Esenciální hypertenze u dětí a dospívajících

Masarykova univerzita v Brně Lékářská fakulta Pediatrická klinika, FN Brno

Esenciální hypertenze u dětí a dospívajících Doktorská disertační práce

Školitel: prof. MUDr. Hana Hrstková, CSc.

Brno 2011

MUDr. Klára Honzíková

Poděkování Ráda bych poděkovala především své školitelce prof. MUDr. Haně Hrstkové, CSc. za vedení, kterého se ujala již v době mého pregraduálního studia a dále v průběhu celého mého postgraduálního studia, během nějž jsem měla možnost pracovat na dílčích úkolech VZ MSM 0021622402 týkajících se hypertenze u dětí, včetně dětí po onkologické léčbě. Za cenné rady a připomínky děkuji prof. MUDr. Nataše Honzíkové, CSc. a prof. MUDr. Bohumilu Fišerovi, CSc. Za technickou pomoc při sběru a zpracování dat děkuji MUDr. Zuzaně Novákové, PhD a MUDr. Evě Závodné, Ph.D. Za pomoc při statistickém zpracování dat děkuji Ing. Petrovi Honzíkovi, Ph.D. Mé poděkování patří také mým klinickým spolupracovníkům - MUDr. Pavle Bothové, Ph.D. a MUDr. Janě Šťastné.

OBSAH

Seznam pouţitých zkratek ....................................................................................................... 6 1. ÚVOD .................................................................................................................................... 8 2. HYPERTENZE .................................................................................................................. 10 2.1. Definice hypertenze .................................................................................................... 10 2.1.1. Standardní měření krevního tlaku u dětí ................................................................. 10 2.2. Etiologie hypertenze ................................................................................................... 11 2.2.1. Primární hypertenze ................................................................................................ 11 2.2.2. Sekundární hypertenze ............................................................................................ 12 2.2.3. Hypertenzní fenomén bílého pláště ......................................................................... 14 2.2.4. Maskovaná hypertenze ............................................................................................ 14 2.3. Ambulantní monitorování krevního tlaku - ABPM ................................................ 15 2.3.1. ABPM ..................................................................................................................... 15 2.3.2. Hodnocení ABPM ................................................................................................... 16 2.4. Stádia hypertenze a orgánové postiţení ................................................................... 18 2.5. Léčba hypertenze ........................................................................................................ 18 3. BAROREFLEX A JEHO ÚLOHA V ŘÍZENÍ KREVNÍHO TLAKU ....................... 20 3.1. Mechanismus baroreflexu.......................................................................................... 20 3.2. Metody stanovení citlivosti baroreflexu ................................................................... 22 3.3. Faktory ovlivňující citlivost baroreflexu .................................................................. 24 3.3.1. Věk .......................................................................................................................... 24 3.3.2. Tloušťka stěny arteria karotis .................................................................................. 24 3.3.3. Genetické dispozice ................................................................................................ 25 3.3.4. Obezita .................................................................................................................... 26 3.4. Nízká citlivost baroreflexu jako rizikový faktor ...................................................... 26

4. OBEZITA ......................................................................................................................... 29 4.1. Definice a příčiny obezity ........................................................................................... 29 4.1.1. Regulace příjmu potravy ....................................................................................... 29 4.1.2. Příčiny obezity ...................................................................................................... 31 4.2. Body mass index a hodnocení obezity ....................................................................... 33 4.3. Výskyt obezity ............................................................................................................. 34 4.4. Následky obezity ........................................................................................................ 35 4.5. Léčba obezity .............................................................................................................. 37 5. CÍLE PRÁCE ................................................................................................................... 38 6. METODIKA ..................................................................................................................... 39 6.1. Index tělesné hmotnosti – BMI .................................................................................. 39 6.2. Monitorování krevního tlaku .................................................................................... 39 6.3. Kontinuální měření krevního tlaku ......................................................................... 40 6.4. Stanovení citlivosti baroreflexu vzájemnou spektrální metodou ........................... 43 6.5. Statistická analýza I – vztah indexů BRS0,1Hz a BRS0,33Hz ....................................... 45 6.6. Statistická analýza II - vztah BRS a BMI ................................................................ 45 6.6.1. Křivka ROC a plocha pod křivkou ROC .............................................................. 46 7. VÝSLEDKY I: SROVNÁNÍ

CITLIVOSTI

BAROREFLEXU

STANOVENÉ

VZÁJEMNOU

SPEKTRÁLNÍ METODOU PŘI FREKVENCI 0,1 HZ A V DECHOVÉM RYTMU HYPERTONIKŮ A ZDRAVÝCH KONTROL ................................................................ 49 7.1. Úvod ............................................................................................................................. 49 7.2. Metodika ...................................................................................................................... 51 7.2.1. Soubor vyšetřených osob ........................................................................................ 51 7.2.2. Metodika ................................................................................................................. 51 7.3. Výsledky ...................................................................................................................... 53 7.4. Diskuze......................................................................................................................... 57

8. VÝSLEDKY II: NADVÁHA A SNÍŢENÁ CITLIVOST BAROREFLEXU JAKO NEZÁVISLÉ RIZIKOVÉ FAKTORY PRO ROZVOJ HYPERTENZE U DĚTÍ, DOSPÍVAJÍCÍCH A MLADÝCH DOSPĚLÝCH ...................................................... 59 8.1. Úvod ............................................................................................................................. 59 8.2. Metodika ...................................................................................................................... 60 8.2.1. Soubory vyšetřených osob ...................................................................................... 60 8.2.2. Metodika ................................................................................................................ 61 8.3. Výsledky ...................................................................................................................... 62 8.4. Diskuze......................................................................................................................... 67 9. ZÁVĚRY ........................................................................................................................... 69 10. SOUHRN ........................................................................................................................ 70 11. SUMMARY .................................................................................................................... 72 12. LITERATURA ............................................................................................................... 74 13. SEZNAM PUBLIKACÍ AUTORKY A CITOVANOST............................................ 94

Seznam pouţitých zkratek

ABPM

ambulatory blood pressure monitoring, 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku

ACE

angiotenzin konvertující enzym

AGRP

agouti-related protein

alfa-MSH

alfa melanocyty-stimulující hormon

AT1

receptor typu 1 pro angiotenzin II

ATP

adenozintrifosfát

BMI

body mass index, index tělesné hmostnosti

BRS

citlivost baroreflexu

C

skupina zdravých kontrol

CART

kokainem a amfetaminem regulovaný transkript

CAV

Celostátní antropologický výzkum

CVLM

kaudální ventrolaterální mícha

DTK

diastolický krevní tlak

ENaC

amilorid-senzitivní epiteliální sodíkový kanál

H

skupina jedinců s hypertenzí

HF

vysokofrekvenční pásmo výkonového spektra krevního tlaku, resp. srdečních intervalů

IMT

tloušťka intima-media karotické tepny

IOTF

International Obesity Task Force

LepR

leptinový receptor

LF

nízkofrekvenční pásmo výkonového spektra krevního tlaku, resp. srdečních intervalů

MCR 3

melanokortinový receptor 3. typu

MCR 4

melanokortinový receptor 4. typu

NPY

neuropeptid Y

-6-

NTS

nucleus tractus solitarius

n. u.

normalizovaná jednotka

POMC

pro-opiomelanokortin

RAAS

renin-angiotenzin-aldosteronový systém

RVLM

rostrální ventrolaterální mícha

SEM

střední chyba průměru

SI

srdeční interval

STK

systolický krevní tlak

WHO

Světová zdravotnická organizace

Y1

receptor typu 1 neuropeptidu Y

-7-

1. ÚVOD Esenciální hypertenze byla dlouho považována za onemocnění typické pro dospělý věk. Je považována za chorobu, na jejímž rozvoji se podílí celá řada faktorů. Vedle genetické dispozice je to způsob života. Hypertenze v dospělém věku vede k rozvoji orgánových komplikací, které se podílejí nejen na závažné morbiditě, ale v konečném důsledku jsou jednou z hlavních příčin mortality dospělých. V posledních desetiletích pozorujeme častější výskyt esenciální hypertenze i u dětí a dospívajících [Sorof et al. 2004, Meyers a Falkner 2009]. Vzhledem k závažnosti důsledků hypertenze se nyní věnuje pozornost faktorům, které urychlují nástup této choroby. Patří k nim mimo jiné snížená citlivost baroreflexu a obezita. Naše práce je zaměřená na studium podílu těchto dvou faktorů na časná stádia zvyšování krevního tlaku u dospívajících. Snížená citlivost baroreflexu souvisí se závažnými kardiovaskulárními chorobami, zvláště s hypertenzí [Cowley 1992, Thrasher et al. 2002, Lohmeier et al. 2004, Trasher et al. 2005, Lohmeier et al. 2007, Hrstková et al. 2008], srdečním selháním [Halámek et al. 2003] a rizikem náhlé srdeční smrti [Honzíková et al. 2000a, Honzíková et al. 2000b, La Rovere et al. 1998]. Stanovení citlivosti baroreflexu nepatří k rutinně prováděným vyšetřením. Provádění tohoto vyšetření u dětí bylo dlouho limitováno faktem, že se jednalo o vyšetření invazivní. Zavedení neinvazivní techniky kontinuálního měření krevního tlaku patentované prof. Peňázem (1969) z Fyziologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity (tehdy Univerzity Jana Evangelisty Purkyně) umožnilo provádět v dnešní době vyšetření citlivosti baroreflexu i u dětí. Cesta k současným metodikám trvala desetiletí a řada klíčových metodických kroků vyšla z laboratoře Fyziologického ústavu LF MU. Je to zavedení spektrální analýzy k hodnocení variability krevního tlaku [Peňáz et al. 1978, Fišer et al. 1978] a stanovení citlivosti baroreflexu spektrální metodou [Honzíková et al. 1992]. Výzkumná spolupráce mezi Fyziologickým ústavem a Pediatrickou klinikou (dřívější 1. dětskou klinikou) LF MU se rozvinula před více než 10 lety a současná studie je pokračováním této výzkumné spolupráce. Obezita je jednou z příčin hypertenze. Je zřejmé, že v době, kdy trávíme čím dál více času u televize či počítače na úkor fyzické aktivity a konzumujeme energeticky bohatou stravu, mnohdy aniž bychom pociťovali hlad, výskyt obezity narůstá. Dle odhadů WHO bylo na světě v roce 2005 zhruba 1,6 bilionu dospělých trpících nadváhou a asi 400 milionů

-8-

obézních dospělých [World Health Organisation, www.who.int]. S nárůstem počtu obézních lidí roste i počet souvisejících komplikací, ke kterým patří i hypertenze.

-9-

2. HYPERTENZE Esenciální hypertenze je častou chorobou kardiovaskulárního aparátu dospělých. Výskyt hypertenze roste s věkem. U mužů mezi 18 a 29 roky je pod 5 %, ve věku 50-59 let 40 % a u starších než 80 let 60 %. U žen přímka vzestupu výskytu začíná s desetiletým zpožděním a má větší sklon, takže u žen nad 80 roků věku je incidence hypertenze 70 % [Kaplan 2001]. V posledních letech vzrůstá výskyt esenciální hypertenze i u dětí [Sorof et al. 2004].

2.1. Definice hypertenze Hypertenzí u dětí a dospívajících označujeme průměrný systolický a diastolický tlak vyšší než 95. percentil pro daný věk, výšku a pohlaví, zjištěný při 3 měřeních. Pokud se hodnoty krevního tlaku pohybují mezi 90. a 95. percentilem, hovoříme o tlaku zvýšeném normálním, někdy také o pre-hypertenzi. Hodnocení dle percentilů vychází z tabulek „The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents“ z roku 2004 [Šamánek et al. 2009, Urbanová 2006] a k potvrzení diagnozy se využívá ambulantní monitorování krevního tlaku. Prevalence hypertenze u dětí je kolem 3,5% a prevalence pre-hypertenze rovněž kolem 3,5% [Meyers a Falkner, 2009].

2.1.1. Standardní měření krevního tlaku u dětí V běžné klinické praxi měříme krevní tlak u zklidněného dítěte auskultační metodou, šíře gumové části manžety má odpovídat 40% obvodu paže měřeného uprostřed vzdálenosti acromion-olecranon a má pokrývat 90-100% obvodu paže. Manžeta má být umístěna ve výši srdce. Tlak změříme třikrát a vypočítáme průměr ze dvou posledních měření [Šamánek et al. 2009, Urbanová 2006]. Pokud naměříme u jinak zdravého dítěte vysoký krevní tlak, pak u opakovaného měření získáme obvykle hodnoty nižší a senzitivita naměřené vysoké hodnoty krevního tlaku pro diagnozu primární hypertenze o 10 let později je pouze 0,17 [Kaplan 2001]. Tento nález odpovídá statistickému fenoménu regrese k průměru. Příležitostné měření krevního tlaku v lékařské ordinaci nemusí vzhledem k velké variabilitě krevního tlaku v průběhu dne odpovídat skutečným hodnotám krevního tlaku

- 10 -

jedince. Proto bylo zavedeno ambulantní 24hodinové měření krevního tlaku (ABPM ambulatory blood pressure monitoring), které poskytuje četná měření v průběhu dne i noci, v domácím prostředí, za běžných aktivit jedince. Toto vyšetření, které dnes patří ke standardům diagnostiky u dospělých, je postupně zaváděno v diagnostice hypertenze i u dospívajících, respektive dětí a bude o něm pojednáno v kapitole 2.3.

2.2. Etiologie hypertenze Hypertenzi dělíme na primární (esenciální) a sekundární, specifickou jednotkou je hypertenze bílého pláště a nově rovněž maskovaná hypertenze.

2.2.1. Primární hypertenze Primární neboli esenciální hypertenze je multifaktoriální onemocnění, podíl genetických faktorů se odhaduje asi na 30%. Existuje více než 50 kandidátních genů zasahujících do regulace krevního tlaku. Studium krevního tlaku u dvojčat ukázalo, že dědičnost hypertenze je polygenního typu. Primární hypertenze v dětství bývá obvykle mírného stupně a bývá spojena s pozitivní rodinnou anamnézou hypertenze či jiného kardiovaskulárního onemocnění, často se jedná o děti s nadváhou nebo obezitou [Šamánek a Urbanová 2003, Urbanová 2006, Kuschnir a Mendosa 2007]. Tento jev lze vysvětlit úlohou leptinu ve fyziologii regulace hmotnosti. Zvýšené množství tukové tkáně znamená vyšší sekreci leptinu, který v mozku zvýší sympatickou aktivitu. Zvýšená sympatická aktivita vede ke zvýšení metabolismu a tím zvýší odbourávání tuků. Tak působí na návrat hmotnosti těla na původní hodnotu. Vedlejším účinkem zvýšené sympatické aktivity je vzestup krevního tlaku [Honzíková a Fišer 2009]. Dalšími rizikovými faktory jsou malá tělesná aktivita, nadměrný přívod soli, psychologické stresy a snížená citlivost baroreflexu. Úloha citlivosti baroreflexu v rozvoji hypertenze je tématem této práce, a proto je rozebrána ve zvláštní kapitole. Bylo prokázáno, že po psychickém stresu se u dětí hypertenzních rodičů udržuje delší dobu zvýšený krevní tlak, než je tomu u dětí normotoniků [Šamánek a Urbanová 2003, Urbanová 2006]. Ve studii prováděné v Rusku zjistili u adolescentů s primární hypertenzí přítomnost spánkové apnoe,

- 11 -

která následně vede k zesílení sympatické aktivity a tím ke zvýšení krevního tlaku, zvláště v ranních hodinách [Madaeva et al. 2009]. Zvýšení diastolického krevního tlaku u dětí se syndromem spánkové apnoe zjistili i další autoři [Leung et al. 2006, Kaditis et al. 2005, Marcus et al. 1998].

2.2.2. Sekundární hypertenze Sekundární hypertenze je hypertenze způsobena jiným onemocněním. U dětí se vyskytuje častěji než u dospělých, na sekundární hypertenzi myslíme zvláště u dětí do 10 let věku a u dětí s velmi vysokým tlakem. Příčiny sekundární hypertenze jsou renální, renovaskulární, kardiovaskulární (nejčastěji koarktace aorty), endokrinologické (Cushingův syndrom, feochromocytom) či iatrogenní (užívání hormonální antikoncepce, steroidů). Nejčastěji

je

sekundární

hypertenze

původu

renoparenchymatózního

jako

je

glomerulonefritida, dysplazie ledvin, polycystické ledviny, Wilmsův tumor. Mezi renovaskulární příčiny se řadí stenóza renální tepny, trombóza renální tepny či vény [Šamánek a Urbanová 2003, Urbanová 2006]. Mezi příčiny sekundární hypertenze řadíme i skupinu chorob označovaných jako monogenní hypertenze. Do této skupiny patří např. familiární hyperaldosteronismus, Liddleův syndrom, Gordonův syndrom, vrozená adrenalin hyperplázie, mutace mineralokortikoidního receptoru a jiné [Doleţel et al. 2009].

- 12 -

Tab.2.1.: Nejčastější příčiny hypertenze v dětství [Urbanová Z. Hypertenze. In: Chaloupecký V et al. Dětská kardiologie. Galén 2006] Novorozenci

Trombóza renální arterie Stenóza renální arterie Trombóza renální vény Vrozené vývojové vady ledvin Koarktace aorty

0-1 rok

Koarktace aorty Renovaskulární choroby Renoparenchymatózní choroby

1-6 let

Renoparenchymatózní choroby Renovaskulární choroby Koarktace aorty Endokrinní příčiny

6-12 let

Renoparenchymatózní choroby Renovaskulární choroby Primární hypertenze Koarktace aorty Endokrinní příčiny Iatrogenní příčiny

12-18 let

Primární hypertenze Iatrogenní příčiny Renoparenchymatózní choroby

- 13 -

2.2.3. Hypertenzní fenomén bílého pláště Hypertenzní fenomén bílého pláště je termín používaný v případě, kdy krevní tlak jedince je při náhodném měření v ordinaci lékaře zvýšený, avšak průměrné hodnoty krevního tlaku jsou v normálním rozmezí. Někteří autoři tvrdí, že hypertenze bílého pláště je benigní jednotka, která nevyžaduje farmakologickou léčbu [Cavallini et al. 1995], jiné pracovní skupiny uvádějí vyšší kardiovaskulární riziko u jedinců s hypertenzí bílého pláště ve srovnání se skupinou normotenzních jedinců [Gustavsen et al. 2003, Lande et al. 2008]. Studie dospělých pacientů provedená v Brazílii udává prevalenci hypertenze bílého pláště 34,1% [Alves et al. 2007]. Stabouli et al. [2005] zjistil přítomnost hypertenze bílého pláště u 12,1% dětí vyšetřovaných pro podezření na hypertenzi, vyšší prevalence byla u obézních dětí, naproti tomu rozdíl v prevalenci ve vztahu k věku a pohlaví nebyl signifikantní. Ve studii provedené v České republice mělo hypertenzi bílého pláště dokonce 44% dětí, u nichž byl příležitostně měřený krevní tlak opakovaně vyšší [Rucki 2000b]. Obdobných výsledků dosáhli i zahraniční autoři, kdy se rozdíly v porovnání se skupinou normotenzních týkaly hlavně tlaku systolického. Zjištěné rozdíly v průměrných hodnotách diastolického tlaku mohly být způsobeny technickou obtížností měření zvláště u malých dětí [Hornsby et al. 1991]. Standardem pro diagnostiku hypertenze bílého pláště je ambulantní monitorování krevního tlaku.

2.2.4. Maskovaná hypertenze Maskovaná hypertenze je stav, kdy krevní tlak naměřený v ordinaci lékaře je normální, ale v domácím prostředí jsou jeho hodnoty zvýšené. Jde tedy v podstatě o opak hypertenze bílého pláště. Dle provedených studií [Sega et al. 2001, Matsui et al. 2007] mají jedinci s maskovanou hypertenzí stejné kardiovaskulární riziko jako pacienti s hypertenzí, problémem zůstává, že jsou často nediagnostikováni. Prevalence maskované hypertenze je u dětí kolem 7%, u dospělých kolem 19% [Verberk et al. 2008]. Jiné studie uvádějí prevalenci maskované hypertenze u dětí 10%, z těchto dětí má každé desáté predispozice k rozvoji trvalé hypertenze [Lurbe 2008]. Někteří autoři zjistili vyšší prevalenci u chlapců než u dívek [Matsuoka a Awazu 2004]. Stejně jako u hypertenze bílého pláště využíváme v diagnostice maskované hypertenze ambulantní monitorování krevního tlaku.

- 14 -

2.3. Ambulantní monitorování krevního tlaku-ABPM 2.3.1. ABPM ABPM (ambulatory blood pressure monitoring) neboli ambulantní 24hodinové měření krevního tlaku, které umožňuje opakované měření krevního tlaku v průběhu 24 hodin, v domácím prostředí a za běžných aktivit jedince, nám poskytuje přehled o hodnotách krevního tlaku a jeho variabilitě v průběhu dne. Naměřené hodnoty proto bývají nižší než hodnoty zjištěné měřením ve zdravotnickém zařízení a to jak u normotoniků, tak u jedinců s hraničními hodnotami krevního tlaku a hypertoniků. Vzhledem k faktu, že monitorování probíhá v domácích podmínkách, jsme schopni takto odlišit i hypertenzi bílého pláště či diagnostikovat maskovanou hypertenzi [Šuláková a Janda 2008, Rucki 2000]. V součastnosti existují 2 typy ambulantních monitorů – auskultační a oscilometrické. Auskultační přístroje využívají mikrofon snímající Korotkovovy ozvy. Oscilometrické přístroje snímají oscilace arterální stěny vyvolané systolicko-diastolickými změnami krevního tlaku při odlehčení arterie vlivem externího tlaku v manžetě. U dětí se všeobecně preferuje oscilometrická metoda. Nutností je použití adekvátní manžety, která by měla mít šířku přibližně 40% obvodu paže měřeného uprostřed vzdálenosti acromion-olecranon. Manžeta se umisťuje na nedominantní paži. Vlastní měření probíhá ve dne každých 15-30 minut, v noci každých 30 minut. V průběhu monitorování si jedinec vede deník se záznamem aktivit. Dle studie, ze které vychází normy pro hodnoty ABPM pro děti a adolescenty vyplývá, že minimální počet záznamů za 24 hodin je u validního vyšetření 40. Noční záznam není považován za validní, pokud nebyla naměřena žádná hodnota v průběhu více jak 2 hodin [Šuláková a Janda 2008, Rucki 2000]. Mezi výhody ABPM se řadí neinvazivnost, vysoká reprodukovatelnost výsledků, nízký placebo efekt zaznamenaný u dospělých i u dětí. Nevýhodou ABPM jsou pořizovací náklady, riziko technických artefaktů, nutnost omezit větší fyzickou námahu, poruchy spánku [Šuláková a Janda 2008, Rucki 2000].

