deze eNOS-ontkoppeling herstellen.26 27 In recente experimenten vonden wij dat ook foliumzuur een dergelijk gunstig effect op het enzym eNOS kan uitoefenen.23 is aanpassing van onze foliumzuurinname noodzakelijk? In de loop van de tijd zijn de inzichten met betrekking tot de gewenste foliumzuurinname sterk gewijzigd. Nog niet zo lang geleden was de afwezigheid van megaloblastaire anemie het enige criterium om van een ‘normale’ foliumzuurspiegel te spreken. Vanwege de lage incidentie van anemie door foliumzuurdeficiëntie werd in 1989 in de VS zelfs een verlaging doorgevoerd in de aanbevolen foliumzuurinname. In de afgelopen tien jaar is echter steeds duidelijker geworden dat ook subtielere foliumzuurdeficiënties tot gezondheidsproblemen kunnen leiden. Belangrijkste gegeven is dat foliumzuurtekort in de zwangerschap kan leiden tot geboortedefecten. Op grond van de in de vorige alinea’s beschreven studies kunnen wij ons afvragen of de relatief lage foliumzuurinname in het huidige westerse dieet bijdraagt aan de hoge cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in geïndustrialiseerde landen. Het is bekend dat dieetfactoren de ontwikkeling van atherosclerose kunnen beïnvloeden. Verschillende dieetfactoren, zoals een orale vetbelasting, een vette maaltijd, een orale methioninebelasting of dierlijke eiwitten, bleken bij gezonde vrijwilligers tijdelijke endotheeldisfunctie te kunnen veroorzaken. Foliumzuurtoediening kon een dergelijke door dieet geïnduceerde endotheeldisfunctie volledig voorkomen.6 11 Dit suggereert dat foliumzuur een belangrijke vaatwandbeschermende functie heeft. Bovendien doen deze data vermoeden dat onze dagelijkse foliumzuurinname misschien wel te laag is om bescherming te bieden tegen de proatherogene effecten van onze huidige – relatief vetrijke en veel dierlijke eiwitten (methionine) bevattende – voeding. Inderdaad bleken apen, die normaal geen atherosclerose krijgen, een duidelijk gestoorde vaatfunctie te ontwikkelen wanneer zij een foliumzuurarm en methioninerijk dieet kregen.28 Ook verscheidene studies bij de mens hebben een omgekeerd verband aangetoond tussen groente- en fruitconsumptie (die voedingsmiddelen bevatten onder andere veel foliumzuur) en cardiovasculair risico. In twee grote prospectieve studies bleek een hoge gerapporteerde foliumzuurinname samen te hangen met een afname in cardiovasculaire incidenten.16 17 Dieet, voedingssupplementen en verrijkte voeding. Al met al lijkt verhoging van de foliumzuurinname niet alleen gewenst voor bepaalde geselecteerde subgroepen, maar zelfs voor de algemene bevolking in westerse landen. Een verbetering in foliumzuurstatus kan verkregen Ned Tijdschr Geneeskd 2002 5 oktober;146(40)
1875
worden door een verhoogde inname van natuurlijke vormen van foliumzuur, via een dieet dat rijk is aan groenten en (citrus)vruchten, inname van het synthetische foliumzuur of van met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen. Voor alledrie methoden is aangetoond dat hiermee een stijging in serumfoliumzuurspiegels kon worden bewerkstelligd. Van de eerste twee methoden blijkt de effectiviteit echter tegen te vallen door lage therapietrouw. Dit heeft er in de VS toe geleid dat in 1998 een programma werd gestart waarin met foliumzuur verrijkte voedingsmiddelen werden geïntroduceerd. Vergelijkbare programma’s werden ook in verscheidene andere landen opgezet. Het zal interessant zijn om te zien of deze foliumzuurverrijking ook daadwerkelijk cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit beïnvloedt. Het lijkt erop dat de criteria voor een normale foliumzuurconcentratie zullen moeten worden bijgesteld. Bij voorkeur zouden de aanbevelingen over foliumzuurinname per individu of per patiëntensubgroep moeten worden bepaald. Het is namelijk waarschijnlijk dat foliumzuurbehoeften tussen groepen zullen variëren. Zwangerschap geeft bijvoorbeeld een verhoogde foliumzuurbehoefte.29 Daarnaast kunnen voedingsfactoren of genetische factoren, zoals polymorfismen voor het enzym methyleentetrahydrofoliumzuurreductase, de foliumzuurbehoefte beïnvloeden.30 In-vitro-experimenten hebben aangetoond dat superoxide de afbraak van foliumzuur kan induceren.31 Een dergelijke toename in foliumzuurkatabolisme kan leiden tot verhoogde foliumzuurbehoefte bij patiënten die worden blootgesteld aan verhoogde oxidatieve stress, zoals patiënten met hypercholesterolemie of diabetes. Gezien de veelheid van bekende en waarschijnlijk ook nog onbekende factoren die het foliumzuurmetabolisme kunnen beïnvloeden, is het lastig een exacte foliumzuurbehoefte te bepalen. Mogelijk kunnen homocysteïnespiegels belangrijke informatie leveren, met lage waarden (zo laag mogelijk) als teken van een adequate foliumzuurstatus. Een andere mogelijkheid is om een ongestoorde postprandiale endotheelfunctie te gebruiken als maat om een adequate foliumzuurstatus vast te stellen. In Nederland heeft de Gezondheidsraad in 2000 een rapport uitgebracht met betrekking tot foliumzuurverrijking.32 De commissie wil voorlopig, in afwachting van meer gegevens, de foliumzuurverrijking van voedingsmiddelen beperkt zien tot producten die speciaal bestemd zijn voor vrouwen met zwangerschapswens. Postmarketingsurveillance moet worden verricht om na te gaan in hoeverre de verrijkte producten inderdaad uitsluitend de doelgroep bereiken en om tijdig onverwachte negatieve bijwerkingen te signaleren. Zodra meer duidelijkheid is over de mogelijke positieve effecten van foliumzuur op preventie van hart- en vaatziekten zal de aanbeveling opnieuw worden bezien.32 Veiligheid van extra foliumzuurinname. In het algemeen wordt foliumzuursuppletie gezien als een veilige therapie.33 In casuïstische mededelingen en ongecontroleerde studies zijn in het verleden ongewenste bijwerkingen gerapporteerd, maar deze zijn in vervolgstudies niet hard gemaakt. Er is echter enige bezorgdheid over 1876
