Dravetsyndroom: bouwen aan de toekomst Myra de Groot
Boudewijn Gunning
Landelijke informatiedag EVN EpilepsiePlus 9 oktober 2010
Quiz: waar / niet-waar 1. Ongeveer 80% van de Dravetpatiënten heeft een genetische afwijking, namelijk een verandering in het zg. SCN1A-gen. Heeft je kind geen mutatie, dan heeft hij/zij geen Dravet. 2. Iemand met een afwijking in het SCN1A-gen heeft het Dravetsyndroom.
3. Als je een kindje hebt met het Dravetsyndroom, heb je bij iedere volgende zwangerschap 25% op herhaling. 4. Een afwijking in het SCN1A-gen ontstaat meestal in de 9e week van de zwangerschap.
Quiz: waar / niet-waar 5. Er zijn ongeveer evenveel jongens als meisjes met het Dravetsyndroom. 6. Kinderen met borderline Dravet hebben een betere prognose (IQ, aanvallen, gedrag) dan kinderen met typisch Dravet.
7. Kinderen met een truncating mutatie hebben doorgaans een ernstiger Dravet dan kinderen met een missense mutatie. 8. Als je heel veel met je kind oefent, kan je zoon/dochter met Dravetsyndroom leren lezen en schrijven. 9. Al hebben kinderen met Dravet soms autistische kenmerken, je mag het geen autisme noemen, want dat is een andere ziekte.
Quiz: waar / niet-waar 10. Aanvallen moet je snel proberen te stoppen met medicatie, want hoe langer een aanval duurt, des te moeilijker te stoppen. 11. Uit een zeer recent onderzoek blijkt dat het geven van stripentol met lamotrigine het meest succesvol is bij Dravet.
12. Een hersenoperatie is nooit zinvol bij Dravet. 13. Als je iemand vertelt dat het de laatste tijd best goed gaat met je zoon of dochter, dan krijgt je kind binnen 24 u een aanval.
Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Epileptische encefalopathie met 1e aanval < 72 uur na kinkhoestvaccinatie had 79% SMEI (Dravet syndroom) (“de meeste kinderen met SMEI” ontwikkelen een MTS maanden tot jaren na langdurige febriele convulsies)
X: vanaf leeftijd 3 m (na DKTP) complexe febriele convulsies (trekkingen R>L, wegdraaien ogen naar R, temp 38.2), met CBZ hemiconvulsies met neiging status. MRI leeftijd 12 maanden: g.a. MRI leeftijd 4 jaar: mesiotemporaalsclerose links
MRI-afwijkingen bij kinderen met Dravet Striano. Epilepsia 2007; 48: 1092-6. Cohort van 58 SMEI-patiënten met MRI. 35/58 (60%) had een SCN1A-mutatie.
13/58 (22%) had afwijkingen op de MRI: 2x corticale atrofie 1x corticale dysplasie (bij kind met SCN1A-mut.) 1x hippocamp sclerose (bij kind met SCN1A-mut.)
Meer kans op afwijkende MRI bij kk zonder mutatie
PCDH19 is het gen betrokken bij EFMR (epilepsy, female-restricted, with mental retardation) en kan een Dravet-achtig syndroom geven (PCDH19-DS) • Meisje 10 jaar, school voor ZMLK: ongecompliceerde start, vanaf leeftijd 7 m retardatie en autisme, vanaf leeftijd 12 m aanvalletjes van 90 sec. met staren, cyanose, speekselvloed, urineincontinentie, steeds uitgelokt door koorts, snel aanvalsvrij met VPA, na 2 j afgebouwd, jaren zonder medicatie 3-4/j een aanval, vanaf 7 jaar ook myoclone aanvallen. Geen SCN1A-mutatie, daarom op zoek gegaan naar PCDH19. • Klinische verschillen met Dravet syndroom: - iets later debuut (7.5-12 m) - niet vaak myoclonieën, atypische absences of fotosensitief - slechts 50% status epilepticus en minder vaak onbehandelbaar - de verstandelijke beperking is iets minder diep - Dravet 25% SCN1A-neg. = 25% PCDH19-DS (EFMR is breder)
Syndroom van Dravet (SMEI) Geen hersenschade voordat de epilepsie begint Normale ontwikkeling tot debuut van de epilepsie Debuut epilepsie vóór leeftijd 12 m met vaak hemiconvulsies, meestal aangezet door koorts Myoclonische aanvallen (schokjes) (niet altijd) Met medicatie niet goed onder controle te krijgen Meestal psychomotore retardatie binnen 2 j na begin
Reden tot familieonderzoek als bij het kind
een pathogene SCN1A-mutatie is gevonden
Als de mutatie de novo is, kunnen familieleden worden gerustgesteld en is het herhalingsrisico enkele procenten Wordt bij een van de ouders kiemcelmozaïcisme gevonden, dan is risico hoger, afhankelijk van graad mozaïcisme
Wordt bij een van de ouders de mutatie gevonden, dan is de kans op erven van die aanleg voor volgende kind 50% Bij kinderen met een de novo mutatie komt het geregeld voor dat een GEFS+ achtig ziektebeeld in de familie rondwaart: in dat geval rekening houden met tweede gendefect in de familie (onderzoek familietak met GEFS+) Volgende kind: vlokkenmateriaal of navelstrengbloed
The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies (Harkin et al., Brain 2007; 130: 843) SMEI
SMEB
Cryptogenic generalized epilepsy
Cryptoghenic Severe focal epilepsy infantile multifocal epilepsy
Sz onset (m) Hemiclonic or gener Myoclonic sz‟s Other focal sz‟s Other gener. sz‟s
5.5 Always Always Often Often
6 Always Often Often Often
9.5 Often Often Occas. Often
8 Often Occas. Always Occasional
4 Often Often Always Rare
EEG gener. SW EEG multifocal EA
Always Occas.