- 15 -

2.3.2. Hodnocení ABPM Metodou ABPM dostáváme tři skupiny informací o krevním tlaku. Jsou to průměrné hodnoty krevního tlaku za 24 hodin, v průběhu bdění a spánku, včetně minimálních a maximálních hodnot, dále cirkadiánní variabilitu a konečně krátkodobou variabilitu krevního tlaku [Šuláková a Janda 2008, Rucki 2000]. Cenné jsou informace o změnách krevního tlaku v průběhu spánku, kdy pozorujeme pokles tlaku o 10-20%. Pokles o více jak 10% z denních hodnot se označuje v anglosaské literatuře jako tzv. dipping, pokud je pokles nočních hodnot menší než 10%, hovoříme o tzv. non-dipping. V případě, kdy jsou noční hodnoty vyšší než denní, jedná se o inverzní dipping. Aby nedocházelo k chybám při stanovování dippingu a non-dippingu, doporučuje se používat individuální časová rozmezí pro bdění a spánek nebo zúžené intervaly vylučující ranní a večerní přechodné periody [Šuláková a Janda 2008, Rucki 2000]. Nedostatečný noční pokles krevního tlaku se zvláště u dětí často považuje za známku sekundární hypertenze [Seeman et al. 2005, Flynn 2002], tento jev ovšem nelze považovat za spolehlivou diagnostickou metodu sekundární hypertenze [Flynn 2002]. Pro hodnocení se pro děti a mladistvé používají tabulky určující 50., 90. a 95. percentil hodnot krevního tlaku za 24 hodin dle výšky a pohlaví, které vychází z multicentrické studie 1147 dětí a adolescentů ve věku 5-21 let a výšky v rozmezí 115-185 cm z roku 1997. Tato studie zjistila mírný vzestup systolického tlaku v závislosti na výšce, zatímco diastolický tlak se s výškou neměnil. Noční pokles tlaku byl rovněž nezávislý na věku a výšce a byl více vyjádřený u dívek [Soergel et al. 1997]. Jako hypertenze se hodnotí průměrný 24hodinový, denní nebo noční krevní tlak větší než 95. percentil dle věku, pohlaví a výšky daného jedince. Kromě průměrných hodnot krevního tlaku se hodnotí také tlaková zátěž, tedy procento měření systolického a diastolického tlaku, které přesáhlo 95. percentil dle výšky a pohlaví. Tlaková zátěž vyšší než 25% je obecně považována za hypertenzi. Výhodou tohoto parametru je rovněž jeho korelace s variabilitou krevního tlaku, kdy i při průměrném krevním tlaku blízkém normálním hodnotám, může být vlivem vysoké amplitudy kolísání tlaku záznam vyhodnocen jako hypertenzní [Šuláková a Janda 2008].

- 16 -

Obr. 2.1.: Ukázka ABPM křivky u zdravého jedince

Obr.2.2.: Ukázka ABPM křivky u jedince s hypertenzí

- 17 -

2.4. Stádia hypertenze a orgánové postižení U dětí zpravidla nalézáme pouze první stádium hypertenze, tedy hypertenzi bez přítomnosti orgánových změn. Druhé stádium spojené s hypertrofií levé komory, proteinurií, změnami na artériích atd. vidíme u dětí vzácně [Šamánek a Urbanová 2003, Urbanová 2006]. Hodnocení geometrie levé komory je u dětí obtížnější, protože je třeba brát v úvahu růstový aspekt [Rucki 2000], existují studie zabývající se vztahem tělesné výšky a váhy a hmotnosti levé komory u dětí [Dai et al. 2009]. DeSimone et al. [1995] navrhuje vypočítat index hmotnosti levé komory jako index závislý na výšce jedince, resp. mocnině výšky a tím zlepšit predikci kardiovaskulárního rizika. Některé práce uvádějí pozitivní korelaci indexu hmotnosti levé komory jak se systolickým, tak s diastolickým krevním tlakem [Malcolm et al. 1993]. Další studie ovšem ukazují, že index hmotnosti levé komory má těsnější vztah k systolickému krevnímu tlaku než k diastolickému krevnímu tlaku [Burke et al. 1987, Daniels et al. 1995] a to i u normotenzních dětí, kdy byla zaznamenávána reaktivita systolického krevního tlaku na posturálních změnách [Papavassiliou et al. 1996]. Assadi [2008] ve své studii udává, že prevalence hypertrofie levé komory je mezi dětmi a adolescenty s primární hypertenzí 36%, zároveň studoval vztah hypertrofie levé komory, mikroalbuminurie a hodnoty C-reaktivního proteinu.

2.5. Léčba hypertenze Cílem léčby hypertenze je udržení hodnot krevního tlaku pod 90. percentilem dle výšky, věku a pohlaví a tím snaha zabránit poškození cílových orgánů, jako srdce, ledviny, mozek, cévy. Nefarmakologická terapie zahrnuje úpravu životního stylu. Je třeba, aby se na úpravě jídelníčku podílela celá rodina, snahou je snížit příjem tuků, jednoduchých cukrů a soli a zvýšit příjem ovoce, zeleniny a potravin s dostatkem vlákniny. U dětí s nadváhou je snaha snížit hmotnost aspoň o 10%. Neméně důležitou součástí je i zvýšení tělesné aktivity a omezení času stráveného u televize či počítače [Šamánek et al. 2009, Urbanová 2006].

- 18 -

Farmakologická terapie je indikována v případě symptomatické hypertenze, při sekundární hypertenzi, poškození cílových orgánů, diabetu a při selhání nefarmakologické léčby. Farmakologickou terapii zahajujeme vždy pouze jedním preparátem a to nejnižší doporučenou dávkou, kterou dále dle potřeby upravujeme. U dětí se nejčastěji používají betablokátory, diuretika a ACE inhibitory. Betablokátory jsou vhodné při léčbě hypertenze s hyperkinetickou cirkulací, která se vyskytuje při juvenilní hypertenzi. Při jejich užití je nutné sledovat pokles tepové frekvence, neindikujeme je u dětí s asthma bronchiale, s diabetes mellitus 1.typu a u dětí s poruchami srdečního rytmu. U těchto dětí lze eventuelně podávat betablokátory bez vnitřní sympatomimetické aktivity. Při užívání ACE inhibitorů musí být dívky ve fertilním věku poučeny o jejich kontraindikaci v těhotenství, rovněž je třeba sledovat renální funkce u pacientů s renální insuficiencí či renovaskulární hypertenzí. Další skupiny antihypertenziv jako jsou blokátory angiotenzinových receptorů a přímé vazodilatátory se užívají u dětí méně často. Rovněž kombinovaná terapie se v případě esenciální hypertenze příliš nevyužívá [Šamánek et al. 2009, Urbanová 2006].

- 19 -

3. BAROREFLEX A JEHO ÚLOHA V ŘÍZENÍ KREVNÍHO TLAKU Baroreflex hraje klíčovou úlohu v regulaci krevního tlaku na dvou úrovních. Tep po tepu se uplatňuje při stabilizaci krevního tlaku, ale je významný i při dlouhodobé regulaci krevního tlaku. Stimulace baroreceptorů, které jsou ve stěnách aorty a v bifurkaci karotických artérií, vede k reflexní odpovědi zahrnující jak řízení srdeční frekvence a kontraktility, tak řízení tonu odporových a kapacitních cév.

3.1. Mechanismus baroreflexu Baroreceptory reagující na změny systémového arteriálního krevního tlaku jsou umístěny v oblouku aorty a v sinus caroticus. Jsou to mechanosenzitivní nervová zakončení, ve kterých se při mechanickém napětí cévní stěny otevírají amilorid-senzitivní epiteliální sodíkové (ENaC) kanály Snitsarev et al. 2002] a dochází k depolarizaci a vzniku akčních potenciálů. Jejich průměrná frekvence je úměrná střednímu arteriálnímu tlaku a je navíc frekvenčně modulovaná při každém tepu úměrně pulsovému tlaku [Barret et al. 2010]. Informaci z baroreceptorů aortálních vedou do prodloužené míchy vlákna n. vagus a z karotických sinů vlákna n. glossopharyngeus. Existují 2 typy vláken-A a C a 2 typy baroreceptorů. Baroreceptory typu I mají velká A-vlákna a podílejí se na dynamické regulaci krevního tlaku, kdežto baroreceptory typu II obsahují malá A- vlákna a C-vlákna a kontrolují spíše klidové hodnoty krevního tlaku [Seagard et al. 1993]. Prostřednictvím nucleus tractus solitarius (NTS) je modulována aktivita parasympatického jádra nucleus ambiguus. Aktivita eferentních vláken n. vagus zprostředkuje prodloužení srdečního intervalu jako odpověď na vzestup arteriálního tlaku. Aktivita NTS řídí rovněž neurony kaudální ventrolaterální míchy (CVLM) a neurony v oblasti rostrální ventrolaterální míchy (RVLM). Descendentní dráhy z RVLM vedou k sympatickým pregangliovým neuronům míšním v intermediolaterální šedé hmotě míšní. Sympatickou inervaci srdce zajišťují nervi cardiaci, cévy jsou inervovány z příslušných míšních segmentů. Vzestup krevního tlaku vede ke snížení sympatické aktivity. Výsledkem je prodloužení srdečních intervalů, snížení kontraktility srdce, snížení periferního odporu a zvýšení kapacity venózního řečiště [Barret et al. 2010].

- 20 -

V současné době je nejvíce studována jedna větev celého baroreflexního mechanismu, a tou je frekvenční odpověď srdce na změnu krevního tlaku.

Zvýšený krevní tlak (TK) stimuluje baroreceptory a zprostředkuje eferentní odpověď: Srdce N. vagus- aktivita: účinek negativně chronotropní, negativně dromotropní minutového výdeje TK

Sympaticus- aktivita: učinek negativně chronotropní, dromotropní, ionotropní, batmotropní minutového výdeje TK

Tepny Sympaticus- aktivita: vazodilatace, periferního odporu TK

Ţíly Sympaticus- aktivita: venodilatace, kapacity, venózní návrat minutového výdeje TK

Obr. 3.1.: Schéma regulace krevního tlaku baroreflexem. Schéma nezahrnuje rychlost a kvantitativní poměr jednotlivých částí baroreflexní regulace krevního tlaku. Při poklesu krevního tlaku je snížená stimulace baroreceptorů a regulační odpovědi probíhají opačným směrem.

- 21 -

3.2. Metody stanovení citlivosti baroreflexu Citlivost baroreflexu (BRS), přesněji baroreflexní citlivost srdeční frekvence je charakterizována změnou srdečního intervalu vyvolanou změnou krevního tlaku o 1 mm Hg, BRS je tedy vyjadřována v ms/mm Hg. Takto je definována a standardně hodnocena přes 40 let [Smyth et al. 1969]. Výjimečně bývá vyjadřována v Hz/mmHg, tedy jako změna tepové frekvence v závislosti na změně krevního tlaku [Al-Kubati et al. 1997, Závodná et al. 2006, Honzíková et al. 2006b]. Údaje o BRS u dospělých jsou nesmírně bohaté, o BRS u dětí a dospívajících je informací méně. Důvodem může být malá potřeba pediatrů věnovat se citlivosti baroreflexu vzhledem k faktu, že kardiovaskulární choroby jsou typické v pozdějším věku. Dalším důvodem může být otázka metodická a etická. Od sedmdesátých let minulého století byla BRS studována poměrně zatěžujícími metodami pro vyšetřovanou osobu. První metoda byla založena na intravenózním podání vazokonstrikční látky a sledování vzestupu systolického krevního tlaku (STK) tep po tepu a následného prodlužování srdečních intervalů (SI) tep po tepu změny STK a SI sloužily k výpočtu BRS [Smyth et al. 1969]. Druhou metodou bylo sledování frekvenční odpovědi srdce na stimulaci karotických baroreceptorů pod tlakem aplikovaným v oblasti krku, tzv. metoda „neck suction“ [Eckberg et al. 1975]. Při této metodě dochází ke stimulaci karotických baroreceptorů protažením stěny artérií. V těchto počátečních studiích byl krevní tlak měřen intraarteriálně. Nový potenciál pro rozvoj metod studujících citlivost baroreflexu představovala Peňázova kontinuální metoda měření krevního tlaku tep po tepu z prstových artérií plethysmografickou metodou [Peňáz 1969, Peňáz 1973]. Dalším významným mezníkem byla první spektrální analýza kolísání krevního tlaku u člověka [Honzíková et al. 1975, Peňáz et al. 1978]. Od druhé poloviny osmdesátých let minulého století se tato metodika zavedená na fyziologickém ústavu LF MU (tehdy UJEP) ve světě rychle rozšířila. Stalo se tak hlavně díky komerční výrobě přístroje k měření krevního tlaku na základě Peňázova principu (přístroj Finapres, Ohmeda USA), v současnosti jsou k dispozici přístroje i od dalších výrobců (Finometr, Holandsko Holandsko

Nexfin, Holandsko

Portapres,

TaskForce Monitor, Rakousko). Zavedení Peňázovy metody neinvazivní

registrace krevního tlaku tep po tepu umožnilo neinvazivní studium citlivosti baroreflexu vhodné i u dětí [Robe et al. 1987, Honzíková et al. 1992]. V současnosti existuje celá řada neinvazivních metod stanovení citlivosti baroreflexu [Persson et al. 2001]. Některé metody vyžadují provedení určitého manévru k vyvolání - 22 -

změny krevního tlaku jako podnětu pro baroreceptory, např. Valsalvův manévr, přechodná okluze dolních končetin. Jiné metody využívají spontánní variabilitu krevního tlaku a tepové frekvence. Jedná se o metodu sekvenční a různé modifikace spektrálních metod. Nejjednodušší je sledování změn srdečního intervalu v průběhu několika tepů trvající sekvence vzestupu nebo poklesu krevního tlaku, tedy stanovení BRS sekvenční metodou. Tato metoda nedokáže odlišit vliv baroreflexu a na baroreflexu nezávislém respiračním kolísání srdečních intervalů a krevního tlaku. Přehled mechanismů, kterými dýchání ovlivňuje regulaci srdeční frekvence, podává Honzíková [1992]. Při postupném určování BRS v delším záznamu zjišťujeme, že BRS kolísá v čase [Honzíková et al. 2003]. Spektrální metody vycházejí z analýzy několikaminutového záznamu krevního tlaku a srdečních intervalů a tímto způsobem dostáváme jakousi zprůměrovanou hodnotu BRS. Spektrální analýza variability krevního tlaku a srdečních intervalů, poprvé provedená v r. 1978 [Peňáz et al. 1978], ukázala dvě charakteristické frekvenční oblasti kolísání obou parametrů. Je to frekvence 0,1 Hz a dechový rytmus. V klidu vidíme charakteristicky převahu výkonu ve spektru tepových intervalů v pásmu respirační sinusové arytmie, zatímco ve spektru krevního tlaku je převaha spektrálního výkonu v pásmu nízkofrekvenčním, s charakteristickým vrcholem při frekvenci 0,1 Hz. Dýchání ovlivňuje změny tepových intervalů několika mechanismy, zejména centrálním působením (iradiace vzruchů z dechové oblasti do kardioinhibiční oblasti) a rovněž prostřednictvím baroreflexu při změnách venózního návratu způsobených mechanikou dýchání [Honzíková 2001, Eckberg 2003, Eckberg a Karemaker 2009]. Spektrální metody nám umožní eliminovat vliv dýchání. Nejčastěji se využívá regulovaného dýchání o vyšší frekvenci než 0,1 Hz, která však není násobkem této frekvence (tedy např. 0,33 Hz) a BRS se vypočítá v oblasti 0,1 Hz rytmu [Honzíková et al. 1992]. Při samotném výpočtu BRS spektrální metodou se používají 2 postupy: tzv. alfa index (podíl amplitudy spektra tepového intervalu a krevního tlaku) nebo vzájemná spektrální metoda (podíl výkonu spektra krevního tlaku a vzájemného spektra tepového intervalu a krevního tlaku) [Persson et al. 2001]. Studie, ve které řada laboratoří zpracovala svým matematickým postupem stejná data, ukázala, že výslednou hodnotu BRS ovlivňuje volba metody stanovení BRS [Laude et al. 2003]. Může se tedy zdát, že metodiky studie BRS nejsou zcela spolehlivé. V praxi se ovšem

- 23 -

ukazuje, že charakteristické změny BRS zachytí všechny metody a je třeba volit tu metodu, která nejlépe vyhovuje danému požadavku a daným podmínkám.

3.3. Faktory ovlivňující citlivost baroreflexu 3.3.1. Věk Už roky je známo, že citlivost baroreflexu u dospělých s věkem klesá a to jak u normotoniků, tak u hypertoniků [Gribbin et al. 1971, Madden et al. 2003]. Klesá také u pacientů po infarktu myokardu ve věkové skupině 50-70 let [Semrád et al. 1998]. Údaje o vývoji citlivosti baroreflexu u dětí však dlouho chyběly. Ve studii zabývající se citlivostí baroreflexu u dětí, dospívajících a mladých dospělých ve věku 11-20 let, určené spektrální analýzou u přibližně 400 probandů [Závodná et al. 2006] byly zjištěny velké interindividuální rozdíly BRS, hodnoty BRS byly v rozmezí 1-40ms/mm Hg. U zhruba 5% jedinců byla hodnota BRS v klidu menší než 5 ms/mm Hg, tedy tak nízká jako u dospělých hypertoniků. V této studii nebyla nalezena korelace BRS s věkem, ale při stanovení citlivosti baroreflexu pomocí indexu BRSf v mHz/mm Hg byl zjištěn pokles citlivosti baroreflexu s věkem. Tato skutečnost vychází z faktu, že v tomto věkovém období dochází k prodlužování srdečního intervalu. BRS se srdečním intervalem koreluje, avšak BRSf je na srdečním intervalu nezávislá vzhledem k nelineárnímu vztahu mezi BRS a BRSf indexy. V uvedené studii bylo ukázáno, že pokud BRS normalizujeme za pomoci multiregresní analýzy na délku srdečního intervalu, nalézáme i u dětí pokles BRS s věkem [Závodná et al. 2006]. Z dalších studií citlivosti baroreflexu u dětí a dospívajících nelze opomenout starší práce převážně na menším počtu probandů [Allen et al. 2000, Rudiger et al. 2001] a nejnovější studii, potvrzující rovněž reproducibilitu BRS u dětí [Dietrich et al. 2010].

3.3.2. Tloušťka stěny arteria karotis Je známo, že citlivost baroreflexu je u osob s vysokým krevním tlakem snížená. Vysoký krevní tlak vede k remodelaci artérií, zvyšuje se jejich tuhost a karotický sinus se vlivem tlaku méně roztáhne, tedy baroreceptory jako receptory reagující na protažení cévní

- 24 -

stěny jsou pak méně drážděny. Tato hypotéza vedla ke studiu vztahu tloušťky intima-media karotické artérie (v anglosaské literatuře intima-media thickness IMT) a BRS. Korelace mezi tloušťkou intima-media karotické artérie, hypertenzí a sníženou citlivosti baroreflex již byla prokázána [Lábrová et al. 2005, Honzíková et al. 2006]. Gianaros et al. [2002] ukázali vztah mezi tloušťkou intima-media karotické artérie a sníženou BRS u dosud neléčených hypertoniků a také u normotoniků. Naskýtá se však otázka, zda nemůže být primárně nízká BRS stavem, který vede k častému reaktivnímu zvyšování krevního tlaku, postupně k remodelaci cévní stěny a hypertenzi. V tom případě by zvětšení IMT bylo až důsledkem primárně nízké BRS. Nízká BRS může být vrozenou dispozicí, jak vyplývá ze studie zdravých dětí a dospívajících [Závodná et al. 2006]. Genetické studie přinesly doklady pro účast řady genů, které se mohou na tomto stavu podílet (kapitola 3.3.3.). Podíl zvýšené sympatické aktivace na výskytu hypertenze bílého pláště byl také prokázán [Honzíková et al. 2006b]. Příčinou sympatické aktivace a snížené BRS může být obezita (kapitoly 3.3.4. a 4.).

3.3.3. Genetické dispozice Vzhledem k faktu, že citlivost baroreflexu je individuálně charakteristický parametr [Jíra et al. 2006a, Jíra et al. 2010, Dietrich et al. 2010], nabízí se otázka genetické podmíněnosti BRS. Tank et al. [2001] popsal ve své studii dvojčat souvislost genetických faktorů a citlivosti baroreflexu. Při jiné studii dvojčat bylo zjištěno, že přes 45% individuálních změn BRS v klidových podmínkách a ve stresu je podmíněno vrozenou dispozicí [Riese et al. 2006]. Rovněž byla zaznamenána nižší BRS u normotoniků s pozitivní rodinnou anamnézou hypertenze [Maver et al. 2004]. Je tedy zřejmé, že genetické dispozice hrají nezanedbatelnou úlohu. Genetické studie jsou v počátcích a jsou zaměřeny na jednotlivé části baroreflexního oblouku (receptorovou, centrální a efektorovou část baroreflexu) a tedy na širokou škálu genů např. pro aldosteron syntázu, angiotenzin konvertující enzym, angiotenzinogen, receptory pro angiotenzin, syntázu oxidu dusnatého,

-adducin, epiteliální sodíkový kanál, draslíkový

kanál, -adrenergní receptory [Jíra 2009]. V současné době je těžké určit, který z genů ovlivňuje citlivost baroreflexu nejvíce. Se sníženou citlivostí baroreflexu je asociován např. polymorfismus EDNRA/CR1222T - 25 -

v genu pro receptor endothelinu [Ormezzano et al. 2005], polymorfismus B2R-58T/C v genu pro B 2 receptor bradykininu [Milan et al. 2005], polymorfismy draslíkového kanálu [Brenner et al. 2000, Gollasch et al. 2002], aldosteron syntázy [White et al. 1999]. Jíra et al. ukázal signifikantní asociaci polymorfismu A1166C v genu pro angiotensin II (AT1 receptor) se sníženou BRS [Jíra et al. 2007a, Jíra et al. 2010b], rovněž ukázal signifikantní asociaci polymorfismů T-786C a G894T v genu pro eNOS se zvýšenou variabilitou v krevním tlaku [Jíra et al. 2006b, Jíra et al. 2010c] a asociaci polymorfismu C5266T v genu pro nNOS s variabilitou srdečního intervalu [Jíra et al. 2007b].

3.3.4. Obezita Obezita je stejně jako snížená citlivost baroreflexu rizikovým faktorem pro rozvoj kardiovaskulárních chorob [Freedman et al. 1999, Sorof et al. 2002]. Citlivost baroreflexu je významně snížena u obézních, jinak zdravých jedinců [Lurbe et al. 1998, LaederachHofmann et al. 2000, Skrapari et al. 2007, Lazarová et al. 2009]. Záleží ale na distribuci tělesného tuku, BRS je výrazněji snížena u jedinců s centrální obezitou než u jedinců s periferní obezitou [Grassi et al. 2004]. Grassi et al. [1998] také ukázal, že snížení hmotnosti vede u obézních normotoniků ke snížení sympatické aktivity a ke zlepšení funkce baroreflexu.