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 5 oktober;146(40)
foliumzuurtoediening aan personen met een subklinische cobalamine(vitamine-B12)-deficiëntie, een relatief veelvoorkomende aandoening bij bejaarden en strenge vegetariërs. Foliumzuurtoediening zou bij deze personen de hematologische verschijnselen van de deficiëntieziekte kunnen maskeren, waardoor progressie van het neurologisch beeld kan optreden, hetgeen kan leiden tot gecombineerde strengziekte. Verschillende onderzoekers hebben daarom geopperd naast foliumzuur ook cobalamine aan het dieet toe te voegen. Ook is verhoogde alertheid van artsen op cobalaminedeficiëntie van belang. Wanneer de gunstige effecten van foliumzuursuppletie op cardiovasculaire uitkomsten kunnen worden bevestigd in grote klinische trials, zal dit belangrijke klinische implicaties hebben. Waarschijnlijk zullen in dat geval de voordelen van foliumzuurtherapie ruimschoots opwegen tegen de eventuele nadelen. Uiteraard blijft het van belang eventuele bijwerkingen in een vroeg stadium te signaleren. conclusie De op dit moment beschikbare gegevens wijzen sterk op een gunstig effect van foliumzuur op het verlagen van het cardiovasculair risico. Epidemiologische studies hebben een verband getoond tussen foliumzuurspiegels en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, en op basis van in-vitro-experimenten is een aannemelijk biologisch mechanisme daarvoor gepresenteerd. Daarnaast is in een toenemend aantal interventiestudies een gunstig effect gezien van foliumzuur op surrogaatuitkomsten. Voor harde conclusies dienen wij de resultaten van grote gerandomiseerde prospectieve studies af te wachten. Een uitgebreidere versie van dit overzicht verscheen in Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology (2002;22: 6-13) met als titel ‘Folates and cardiovascular disease’.
abstract Folic acid and cardiovascular diseases – It is increasingly recognized that folic acid may play a role in the prevention of cardiovascular disease. – Over the past few years, several studies have reported beneficial effects of folic acid on endothelial function, a surrogate endpoint for cardiovascular risk. – Furthermore, observational studies demonstrate an association between folic-acid levels and cardiovascular morbidity and mortality. – The exact mechanisms underlying the ameliorative effects of folic acid on the endothelium have yet to be elucidated. Up until now, most studies have focused on the homocysteine-lowering effects of folic acid. – However, recently, beneficial effects of folic acid have been reported which are independent of homocysteine-lowering; potential mechanisms include antioxidant actions, effects on cofactor availability or direct interactions with the enzyme endothelial nitric oxide synthase (eNOS). – If a beneficial effect of folic acid on cardiovascular risk were to be established, this would have important clinical consequences and could lead to dietary instructions (more fruit and vegetables), use of food additives for certain subgroups of the
population, and the introduction of folic-acid-enriched food components. – Definite conclusions can only be drawn when current randomised controlled clinical trials have been completed.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
literatuur Vita JA, Treasure CB, Nabel EG, McLenachan JM, Fish RD, Yeung AC, et al. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for coronary artery disease. Circulation 1990;81:491-7. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes jr DR, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101: 948-54. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899-906. Woo KS, Chook P, Lolin YI, Sanderson JE, Metreweli C, Celermajer DS. Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocystinemia. J Am Coll Cardiol 1999;34: 2002-6. Title LM, Cummings PM, Giddens K, Genest jr JJ, Nassar BA. Effect of folic acid and antioxidant vitamins on endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;36:758-65. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst(e)inaemia: restoration by folic acid. Clin Sci (Colch) 1999;96:235-9. Dijk RA van, Rauwerda JA, Steyn M, Twisk JW, Stehouwer CD. Long-term homocysteine-lowering treatment with folic acid plus pyridoxine is associated with decreased blood pressure but not with improved brachial artery endothelium-dependent vasodilation or carotid artery stiffness: a 2-year, randomized, placebo-controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2072-9. Verhaar MC, Wever RMF, Kastelein JJP, Dam T van, Koomans HA, Rabelink TJ. 5-methyltetrahydrofolate, the active form of folic acid, restores endothelial function in familial hypercholesterolemia. Circulation 1998;97:237-41. Verhaar MC, Wever RMF, Kastelein JJP, Loon D van, Milstien S, Koomans HA, et al. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function in familial hypercholesterolemia. A randomized placebo-controlled trial. Circulation 1999;100:335-8. Etten RW van, Koning EJ de, Verhaar MC, Gaillard CA, Rabelink TJ. Impaired NO-dependent vasodilation in patients with type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus is restored by acute administration of folate. Diabetologia 2002;45:1004-10. Wilmink HW, Stroes ES, Erkelens WD, Gerritsen WB, Wever R, Banga JD, et al. Influence of folic acid on postprandial endothelial dysfunction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:185-8. Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, Payne N, Durrant HJ, Lewis MJ, et al. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering. Circulation 2002;105:22-6. Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. N Engl J Med 2001;345:1593-600. Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk? Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998;5:249-55.