Occas. Occas.
Often Occas.
Rare Occas.
No Always
SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A
52 (79%) 23 20 9
25 (69%) 10 13 2
6 (24%) 5 1
1 (8%) 1 -
3 (60%) 1 2 -
mutation truncation missense splice site
Zuurstofsaturatiemeting door pulsoximetrie lichtbron
fotodetector
Gebruik van antipyretica Paracetamol en ibuprofen helpen na een eerste febriele convulsie nieuwe niet voorkomen, maar
geven wel comfort Op de combinatie VPA + paracetamol (+ TPM of STP) zijn torenhoge transaminasen waargenomen (paracetamol + VPA lijkt toxische combinatie),
advies: gebruik ibuprofen (bescherm maag)
Stress voor de ouders Nolan, Camfield, Camfield. DMCN 2006; 48: 761.
Stadium 1: langdurige, levensbedreigende convulsies, nog geen ontwikkelingsproblemen. Onzekerheid over de diagnose en aanvalscontrole. Stadium 2: andere aanvalstypen ontwikkelen zich en cogn., gedrags- en mot. problemen; medicatie slaat iets beter aan, maar aanvalscontrole blijft grootste zorg; moeite om mantelzorgers te vinden; relatieproblemen met familie, vrienden en partner. Stadium 3: betere aanvalscontrole, maar cognitief en gedrag problemen, zorg voor fysiek groot kind.
Ketogeen dieet bij Dravet Horacio Caraballo. Epilepsia 2005; 46: 1539-44.
13 kinderen stonden min. 1 jaar op klassiek KD. Na 1 jaar had 10/13 (77%) > 75 sz-reduction. “We consider that children with Dravet should be
offered the KD immediately after three adequate trials of AED‟s have failed” (KH: VPA, TPM, STP)
SCN1A-gen komt ook in het hart tot expressie Deel aanvallen verlengt QT.
Idea League ieder jaar paar kinderen SUDEP.
Stoornis ritme/geleiding? Kindercardiologisch onderzoek, ECG, Holter. Variabiliteit hartfrequentie, lengte QT-interval (kans op ventrikelfibrilleren) Relateren aan SCN1Amutatie
Hoe voortijdig overlijden te voorkomen? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Ongelukken door en na aanvallen (verdrinking) De complicatie van een aanval (verstikking) Het onderliggend lijden (stofwisselingsziekte) Sudden Unexpected Death in Epilepsy * Status epilepticus (gegeneraliseerd, convulsief) Suicide (depressie, psychose) Fatale bijwerkingen van de behandeling (KD QTc)
* “The sudden, unexpected, nontraumatic, nondrowning death in an individual with epilepsy, witnessed or unwitnessed, in which postmortem examination does not reveal an anatomical or toxicological cause for the death” (Nashef, 1997)
Aanvallen
Dravet: lopen gaat achteruit in de adolescentie Toenemende flexie heup en knieën met dorsoflexie van de voet Op den duur o.m. heupdysplasie Relatie met obtundation status?