3.4. Nízká citlivost baroreflexu jako rizikový faktor Pokles citlivosti baroreflexu je u dospělých spojen s některými chorobami, zejména hypertenzí [Cowley 1992, Thrasher et al. 2002, Lohmeier et al. 2004, Trasher et al. 2005, Lohmeier et al. 2007, Hrstková et al. 2008], srdečním selháním [Halámek et al. 2003] a diabetem [Lucini et al. 2009, Pavy-Le Traon et al. 2010, Javorka et al 2010]. Snad nejvýznamnější klinické zjištění je skutečnost, že pacienti po infarktu myokardu s citlivostí baroreflexu nižší než 3 ms/mm Hg mají významně zvýšené riziko náhlé srdeční smrti [Honzíková et al. 2000a, Honzíková et al. 2000b, La Rovere et al. 1998]. Baroreflex byl dlouho pokládán za nepodstatný faktor pro rozvoj hypertenze. Jeho úloha v dlouhodobé regulaci krevního tlaku nebyla zcela jasná. Vycházelo se z pozorování, že se baroreceptory na zvyšování krevního tlaku adaptují a nastaví se vyšší práh jejich aktivace, tzv. resseting [Lohmeier et al. 2005]. U zvířat se po denervaci baroreflexu docházelo pouze

- 26 -

k výraznějšímu kolísání krevního tlaku, z toho se usuzovalo, že baroreflex je důležitý pouze pro útlum krátkodobého kolísání krevního tlaku [Cowley et al. 1973]. Studie chronické elektrické stimulace aferentních nervů karotických baroreceptorů a zaznamenávání sympatické renální aktivity a další studie ale ukázaly, že baroreflex je také důležitý z hlediska dlouhodobé regulace krevního tlaku [Cowley 1992, Thrasher et al. 2002, Lohmeier et al. 2004, Trasher et al. 2005, Lohmeier et al. 2007]. Již v šedesátých letech se objevily práce ukazující pokles krevního tlaku u pacientů s rezistentní hypertenzí po implantaci stimulátoru karotických nervů, tedy na dlouhodobou regulaci krevního tlaku baroreflexem [Bilgutay et al. 1966, Schwartz et al. 1967]. V posledních letech se proto pozornost zaměřuje i na možnosti léčby rezistentní hypertenze pomocí elektrické stimulace baroreceptorů [Filippone a Bisognano 2007]. Díky svému umístění v artériích zásobujících mozek se nabízí otázka působení baroreflexu na regulaci krevního toku centrální nervovou soustavou a ochrana mozkových cév. Cerebrální perfuze je velmi rychle a přesně regulována. Po prudkém snížení krevního tlaku již o 10 mmHg dochází ke snížení rezistence mozkových cév a krevní tok ve střední mozkové tepně a společné karotické tepně se vrací na původní úroveň již po 5 sekundách. Krevní tlak, tep a krevní tok v temporální artérii dosahují původních hodnot až po 1 minutě [Savin et al. 1997]. Tzeng et al. [2010] ukazuje možnou kompenzační úlohu baroreflexu v regulaci krevního průtoku mozkem. Vlivem ressetingu ale baroreflex u pacientů s hypertenzí přestává mít protektivní vliv na mozkové cévy. Otázkou zůstává jak významnou roli resetting hraje, neboť u většiny pacientů s hypertenzí pozorujeme „dipping“ k téměř normálním hodnotám krevního tlaku v noci. Další studie byla zaměřena na možný vztah baroreflexu a změn krevního tlaku v závislosti na fyzické aktivitě. Fyzická aktivita u baroreceptor intaktních zvířat vede ke zvýšení krevního tlaku a tím ke zlepšení perfuze pracujících svalů. U zvířat po denervaci baroreflexu ke změně krevního tlaku nedošlo [Nishida et al. 2002]. Poměrně dlouho platil předpoklad, že během fyzické aktivity je vliv baroreflexu na krevní tlak utlumen, což vede ke zvýšení jak krevního tlaku, tak tepové frekvence. Následné studie ale ukázaly, že baroreflex není během fyzické aktivity utlumen, naopak proběhne jeho resetting v závislosti na intenzitě aktivity [Norton et al. 1999], přičemž tento resetting je řízen centrálně [Iellamo et al. 1997]. Zajímavé výsledky přinesla studie Gardenghi et al. [2007], kdy u pacientů s epizodami vazovagální synkopy vedla pravidelná fyzická aktivita ke zlepšení citlivosti baroreflexu.

- 27 -

Studie zaměřená na citlivost baroreflexu u dětí, dospívajících a mladých dospělých ve vztahu k hypertenzi a obezitě ukázala, že už u jedinců s hypertenzí bílého pláště je BRS snížená. Dá se tedy usuzovat, že snížená BRS je časnou známkou snížené parasympatické modulace srdeční frekvence a následného rozvoje hypertenze u obézních jedinců [Honzíková et al. 2006b]. Zaměření se na studium baroreflexu u dětí a dospívajících by nám mohlo pomoci objasnit roli baroreflexu v patofyziologii hypertenze.

- 28 -

4. OBEZITA Obezita se stala v posledních desetiletích celosvětovým problémem. Roste počet nejen obézních lidí celkově, ale rovněž výrazně roste počet obézních dětí a mladistvých. Tento jev souvisí se současným životním stylem, kde převládá konzumace stravy typu fast food, slazených nápojů, sedavý způsob života, trávení více času u televize, počítače, nedostatek fyzické aktivity.

4.1. Definice a příčiny obezity Obezita je definována jako nadbytek tělesného tuku. Je to porucha regulace příjmu potravy a uskladňování energie. Stabilita tělesné hmotnosti a skladby těla po dlouhé období vyžaduje, aby přívod energie odpovídal výdeji energie. Přestože nalézáme značnou interindividuální variabilitu v množství uskladněné energie (hmotnosti tuku), udržování adekvátní dodávky energie je nezbytné pro přežití [Guyton a Hall 2006].

4.1.1. Regulace příjmu potravy Existuje několik fyziologických mechanizmů, které regulují nejen přijímání potravy, ale také energetický výdej a skladování energie. Několik hypotalamických center kontroluje příjem potravy na základě informací z periferie. Stimulace laterálních jader zvyšuje příjem potravy, stimulace ventromediálních jader dává signál o sytosti organismu a zastavuje příjem potravy. Důležitou úlohu hrají rovněž paraventrikulární, dorzomediální jádra a nucleus arcuatus. Receptory na protažení ve stěně žaludku aktivují senzorickou dráhu v bloudivém nervu a tlumí příjem potravy [Guyton a Hall 2006]. Látky, které ovlivňují příjem potravy, můžeme rozdělit na orexigenní, které stimulují chuť k jídlu, a anorexigenní, které chuť k jídlu inhibují. Leptin je hormon produkovaný ve velkém množství tukovými buňkami, když zvětšují svoji velikost a inhibuje příjem potravy. Peptid

YY,

cholecystokinin,

glukagonu-podobný

peptid

(GLP)

a

insulin

jsou

gastrointestinální hormony, které jsou uvolňovány při trávení potravy a potlačují další příjem potravy [Guyton a Hall 2006]. Ghrelin je uvolňován v žaludku, hlavně v období hladovění a stimuluje chuť k jídlu [Nogueiras et al. 2010]. Orexiny A a B jsou produkovány

- 29 -

v hypothalamu a zvyšují chuť k jídlu v reakci na nízkou glykémii. Přehled orexigenních a anorexigenních mediátorů je uveden v tabulce 4.1. [Guyton a Hall 2006].

Tab. 4.1. Přehled orexigenních a anorexigenních látek [Guyton a Hall 2006] Orexigenní látky Anorexigenní látky Neuropeptid Y (NPY) Alfa melanocyty stimulující hormon (Alfa MSH) Agouti-related protein (AGRP) Leptin Melanin-koncentrující hormon (MCH) Serotonin Orexiny A a B Noradrenalin Endorfiny Kortikotropin uvolňující hormon Galanin (GAL) Inzulin Aminokyseliny (glutamát a GABA) Cholecystokinin (CKK) Kortisol Glukagonu-podobný peptid (GLP) Ghrelin Peptid YY a PYY Kokainem a amfetaminem regulovaný transkript (CART)

V nucleus arcuatus hypothalamu nalézáme dva typy neuronů. Ghrelin aktivuje neurony AGRP/NPY. Tyto neurony vylučují dva orexigenní mediátory, neuropeptid Y (NPY) a bílkovinu AGRP (agouti-related protein). NPY tlumí neurony paraventrikulárních jader, což vede ke snížení sympatické aktivity, sníženému energetickému výdeji a pocitu hladu [Guyton a

Hall

2006].

Leptin

spolu

s cholecystokininem

a

insulinem

stimuluje

pro-

opiomelanocortinové neurony POMC/CART. V odpovědi na tuto stimulaci je vylučován alfamelanocyty stimulující hormon (alfa-MSH) a kokainem- a amfetaminem- regulovaný transkript (CART). Alfa-MSH aktivuje neurony paraventrikulárních jader prostřednictvím melanokortinových receptorů typu 3 a 4 (MCR-3 a MCR-4). Tím dochází k aktivaci sympatiku, zvýšení energetického výdeje a odstranění pocitu hladu. Současně CART, který je antagonistou MCR-4, tlumí účinky alfa-MSH. Zároveň se vzájemně tlumí neurony AGRP/NPY a POMC/CART [Guyton a Hall 2006]. Existuje řada dalších mechanizmů ovlivňujících příjem potravy, například koncentrace glukózy a aminokyselin v krvi. Je zřejmé, že v souvislosti s obezitou jsou důležitější dlouhodobě působící mechanizmy.

- 30 -

Zvýšení hmotnosti tukové tkáně vede ke zvýšené produkci leptinu a to vede ke zvýšeným ztrátám energie. To je mechanismus obrany organizmu před obezitou. Každý regulační mechanizmus má však své limity. Systém udržování tělesné hmotnosti prošel evolucí u lovce-sběrače, kde nebezpečí přejídání a nedostatek tělesné námahy byly omezeny. Selhává však ve společnosti, kde je díky automobilizmu omezen pohyb a potrava je přijímána v nadbytku. Obezita se často spojuje s hypertenzí, inzulinovou rezistencí a poruchami lipidového metabolizmu a tak vzniká metabolický syndrom. Vznik metabolického syndromu je podmíněn kombinací genetických faktorů a faktorů vnějšího prostředí. Jak hypertenze, tak inzulinová rezistence souvisí se zvýšenou sympatickou aktivitou, kterou u obézních jedinců pozorujeme. Jedním z mechanismů obrany proti obezitě se jeví i sympatickou aktivitou stimulovaná netřesová termogeneza. Netřesová termogeneza v hnědém tuku novorozenců je způsobena oddělením procesů oxidace v mitochodriích pod vlivem mediátorů sympatiku. Energie oxidací se tak přeměňuje na teplo a ne na ATP. U dospělých význam netřesové termogenezy pro tvorbu tepla klesá, ale přece dosahuje asi 15 % veškerého výdeje energie. [Guyton a Hall 2006]. Tento mechanismus může být účinný pouze za předpokladu, že není kompenzován zvýšeným příjmem energie. Dle některých studií existuje korelace mezi sníženou schopností termogenezy a rozvojem obezity [Cannon a Nedergaard 2009].

4.1.2. Příčiny obezity Obezita vzniká disproporcí mezi příjmem a výdejem energie, kdy příjem převažuje. Ukázalo se, že neplatí názor, že tukové buňky se zmnožují jen v dětství a v dospělosti pouze zvětšují svůj objem. Adipocyty se diferencují z fibroblastům podobných preadipocytů v každém věku [Guyton a Hall 2006, Yajima et al. 2003]. Příčiny obezity jsou komplexní. Ačkoliv geny mají důležitou úlohu v determinaci příjmu potravy i ve výdeji energie, životní styl a enviromentální faktory jsou dominantní u většiny obézních lidí. Tento fakt zdůrazňuje růst prevalence obezity v posledních 20 až 30 letech, protože genetické změny jsou mnohem pozvolnější [Guyton a Hall 2006]. Sedavý způsob života patří mezi hlavní příčiny obezity. Asi 25 až 30 % spotřeby energie denně připadá na svalovou práci, u manuálně pracujících je to 60 až 70%. U obézních lidí i jednotlivá epizoda tělesného cvičení zvýší metabolismus po několik hodin, a proto je

- 31 -

fyzická aktivita efektivním prostředkem ke snížení hmotnosti [Goodpaster et al. 2010, Guyton a Hall, 2006]. Abnormální chování při příjmu potravy je důležitý faktor způsobující obezitu. Růst prevalence obezity je v koincidenci s přebytkem vysoko-energetické potravy (zvláště tučných jídel). Psychologické faktory mohou také přispívat k obezitě některých lidí. Jsou lidé, kteří na duševní traumata nebo na psychologický stres reagují přejídáním [Pařízková a Lisá et al. 2007]. Vzhledem k nárůstu počtu dětí trpících obezitou se pozornost zaměřuje i na děti. Ukazuje se, že kojené děti mají méně často sklon k obezitě, za tento jev může být zodpovědný nižší příjem proteinů u kojených dětí [Koletzko et al. 2010]. Přejídání u dětí je možnou příčinou obezity. Pečliví rodiče nutí děti dojídat každé jídlo. Tento zvyk si pak děti přinášejí do dospělosti. Tukové buňky se v dětství rychleji množí než v dospělosti a z toho někteří badatelé usuzují, že přejídání v dětství může vést k celoživotní obezitě [Gluckman a Hanson 2008, Tulldahl et al. 1999]. Genetické faktory jsou jednou z příčin obezity. Obezita často postihuje celou rodinu, je ale obtížné určit podíl stravovacích návyků a vztahu k fyzické aktivitě, protože v tom se většinou rodinní příslušníci neliší. Odhaduje se, že 20 až 25% případů obezity může být způsobeno genetickými faktory. Geny přispívají k obezitě abnormalitami v jedné nebo více drahách regulujících nutriční centra a abnormalitami ve výdeji energie a skladování tuku. [Silbernagl a Despoupolos 2009, Silbernagl a Lang 2000]. Mezi nejčastěji se vyskytující monogenní příčiny obezity se řadí mutace genu pro melanokortinový receptor 4. typu (MCR-4). Je to nejčastěji se vyskytující monogenní forma obezity. Ukazuje se, že 5-6 % brzy nastupující vážné obezity u dětí je způsobeno právě touto mutací. Další monogenní příčinou je mutace genu pro leptin (odpovídá mu ob-gen u myší), jejímž důsledkem je kongenitální nedostatek leptinu. Tato mutace je velmi vzácná a nedostatek leptinu se léčí podáváním rekombinantního leptinu. Vzácná je také mutace genu pro leptinový receptor (db-gen u myší). Ve většině geneticky podmíněných případů obezity jde ovšem o polygenní predispozice, které se často projeví až v přítomnosti specifických vnějších faktorů. Obezita bývá také součástí genetických syndromů, např. Prader-Williho, Cohenova, Lawrencova-moonova syndromu a dalších. [Pařízková a Lisá et al. 2007, Silbernagl a Despoupolos 2009, Silbernagl a Lang 2000].

- 32 -

4.2. Body mass index a hodnocení obezity Nejčastěji užívaným parametrem používaným k hodnocení stupně nadváhy či obezity je index tělesné hmoptnosti, pro který se z anglického názvu body mass index užívá zkratka BMI. BMI se vypočítá jako podíl váhy v kilogramech a tělesné výšky v metrech na druhou BMI=váha (kg)/ výška (m)2. U dětí a mladistvých je BMI posuzováno dle věku a pohlaví pomocí percentilových grafů. BMI mezi 90. a 97. percentilem podle V. celostátního antropologického výzkumu dětí a mládeže (CAV) v České republice provedeném v roce 1991 je hodnocen jako nadváha a BMI nad 97. percentilem je hodnocen jako obezita. Vzhledem k narůstajícímu počtu dětí s nadváhou a obezitou by po provedení 6. celostátního antropologického průzkumu v roce 2001 došlo k posunu hranice 90. a 97. percentilu k vyšším hodnotám, což není žádoucí. Proto byly ponechány v platnosti grafy z roku 1991. U dětí do 6-10 let věku se rovněž používají percentilové grafy hmotnosti k tělesné výšce [Pařízková a Lisá et al. 2007]. Problémem při mezinárodním hodnocení obezity je fakt, že různé země využívají různé referenční údaje a grafy. V zahraničí vídáme častěji jako kritérium pro nadváhu rozmezí mezi 85. a 95. percentilem a obezitou je rozuměn BMI nad 95. percentilem [Liu LL et al. 2010, Flodmark et al. 2004]. V letech 1997-2003 prováděla Světová zdravotnická organizace (WHO) mezinárodní studii za účelem stanovení nových růstových standardů. Do studie byly zahrnuty zdravé děti výhradně kojené do 4 měsíců věku a dále kojené aspoň do 1 roku věku. Dle těchto nových standardů dosahuje kojené dítě do 6 měsíců věku vyšší hmotnosti než dle CAV z roku 1991, po půl roce věku jsou hodnoty dle WHO zase nižší než hodnoty dle CAV. Při srovnání grafů poměrů hmotnosti k výšce je patrné, že hodnoty pro 97. percentil jsou dle WHO nižší, tedy dle tohoto standardu by bylo více dětí hodnoceno jako obézní [Paulová et al. 2008, Pařízková a Lisá et al. 2007]. Dle mezinárodní studie International Obesity Task Force (IOTF), která byla provedena v 6 zemích a měla za cíl vytvořit všeobecně platná kritéria hodnocení nadváhy a obezity dětí a mladistvých, vychází tato kritéria z celosvětově uznávaných hodnot pro dospělé, tedy BMI =25 kg/m2 pro hranici nadváhy a BMI = 30 kg/m2 pro hranici obezity ve věku 18 let, tyto hodnoty tedy odpovídají 90., resp. 97. percentilu, následně byly křivky adaptovány na věk a pohlaví [Cole et al. 2000]. V praxi se však zjistilo, že tyto grafy snižují podíl jedinců s nadváhou a ještě více jedinců s obezitou. Problematickými částmi všech referenčních grafů jsou hlavně okrajové hodnoty. Rovněž se dosud nepodařilo přesně empiricky určit hodnotu BMI, která u dítěte či dospívajícího - 33 -

znamená ještě normální hmotnost a která již značí nadváhu či obezitu [Pařízková a Lisá et al. 2007]. K dalším antropometrickým metodám patří index obvod pasu a boků, měření kožních řas, denzitometrie, bioimpedační analýza, měření celkové tělesné elektrické vodivosti, měření izotopu draslíku 40K, celotělová pletysmografie a další [Pařízková a Lisá et al. 2007].

4.3. Výskyt obezity Celosvětově je zaznamenáván nárůst počtu dětí a mladistvých trpících obezitou. Dle studie z roku 2006, která probíhala v 57 ambulancích praktických lékařů pro děti a dorost v České republice byla u 1,8% dětí a dospívajících nalezena nadváha a u 4,2% dětí a dospívajících obezita [Šamánek a Urbanová, 2008]. Zajímavým faktem je, že podle VI. Celostátního antropologického výzkumu prováděného v roce 2001 se podíl dětí mezi 7 a 11 roky s obezitou zvýšil u chlapců o 2,6 % a u dívek o 1,7 % oproti roku 1991, ale podíl dětí s nadváhou se výrazně nezměnil [Vignerová et al. 2008]. V USA bylo v letech 1999-2000 10% dětí školního věku trpících obezitou, v letech 2003-2004 tento počet vzrost na 13% [Lobstein a Jackson-Leach 2007]. Naproti tomu ve Francii byla v roce 2007 zaznamenána stabilizace výskytu nadváhy a obezity u 7-9 letých dětí oproti roku 2000, prevalence dětí s nadváhou v roce 2007 byla 15,8%, tento údaj zahrnuje i 2,8% dětí s obezitou [Salaneve et al. 2009]. Ve Finsku byl za posledních 20 let zaznamenán nárůst 12letých dětí s nadváhou a obezitou, u dětí ve věku 5 let se prevalence výskytu nadváhy a obezity téměř nezměnila, pro hodnocení nadváhy a obezity byla použita kritéria International Obesity Task Force [Vuorela et al. 2009]. V Brazílii vzrostla prevalence dětí ve věku 6-18 let s nadváhou a obezitou dle kritérií IOTF v letech 1975 až 1997 z 4,1% na 13,9%, tedy více jak trojnásobně, v Číně byl zaznamenán nárůst dětí ve stejné věkové kategorii v letech 1991 až 1997 z 6,4% na 7,7% [Wang et al. 2002]. Sugimuri et al. [1997] se zaměřil na studium podílu enviromentálních a behaviorálních faktorů při rozvoji obezity u tříletých dětí a nalezl 5 faktorů, které se signifikantně podílejí na rozvoji obezity u tříletých dětí. Tyto faktory jsou: osoba pečující o dítě jiná než matka, nepravidelná konzumace sladkých svačin, málo spánku, nadváha matky, nadváha otce. Dle jeho zjištění má z těchto faktorů na rozvoj obezity největší vliv obezita matky. Navíc naši současnou potravu charakterizuje vysoká energetická hodnota a glykemický index, vysoký - 34 -

obsah nasycených mastných kyselin a nevhodný poměr nenasycených mastných kyselin ω6 k ω3 [Marinov 2009].

4.4. Následky obezity Obezita má dopad na celý organismus, spojuje se s hypertenzí, inzulinovou rezistencí a poruchami lipidového metabolizmu a vzniká metabolický syndrom. Vznik metabolického syndromu je podmíněn kombinací genetických faktorů a faktorů vnějšího prostředí. Nacházíme vyšší hodnoty celkového cholesterolu, LDL (low density lipoprotein) cholesterolu, triacylglycerolu. Asi 20% dětí trpících obezitou má hypertenzi. Již v dětském věku pozorujeme u obézních dětí rozvoj inzulinové rezistence [Pařízková a Lisá et al. 2007]. Dle studie provedené v USA má 22,1% dětí a mladistvých ve věku 3-19 let s diagnózou diabetes mellitus 1. typu nadváhu a 12,6% je obézních. Jako kritérium pro nadváhu bylo zvoleno BMI mezi 85. -95. percentilem a pro obezitu BMI nad 95. percentilem [Liu LL et al. 2010]. V Evropské unii má diabetes 2. typu zhruba 20 000 obézních dětí, více jak milión dětí má známky kardiovaskulárního onemocnění, vč. hypertenze, zvýšeného cholesterolu [Lobstein a Jackson-Leach 2006]. V posledních letech někteří autoři zpochybňují používání diagnózy metabolický syndrom u dětí a poukazují na význam jednotlivých rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění [Urbanová a Šamánek 2007, Reaven 2006]. Při užití stanovených kritérií pro metabolický syndrom dochází k poddiagnostikování metabolických změn, proto některé pracovní skupiny přistupují k definování nové jednotky – premetabolický syndrom [Marinov a Čepová 2010]. Je známo, že obezita je rizikovým faktorem pro vznik hypertenze jak u dospělých, tak u dětí. Pokles hmotnosti vede ke snížení krevního tlaku [Neter et al. 2003], ačkoli existují i studie, ukazující, že pokles krevního tlaku v souvislosti s úbytkem hmotnosti může být pouze přechodný [Laaksonen et al. 2003]. U jedinců s nadváhou a obezitou byl zaznamenán také vyšší výskyt hypertenze bílého pláště [Helvaci et al. 2007].

- 35 -

Tab. 4.2. Definice rizikové skupiny a metabolického syndromu u dětí podle Mezinárodní diabetické federace uveřejněné v roce 2007 [Marinov 2009]

Na kosterním systému můžeme pozorovat vlivem výrazného zatížení a hypotrofie paravertebrálních svalových skupin vadné držení těla, artrotické změny nosných kloubů. U chlapců byly prokázány nízké koncentrace mužských pohlavních hormonů, u dívek s těžším stupněm obezity dochází k poruchám menstruačního cyklu až amenorrhoei, častější je výskyt polycystických ovárií.

Časté jsou kožní infekce v predilekčních oblastech jako axily a

ingviny, acanthosis nigricans, varikózní změny. Pozorujeme poruchy funkce jater a jejich steatózu, žlučníkové kameny [Pařízková a Lisá et al. 2007]. Zajímavá je rovněž asociace mezi obezitou a asthma bronchiale [Reilly et al. 2003]. Tato asociace je ovšem patrná téměř výhradně u žen, nikoli u mužů [Castro-Rodriguez et al. 2001, Shaheen et al. 1999]. Tento jev může souviset s hormonální aktivitou tukové tkáně. U

- 36 -

obézních jedinců, a to častěji u mužů, pozorujeme častý výskyt spánkové apnoe [Li et al. 2010]. Obezita může být rovněž příčinou psychických a psychosociálních potíží dětí a mladistvých, jako deprese, pocity méněcennosti, úzkosti, nedostatek sebedůvěry, související posměch okolí [Marinov 2009, Lisá et al. 2008, Pařízková a Lisá et al. 2007]. Dle studie Wake et al. [2010] může být mnoho zdravotních i psychologických potíží souvisejících s obezitou zmírněno či zcela eliminováno, pokud je obezita léčena před nástupem adolescence.