15
16
17
18
19
20
21 22 23
24 25
26
27
28
29 30
31
32 33
Robinson K, Arheart K, Refsum H, Brattstrom L, Boers G, Ueland P, et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. European COMAC Group. Circulation 1998;97:437-43. Rimm EB, Willett WC, Hu FB, Sampson L, Colditz GA, Manson JE, et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 1998; 279:359-64. Voutilainen S, Rissanen TH, Virtanen J, Lakka TA, Salonen JT. Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Low dietary folate intake is associated with an excess incidence of acute coronary events: the Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study. Circulation 2001;103:2674-80. Brouwer IA, Dusseldorp M van, West CE, Meyboom S, Thomas CM, Duran M, et al. Dietary folate from vegetables and citrus fruit decreases plasma homocysteine concentrations in humans in a dietary controlled trial. J Nutr 1999;129:1135-9. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998;316:894-8. Christen WG, Ajani UA, Glynn RJ, Hennekens CH. Blood levels of homocysteine and increased risks of cardiovascular disease: causal or casual? Arch Intern Med 2000;160:422-34. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-50. Griendling KK, Alexander RW. Oxidative stress and cardiovascular disease [letter]. Circulation 1997;96:3264-5. Stroes ESG, Faassen EE van, Yo M, Martasek P, Boer P, Govers R, et al. Folic acid reverts dysfunction of endothelial nitric oxide synthase. Circ Res 2000;86:1129-34. Marletta MA. Nitric oxide synthase: aspects concerning structure and catalysis. Cell 1994;78:927-30. Xia Y, Tsai AL, Berka V, Zweier JL. Superoxide generation from endothelial nitric-oxide synthase. A Ca2+/calmodulin-dependent and tetrahydrobiopterin regulatory process. J Biol Chem 1998;273: 25804-8. Stroes ESG, Hijmering M, Zandvoort M van, Wever R, Rabelink TJ, Faassen EE van. Origin of superoxide production by endothelial nitric oxide synthase. FEBS Lett 1998;438:161-4. Stroes ESG, Kastelein J, Cosentino F, Erkelens W, Wever R, Koomans H, et al. Tetrahydrobiopterin restores endothelial function in hypercholesterolemia. J Clin Invest 1997;99:41-6. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ, Bhopatkar MY, Faraci FM, Malinow MR, et al. Vascular dysfunction in monkeys with dietinduced hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 1996;98:24-9. Ek J, Magnus EM. Plasma and red blood cell folate during normal pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 1981;60:247-51. Molloy AM, Daly S, Mills JL, Kirke PN, Whitehead AS, Ramsbottom D, et al. Thermolabile variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red-cell folates: implications for folate intake recommendations. Lancet 1997;349:1591-3. Shaw S, Jayatilleke E, Herbert V, Colman N. Cleavage of folates during ethanol metabolism. Role of acetaldehyde/xanthine oxidasegenerated superoxide. Biochem J 1989;257:277-80. Gezondheidsraad. Risico’s van foliumzuurverrijking. Publicatienr 2000/21. Den Haag: Gezondheidsraad; 2000. Campbell NR. How safe are folic acid supplements? Arch Intern Med 1996;156:1638-44. Aanvaard op 21 mei 2002
Bladvulling Invaliden Londen. – De oorlog heeft de bevolking van Londen met 18000 invaliden verrijkt, waarvan velen er ellendig aan toe zijn. Wie het geluk hebben, in de longen of de ruggewervels geschoten te zijn, krijgen 2 sh. 6 p. per dag pensioen, maar de overige ver-
minkten nauwelijks sixpence. Tweeduizend dier gewezen krijgers zouden thans aan epilepsie lijden als gevolg van het ontzettend geraas bij het ontploffen den nieuwste kruitsoorten. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46II:1007.)
Ned Tijdschr Geneeskd 2002 5 oktober;146(40)
1877