Dravet: vooruitzichten tot in de volwassenheid (Japan, 31 patiënten) Inmiddels 18-43 jaar oud, was (slechts) 16% één of meer jaren aanvalsvrij. Bleven er aanvallen, dan waren dit GTCS (bij 73% overwegend „s nachts, bij 27% overdag). Waren de aanvallen nog steeds koortsgevoelig, dan leidde dit niet tot een status of tot clustering. Een convulsieve status epilepticus had zich na het 10e jaar niet meer voorgedaan. 16% overleed (als kind). Tijdens het onderzoek kwamen TPM en STP in gebruik, aanvalsfrequentie nam daarmee af. (Slechts) 6% was myoclone aanvallen en nonconvulsieve status epilepticus blijven krijgen, bij de andere patiënten waren myoclone aanvallen en atypische absences voor het 20e jaar verdwenen, fotosensitiviteit was dan bij 30/31 weg. 16% was ZML/ML, kon enigszins lezen, de anderen lager IQ. 16% ging in adolesc./volwassenheid cogn / motor. achteruit (hadden allemaal > 5 GTCS per maand). Akiyama, 2009
Dravet: vooruitzichten tot in de volwassenheid (Italië, 37 patiënten) De eerste 4 jaar van de ziekte loopt het IQ snel terug, tot 7 jaar heeft ⅓ een normale intelligentie, daarna geen enkel kind meer, boven 10 jaar zijn de meesten ernstig VB (met het uiteenlopen van mentale en kalenderleeftijd zakt het IQ) „We observed that patients with similar epileptic history may have different cognitive outcome, and that a few patients develop neurological deficits, such as extrapyramidal signs, hardley ascribable to epileptic activity; these observations suggest that the channelopathy itself may contribute in determining the final outcome‟
Ragona, 2009
Dravet: vooruitzichten in de kinderjaren (Frankrijk, 20 patiënten) Deze kinderen zijn gemiddeld 5 jaar gevolgd. De kinderen ontwikkelen zich eerst normaal, het stagneren van de ontwikkeling zet het 2e levensjaar in, kinderen gingen na het 6e jaar niet verder achteruit. De meeste kinderen komen op KDC-niveau te functioneren. Die kinderen laten allemaal hyperactiviteit zien en autistische kenmerken (in het contact en in de vorm van stereotypieën).
Kinderen met minder dan 5 convulsies in de maand functioneren beter dan kinderen met meer aanvallen
Wolff & Dravet, 2006
Volwassenen bij wie alsnog de diagnose Dravetsyndroom werd gesteld (Australië, 2006) (1) Ze waren verwezen met een medicatieresistente epilepsie, verstandelijke beperking, geen specifieke diagnose. Er is gezocht naar Dravetkenmerken: debuut 1e levensjaar, vaak koortsgevoelig, meerdere aanvalstypen waaronder myoclonieën, absences, complex partiële en atone aanvallen, stagnatie of teuggang in ontwikkeling, MRI niet specifiek afw. 14 volwassenen: bij 10 SCN1A-mutatie, bij één GABRG2.
Hoe waren ze er op de leeftijd van 18-47 jaar aan toe? Ze hadden allemaal nachtelijke GTCS. De meesten hadden absences en complex partiële aanvallen, myoclone aanvallen meestal niet meer, geen enkele patiënt was aanvalsvrij. Jansen & Berkovic, 2006
Volwassenen bij wie alsnog de diagnose Dravetsyndroom werd gesteld (Australië, 2006) (2) 10/14 hadden pyramidale (hypertonie, Babinski, gestoorde fijne motoriek), extrapyramidale (rigiditeit, dystonie) of cerebellaire symptomen (ataxie, intentietremor). 1/14 had een laaggemiddeld IQ, 2/14 waren licht verstandelijk beperkt, er trad geen verdere cognitieve achteruitgang op. 2/14 hadden een relatie, 1 had een kind, 1 had werk.
Jansen & Berkovic, 2006
Heeft vaccinatie met DTP effect op het uitbreken en op de prognose bij Dravetsyndroom (Australië, 2006) In een groep patiënten met Dravetsyndroom was bij 40 bekend op welke dag de 1e convulsie was en op welke dagen het kind de eerste DTP-vaccinaties (2, 4, 6 m) had gekregen. Bij 3 was 1e aanval voor de 1e DTP, bij 37 na de 1e, 2e of 3e. 12/37 kreeg de 1e convulsie op de dag van de DTP of dag erna 25/37 kreeg de 1e convulsie twee of meer dagen na de DTP. • De leeftijd 1e convulsie was resp. op leeftijd 18 en 26 weken, er was tussen de groepen echter geen verschil in outcome: IQ, aanvalstypen en type SCN1A-mutatie. • Conclusie: “Vaccination might trigger earlier onset of Dravet syndrome in children who, because of an SCN1A mutation, are destined to develop the disease. However, vaccination should not be withheld from these children because we found no evidence that vaccinations affect outcome.” McIntosh, 2010