4.5. Léčba obezity Mezi hlavní terapeutické postupy u obezity dětí a mladistvých patří úprava životního stylu, která zahrnuje úpravu životosprávy a fyzické aktivity. Úprava životosprávy se týká jednak skladby stravy a pitného režimu, jednak stravovacích návyků. Dieta u obézního dítěte nesmí bránit růstu a vývoji mozku, ale zároveň má navodit zpomalení nárůstu hmotnosti, tím dochází k poklesu BMI. Hypoenergetické diety se doporučují pouze ve zcela specifických indikacích [Pařízková a Lisá et al. 2007]. Medikamentózní léčba, a to sibutramin a orlistat, je spíše výjimečná a uplatňuje se u těžkých případů obezity, či při přítomnosti komplikací. U velmi těžkých případů obezity je možné přistoupit k bariatrické chirurgické léčbě. Vzhledem k etiologii obezity je nutný multidisciplinární přístup [Lisá et al. 2008].

- 37 -

5. CÍLE PRÁCE

Cílem práce bylo hodnocení vlivu snížené citlivosti baroreflexu a nadváhy na počáteční stadium rozvoje esenciální hypertenze u dospívajících. Práce je rozdělena na dvě části:

1. Metodická část: Srovnání citlivosti baroreflexu stanovené vzájemnou spektrální metodou při frekvenci 0,1 Hz a v dechovém rytmu hypertoniků a zdravých kontrol. Existuje řada metod výpočtu citlivosti baroreflexu založených na analýze kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů. Výsledná hodnota BRS je v tomto případě různou měrou ovlivněna dýcháním a stanovená hodnota BRS může být tedy zkreslená. To může být klinicky významné zvláště u nízkých, tedy patologických hodnot BRS. Cílem této studie bylo srovnání citlivosti baroreflexu stanovené vzájemnou spektrální metodou při frekvenci 0,1 Hz a v dechovém rytmu.

2. Klinická část: Nadváha a snížená citlivost baroreflexu jako nezávislé rizikové faktory pro rozvoj hypertenze u dětí, dospívajících a mladých dospělých. Je známo, že jak obezita, tak snížená citlivost baroreflexu jsou příčinami hypertenze. U dětí a dospívajících zatím není mnoho studií zabývajících se problematikou nízké citlivosti baroreflexu a rozvoje hypertenze. Cílem této části studie bylo zjistit, jaký má nadváha a snížená citlivost baroreflexu podíl na vzniku hypertenze dětí a dospívajících a rovněž, zda se jedná o dva na sobě nezávislé faktory podílející se na vzniku hypertenze dětí a dospívajících.

- 38 -

6. METODIKA

6.1. Index tělesné hmotnosti - BMI Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočítán jako podíl hmotnosti jedince vyjádřené v kilogramech a tělesné výšky v metrech na druhou - BMI=váha kg / výška m 2.

6.2. Monitorování krevního tlaku U osob zařazených do studie na základě ambulantního měření krevního tlaku jako hypertenzní pacienti bylo ambulantně provedeno monitorování krevního tlaku ( Space Labs Medical-holter recorder 90217, 90207, Redmond, WA, USA). Monitorovací zařízení bylo naprogramováno k měření krevního tlaku každých 15 minut v době od 06.00-22.00 hod (denní perioda) a každých 20 minut v době od 22.00-06.00hod (noční perioda). Ráno byla monitorovací manžeta nasazena na nedominantní končetinu. Pacient odešel domů a pokračoval v běžných denních aktivitách, pouze při probíhání měření krevního tlaku měl končetinu s manžetou v klidu. Z každého 24 hodinového měření krevního tlaku byly počítačovým programem pro zpracování dat ABPM vypočítány 24 hodinové, denní, noční a hodinové průměrné hodnoty pro systolický a diastolický krevní tlak. Denní hodnoty byly počítány z časového rozmezí 08.00-20.00hod a noční hodnoty z rozmezí 24.00-06.00hod, tímto se eliminovala přechodná období, kdy nemuselo být zřejmé, zda pacient spal nebo ne. Jedinci byli zařazeni do skupiny hypertenzních pacientů, jestliže 40% hodnot systolického a/nebo diastolického krevního tlaku naměřených ve dne a/nebo v noci byly vyšší než 95. percentil příslušných hodnot dle výšky [Soergel et al. 1997]. Jedinci zařazení jako hypertenzní pacienti, u nichž ale byly hodnoty krevního tlaku zjištěné ambulantním monitorováním krevního tlaku nižší než hranice pro hypertenzi, tj. jedinci s hypertenzí bílého pláště, byli rovněž zařazeni do skupiny hypertenzních pacientů.

- 39 -

Obr. 6.1.: Ambulantní měření krevního tlaku. Přístroj k ambulantnímu monitorování krevního tlaku (Space Labs Medical-holter recorder 90217, Redmond, WA, USA).

6.3. Kontinuální měření krevního tlaku K neinvazivnímu kontinuálnímu měření krevního tlaku jsme použili techniku patentovanou v roce 1969 prof. Peňázem. Tato metoda umožňuje registraci průběhu celé tlakové křivky tep po tepu následujícím způsobem (obr. 6.2.). Na prstu je tlaková manžeta, ve které tlak kolísá tak, že sleduje tlak v tepnách. Tím udržuje stálý objem krve v tepnách, a tedy v prstu. Objem prstu se měří fotoelektricky a naměřené odchylky průchodu světla prstem při změnách arteriálního tlaku se používají k plynulé zpětnovazební regulaci tlaku v prstové manžetě. Podstatnou částí metody je nalezení základního přítlaku v manžetě tak, aby kolísající hodnoty tlaku v manžetě odpovídaly absolutním hodnotám krevního tlaku. Tato základní střední hodnota tlaku v manžetě je nastavena podle amplitudy fotoelektrického signálu při měnícím se tlaku v manžetě. Amplituda fotoelektrického signálu je nejvyšší při nulovém transmurálním tlaku tepny, tedy při středním arteriálním tlaku. Po nalezení tohoto pracovního bodu je uzavřena zpětná vazba fotoelektrické regulace tlaku v manžetě a tlak v manžetě na prstu se tedy v každém okamžiku mění tak, že odpovídá tlaku v tepně. - 40 -

Kontinuálně měřený kolísající tlak v manžetě odpovídá absolutní hodnotě tlaku v prstových artériích [Peňáz 1973].

Obr. 6.2.: Původní originální schéma měření krevního tlaku Peňázovou metodou se souhlasem prof. Peňáze . LED - zdroj světla, FD – fotodioda, šipka naznačuje proudění vzduchu, který slouží korekci tlaku v manžetě. Křivka vlevo nahoře- křivka průběhu krevního tlaku v manžetě, který je identický s krevním tlakem v prstové artérii S - systolický krevní tlak D - diastolický krevní tlak.

V naší studii jsme použili přístroj Finometr (Holandsko) nebo Finapres (Ohmeda, Madison, USA). Měření bylo prováděno u sedících pacientů, v klidu, mezi 09.00-12.00hod a trvalo 5 minut. V průběhu měření dýchali vyšetřovaní jedinci v pravidelném rytmu podle metronomu 20 dechů za minutu (0.33 Hz), dechový objem si každý vyšetřovaný přizpůsobil svým potřebám. Pro další analýzu byly zaznamenány hodnoty systolického tlaku a hodnoty srdečních intervalů tep po tepu.

- 41 -

Obr. 6.3.: Kontinuální měření krevního tlaku přístroj Finometr, metronom se světelnou indikací.

Obr. 6.4.: Příklad originálního záznamu kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů z přístroje Finometr převedený do počítače. Na displeji přístroje ukazuje dolní červená křivka postupné změny tlaku v manžetě při nastavování pracovního bodu pomocí fotoelektrického plethysmografickoho signálu, pak následují pulsace tlaku v manžetě po uzavření zpětnovazebné regulace tlaku v manžetě fotoelektrickým signálem. Nastavení pracovního bodu je ještě kontrolováno (krátkodobé přerušení pulsací). - 42 -

6.4. Stanovení citlivosti baroreflexu vzájemnou spektrální metodou Spektrální metoda zpracování signálů vychází z Fourierovy teorie, podle níž je rytmicky kolísající signál rozložen na jednotlivé sinusové funkce o různých frekvencích, amplitudě a fázovém posunu. Kontinuální neinvazivní technikou jsme naměřili řady hodnot systolického krevního tlaku (STK) a srdečních intervalů (SI) (Obr. 6.5.). Tyto řady jsou v čase vlivem proměnlivých srdečních intervalů neekvidistantní. K dosažení ekvidistantních řad byly řady hodnot STK a SI lineárně interpolovány a pravidelně vzorkovány s frekvencí 2Hz. Metodou nejmenších čtverců jsme odstranili lineární trend. Pro vlastní stanovení BRS jsme počítali autokorelační a vzájemně korelační funkce STK a SI, výkonová spektra STK a SI, vzájemná výkonová spektra STK a SI (Obr. 6.6.), koherenci mezi kolísáním STK a SI a faktor zesílení mezi kolísáním STK a SI (Obr. 6.7.). Podíl hodnoty vzájemného výkonového spektra kolísání systolického krevního tlaku a srdečních intervalů Gxy(f) a hodnoty výkonového spektra kolísání systolického krevního tlaku Gx(f) představuje modulus H(f), který ve frekvenční oblasti 0,1 Hz odpovídá BRS ms/mmHg [Honzíková et al. 1992, Závodná et al. 2006].

Vzorec pro výpočet BRS:

K určení vztahu kolísání STK a SI jsme určili koherenci v dané frekvenční oblasti, tedy v pásmu 0,07 – 0,12 Hz. Hodnotu BRS jsme stanovili při nejvyšší koherenci v tomto pásmu. Pro stanovení BRS musí být koherence větší než 0,5. Kriterium vysoké koherence je splněno také při frekvenci dýchání. V metodické části studie jsme hodnotili rozdíl mezi BRS stanoveným v obou frekvenčních pásmech.

- 43 -

Srdeční intervaly

ms 3000 2000

1000

mmHg

Systolický a diastolický tlak

250 200 150 100 50 0

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

min 5.0

Obr. 6.5.: Příklad originálního pětiminutového záznamu kolísání srdečních intervalů, systolického a diastolického krevního tlaku.

n.u. 0.3

Spektrum kolísání srdečních intervalů

0.2 0.1 0 n.u. 0.3

Spektrum kolísání systolického tlaku

0.2 0.1 0 n.u. 0.2

Vzájemné spektrum kolísání srdečních intervalů a systolického tlaku

0.1 0

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

Hz 0.50

Obr. 6.6.: Příklad výsledku spektrální analýzy: normalizované výkonové spektrum kolísání srdečních intervalů, systolického krevního tlaku a normalizované vzájemné výkonové spektrum srdečních intervalů a systolického krevního tlaku.

- 44 -

ms/mmHg 20

Citlivost baroreflexu

10 0 Koherence

1.0 0.5 0

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

Hz 0.50

Obr. 6.7.: Příklad výsledku spektrální analýzy. Citlivost baroreflexu a koherence jsou vypočítány v rozsahu frekvencí 0.10 až 0.50 Hz. Stanovená hodnota citlivosti baroreflexu je při nejvyšší koherenci v pásmu 0.07 – 0.012 Hz.

6.5. Statistická analýza I – vztah indexů BRS0,1Hz a BRS0,33Hz Poměr mezi citlivostí baroreflexu určené při frekvenci 0,1Hz (BRS0,1Hz) a citlivostí baroreflexu určené při dechové frekvenci (BRS0,33Hz) jsme analyzovali v obou skupinách vyšetřovaných osob. Asociaci mezi párovými proměnnými jsme hodnotili pomocí Spearmanova korelačního koeficientu. Závislost BRS0,1Hz a BRS0,33Hz jsme vyjádřili regresními rovnicemi. Stanovili jsme poměr BRS0,1Hz / BRS0,33Hz a 95% interval spolehlivosti tohoto poměru jako průměrnou hodnotu

SEM (střední chyba průměru)*1,96. Signifikanci

rozdílu jsme hodnotili pomocí Mann-Whitneyho testu.

6.6. Statistická analýza II - vztah BRS a BMI Použili jsme základní statistickou analýzu pro stanovení průměrných hodnot a standardních odchylek BRS a BMI. Pro stanovení signifikance rozdílů jsme použili Mann-

- 45 -

Whitneyho test a korelace jsme hodnotili pomocí Pearsonova korelačního koeficientu. Pro zhodnocení asociace nízké BRS a vysokého BMI s rizikem rozvoje hypertenze jsme použili mnohonásobnou logistickou regresní analýzu. Pro určení optimálních kritických hodnot jsme použili křivku ROC (podrobněji kap. 6.6.1.). Plocha pod křivkou ROC (AUC) byla porovnána pro jednotlivé rizikové faktory [Webb et al., 2005, Maloof 2002]. 6.6.1. Křivka ROC a plocha pod křivkou ROC V češtině jen výjimečně používaný překlad rozlišovací operační křivka, v originále receiver operating characteristic (ROC), označuje grafické znázornění schopnosti nezávislé veličiny klasifikovat do tříd veličiny závislé (typicky binární). ROC se používá ke stanovení kritické hodnoty. Dále je používána plocha pod touto křivkou - area under ROC (AUC). AUC je normovaná hodnota z intervalu 0;1 a udává míru dosažitelné přesnosti klasifikace, přičemž hodnota 0,5 odpovídá klasifikaci náhodné, hodnota 1 klasifikaci bezchybné a hodnota 0 klasifikaci zcela chybné (takže její negací u binárních klasifikací získáme predikci zcela přesnou). Mezi další přednosti ROC a AUC patří snadná grafická prezentovatelnost a nezávislost na četnostech pozorování v jednotlivých třídách [Fawcett 2006]. Charakterizování klasifikátorů pomocí parametrů získaných z ROC je v současné době běžné v mnoha vědních oborech [Huang a Ling 2005, Wong et al. 2006, Goddard a Hinbert 1990, Rees et al. 2002]. I proto zjevně existuje více způsobů, jak ROC křivku popsat. V našem případě upřednostníme termíny senzitivita a specificita (místo také používaných False positive rate a True positive rate), údaje na osách budou v invervalech 0;1 , které odpovídají lineárně intervalu 0;100 v procentech. Graf ROC křivky je popsán na vodorovné ose veličinou „senzitivita“, na ose svislé veličinou „specificita“ (Obr. 6.3.). Při tvorbě grafu se do něj nejdříve vnáší jednotlivé body, které jsou následně lineárně propojeny. Každý z bodů představuje jeden hypotetický klasifikátor predikující hodnoty závislé veličiny na základě nezávislé veličiny a na ní zvolené kritické hodnotě. Postupnou změnou kritické hodnoty se mění přesnost predikce, vznikají tak nové modely a tím i nové body v grafu. Aby bylo možné pro každý model stanovit senzitivitu a specificitu, je třeba výsledky predikce každého modelu sumarizovat ve čtyřpolní tabulce a z ní tyto hodnoty vypočíst. Souhrnně tak ROC graf obsahuje přehled všech možných klasifikátorů závislé veličiny, které lze pomocí nezávislé veličiny a kritické hodnoty vytvořit.

- 46 -

Charakteristickou vlastností ROC je, že krajní body jsou stejné pro libovolná data. Pokud je totiž kritická hodnota menší než nejmenší měřená hodnota nezávislé veličiny, jsou všechna pozorování větší než kritická hodnota a jsou zařazena do jedné třídy, např. pozitivní. Senzitivita je pak 1 (100%), protože jsou takovou predikcí zachycena všechna pozitivní pozorování. To vše ale na úkor specificity, která je rovna 0 (0%), protože nebylo zachyceno žádné negativní pozorování. Obráceně, pokud je kritická hodnota větší než největší měřená hodnota nezávislé veličiny, je senzitivita rovna 0 a specificita rovna 1. Křivka má tedy vždycky stejné krajní body (0;1) a (1;0). Sledován a posuzován je průběh mezi nimi. Ideální je takový průběh, který prochází bodem (1;1), což znamená, že všechny predikované hodnoty byly klasifikovány bezchybně. Pokud ROC prochází tímto bodem, je AUC rovna 1. První údaj získaný z ROC je odečtení optimální kritické hodnoty. Obecně používané pravidlo definuje jako optimální takový bod, který je nejbližší bodu (1;1). Platí pro něj, že součet jeho senzitivity a specificity je největší v porovnání s ostatními body na ROC [Meloun a Militký 2002, Fawcett 2006]. Takový bod však nemusí splňovat další kritéria, jako je např. dosažení alespoň minimální požadované pozitivní prediktivní hodnoty v případě nákladné léčby. V takovém případě jsou na ROC nejdříve vyhledány body splňující kritérium a až na nich je uplatněno výše popsané pravidlo pro stanovení optimální kritické hodnoty. Druhým důležitým údajem je AUC, plocha pod ROC křivkou. Existuje několik intepretací AUC, ale všechny jsou shodné v tom, že AUC jako jedno číslo vyjadřuje obecnou schopnost nezávislé veličiny predikovat veličinu závislou, aniž by bylo třeba stanovit konkrétní kritickou hodnotu a tedy konkrétní model. Další výhodou AUC je nezávislost na počtu pozorovaných pozitivních a negativních případů závislé veličiny. Pokud je zachován diagnostický postup, AUC bude stejná i pro různé datové soubory s odlišným poměrem zastoupení pozitivních a negativních případů. To je podstatná výhoda, pokud chyby prvního a druhého druhu mají odlišnou pravděpodobnost a přitom výběrový soubor použitý k analýze negarantuje, že poměr počtu pozitivních a negativních případů odpovídá skutečnosti, což může být způsobeno možným budoucím nárůstem výskytu např. pozitivních případů (epidemiologické studie [Bencko et al. 2003]) nebo malý výběrový soubor.

- 47 -

Obr. 6.8.: Ukázka ROC charakteristiky. ROC charakteristika BMI jako rizikového faktoru pro rozvoj hypertenze. Kr- kritická hodnota, zeleně Optimální kritická hodnota- červeně Jednotlivé modely- modré křížky.

- 48 -

7. VÝSLEDKY I SROVNÁNÍ

CITLIVOSTI

BAROREFLEXU

STANOVENÉ

VZÁJEMNOU SPEKTRÁLNÍ METODOU PŘI FREKVENCI 0,1 HZ A V DECHOVÉM RYTMU HYPERTONIKŮ A ZDRAVÝCH KONTROL 7.1. Úvod V poslední době bylo věnováno hodně pozornosti studiu baroreflexní citlivosti tepové frekvence ve studiích patofyziologických, psychologických i klinických. Jedná se o stanovení změny srdečního intervalu vyvolanou změnou krevního tlaku o 1mmHg. Tyto studie přinesly klinicky významné výsledky zejména v predikci rizika náhlé srdeční smrti [La Rovere et al. 1998, Honzíková et al. 2000b], dále v hodnocení míry rizika při rozvoji esenciální hypertenze [Honzíková et al. 2006b, Krontorádová et al. 2008, Honzíková a Fišer 2009], resp. ve vyhodnocení stavu pacienta s rozvinutou esenciální hypertenzí [Lábrová et al. 2005]. Nízká citlivost baroreflexu je rovněž spojená s rozvojem obezity [Lazarová et al. 2009]. Studie z různých laboratoří přinášejí srovnatelné výsledky ve smyslu charakteru změny citlivosti baroreflexu a míry rizika, ale liší se ve stanovení absolutních hodnot BRS jako rizikových. Tato skutečnost komplikuje možnost standardizace vyšetření citlivosti baroreflexu v praktické medicíně.

Je to způsobeno použitím různých matematických postupů pro

stanovení citlivosti baroreflexu. Řada metod je založena na stimulaci baroreceptorů, buď použitím vazokonstrikčních nebo vazodilatačních látek, nebo přímou stimulací karotických baroreceptorů podtlakem („neck suction“). Podání vazoaktivních látek působí nejen na receptory tepenné, ale i žilní a je tedy ovlivněn i venózní návrat a v neposlední řadě musíme vzít v úvahu i zátěž pro vyšetřovaného spojenou s podáním vazoaktivní látky. Toto jsou postupy, které jsou nevhodné pro použití v pediatrii.

Metoda „neck suction“ umožňuje

stimulaci pouze karotických baroreceptorů a z reflexní odpovědi je tedy nedostatečně kvantifikovaná informace přicházející do CNS z aortálních baroreceptorů. Je tedy přirozené, že se velmi rozvíjejí matematické postupy umožňující výpočet BRS z několikaminutových spontánních záznamů krevního tlaku a srdečních intervalů. Jedná se o sekvenční metodu, při které se vyhodnocují skupiny pulzů rostoucího nebo klesajícího

- 49 -

krevního tlaku, a o různé modifikace spektrálních metod (zejména vzájemná spektrální analýza a výpočet tzv. alfa indexu). Existuje velké množství srovnávacích studií stanovení BRS těmito jmenovanými metodami, ze kterých můžeme zmínit např. Persson et al. 2001, Krtička et al. 2000, Krtička a Honzíková 2001, Laude et al. 2004. Citlivost baroreflexu stanovená metodami založenými na analýze spontánního kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů je různou mírou ovlivněna dýcháním. První studie srovnávající vliv řízeného rytmu dýchání na nízkofrekvenční (LF) a vysokofrekvenční (HF) pásmo výkonového spektra krevního tlaku, srdečních intervalů a BRS stanovené vzájemnou spektrální metodou je ze začátku devadesátých let minulého století [Honzíková et al. 1992]. V této studii bylo vyšetřeno 12 pokusných osob při 7 rytmech řízeného dýchání s délkou dechového intervalu od 3 do 17 sekund. V této studii byl ukázán fenomén rezonance při frekvenci dýchání 0,1 Hz, který byl popsán již dříve [Hirsch a Bishop 1981] a který vedl k velké amplitudě vrcholu při 0,1 Hz ve spektru srdečních intervalů. Na druhou stranu BRS počítaná v obou frekvenčních pásmech, 0,1 Hz (LF) a dechovém (HF), zůstávaly poměrně konstantní u každé osoby, přesto se však lišily nepravidelně v jednotlivých záznamech. Nebyl popsán charakteristický vztah mezi BRS vypočítanou při frekvenci 0 1 Hz a dechovém rytmu. Další vliv dýchání na variabilitu v krevním tlaku a srdečních intervalech vyplývá z nepravidelnosti spontánního rytmu a hloubky dýchání [Honzíková et al. 1995]. Tyto pomalé dechové změny spadají do frekvence 0,1 Hz a pomalejších rytmů. Vzhledem k tomu, že celá řada studií jak u člověka, tak u pokusných zvířat přinesla doklady o nebaroreflexních faktorech vlivu dýchání na respirační sinusovou arytmii [Akselrod et al. 1981, Eckberg 2003, Eckberg a Karemaker 2009, Tzeng et al. 2009], zasluhuje si fenomén vlivu regulace dýchání na citlivost baroreflexu cílenou studii. Sekvenční metoda ve svém principu není schopna odlišit vliv dýchání na index BRS. Kolísání BRS v čase vypočítané touto metodou je ovlivněno proměnnou superpozicí dechového a 0,1 Hz rytmu. Na druhou stranu je použití regulovaného dýchání při rezonanční frekvenci 0,1 Hz výhodné při vyšetřování pacientů se srdečním selháním [Halamek et al. 2003]. Dosavadní studie nedávají spolehlivou informaci, jaký je vztah mezi indexem citlivosti baroreflexu vypočítaným při dechovém rytmu a 0,1 Hz. Tato informace by byla důležitá při kvantifikaci BRS zejména u těch klinických stavů, kdy se za kritické hodnoty - 50 -

považují nízké hodnoty citlivosti BRS jako je infarkt myokardu a hypertenze, kdy malé nadhodnocení nebo podhodnocení vypočítané hodnoty je významné z klinického pohledu. Proto jsme se rozhodli provést studii hodnotící rozdíl mezi indexem BRS vypočítaném při frekvenci 0,1 Hz a v dechovém rytmu a to jak u zdravých dospívajících a mladých dospělých, tak u mladých pacientů s hypertenzí. Použili jsme vzájemně spektrální metodu kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů v experimentu při řízeném dýchání.

7.2. Metodika 7.2.1. Soubor vyšetřených osob Do studie jsme zahrnuli 13 pacientů s esenciální hypertenzí (8 chlapců a 5 dívek) ve věku 16-19 let (prům. věk 17,31 1,25) a 124 věkově odpovídajících (prům. věk 17,4 1,04) zdravých kontrol (56 chlapců a 67 dívek). Diagnóza hypertenze byla stanovena podle standardních kritérií (u jedinců do 17 let dle hodnoty 95. percentilu dle věku, pohlaví a výšky v tabulkách The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents (2004), a pro jedince ve věku 18 let a více byly použity kritické hodnoty: systolický krevní tlak

140 mmHg a diastolický tlak

90 mmHg)

(Tab.7.1.). Do studie nebyl zahrnut žádný pacient se známkami sekundární hypertenze. Jedinci s esenciální hypertenzí byli vybráni z osob vyšetřovaných v ambulanci praktického lékaře pro děti a dorost. Zdravé kontrolní osoby byly získány z dobrovolníků jednak na klinických pracovištích, jednak na fyziologickém ústavu Lékařské fakulty z řad studentů. Všechny pokusné osoby podepsaly informovaný souhlas a byly seznámeny s protokolem studie, který byl schválen etickou komisí. U jedinců mladších 18let podepsali informovaný souhlas rodiče či jiní zákonní zástupci.

7.2.2. Metodika Krevní tlak jsme měřili kontinuálně 5 minut z prstových artérií vsedě, v klidu v dopoledních hodinách mezi 9. a 12. hodinou přístrojem Finometr (Holandsko) nebo Finapres (Ohmeda, Madison, USA). Během vyšetření dýchaly pokusné osoby podle

- 51 -

metronomu frekvencí 20 dechů za minutu (0,33 Hz), hloubku dechu si přizpůsobily své přirozené potřebě. Index citlivosti baroreflexu jsme vypočítali vzájemnou spektrální metodou ve dvou frekvenčích pásmech, při frekvenci 0,1 Hz (BRS0,1Hz) a při frekvenci řízeného dýchání 0,33Hz (BRS0,33Hz). Při statistickém zpracování jsme analyzovali poměr mezi BRS0,1Hz a BRS0,33Hz v obou skupinách vyšetřovaných osob. Použili jsme Spearmanův korelační koeficient, MannWhitneyho test. Pro každou skupinu jsme stanovili poměr BRS0,1Hz / BRS0,33Hz a jeho 95% interval spolehlivosti.

Tab. 7.1: Rozdíly ve věku, krevním tlaku a tepovém intervalu studovaných skupin Parametr

Zdravé kontrolní osoby

Počet

Pacienti s hypertenzí

124

p-level, MannWhitney test

13

Věk [roky]

17,4 ± 1,04

17,31 ± 1,25

NS

STK [mmHg]

114.89 ± 13.67

128.2 ± 19.01

p< 0,01

DTK [mmHg]

69.85 ± 8,94

71.38 ± 9,16

NS

SI [ms]

780,92± 117,64

772,46 ± 94,70

NS

STK – systolický krevní tlak DTK – diastolický krevní tlak SI – srdeční interval NS- není signifikantní

- 52 -

7.3. Výsledky Při porovnání hodnot BRS a koherence mezi kolísáním systolického krevního tlaku a srdečních intervalů při frekvencích 0,1Hz a 0,33Hz v jednotlivých záznamech jsme našli různé rozdíly. Příklady vypočítané koherence a BRS v pásmu mezi 0Hz a 0,5Hz u 2 osob (Obr.7.1. vlevo a vpravo) ukazují, že BRS vypočítaná při dechové frekvenci může být jak

1

1

0.8

0.8

Koherence Coherence

Koherence

Coherence

vyšší, tak nižší než hodnota BRS vypočítaná při frekvenci 0,1Hz.

0.6 0.4 0.2 0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.6 0.4 0.2 0

0.5

0

0.1

18

18

16

16

14 12 10 8 6 4 2 0

0.2

0.3

0.4

0.5

0.4

0.5

f [H z]

BRS [ms/mmHg]

BRS [ms/mmHg]

f [H z]

14 12 10 8 6 4 2

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

f [H z]

0

0

0.1

0.2

0.3

f [H z]

Obr.7.1: Příklady citlivosti baroreflexu a koherence. Příklady citlivosti baroreflexu (BRS) a koherence vypočítané pro 2 osoby (vlevo a vpravo) pro celé frekvenční pásmo mezi 0 a 0,5 Hz.

Bez ohledu na uvedenou nepravidelnost, hodnoty BRS0,1Hz a BRS0,33Hz vypočítané pro jednotlivé osoby v obou skupinách spolu signifikantně korelují (Obr.7.2.). Mezi hodnotami BRS0,33Hz a BRS0,1Hz jsme našli následující regrese pro jednotlivé skupiny:

- 53 -

kontroly: BRS0,33Hz = 4,79999 + 0,9139 * BRS0,1Hz; r2=0,2897 r=0,5383 p<0,001 pacienti s esenciální hypertenzí BRS0,33Hz = 2,1734 + 1,2779 * BRS0,1Hz; r2=0,5421 r=0,7363 p<0,01 Z regresních rovnic vyplývá, že index BRS0,33Hz obsahuje na dechu závislou komponentu, která nesouvisí s baroreflexem.

Poměr BRS0,1Hz / BRS0,33Hz byl signifikantně menší než 1 (p<0,01) v obou skupinách. zdravé kontroly: BRS0,1Hz / BRS0,33Hz = 0,825

0,433 (p<0,01);

pacienti s esenciální hypertenzí BRS0,1Hz / BRS0,33Hz = 0,630

0,160 (p<0,01);

Regresní rovnice pro vztah BRS0,1Hz / BRS0,33Hz a BRS0,1Hz: zdravé kontroly: BRS0,1Hz / BRS0,33Hz= 0,6035+0,0261* BRS0,1Hz r2= 0,0367 r= 0,1916 p 0,05 pacienti s hypertenzí: BRS0,1Hz / BRS0,33Hz= 0,4616+0,0254* BRS0,1Hz r2= 0,3521 r= 0,5934 p 0,05 Zjištěné hodnoty ukazují, že BRS vypočítaná při dechové frekvenci nadhodnocuje skutečnou hodnotu BRS. Tento fakt je více vyjádřený při nízkých hodnotách BRS (Obr. 7.3). Signifikantní korelace mezi poměrem BRS0,1Hz / BRS0,33Hz a BRS0,1Hz byla přítomna u obou studovaných skupin (p<0,05).

- 54 -

2

Kontroly: r = 0,289; p < 0,001 2 Esenciální hypertenze: r = 0,542; p < 0,01 50

45

40

BRS0 ,33 Hz [ms/mmHg]

35

30

25

20

15

10

5

0 0

5

10

15

20

BRS0,1Hz [ms/mmHg]

Obr. 7.2: Korelace mezi BRS0,1 Hz a BRS0,33 Hz ve skupině zdravých kontrol a ve skupině pacientů s esenciální hypertenzí. BRS0,1 Hz - citlivost baroreflexu při 0,1 Hz. BRS0,33 Hz citlivost baroreflexu při frekvenci 0,33 Hz. Plné tečky a silná plná čára - zdravé kontroly, prázdná kolečka a čárkovaná linie - pacienti s esenciální hypertenzí, tenká čára - regresní přímka při korelaci 1.

- 55 -

2

Kontroly: r = 0,036; p < 0,05 2 Esenciální hypertenze: r = 0,352; p < 0,05 3

2,5

BRS0 ,1H z / BRS0 ,33 Hz

2

1,5

1

0,5

0 0

5

10

15

20

BRS0,1Hz [ms/mmHg]

Obr. 7.3: Korelace mezi poměrem BRS0,1 Hz/BRS0,33Hz a BRS0,1Hz ve skupině zdravých kontrol a u pacientů s hypertenzí. Plné tečky a silná plná čára - zdravé kontroly prázdná kolečka a čárkovaná linie - pacienti s hypertenzí.

- 56 -

7.4. Diskuze Rozdíly mezi hodnotami BRS stanovenými při frekvenci 0,33 Hz a 0,1 Hz mohou být vysvětleny kombinací mechanizmu vzniku vln v krevním tlaku a srdečních intervalech v těchto dvou frekvenčních oblastech a indexem BRS. BRS je definována jako změna srdečního intervalu vyvolaná změnou krevního tlaku o 1 mm Hg, z tohoto pohledu by spojení mezi změnami krevního tlaku a srdečních intervalů bylo způsobeno pouze senzitivními informacemi z baroreceptorů prostřednictvím nervus vagus v obou frekvenčních pásmech. Již dříve však bylo pomocí farmakologické blokády ukázáno, že při frekvenci 0,1 Hz se vedle dominantního vlivu vagového řízení srdeční frekvence uplatňuje také vliv sympatiku [Akselrod et al. 1981]. Při porovnání hodnoty BRS stanovené při frekvenci dýchání a při frekveni 0,1 Hz je dále třeba vzít v úvahu, že respirační sinusová arytmie je způsobena nejen baroreflexem, ale obsahuje rovněž centrální komponentu [Eckberg 2003, Gilad et al. 2005, Eckberg a Karemaker 2009, Tzeng et al. 2009]. V dechové oblasti se uplatňují také aferentní informace z napětových receptorů v plicích a hrudní stěně [Taha et al. 1995], významná je rovněž rezonance [van de Vooren et al. 2007]. Naše studie provedená na souboru více než 130 osob potvrdila výsledky první studie z roku 1992 provedené na malém počtu osob [Honzíková et al. 1992], že hodnoty BRS vypočítané z jednoho záznamu při různých frekvencích, respirační a 0,1 Hz, se liší. To ukazuje na existenci komponenty ve variabilitě v krevním oběhu závislé na dýchání a nezávislé na BRS, která je rozdílná u jednotlivých osob. Dále je třeba vzít v úvahu, že během spontánního dýchání je frekvence a hloubka dýchání do jisté míry nepravidelná a tyto pomalé dechové rytmy jsou u různých osob rozdílné. Spadají do oblasti nízkofrekvenčního pásma (0,1 Hz a nižší frekvence) a interferují s jinými mechanismy kolísání v oběhu v tomto pásmu [Honzíková et al. 1996] a zvětšují hodnotu BRS vypočítanou při frekvenci 0,1 Hz [Frederiks et al. 2000]. Proto je třeba se rozhodnout, zda je vhodné stanovovat BRS z několika minutového záznamu kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů během spontánního nebo řízeného dýchání. Je zřejmé, že řízené dýchání je vhodnější, na druhou stranu je třeba vzít v úvahu možný vliv mentální zátěže spojené s řízeným dýcháním. Pinna et al. [2006] ukázali, že řízené dýchání při frekvenci blízké spontánní dechové frekvenci nemění autonomní regulaci krevního oběhu v porovnání se spontánním dýcháním.

- 57 -

Naše studie jasně dokládá, že hodnoty BRS při frekvenci 0,1 Hz vypočítané za podmínek, kdy jsou nízkofrekvenční vlny v oběhu odděleny od dechového kolísání, jsou nižší než hodnoty BRS vypočítané při frekvenci dýchání. Tento fakt však platí pouze statisticky, u některých jedinců může být poměr těchto hodnot opačný. Fredericks et al. [2000] dále ukázali, že při řízeném dýchání při frekvenci 0,1 Hz je hodnota BRS vypočítaná při frekvenci 0,1 Hz větší než v případě vyšší dechové frekvence při 0,25 Hz. Řada klinických studií, které přinášejí klinicky významné výsledky, však užívá sekvenční metodu [Pozza et al. 2007, Ormezzano et al. 2008, Madden a Lockhart 2009] nebo spektrální analýzu spontánního kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů [Johansson et al. 2005, Nasr et al. 2005, Frasch et al. 2009] nebo řízené dýchání při rezonanční frekvenci 0,1 Hz [Halamek et al 2003]. Posledně jmenovaný postup s řízeným dýcháním při frekvenci 0,1 Hz přináší klinicky relevantní informace u pacientů se srdečním selháním, zejména s ohledem na vyhodnocení fázového posunu [Halamek et al. 2003]. Uzavíráme, že stanovení BRS spektrální metodou při frekvenci dýchání nadhodnocuje skutečnou hodnotu BRS. Pro diagnostické účely doporučujeme stanovení BRS při frekvenci 0,1 Hz při řízeném pravidelném dýchání o frekvenci podstatně vyšší než 0,1 Hz, která není násobkem frekvence 0,1 Hz. To zajišťuje eliminaci dvou vlivů na kolísání tepové frekvence, a to jak respiračního vlivu nezávislého na baroreflexu, tak vlivu rezonance.

- 58 -

8. VÝSLEDKY II NADVÁHA A SNÍŢENÁ CITLIVOST BAROREFLEXU JAKO NEZÁVISLÉ

RIZIKOVÉ

FAKTORY

PRO

ROZVOJ

HYPERTENZE U DĚTÍ, DOSPÍVAJÍCÍCH A MLADÝCH DOSPĚLÝCH 8.1. Úvod Esenciální hypertenze je častým kardiovaskulárním onemocněním v dospělosti. Jeho prevalence se zvyšuje s věkem. Esenciální hypertenze není častou diagnózou dětského věku a adolescence, ale její pozdější rozvoj může mít počátek v tomto věku [Vos et al. 2003]. Baroreflex je důležitým mechanismem podílejícím se na krátkodobé i dlouhodobé regulaci krevního tlaku. Citlivost baroreflexu (BRS) je index kvantifikující citlivost autonomního baroreflexního řízení srdeční frekvence. Ukázalo se, že BRS u dospělých klesá s věkem [Gribbin et al. 1971, Kardos et al. 2001]. Ačkoliv klidové hodnoty BRS dosahují u dospělých hodnot 2-30 ms/mmHg a její klidové hodnoty kolísají [Honzíková et al. 2003], je tento kvantitativní index baroreflexní regulace srdeční činnosti charakteristický pro každého jedince. Vzhledem ke kolísání klidových hodnot BRS i u zdravého jedince je třeba věnovat pozornost možnému nadhodnocení drobných rozdílů, jak ukázal Bene et al. [1999] vyšetřováním 12 osob. Na druhou stranu srovnání interindividuálních rozdílů BRS měřené u větší skupiny 116 osob s rozdíly mezi hodnotami BRS naměřenými u každé této osoby třikrát v týdenních intervalech ukazuje, že BRS je individuálně charakteristický znak s největší reprodukovatelností při nízkých hodnotách BRS [Jíra et al. 2006a]. U dětí a dospívajících byly fyziologické hodnoty BRS již také studovány. Tyto studie ukazují, že hodnoty BRS jsou blízké hodnotám zdravých dospělých a interindividuální rozdíly jsou rovněž velké. Velmi rozdílné hodnoty BRS byly zaznamenány ve skupině 1868 dětí Dietrichem et al. [2006] - 2,3-73 ms/mmHg; menší rozdíly byly nalezeny ve skupině 415 jedinců ve věku 11-20 let [Závodná et al. 2006]. Tyto rozdíly se pohybovaly v rozmezí 3.9 ms/mmHg pro 5. percentil a 18.7 ms/mmHg pro 95. percentil. Z pohledu kardiologie jsou tato zjištění důležitá, zvláště vzhledem k předchozím poznatkům, že hodnota BRS je u dospělých hypertenzních pacientů obvykle menší než 5 ms/mmHg [Lábrová et al. 2005] a hodnota BRS

- 59 -

pod 3ms/mmHg je známkou zvýšeného rizika náhlé srdeční smrti u pacientů po prodělaném infarktu myokardu [La Rovere et al. 1998, Honzíková et al. 2000b]. V současnosti se kumulují poznatky, že BRS klesá s tloušťkou stěn karotid [Zancheti et al. 1998, Lábrová et al. 2005, Honzíková et al. 2006a]. Korelace mezi tuhostí karotických tepen a věku mladých dospělých již byla rovněž ukázána [Urbina et al. 2004]. Na druhou stranu interindividuální rozdíly BRS u zdravých osob mohou být způsobeny vrozenými dispozicemi [Kardos et al 2001]. Nejstarší studie přinesly nepřímé doklady pro genetický efekt na velikost BRS. Normotenzní a hraničně hypertenzní jedinci s pozitivní rodinnou anamnézou hypertenze mají sníženou BRS v porovnání s normotenzními kontrolami bez výskytu hypertenze v rodinné anamnéze [Iwase et al. 1984]. Dědičnost BRS byla sledována rovněž studiem monozygotních a dizygotních dvojčat [Tank et al. 2001]. Nedávné genetické studie podporují myšlenku, že za velkou variabilitu funkce baroreflexu pozorovanou u lidí mohou být odpovědné různé genové odchylky a že tyto odchylky mohou sehrát roli v rozvoji hypertenze [Gollasch et al. 2002, Jíra et al. 2006b, 2007a, 2007b, Jíra et al. 2010b]. Vedle nízkých hodnot BRS je dalším důležitým rizikovým faktorem pro rozvoj hypertenze obezita. Framinghamská studie ukázala, že prevalence výskytu hypertenze byla u obézních jedinců dvojnásobná v porovnání s jedinci normální váhy bez ohledu na věk či pohlaví [Hubert et al. 1983]. Několik studií rovněž prokázalo, že snížení hmotnosti u jedinců s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku [Gordon et al. 1997, Kriketos et al. 2001]. V předešlých studiích bylo ukázáno, že obezita a distribuce tuku v těle zvyšuje hodnoty ambulantně měřeného krevního tlaku u dětí [Lurba et al. 1988]. Ačkoli jsou obezita a nízká BRS opakovaně spojovány s hypertenzí, hypotéza, zda geneticky podmíněná nízká BRS a nadváha predisponuje jedince k rozvoji hypertenze aditivně, zatím nebyla studována. V této studii je analyzováno, zda index tělesné hmotnosti (body mass index – BMI) a BRS jsou dva nezávislé faktory vedoucí ke zvyšování krevního tlaku u dětí, dospívajících a mladých dospělých.

- 60 -

8.2. Metodika 8.2.1. Soubory vyšetřených osob Jedinci s esenciální hypertenzí byli vybráni z osob vyšetřovaných v ambulanci praktického lékaře pro děti a dorost. Pro zařazení do skupiny osob s vysokým krevním tlakem museli mít děti, adolescenti a mladí dospělí obou pohlaví ve věku 11-21 let hodnoty průměrného systolického a diastolického krevního tlaku měřeného auskultační metodou v průběhu 3 měření s odstupem minimálně 1 týdne vyšší než odpovídá 95. percentilu. Hodnota 95. percentilu se řídila věkem, pohlavím a výškou; tj. pro chlapce a dívky ve věku 11-17 let byly použity tabulky The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents (2004), a pro jedince ve věku 18 let a více byla použita kritická hodnota 140/90 mmHg. Do studie jsme zařadili 34 jedinců (22 chlapců, 12 dívek) ve věku 11-21 let (průměrný věk 16.2±2.4let). U všech jsme provedli 24 hodinové monitorování krevního tlaku tlaku (Space Labs Medical-holter recorder 90217, 90207, Redmond, WA, USA), na základě kterého jsme u 18 z nich stanovili hypertenzi bílého pláště. Tito jedinci, u kterých byly hodnoty krevního tlaku nižší než hranice pro hypertenzi, tj. jedinci s hypertenzí bílého pláště, byli rovněž zařazeni do skupiny hypertenzních pacientů. Sekundární hypertenze byla vyloučena příslušnými vyšetřeními. Soubor 52 zdravých kontrol (24 chlapců, 28 dívek) v odpovídající věkové skupině (průměrný věk 16.4±2.2let) jsme získali jako dobrovolníky mezi žáky a studenty 3 škol (základní, střední a vysoké) v Brně. Celkově bylo vyšetřeno 86 jedinců. Studie byla schválena etickou komisí. Všichni účastníci studie a jejich rodiče obdrželi informační dopis. Plnoletí jedinci podepsali informovaný souhlas, u jedinců mladších 18 let podepsali informovaný souhlas jejich rodiče či jiný zákonný zástupce.

8.2.2. Metodika Index tělesné hmotnosti - body mass index (BMI) jsme určili z tělesné hmotnosti a výšky každého jedince. Čtyřicet čtyři kontrol a 22 pacientů s hypertenzí měli hmotnost v normálním rozmezí (BMI: 19-23.9) a 8 kontrol a 12 pacientů s hypertenzí měli nadváhu (BMI: 24-30). Neinvazivní kontinuální 5 minutové měření krevního tlaku z prstových arterií bylo provedeno přístrojem Finapres (Ohmeda, Madison, USA) nebo Finometr (Holandsko). - 61 -

V průběhu vyšetření jedinci dýchali dle metronomu 20 dechů za minutu (0,33Hz), dechový objem přizpůsobili svým potřebám. Index citlivosti baroreflexu byl vypočítán vzájemnou spektrální metodou při frekvenci 0,1Hz (viz. kap. 6.4.). Při statistickém zpracování jsme použili Mann-Whitneyho test a Pearsonův korelační koeficient. Pro zhodnocení asociace BRS a BMI s rizikem rozvoje hypertenze jsme použili mnohonásobnou logistickou regresní analýzu. Pomocí křivky ROC jsme určili optimální kritické hodnoty BMI, BRS a kombinace obou faktorů a porovnali jsme plochy (AUC) pod jednotlivými křivkami ROC.

8.3. Výsledky Srovnání BRS a BMI ukázalo, že jedinci s hypertenzí mají signifikantně vyšší BMI a nižší BRS ve srovnání se zdravými jedinci (Tab. 8. 1, Obr. 8.1).

Tab. 8.1.: Charakteristiky skupiny zdravých kontrol a pacientů s hypertenzí

Parametr

Zdravé kontroly

Počet

Pacienti s hypertenzí

Statistická významnost (MannWhitney test)

52

34

Věk roky

16,4±2,2

16,1±2,4

statisticky nevýznamné

BMI kg/m2 STK/DTK mmHg mmHg

21,8±2,2

23,2±2,8

p<0,05

110/66±10/9

125/71±14/9

p<0,001/p<0,05

BRS ms/mmHg

10,4±6,1

6,8±3,4

p<0,01

BMI - index tělesné hmotnosti STK- systolický krevní tlak měřený z prstových artérií DTK- diastolický krevní tlak měřený z prstových artérií BRS – citlivost baroreflexu

- 62 -

Obr. 8.1: Srovnání indexu tělesné hmotnosti (BMI) a citlivosti baroreflexu (BRS) u skupiny jedinců s hypertenzí (H) a skupiny zdravých kontrol (C) Mann-Whitney test, * p< 0,05, ** p< 0,01.

Vztah mezi BRS a BMI jsme hodnotili korelační analýzou. Nebyla nalezena korelace mezi BMI a BRS ani ve skupině hypertenzních osob ani ve skupině zdravých kontrol (Obr. 8.2).

- 63 -

Obr. 8.2: Korelace mezi indexem tělesné hmotnosti (BMI) a citlivostí baroreflexu (BRS) u skupiny zdravých kontrol (kolečka a čárkovaně) a u hypertenzních jedinců (čtverečky, plná čára). Pearsonovy korelační koeficienty nejsou signifikantní (korelační koeficient u kontrol je 0,001, u hypertenzních jedinců je 0,153).

- 64 -

Mnohonásobná logistická regresní analýza prokázala, že nízká BRS (p<0.05) a zvýšený BMI (p<0.01) jsou nezávislé proměnné spojené se zvýšeným rizikem rozvoje hypertenze. Y = - 4.01 + 0.23*BMI - 0.19*BRS

(p<0.001)

pro C = 0, H = 1 Význam obou faktorů pro rozvoj hypertenze jsme hodnotili pomocí senzitivity a specificity. Pro určení specificity a senzitivity je nutné znát kritické hodnoty obou faktorů, které určují zařazení jedince do skupiny normotenzních nebo hypertenzních osob. Kritická hodnota pro riziko rozvoje hypertenze není standardně používaná ani pro BRS ani pro BMI. Proto jsme určili optimální kritické hodnoty pro BRS, BMI a kombinaci obou faktorů výpočtem vztahu senzitivity a specificity při postupně se měnící kritické hodnotě, tedy určením ROC (Obr. 8.3). Optimální kritické hodnoty byly určeny jako hodnoty, při kterých bylo dosaženo maximální senzitivity a specificity: 7.08 ms/mmHg pro BRS, 22.20 kg/m² pro BMI, a 0.439 n.u. pro kombinaci BRS a BMI získanou logistickou regresní analýzou. Plocha pod křivkou ROC byla použita k porovnání predikční váhy BRS, BMI a kombinace obou faktorů. Senzitivita, specificita a AUC pro BRS, BMI a kombinaci obou faktorů při optimální kritické hodnotě ukázaly aditivní efekt obou parametrů při rozvoji hypertenze (Tab. 8.2, Obr. 8.3).

Tab. 8.2: Senzitivita a specificita BRS, BMI a kombinace BRS a BMI Parametr (optimální kritická hodnota)

Senzitivita [%]

Specificita [%]

Plocha pod ROC křivkou [%]

BRS (7,08 ms/mmHg )

67,7

69,2

70,0

BMI (22,2 kg/m2 )

61,8

69,2

66,0

BRS a BMI (0,439 n.u. )

73,5

82,7

77,3

Senzitivita a specificita indexu tělesné hmotnosti (BMI), citlivosti baroreflexu (BRS) a kombinace obou faktorů při optimální kritické hodnotě a plocha pod křivkou ROC. - 65 -

Specificita %

Senzitivita %

Obr. 8.3: ROC citlivosti baroreflexu (BRS, tenká čára), indexu tělesné hmotnosti (BMI, čárkovaně) a kombinace obou faktorů (tlustá čára). Optimální kritické hodnoty určené vztahem specificity a senzitivity při měnící se kritické hodnotě: 7,08 ms/mmHg pro BRS (trojúhelník), 22,20 kg/m2 pro BMI (čtverec) a 0,439 n.u. pro kombinaci obou faktorů (tečka).

- 66 -

8.4. Diskuze Je v podstatě všeobecně uznávaným faktem, že kontrola srdeční frekvence baroreflexem je zhoršená u pacientů s hypertenzí a že stupeň postižení je závislý na stupni zvýšení krevního tlaku. Skutečnost, že abnormality baroreflexu jsou podmiňujícím faktorem, který podporuje rozvoj hypertenze, je méně přesvědčivá. Studie také prokázaly, že ve stádiu rozvoje hypertenze v dospělosti je snížená BRS asociovaná s větší tloušťkou stěny karotid [Lábrová et al. 2005]. Jiná situace nastává v časném stádiu hypertenze u dětí a adolescentů. Naše studie se zabývala tím, zda může být nízká BRS jedním z individuálních faktorů vedoucích k časnému zvýšení krevního tlaku. Po provedení korelační analýzy a srovnání senzitivity, specificity, AUC pro BMI, BRS a kombinaci obou faktorů ukazují výsledky naší studie aditivní efekt obezity a nízké BRS v časném stadiu rozvoje hypertenze. Tato zjištění naznačují, že děti s primárně nižší BRS mohou mít větší predispozici k patologickému zvyšování krevního tlaku a z tohoto důvodu by z pohledu preventivní medicíny měl být důsledněji sledován jejich způsob života. Na druhou stranu, asociace snížené BRS s obezitou již byla prokázána v mnoha studiích [Hubert et al. 1983, Gordon et al. 1997, Kriketos et al. 2001, Honzíková et al. 2006b]. Je třeba zdůraznit, že do naší studie byly zahrnuty děti s normální váhou a nadváhou, nikoli s těžkou obezitou. Soustředili jsme se tedy na časná stádia rozvoje vysokého krevního tlaku a nadváhy před plným rozvojem metabolického syndromu se souvisejícími vážnými změnami cév. Proto jsme do skupiny hypertenzních pacientů zahrnuli rovněž osoby s hypertenzí bílého pláště. Dle předchozí studie [Honzíková et al. 2006b] považujeme hypertenzi bílého pláště u adolescentů za časné stádium rozvoje hypertenze. Vzhledem k tomu, že naše studie nezahrnovala osoby s těžkou obezitou, jsou naše výsledky srovnatelné s výsledky studie Dietricha et al. [2006], která také nenašla korelaci mezi BRS a BMI u dětí s normální váhou či nadváhou. Naproti tomu, Dietrich et al. [2006] ukázal negativní korelaci mezi BRS a BMI u obézních dětí. Vysvětlení zjištění, jak snížená BRS ovlivňuje zvyšování krevního tlaku u mladé populace, není snadné. Je třeba rovněž zohlednit hypotézu, že BRS hraje důležitou roli v udržování stálého krevního tlaku [Kardos et al. 1995]. Ve shodě s touto hypotézou by snížená schopnost udržovat konstantní krevní tlak změnami srdeční frekvence mohla

- 67 -

znamenat zvýšené riziko náhlé srdeční smrti u pacientů po infarktu myokardu [LaRovere et al. 1998, Honzíková et al. 2000]. U těchto pacientů odpověď srdeční frekvence ve smyslu bradykardie v reakci na náhlé zvýšení krevního tlaku nejen snižuje krevní tlak, ale také snižuje energetické nároky srdce a zlepšuje perfuzní podmínky koronárních tepen. O přesném mechanizmu snížené BRS v rozvoji hypertenze můžeme zatím pouze spekulovat. Je známo, že zvýšená denní variabilita krevního tlaku je spojena s větší tloušťkou intimy-medie společné karotidy a tím s rozvojem hypertenze [Sander a Klingelhofer 1996, Zakopoulos et al. 2005]. Zároveň bylo zjištěno, že zvýšení krátkodobé variability krevního tlaku je spojeno s hypertenzí [Honzíková et al. 2006b] a genetické studie prokázaly, že lidé s geneticky podmíněnou nižší aktivitou eNOS mají vyšší variabilitu krevního tlaku [Jíra et al. 2006b]. Z těchto zjištění se zdá pravděpodobné, že nejen zvýšený krevní tlak, ale také jeho zvýšená variabilita může vést k remodelaci stěn artérií, ke zvýšení vazomotorického tonu a k elevaci krevního tlaku. Vyhodnocení kritických hodnot testovaných parametrů pro rozlišení hypertenzních pacientů a zdravých osob je omezeno na naše testované skupiny. Není možné brát tyto parametry jako obecně platné hodnoty k určení rizikových jedinců. K získání obecně platných kritérií by bylo třeba studovat větší skupinu adolescentů v rámci multicentrické studie. Závěrem můžeme říci, že snížená BRS hraje pravděpodobně důležitou roli v rozvoji hypertenze, nicméně tato role není ještě zcela objasněna. Na základě našich výsledků předpokládáme, že snížená BRS může sloužit jako diagnostický indikátor k detekci jedinců – dětí a dospívajících, které kumulace rizikových faktorů (obezita, nedostatek fyzické aktivity, kouření) předurčuje k rozvoji hypertenze. Z tohoto pohledu může naše studie sloužit preventivní medicíně.

- 68 -

9. ZÁVĚRY 1. Srovnání citlivosti baroreflexu stanovené vzájemnou spektrální metodou při frekvenci 0,1 Hz a v dechovém rytmu hypertoniků a zdravých kontrol. Při hodnocení citlivosti baroreflexu vypočítané spektrální metodou při frekvenci 0,1 Hz a při dechové frekvenci (0,33 Hz) jsme zjistili, že hodnota BRS vypočítaná při dechové frekvenci citlivost baroreflexu nadhodnocuje. Tento jev je více vyjádřen při nízkých hodnotách BRS, což je významné z klinického pohledu. Pro klinickou praxi doporučujeme proto stanovovat citlivost baroreflexu při frekvenci 0,1 Hz za užití pravidelného dýchání o frekvenci podstatně vyšší než 0,1 Hz, která není násobkem frekvence 0,1 Hz. To zajišťuje eliminaci dvou vlivů na kolísání tepové frekvence, a to jak respiračního vlivu nezávislého na baroreflexu tak vlivu rezonance.

2. Nadváha a snížená citlivost baroreflexu jako nezávislé rizikové faktory pro rozvoj hypertenze u dětí, dospívajících a mladých dospělých Z našich výsledků vyplývá, že nízká hodnota BRS a obezita jsou nezávislými faktory podílejícími se na vzniku hypertenze u dětí a dospívajících. Přesný mechanismus účinku nízké BRS zatím není znám, nicméně přítomnost nízké hodnoty citlivosti baroreflexu u dětí a dospívajících, která může být vrozenou dispozicí, může být brána jako další z rizikových faktorů pro rozvoj hypertenze. V budoucnu by se v rámci preventivní péče mohlo stanovování citlivosti baroreflexu uplatnit u dětí a dospívajících s rizikem rozvoje hypertenze.

- 69 -

10. SOUHRN Cílem práce bylo hodnocení vlivu snížené citlivosti baroreflexu a nadváhy na počáteční stadium rozvoje esenciální hypertenze u dospívajících. Práce je rozdělena na dvě části, metodickou a klinickou. Metodická část práce byla zaměřena na studium vlivu dýchání na hodnotu citlivosti baroreflexu (BRS). Existuje řada metod výpočtu citlivosti baroreflexu založených na analýze kolísání krevního tlaku a srdečních intervalů. Výsledná hodnota BRS je v tomto případě různou měrou ovlivněna dýcháním a stanovená hodnota BRS může být tedy zkreslená. To může být klinicky významné zvláště u nízkých, tedy patologických hodnot BRS. Cílem této studie bylo srovnání citlivosti baroreflexu stanovené vzájemnou spektrální metodou při frekvenci 0,1 Hz (BRS0,1Hz) a v dechovém rytmu metodou při dechové frekvenci 0,33 Hz (BRS0,33 Hz). Vyšetřili jsme 124 mladých zdravých osob ve věku 17,4 1,04 let a 13 pacientů s hypertenzí ve věku 17,31 1,25 let. U všech jedinců jsme měřili krevní tlak neinvazivní metodou tep po tepu (Finapres) po dobu 5 minut při dýchání o frekvenci 0,33 Hz. Vypočítali jsme a srovnali BRS0,1Hz a BRS0,33 Hz. V obou skupinách jsme nalezli statisticky významné korelace mezi BRS0,1Hz a BRS0,33

Hz:

zdravé kontroly: r=0,5383, p<0,001

pacienti

s hypertenzí: r=0,7363 p<0,01. Regresní rovnice ukazují na přítomnost na dechu závislé složky nezávisející na baroreflexu: zdravé kontroly BRS0,33Hz = 4,79999 + 0,9139 * BRS0,1Hz; pacienti s hypertenzí BRS0,33Hz = 2,1734 + 1,2779 * BRS0,1Hz. Poměr BRS0,1Hz / BRS0,33Hz byl v obou skupinách signifikantně menší než 1 (p<0,01): zdravé kontroly BRS0,1Hz / BRS0,33Hz = 0,825

0,433; pacienti s hypertenzí BRS0,1Hz / BRS0,33Hz = 0,630

0,160. Z tohoto vyplývá,

že BRS vypočítaná při dechové frekvenci 0,33 Hz nadhodnocuje skutečnou hodnotu BRS. Tato skutečnost je více vyjádřena při nízkých hodnotách BRS. Závěrem lze říci, že pro diagnostické účely je vhodnější BRS vypočítaná při frekvenci 0,1 Hz při pravidelném dýchání o frekvenci podstatně vyšší než 0,1 Hz, která není násobkem frekvence 0,1 Hz. Tím je zajištěna eliminace respiračního vlivu na variabilitu tepové frekvence nezávislého na baroreflexu a rezonančního vlivu na kolísání tepové frekvence. V klinické části práce jsme studovali podíl nadváhy a snížené citlivosti baroreflexu na vznik hypertenze u dětí, dospívajících a mladých dospělých. Je známo, že jak obezita, tak snížená citlivost baroreflexu jsou spojeny s hypertenzí. Cílem této části studie bylo zjistit, - 70 -

jaký má nadváha a snížená citlivost baroreflexu podíl na vzniku hypertenze dětí a dospívajících a rovněž, zda se jedná o dva na sobě nezávislé faktory podílející se na vzniku hypertenze dětí a dospívajících. Studovali jsme tedy vztah mezi systolickým krevním tlakem (STK, mmHg), indexem tělesné hmotnosti (BMI, kg/m²) a citlivostí baroreflexu (BRS, ms/mmHg). Vyšetřili jsme 34 osob ve věku 16.2±2.4let, u kterých byla opakovaně naměřena vysoká hodnota krevního tlaku a 52 zdravých kontrol ve věku 16.4±2.2 let. Podle hodnoty BMI jsme soubor osob rozdělili na skupinu osob s normální tělesnou hmotností (BMI: 19-23.9 kg/m²) - 44 kontrol a 22 hypertenzních, a na skupinu osob s nadváhou (BMI: 24-30 kg/m²) - 8 kontrol a 12 hypertenzních osob. Systolický krevní tlak byl měřen neinvazivní metodou v prstových artériích tep po tepu v průběhu pěti minut (Finapres) při pravidelném dýchání o frekvenci 0.33 Hz. BRS byla určena pomocí vzájemné spektrální metody. Predikční váhu BMI, BRS a kombinace obou faktorů pro hypertenzi jsme hodnotili na základě výpočtu senzitivity a specificity. Protože obecně není známa kritická hodnota BMI a BRS pro riziko vzniku hypertenze, určili jsme optimální kritické hodnoty z křivky sensitivity a specificity počítané při postupně se měnící kritické hodnotě (křivka ROC). Hypertonici měli ve srovnání s kontrolami signifikantně nižší BRS (p<0.01) a vyšší BMI (p<0.05). Mnohonásobná logistická regresní analýza (p<0.001) ukázala, že snížená BRS (p<0.05) a zvýšený BMI (p<0.01) jsou nezávislými rizikovými faktory při vzniku hypertenze. Mezi BRS a BMI nebyla nalezena korelace ani u hypertoniků ani u kontrol. Kritická hodnota, senzitivita, specificita a plocha pod ROC (AUC) jednotlivých faktorů: BMI - 22.2 kg/m², 61.8%, 69.2%, 66.0%; BRS – 7.1 ms/mmHg, 67.7%, 69.2%, 70.0%; BMI a BRS – 0.439 n.u., 73.5%, 82.7% a 77.3%. Z našich výsledků vyplývá, že nízká hodnota BRS a nadváha jsou nezávislými faktory podílejícími se na vzniku hypertenze u dětí a dospívajících. Přesný mechanismus účinku nízké BRS zatím není znám, nicméně přítomnost nízké hodnoty citlivosti baroreflexu u dětí a dospívajících, která může být vrozenou dispozicí, může být brána jako další z rizikových faktorů pro rozvoj hypertenze. V budoucnu by se v rámci preventivní péče mohlo stanovování citlivosti baroreflexu uplatnit u dětí a mladistvých s rizikem rozvoje hypertenze.

- 71 -

11. SUMMARY The aim of the study was to evaluate the influence of decreased baroreflex sensitivity and overweight on the development of hypertension in adolescents. The study is divided in two parts: methodological part and clinical part. The methodological part of the study was focused on the influence of breathing on the value of baroreflex sensitivity. Many methods of calculating the baroreflex sensitivity are based on the variability of blood pressure and inter-beat intervals. Resulting value of BRS is modified by the influence of breathing. This is clinically important especially

at low,

pathological values of BRS. We studied the role of breathing in the baroreflex sensitivity (BRS) determined by the cross spectral method at respiratory frequency 0,33 Hz (BRS0,33 Hz) and at 0,1 Hz (BRS0,1Hz). We examined 124 young healthy subjects (mean age: 17,4 1,04 years) and 13 patients with hypertension (mean age: 17,31 1,25 years). The blood pressure was recorded by noninvasive method beat-to-beat (Finapres) for 5 minutes during controlled breathing at 0,33 Hz. We compared BRS0,1Hz and BRS0,33 Hz. BRS0,1Hz correlated significantly with BRS0,33 Hz in both groups: healthy controls: r=0,5383, p<0,001 patients with hypertension: r=0,7363 p<0,01. The regression equations were: healthy controls BRS0,33Hz = 4,79999 + 0,9139 * BRS0,1Hz; patients with hypertension BRS0,33Hz = 2,1734 + 1,2779 * BRS0,1Hz. These results suggest the existence of a breathing-depending factor unrelated to BRS. We found the ratios BRS0,1Hz / BRS0,33Hz significantly lower than 1 in both groups (p<0,01): healthy controls BRS0,1Hz / BRS0,33Hz =0,825

0,433; patients with hypertension: BRS0,1Hz / BRS0,33Hz =0,630

0,160. BRS determined at the respiratory frequency 0,33 Hz overestimates the real value of BRS. This fact is accentuated at low values of BRS. In conclusion, for diagnostic purposes we recommend to determine BRS at the frequency 0,1 Hz during controlled breathing at a frequency significantly higher than 0,1 Hz which is not a multiple of 0,1 Hz to eliminate the respiratory baroreflex non-related component and the resonance effect on the heart rate variability. In the clinical part of the study, we examined the influence of overweight and decreased baroreflex sensitivity on the development of hypertension in children, adolescents and young adults. Decreased BRS and obesity are risk factors for hypertension. The aim of this part of the study was to evaluate the role of overweight and decreased BRS in the - 72 -

development of hypertension in children and adolescents and if overweight and decreased BRS are independent factors associated with the development of hypertension in children and adolescents. We analysed the relationship between systolic blood pressure (STK, mmHg), body mass index (BMI, kg/m2) and baroreflex sensitivity (BRS, ms/mmHg). We examined 34 adolescents aged 16.2±2.4 years with repeatedly high causal blood pressure and 52 controls aged 16.4±2.2 years. We divided them into 2 groups according to their body mass index: 44 controls and 22 hypertensive subjects were of normal weight (BMI between 19-23.9), and 8 controls and 12 hypertensive subjects were overweight (BMI between 24-30). Systolic blood pressure was recorded beat-to-beat for 5 min (Finapres), during controlled breathing at 0.33 Hz. BRS was determined by the cross-spectral method. The predicting power of BMI, BRS and the combination of both factors for hypertension was evaluated by sensitivity and specificity. As the critical values for BMI and BRS aren´t known, we determined them using receiver operating curve (ROC - plot of sensitivity versus specificity). Hypertensive subjects compared with controls had lower BRS (p<0.01) and higher BMI (p<0.05). Multiple logistic regression analysis (p<0.001) revealed that a decreased BRS (p<0.05) and an increased BMI (p<0.01) were independently associated with an increased risk of hypertension. No correlation between BMI and BRS was found either in hypertensive subjects or in controls. Following optimal critical values by ROC, sensitivity, specificity and area under ROC were determined for: BMI - 22.2 kg/m2, 61.8 %, 69.2 %, 66.0 %; BRS - 7.1 ms/mmHg, 67.7 %, 69.2 %, 70.0 %; BMI and BRS - 0.439 n.u., 73.5 %, 82.7 %, and 77.3 %. In conclusion, our results showed that decreased BRS and overweight are independent risk factors for hypertension. The exact mechanism of decreased BRS is poorly understood, nevertheless decreased BRS in children and adolescents should be considered as an additional risk factor for the development of hypertension. The determination of BRS may serve the preventive medicine, especially in children and adolescents in risk of the development of hypertension.

- 73 -

12. LITERATURA

1.

Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, Shannon DC, Barger AC, Cohen RJ. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981 213: 220-222.

2.

Al Kubati MAA, Fišer B, Siegelová J. Baroreflex sensitivity during psychological stress. Phys. Res. 1997 46: 27-33.

3.

Alves LMM, Nogueira MS, de Godoy S, Hayashida M, Carnio EC. Prevalence of white coat hypertension in primary health care. Arquivos brasileiros de cardiologia 2007 89(1): 28-35.

4.

Assadi F. Relation of left ventricular hypertrophy to microalbuminuria and Creactive protein in children and adolescents with essential hypertension. Pediatric Cardiology 2008 29(3): 580-584.

5.

Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL: Ganong´s review of medical physiology. Mc Graw Hill, 23 edition, (Asia) 2010: 714 pp.

6.

Bencko V a kol. Biomedicínská statistika III. - Statistické metody v epidemiologii. Karolinum 2003.

7.

Ben-Dov IZ, Mekler J, Ben-Arie L, Bursztyn M. Lack of association between body mass index and white coat hypertension among referred patients. Blood pressure monitoring 2007 12(2): 95-99.

8.

Bene J, Horan MA, Clague JE. Reproducibility of baroreflex sensitivity measured by a neck suction method. Clinical Science 1999 96(4): 437-437.

9.

Bilgutay AM, Lillehei CW. Surgical treatment of hypertension with reference to baropacing. Am. J. of Card. 1966 17(5): 663-667.

10.

Brenner R, Perez GJ, Bonev AD, Eckman DM, Kosek JC, Wiler SW, et al. Vasoregulation by the beta 1 subunit of the calcium-activated potassium channel. Nature 2000; 407: 870-876. - 74 -

11.

Burke GL, Arcilla RA, Culpepper WS, Webber LS, Chiang YK, Berenson GS. Blood pressure and echocardiographic measures in children: the Bogalusa Heart Study. Circulation 1987 75: 106-114.

12.

Cannon B, Nedergaard J. Thermogenesis challenges the adipostat hypothesis for body-weight control. Proceedings of the Nutrition Society 2009 68(4): 401-407.

13.

Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, Wright AL, Martinez FD. Increased incidence of asthmalike symptoms in girls who become overweight or obese during the school years. Am J of Resp and Crit Care Med 2001 163(6): 1344-1349.

14.

Cavallini MC, Roman MJ, Pickering TG, Schwartz JE, Pini R. Devereux RB. Is white coat hypertension associated with arterial disease or left ventricular hypertrophy? Hypertension 1995 26(3): 413-419.

15.

Cole TJ, Belizzi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000; 320: 1240-1243.

16.

Cowley AW Jr. Long-term control of arterial blood pressure. Physiol Rev 1992 72: 231-300.

17.

Cowley AW Jr, Liard JF, Guyton AC. Role of baroreceptor reflex in daily control of arterial blood pressure and other variables in dogs. Circ. Res. 1973 32(5): 564-576.

18.

Dai S, Harrist RB, Rosenthal GL, Labarthe DR. Effects of body size and body fatness on left ventricular mass in children and adolescents. Project HeartBeat. American Journal of Preventive Medicine 2009 37(1): 97-104.

19.

Daniels SR, Kimball TR, Morrison JA, Khoury P, Witt S, Meyer RA. Effect of lean body mass, fat mass, blood pressure, and sexual maturation on left ventricular mass in children and adolescents. Statistical, biological, and clinical significance. Circulation 1995 92: 3249-3254.

20.

Dietrich A, Riese H, van Roon AM, van Engelen K, Ormel J, Neeleman J, Rosmalen JGM. Spontaneous baroreflex sensitivity in (pre)adolescents. J. of Hypertension 2006 24(2): 345-352. - 75 -

21.

Dietrich A, Rosmalen JGM, Althaus M, van Roon AM, Mulder LJM, Minderaa RB, Oldehinkel AJ, Riese H. Reproducibility of heart rate variability and baroreflex sensitivity measurements in children. Biological psychology 2010 85: 71-78.

22.

Doležel Z, Štarha J, Jimramovský F, Dostálková D. Monogenní hypertenze. Čes.-slov. Pediat. 2009 64(2): 89-94.

23.

Eckberg DL. The human respiratory gate. J.Physiol. 2003 548 (2): 339-352.

24.

Eckberg DL, Karemaker JM. Point: Counterpoint: Respiratory sinus arrhythmia is due to a central mechanism vs. respiratory sinus arrhythmia is due to the baroreflex mechanism. J. Appl. Physiol. 2009 106(5): 1740-1744.

25.

Eckberg DL, Cavanague MS, Mark AL, Abboud FM. A simplified neck suction device for activation of carotid baroreceptors. J Lab Clin Med 1975; 85:167-173.

26.

Fawcett T. An introduction to ROC analysis. Pattern Recognition Letters, 2006 27(8): 861-874.

27.

Filippone JD, Bisognano JD. Baroreflex stimulation in the treatment of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007 16: 403-408.

28.

Fišer B, Honzíková N, Peňáz J. Power spectra of spontaneous variations of indirectly recorded blood pressure, heart rate and acral blood flow. Automedica 1978 2: 143-147.

29.

Flodmark C-E, Lissau I, Moreno LA, Pietrobelli A, Widhalm K. New insights into the field of children and adolescents’ obesity: the European perspective. Int. Journal of Obesity 2004; 28: 1189-1196.

30.

Flynn TJ. Differentiation between primary and secondary hypertension in children using ambulatory blood pressure monitoring. Pediatrics 2002; 110(1): 89–93.

31.

Frasch MG, Muller T, Szynkaruk M, Schwab M. Validation of spontaneous assessment of baroreceptor reflex sensitivity and its relation to heart rate variability in the ovine fetus pre- and near-term. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009 87(9): 736-742.

- 76 -

32.

Frederiks J, Swenne CA, Tenvoorde BJ, Honzíková N, Levert JV, Maan AC, Schalij MJ, Bruschke AVG. The importance of high-frequency paced breathing in spectral baroreflex sensitivity assessment. J. Hypertens. 2000 18(11): 1635-1644.

33.

Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: The Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1999 103: 1175-1182.

34.

Gardenghi G, Rondon MUPB, Braga AMFW, Scanavacca MI, Negrao CE, Sosa E, Hachul DT. The effects of exercise training on arterial baroreflex sensitivity in neurally mediated syncope patients. Europ heart Journal 2007 28(22): 2749-2755.

35.

Gianaros PJ, Jennings JR, Olafsson GB, Stestoe A, Sutton-Tyrell K, Muldoon MF, Manuck SB. Greater intima-media thickness in the carotid bulb in associated with reduced baroreflex sensitivity. Am.J. of Hypertension 2002 15(6): 486-491.

36.

Gilad O, Swenne CA, Da Vrath LR, Akselrod S. Phase averaged characterization of respiratory sinus arrhythmia pattern. Am. J. Physiol. Heart and C. 2005 288(2): H504-H510.

37.

Gluckman PD, Hanson MA. Developmental and epigenetic pathways to obesity: an evolutionary-developmental perspective. Int J of Obesity 2008 32 (Suppl.7): S62S71.

38.

Goddard MJ, Hinbert I. Receiver operator characteristic (ROC) curves and nonnormal data: an empirical study. Statistics in Medicine 1990 9: 325-337.

39.

Gollasch M, Tank J, Luft FC, Jordan J, Maass P, Krasko C, Sharma AM, Busjahn A, Bahring S. The BK channel beta 1 subunit gene is associated with human baroreflex and blood pressure regulation. J. of Hypertens. 2002 20(5): 927-933.

40.

Goodpaster BH, DeLany JP, Otto AD, Kuller L, Vockley J et al. Effects of diet and physical activity interventions on weight loss and cardiometabolic risk factors in severely obese adults. A randomized trial. JAMA 2010 304(16): 1795-1802.

- 77 -

41.

Gordon NF, Scott CB, Levine BD. Comparison of single versus multiple lifestyle interventions: Are the antihypertensive effects of exercise training and dietinduced weight loss additive? Am. J. of Cardiology 1997 79(6): 763-767.

42.

Grassi G, Seravalle G, Colombo M, Bolla G, Cattaneo BM, Cavagnini F, Mania G. Body weight reduction, sympathetic nerve traffic, and arterial baroreflex in obese normotensive humans. Circulation 1998 97(20): 2037-2042.

43.

Grassi G, Dell’Oro R, Facchini A, Quarti Trevano F, Bolla GB, Mancia G. Effect of central and peripheral obesity body fat distribution on sympathetic and baroreflex function in obese normotensives. J. Hypertens. 2004 22: 2363–2369.

44.

Gribbin B, Pickering TG, Sleight P, Peto R. Effect of age and high blood pressure on baroreflex sensitivity in man. Circ. Res. 1971 29(4): 424-431.

45.

Gustavsen PH, Hoegholm A, Bang LE, Kristensen KS. White coat hypertension is a cardiovascular risk factor: a 10-year follow-up study. J.Hum.Hypertens. 2003 17(12): 811-817.

46.

Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. WB Saunders company, 11th edition, 2006.

47.

Halamek J, Kara T, Jurak P, Soucek M, Francis DP, Davies LC, Shen WK, Coats AJS, Novak M, Novakova Z, Panovsky R, Toman J, Sumbera J, Somers VK. Variability of phase shift between blood pressure and heart rate fluctuations- a marker of shortterm circulation control. Circulation 2003 108(3): 292-297.

48.

Helvaci MR, Kaya H, Yalcin A, Kuvandik G. Prevalence of white coat hypertension in underweight and overweight subjects. Int.Heart Journal 2007 48(5): 605-613.

49.

Hirsch JA, Bishop B. Respiratory sinus arrhytmia in humans – how breathing pattern modulates heart rate. Am. J. Physiol. 1981 241(4): H620-H629.

50.

Honzíková N. Spectral analysis of circulatory rhythms. Masaryk University Brno 1992, 125 s.

- 78 -

51.

Honzíková N. Contribution of continuous non-invasive recording of finger arterial blood pressure to physiological research and application in medicine and psychology: A methodological review. Homeostasis 2001; 41(1-2): 7-19.

52.

Honzíková N, Fišer B. Baroreflex sensitivity and essential hypertension in adolescents. Phys. Res. 2009 58(5): 605-612.

53.

Honzíková N, Peňáz J, Fišer B. Spectral analysis of spontaneous fluctuations of some cardiovascular variables. Physiol. Bohemoslov. 1975 24: 441-442.

54.

Honzíková N, Fišer B, Honzík J. Noninvasive determination of baroreflex sensitivity in man by means of spectral analysis. Physiol Res 1992; 41: 31-37.

55.

Honzíková N, Peňáz J, Fišer B, Honzík J. The relationship between spontaneous fluctuations in circulation and depth and rate of respiration. Homeostasis 1995 36: 165-169.

56.

Honzíková N, Rybková I, Honzík JM. Baroreflex sensitivity, heart rate and blood pressure during mental load and emotional activation. Homeostasis in health and disease 1996 37(1-2): 72-76.

57.

Honziková N, Fišer B, Semrád B. Critical value of baroreflex sensitivity determined by spectral analysis in risk stratification after myocardial infarction. PACE 2000a; 23 [Pt. II]:1965-1967.

58.

Honzíková N, Semrád B, Fišer B, Lábrová R. Baroreflex sensitivity determined by spectral method and heart rate variability, and two-year mortality in patients after myocardial infarction. Phys. Res. 2000b 49 (6): 643-650.

59.

Honzíková N, Krtička A, Nováková Z, Závodná E. A dampening effect of pulse interval variability on blood pressure variations with respect to primary variability in blood pressure during exercise. Physiol. Res. 2003; 52: 299-309.

60.

Honzíková N, Lábrová R, Fišer B, Maděrová E, Nováková Z, Závodná E, Semrád B. Influence of age, body mass index, and blood pressure on the carotid intima-media thickness in normotensive and hypertensive patients. Biomed.Tech. 2006a 51(4): 159-162. - 79 -

61.

Honzíková N, Nováková Z, Závodná E, Paděrová J, Lokaj P, Fišer B, Balcárková P, Hrstková H. Baroreflex sensitivity in children, adolescents, and young adults with essential hypertension and white-coat hypertension. Klinische Padiatrie 2006b 218(4): 237-242.

62.

Hornsby JL, Mongan PF, Taylor AT, Treiber FA. White coat hypertension in children. J. Fam. Practise 1991 33(6): 617-623.

63.

Hrstková H, Fišer B, Krontorádová K, Honzíková N. Primární hypertenze dětského věku. Čes.-slov. Pediatr.2008 63(10): 587-590.

64.

Huang, J, Ling C.X. Using AUC and accuracy in evaluating learning algorithms. IEEE Transactions on Knowledge and Data Engineering 2005 17(3): 299-310.

65.

Hubert HB, Feinleib M, MCNamara PM, Castelli WP. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular-disease- a 26-year follow-up of participants in the Framingham heart-study. Circulation 1983 67(5): 968-977.

66.

Iellami F, Legramante JM, Raimondi G, Peruzzi G. Baroreflex control of sinus node during dynamic exercise in humans: effects of central command and muscle reflexes. Am J Physiol 1997 292: H1157-H1164.

67.

Iwase N, Takata S, Okuwa H, Ogawa A, Ikeda T, Hattori N. Abnormal baroreflex control of heart-rate in young normotensive subjects with family history of essential hypertension. J. Hypertens. Suppl. 1984 2: S409-S411.

68.

Javorka M, Tonhajzerova I, Turianikova Z, Javorka K, Honzikova N, Baumert M. Cardiovascular signals in diabetes mellitus: a new tool to detect autonomic neuropathy. Nova Science Publishers, Inc., New York, 2010 99.

69.

Jíra M. Citlivost baroreflexu a její genetická podmíněnost. Čs fyziologie 2009 58: 15-22.

70.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Nováková Z, Fišer B. Baroreflex sensitivity as an individual characteristic feature. Physiol. Res. 2006a 55: 349-351.

- 80 -

71.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Nováková Z, Vašků A, Izakovičová Hollá L, Znojil V, Fišer B. Association of eNOS gene polymorphisms T-786C and G894T with blood pressure variability. Phys. Res. 2006b 55: 26.

72.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Nováková Z, Vašků A, Izakovičová Hollá L, Fišer B. Baroreflex sensitivity and A1166C polymorphism in AT1 receptor gene. Phys. Res. 2007a 56: 15.

73.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Vašků A, Izakovičová Hollá L, Fišer B. Vliv polymorfismu C5266T v genu pro nNOS na variabilitu v srdečním intervalu. Cor et Vasa supll. 2007b 49(4): 44.

74.

Jíra M, Závodná E, Nováková Z, Fišer B, Honzíková N. Reproducibility of blood pressure and inter-beat interval variability in man. Physiol Res (Suppl. 1) 2010a 59: S113-S121.

75.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Nováková Z, Vašků A, Izakovičová Holla L, Fišer B. Association of A1166C polymorphism in AT1 receptor gene with baroreflex sensitivity. Physiol Res 2010b 59: 517-528.

76.

Jíra M, Závodná E, Honzíková N, Nováková Z, Vašků A, Izakovičová Hollá L, Fišer B. Association of eNOS gene polymorphisms T-786C and G894T with blood pressure variability in man. Physiol Res 2010c PMID 20945955.

77.

Johansson M, Gao SA, Friberg P, Annerstedt M, Bergstrom G, Carlstrom J, Ivarsson T, Jensen G, Ljungman S, Mathillas B, Nielsen FD, Strombom U. Reduced baroreflex effectiveness index in hypertensive patients with chronic renal failure. Am. J. Hypertens. 2005 18: 995-1000.

78.

Kaditis AG, Alexopoulos EI, Kostadima E, Kaditis DG, Pastaka C, Zintzaras E, Gourgoulianis K. Comparison of blood pressure measurements in children with and without habitual snoring. Pediatric pulmonology 2005 39(5): 408-414.

79.

Kaplan HM. Hypertensive and atherosclerotic cardiovascular disease. In Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia: W. B. Saunders Company, 2001: 941–948.

- 81 -

80.

Kardos A, Rudas L, Gingl Z, Szabados S, Simon J. The mechanism of bloos pressure variability: Study in patients with fixed ventricular pacemaker rhythm. Eur. Heart J. 1995 16(4): 545-52.

81.

Kardos A, Watterich G, Menezes R, Csanady M, Casadey B, Rudas L. Determinants of spontaneous baroreflex sensitivity in a healthy working population. Hypertension 2001 37(3): 911-916.

82.

Koletzko B, Schiess S, Brands B, Haile G, Demmelmair H, von Kries R, Grote V. Infant feeding practice and later obesity risk. Indications for early metabolic programming. Bundes. Gesund. Gesundheitsschutz 2010 53(7): 666-673.

83.

Kriketos AD, Robertson RM, Sharp TA, Drougas H, Reed GW, Storlien LH, Hill JO. Role of weight loss and polyunsaturated fatty acids in improving metabolic fitness in moderately obese, moderately hypertensive subjects. J. of Hypertens. 2001 19(10): 1745-1754.

84.

Krontorádová K, Honzíková N, Fišer B, Nováková Z, Závodná E, Hrstková H, Honzík P. Overweight and decreased baroreflex sensitivity as independent risk factors for hypertension in children, adolescents , and young adults. Phys. Res. 2008 57: 385391.

85.

Krtička A, Honzíková N. Wavelet tranform and continuous baroreflex determination. In: MEDICON 2001 Proc IFMBE. Magjarevic R, Tonkovic S, Bilas V, Lackovic I (eds), Univ. Zagreb, Pula 2001 356-359.

86.

Krtička A, Honzíková N, Fišer B, Nováková Z. Four signal processing techniques for continuous baroreflex determination. In: Proceedings of Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. JD Enderle (eds), IEEE, New York, 2000 3168-3171.

87.

Kuschnir MCC, Mendosa GAS. Risk factors associated with arterial hypertension in adolescents. Journal de pediatria 2007 83(4): 335-342.

88.

La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial

- 82 -

infarction. ATRAMI ( Autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) investigators. Lancet 1998. 351 (9101): 478-484. 89.

Laaksonen DE, Laitinen T, Schonberg J, Rissanen A, and Niskanen LK. Weight loss and weight maintenance, ambulatory blood pressure and cardiac autonomic tone in obese persons with the metabolic syndrome. J Hypertens 2003 21(2): 371-378.

90.

Lábrová R, Honzíková N, Maděrová E, Vysočanová P, Nováková Z, Závodná E, Fišer B, Semrád B. Age-dependent relationship between the carotid intima-media thickness, baroreflex sensitivity, and the inter-beat interval in normotensive and hypertensive subjects. Physiol. Res. 2005; 54: 593-600.

91.

Laederach-Hofmann K, Mussgay L, Ruddel H. Autonomic cardiovascular regulation in obesity. J Endocrinol. 2000 164(1): 59–66.

92.

Lande MB, Meagher CC, Fisher SG, Belani P, Wang HY, Rashid M. Left ventricular mass index in children with white coat hypertension. Jouernal of Pediatrics 2008 153(1): 50-54.

93.

Laude D, Elghozi JL, Girard A, Bellard E, Bouhaddi M, Castiglioni P, Cerutti C, Cividjian A, Di Rienzo M, Fortrat JO, Janssen B, Karemaker JM, Leftheriotis G, Parati G, Persson PB, Porta A, Quintin L, Regnard J, Rudiger H, Stauss HM. Comparison of various techniques used to estimate spontaneous baroreflex sensitivity (the EuroBaVar study). Am. J. Phys. Reg. 2004 286: R226-R231.

94.

Lazarová Z, Tonhajzerová I, Trunkvalterová Z, Brozmanová A, Honzíková N, Javorka K, Baumert M, Javorka M. Baroreflex sensitivity is reduced in obese normotensive children and adolescents. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009 87: 565-571.

95.

Leung LCK, Ng DK, Lau MW et al. Twenty-four-hour ambulatory BP in snoring children with obstructive sleep apnea syndrome. CHEST 2006 130(4): 1009-1017.

96.

Li CY, Ford ES, Zhao GX, Croft JB, Balluz LS, Mokdad AH. Prevalence of selfreported clinically diagnosed sleep apnea according to obesity status in men and women: National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2006. Preventive Medicine 2010 51(1): 18-23.

- 83 -

97.

Liu Lena L, Lawrence JM, Davis C, Liese AD, Pettitt DJ, Pihoker C, Dabelea D, Hamman R, Waitzfelder B, Kahn HS. Prevalence of overweight and obesity in youth with diabetes in USA: the SEARCH for Diabetes in Youth Study. Pediatric Diabetes 2010; 11(1): 4-11.

98.

Lisá L, Kytnarová J, Stožický F, Procházka B, Vignerová J. Doporučený postup prevence a léčby dětské obezity. Čes.-slov. Pediat. 2008; 63(9): 501-507.

99.

Lobstein T, Jackson-Leach R. Estimated burden of paediatric obesity and comorbidities in Europe. Part 2. Numbers of children with indicators of obesityrelated disease. Int. J. Pediatr. Obes. 2006; 1(1): 33–41.

100. Lobstein T, Jackson-Leach R. Child overweight and obesity in the USA: Prevalence rates according to IOTF definitions. International J. of Pediatric Obesity 2007; 2(1): 62-64. 101. Lohmeier TE, Irwin ED, Rossing MA, Serdar DJ, and Kieval RS. Prolonged activation of the baroreflex produces sustained hypotension. Hypertension 2004 43: 306–311. 102. Lohmeier TE, Hildebrandt DA, Warren S, May PJ, Cunningham JT. Recent insights into interactions between the baroreflex and the kidneys in hypertension. Am.J.of Phys.-Reg. Inter. and Comp.Phys. 2005 288(4): R828-R836. 103. Lohmeier TE, Dwyer TM, Irwin ED, Rossing MA, Kieval RS. Prolonged activation of the baroreflex abolishes obesity-induced hypertension. Hypertension 2007 49(6): 1307-1314. 104. Lucini D, Zuccotti G, Malacarne M, Scaramuzza A, Riboni S, Palombo C, Pagani M. Early progression of the autonomic dysfunction observed in pediatric type 1 diabetes mellitus. Hypertension 2009 54: 987-994. 105. Lurbe E. Masked hypertension in children and adolescents. Current Hypertension Reports 2008 10(3): 165-166. 106. Lurbe E, Alvarez V, Line YL, Tacons J, Cooper R, Cremades B, Torro I, Redon J. The impact of obesity and body fat distribution on ambulatory blood pressure in children and adolescents. Am. J. of Hypertens. 1998 11(4): 418-424. - 84 -

107. Madaeva I, Shevyrtalova O, Dolgikh V, Kolesnikova L. Obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome in adolescents with essential hypertension. Sleep Medicine 2009 10(10): 1167-1168. 108. Madden KM, Lockhart C. Arterial baroreflex function in older adults with neurocardiogenic syncope. Clin. Invest. Med. 2009 32: E191-E198. 109. Madden KM, Levy WC, Jacobson A, Stratton JR. The effect of aging on phenylephrine response in normal subjects. J Am Aging Association 2003 26: 3-9. 110. Malcolm DD, Burns TL, Mahoney LT, Lauer RM. Factors affecting left ventricular mass in childhood: the Muscatine study. Pediatrics 1993 92: 703-709. 111. Maloof MA. On machine learning, ROC analysis, and statistical tests of significance. Pattern Recogn 2002 12(2): 204-207. 112. Marcus CL, Greene MG, Carroll JL. Blood pressure in children with obstructive sleep apnea. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 157(4): 1098-1103. 113. Marinov Z. Rizika dětské obezity. Čes.-slov. pediatrie 2009 64(3): 141-146. 114. Marinov Z, Čepová J. Metabolické parametry pacientů dětské obezitologické ambulance. Čes.-slov. Pediatrie 2010 65(2): 72-78. 115. Matsuoka S, Awazu M. Masked hypertension in children and young adults. Pediatric nephrology 2004 19(6): 651-654. 116. Matsui Y, Eguchi K, Ishikawa J, Hoshide S, Shimada K, Kario K: Subclinical arterial damage in untreated masked hypertensive subjects detected by home blood pressure measurement. Am J Hypertens 2007; 20: 385–391. 117. Maver J, Strucl M, Accetto R. Autonomic nervous system and microvascular alterations in normotensives with a family history of hypertension. Blood Pressure 2004 13(2): 95-100. 118. Meloun, M, Militký J. Kompendium statistického zpracování dat. Academia 2002.

- 85 -

119. Meyers K, Falkner B. Hypertension in children and adolescents: An approach to management of complex hypertension in pediatric patients. Current Hypertension Reports 2009 11(5): 315-322. 120. Milan A, Mulatero P, Williams TA, Carra R, Schiavone D, Martuzzi R, Rabbia F, Veglio F. Bradykinin B-2 receptor gene (-58T/C) polymorphism influences baroreflex

sensitivity

in

never-treated

hypertensive

patients.

Journal

of

Hypertension 2005 23(1): 63-69. 121. Nasr N, Pavy-Le Traon A, Larrue V. Baroreflex sensitivity is impaired in bilateral carotid atherosclerosis. Stroke 2005 36(9): 1891-1895. 122. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents: The fourth report on the diagnosis, evaluation, and treatment of blood pressure in children and adolescents. Pediatrics 2004; 114: 555–576. 123. Neter JE, Stam BE, Kok FJ, Grobbee DE, Geleijnse JM. Influence of weight reduction on blood pressure - A meta-analysis of randomized controlled trials. Hypertension 2003; 42(5): 878-884. 124. Nishida Y, Qing HCH, Ming-Sheng Z, Jouju H. Sinoaortic denervation abolishes pressure reseting for daily physical activity in rabbits. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002 282: R649-R657. 125. Nogueiras R, Williams LM, Dieguez C. Ghrelin: New molecular pathways modulating appetite and adiposity. Obesity Facts 2010 3(5): 285-292. 126. Norton KH, Boushel R, Strange S, Saltin B, Raven PB. Resetting of the carotid arterial baroreflex during dynamic exercise in humans. J Appl Physiol 1999 87(1): 332-338. 127. Ormezzano O, Poirier O, Mallion JM, Nicaud V, Amar J, Chamontin B, MounierVehier C, Francois P, Cambien F, Baguet JP. A polymorphism in the endothelin-A receptor gene is linked to baroreflex sensitivity. Journal of Hypertension 2005 23(11): 2019-2026.

- 86 -

128. Ormezzano O, Cracowski JL, Quesada JL, Pierre H, Mallion JM, Baguet JP. Evaluation of the prognostic value of baroreflex sensitivity in hypertensive patients: the EVABAR study. J. Hypertens. 2008 26(7): 1373-1378. 129. Papavassiliou DP, Treiber FA, Strong WB, Malpass MD, Davis H. Anthropometric, demographic, and cardiovascular predictors of left ventricular mass in young children. Am J Cardiol 1996 78: 323-326. 130. Pařízková J, Lisá L et al. Obezita v dětství a dospívání. Terapie a prevence. Galén, 2007. 131. Paulová M, Vignerová J, Lhotská L, Hrušková M. Rizika přijetí nových standardů Světové zdravotnické organizace pro hodnocení růstu české dětské populace (05let). Čes.-slov. pediatrie 2008 63(9): 465-472. 132. Pavy-Le Traon A, Fontaine S, Tap G, Guidolin B, Senard JM, Hanaire H: Cardiovascular autonomic neuropathy and other complications in type 1 diabetes. Clin Auton Res 2010 20: 153-160. 133. Peňáz J. Přístroj pro nepřímý kontinuální záznam krevního tlaku. Čs. patent č. 133205, 1969. 134. Peňaz J. Photoelectric measurement of blood pressure, volume and flow in the finger. In: Digest 10th Int Conf Med Biol Eng, Dresden 1973:104. 135. Peňáz J, Honzíková N, Fišer B. Spectral analysis of spontaneous variability of some circulatory parameters in man. Physiol. Bohemoslov. 1978 27: 349-357. 136. Persson PB, DiRienzo M, Castiglioni P, Cerruti C, Pagani M, Honzikova N, Akselrod S, Parati G. Time versus frequency domain techniques for assessing baroreflex sensitivity. J Hypertens 2001; 19(100): 1699-1705. 137. Pinna GD, Maestri R, La Rovere MT, Gobbi E, Fanfulla F. Effect of paced breathing on ventilatory and cardiovascular variability parameters during short-term investigations of autonomic functions. Am. J. Physiol- Heart C 2006 290(1): H424H433.

- 87 -

138. Pozza RD, Bechtold S, Bonfig W, Putzker S, Kozlik-Felmann R, Schwartz HP, Netz H. Impaired short-term blood pressure regulation and autonomic dysbalance in children with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2007 50(12): 2417-2423. 139. Reaven GM. The metabolic syndrome: is this diagnosis necessary? American Journal of Clinical Nutrition 2006 83(6): 1237-1247. 140. Rees GS, Wright WA, Greenway P. ROC Method for the Evaluation of Multi-class Segmentation/Classification

Algorithms

with

Infrared

Imagery.

Electronic

Proceedings of the 13th British Machine Vision Conference, 2002. 141. Reilly JJ, Methven E, McDowell ZC, Hacking B, Alexander D, Stewart L, Kelnar JH. Health consequences of obesity. Arch Dis Child 2003 88: 748-782. 142. Riese H, Rijsdijk FV, Ormel J, van Roon AM, Neeleman J, Rosmalen JGM. Genetic influences on baroreflex sensitivity during rest and mental stress. Journal of Hypertension 2006 24(9): 1779-1786. 143. Robbe HJW, Mulder LJM, Rudel H, Langewitz WA, Veldman JBP, Mulder G. Assessment of the baroreceptorù reflex sensitivity by means of spectral analysis. Hypertension 1987; 10: 538-543. 144. Rucki Š. Primární hypertenze u dětí, 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku a geometrie levé komory. Čes.-slov. Pediat. 2000 55(3): 166-171. 145. Rucki Š. Primární hypertenze a hypertenzní fenomén bílého pláště u dětí a adolescentů. Čes.-slov. Pediat. 2000b 55(4): 208-214. 146. Salanave B, Peneau S, Rolland-Cachera MF, Hercberg S, Castetbon K. Stabilization of overweight prevalence in French children between 2000 and 2007. International J. of Pediatric Obesity 2009; 4(2): 66-72. 147. Sander D, Klingelhofer J. Diurnal systolic blood pressure variability is the strongest predictor of early carotid atherosclerosis. Neurology 1996 47(2): 500-507.

- 88 -

148. Savin E, Siegelova J, Fišer B, Bonnin P. Intra- and extracranial artery blood velocity during a sudden blood pressure decrease in humans. Eur J Appl Physiol 1997 76: 289-293. 149. Seagard JL, Hopp FA, Drummond HA, Vanwynsberghe DM. Selective contribution of 2 types of carotid-sinus baroreceptors to the control of blood pressure. Circulation Research 1993 72(5): 1011-1022. 150. Seeman T, Palyzová D, Dušek J, Janda J. Reduced nocturnal blood pressure dip and sustained night time hypertension are specific markers of secondary hypertension. J. Pediatr. 2005;147(3): 366–371. 151. Sega R, Trocino G, Lanzarotti A, et al. Alterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambulatory, or home hypertension: data from the general population (Pressione Arteriose Monitorate e Loro Associazioni [PAMELA] Study). Circulation 2001; 104: 1385–1392. 152. Semrád B, Fišer B, Honzíková N. Ageing and cardiac autonomic status. In: Malik M. Clinical guide to cardiac autonomic tests. Boston, London: Kluwer Academic Publishers, Dordrecht 1998: 285-300. 153. Shaheen SO, Sterne JAC, Montgomery SM, Azima H. Birth weight, body mass index and asthma in young adults. Thorax 1999 54(5): 396-402. 154. Schwartz SI, Griffith LS, Neistadt A, Hagfors N. Chronic carotid nerve stimulation in treatment of essential hypertension. Am. J. of Surg. 1967 114(1): 5-15. 155. Silbernagl S, Lang F. Color Atlas of Pathophysiology. Thieme 2000. Stuttgart New York. 156. Silbernagl S, Despopoulos A. Color Atlas of Physiology. Thieme 2009. Stuttgart New York. 157. de Simone G, Devereux RB, Daniels SR. Effect of growth on variability of left ventricular mass: assessment of allometric signals in adults and children and their capacity to predict cardiovascular risk. J.Amer. Coll. Cardiol. 1995 25(5): 10561062.

- 89 -

158. Skrapari I, Tentolouris N, Perrea D, Bakoyiannis C, Papazafiropoulou A, Katsilambros N. Baroreflex sensitivity in obesity: Relationship with cardiac autonomic nervous system activity. Obesity 2007 15(7): 1685-1693. 159. Smyth HS, Sleight P, Pickering GW. Reflex regulation of arterial pressure during sleep in man. A quantitative method of assessing baroreflex sensitivity. Circ. Res. 1969; 24:109-121. 160. Snitsarev V, Whiteis CA, Abboud FM, Chapleau MW. Mechanosensory transduction of vagal and baroreceptor afferents relevated by study of isolated nodose neurons in culture. Auton Neurosci 2002; 98: 59-63. 161. Soergel M, Kirschstein M, Busch Ch, et al. Oscillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: A multicenter trial including 1141 subjects. J. Pediatr. 1997; 130(2): 178–184. 162. Sorof JM, Poffenbarger T, Franco K. Bernard L, Portmon RJ. Isolated systolic hypertension, obesity, and hyperkinetic hemodynamic states in children. J. Pediatr. 2002 140: 660-666. 163. Sorof JM, Lai D, Turner J, Poffenbarger T, Portman RJ. Overweight, Ethnicity, and the Prevalence of Hypertension in School-Aged Children. Pediatrics 2004 113(3): 475-482. 164. Stabouli S, Kotsis V, Toumanidis S, Papamichael C, Constantopoulos A, Zakopoulos N. White-coat and masked hypertension in children: association with target-organ damage. Pediatric Nephrology 2005 20(8): 1151-1155. 165. Sugimori H, Yoshida K, Miykawa M, Izuno T, Kishimoto T, Takahashi E, Yamagami T, Kagamimori S. Influence of Behavioral and Enviromental Factors on the Development of Obesity in Three-year-old Children: A Case-Control Study Based on Toyama Study. Enviromental Health and Preventive Medicine 1997;2(2): 74-78. 166. Šamánek M, Urbanová Z. Prevence aterosklerózy v dětském věku. Galén 2003. 167. Šamánek M, Urbanová Z. Výskyt nadváhy a obezity u 7427 českých dětí vyšetřených v roce 2006. Čes.- slov. Pediat. 2008; 63(3): 120-125.

- 90 -

168. Šamánek M, Urbanová Z, Reich O, Rušavá I, Škovránek J, Tax P. Doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze v dětství a dospívání vypracované Pracovní skupinou dětské kardiologie. Čes.-slov. Pediat. 2009 64(1): 40-48. 169. Šuláková T, Janda J. Praktické aspekty 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku. Čes.-slov. Pediat. 2008 63(5): 256-265. 170. Taha BH, Simon PM, Dempsey JA, Skatrud JB, Iber C. Respiratory sinus arrhythmia in humans: an obligatory role for vagal feedback from the lungs. J.Appl. Physiol. 1991 78: 638-645. 171. Tank J, Jordan J, Diedrich A, Stoffels M, Franke G, Faulhaber HD, Luft FC, Busjahn A. Genetic influences on baroreflex function in normal twins. Hypertension 2001 37(3): 907-910. 172. Thrasher TN. Unloading arterial baroreceptors causes neurogenic hypertension. Am.J.of Phys.-Reg. Int.and Comp.Phys. 2002 282(4): R1044-R1053. 173. Thrasher TN. Effects of chronic baroreceptor unloading on blood pressure in the dog. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005 288: R863–R871. 174. Tulldahl J, Pettersson K, Andersson SW, Hulthen L. Mode of infant feeding and achieved growth in adolescence: Early feeding patterns in relation to growth and body composition in adolescence. Obesity Research 1999 7(5): 431-437. 175. Tzeng YC, Sin PYW, Lucas SJE, Ainslie PN. Respiratory modulation of cardiovagal baroreflex sensitivity. J. Appl. Physiol. 2009 107: 718-724. 176. Tzeng YC, Lucas SJE, Atkinson G, Willie CK, Ainslie PN. Fundamental relationship between arterial baroreflex sensitivity and dynamic cerebral autoregulation in humans. J of Appl Physiol 2010 108(5): 1162-1168. 177. Urbanová Z. Hypertenze. In: Chaloupecký V et al. Dětská kardiologie. Galén 2006 375-384. 178. Urbanová Z, Šamánek M. Existuje metabolický syndrom v dětství? Čes.-slov. Pediat. 2007 62(6): 384-387.

- 91 -

179. Urbina EM, Srinivasan SR, Kieltyka RL, Tang R, Bond MG, Chen W, Berenson GS. Correlates of carotid artery stiffness in young adults: The Bogalusa heart study. Atherosclerosis 2004 176(1): 157-164. 180. Van de Vooren H, Gademan GJM, Swenne AC, Voorde BJT, Schalij JM, Van der Wall EE. Baroreflex sensitivity, blood pressure buffering, and resonance: what are the links? Computer simulation of healthy subjects and heart failure patients. J. Appl. Physiol. 2007 102 (1347-1356. 181. Verberk WJ, Kessels AGH, deLeeuw PW. Prevalence, causes and consequences of masked hypertension: a meta-analysis. Am. J. of Hypertension 2008 21(9): 969-975. 182. Vignerová J, Bláha P, Brabec M, Kobzová J, Krejčovský L, Riedlová J. 6. celostátní antropologický výzkum. Státní zdravotní ústav, www.szu.cz 183. Vos LE, Oren A, Bots ML, Gorissen WHM, Uiterwaal CSPM. Does a routinely measured blood pressure in young adolecsence accurately predict hypertension and total cardiovascular risk in young adulthood? J. of Hypertension 2003 21(11): 2027-2034. 184. Vuorela N, Saha MT, Salo M. Prevalence of overweight and obesity in 5- and 12year-old Finnish children in 1986 and 2006. Acta Paediatrica 2009; 98(3): 507-512. 185. Wake M, Canterford L, Patton GC, Hesketh K, Hardy P, Williams J, Waters E, Carlin JB. Comorbidities of overweight/obesity experienced in adolescence: longitudinal study. Arch of Disease in Childhood 2010 95(3): 162-168. 186. Wang YF, Monteiro C, Popkin BM. Trends of obesity and underweight in older children and adolescents in the United States, Brazil, China, and Russia. Am. J.of Clinical Nutrition 2002; 75(6): 971-977. 187. Webb G, Ting KM. On the application of ROC analysis to predict classification performance under varying class distribution. Mach Learn 2005 58: 25-32. 188. White PC, Hautanen A, Kupari M. Aldosterone synthase (CYP11B2) polymorphism and cardiovascular function. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 409-412.

- 92 -

189. Wong AKS, Lee, JWT, Yeung DS. Improving Text Classifier Performance based on AUC. 18th Conference on Pattern Recognition, 2006 3: 268-271. 190. World Health Organisation. Obesity and overweight. Fact sheet n. 311. www. who. int 191. Yajima Y, Sato M, Sumida M, Kawashima S. Mechanism of adult primitive mesenchymal ST-13 preadipocyte differentiation. Endocrinology 2003 144(6): 2559-2565. 192. Zakoupulos NA, Tsivgoulis G, Barlas G, Papamichael C, Spengos K, Manios E et al. Time rate of blood pressure variation is associated with increased common carotid artery intima-media thickness. Hypertension 2005 45(4): 505-512. 193. Zanchetti A, Bond MG, Neiss A, Mancia G, Dal Palu C, Hansson L, Magnani B, Rahn KH, Reid J, Rodicio J, Safar M, Eckes L, Ravinetto R. Risk factors associated with alterations in carotid-intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European lacidipine study on atherosclerosis. J. of Hypertension 1998 16(7): 949-961. 194. Závodná E, Honzíková N, Hrstková H, Nováková Z, Moudr J, Jíra M, Fišer B. Can we detect the development of baroreflex sensitivity in humans between 11 and 20 years of age? Can. J. Physiol. 2006 84(12): 1275-1283.

- 93 -

13. SEZNAM PUBLIKACÍ AUTORKY A CITOVANOST Práce publikované in extenso v časopisech s IF 1. Bothová P, Honzíková N, Závodná E, Nováková Z, Kalina D, Honzíková K, Lábrová R. Comparison of Baroreflex Sensitivity Determined by Cross-spectral Analysis at Respiratory and 0.1 Hz Frequencies in Man. Physiol. Res. 2010 59 (Suppl. 1): S103-S111. IF: 1,430. 2. Nováková Z, Šťastná J, Honzíková K, Hrstková H, Honzíková N, Závodná E, Fišer B, Honzík P. Anthracycline therapy and 24-hour blood pressure profile in long-term survivors of childhood cancer. Phys. Res. 2010 59 (Suppl. 1): S97-S102. IF: 1,430. 3. Krontorádová K, Honzíková N, Fišer B, Nováková Z, Závodná E, Hrstková H, Honzík P. Overweight and decreased baroreflex sensitivity as independent risk factors for hypertension in children, adolescents, and young adults. Physiol. Res. 2008 57: 385-391. IF: 1.505. 4. Nováková Z, Balcárková P, Honzíková N, Fišer B, Závodná E, Hrstková H, Krontorádová K, Šťastná J. Arterial blood pressure and baroreflex sensitivity 1-18 years after completing anthracycline therapy. Neoplasma 2007 54(2): 162-167. IF: 0.731.

Práce publikované in extenso v časopisech bez IF 5. Krontorádová K, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E, Krtička A, Honzík P. Evaluation of effectivity of baroreflex to suppress the systolic blood pressure variability. Analysis of Biomedical Signals and Images 2008 19(1): 156-158. 6. Hrstková H, Fišer B, Krontorádová K, Honzíková N. Primární hypertenze dětského věku. Čes.-slov. Pediatr. 2008 63(10): 587-590. 7. Bothová P, Elbl L, Nováková Z, Hrstková H, Vítovec J, Šťastná J, Honzíková K. Hodnocení funkce levé komory srdeční u pacientů léčených v minulosti pro zhoubný nádor. Cor et Vasa 2008 50(10): 378-384.

- 94 -

8. Krontorádová K, Hrstková H, Šťastná J, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E, Krtička A, Honzík P. Effect of baroreflex on blood pressure variability. In: Abstracts, 17th Meeting of Central European Countries of Pediatric Research, Insbruck 2008 21. 9. Hrstkova H, Krontoradova K, Stastna J, et al: Twenty-four-hour blood pressure profile in patients after anthracycline treatment. Acta Paediatrica 97, Suppl. 2008 459: 160. 10. Honzíková N, Fišer B, Nováková Z, Závodná E, Hrstková H, Krontorádová K, Šťastná J, Honzík P. A late effect of an anthracycline therapy on 24-hour profile of blood pressure. In 5th Conference of the European Study Group on Cardiovascular Oscillations, Parma 2008, CD-ROM, ID20, pp P1A-1-3. 11. Krontorádová K, Hrstková H, Nováková Z, Honzíková N, Závodná E. Vliv baroreflexu na variabilitu krevního tlaku. 15. ročník Konference mladých lékařů, Brno, 2008 24. 12. Michálek J, Honzíková K, Mikulková Z, Pejchlová M, Štěchová K. Role regulačních Tlymfocytů při vzniku diabetes mellitus 1. typu. In: Abstrakta, VIII. český pediatrický kongres s mezinárodní účastí, Jihlava 2008. 13. Nováková Z, Závodná E, Honzíková N, Hrstková H, Fišer B., Šťastná J, Krontorádová K. 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku u pacientů po terapii nádorového onemocnění. Cor et Vasa Suppl. 2007 49(4): 81. 14. Nováková Z, Krontorádová K, Hrstková H, Šťastná J, Elbl L, Tomášková I, Honzíková N, Fišer B, Závodná E. Zátěţové výšetření dětí a adolescentů po prodělané protinádorové terapii antracykliny. Cor et Vasa Suppl. 2007 49(4): 81. 15. Nováková Z, Závodná E, Honzíková N, Hrstková H, Fišer B, Šťastná J, Krontorádová K. Ambulatory blood pressure monitoring in patients after anthracycline therapy. Physiol. Res. 2007 56 (3): 15. 16. Krontorádová K, Hrstková H, Šťastná J, Elbl L, Tomášková I, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E. Bicycle ergometry in children and adolescents after antitumour therapy. In: Abstracts, 16th Meeting of Paediatric Research of Central European Countries, Innsbruck 2007 26. 17. Šťastná J, Hrstková H, Krontorádová K, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E. Twenty-four hour profile of blood pressure in children, adolescents and young adults - 95 -

after anthracycline therapy. In: Abstracts, 16th Meeting of Paediatric Research of Central European Countries, Innsbruck 2007 39. 18. Hrstková H, Šťastná J, Krontorádová K, Nováková Z, Honzíková N, Závodná E. Ambulatorní monitorování krevního tlaku u dětí, dospívajících a mladých dospělých 10 let po léčbě antracykliny. In: Sborník, 17. Konference dětských hematologů a onkologů České a Slovenské republiky s mezinárodní účastí, Špindlerův Mlýn 2007 107. 19. Honzíková N, Závodná E, Fišer B, Nováková Z, Hrstková H, Krontorádová K, Honzík P. Additive effect of overweight and decreased baroreflex sensitivity on elevation of blood pressure in adolescents. In Abstracts, 4th Internal Workshop on „Noninvasive, haemodynamic, autonomic and vascular monitoring. Graz 2006; p.18. 20. Hrstková H, Elbl L, Nováková Z, Honzíková N, Fišer B, Závodná E, Šťastná J, Krontorádová K. Exercise testing in children and adolescents after completing anthracycline antitumour therapy. Scripta medica 2006 79(5-6): 271-278. 21. Závodná E, Honzíková N, Fišer B, Nováková Z, Krontorádová K, Hrstková H. Changes of blood pressure regulation after anthracycline therapy. In Fourth International Workshop on: "Non-Invasive, Haemodynamic, Autonomic and Vascular Monitoring”, Graz 2006; p. 40.

Citace: Krontorádová K, Honzíková N, Fišer B, Nováková Z, Závodná E, Hrstková H, Honzík P. Overweight and decreased baroreflex sensitivity as independent risk factors for hypertension in children, adolescents, and young adults. Physiol. Res. 2008 57: 385-391.

Citováno v: dle SCI: 1. Nieminen T, Kahonen M, Laitinen T et al. Computational and physiological background of the baroreflex sensitivity. Clinical Physiology and Functional Imaging 2010 30(3): 220222. - 96 -

2. Fu SY, Li WM, Zhao YJ et al. Prevalence of hypertension and risk factors in Heilongjiang province in 2007. Chinese Medici Journal 2010 123(6): 752-755. 3. McConnell K, Somers VK, Kimball T, Daniels S, VanDyke R, Fenchel M, Cohen A, Willging P, Shamsuzzaman A, Amin R. Baroreflex Gain in Children with Obstructive Sleep Apnea. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2009 180(1): 4248. 4. Chen JS, Wang HJ, Chang WC et al. Altered nitroxidergic and NMDA receptormediated modulation of baroreflex-mediated heart rate in obese Zucker rats. Hypertension Research 2010 33(9): 932-936. 5. Jagomagi K, Raamat R, Talts J, et al. Measurement of Mean Arterial Pressure: Compariron of the Vasotrac Monitor With the Finger Differential Oscillometric Device. Physiological Research 2010 59(5): 691-696. 6. Celovska D, Stasko J, Gonsorcik J, et al. The Significance of Baroreflex Sensitivity in Hypertensive Subjects with Stroke. Physiological Research 2010 59(4): 537-543. 7. Dipla K. Zafeiridis A, Koidou I, et al. Altered hemodynamic regulation and reflex control during exercise and recovery in obese boys. Am J of Physiol- Heart and Circ Physiology 2010 299(6): H2090-H2096.

dle SCOPUS:

1. Celovska D, Stasko J, Gonsorcik J, Diab A. The clinical value of baroreflex sensitivity in hypertensive patients. Kardiologia 2009 18(3): 99-107. 2. Čelovská D, Staško J, Gonsorčík J, Dukát A. The value of baroreflex sensitivity for cardiovascular risk stratification in hypertensives | [Význam senzitivity baroreflexu pre stratifikáciu kardiovaskulárneho rizika u hypertonikov] Vnitrni Lekarstvi 2010 56(6): pp. 607-612. 3. Čelovská D, Staško J, Gonsorčík J, Dukát A. Baroreflex sensitivity and risk stratification of hypertensives | [Baroreflexná senzitivita a stratifikácia rizika u hypertonikov] Praktický Lékař 2010 90 (7), pp. 418-422.

- 97 -

dle jiného zdroje:

1. Jíra M.: Citlivost baroreflexu a její genetická podmíněnost. Československá fyziologie 2009 58(1): 15-2.

Balcarkova P, Elbl L, Novakova Z, Hrstkova H, Vitovec J, Stastna J, Krontoradova K. Evaluation of left ventricular function in patients treated for malignancy in childhood Cor et Vasa 2008 50 (10): pp. 378-384. Citováno v: dle SCOPUS : 1. Dvorový V, Hrušovský S, Brezinová B, Hvozdovičová B. Je BNP vyuţitel'ný jako moţný marker surklinickej kardiotoxicity antracyklínových cytostatík? Výsledky pilotnej štúdie Can we use BNP as a marker of subclinical cardiotoxicity of the anthracyclin cytostatics? Results of the pilot study. Lekarsky Obzor 2009 58 (7-8), pp. 283-287.

tře

- 98 -